MXPA05001919A - Sales de pamoato de piperidin-2,6-diona y su uso para tratamiento de trastornos afectivos relacionados con estres. - Google Patents
Sales de pamoato de piperidin-2,6-diona y su uso para tratamiento de trastornos afectivos relacionados con estres.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a nuevas sales de pamoato de ciertas 3-fenil-3-dimetiloaminoalquilo-4, 4-dimetilpiperidin-2,6-dionas (I) y solvatos de las mismas farmacologicamente aceptables que estan libres de la perdida de peso y cambios de hepatocitos en la rata lo cual limita a niveles marginalmente efectivos las dosis clinicas permitidas de los clorhidratos correspondientes en el tratamiento o profilaxis de trastornos afectivos relacionados con estres tales como ansiedad, depresion, migrana y apnea del sueno. Las sales de pamoato preferidas son pamoato de 3(3,5-dimetoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4, 4dimetilpiperidin-2,6-diona y, especialmente pamoato de 3(3-metoxifenil)-3-(3-dimetilaminopropil)-4, 4-dimetilpiperidin-2, 6-diona.
Description
SALES DE PAMOATO DE PIPERIDIN-2 , 6-DIONA Y SU USO PARA TRATAMIENTO DE TRASTORNOS AFECTIVOS RELACIONADOS CON ESTRES
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sales de pamoato de ciertas 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4 , 4-dimetilpiperidin-2,6-dionas y su uso en el tratamiento de trastornos afectivos relacionados con estrés. El término "trastorno afectivo inducido por estrés" se utiliza aquí para incluir cualquier trastorno asociado con niveles elevados de 5-HT (5-hidroxitriptamina; serotonina) resultante de 5-HT recientemente sintetizada. Las 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4, 4-dimetilpiperidin-2 , ß-dionas de la siguiente Fórmula I y sus sales ácidas de adición se han conocido desde 1974 (véase BE-A-808,958; correspondiente a GB-A-1, 455, 687 y US-A-3,963,729) :
en donde : Ri representa metoxi, etoxi o hidroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; y n representa 2 ó 3. Ref.162114 Se ha reportado que las mismas tienen un intervalo de actividades farmacológicas (véase US-A-3 , 9ß3 , 729 ; US-A-4,461,771; US-A-4 , 738 , 973 ; US-A-4 , 835 , 151 ; US-A-4 , 835 , 151 ; US-A-4,918,084; US-A-4 , 994 , 475 ; US-A-5 , 1177 , 086 ; GB-A-2,196,251 y GB-A-2 , 206 , 491) pero fueron de principal interés para el tratamiento de trastornos afectivos relacionados con el estrés, especialmente ansiedad y depresión. Las mismas son los únicos compuestos actualmente conocidos que bloquean selectivamente la activación de triptofan hidroxilasa inducida por despolarización, inhibidores metabólicos, metil xantina, o estrés. El compuesto de elección para la investigación clínica fue 3 (3- etoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4,4-dimetilpiperidin-2, 6-diona, el cual se ha identificado diversamente como AG 2979 (esta designación se utilizará en esta solicitud); BTG 1501; DL 72415 y SC 48274. Se ha propuesto un gran número de sales acidas de adición de AGN 2979 pero el clorhidrato ha sido la sal de elección porque las sales acidas de adición de clorhidrato son las sales ácidas de adición más comúnmente usadas y se pueden preparar fácilmente y económicamente y no hubo razón para creer que cualesquiera otras sales podrían tener alguna ventaja sobre el clorhidrato. No ha existido propuesta o sugerencia previa para usar una sal de pamoato de AGN 2979, o de cualquier otra base de la Fórmula I u otra 3 -dialquilaminoalquil-4 , 4-dialquilpiperidin-2 , 6-diona substituida con 3-fenilo, para cualquier propósito.
