MXPA04012932A - Nuevo derivado de azasugar y farmaco que lo contiene como ingrediente activo. - Google Patents
Nuevo derivado de azasugar y farmaco que lo contiene como ingrediente activo.Info
- Publication number
- MXPA04012932A MXPA04012932A MXPA04012932A MXPA04012932A MXPA04012932A MX PA04012932 A MXPA04012932 A MX PA04012932A MX PA04012932 A MXPA04012932 A MX PA04012932A MX PA04012932 A MXPA04012932 A MX PA04012932A MX PA04012932 A MXPA04012932 A MX PA04012932A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- group
- compound
- added
- ethyl acetate
- acid
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 242
- -1 benzyloxyamino group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 32
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 28
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 23
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 14
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- KDIHUIFFAMLKHZ-QBPKDAKJSA-N (2r,3r,4r,5r)-3,4,5-trihydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KDIHUIFFAMLKHZ-QBPKDAKJSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 12
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 102000018710 Heparin-binding EGF-like Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZPONOMFWAPRR-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QIZPONOMFWAPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- KCMUZJIZMLIFHX-DXBBTUNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-1-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]sulfonyl-3,4,5-trihydroxy-n-phenylmethoxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 KCMUZJIZMLIFHX-DXBBTUNJSA-N 0.000 description 1
- AHSZJHCTCQGTRY-GBJTYRQASA-N (2r,3r,4r,5s)-1-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]sulfonyl-n,3,4,5-tetrahydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 AHSZJHCTCQGTRY-GBJTYRQASA-N 0.000 description 1
- SHCQZMYBMLEJCA-WJFTUGDTSA-N (2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-phenylmethoxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 SHCQZMYBMLEJCA-WJFTUGDTSA-N 0.000 description 1
- ZZGHACMNILFIEE-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 ZZGHACMNILFIEE-IRCOFANPSA-N 0.000 description 1
- WPSFECRWGJEQIF-OLKYXYMISA-N (2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonyl-n-phenylmethoxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1N(C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O)S(=O)(=O)C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)NOCC1=CC=CC=C1 WPSFECRWGJEQIF-OLKYXYMISA-N 0.000 description 1
- SSQXFNKOLMHXPO-IRCOFANPSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 SSQXFNKOLMHXPO-IRCOFANPSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- SHCQZMYBMLEJCA-MANSERQUSA-N (2r,3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-phenylmethoxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 SHCQZMYBMLEJCA-MANSERQUSA-N 0.000 description 1
- ZZGHACMNILFIEE-QCNOEVLYSA-N (2r,3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 ZZGHACMNILFIEE-QCNOEVLYSA-N 0.000 description 1
- SXZYCXMUPBBULW-SQOUGZDYSA-N (3s,4r,5r)-5-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O SXZYCXMUPBBULW-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-KLVWXMOXSA-N (3s,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-one Chemical compound OC[C@@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPYBXNRJJZNRP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxyethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCOCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 KJPYBXNRJJZNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- SXZYCXMUPBBULW-LECHCGJUSA-N D-(-)-Gulono-gamma-lactone Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O SXZYCXMUPBBULW-LECHCGJUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-IMJSIDKUSA-N L-threitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229910006389 Li—N Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N iridin Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C(OC)=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC=2)=O)=C1 LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940125956 metalloenzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Un nuevo derivado de azasugar y un farmaco que lo contiene corno ingrediente activo Este farmaco es util en el tratamiento del padecimiento proliferativo de queratinocito.
Description
NUEVO DERIVADO DE AZASUGAR Y FARMACO QUE LO CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO
CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona a un nuevo compuesto de ácido hidroxámico que tiene una estructura de azasugar y, más particularmente, a un derivado de azasugar representado por la siguiente . fórmula general (A) :
en donde Ar representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente en la posición p, o la siguiente fórmula general
(I):
en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-Cs, un grupo fenilo, un grupo feñoxi, un grupo alcoxi de Ci-Ce, (el grupo alcoxi de Ci-Cs puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo alquiltio de C1-C4) o un grupo heteróaliloxi, -.0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco que contiene el mismo como un ingrediente activo. También la presente invención se relaciona a un compuesto que es útil como un intermediario para la preparación del compuesto (?) anterior y es representado por
en donde Ar representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente en la posición p, CO-R2 representa un equivalente de ácido hidroxámico, y OR3 representa un equivalente de grupo hidroxilo . TECNICA ANTECEDENTE Tomando en consideración la alta habilidad coordinativa a los átomos de metal, varios compuestos de ácido hidroxámico se han desarrollado como un inhibidor de metaloenzima. Aunque que los compuestos basados en péptido principalmente han sido desarrollados (ver, por ejemplo, WO 94/02447 y WO 90/05719), varios compuestos que contienen amida de ácido sulfónico en una estructura parcial recientemente han sido publicados y, por ejemplo, la Publicación de Patente Europea (EP1081137) describe un compuesto que tiene la misma estructura de ácido N-sulfonilpiperidin-2-hidroxámico como aquella del compuesto de la presente invención como un inhibidor de enzima degradante de aggrecan. Para una metaloenzima como un objetivo de inhibición, por ejemplo, MP (WO 90/05716) tal como colagenasas, estromelisinas y gelatinasas, enzima que produce TNF-cc (WO 94/10990) y la enzima de solubilización de ligando Fas (WO 97/09066) han llegado a ser de mayor interés en vista del desarrollo de medicamentos. Es conocido que la familia de factores de crecimiento EGF se ' sintetizan como- proteínas enlazadas a la membrana como precursores que se rompen en una forma soluble mediante la acción de la metaloenzima, y asi el ligando soluble resultante se enlaza a los receptores EGF. En el caso de HB-EGF entre estos, el proceso de solubilización desempeña un papel importante en la proliferación de queratinocitos (WO 01/70269) . La publicación describe que un derivado de ácido hidroxámico que tiene un esqueleto de tetrahidroisoquinolina inhibe una enzima solubilizante de HB-EGF y es útil como un remedio para enfermedades proliferativas de queratinocitos .
DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo remedio para enfermedades proliferativas de gueratinocitos . Los presentes inventores han estudiado intensivamente y encontrado que un compuesto de ácido hidroxámico que tiene una estructura de azasugar representada por la fórmula general (A) anterior inhibe la solubilización de HB-EGF y es útil como un rejnedio para enfermedades proliferativas de queratinocitos, y asi la presente invención se ha completado. La presente invención ahora será descrita en detalle . BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es una gráfica que muestra la actividad inhibidora de hiperplasia en virtud de un compuesto del Ejemplo 4. La FIG. 2 es una gráfica -que muestra-.la proporción (%) de re-epitelialización de la actividad inhibidora de queratinocitos en virtud de un compuesto del Ejemplo 4. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION La presente invención' se dirige a un compuesto representado por la fórmula general (A) :
en donde Ar representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente en la posición p, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El sustituyente como se utiliza en la presente incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-Cg, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de Ci-C8, (el grupo alcoxi de Ci-Cs puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo alquiltio de Ci-C4) , o un grupo Keteroaliloxi . Entre estos sustituyentes, un grupo metoxi, un grupo 2-etoxietoxi o un grupo fenoxi es particularmente preferido. El compuesto (A) de la presente invención se puede preparar a partir de un compuesto (IIA) o (IIB) :
en donde Ar representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente en la posición p, CO-R2 representa un equivalente de ácido hidroxámico, y OR3 representa un equivalente de grupo hidroxilo, mediante el método descrito después en la presente. Similar a lo anterior, el sustituyente incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-C8, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de Ci-C8 (el grupo alcoxi de Ci-C8 puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo alquiltio de C1-C4) o un grupo heteroaliloxi . Además, el equivalente de ácido hidroxámico como se utiliza en la presente significa un grupo atómico monovalente CONHOH mismo y un grupo funcional que puede ser químicamente convertido en el grupo atómico CONHOH mediante un método convencional, y R2 incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo benciloxiamino . Puesto que el grupo benciloxiamino puede ser fácilmente' introducido mediante la reacción de . condensación entre ácido carboxílico y benciloxiamina, el equivalente de ácido hidroxámico incluye un grupo carboxilo y varios ésteres que pueden ser fácilmente convertidos en un grupo carboxilo. Por lo tanto, el ácido carboxílico protegido con varios grupos protectores de carboxilo es incluido y R2 incluye, por ejemplo, un grupo benciloxi y un grupo ter-butiloxi, además del grupo metoxi, el grupo etoxi y el grupo benciloxiamino. El equivalente de grupo hidroxilo como se utiliza en la presente significa un grupo hidroxilo mismo y un grupo funcional que puede ser químicamente convertido en un grupo hidroxilo mediante un método convencional, y R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de alcohol tal como grupo acetilo, grupo bencilo, grupo ter-butilo y grupo tetrahidropiranilo . Entre el compuesto (HA) o (IIB) , un compuesto representado por la siguiente fórmula (IIIA) o (IIIB) :
en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-Cs, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de Ci-C8 (el grupo alcoxi de Ci-C8, puede ser sustituido con un grupo alcoxi de Cj.-C4 o un grupo alquiltio de C1-C4) o un grupo heteroaliloxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, y R5 representa un grupo benciloxiamino, un grupo benciloxi, un grupo metoxi o un grupo etoxi, es particularmente de preferencia utilizado. El compuesto de la fórmula general (A) incluye todos los estereoisómeros representados por la siguiente fórmula :
o una mezcla de los mismos, y el compuesto (Id) es particularmente preferible. De manera similar, el compuesto (IIA) o (IIB) y el compuesto (IIIA) o (IIIB) respectivamente incluyen ocho clases correspondientes de estereoisómeros o una mezcla de los mismos. Las abreviaciones y símbolos usados en la siguiente descripción significan como sigue. Ac: Grupo acetilo AcOCs: Acetato de cesio Bn: Grupo bencilo DEAD: Azodicarboxilato de dietilo DIEA: Diisopropiletilamina DMF: N, -dimetilformamida DMP: 2 , 2-Dimetoxipropano DMAP: 4-Dimetilaminopiridina DCC: Diciclohexilcarbodiimida WSC: Clorhidrato, de l-etil-3- (dimetilaminopropil) carbodiimida HOBt: 1-Hidroxi-lH-benzotriazol HPLC: Cromatografía líquida de alto desempeño THF; Tetrahidrofurano TBAF: Solución de THF 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio Pd-C: Paladio-carbón Pd(OH)2/C: Hidróxido de paladio-carbón PPb.3 : Trifenilfosfina - ' NaOMe: Metilato de sodio Ní^Obn: Clorhidrato de bencilhidroxilamina 18-Crown-6: 18-Cro n-6 MsCl: Cloruro de mesilo Tf20: Anhídrido trifluorometanosulfónico . El compuesto (A) de la presente invención se puede preparar mediante el método descrito enseguida. 1. Preparación de los estereoisómeros (le) y (Ig) del compuesto (I) : Por ejemplo como se muestra en el siguiente esquema (Esquema 1) :
Esquema 1
(en donde TBDMS representa un grupo ter-butildimetilsililo y R1 es como se define en lo anterior) , los estereoisómeros (le) y (Ig) se pueden preparar al desproteger un compuesto (IV) obtenido al hacer reaccionario- o L-treitol con un derivado de glicina [ver, Tetrahedron Letters, Vol . 38, No. 46, 8009-8012 (1997)] y al realizar la reacción de cierre del anillo para obtener un precursor (IIIA-1) seguido por la desprotección y conversión química de un grupo funcional.
Primero, un grupo protector (TBDMS) de un grupo hidroxilo primario del compuesto (IV) [ver Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 46, 8009-8012 (1997)] se desprotege para obtener un compuesto (V) . La reacción usualmente se conduce al adicionar TBAF en un solvente inerte tal como THF y al agitar a 0°C a temperatura ambiente durante 30 minutos a 2 horas. Luego, el compuesto (V) se cicliza mediante la reacción de itsunobu para obtener un compuesto (IIIA-1) . La reacción se puede conducir por ejemplo al adicionar trifenilfosfina y DEAD en un solvente inerte tal como THF y al agitar a 0°C a temperatura ambiente durante 30 minutos a 4 horas. En este caso, puesto que una mezcla derivada de la epimerización del carbón asimétrico en la posición del grupo benciloxicarbonilo del compuesto (IIIA-1) puede aparecer, el compuesto (IIIA-1) se somete a "la siguiente reacción después de la separación y purificación por varios medios cromatográficos tal como HPLC. Alternativamente, el compuesto (IIIA-1) se puede someter a la siguiente reacción en la forma de una mezcla y se puede separar y purificar en cualquier etapa. El precursor resultante (IIIA-1) se puede convertir en los estereoisómeros objetivos (le) o (Ig) al convertir un grupo benciloxicarbonilo en un grupo benciloxiaminocarbonilo y realizar la desprotección de cada grupo.
