JP2005538146A

JP2005538146A - 新規なピペリジン―２，６−ジオンパモエート塩類及びストレス関連情動性疾患を治療・処置するためにこれらを使用する方法

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Publication number: JP2005538146A
Application number: JP2004530467A
Authority: JP
Inventors: ヴェルミュト、カミーユ・ジョルジュ
Original assignee: Prestwick Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Prestwick Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-08-22
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2005-12-15
Also published as: CN1678316A; WO2004017970A1; MXPA05001919A; US7514454B2; EP1539160A1; AU2003255947A1; DE60306396D1; UA80144C2; PL373416A1; DK1539160T3; GEP20074051B; US20060025443A1; BR0313674A; KR20050038014A; NO20051471L; EA007900B1; DE60306396T2; GB0219639D0; ATE330605T1; NZ538341A

Abstract

幾つかの３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの新規なパモエート塩類及び薬理学的に受容可能な溶媒和塩類は、例えば不安症、抑鬱症、偏頭痛や睡眠時無呼吸症などのストレス関連情動性疾患の治療又は予防において対応する塩酸塩類について承認された臨床投与量が、これまで辛うじて有効であるに過ぎない量に限定されていた原因である、ラットにおける体重減少と肝細胞変化を示さないのである。好ましいパモエート塩類は、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンパモエート及び特に３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートである。

Description

本発明は、幾つかの３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンのパモエート塩類及びかかる塩類をストレス関連情動性疾患の治療・処置に使用する方法に係わる。“ストレス関連情動性疾患”なる用語は本明細書においては、新たに合成された５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン；セロトニン）に起因して５−ＨＴの濃度が上昇したことに関連したあらゆる疾患を包含するものとして使用するものとする。

下記式Ｉで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン類及びこれらの酸付加塩は、１９７４年（ＢＥ−Ａ−８０８，９５８；−これは、ＧＢ−Ａ−１、４５５、６８７及びＵＳ−Ａ−３，９６３，７２９に相当する−を参照のこと）以降公知となっている：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
かかる化合物は、広範な薬理学的活性を有しているものと報告されているが（ＵＳ−Ａ−３，９６３，７２９；ＵＳ−Ａ−４，４６１，７７１；ＵＳ−Ａ−４，７３８，９７３；ＵＳ−Ａ−４，８３５，１５１；ＵＳ−Ａ−４，８３５，１５１；ＵＳ−Ａ−４，９１８，０８４；ＵＳ−Ａ−４，９９４，４７５；ＵＳ−Ａ−５，１１７７，０８６；ＧＢ−Ａ−２，１９６，２５１及びＧＢ−Ａ−２，２０６、４９１を参照）、その主たる関心の対象は、ストレス関連情動性疾患、特に不安症及び抑うつ症の処置・治療である。これらの化合物は、脱分極、代謝阻害剤、メチルキサンチン又はストレスによって誘導されるトリプトファンヒドロキシラーゼの活性化を選択的に遮断するものとして現在知られている唯一の化合物群である。臨床試験に選択される化合物は、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンであるが、このものは、ＡＧＮ２９７９（本出願明細書においてもこの表示記号を使用するものとする）；ＢＴＧ１５０１；ＭＤＬ７２４１５及びＳＣ４８２７４など異なる記号で記載されている。ＡＧＮ２９７９の酸付加塩として多数のものが提案されてきているが、その塩酸塩が、第一選択塩であるが、その理由は、塩酸付加塩が、最も一般的に使用される酸付加塩であり、また簡単に且つ安価に合成することが出来るからであり、他の塩類が塩酸塩に勝る利点を有するものと信じる理由は一切無かったのである。ＡＧＮ２９７９のパモエート塩、又は式Ｉで表わされる他の如何なる塩基類若しくは他の３−フェニル置換−３−（３−ジアルキルアミノアルキル）―４，４−ジアルキルピペリジン−２，６−ジオンのパモエート塩を目的の如何を問わず使用することは、これまでに提案されたことも示唆されたことも無かった。
ＢＥ−Ａ−８０８，９５８ＧＢ−Ａ−１、４５５、６８７ＵＳ−Ａ−３，９６３，７２９ＵＳ−Ａ−４，４６１，７７１ＵＳ−Ａ−４，７３８，９７３ＵＳ−Ａ−４，８３５，１５１ＵＳ−Ａ−４，９１８，０８４ＵＳ−Ａ−４，９９４，４７５ＵＳ−Ａ−５，１１７７，０８６ＧＢ−Ａ−２，１９６，２５１ＧＢ−Ａ−２，２０６，４９１