Se ha conducido un número de documentos que se refieren a pruebas clínicas de la sal de clorhidrato de AGN 2979 y los resultados- se publicaron. Estos muestran que la sal es efectiva en el tratamiento de ansiedad y depresión a aproximadamente 4 mg/kg/día (200-400 mg/día para pacientes humanos) . Sin embargo, un estudio de 1 año de toxicidad subaguda del clorhidrato (200 mg/kg/día p.o. (es decir, por toma)) en ratas, mostró que los animales sufren una pérdida de peso inmediata y continua (40% durante el periodo de 1 año) y, como se reveló por el examen post-mortem, no se detectaron cambios de hepatocitos por determinaciones de transaminasa de rutina durante el año. Como un resultado, la USA Food and Drugs Administration ("F.D.A") excluye el uso de los niveles de dosis previamente usados en los ensayos clínicos. Un estudio clínico subsiguiente por Cutler et al que usa una dosis permitida por la F.D.A. de 1 mg b.i.d. (es decir, dos veces diario) (aproximadamente 30 µg/kg/día) mostró que la sal de clorhidrato de AGN 2979 posee únicamente propiedades ansiolxticas marginalmente efectivas a niveles de dosis permitidas por la FDA. Sorprendentemente ahora se ha encontrado que los problemas antes mencionados de pérdida de peso y cambios de hepatocitos se pueden superar por el uso de la sal de pamoato en lugar del clorhidrato, u otra sal descrita previamente, de compuestos de la Fórmula I. Estas sales de pamoato no causan pérdida de peso y las indicaciones son que las mismas no causarán cambios de hepatocitos por periodos prolongados de tratamiento. Además, se ha encontrado que las sales de pamoato de los compuestos de la fórmula I, contrario a las sales conocidas, son insípidas y permiten la preparación de composiciones farmacéuticas para la administración oral, especialmente en la forma de suspensiones, jarabes y similares. Por consiguiente, de acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, se proporcionan sales de pamoato de 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-dionas de la Fórmula 1 :
en donde : Ri representa metoxi, etoxi o hidroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; y n representa 2 ó 3, y solvatos de las mismas farmacológicamente aceptables . Ácido pamoico es 4 , 4 ' -metilenbis [ácido 3 -hidroxi -2- naftalencarboxílico] y también es conocido como ácido embónico.
Los compuestos de la Fórmula I existen en isómeros ópticos y por consiguiente se pueden usar las sales de pamoato en forma de racemato o como isómeros (+) o (-) individuales. Actualmente se prefiere el isómero (-) . Las sales pueden existir en forma solvatada, especialmente, hidratada y pueden hidratarse en almacenamiento en un ambiente no hermético. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento o profilaxis de trastornos afectivos relacionados con estrés los cuales comprenden administrar a un paciente humano o animal una cantidad efectiva de una sal de pamoato de un compuesto de la Fórmula I o un solvato de la misma f rmacológicamente aceptable . En un tercer aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la sal de pamoato de un compuesto de la Fórmula 1 o un solvato de la misma farmacológicamente aceptable y un diluyente o portador farmacológicamente aceptable. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona las sales de pamoato de compuestos de la Fórmula I y solvatos de las mismas farmacológicamente aceptables para uso en tratamientos del cuerpo humano o animal por terapia o diagnosis practicada en el cuerpo humano o animal. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona el uso de sales de pamoato de compuestos de la Fórmula I y solvatos de las mismas farmacológicamente aceptables en la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de trastornos afectivos relacionados con estrés . Los ejemplos de sales de pamoato de compuestos de la Fórmula I incluyen los siguientes: pamoato de 3- (3 ' -metoxifenil) -3- (2"-N,N-dimetilaminoetil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 ; 6-diona; pamoato de 3- (3 ' -metoxifenil) -3- (3" -N,N-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona; pamoato de 3 - (3 ' -hidroxifenil) -3 - (2" -N, N-dimetilaminoetil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona; pamoato de 3 - (3 ' -hidroxifenil) -3 - (3" -N, N-dimetilaminopropil) -4 , -dimetilpiperidin-2 , 6-diona; pamoato de 3 - (3 ' -etoxifenil) -3 - (3" -N, N-dimetilaminopropil) -4 , -dimetilpiperidin-2 , 6-diona; pamoato de 3- (3 ' , 5' -dimetoxifenil) -3- (3"-N,N-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-dion ; pamoato de 3- (3 ' , 5 ' -dihidroxi) -3 - (3" - , -dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona; y pamoato de 3- (3 ' , 5 ' -dietoxi) -3- (3" -N,N-dimetilaminopropil) - , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona . Las sales de pamoato preferidas son aquellas de los compuestos de la Fórmula I en la cual ¾ representa metoxi y R2 representa metoxi o hidrógeno. Las sales más preferidas son pamoato de 3 (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona y, especialmente, pamoato de 3 (3-metoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4,4-dimetilpiperidin-2, 5-diona (AGN 2979) . Las sales de pamoato de la invención se pueden preparar por técnicas convencionales para convertir una base libre en una sal ácida de adición o para convertir una sal ácida de adición a otra. Por ejemplo, la sal de pamoato se prepara tratando una solución de etanol de un compuesto de la Fórmula I con una solución enfriada de ácido pamoico en etanol; evaporación del solvente bajo presión reducida y recristalización del residuo a partir de etanol. Alternativamente, una sal de un compuesto de la fórmula I se puede convertir en el pamoato por neutralización, por ejemplo con hidróxido de amonio, y tratamiento subsiguiente con ácido pamoico . Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por los procesos descritos en US-A-3 , 963 , 729 o US-A-5,104,990, la descripción de estos documentos se incorpora por esta referencia. Los isómeros ópticos se pueden preparar de manera convencional, por e emplo los isómeros (-) se pueden preparar por cristalización de sus sales del ácido binaftil fosfórico .(+) a partir de un solvente adecuado tal como etanol .
Las sales de pamoato de los compuestos de la Fórmula I tienen la misma actividad farmacológica cualitativa que aquella previamente reportada para la base libre y otras sales ácidas de adición, especialmente el clorhidrato, y especialmente son útiles para el tratamiento o profilaxis de cualquier trastorno afectivo inducido por estrés . Como se mencionó anteriormente, el término "trastorno afectivo inducido por estrés" se usa aquí para incluir cualquier trastorno asociado con niveles elevados de 5-HT (5-hidroxitriptamina; serotonina) que resulta de 5-HT recientemente sintetizada. En particular, las sales de pamoato se pueden usar para tratar o prevenir aquellos trastornos neurológicos o sicológicos y condiciones en las cuales está implicada la 5-HT recientemente sintetizada y para las cuales se indican actualmente fármacos antidepresivos, ansiolíticos y antisicóticos . Los ejemplos no limitativos de tales enfermedades o condiciones son agorafobia; anorexia nerviosa; ansiedad; ansiogenesis asociada con abandono de drogas de abuso; bulimia nerviosa; hemicránea paroxismal crónica; depresión (incluyendo prevención de reapariciones depresivas) ; disminución de la respuesta inmune asociada con ansiedad, depresión o aflicción; trastornos de iniciación o mantenimiento del sueño; trastorno del programa de sueño-despertar; ataques de ansiedad en el sueño; corea de Huntington; síndrome de Kleine-Levin; trastorno de la memoria; enfermedad de Méniére, síndrome del sueño asociado a la menstruación; migraña; enfermedad por movimiento; náusea aliviada incompletamente por administración de antagonista de 5HT3 dolor neurogénico; dolor neuropático; trastorno compulsivo-obsesivo ; ataques de pánico; trastorno de estrés postraumático; trastorno disfórico premenstrual; depresión breve recurrente; síndrome de Piernas Inquietas; esquizofrenia; demencia senil; síndrome de irritación a serotonina; apnea del sueño; síntomas cardiovasculares relacionados con el sueño; ataques epilépticos relacionadas con el sueño; cefáleas en racimos relacionados con el sueño; síndrome de míoclonus relacionado con el sueño; fobia social; síndrome de muerte súbita infantil; y tinnitus. Se cree que la acción antidepresiva del pamoato de