Primero, una porción de éster bencílico del compuesto (IIIA-1) se segmenta 'y se remueve mediante hidrogenólisis, seguido por la condensación con bencilhidroxilamina para obtener un compuesto (IIIA-2) . La hidrogenólisis generalmente se conduce al adicionar opcionalmente agua en acetato de etilo, alcohol inferior tal como metanol, 1,4-dioxano y al agitar en la presencia de un caralizador tal como paladio al 10%-carbón, hidróxido de paladio al 20%-carbón o platino bajo un flujo de gas de hidrógeno o presión a temperatura ambiente a 60 °C durante 1 a 5 horas. La siguiente condensación usualmente se conduce al usar un agente de condensación tal como DCC o WSC y al agitar a 0°C a temperatura ambiente durante 2 a 24 horas en la presencia de un agente de condensación auxiliar opcional tal como HOBt. Las relaciones molares de los reactivos son de 0.8 a 1.5 moles de bencilhidroxilamina, 1.0 a 1.5 mol del agente de condensación y 1.0 a 1.5 mol del agente de condensación auxiliar basado en un mol del compuesto de ácido carboxílico. Luego, cada grupo protect-d del compuesto (IIIA-2) se segmenta y se remueve para obtener el compuesto objetivo. El grupo acetilo, al grupo acetónido y el grupo bencilo se puede segmentar y remover mediante un método convencional. Por ejemplo, la reacción de desacetilación usualmente se conduce al adicionar NaOMe al 28% en un alcohol inferior tal como metanol y al agitar a 0°C a temperatura ambiente durante 1 a 6 horas. Por ejemplo, el grupo acetónido se segmenta y se remueve al adicionar opcionalmente agua en un solvente tal como metanol en la presencia de una resina de intercambio catiónico y al hacer reaccionar a temperatura ambiente a 50 °C durante 2 a 24 horas. El grupo benc;Llo se puede segmentar y remover mediante la hidrogenólisis de la misma manera como es descrito en lo anterior. En el Esquema 1, un compuesto (IVe) como un isómero (3S, 4S, 5R) del compuesto (IV) se puede usar para obtener el estereoisómero (le) y un compuesto (IVg) como un isómero (3R, 4R, 5S) del compuesto (IV) se puede usar para obtener el estereoisómero (Ig) (la numeración está basada en el ácido hexanoico) . El compuesto (IVe) o (IVg) se puede derivar de la reacción entre un derivado de glicina y L-treit-ol o D-treitol respectivamente. 2. Preparación de los estereoisómeros (If) y (Ih) del compuesto (I) : Por ejemplo como se muestra en el siguiente esquema (Esquema 2) :
Esquema 2
(en donde THP representa un grupo tetrahidropiranilo y R1 es como se define en lo anterior) , los estereoisómeros (If) y (Ih) se pueden preparar al proteger los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4 del estereoisómero (le) o (Ig) con un grupo acetónido y al realizar la inversión esférica de un grupo hidroxilo en la posición 5 (la numeración está basada en el anillo de piperidina) .
Primero, los grupos protectores (grupo tetrahidropiranilo y grupo acetónido) de un compuesto (IIIA-3) , que se puede sintetizar de la misma manera como en el caso del compuesto (IIIA-1) mostrado en el Esquema 1, se segmentan y se remueven para obtener un compuesto (VI). En la reacción, de acuerdo con el método utilizando la resina de intercambio catiónico usado en la segmentación del grupo acetónido anterior, ambos grupos protectores se pueden segmentar y remover simultáneamente . Luego, la acetonidación del compuesto (VI) se conduce para obtener un compuesto (IIIB-1) . La reacción se puede conducir al adicionar una cantidad de 5 -a 15 veces de ¦ DMP en un solvente inerte como DMF en la presencia de un catalizador ácido tal como mono idrato de ácido p-toluensulfónico o ácido canfor-10-sulfónico y al hacer reaccionar a temperatura ambiente a 80 °C durante 2 a 24 horas . Un grupo hidroxilo del compuesto (IIIB-1) se convierte en un grupo triflato y luego la inversión estérica es causada por la reacción de sustitución nucleofilica SN2 para obtener un · compuesto (IIIB-2) . La reacción para la preparación de un compuesto triflato usualmente se conduce al adicionar anhídrido trifluorometanosulfónico en un solvente tal como cloruro de metileno en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina a -60 a 0°C y al agitar a la misma temperatura durante 30 minutos a 2 horas. En este caso, el compuesto de triflato resultante se somete a la siguiente reacción inmediatamente después de la terminación de la reacción sin ser purificado, o se puede someter a la siguiente reacción inmediatamente después de la purificación mediante la cromatografía en columna de gel de sílice. La siguiente reacción de sustitución nucleofílicá - SN2 se puede conducir al adicionar acetato de cesio en un solvente tal como acetonitrilo en la presencia de 18-Cro n-6 y al agitar a 0°C a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Una porción de éster bencílico del compuesto (IIIB-2) se segmenta y se remueve mediante hidrogenólisis, seguido por la condensación con bencilhidroxilamina para obtener un compuesto (IIIB-3) . Subsecuentemente, los grupos protectores respectivos, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo acetónido y un grupo bencilo del compuesto (IIIB-3) se segmentan y remueven en cualquier orden para obtener el estereoisómero objetivo (If) o Ih) . Las condiciones de reacción son las mismas como en el Esquema 1. 3. Preparación de estereoisómeros (la), (Ib), (Ic) y (Id) del compuesto (I) : Los estereoisómeros (la) , (Ib) , (Ic) y (Id) se pueden preparar a través del siguiente esquema (Esquema 3) :
Esquema 3
(Ia) (Ib) (Ic)(M)
(en donde R1 es como se define en lo anterior) . Primero, un grupo azida de un compuesto (VII) [ver Synthesis, No. 9, 1305-1309 (2000) ] se reduce, seguido por la reacción con cloruro de alisulfonilo (VIII) para obtener un compuesto (IX) . Por ejemplo, la reducción del grupo azida se puede conducir al adicionar agua opcionalmente en acetato de etilo, alcohol inferior, 1,4-dioxano y al agitar en la presencia de un catalizador tal como paladio al 10%-carbón, hidróxido de paladio al 20%-carbón o platino bajo un flujo de gas de hidrógeno o presión a temperatura ambiente a 60 °C. La siguiente reacción con cloruro .-de alilsulfonilo (VIII) usualmente se conduce en un solvente inerte tal como DMF en la presencia de una base tal como DMAP al agitar a 0°C a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas. Luego, un grupo acetónido terminal del compuesto
(IX) se segmenta y se remueve selectivamente. La reacción usualmente se conduce al adicionar opcionalmente agua en insolvente tal como metanol en la presencia de una resina de intercambio catiónico y al agitar a temperatura ambiente a 50 °C durante 5 horas a 4 dias. Alternativamente," el compuesto objetivo (X) también se pude obtener al agitar en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 0.5 a 2 horas usando heptahidrato de cloruro de cerio y ácido oxálico. Luego, un grupo hidroxilo primario del compuesto
(X) se convierte selectivamente a un grupo mesilo. La reacción se conduce al agitar en un solvente tal como cloruro de metileno en la presencia de una base tal como trietilamina o DIEA a baja temperatura que varia^ de preferencia de -60 a -20°C durante 30 minutos a 5 horas usando 0.95 a 1.05 mol de cloruro de mesilo para obtener el compuesto objetivo (XI) . Luego, un compuesto (IIIB-4) se obtiene mediante la reacción de cierre de anillo intramolecular del compuesto (XI) · La reacción usualmente se conduce en un solvente inerte tal como DMF en la presencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina a temperatura ambiente a 100°C y de preferencia 40 a 60°C durante 1 a 5 horas para obtener el compuesto objetivo (IIIB-4) . Una porción de éster del compuesto (IIIB-4) se convierte en el ácido carboxilico correspondiente mediante la hidrólisis alcalina, que luego se condensa con bencilhidroxilamina sin ser purificado para obtener un compuesto (IIIB-5) . La hidrólisis alcalina usualmente se conduce al agitar en un alcohol inferior tal como metanol a 0 a 60 °C durante 1 a 5 horas usando una solución de hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de litio, y de preferencia una solución 1 N acuosa del hidróxido. Subsecuentemente, un grupo acetónido y un grupo bencilo se segmentan y se_ remueven para obtener un compuesto (la) , (Ib) , (Ic) o (Id) . Estas reacciones se pueden conducir de la misma manera como en el Esquema 1 o 2. En el Esquema 3, un compuesto (Vlla) como un isómero (3R, 4S, 5S) del compuesto (VIII) se puede usar para obtener el estereoisómero (la) , un compuesto (Vllb) como un isómero (3S, 4R, 5S) del compuesto (VII) se puede usar para obtener el estereoisómero (Ib) , un compuesto (VIIc) como un isómero (3S, 4R, 5R) del compuesto (VII) se puede usar para obtener el estereoisómero (Ic) , y un compuesto (Vlld) como un isómero (3R, 4S, 5R) del compuesto (VII) se puede usar para obtener el estereoisómero (Id) (la numeración está basada en ácido hexanoico) . El compuesto (Vlla) se puede preparar de L-gulono-1, -lactona, el compuesto (Vllb) se puede preparar de L-glucono-1, 5-lactona, el compuesto (VIIc) se puede preparar de D-gulono-1, 4-lactona y el compuesto (Vlld) se puede preparar de D-manono-1, 4-lactona [Síntesis, 9, 1305-1309 (2000)] . 4. Otro método para la preparación del estereoisómero (Id) del compuesto (I): De acuerdo con el siguiente esquema (Esquema 4) Esquema 4
(fflB-7) (en donde R1 es como se define en lo anterior) , el estereoisómero (Id) también se puede preparar al proteger los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4 del estereoisómero (la) y al realizar la inversión estérica de un grupo hidroxilo en la posición 5 (la numeración está basada en el anillo de piperidina) . Primero, un compuesto (II-IB-7) se obtiene mediante la inversión estérica de un grupo hidroxilo libre de un compuesto (IIIB-6) [uno del compuesto (IIIB-5) en el Esquema 3] . Específicamente, el grupo hidroxilo se convierte en un grupo triflato y luego la reacción de sustitución nucleofilica SN2 debido a los iones acetoxi es conducida. Las condiciones de reacción son las mismas como en el Esquema 2. Subsecuentemente, los grupos protectores respectivos, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo acetónido y un grupo bencilo del compuesto (IIIB-7) se segmentan y se remueven en cualquier orden para obtener el estereoisómero objetivo (Id) . Las condiciones de reacción son las mismas como el Esquema 1. Estos compuestos se pueden administrar oralmente o parenteralmente al humano. Las preparaciones farmacéuticas para la administración oral incluyen preparaciones sólidas tales como tabletas, gránulos, polvos, gránulo,©' finos y cápsulas duras, y soluciones tales como jarabes y cápsulas blandas. Estas preparaciones se pueden preparar mediante un método convencional. Por ejemplo, las tabl tas, gránulos, polvos o gránulos finos se preparan al mezclar el compuesto anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador farmacéuticamente aceptable convencional, tal como lactosa, almidón, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa, talco, etc., y las cápsulas duras se pueden preparar al rellenar los gránulos finos anteriores o polvos en cápsulas adecuadas. Además, los jarabes se preparan al disolver o suspender el compuesto anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una solución acuosa que contiene sacarosa, carboximetilcelulosa, etc., y las cápsulas blandas se preparan al disolver o suspender el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en excipientes de lipido (por ejemplo, aceites vegetales, emulsión aceitosa, glicol, etc.) y luego al rellenar lo resultante en cápsulas blandas. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen inyecciones y preparaciones percutáneas adicionales (ungüento, loción o preparación de crema) , supositorios (por ejemplo, supositorio para administración rectal, supositorios para la administración vaginal) y preparación nasal (por ejemplo, preparación de roció) . Estas preparaciones se pueden preparar mediante un método convencional. Por ejemplo, las inyecciones se pueden preparar al disolver o emulsificar- el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en solución salina fisiológica o un excipiente lípido (por- ejemplo, aceite vegetal, emulsión aceitosa, glicol, etc. ) y luego al rellenar en una ampolleta o frasquito con el sellamiento bajo condición estéril. La preparación de ungüento se prepara al mezclar el compuesto anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una base tal como vaselina, parafina o glicerina y adicionalmente al adicionar un emulsificador o un conservador mediante un método convencional . La dosificación del fármaco de la presente invención puede variar dependiendo de las formas de dosificación, edad, sexo, pesos o condiciones de los pacientes, pero usualmente está en 'el intervalo de 0.1-600 mg/kg peso/dia, y de preferencia 10-200 mg/kg peso/dia del ingrediente activo, que se administra una vez al día o se divide en 2 a 4 unidades de dosificación. Ejemplo de Prueba 1 1. Compuesto de prueba Compuesto a: Ejemplo 2 Compuesto b: Ejemplo 3 Compuesto c: Ejemplo 4 Compuesto d: Ejemplo 1 Compuesto e: Ejemplo 5 2. Método de prueba Transfectante HT-1080 de fibrosarcoma humano que expresa la proteína de fusión de HB-EGF y la fosfatasa alcalina de la placenta humana (AP) se usaron para las siguientes pruebas. El transfectante . cultivado se trató con una solución de Tripsina-EDTA y se suspendió en el Medio Esencial Mínimo sin rojo fenol; complementado con FCS al 10% (después en la presente referido como MEM) a la concentración de 1.0 x 105 células/ml. Cada 0.2 mi de la - suspensión -de células se suministró en cavidades individuales de una microplaca de 96 cavidades y se incubó durante la noche en una incubadora de C02 a 37 °C. Después de la incubación, el sobrenadante de cultivo se retiró mediante succión y las cavidades se lavaron con 0.2 ml/cavidad de solución salina regulada con fosfato. Las células se prétrataron con 0.1 ml/cavidad de la solución de compuesto de prueba [preparada al diluir una solución de sulfóxido de dimetilo (después en la presente referido como DMSO) de 1 mM o 0.1 mM con DMSO y al diluir adicionalmente 100 veces con MEM a la concentración necesaria] durante 30 minutos en una incubadora de CO2 a 37 °C. Luego el sobrenadante de cultivo se retiró mediante succión y las células se trataron con 0.2 ml/cavidad de solución de TPA (120 µ? de solución de DMSO se diluyó a 60 nM con MEM) que contiene la misma concentración del compuesto como el pretratamiento durante 60 min en una incubadora C02 a 37 °C.