ＡＧＮ２９７９の塩酸塩の臨床試験については多くのものが実施され、その結果が報告されている。これらよれば、当該塩は約４ mg/kg/day（ヒトの患者については２００−４００ mg/day）の投薬量において、不安症及び抑うつ症の処置・治療に有効であることが示されている。しかしながら、この塩酸塩についてラットで行われた１年間の亜急性毒性試験（２００mg/kg/day p.o.（即ち、経口））の結果から、実験動物が、直近のまた継続した体重減少（１年間の期間で４０％）を認めたほか、剖検によって明らかになったように当該１年間において通常のトランスアミナーゼ測定では検出できなかった肝臓細胞変化を受けていたことが判明している。その結果、アメリカ合衆国の食品医薬局（“F.D.A.”）は、臨床試験において以前用いられていた投薬量を除外している。その後Ｆ．Ｄ．Ａ．が許容した投薬量である1 mg b.i.d.（即ち、一日当り二回）（約３０μg/kg/day）を用いてCutlerらが行った臨床試験の結果、ＡＧＮ２９７９の塩酸塩はＦＤＡが許可した投薬量では、不安解消有効性はほんの僅かでしかないことが明らかとなっている。

ところが驚くべきことに、式Iで表わされる化合物の塩酸塩又はその他のこれまでに開示された塩類の代わりにパモエート塩を用いることによって、前記した体重減少及び肝細胞変化という問題を克服・解決することが出来ることが見出されたのである。該パモエート塩類は、体重減少を招来しないのであって、かかる徴候から、長期間に渉る治療においても肝細胞変化を起こさないであろうことが示される。更には、式Ｉで表わされる化合物のパモエート塩類は、既知の塩類とは異なり、味が無く、従って特に懸濁液、シロップなどの経口投与できる医薬組成物の調製が可能となることが見出されたのである。即ち、本発明の第一の局面に従えば、下記式Iによって表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン類のパモエート塩類及びその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類が提供されるのである：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
パモ酸(pamoic acid)は、４，４‘−メチレンビス［３−ヒドロキシー２−ナフタレンカルボン酸］であり、またエンボン酸(embonic acid)として知られている。

式Iで表わされる化合物群は、光学異性体が存在し、従って該パモエート塩類は、ラセミ体又はその（＋）又は（−）異性体としてそれぞれ使用することが出来る。現在のところ、（−）異性体が好ましい。これらの塩類は、溶媒和体、特に水和体として存在する可能性があり、非気密性環境下で貯蔵・保管した場合水和される可能性がある。

第二の局面において、本発明によって、式Ｉで表わされる化合物のパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩の有効量をヒト又は動物の患者に投与することから成る、ストレス関連情動性疾患を治療又は予防する方法が提供される。

第三の局面において、本発明によって、式Ｉで表わされる化合物のパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩及び薬理学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んで成る医薬組成物が提供される。

第四の局面において、本発明によって、ヒト又は動物の身体について行われる治療又は診断によってヒト又は動物の身体を処置・治療するために使用される、式Iで表わされる化合物のパモエート塩類又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類とが提供される。

第五の局面において、本発明によって、ストレス関連情動性疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するために式Iで表わされる化合物のパモエート塩類又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩類とを使用する方法が提供される。

式Iで表わされるパモエート塩類の例は、下記を含む：
３―（３'−メトキシフェニル）−３−（２"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート；
３−（−３'−メトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンパモエート；
３−（３'−ヒドロキシフェニル）−３−（２"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート；
３−（３'−ヒドロキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート；
３−（３'−エトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート；
３−（３'、５'−ジメトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンパモエート；
３−（３'、５'−ジヒドロキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート；及び３−（３'、５'−ジエトキシフェニル）−３−（３"−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンパモエート；

好ましいパモエート塩は、式IにおいてR₁がメトキシを表わしまたR₂がメトキシ又は水素を表わす化合物のパモエート塩である。最も好ましい塩類は、３（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンパモエート及び特に３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン（ＡＧＮ２９７９）パモエートである。