AGN 2979 resulta de la inhibición de la activación de triptofan hidroxilasa, y el mecanismo de este efecto puede involucrar el bloqueo de canales de K+ puesto que otros inhibidores metabólicos, tales como guanidina y cianuro de sodio, los cuales son conocidos por abrir los canales de +, pueden activar la triptofan hidroxilasa y esta activación se puede bloquear por el pamoato de AGN 2979. Las sales de pamoato de la invención se pueden administrar en cualquiera , de las formas previamente propuestas para la sal de clorhidrato. Las mismas se pueden administrar solas o en la forma de preparaciones farmacéuticas para el paciente a ser tratado ya sea oralmente o parenteralmente, por ejemplo subcutáneamente o intravenosamente. La cantidad de sal de pamoato administrada variará y puede ser cualquier cantidad efectiva. Dependiendo del paciente y el modo de adminis ración, la cantidad de sal de pamoato administrada puede variar por un amplio intervalo para proporcionar desde aproximadamente. 0.1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, usualmente en forma aproximada de 0.5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg y de forma preferible aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg, de peso corporal del paciente por dosis. Las dosis unitarias de estas sales pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de manera ventajosa de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg, de manera usual aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg de sal de pamoato y se pueden administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. El término "forma de dosificación unitaria" se utiliza aquí para designar una forma de dosis única o múltiple que contiene una cantidad del ingrediente activo en mezcla con o de otra forma en asociación con un diluyente o portador, la cantidad es tal que una o más unidades predeterminadas son normalmente requeridas para una administración terapéutica única. En el caso de formas de dosis múltiples tales como líquidos o tabletas rayadas, la unidad predeterminada será una fracción, tal como una cantidad de 5 mi (cucharadita) de un líquido o una mitad o cuarto de una tableta rayada, de la forma de dosis múltiples. Las formulaciones farmacéuticas en las cuales normalmente se utilizarán formas de sales de pamoato de la invención, se preparan de una manera bien conocida per se en la técnica farmacéutica y usualmente comprenden al menos una sal de pamoato activa de la invención en mezcla o de otra forma en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para esto. Para producir estas formulaciones, el ingrediente activo usualmente se mezclará con un portador, o diluirá por un diluyente, o se encerrará o encapsulará en una cápsula, sobrecito, cápsula lisa, papel u otro contenedor. Un portador o diluyente puede ser material sólido, semisólido o líquido que sirve como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Los portadores o diluyentes adecuados son bien conocidos per se. Las formulaciones se pueden adaptar para uso entérico o parenteral y se pueden administrar al paciente en la forma de tabletas, cápsulas, grageas, supositorios, jarabes, suspensiones o similares. La invención se ilustra en los siguientes Ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Preparación de pamoato de 3 (3-metoxifenil) -3- (3- dimetilaminopropil) -4 , -dimetil-piperidin-2, 6-diona (pamoato de AGN 2979) (A) Preparación de monoclorhidrato de 2- [2-ciano-5- (dimetilamino) -2- (3-metoxi-fenil) -1, 1-dimetilpentil] -propandioato de dietilo