Las células pretratadas con MEM e incubadas con solamente la solución de TPA que no contiene el compuesto de prueba se usaron como control. Después de estos tratamientos, cada" 0.1 mi del sobrenadante de cultivo se recolectó de cada cavidad y 0.1 mi de MEM como antecedente se transfirieron a las cavidades individuales y una nueva microplaca de 96 cavidades y se incubaron a 65 °C durante 10 minutos, después de sellar la placa para inactivar la AP endógena en MEM y las células. 0.1 mi de la solución de substrato (preparada el diluir una solución acuosa de 100 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo preparada previamente 100 veces cpn cloruro de magnesio 0.01%/dietanolamina 1 M antes del uso) para AP se adicionó a cada cavidad y se incubó durante 120 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. La absorbencia a una longitud de onda de 405 nm de cada cavidad se midió usando un lector de microplaca. Los valores IC50 (µ?) de los compuestos de prueba se calcularon al determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para exhibir 50% de · la absorbencia, una diferencia entre la absorbencia de la cavidad que contiene solamente MEM como el antecedente y la absorbencia del sobrenadante de cultivo en el caso de adicionar solamente TPA que es 100. 3. Resultados de prueba Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Tabla 1
Ejemplo de Prueba 2 1. Compuesto de prueba Compuesto c (Ejemplo 4): 2. Método de prueba _ ' Después de que rasuraron las espaldas de ratones BALB/c machos, 10 µ? de una solución de TPA-acetona (0.1 mM) se aplicaron a la superficie de la piel dorsal en un área de aproximadamente 1 cm2. En el grupo tratado con medicina, un volumen de 20 µL de una solución preparada al disolver el compuesto de prueba en acetona se aplicó a la misma área 5 minutos, 24 horas y 48 horas después de la aplicación de TPA. En el grupo no tratado, solo se aplicó TPA. En el grupo de control, se aplicó acetona en luga'r de la solución de TPA-acetona. Los ratones se sacrificaron y los tejidos de piel se extirparon 72 horas después de la aplicación de TPA. Luego los tejidos se fijaron con formalina, las secciones verticales incluyendo el centro del área tratada con TPA o acetona se prepararon y se incrustaron en parafina de acuerdo con el método convencional . Y se mancharon mediante hematoxilina-eosina después de remover la parafina. El espesor epidérmico se midió -usando un microscopio. El espesor epidérmico del grupo tratado con TPA y los compuestos de prueba (el grupo 'tratado) se comparó con aquellos del grupo no tratado y el grupo de control y asi la actividad inhibidora de hiperplasia de los compuestos de prueba se examinó. 3. Resultados de la prueba Los resultados de la prueba se muestran en la FIG. 1. En .la FIG. 1, el número en la ordenada representa el espesor epidérmico (um) . Una gráfica de barras de TPA (-) representa el espesor epidérmico del grupo de control y una gráfica de barras de TPA representa el espesor epidérmico del grupo no tratado. Las gráficas de barras respectivas de 1, 10 y 100 denotan el espesor epidérmico del grupo en donde el compuesto de prueba se administra a una dosis de 1, 10 y 100 ^g/herida) de cada compuesto de prueba. Una prueba significativa del grupo tratado con relación al grupo no tratado se condujo mediante el método de Dunnett. Los resultados se indican por el símbolo * o (* p < 0.05, ** p < 0.01) . Una barra longitudinal representa el error estándar. Ejemplo de Prueba 3 1. Compuesto de prueba Compuesto c (Ejemplo 4) : 2. Método de prueba Se preparó un modelo de sanación de herida de acuerdo con el método descrito por Tsuboi y colaboradores, (J. Dermatol., 19, 673-675 (1992)). Después de que se rasuraron las espaldas de los ratones BALB/c macho, se prepararon dos heridas redondas de espesor completo (6 mm de diámetro) en la espalda de cada ratón usando un instrumento de biopsia de perforación. En el grupo tratado con medicina, inmediatamente después de la operación, un compuesto de prueba suspendido en solución salina regulada con fosfato 0.01 M que contiene carboximetilcelulosa de sodio 1.5% (vehículo) se aplicó a cada herida en un volumen de 50 L/herida. Desde el siguiente día, el compuesto se aplicó repetidamente a cada herida una vez al día durante 7 días. En el grupo de control, la solución de vehículo solamente se aplicó de la misma manera. Ocho días después de la operación, los ratones se sacrificaron y lo¾ tejidos, de piel que contienen el área de herida se retiraron. Los tejidos se fijaron con una solución de formalina de solución reguladora neutra al 10% durante un día y se incrustaron en parafina de acuerdo con el método convencional. Las secciones transversales se hicieron perpendicularmente al eje anterior-posterior. Los queratinocitos en la muestra se mancharon mediante el método de manchado inmunohistoquimico con un anticuerpo anti-queratina después de la remoción de la parafina. Las mediciones del tamaño de herida (iran) y la re-epitelialización de queratxnocitos (mm) se realizaron al usar un software de análisis de imagen. La proporción (%) de re-epitelialización de los queratinocitos se calculó como sigue con 'respecto a cada animal . Proporción (%) de re-epitelialización de Queratinocitos = [ (Re-epitelialización de queratinocitos/Tamaño de Herida) x 100 3. Resultados de la prueba Los resultados de la prueba se muestran en la FIG. 2. En la FIG. 2, el número en la ordenada representa la proporción (%) de re-epitelializaqión de los queratinocitos. Las gráficas de cuatro barras negras denotan la proporción (%) de re-epitelialización de los queratinocitos del grupo tratado y el número en el . fondo representa una dosis ^g/herida) de cada compuesto de prueba. La gráfica de barras de control representa la proporción (%) de re-epitelialización de queratinocitos del grupo de control. Una prueba significativa del grupo tratado con relación al grupo de control se condujo mediante el método de Dunnett. Los resultados se indican por el símbolo ** (** p < 0.01). Una barra longitudinal representa el error estándar. La presente invención ahora será descrita en más ? detalle por medio de ejemplos. Los intermediarios descritos • en los Ejemplos 6 a 9 pueden ser convertidos a un compuesto final (I) de la misma manera como en los Ejemplos 1 a 5. Ejemplo 1 Preparación de hidroxamida de ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4, 5- trihidroxi-1- (4' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2- carboxilico: (1) Ester bencílico de ácido (3S, 4 ' S, 5' R) -3-acetoxi-3- [5' - (ter-butildimetilsilaniloximetil) -2*f '2 ' -dimetil-- [1, 3] dioxolan-4' -il] -2- (4"-metoxibencensulfonilamino) - propiónico:
Dn compuesto conocido (IVa) [compuesto de la fórmula general (IV) en donde R1 es un grupo metoxi y un grupo acetoxi en la posición 3 es un grupo hidroxilo, 20.0 g] se disolvió en piridina (80 mL) y se adicionó anhídrido acético (40 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó metanol (20 mL) y, después de la agitación durante 5 minutos, el solvente se concentró bajo presión reducida. Después el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (300 mL) y se lavó con ácido cítrico al 2.5% (x2) y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice
(acetato de etilo : ciclohexano = 1:5 1:4) para obtener el compuesto del título (16.2 g) como un jarabe. 1H-NMR(CDC13)5: 0.07 (s) , 0.10 (s) , 0.85-1.0 (m) , 1.2-1.4 (m) ,
1.44 (s) , 1.96 (s) , 2.07 (s) , 3.5-4.0 (m) , 4.1-4.2 (m) , 4.40 (dd, J = 1.9, 10.7 Hz) , 4.48 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz) , 4.8-5.3 (m) , 5.56 (d, J = 9.0 Hz) , 6.8-6.9 (m) , 7.1-7.45 (m) , 7.7-7.8 (m) .
(2) Ester bencílico de ácido (2R, 3S, 4' S, 5' S) -3-acetoxi-3 [5' -hidroximetil-2' , 2'-dimetil- [1,3] dioxolan-4' -il] -2- (4"-metoxibencensulfonilamino) -propiónico:
El compuesto anterior (1) (16.0 g) se disolvió en THF (200 mL) y se adicionó ácido acético (4.06 g) y también TBAF (67.2 mL) se adicionó bajo agitación enfriada con hielo y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. ? la solución de reacción se adicionó acetato de etilo
(300 itiL) y después del lavado con agua y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 1:3 1:2 1:1 3:2 2:1) para obtener el compuesto del título (4.17 g) como un jarabe. 1H- MR(CDC13)6:.1.22 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 3.5-3.7 (ttl, 1H), 3.75-3.9 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.9-4.2 (m,
2H) , 4.47 (dd, 1H, J = 2.7, 8.9 Hz) , 4.90 (d, 1H, J = 12.2 Hz) , 5.09 (d, -1H, J = 12.2 Hz) , 5.14 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz) , 5.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.89 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.2- 7.4 (m, 5H) , 7.73 (d, 2H, J = 8.9 Hz) .
(3) Ester bencílico de ácido (3aS, 6H, 7S, 7aS) -7-acetoxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4,5-c] piridin-6-carboxílico :
El compuesto anterior {2) (4.1 g) Se disolvió en THF (50 mL) y se adicionó trifenilfosfina (3.0 g) y, después del enfriamiento con hielo, se adicionó DEAD (2.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (150 mL) y, después del lavado con solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. E-l' residuo -resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:3) para obtener el compuesto del título (2.7 g) como un jarabe. ¦""H-NMR (CDCI3) d: 1.35 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 3.15 (dd, 1H, J = 11.1, 11.9 Hz) , 3.27 (dd, 1H, J = 2.5, 9.3
Hz) , 3.86 (s, 3H) , 3.9-4.0 (m, 1H) , 4.15-4.25 (m, 1H) , 5.12
(d, 1H, J = 12.0 Hz) , 5.18 (d, 1H, J = 12.0 Hz) , 5.2-5.25 (m,
1H) , 5.81 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.25-7.4 (m, 5H) , 7.71 (d, 2H, J = 9.Í Hz.).