本発明のパモエート塩類は、遊離塩基を酸付加塩に転化するか又は一種の酸付加塩を別種の酸付加塩に転化する従来公知の方法によって製造することが出来る。目下のところ好ましい製造方法においては、例えば、かかるパモエート塩は、式Iで表わされる化合物のエタノール溶液を、パモ酸をエタノールに溶解し、冷却した溶液で処理し；減圧下で溶媒を蒸発させ；次いで残渣をエタノールから再結晶させることによって製造することが出来る。又はその代りに、式Ｉで表わされる化合物の塩は、例えば水酸化アンモニアで中和し、その後パモ酸で処理することによってパモエートに転換してもよい。

式Iで表わされる化合物は、ＵＳ-Ａ−３，９６３、７２９又はＵＳ−Ａ−５，１０４，９９０において開示された製造方法によって製造することが出来る。これら開示の先行文献を参考文献として本明細書に一体化させる。光学異性体は、従来公知の操作で分離することが出来る。例えば（−）異性体は、例えばエタノールなどの適当な溶媒から該当する（＋）ビナフチルリン酸塩を結晶化させることによって分離することが出来る。

式Iで表わされる化合物のパモエートは、該当する遊離塩基及びその他の酸付加塩類、特に塩酸塩について報告されたのと同一の定性的な薬理学的活性を有し、特にストレス関連情動性疾患の治療又は予防に有用である。上記したように、“ストレス関連情動性疾患”なる用語は本明細書においては、新たに合成された５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン；セロトニン）に起因して５−ＨＴの濃度が上昇したことに関連した如何なる疾患をも包含するために使用される。具体的には、当該パモエート塩類は、新たに合成された５−ＨＴが関与し且つ現在のところ抗うつ薬、不安解消薬及び抗精神病薬が処方されている、かかる神経学的且つ生理学的疾患及び症状を治療するか又は予防するために使用することが出来る。かかる疾患又は症状の限定されない例としては、臨場恐怖症；神経性食欲不良；不安症；乱用薬物禁断・中止に伴なう不安発症；神経性過食症；慢性発作性偏頭痛；抑うつ症（反復性抑うつ症の防止を含む）；不安症、抑うつ症又は喪失に伴なう免疫応答低下；睡眠開始病又は睡眠維持病；睡眠―覚醒スケジュール病；夢不安発作；ハンチントン舞踏病；クラインーレビン症候群；記憶障害；メニエ−ル病、月経関連睡眠症候群；偏頭痛；動揺病；５ＨＴ₃拮抗薬投与でも緩解不全である悪心；神経原性疼痛；神経障害性疼痛；脅迫観念病；パニック発作；外傷後ストレス疾患；月経前神経不安症；再発性短期抑うつ症；下肢不穏症候群、精神分裂病；老人性痴呆症；セロトニン過敏症候群；睡眠時無呼吸症；睡眠関連心血管症候群；睡眠関連てんかん発作；睡眠関連群発頭痛；睡眠関連間代筋痙攣症候群；社会恐怖症；幼児突然死症候群；及び耳鳴りが挙げられる。

ＡＧＮ２９７９パモエートの抗鬱活性は、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性化を阻害することにより起因するものと信じられ、このような効果の機序は、Ｋ⁺チャンネルの閉塞を包含する可能性がある。その理由は、Ｋ⁺チャンネルを開放するものと知られている他の代謝阻害剤、例えばグアニジンや青酸ナトリウムは、トリプトファンヒドロキシラーゼを活性化することが出来るが、かかる活性化は、ＡＧＮ２９７９パモエートによって阻害することが出来るからである。

本発明のパモエート塩類は、当該塩酸塩に対して従来提案されている態様の内の如何なる態様においても投与することが出来る。これらのパモエート塩類は、単独で又は医薬製剤の形状で治療を受ける患者に経口で又は非経口で、例えば皮下若しくは静脈内に投与することが出来る。投与されるパモエート塩の量は、変動するものであり、有効量であれば如何なる量でもよい。患者及び投与法に従って、投与されるパモエート塩の量は、患者の体重当り一回の投薬量として約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで、通常は約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでまた好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇまでになるように広範囲に変動させてもよい。かかる塩類の単位投与剤は、該パモエート塩として例えば約１０ｍｇから約５００ｍｇまで、有利には約２５から約２００ｍｇまで、通常は５０から１００ｍｇまでを含有してもよく、例えば一日当り１乃至４回投与すればよい。“単位投与剤型”なる用語は、本明細書においては当該有効成分量を希釈剤又は担体との混合物中又はそれ以外の態様で関連して含有する単回投与剤又は多回投与剤を意味するために使用されるが、なお前記有効成分量は、単回治療投与のために一回又はそれ以上の所定の単位量が必要とされる量である。例えば液剤又は定量錠剤などの多回投与剤の場合は、かかる所定単位量は、例えば液剤の５ｍｌ（茶さじ）量又は錠剤の半分又は四分の一など、多回投与剤の一フラクションである。