Se aplicó una atmósfera de nitrógeno a un recipiente de reacción y se adicionaron 50 mi de tetrahidrofurano . El solvente se enfrió a menos de -40 °C y se adicionaron 32 inmoles de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano (16 mi de una solución 2M) . Se adicionó una solución de 6.97 g (30 mmoles) de a-[3- (dimetilamino) ropil] -3-metoxibencenacetonitrilo en 30 mi de tetrahidrofurano a menos de -20 °C y se dejó a esta temperatura por 30 min. La mezcla se enfrió entonces a -50 °C y una solución de 6.62 g (33 mmoles) de isopropilidenmalonato de dietilo en 30 mi de tetrahidrofurano se adicionó a la mezcla de reacción a una velocidad tal que la temperatura no excedió -50°C. La mezcla se agitó a -50°C por 30 min y la mezcla de reacción enfriada se adicionó a una solución agitada de 30 mi de ácido clorhídrico acuoso (36% p/p) en 100 mi de agua enfriada a 10°C. La mezcla se extrajo dos veces con tolueno y la fase de tolueno se extrajo de nuevo con una solución de 2 mi de ácido clorhídrico (36% p/p) en 8 mi de agua. Se combinó el extracto ácido acuoso con la fase ácida acuosa de arriba y se extrajo dos veces con porciones de 50 mi de cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno combinados se lavaron con agua y la fase de cloruro de metileno se filtró y concentró a volumen bajo por destilación a presión atmosférica. Se adicionó una porción de 100 mi de acetato de etilo y la pasta aguada resultante se enfrió a 5-10 °C. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50 °C para dar 10.1 g de polvo blanco. (B) Preparación de sal de bisulfato de 3-(3-metoxifenil ) -3- (3-dimetilaminopropil) -4, 4-dimetil-piperidin-2,6-diona (anhidra)
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mi con 10 g del monoclorhidrato de 2- [2-ciano-5- (dimetilamino) -2- (3-rnetoxifenil) -1 , 1-dimetilpentil] -propandioato de dietilo preparado anteriormente, y se adicionó una solución de 10.2 g de ácido sulfúrico (96% p/p) en 90 mi de agua. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por aproximadamente 54 horas . Cuando la reacción se completó (como se indicó por cromatografía de capa delgada) la solución se enfrió a 25°C. La solución acuosa se lavó con cloruro de metileno, la fase acuosa se mezcló con cloruro de metileno y se basificó con hidróxido de amonio acuoso (29% p/p) mientras se mantuvo la temperatura a menos de 30°C. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se cristalizó en ter-butil metil éter para dar 5.7 g de polvo blanco. El compuesto crudo se suspendió en 200 mi de alcohol etílico absoluto, se adicionó 1 equivalente de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se calentó bajo reflujo por 30 minutos para disolver la sal. Después del enfriamiento, la mayoría del solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó por medio de una mezcla 50/50 de dietiléter-alcohol etílico para dar 6 g de polvo blanco (punto de fusión = 159°~161°C) y se secó bajo presión reducida.
(C) Preparación de sal de pamoato de 3- (3-metoxifenil) -3- (3 -dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetil-piperidin-2 , 6-diona (anhidra)
Una solución de sal de bisulfato de AGN-2979 obtenida en la etapa B (1 mmole, 430 mg) en 10 mi de agua se mezcló con cloruro de metileno (20 mi) y se basificó con hidróxido de amonio acuoso (29% p/p) . Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (10 mi) y se mezcló con una solución caliente de ácido pamoico (ácido embónico, 390 mg, 1 mmole) en etanol caliente (30 mi) y la mezcla se calentó a reflujo. Después del enfriamiento, la sal de pamoato se cristalizó y la sal se recristalizó en etanol caliente para dar un polvo amarillo pálido (punto de fusión = 146°-150°C) .
Ejemplo 2 Las tabletas que tienen cada una la siguiente composición se prepararon por técnicas de formación de tabletas convencionales: Ingrediente mg por tableta (a) pamoato de AGN 2979 50 (b) Lactosa 51.5 (c) Almidón de maíz seco 45 (d) estearato de magnesio 1.5
Ejemplo 3 Se formaron supositorios a partir de la siguiente composición: Ingrediente mg/supositorio (a) pamoato de AGN 2979 20 (b) Aceite de Theobroma (manteca de cacao) 980 El compuesto (a) se volvió polvo y se hizo pasar a través de un tamiz BS No. 100 (0.125 mm) y se trituró con aceite de fusión de Theobroma a 45°C, para formar una suspensión suave. La mezcla se agitó bien y se vertió en moldes cada uno de capacidad de 1 g nominal para producir supositorios .