(4) Benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7S, 7aS) -7-acetoxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4,5-c] iridin-6-carboxílico :
El compuesto anterior (3) (2.7 g) se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (270 mg) y luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una hora. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (30 mL) y se adicionaron WSC (1.3 g) y HOBt- (913 mg) . Subsecuentemente, se adicionaron clorhidrato de bencilhidroxilamina (1.08 g) y DIEA (873 mg) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Además, se adicionaron WSC (299 mg) , HOBt {íll mg) , clorhidrato de bencilhidroxilamina (248 mg) y DIEA (202 mg) , seguido por la agitación durante 45 minutos. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (200 mL) y, después del lavado a su vez con ' ácido clorhídrico 0.5 N, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:3 1:2 2:3) para obtener el compuesto del título (2.08 g) como un jarabe. ^-NMR ÍCDCLjj a : 1.37 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 1H), 3.5-3.7 '(ra, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.2-4.3 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H) , 4.89 (d, 1H, J = 11 Hz) , 4.96 (d, 1H, J = 11 Hz), 5.71 (t, 1H, J = 2.1 Hz) , 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.42 (S, 5H) , 7.71 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(5) Benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7S, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4,5-c] iridin-6-carboxílico : OH
El compuesto anterior (4) (1.85 g) se disolvió en metanol (25 mL) y se adicionó ¦ NaOMe^ al 28% (668 mg) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Además, se adicionó NaOMe al 28% (334 mg) y, después de la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (150 mL) y luego se lavó con ácido clorhídrico 0.5 N y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en' columna --de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 2:3) para obtener el compuesto del título (1.36 g) como un j árabe .
^-NMRCCDClsJS: 1.32 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 3.02 (dd, 1H, J =
.9, 12.8 Hz) , 3.3-3.55 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.07 (dd, 1H,
J = 4.1, 12.8 Hz), 4.75-5.05 (m, 4H) , 6.96 (d, 2H, J = 9.1
Hz) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.80 (d, 2H, J = 9.1 Hz) , 9.17 (s, 1H) .
(6) Benciloxiamida de ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4, 5-trihidroxi-l-(4' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico :
El compuesto anterior (5) (1.1 g) se disolvió en metanol (25 mL) y una resina de intercambio catiónico (Muroraac, 3.0 g) se adicionó y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel sílice (cloroformo :metanol 20:1) para obtener el compuesto del título (974 mg) como un jarabe. ^- R (D SO-ds) d : 3.16 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 3.4-3.7 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 4.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 4.68 (s, 2R) , 4.86 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 4.94 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 5.05 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.25-7.5 <m, 5H) , 7.71 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 11.5 (s, 1H) .
(7) Hidroxamida de áqido (2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4, 5-trihidroxi-l-(4' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxilico :
El compuesto anterior (6) (316 mg) se disolvió en metanol (25 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (40 mg) y luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (242 mg) como un polvo incoloro. 1H- MR(DMSO-d6)5: 3.25-3.7 (m, 5H) , 3.83 (s, 3H) , 4.34 (d, 1H; J = 2.0 Hz), 4.7-5.2 (m, 3H) , 7.05 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.88 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) .
TOF-Masa : 385 (M+Na) . Ejemplo 2 , ' Preparación de hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4, 5-trihidroxi-1- ( 4 ' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxilico: (1) Ester metílico de ácido (2R, 4' S, "S, 5' R) - (4-metoxibencensulfonilamino)-(2',2',2",2"-tetrametil- [4' , 4"]bis[ [1,3] dioxolanil]-5'-il) -acético:
Un compuesto conocido éster metílico de ácido
[ (2R, 4' S,4"S, 5'R) -azida- (2' , 2' , 2", 2"-tetrametil- [4' , 4"]bis- [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) -acético, 18.7 g) se disolvió en acetato de etilo (180 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (3.0 g) y luego la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 Horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (160 mL) y se adicionaron DMAP (8.7 g) y cloruro de - p-metoxibencensulfonilo (14.7 g) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas . A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel " de sílice (acetato de etilo : n-hexano" = 2:3) para obtener el compuesto del titulo
(22.0 g) como un jarabe. 1H-NMR(CDC13)5: 1.37 <s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.42. (s, 3H) , 1.43 (S, 3H), 3.56 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.85-4:3 (m, 6H) , 5.36 (d, 1H, J = 10.1 Hz) , 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.76 (d,
2H, J = 9.0 Hz) .
(2) Ester metílico de ácido (1"S, 2R, 4'R, 5' S) - [5' - (1", 2"-dihidroxi-etil) -2' , 2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4' -il] - (4-metoxibencensulfonilamino) -acético:
El compuesto anterior (1) (18.9 g) se disolvió en metanol acuoso al 90% (450 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 16.1 g) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2:3 cloroformo :metanol = 40:1) para obtener el compuesto del titulo (10.5 g) y se recuperó material de partida (6.'9 g) . ½-NMR(CDCl3) 5: 1.37 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 3.56 (s, 3H) , 3.7-3.8 (m, 3H), 3.86 (s, 3H) , 3.99 (dd, 1H, J = 1.6, 9.7 Hz) ,
4.20 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz) , 4.39 (dd, 1H, J = 1.7, 8.4 HZ) , 5.53 (d, 1H, J = 9.8 Hz) , 6.95 (d' 2H, J = 9.G-Hz), 7.75
(d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(3) Ester metílico de ácido (1"R, 2R, ' R, 5' S) - [5' - (l"-hidroxi-2"-metanosulfoniloxi-etil) -2' ,2' -dimetil- [1,3] dioxolan-4 ' -il] - (4-metoxibencensulfonilamino) -acético:
El compuesto anterior (2) (3.3 g) se disolvió en cloruro de metileno (50 mL) y se adicionó trietilamina (1.11 mL) y, después del enfriamiento a -40°C, cloruro de mesilo (0.62 mL) /cloruro de metileno (3 mL) se adicionó lentamente gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 minutos. La solución de reacción se lavó con una solución salina saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y luego el ' solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice
(acetato de etilo : n-hexano = 1:2 2:3 1:1) para obtener el compuesto del título (1.74 g) . ¦"¦H-N (CDCI3) d: 1.38 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 2.60 .(d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.14 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.95-4.1 (m, 2H) , 4.25-4.5 (m, 4H) , 5.42 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(4) Ester metílico de ácido (3aR, 4R, 7S, 7aR) -7-tiidroxi-5- ( metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4 c] piridin-4-carboxílico:
El compuesto anterior (3) (4.6 g) se disolvió en
DMF (150 mL) y se adicionó carbonato de potasio (1.54 g) y luego la mezcla se agitó a 45°C durante 1.5 horas. ? la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (300 mL) y, después del lavado con agua (x2) y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2:3 1:1) para obtener el compuesto del titulo (3.1 g) como un jarabe. ^-NMRÍCDCLi^: 1.35 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) / 2.41 (d, 1H, J = 4.1 Hz) , 3.25 (dd, 1H, J = 9.6, 12.0 Hz) , 3.58 (s, 3H) , 3.5- 3.65 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.9-4.2 (m, 2H) , 5.06 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 9.0.Hz) .
(5) Preparación de benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2 , 2-dimetil-hexahidro-[1,3] dioxolo [4 , 5-c] piridin-6-carboxiíico:
(5-1) Ester metílico de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo- [4, 5-c] piridin-6-carboxílico : El compuesto anterior (4) (780 mg) se disolvió en metanol (15 mL) y una resina de intercambio catiónico
(Muromac, 5.0 g) se adicionó y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 horas. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en D F (30 iaL) y se adicionaron DMP (1.8 g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (20 mg) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y la agitación adicional a 50 °C durante una hora. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (150 mL) y' después del lavado a su vez con una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada, acuosa, agua y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2:3 1:1) para obtener una mezcla (620 mg) del compuesto del título como el compuesto anterior (4) . (5-2) Benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] di-oxolo [4, 5-c]piridin-6-carboxílico: La mezcla anterior (5-1) (620 mg) se disolvió en metanol (30 mL) y se adicionó una solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa (8.5 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la solución de reacción se adicionó agua (50 mL) y, después del lavado con éter, la capa acuosa se acidificó ..cón una solución de ácido cítrico al 10% acuosa y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio",' y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en D F (30 mL) y. se adicionaron WSC (431 mg) y HOBt (344 mg) . Subsecuentemente, se adicionaron clorhidrato de bencilhidroxilamina (359 mg) y DIEA (291 mg) , seguido por la agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (100 mL) y, después del lavado a su vez con una solución de ácido, cítrico al 10% acuosa, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 2:3 1:1) y el material sólido precipitado se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (98 mg) . ¦ ' ' ^-N RÍCDClaJS: 1.36 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 2.9-3.2 (m, "2H) , 3.55-3.75- (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.1-4.25 (m, 2H) , 4.68 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.73 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 9.1 (s, 1H) .
(6) Preparación de benciloxiamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3,4, 5-trihidroxi-l- (4' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico:
OH
El compuesto anterior (5-2) (100 mg) se disolvió en una mezcla de solventes de 1, 4-dioxano/metanol (5-15 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 2.5 g) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El material insoluble se retiró, mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo :metanol = 20:1 10:1) para obtener el compuesto del título (88 mg) . 1H-NMR(DMSO-d6+D20)5: 3.0-3.25 (m, 1H) , 3.28 (dd, 1H, J = 6.7, 9.4 Hz) , 3.41 (t, 1H, J = ll.l .Hz)., 3.81 (s, 3H) , 4.17 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 10.6 Hz) , 4.57 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.25-7.45 (m, 5H) , 7.67 (d, 2H,
J = 8.9 Hz) .
(7) Hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4, 5-trihidroxi-l-(4' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico :
OH
El compuesto anterior {§ ' (88 mg) ¾e disolvió en metanol (12 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (20 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después el catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se secó por congelación para obtener el compuesto del titulo (60 mg) como un material amorfo incoloro. ^-NMR (DMSO-dg) d : 3.0-3.7 (m, 5H) , 3.84 (s, 3H)., 4.20 (d, 1H,
J = 5.3 Hz) , 7.09 (d, 2H, J = 9.0 Hz) ,' 7.67 <d, 2Hf- -J = 9.0 Hz) , 8.82 (bs, 1H) , 10.67 (s, 1H) .
TOF-Masa: 385 (M+Na) , 401 (M+K) Ejemplo 3 Preparación de hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (4' -etoxietoxi-bencensulfonil) -3,4, 5-trihidroxi-piperidin-2-carboxilico : (1) Ester metílico de ácido (2R, 4'S,4"S,5'R)-[4- (etoxietoxi) bencensulfonilaminol- (2 ' „2 ' ,2", 2"-tetrametil- [4' ,4"] bis [ [1,3] dioxolanil] -5' -il) -acético:
Un compuesto conocido [éster metílico de ácido (2R, 4' S, 4"S, 5' R) -azida- {2' ,2' ,2", 2"-tetrametil- [4' , 4"] bis-[ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) -acético, 30.6 g] se disolvió en acetato de etilo (360 mL) y se adicionó Pd al 1O%-C (5.3 g) y luego la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (180 mL) y se adicionó DMAP (14.2 g) y también se adicionó cloruro de p-etoxietoxibencensulfonilo (26.3 g) bajo la agitación enfriada con hielo, seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 honras. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhídrico 1 N, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada, acuosa, agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 35:65 2:3) para obtener el compuesto del titulo (35.5 g) como un jarabe. ^-NMR (CDCI3) 6: 25 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.37 (s, 3H) , 1.39 (S, 3H) , 1.43 (S, 3H), 1.44 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 3.61 (q, . 2H, J = 7.0 Hz), 3.75-3.85 (m, 2H) , 3...85G-4.0 (m, 2HX, 4.05- 4.3 (m, 6H), 5.36 (d, 1H, J = 10.0 Hz] , 6.99 (d, 2H, J = 9.0 HZ) , 7.75 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(2) Preparación de éster metílico de ácido (1"S, 2R, 4'R, 5' S) -[5' - (1", 2"-dihidroxi-etil) -2' ,2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4' -il] - [4- ( etoxietoxi ) bencensulfonilamino] -acético :
El compuesto anterior (1) (35.1 g) se disolvió en metanol acuoso al 90% (800 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 29.8 g) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias. El material insoluble se retiró mediante filtración y el" filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2:3 1:1 cloroformo :metanol = 25:1) para obtener el compuesto del título (18.2 g) y se recuperó un material de partida (8.0 g) . 1H-NMR(CDC13)6: 1.25(t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.38 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.3 (bs, 1H), 2.66 (d, 1H, J = 6.7 Hz) , 3.5-3.7 (m, 5H), 3.7-3.85 (m, 5H) , 3.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.1-4.25 (m, 3H) , 4.40 (dd, 1H, J = 1.7, 8.5 Hz) , 5.46 (d, IR, J = 9.5 Hz) , 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.75 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(3) Ester metílico de ácido (1"-R, 2-R, 4'R, 5' S) - [4- (etoxietoxi) bencensulfonilaminol- [5' - (l"-hidroxi-2"-metanosulfoniloxi-etil) -2' ,2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4'' -il] -acético:
El compuesto anterior (2) (18.2 g) se disolvió en cloruro de metileno (300 mL) y se adicionó trietilamina (4.25 g) y, después del enfriamiento a -60 °C, cloruro de mesilo (4.59 g) /cloruro de metileno (30 mL) se adicionó lentamente gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 minutos. Después la solución de reacción se lavó con una solución salina saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice
(acetato de etilo : ciclohexano = 2:3 1:1 3:2) para obtener el compuesto del título (13. 0 g) . ^-NMR (CDCI3) 5: 1.25 {t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.38 (s, 3H) , 1.43
(s, 3H) , 2.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.14 (s, 3H) , 3.58 (q, 2H,
J = 7.1 Hz) , 3.75-3.85 (m, 2H) , 3.96 (dd, 1H, J = 1.7 9.5 Hz) , 3,9-4.4 (m, 8H) , 5.43 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 6.99 (d, 2H,
J = 9.0 Hz) , 7.75 (d, 2H, J = 9.0 HZ) .