本発明のパモエート塩が通常利用される医薬製剤は、医薬業界においてそれ自体公知である態様で製造することができるのであり、通常は本発明の有効活性パモエート塩の少なくとも一種を薬学的に許容可能な担体又は希釈剤との混合物又はそれ以外の態様で関連させて含んで成る。かかる製剤を製造するためには、有効成分を通常は、担体と混合するか又は希釈剤で希釈して、カプセル、小袋、カシェ剤、紙製などの容器内に封入するか又はカプセル化すればよい。担体又は希釈剤は、固体、半固体又は液体状の物質であって、当該有効成分のビヒクル、賦形剤又は媒体として機能するものであればよい。適当な担体又は希釈剤は、それ自体公知である。かかる製剤は、腸内又は非経口投与に適合させてもよく、当該患者には錠剤、カプセル剤、坐薬、シロップ剤、懸濁剤などの形状で投与すればよい。

本発明を下記する制限されない実施例において詳細に説明する。

実施例１
３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）―４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート（ＡＧＮ２９７９パモエート）の製造

（Ａ）２−［２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）―１，１−ジメチルペンチル］プロパンジオン酸ジエチルエステル一塩酸塩の製造

反応容器を窒素雰囲気とし、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌを加える。溶媒をー４０℃以下にまで冷却し、テトラヒドロフラン−へプタン中に溶かしたリチウムジイソプロピルアミド３２ｍｍｏｌｅを添加した（２Ｍ溶液を１６ｍｌ）。６．９７ｇ（３０ｍｍｏｌｅ）のα―［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−メトキシベンゼンアセトニトリルを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を−２０℃以下において添加し、この温度で３０分間放置した。この混合物を−５０℃にまで冷却し、６．５２ｇ（３３ｍｍｏｌｅ）のイソプロピリデンマロン酸ジエチルエステルを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液をこの反応混合物に温度が−５０℃を越えないような速度で添加した。この混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却した反応混合物を３０ｍｌの塩酸水溶液（３６％ｗ／ｗ）を８ｍｌの水に溶かした溶液に撹拌しながら添加した。この混合物をトルエンで二度抽出し、得られたトルエン相を２ｍｌの塩酸（３６％ｗ／ｗ）を８ｍｌの水に溶かした溶液で逆抽出した。この水性の酸性抽出液を上記した水性酸性相と合わせ、５０ｍｌの塩化メチレンで二度抽出した。塩化メチレン抽出液を併せて、水で洗浄し、次いで塩化メチレン相をろ過して、常圧で蒸留することによって少量となるまで濃縮した。酢酸エチル１００ｍｌを加え、得られたスラリー状物を５−１０℃にまで冷却した。生じた固体を濾取して、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で乾燥して、１０．１ｇの白色粉末を得た。

（Ｂ）３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン重硫酸塩（無水）の製造

２５０ｍｌの丸底フラスコに１０ｇの上記にて製造した２−［２−シアノー５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）―１，１−ジメチルペンチル］プロパンジオン酸ジエチルエステル一塩酸塩を入れ、次いで１０ｇの硫酸（９６％ｗ／ｗ）を９０ｍｌの水に溶かした溶液を加えた。この反応混合物を約５４時間還流させ、反応が完了したら（薄層クロマトグラフィーで指示される）、この溶液を２５℃にまで冷却した。この水性溶液を塩化メチレンで洗浄し、水相を塩化メチレンと混合し、次いで温度を３０℃以下に保持しながら、水酸化アンモニウム水溶液（２９％ｗ／ｗ）で塩基性とした。生じた層を分離した後、水相は、塩化メチレンで二度抽出し、また有機相は併せて、濃縮し、生じた残渣を三級ブチルメチルエーテルから結晶化させて５．７ｇの白色粉末を得た。この粗製の化合物を２００ｍｌの無水エチルアルコール中に懸濁させて、１当量の濃硫酸を加え、生じた混合物を３０分間還流下に過熱して塩を溶解させた。冷却してから、大半の溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた残渣をジエチルエーテル：エチルアルコールの５０：５０混合液で結晶化させて６ｇの白色粉末（融点＝１５９−１６１℃）を得たが、これを減圧下で乾燥させた。