Ejemplo 4 Las pildoras que tienen cada una la siguiente composición se prepararon mezclando el activo (a) y el almidón de maíz (b) , luego se adicionó la glucosa líquida (c) con amasado para formar una masa de plástico a partir de la cual se cortaron y formaron las pildoras : Ingrediente por pildora (a) pamoato de AGN 2979 50 mg (b) Almidón de maíz 45 mg (c) Glucosa líquida 7 cm3
Ejemplo 5 Las cápsulas de gelatina que contienen cada una 50 mg de pamoato de AGN 2979 y 20 mg de talco, se prepararon haciendo pasar AGN 2979 y talco separadamente a través de un tamiz de malla fina, mezclando los polvos tamizados y rellenando el polvo mezclado en cápsulas de gelatina dura a un relleno neto de 70 mg por cápsula. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (33)
1. Sal de pamoato de una 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4 , -dimetilpiperidin-2 , 6-diona de la Fórmula I : caracterizada porque: Ri representa metoxi, etoxi o hidroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; y n representa 2 ó 3, o un solvato de la misma farmacológicamente aceptable. 2. Sal de pamoato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque Ri representa metoxi y
R2 representa metoxi o hidrógeno.
3. Sal de pamoato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal de pamoato es pamoato de 3 (3-metoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4, 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona .
4. Sal de pamoato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal de pamoato es pamoato de 3 (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4, 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona.
5. Sal de pamoato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal de pamoato está en la forma de su isómero (-) .
6. Sal de pamoato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal de pamoato está en la forma de un hidrato .
7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una sal de pamoato de una 3-fenil-3-dimetilaminoalquil- , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona de la Fórmula I : en donde : Ri representa metoxi, etoxi o hidroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; y n representa 2 ó 3 , o un solvato de la misma farmacológicamente aceptable y un diluyente o vehículo farmacológicamente aceptable.
8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porgue es para el tratamiento o profilaxis de un trastorno afectivo relacionado con estrés.
9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 o reivindicación 8, caracterizada porque la 3-fenil-3-dimetilaminoalguil-4 , -dimetilpiperidin-2 , 6-diona es como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 y 6.
10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la sal de pamoato es pamoato de 3 (3-metoxifenil) -3- (3 -dimetilaminopropil) -4, 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona .
11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la sal de pamoato es pamoato de 3 (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (3 -dimetilaminopropil) -4, 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona.
12. Sal de pamoato de una 3 -fenil-3-dimetilaminoalquil-4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona de la Fórmula I : caracterizada porque: Rx representa metoxi, etoxi o idroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; n representa 2 ó 3 , o un solvato de la misma farmacológicamente aceptable para el uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia o diagnosis practicada en el cuerpo humano o animal .
13. Sal de pamoato de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la 3-fenil-3-dimetilaminoalquil- , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 , 5 y 6.
14. Sal de pamoato de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la sal de pamoato es pamoato de 3 (3—metoxifenil) -3- (3 -dimetilaminopropil) -4,4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona.
15. Sal de pamoato de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la sal de pamoato es pamoato de 3 (3 , 5-dimetoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4, 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona.
16. Uso de una sal de pamoato de una 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4 , 4-dimetil-piperidin-2 , 6-diona de la Fórmula I : (CH3)2 en donde : ¾ representa metoxi, etoxi o hidroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; y n representa 2 6 3, o un solvato de la misma farmacológicamente aceptable en la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos afectivos relacionados con estrés.