(4) Ester metílico de ácido (3aR, 4R, 7S, 7aR) -5- (4' -etoxietoxi-bencensulfonil) -7-hidroxi-2 , 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo- [4, 5-c] piridin-4-carboxílico :
El compuesto anterior (3) (10.4 g) se disolvió en DMF (200 mL) y se adicionó carbonato de potasio (3.1 g) y luego la mezcla se agitó a 50 °C durante una hora. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado con agua (x2) y la solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo :n-hexano = 2:3 1:1) para obtener el compuesta del título (7.3 g) como un j árabe . ^-NMR (CDCI3) d: 1.25 (fc, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.35 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 3.25 (dd, 1H, J = 9.7, 12.1 Hz) , 3.5-3.85 (m, 9H) ,
3.85-4.25 (m, 4H) , 5.05 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7:69 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(5) Preparación de benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -5-(4' -etoxietoxi-bencensulfonil) -7-hidroxi-2, 2-dimetil-hexa-hidro- (1,3] dioxolo [4, 5-c] piridin-6-carboxílico : OH
(5-1) Ester metílico de ácido (3aS, 6R, 7R, aS) -5- (4-etoxietoxi-bencensulfonil) -7-hidroxi-?2 , 2-dimetil-hexahidro-[1, 3] dioxolo [4, 5-c] piridin-6-carboxílico:
El compuesto anterior (4) (2.0 g) se disolvió en metanol (35 mL) y se adicionó uña resina de intercambio catiónico (Muromac, 8.0 g) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (15 mL) y se adicionaron DMP (2.7 g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (10 mg) y, después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 50 °C durante una hora. ? la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (150 mL) y, después del lavado a su vez con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 2:3 1:1) para obtener una mezcla (817 mg) del compuesto del título como el compuesto anterior (4).
^-NMRÍCDClsJS: 1.25 (t, J = 7.1Hz), 1.26 (t, J = 7.2Hz)f 1.35 (s) , 1.43 (s), 1.45 (s) , 3..07 (d, J = 5.8 Ha) , 3.25 (dd, J = 9.7, 12.0 Hz) , 3.55 (s) , 3.58 (s) , 3.6-3.8 (m) , 3.8-4.25 (m) , 4.95 (d, J = 6.6 Hz) , 5.05 (d, J = 6.1 Hz) , 7.0 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(5-2) Benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -5- (4' -etoxietoxi-bencensulfonil) -7-hidroxi-2 , 2-dimetil-hexahidro-[1, 3] dioxolo [4, 5-c] iridin-6-carboxilico: La mezcla anterior (5-1) (817 mg) se disolvió en una mezcla de solventes de metanol/1, 4-dioxano (5-15 mL) y se adicionó una solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa (5 mL) seguido por la agitación a temperatura ambiente durante una hora y 20 minutos. La solución de reacción se neutralizó con una solución de ácido cítrico al 5% y luego se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (10 mL) y se adicionaron WSC (238 mg) y HOBt (190 mg) . Subsecuentemente, se adicionaron clorhidrato de bencilhidroxilamina (198 mg) y DIEA (160 mg) , seguido por la agitación durante la noche a temperatura, ambiente. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (100 mL) y, después del lavado a su vez con una solución de ácido cítrico al 10% acuosa, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionó éter/acetato de etilo (5:1) y el material sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (98 mg) .
1H- M (CDC13)5: 1.25 (t, J = 7.0Hz), 1.36 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 2.9-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H) , 3.75-3.85 (m, 2H) , 4.1-4.25 (m, 4H) , 4.68 (d, 1H, J = 4.2 Hz) , 4.88 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 11.0 Hz) , 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.4 (s, 5H), 7.71 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 9.10 (s, 1H) .
(6) Preparación de benciloxiamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -1-(4' -etoxietoxi-bencensulfonil) -3,4, 5-trihidroxi~piperidin-2-carboxilico : OH
El compuesto anterior (5-2-) (5.0 g) se disolvió en metanol (130 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 23.4 g) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo :metanol 20:1 10:1) para obtener el compuesto del título (4.3 g) .
¾- R (D SO-d6) d: 1.1 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 3.0-3.2 (m, 1H) , 3.25-3.3 (m, 1H) , 3.35-3.75 (m, 7H) , 4.54 (d, 1H, J = 10.6 Hz) , 4.61 (d, ÍH, J = 10.6 Hz) , 4.98 (d, 1H, J = 4.7 Hz) , 5.13 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.44' (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.35 (s, 5H) , 7.69 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 11.31 (s, 1H) ..
(7) Hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -1- (4' -etoxietoxi-bencensulfonil) -3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidin-2-carboxilico : OH
El compuesto anterior (6)^(1.66 g) se disolvió en metanol (70 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (350 mg) y luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 °C durante una hora. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo :metanol = 10:1 5-1) para obtener el compuesto del titulo (815 mg) como un polvo incoloro.
^- MRCDMSO-c ) d: 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 3.0-3.3 (m, 3H) , 3.50 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 3.35-3.7 (m, 2H) , 3.7-3.75 (m, 2H) , 4.1-4.25 (m, 3H) , 4.90 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 5.07 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 7'.09 (d, 2H, J-= 8.9 Hz} , 7.66 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 8.82 (d, 1H, J = 1.95 Hz) , 10.67 (d,
1H, J = 1.95 Hz) .
TOF-Masa : 443 (M+Na) , 459 (M+K) . [a]D 4.0 [c = 0.1, MeOH] E emplo 4 Preparación de hldroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3, , 5-trihidroxi-1- (4f -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico: . ¦' ' (1) Ester metílico de ácido (2R, 4'Sf4"S,5'R)-(4-fenoxibencensulfonilamino) - (2' , 2' , 2", 2"-tetrametil- [4 ' , 4"] -bis [[1,3] dioxolanil] -5' -il) -acético:
ün compuesto conocido [ (2R, 4' S, 4"S, 5' R) -azida- (2' , 2 ' , 2",2"-tetrametil-[4' , 4"]bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il)--acético, 22.4 g] se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (2.2 g) y luego la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4.5 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (250 mL) y se adicionó DMAP (10.4 g) y también se adicionó cloruro de p-fenoxxbencensulfonilo (20.0 g) , seguido por Ta agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas . A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:3 1:2) para obtener el compuesto del título (30.1 g) como jarabe. ^-NM ÍCDCL^d: 1.39 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , .3.9-4.3 (m, 6H) , 5.39 (d, 1H, J =
.1 Hz), 7.0-7.15 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 2H) ,
7.79 (d, 2H, . J = 9.1 Hz) .
(2) Ester metílico de ácido (1"S, 2R, 4' R, 5' S) - [5' - (1", 2"-dihidroxi-etil) -2' ,2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4' -il] - (4-fenoxxbencensulfonilamino) -acético :
El compuesto anterior (1) (19.4 g) se disolvió en acetonitrilo (230 mL) y se adicionaron heptahidrato de cloruro de cerio (III) (27.7 g) y, ácido oxálico (167 mg) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la neutralización con carbonato de sodio, el material insoluble se retiró mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el del lavado 'se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, y luego el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:1 3:2 2:1) para obtener el compuesto del título (8.8 g) y se recuperó material de partida" (7.9 g) . ^li-N R {CDCI3) d : 1.4C (s, 3H) , 2.15-2.25 (m, 1H) , 2.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.63 (s, 3H) , 3.7-3.85 (m, 3H) , 4.00 (dd, 1H, J = 1.7, 9.8 Hz) , 4.23 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz) , 4.43 (dd, 1H, J = 1.7, 8.5 Hz) , 5.46 (d, 1H, J = 9.8 Hz) , 7.0-7.15 (m, 4H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.5 (m, 2H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.9 Hz) .
(3) Preparación de éster metílico de ácido (1"R, 2R, 4'R, 5' S) -[5' - (l"-hidroxi-2"-metanosulfoniloxi-etil) -2' ,2' -dimetil-[1,3] dioxolan- ' -il] - ( 4-fenoxibencensulfonilamino) -acético :
El compuesto anterior (2) (20.0 g) se disolvió en cloruro de metileno (180 mL) y se adicionó trietilamina (4.47 g) y, después del enfriamiento a -40 °C, cloruro de mesilo (4.80 g) /cloruro de metileno (40 mL) se adicionó lentamente gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La solución de reacción se lavó con agua y una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada, acuosa y la capa acuosa se secó sobre sulfato de magnesio, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:3 1:2 1:1) para obtener el compuesto del título (14.1 g) . ^-NMR ÍCDCls ^ : 1.39 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 2.57 (d, 1H, J = 7. Hz), 3.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H) , 3.9-4.1 (m, 2H) , 4.2-4.5 (m, 4H) , 5.44 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 6.95-7.15 (m, 4H) , 7.15- 7.35 (m, 1H) , 7.35-7.5 (m, 2H) , 7.77 (d, 2H, J = 9. 0 Hz) .
(4) Ester metílico de ácido (3aR, 4R, 7S, 7aR) -7-hidroxi-2, 2-dimetil-5- (4' -fenoxibencensulfonil) -hexahidro- [1, 3] dioxolo-[4, 5-c] iridin-4-carboxilico :
El compuesto anterior (3) (17.5 g) se disolvió en
DMF (300 mli) y se adicionó carbonato de potasio (5.2 g) , y luego la mezcla se agitó a 50 °C durante una hora y 20 minutos. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y después del lavado con agua y solución salina saturada (x3) , la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida.
El residuo resultante se purificó 'mediante la- -cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo :n-hexano = 2:3) para obtener el compuesto del título (11.4 g) como un jarabe. ^-NMR (CDCI3) d : 1.37 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.20 (d, 1H, J = 4.1 Hz) , 3.28 (dd, 1H, J = 9.5, 11.9 Hz), 3.55-3.6 (m, 1H) , 3.74 (t, 1H, J = 9.2,Hz), 3.9-4.2 (m, 3H) , 5.08 (d, 1H, J = 6 Hz) , 7.0-7.2 (m, 4H) , 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.5 (m, 2H) , 7.73 (d, 2H, J = 9.0 HZ) .
(5) Preparación de benciloxiamida de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-2 , 2-dimetil-5- ( 4 ' -fenoxibencensulfonil) -hexahidro-[1, 3] dioxolo [4 , 5-c]piridin-6-carboxílico:
(5-1) Ester metílico de ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-2 , 2-dimetil-5- (4' -fenoxibencensulfonil) -hexahidro- [1,3] dioxolo- [4 , 5-c] piridin-6-carboxílico : El compuesto anterior (4) (11.4 g) se disolvió en metanol (150 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 25.0 g) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material sólido precipitado se disolvió en DMF (200 mL) y se adicionaron DMP (20.8 g) y monohidrato de p-toluensulfónico (450 mg) y, después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó hidrógenocarbonato de sodio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo :n-hexano = 2:3) para obtener una mezcla (6.5 g) del compuesto del titulo como el compuesto anterior (4) . (5-2) Benciloxiamida de. ácido (3aS, 6R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-2, 2-dimetil-5- (4' -fenoxibencensulfonil) - exahidro- [1, 3] dioxolo-[4, 5-c] piridin-6-carboxilico : La mezcla anterior (5-1) (12.7 g) se disolvió en una mezcla de solventes de metanol/1, 4-dioxano (30-150 mL) y se adicionó una solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa (30 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se mezcló con ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo. Después la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se destiló bajo presión reducida. -E-l' residuo -resultante se disolvió en DMF (260 mL) y se adicionaron WSC (10.3 g) y HOBt (8.3 g) . Subsecuentemente, se adicionaron clorhidrato de bencilhidroxilamina (8.6 g) y DIEA (7.0 g) , seguido por la agitación durante, la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado a su vez con una solución de ácido cítrico al 10% acuosa, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo resultante se adicionó éter/acetato de etilo (5;1) y el material só. precipitado se recolectó por filtración para obtener compuesto del titulo (1.28 g) . 1H- MR (CDCI3) d : 1.40 (s, 3H), 1.43 (s, 3H) , 3.0-3.25 (m, 2H) ,
3.6-3.8 (m, 2H) , 4.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.17 (dd, 1H, J =
3.9, 11.4 Hz) , 4.71 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 4.89 (d, 1H, J = 11.1 Hz) , 4.95 (d, 1H, J = 11.3 Hz) , 7.0-7.15 (m, 3H) , 7.25- 7.3 (m, 3H) , 7.35-7.5 (m, 6H) , 7.74 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 9.07- (s, 1H) .