（Ｃ）３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジンー２，６−ジオンパモエート塩（無水塩）の製造

工程Ｂにおいて得られたＡＧＮ−２９７９（１ｍｍｏｌｅ、４３０ｍｇ）を１０ｍｌの水に溶かした溶液は、塩化目散れん（２０ｍｌ）で混合し、水性水酸化アンモニア（２９％ｗ／ｗ）で塩基性とした。有機相を併せて，無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で留去した。残渣は、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、パモ酸（エンボン酸、３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を熱エタノール（３０ｍｌ）に溶解した熱溶液と混合し、得られた混合液を加熱して還流させた。冷却後、当該パモエート塩が結晶化し、この塩を熱エタノール中で再結晶化すると、淡黄色の粉末（融点＝１４６°―１５０℃）が得られた。
実施例２

下記する組成の錠剤を通常の打錠法で製造した：
成分一錠当りのｍｇ
（ａ）ＡＧＮ２９７９パモエート５０
（ｂ）乳糖５１．５
（ｃ）乾燥コーンスターチ４５
（ｄ）ステアリン酸マグネシウム１．５

実施例３

下記する組成の坐薬を成形した：
成分ｍｇ／坐薬
（ａ）ＡＧＮ２９７９パモエート２０
（ｂ）カカオビーンの油（カカオバター）９８０
化合物（ａ）は、粉体化し、ＢＳＮｏ．１００の篩（０．１２５ｍｍ）を通し、４５℃で融解したカカオビーン油で均質化して均質な懸濁液とした。この混合物をよく撹拌し、それぞれ名目量１ｇ容量のモールドに注入して坐薬を製造した。

実施例４

下記する組成の丸剤を有効成分（ａ）とコーンスターチ（ｂ）とを混合し、次いで液状ブドウ糖（ｃ）を加えて混練りして可塑性物とし、これを切断して丸剤を形成した：
成分一丸剤当り
（ａ）ＡＧＮ２９７９パモエート５０ｍｇ
（ｂ）コーンスターチ４５ｍｇ
（ｃ）液状ブドウ糖７ｃｍ³

実施例５

５０ｍｇのＡＧＮ２９７９パモエートと２０ｍｇのタルクを含有するゼラチンカプセルをＡＧＮ２９７９及びタルクを別々に細かいメッシュスクリーンを通し、次いで篩通しした粉体を混合し、混合した粉体をカプセル当り純充填量７０ｍｇとしてハードゼラチンカプセルに充填することによって製造した。