17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el trastorno afectivo relacionado con estrés se selecciona de agorafobia; anorexia nerviosa; ansiedad; ansiogenesis asociada con abandono de drogas de abuso; bulimia nerviosa; hemicránea paroxismal crónica; depresión (incluyendo prevención de reapariciones depresivas) ; disminución de la respuesta inmune asociada con ansiedad, depresión o aflicción; trastornos de iniciación o mantenimiento del sueño; trastorno del programa de sueño-despertar; ataques de ansiedad en el sueño; corea de Huntington; síndrome de Kleine-Levin; trastorno de la memoria; enfermedad de Méniére, síndrome del sueño asociado a la menstruación; migraña; enfermedad del movimiento; náusea aliviada incompletamente por administración de antagonista de 5HT3/ dolor neurogénico; dolor neuropático; trastorno compulsivo-obsesivo; ataques de pánico; trastorno de estrés postraumático; trastorno disfórico premenstrual; depresión breve recurrente; síndrome de Piernas Inquietas; esquizofrenia; demencia senil; síndrome de irritación por serotonina; apnea del sueño; síntomas cardiovasculares relacionados con el sueño; ataques epilépticos relacionados con el sueño; cefaleas en racimos relacionadas con el sueño; síndrome de mioclonus relacionado con el sueño; fobia social; síndrome de muerte súbita infantil; y tinnitus.
18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento es para el tratamiento o profilaxis de ansiedad.
19. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento es para el tratamiento o profilaxis de depresión.
20. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento es para el tratamiento o profilaxis de migraña .
21. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el medicamento es para el tratamiento o profilaxis de apnea del sueño .
22. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en donde la 3-fenil-3-dimetilaminoalquil- , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 y 6.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la sal de pamoato es pamoato de 3 (3-metoxifenil) -3- (3-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona.
24. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde la sal de pamoato es pamoato de 3 (3 , 5-dimetoxifenil) -3-(3-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona .
25. Método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno afectivo relacionado con estrés, caracterizado porque comprende administrar a un paciente humano o animal una cantidad efectiva de una sal de pamoato de una 3-fenil-3-dimetilaminoalquil- , 4-dimetilpiperidin-2 , 6-diona de la Fórmula I : en donde : i representa metoxi, etoxi o hidroxi; R2 representa metoxi, etoxi, hidroxi o hidrógeno; y n representa 2 ó 3 , o un solvato de la misma farmacológicamente aceptable.
26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el trastorno afectivo relacionado con estrés se selecciona del grupo que consiste de agorafobia; anorexia nerviosa; ansiedad; ansiogenesis asociada con abandono de drogas de abuso; bulimia nerviosa; hemicránea paroxismal crónica; depresión (incluyendo prevención de reapariciones depresivas) ; disminución de la respuesta inmune asociada con ansiedad, depresión o aflicción; trastornos de iniciación o mantenimiento del sueño; trastorno del programa de sueño-despertar; ataques de ansiedad en el sueño; corea de Huntington; síndrome de Kleine-Levin; trastorno de la memoria; enfermedad de Méniére, síndrome del sueño asociado a la menstruación; migraña; enfermedad por movimiento; náusea aliviada incompletamente por administración de antagonista de 5HT3, dolor neurogénico; dolor neuropático; trastorno compulsivo-obsesivo; ataques de pánico; trastorno de estrés postraumático; trastorno disfórico premenstrual; depresión breve recurrente; síndrome de Piernas Inquietas; esquizofrenia; demencia senil; síndrome de irritación por serotonina; apnea del sueño; síntomas cardiovasculares relacionados con el sueño; ataques epilépticos relacionados con el sueño; cefaleas en racimos relacionadas con el sueño; síndrome de mioclonus relacionado con el sueño; fobia social; síndrome de muerte súbita infantil; y tinnitus.
27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno afectivo relacionado con estrés es ansiedad.
28. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno afectivo relacionado con estrés es depresión.
29. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno afectivo relacionado con estrés es migraña.
30. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porgue el trastorno afectivo relacionado con estrés es apnea del sueño.
31. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, caracterizado porque la 3-fenil-3-dimetilaminoalquil-4 , -dimetilpiperidin-2 , 6-diona se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 y 6.
32. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal de pamoato es pamoato de 3(3-metoxifenil-3- (3-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin- 2 , 6-diona .
33. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal de pamoato es pamoato de 3(3,5-dimetoxifenil-3- (3-dimetilaminopropil) -4 , 4-dimetilpiperidin- 2 , 6-diona .
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