(6) Preparación de benciloxiamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S ) 3, 4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxilico : OH
El compuesto anterior (5-2) (1.5 g) se disolvió en metanol (30 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 3.4 g) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo:metanol 20:1 10:1) para obtener el compuesto del título (1.1 g) . 3.1-3.25 (m, 1H) , 3.35-3.5 (m, 3H) , 4.19 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.53 (d, 1H, J = ??.d??), 4.61 (d/ lH, J = 10.5 Hz) , 5.01 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 5.17 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 5.49 (d, 1H, J = 4.6 Hz) , 7.0-7.15 (m, 4H) , 7.15-7.3 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 7H) , 7.75 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 11.32 (s, 1H) .
(7) Hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5S) -3, 4, 5-trihidroxi-l-(4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico : OH
El compuesto anterior' (6) (1.68 g) se disolvió en metanol (70 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (350 mg) y luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 °C durante 2 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo pres-ión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo :metanol = 20:1 9:1 4:1) para obtener el compuesto del título (951 mg) como un polvo incoloro. 5.7 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 4.9 Hz) , 5.11 (d, 1H, J = 4.7 Hz) , 5.39 (d,
1H, J = 4.5 Hz), 7.0-7.25 (m, 4H) , 7.25-7.35 (m, 1H) , 7.4- 7.55 (m, 2H) , 7.73 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.83 (d, 1H, J = 1.9 .
Hz) , 10.66 (d, 1H, J = 1.9 Hz) .
TOF-Masa: 447 (M+Na) , 463 (M+K) . [ct]D 5.9 (c = 0.1, MeOH) Ejemplo 5 Preparación de hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5R) - 3, 4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxilico : (1) Ester metílico de ácido (2R, 4' S, 4-R, 5' R) - (4-fenoxibencensulfonilamino) - (2' , 2' , 2", 2"-tetrametil-[4' , 4"] bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) -acético:
Un compuesto conocido [éster metílico (2R, 4' S, 4"R,5'R) -azida- (2' ,2' , 2", 2"-tetrametil- [4' ,4"]bis- s [ [1,3] dioxolanil] -5' -il) -acético, '30.1 g] se -~ disolvió acetato de etilo (300 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (4.3 g) y luego la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno a 40 °C durante 4 horas. El catalizador se" retiró mediarrte filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (390 mL) y se adicionaron DMAP (18.1 g) y cloruro de p-fenoxibencensulfonilo (34.5 g) , seguido por la agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (700 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhidrico 1 N, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución ¾álina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:3 2:3) para obtener el compuesto del título (3.8.3 g) . ¾-NMR.(0Cl3)5: 1.33 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H), 3.57 (s, 3H) , 3.85-4.3 (m, 6H) , 5.46 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.95-7.1 (m, 4H) , 7.15-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.5 (m, 2H) , 7.7-7.85 (m, 2H) . · ' v2) Ester metílico de ácido (1"R, 2R, ' R, 5' S) - [5' - (1", 2"-dihidroxi-etil) -2' ,2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4' -il] - (4-fenoxibencensulfonilamino) -acético :
El compuesto anterior (1) (25.8 g) se disolvió en acetonitrilo (300 mL) y se adicionaron heptahidrato de cloruro de cerio (III) (36.9 g) y ácido oxálico (223 mg) , y luego la mezcla se agitó a temperatura' ambiente durante 70 minutos. Después de la neutralización con carbonato de sodio, el material insoluble se retiró mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida y luego el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano
= 2:3 3:1) para obtener el compuesto del título (16.0 g) y se recuperó un material de partida (7.0 g) . ¾-NMR(CDCl3)5: 1.35 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 2.61 (bs, 1H) , 3. SI (s, 3H) , 3.65-3.95 (m, 3H) ., 4.05-4.25 (m, 1H) , 4.25-4.4 (m, 2H! , 5.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.95-7.1 (m, 4H) , 7.15-7.3 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m; 2H) , 7.7-7.85 (m, 2H) .
(3) Ester metílico de ácido (1"S, 2R, 4' R, 5' S) - [5' - (l"-hidroxi-2"-metanosulfoniloxi-etil) -2' , 2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4' -il] - (4-fenoxibencensulfonilamino) -acético:
El compuesto (25.0 g) obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en lo anterior (2) se disolvió en cloruro de metileno (430 mL) y se adicionó trietilamina (5.79 g) y, después del enfriamiento a -40°C, cloruro de mesilo (6.25 g) /cloruro de metileno (20 mL) se adicionó lentamente gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. La solución de reacción se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de' sílice -.(acetato de etilo : ciclohexano = 35:65 2:3 1:1) para obtener el compuesto del titulo (13.5 g) . 1H-NMR(CDC13)5: 1.34 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 2.91 (d, 1H, J = 6.5 Hz) , 3.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H) , 3.85-4.0 (ta, 1H) , 4.05- 4.28 (m, 2H) , 4.28-4.4 (m, 2H) , 4.54 (dd,.lH, J = 2.5, 11.1 Hz) , 5.47 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 6.95-7.1 (m, 4H) , 7.15-7.3 (m, 1H) , 7.35-7.5 (m, 2H) , 7.7-7.85 (m, 2H) .
(4) Ester metílico de ácido (3aR, 4R, 7R, 7aR) -7-hidroxi-2 , 2- dimetil-5- (4' -fenoxibencensulfonil ) -hexahidro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] iridin-4-carboxilico:
El compuesto anterior (3) (13.5 g) se disolvió en
DMF (320 iaL) y se adicionó carbonato de potasio (4.0 g) y luego la mezcla se agitó a 45°C durante una hora y 10 minutos . A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado con agua y solución salina saturada (x2) , la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida.
El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de .presión media de gel de sílice (acetato de etilo: ciclohexano = 2:3) para obtener el compuesto del título (10.3 g) . 1H-NM (CDC13)6: 1.35 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 2.23 (s, 1H) , 3.65 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H) , ¦ 3.82f'(dd, 1H, J = 2.5, 9.8 Hz), 4.0-4.2 (m, 2H) , 4.3-4.4 (m, 1H) , 5.05 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 6.95-7.1 (m, 4H) , 7.15-7.25 (m, 1H) , 7.35-7.45 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 2H) .
(5) Benciloxiamida de ácido (3aR, 4R, 7R, 7aR) -7-hidroxi-2,2-dimetil-5- (4' -fenoxibencensulfonil) -hexahidro- [1, 3] dioxolo-[4, 5-c] piridin-4-carboxilico :
El compuesto anterior (4) (10.2 g) se disolvió en una mezcla de solventes de metanol/1, 4-dioxano (30-150 mL) y se adicionó una solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa (55 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 10 minutos. La soluciónale reacción se neutralizó con una solución de ácido cítrico al 5% acuosa y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (200 mL) y se adicionaron WSC (5.48 g) y HOBt (3.86 g) . Subsecuentemente, se adicionaron clorhidrato de bencilhidroxilamina (4.56 g) y una solución en DMF (50 mL) de
DIEA (3.70 g) , seguido por la"' agitación "a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (500 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhídrico 0.5 N, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (8.9 g) como un polvo incoloro. 1H-NMR(CDC13)5: 1.28 (s, 3H) , 1.42(s, 3H)-, 2.39 (s, 1H) , 3.39 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 4.05-4.25 (m,
1H) , 4.28 (s, 1H) , 4.83 (d, 1H, J = 11.2 Hz) , 4.92 (d, 1H, J. = 11.2 Hz) , 5.07 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 6.95-7.1 (m, 4H) , 7.15- 7.25 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 7H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 8.94 (s, 1H) .
(6) Benciloxiamida de ácido (2R, 3R, 4R, SR) -3, 4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico : OH
El compuesto anterior (5) (8.68 g) se disolvió en metanol (350 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico (Muromac, 19.0 g) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insóluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo :metanol = 1:0 30:1 20:1
:1) para obtener el compuesto del título (7.35 g) como un polvo incoloro. •""H-NMR (DMSO-dg) d: 3.65-3.90 (m, 5H) , 4.15 (d, 1H, J = 6.1 Hz) ,
4.52 (d, 1H, J = 10.5 Hz) , 4.59 (d, 1H, J ='l0.5 Hz) , 4.65- 4.75 (m, 2H) , 5.26 (d, 1H, J = 4.3 Hz) , 6.95-7.1 (m, 4H) , 7.15-7.25 (m, 1H) , 7.3-7.45 (m, 7H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz) ,
11.2 (s, 1H) .
(7) Hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4JR, SR) -3, 4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico :
El compuesto anterior (6) (6. 0 g) se disolvió en metanol (180 mL) y se adicionó Pd al 10%-C (1.3 g) y luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 45 °C durante 2 horas y 30 minutos. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en' columna de presión media de gel de sílice
(cloroformo -.metanol 20:1 10:1 5:1) para obtener el compuesto del título (3.76 g) como un polvo incoloro. Punto de fusión: 103.5-112 °C 1H-NMR(DMSO-d6)5: 3.5-3.95 (m, 5H) , 4.13 (d, 1H, J = 6.5 Hz) ,
4.55-4.7 (m, 2H) , 5.16 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J =
8.8 Hs) , 7.14 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.25 (t, 1H, J = 7.3 Hz) ,
7.4-7.55 (m, 2H) , 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 8.76 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) .
TOF-Masa: 425 (M+H) , 447 (M+Na) , 453 (M+K) . [ct]D 36 (c = 0.1, MeOH) Ejemplo 6 Preparación de hidroxiamida de ácido (3aS, 4R, 7R, 7aR) -7-hidroxi-5- ( 4 ' -metoxibencensulfonil ) -2 , 2-dimetil-hexahidro-[1,3] dioxolo [4 , 5-c] iridin-4-carboxílico: (1) Ester bencílico de ácido (3S, 4' S, 5'R) -3- [5' - (ter-butildimetilsilaniloximetil) -2' , 2' -dimetil- [1, 3] ciioxolan- ' -il]-2- ( 4"-metoxibencensulfonilamino) -3- (tetrahidropiranil-oxi) -propiónico :
Un compuesto conocido (IVa) [compuesto de la fórmula general (IV) en donde R1 es un grupo metoxi y un grupo acetoxi en la posición 3 es un grupo hidroxilo, 21 g] se disolvió en cloruro de metileno ' (150 mL) y "se adicionaron dihidropirano (5.79 g) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (200 mg) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas . A la solución de reacción se adicionó cloroformo (50 mL) y, después del lavado con solución salina saturada, la solución se secó , sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión^ media de gel de sílice
(acetato de etilo : n-hexano = 1:7 1:6 1:5 1:4) para obtener el compuesto del título (16.7 g) como un jarabe. 1H-NM (CDC13)8: 0.01-0.06 (m) , 0.8-1.0 (m) , 1.2-1.8 (m) , 3.0- 3.25.(m), 3.5-4.2 (m) , "4.2-4.65 (m) , 4.8-5.15 (m) , 5.37 (d, J
= 10.7 Hz) , 5.49 (d, J = 8.6 Hz) , 5.5 (d, J = 9.9 Hz) , 6.60
(d, J = 10.5 Hz) , 6.8-6.95 ( ) ., 7.2-7.4 (m) , 7.7-7.85 (m) .
(2) Ester bencílico de ácido (3S, 4' S, 5' S) -3- [5' -hidroximetil-2' , 2r -dimetil- [1,3] dioxolan- ' -il] -2- (4"-metoxibencensulfo-nilamino) -3- (tetrahidropiraniloxi) -pfopiónico : - .