Claims

下記式Ｉで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンのパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
Ｒ₁がメトキシを表わしまたＲ₂がメトキシ又は水素を表わすことを特徴とする、請求項１において記載されたパモエート塩。
該パモエート塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項２において記載されたパモエート塩。
該パモエート塩が、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項２において記載されたパモエート塩。
該パモエート塩が、その（−）異性体であることを特徴とする、上記請求項の内のいずれか一項において記載されたパモエート塩。
該パモエート塩が、水和塩であることを特徴とする、上記請求項の内のいずれか一項において記載されたパモエート塩。
下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種のパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩及び薬理学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んで成る医薬組成物：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
ストレス関連情動性疾患を治療又は予防するための、請求項７において記載された医薬組成物。
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが，請求項２、５及び６の内のいずれか一項において定義されたものであることを特徴とする、請求項７又は８において記載された医薬組成物。
該パモエート塩が、３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項９において記載された医薬組成物。
該パモエート塩が、３（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項９において記載された医薬組成物。
ヒト又は動物の身体について行われる治療又は診断によってヒト又は動物の身体を処置・治療するために使用される、下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種のパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが，請求項２、５及び６の内のいずれか一項において定義されたものであることを特徴とする、請求項１２において記載されたパモエート塩。
該パモエート塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項１３において記載されたパモエート塩。
該パモエート塩が、３（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエート塩であることを特徴とする、請求項１３において記載されたパモエート塩。
下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種のパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩をストレス関連情動性疾患の治療又は予防を行うための医薬を製造するために使用する方法：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
該ストレス関連情動性疾患が、臨場恐怖症；神経性食欲不良；不安症；乱用薬物禁断・中止に伴なう不安発症；神経性過食症；慢性発作性偏頭痛；抑うつ症（反復性抑うつ症の防止を含む）；不安症、抑うつ症又は喪失に伴なう免疫応答低下；睡眠開始病又は睡眠維持病；睡眠―覚醒スケジュール病；夢不安発作；ハンチントン舞踏病；クラインーレビン症候群；記憶障害；メニエ−ル病、月経関連睡眠症候群；偏頭痛；動揺病；５ＨＴ₃拮抗薬投与でも緩解不全である悪心；神経原性疼痛；神経障害性疼痛；脅迫観念病；パニック発作；外傷後ストレス疾患；月経前神経不安症；再発性短期抑うつ症；下肢不穏症候群、精神分裂病；老人性痴呆症；セロトニン過敏症候群；睡眠時無呼吸症；睡眠関連心血管症候群；睡眠関連てんかん発作；睡眠関連群発頭痛；睡眠関連間代筋痙攣症候群；社会恐怖症；幼児突然死症候群；及び耳鳴りから選択されることを特徴とする、請求項１６において記載された使用方法。
該医薬が、不安症の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１７において記載された使用方法。
該医薬が、抑うつ症の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１７において記載された使用方法。
該医薬が、偏頭痛の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１７において記載された使用方法。
該医薬が、睡眠時無呼吸症の治療又は予防のために使用されることを特徴とする、請求項１７において記載された使用方法。
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが、請求項２，５及び６の内のいずか一項において定義されるものであることを特徴とする、請求項１７乃至２２の内のいずれか一項において記載された使用方法。
該パモエート塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項２２において記載された使用方法。
該パモエート塩が、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項２２において記載された使用方法。
下記式Iで表わされる３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンの一種のパモエート塩又はその薬理学的に許容可能な溶媒和塩の有効量をヒト又は動物の罹患者に投与することから成る、ストレス関連情動性疾患を治療するか又は予防する方法：
なお上式において：
Ｒ₁は、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシを表わす；
Ｒ₂は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素を表わす；また
ｎは、２又は３を表わす。
該ストレス関連情動性疾患が、臨場恐怖症；神経性食欲不良；不安症；乱用薬物禁断・中止に伴なう不安発症；神経性過食症；慢性発作性偏頭痛；抑うつ症（反復性抑うつ症の防止を含む）；不安症、抑うつ症又は喪失に伴なう免疫応答低下；睡眠開始又は睡眠維持病；睡眠―覚醒スケジュール病；夢不安発作；ハンチントン舞踏病；クラインーレビン症候群；記憶障害；メニエ−ル病、月経関連睡眠症候群；偏頭痛；動揺病；５ＨＴ₃拮抗薬投与でも緩解不全である悪心；神経原性疼痛；神経障害性疼痛；脅迫観念病；パニック発作；外傷後ストレス疾患；月経前神経不安症；再発性短期抑うつ症；下肢不穏症候群、精神分裂病；老人性痴呆症；セロトニン過敏症候群；睡眠時無呼吸症；睡眠関連心血管症候群；睡眠関連てんかん発作；睡眠関連群発頭痛；睡眠関連間代筋痙攣症候群；社会恐怖症；幼児突然死症候群；及び耳鳴りから選択されることを特徴とする、請求項２５において記載された方法。
該ストレス関連情動性疾患が、不安症であることを特徴とする、請求項２６において記載された方法。
該ストレス関連情動性疾患が、抑うつ症であることを特徴とする、請求項２６において記載された方法。
該ストレス関連情動性疾患が、偏頭痛であることを特徴とする、請求項２６において記載された方法。
該ストレス関連情動性疾患が、睡眠時無呼吸症であることを特徴とする、請求項２７において記載された方法。
該３−フェニル−３−ジメチルアミノアルキル−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンが、請求項２，５及び６の内のいずか一項において定義されるものあることを特徴とする、請求項２５乃至３０の内のいずれか一項において記載された方法。
該パモエート塩が、３（３−メトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項３１において記載された方法。
該パモエート塩が、３（３、５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンパモエートであることを特徴とする、請求項３１において記載された方法。