El compuesto anterior (1) (16.7 g) se disolvió en THF (200 mL) y se adicionaron ácido acético (3.9 g) y TBAF
(64.8 mL) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se adicionó acetato de etilo (100 mL) y, después del lavado con agua, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de *gel de sílice
(acetato de etilo : ciclohexano = 1:1 2:1) para obtener el compuesto del título (12.9 g) como un jarabe. ¾-NMR(CDCl3)5: 1.1-1.6 (m) , 3.0-3.3 (m) , 3.5-4.0 (m) , 4.0- ·
4.25 (m) , 4.25-4.65 (m) , 4.9-5.2 (m) , 5.37 (d, J = 10.8 Hz) , 5.49 (d, J = 8.1 Hz), 5.57 (d, J =.9.8 Hz) , 6.57 (d, J = 10.4
Hz), 6.8-7.0 (m) , 7.2-7.4 (m) , 7.7-7.85 (m) .
(3) Ester bencílico de ácido (3aS, 6R, 7S, 7aS) -5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-7- tetrahidropiraniloxi) -hexahidro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] piridin-6-carboxílico :
El compuesto anterior (2) (12.8 g) se disolvió en
THF (200 mL) y se adicionaron trifenilfosfina (13.9 g) y DEAD
(8.95 g) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.25 horas. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (150 mL) y, después del lavado con agua, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 1:3) para obtener el compuesto del título (10.7 g) como un jarabe. 1H-NMR(CDCl3)5: 1.2-1.5 (m, 6H) , 1.5-2.0 (m, 6H) , 3.15-3.3 (m,
2H) , 3.5-3.7 (m, 1H), 3.75-4.2 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.75- 4.85 (m, 1H) ,-4.9-4.95 (m, 1H) , 5.0-5.3 (m, 3H) , 6.8-6.95 (m, 2H) , 7.25-7.5 (m, 5H) , 7.7-7.9 (m, 2H) .
(4) Ester bencílico de ácido (2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4, 5-trihidroxi-1- (4' -metoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico :
OH
El compuesto anterior (3) (10.6 g) se disolvió en metanol (110 mL) y se adicionó una resina de intercambio catiónico ( uromac, 50 g) y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo : metanol 5.0:1 30:1 10:1) para obtener el compuesto del título (7.4 g) como un jarabe. ^-NMRÍCDClsJó: 2.95 (t, 1H, J = 11.1 Hz) , 3.3-3.6 (m, 2H) , 3.7-4.0 (m, 4H), 3.B2 (s, 3H) , 4.53 (bs, 1H) , 4.9-5.2 (m, 3H) ,
6.82 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 7.2-7. (ra, 5H),, 7.73 (d, 2H, j = 8.9 HZ). ·
(5) Ester bencílico de ácido (3aS, 4R, 7S, 7aR) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4,5-c] piridin-4-carboxílico :
El compuesto anterior (4) (7.4 g) se disolvió en
DMF (80 mli) y se adicionaron DMP (17.6 g) y monohidrato de p-toluensulfónico (70 mg)y luego la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y además se agitó a 60 °C durante 1.5 horas. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (150 mL) y, después del lavado con una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa y solución salina saturada (x3) , la capa orgánica "se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 1:3 1:2 1:1) para obtener el compuesto del título (6.3 g) como un jarabe. 1H-NMR.(CDC13)5: 1.77 (s , .3H) , .1.28 (s, 3H) , 3.03 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 3.30 (dd, 1H, J = 3.1, 12.1 Hz), 3.3-3.5 (m, 1H) , 3.75-3.85 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 4.08 (dd, 1H, J = 2.0, 5.7 Hz) , 4.73 (dd, 1H, J = 1.8, 6.8 Hz), 4.'96 (d, 1H:, J "= 1.8 Hz) ,
.19 (d, lH, J = 12.2 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 12.2 Hz) , 6.92 (d,
2H, J = 9.0 Hz), 7.4 (s, 5H), 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(6) Ester bencílico de ácido (3aS, R, 7R, 7aR) -7-acetoxi-5~ (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c] piridin-4-carboxílico :
El compuesto anterior (5) (4.1 g) se disolvió en cloruro de metileno/piridina (60-10 mL) y se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (2.89 mL) bajo agitación a -20 °C y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la solución de reacción se adicionó cloroformo (50 mL) y, después del lavado con ácido clorhídrico 1 N y solución salina,__,-.¾ solución, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice (acetato de etilo :n-hexano 1:1) para obtener un compuesto, que se disolvió en acetonitrilo (60 mL) y se adicionaron acetato de cesio (1.77 g) y 18-Crown-6 (3.05 g) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A · la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (100 mL) y, después del lavado con solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 1:4 1:3) para obtener el compuesto del título (791 mg) como un jarabe. ^¦H- MRÍCDClaJS: 1.18 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 3.26 (dd, 1H, J = 5.9, 12.5 Hz) , 3.67 (dd, 1H, J = 4.3, 13.0
Hz)-, 3.87 (s, 3H) , 4.15-4.25 (m, 1H) , 4.8-4.9 (tn, 2H) , 5.14
(d, 1H, J = 1.8 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 12.4 Hz) , 5.28 (d, 1H,
J = 12.4 Hz) , 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.3-7.5 (m, 5H) , 7.84
(d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(7) Benciloxiamida de ácido (3aS, 4R, 7R, 7aR) -7-hidroxi-5- (4' metoxibencensulfonil ) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3]dioxolo [4,5 c] piridin-4-carboxílico:
El compuesto anterior (6) (730 mg) se disolvió en metanol (10 mL) y se adicionó NaOMe al 28% (132 mg) , y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, se adicionó NaOMe al 28% (132 mg) y, después de la agitación a temperatura ambiente durante una hora, la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (100 mL) y luego se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice' (acetato de etilo : n~hexano = 1:1) para obtener el compuesto del título (587 mg) como un material amorfo. ""lí-NMR (CDC13) d: 0.93 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 3.10 (dd, 1H, J = 2.4, 11.8 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 3.45-3.55 (m, 1H) , 3.7-3.8 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 4.1-4.2 (m, 1H) , 4.6 (d, 1H, J = 2 Hz) , 4.74 (dd, 1H, J = 2.0, 7.3 Hz), 4.99 (s, 2H) , 7.01 (d, 2H, J = 9 Hz) , 7.35-7.55 (m, 5H) , 7.77 (d, 2H, J = 9 Hz) , 9.36 (s, 1H) . ^ (8) Hidroxiamida de ácido (3aS, 4R, 7R, 7aR) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4,5-c] iridin-4-carboxílico :
El compuesto anterior (7) (278 mg) se disolvió en acetato de etilo (15 itiL) y- se adicionó Pd al 10%-C (38 mg) y luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografxa en columna de presión media de gel de sílice (cloroformo :metanol 50:1 30:1 10:1) y luego se secó por congelación para obtener el compuesto del titulo (205 mg) como un material amorfo incoloro. ""H-NMRÍD SO-dg) d: 0.99 (s, 3H) , 1.18 (s,^ 3H) , 3.20 (dd, 1H, J . , . , · = 2.1, 10.8 Hz), 3.25-3.45 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.92 (t, 1H, J = 5.3 Hz) , 4.28 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 4.53 (s, 1H) , 5.92 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.75 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 9.28 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) .
TOF-Masa: 425 (M+Na) , 441 (M+K) . Ejemplo 7 Preparación de benciloxiamida de ácido (3aR, 4R, 7R, 7aR) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] piridin-4-carboxilico: (1) Benciloxiamida de ácido (3aR, 4R, 7S, aR) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4,5-c] piridin-4-carboxilico :
El compuesto (1.5 g) del Ejemplo 2 (4) se disolvió en metanol (30 mL) y se adicionó una solución de hídróxido de sodio 1 N acuosa (9.5 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, se adicionaron hidróxido de sodio acuoso (4 mL) y 1,4-dioxano (4 mL) , seguido por la agitación durante una hora. A. la solución de reacción se adicionó agua (50 mL) yy después del lavado con éter, la capa acuosa se acidificó con una solución de ácido cítrico al 10% acuosa y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DMF (35 mL) y se adicionaron WSC (932 mg) y HOBt (744 mg) . Subsecuentemente, se adicionaron clorhidrato de bencilhidroxilamina (776 mg) y DIEA (628 mg) , seguido por la agitación durante, la noche a temperatura ambiente. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (150 mL) y, después del lavado a su vez con una solución de ácido cítrico al 10% acuosa, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución 'salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : ciclohexano = 2:3
1:1) para obtener el compuesto del título (910 mg) . ^-NMRtCDCla^: 1.23 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 2.35 (d, 1H, J = 4.6 Hz)., 2.9 (dd, 1H, J = 9.8, 12.1 HzV, 3.4-3.55 (m, 1H) , 3.59 (dd, 1H, J = 5.6, 9.6 Hz), 3.75-4.0 (m, 2H) , 3.87 <s, 3H) , 4.1 (d, 1H, J = 14.3 Hz) , 4.14 (d, 1H, J = 14.3 Hz) , 5.04 (d., 1H, J = 5.2 Hz) , 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.38 (s, 5H) , 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.97 (s, 1H) .
(2) Benciloxiamida de ácido (3aR, 4R, 7R, 7aR) -7-acetoxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4,5-c] piridin-4-carboxílico :
(2-1) Ester 4-benciloxicarbamoil-5- ( 4' -metoxibencensulfoni 2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] piridin-7-ílico ácido (3aR, 4R, 7S, 7aR) -trifluorometanosulfónico :
El compuesto anterior (1) (1.0 g) se disolvió en piridina (10 mL) y se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (0.4 mL) -·bajo agitación a -20°C y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (50 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhídrico diluido, una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa y solución salina, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice (acetato de etilo : -hexano = 1:3 y 1:2) paira obtener el compuesto del título (670 mg) . ¾-NMR(DMSO-d6)5: 1.18 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.75-3.85 (m, 2H) , 4.23 (d, 1H, J = 5.4, 12 Hz) , 4.33 (t, 1H,
J = 9 Hz) , 4.56 (d, 1H, J = 12 Hz) , 4.62 (d, 1H, J = 6 Hz) , 4.67 (d, 1H, J = 12 Hz) , 5.3-5.35 (m, 1H) , 7.1-7.2 (m, 2H) , 7.3-7.5 (m, 5H), 7.75-7.8 (m, 2H) , 11.67 (s', 1H) .
(2-2) Benciloxiamida de ácido (3aR, 4R, 7R, 7aR) -7-acetoxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4, 5-c] iridin-4-carboxílicp: El compuesto anterior (2-1) (670 mg) se disolvió en acetonitrilo (30 mL) y se adicionaron acetato de cesio (0.5 g) y 18-Crown-6 (1.4 g) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (100 mL) y, después del lavado a su vez con ácido clorhídrico diluido, una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada acuosa y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1:3 1:1) para obtener el compuesto del título (161 ing) . 1H-NMR(DMSO-d6)6: 1.26 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.75-3.95 (m, 3H) , 4.24 (dd, 1H, J =' 3, 10.2 Hz), 4.63 (d, 1H,
J = 10.8 Hz) , 4.72 (d, 1H, J = 10.8 Hz) , 4.75 (d, 1H, J = 6.6
H¾)., 5.35-5.4 (m, 1H) , 7.1-7.2 <m, 2H) , 7.3-7.45 (m, 5H) , 7.7-7.75 (m, 2H) , 11.55 (s, 1H) .
(3) Benciloxiamida de ácido (3aR, 4R, 7R, aR) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4,5-c] piridin-4-carboxílico
El compuesto anterior (2-2) (100 mg) se disolvió en metanol (2 mL) y se adicionó metóxido de sodio al 28% (18 mg) y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.- Después de la neutralización con una resina de intercambio catiónico, el material insoluble se removió mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice (acetato de etilo :n-hexano = 1:2 1:1 2:1) para obtener el compuesto del título (69 mg) . lH-NMR(OTCl3)8V 1.43 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 3.36 (d, 1H, J = 14.4 Hz) , 3.5-3.65 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.8-3.9 (m, 2H) , . 4.1-4.2 (m, 1H) , 4.27 (bs, 1H) 4.86 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 11.4 Hz) , 5.08 (bs, 1H) , 6.9-7.0 (m, 2H) , 7.3-7.4 (m, 5H) , 7.8-7.9 <m, 2H) , 8.88 (s, 1H) .
Ej emplo 8 Preparación de éster metílico de ácido (3aS, 4R, 7S, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dímetil-hexahidro- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] iridin-4-carboxílico: (1) Ester metílico de ácido (2R, 4 ' R, 4"S, 5' S) - ( 4-metoxibencensulfonilamino) - (2' , 2' , 2",«2"-tetrametil- [4' , "] -bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) -acético :
Usando un compuesto conocido [éster metílico de ácido (2R, 4' S, 4aR, 5' S) -azida- (2' ,2' , 2", 2"-tetrametil~ [4' , 4"] -bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) -acético, 11.7 g) , el compuesto del titulo (11.9 g) se obtuvo como un sólido incoloro de la s misma manera como en el Ejemplo 2 (1) . ' 1H-NMR(CDC13)6: 1.28 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.8-4.0 (m, 3H) , 4.05-4.25 (ra, 3H) , 5.58 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , -7.78 (d, 2H, J = 8^9 Hz).
(2) Ester metílico de ácido (1"S, 2R, 4' S, 5' R) - [5' - (1", 2"-dihidroxi-etil) -2' , 2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4 ' -il] - (4-metoxi-bencensulfonilamino) -acético:
Usando el compuesto anterior (1) (14.7 g) , el compuesto del titulo (7.1 g) se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 2 (2) y se recuperó -un mater-ial de partida (4.3 g) . ' 1H-N R(CDC13)5: 1.32 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.9 (be, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.65-3.8. (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.8-4.05 (m, 1H) , 4.12 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 4,25-4.34 (m, 1H) , 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.79 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(3) Ester metílico de ácido (1"R, 2R, 4f S, 5' R) - [5' - ( l"-hidroxi-2"-metanosulfoniloxi-etil) -2'., 2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4' -il] - ( 4-metoxibencensulfonilamino) -acético:
Usando el compuesto anterior (2) (7.06 g), el compuesto del titulo (2.6 g) se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 2 (3) . 1H-NMR(CDC13)5: 1.30 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.57 (3, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.0-4.2 (m, 1H) , 4.2-4.35 (m, 2H) , 4.45-4.55 (m, 1H) , 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz) . ' " ,
(4) Ester metílico de ácido (3aS, 4R, 7S, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil- exahidro- [1,3] dioxolo [4,5-c]piridin-4-carboxílico:
Usando el compuesto anterior (3) (2.47 g) , el compuesto del titulo (1.01 g) se obtuvo como un jarabe de la misma manera como en 'el Ejemplo 2 £4)". 1.44 (s,.3H), 1.46 (s, 3H) , 2.375 (d, 1H, J = 1.4 Hz) , 3.23 (dd, 1H, J = 5.1, 14.7 Hz) , 3.46 (dd, 1H, J = 4.5, 9.8 Hz), 3.75 (s, 3H) , 3.8-3.9 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 4.1-4.2 (m, 1H) , 4.35-4.4 (m, 1H) , 4.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
Ejemplo 9 Preparación de benciloxiamida de ácido (3aS, 4R, 7R, 7aS) -7- hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-hexahidro- [1, 3] dioxolo [4, 5-c]piridin-4-carboxílico: (1) Ester metílico de ácido (2S, ' S, 4-R, 5' R) -acetoxi- (2' ,2' ,2",2"-tetrametil-[4' , 4"] bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) - acético:
Un compuesto [ (2R, ' S, 4"R, 5' R) -hidroxi- (2' ,2' ,2",2"-tetrametil-[4' ,4"] bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) - acético, ver Helvética Chimica Acta, Volumen 71, páginas 609- 618 (1988), 30 g] se disolvió en cloruro de metileno/piridina (350-39 mL) y se adicionó anhídrido trifluorometano-sulfónico/cloruro de metileno (20-10 mL) bajo agitación a -20 °C, y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. A la solución de reacción se adicionó cloroformo (50 mL) y, después del lavado con agua, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:3) para obtener un compuesto, que se disolvió in acetonitrílo (130 mL) y se adicionaron acetato de cesio (4.89 g) y 187-Crown-6 (8.45 g) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (200 mL) y, después del lavado con agua y solución salina saturada, la solución se secó- sobre sulfato de,..magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1:3) para obtener el compuesto del título (9.0 g) como un jarabe. ^- MRiCDC^jS: 1.41 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H),.3.93 (dd, 1H, J = 6.7, 8.4 ??), 4.05-4.2 (m, 2H) , 4.5-4.65 (m, 1H) , 4.50 (dd, 1H, J = 5.3, 7.8 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 3.1 Hz) .
(2) Ester metílico de ácido " (2S, 4' S, 4"R/5' R) -hidroxi- (2' , 2 ' ,2",2"-tetrametil-[4' , "]bis [1, 3] dioxolanil] -5' -il) - acético
El compuesto anterior (1) (9.0 g) se disolvió en metanol (45 mL) y se adicionó NaOMe al 28% (2.61 mL) y luego la mezcla se agitó a temperatura -ambiente durante 3 horas y 40 minutos. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (200 mL) y luego se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice
(acetato de etilo :n-hexano = 1:3 3:7) para obtener el compuesto del título .(3.0 g) como un jarabe. XH- M (CDC3.3).5 : 1.41 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 2.0-2.15 (m, 1H) , 3.7^4.0 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.0-4.15 (m, 1H) , 4.38 (dd, 1H, J = 5.3, 7.5 Hz) .
(3) Ester metílico de ácido (2R,4'R,4",5'S) -azida- (2' ,2' ,2",2"-tetrametil-[4' ,4"]bis[ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) - acético :
El compuesto anterior (2) (3.0 g) se disolvió en cloruro de metileno/piridina (50-4 mL) y se adicionó anhídrido trifluorometanosulfónico (2.0 mL) bajo agitación a -30 °C, y luego la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. La solución de reacción se mezcló con cloroformo (50 mL) y luego se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. Luego, el residuo resultante se disolvió en DMF (30 mL) y se adicionó azida de sodio (1.21 g) , seguido por la agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la solución de reacción se adicionó acetato de etilo (50 mL) y, después del lavado con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada, la solución se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de presión media de gel de sílice (acetato de etilo : -hexano = 1:3) para obtener el compuesto del título (2.89 g) como un jarabe.
''"H- MR(CDCÍ3) d: 1.37 (s, 3H) , 1.43 (s, 6H) , 1.44 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.85-3.95 (m, 1H) , 4.0-4.23 (m, 5H) , 4.40 (dd, 1H, J. = 4.8, 7.2 Hz) . -
(4) Ester metílico de ácido (2R, ' R, 4"R, 5' S) -(4-metoxibencensulfonilamino) - {2' ,2' ,2" r 2"-tetrametil- [4' , 4"] bis [ [1, 3] dioxolanil] -5' -il) -acético:
Usando el compuesto anterior (3) (18.8 g) , el compuesto del título (27.4 g) se obtuvo como un sólido incoloro de la misma manera como en el Ejemplo 2 (1) .
'''H-NMR {CDCI3) d: 1.32 (s, 3H) , 1.378~ts# 3H) , 1.382 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.85-4.10 (m, 5H) , 4.20-4.25 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(5) Ester metílico de ácido (1"R, 2R, 'S,5'R)-[5'-(l",2 dihidroxi-etil) -2' , 2' -dimetil- [1, 3] dioxolan-4 ' -il] - (4-metoxibencensulfonilamino) -acético :
Usando el compuesto anterior (4) (19.8 g)"f el compuesto del título (11.6 g) se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 4 (2) , y se recuperó un material de partida (2.6 g) . ^I- RÍCDClaJS: 1.35 (s, 3H) , 1.38 (s, 3E , 3.49 (s, 3H) , 3.7-3.8 (m, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.85-4.25 (m, 3H) , 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(6) Ester metílico de ácido (1"S,2R, 4'S,5'R)-[5'- (l"-hidroxi-2"-metanosulfoniloxi-etil) -2' ,2' -dimetil- [1,3] dioxolan-4' -il] - (4-metoxibencensulfonilamino) -acético:
Usando el compuesto anterior (11.1 g) el compuesto del título (7.6 g) se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 2 (3) . ' ^-NMRÍCDCls^: 1.35 (s,'3H), 1.39 (s, 3H) , 2.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 3.13 (S, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.9-4.4 (m, 6H) , 5.60 (d, 1H, J = 9.9 Hz) , 6-98 (d, 2H,' J = 9.0 Hz) , 7.77 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(7) Ester metílico de ácido (3aS, R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2, 2-dimetil-ñéxahidro- [1,3-] dioxolo [4,5-c] piridin-4-carboxílico:
Usando el compuesto anterior (6) (7.5 g) , el compuesto del título (6.05 g) se obtuvo como un jarabe de la misma manera como en el Ejemplo 2 (4) . ^-NMRÍCDCls^: 1.44 (s, 6H) , 2.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.26 (dd, 1H, J = 2.8, 14.9 Hz) , 3.45-3.75 (m, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.95-4.1 (m, 1H) , 4.33 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 6.99 {d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz) .
(8) Benciloxiamida de ácido (3aS, R, 7R, 7aS) -7-hidroxi-5- (4' -metoxibencensulfonil) -2 , 2-dimetil-héxahidro- [1,3-] dioxolo [4,5-c] piridin-4-carboxílico:
Usando el compuesto anterior (7) (350 mg) , el compuesto del titulo (114 mg) se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 7 (1) . ^-NMRÍCDCls^: 1.35 (a, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 2.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 3.32 (dd, 1H, J = 7.3, 10.2 Hz) , 3.48 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.87 (s, 3H) , 3.85 (dd, 1H, J = 8.8, 10.3 Hz) , 3.9- 4.0 (m, 1H) , 4.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 4.93 (d, 1H, J = 11.0 Hz) , 4.99 (d, 1H, J = 10.9 Hz) , 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.3-7.5. (m, 5H) , 7.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.86 (s, 1H) .
Ejemplo 10 Preparación de tabletas Tabletas, cada una que contiene 100 mg de hidroxamida de ácido (2R, 3R, R, 5R) -3, 4 , 5-triKidroxi-l- (4 ' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxí lico (compuesto e) del Ejemplo 5, se obtienen mediante- el siguiente procedimiento . [Formulación] Ingredientes Cantidad Principio activo (Compuesto e) 100 Partes en peso Almidón de maíz 46 Partes en peso
Celulosa microcristalina 98 Partes en peso
Hidroxipropil celulosa 2 Partes en peso
Estearato de magnesio 4 Partes en peso
[Procedimiento] El principio activo, el almidón de maíz y la celulosa microcristalina se mezclan y a la mezcla se adiciona hidroxipropil celulosa disuelta en 50 partes en peso de agua, seguido por suficiente amasamiento. La mezcla amasada se pasa a través de un tamiz para granularse, se seca, se mezcla con estearato de magnesio, luego se comprime en tabletas de 250 mg cada una. Ejemplo 11 ? Preparación de gránulos Gránulos, que contienen hidroxamida de ácido
(2R, 3R, 4R, 5R) -3,4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxilico (compuesto e) del Ejemplo 5 se obtienen mediante el siguiente procedimiento. [Formulación] Ingredientes Cantidad Principio activo (Compuesto e) 200 Partes en peso
Lactosa - ' 185 Partes en peso
Almidón- de maíz 109 Partes en peso
Hidroxipropil celulosa 6 Partes en peso [Procedimiento] El principio activo, la lactosa y almidón de maíz se mezclan y a la mezcla se adiciona hidroxipropil celulosa disuelta en 120 partes en peso de agua, seguido por amasamiento suficiente, la mezcla amasada se pasa a través de un tamiz de malla 20 para granularse, se seca y luego se ajusta al tamaño para obtener gránulos que contienen 200 mg del principio activo por 500 mg del gránulo. Ejemplo 12 Preparación de cápsulas Cápsulas, cada una que contiene 100 mg de hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5R) -3, , 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfonil) -piperidin-2-carboxílico (compuesto e) del Ejemplo 5 se obtienen 'mediante -el siguiente procedimiento . [Formulación] Ingredientes Cantidad Principio activo (Compuesto e) 100 Partes en peso
Lactosa 35 Partes en peso
Almidón de maíz 60 Partes en peso Estearato de magnesio 5 Partes en peso [Procedimiento] Los ingredientes anteriores se mezclan bien y 200 mg de la mezcla en polvo se encapsulan para obtener cápsulas. Ejemplo 13 Preparación de inyecciones Una mezcla de 0.5 partes en peso de hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5R) -3,4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensulfo-nil) -piperidin-2-carboxílico (compuesto e) del Ejemplo 5 y 5 partes en peso de sorbitol se disuelven en agua destilada para inyección para obtener 100 partes en peso de la solución acuosa. La solución acuosa se filtra a través de un filtro de membrana. 5 g del filtrado se vacian sobre una ampolleta "sustituida por gas de nitrógeno. La ampolleta se sella y luego se esteriliza al calentar a 120 °C durante 15 minutos para obtener una inyección que contiene 25 mg del compuesto (e) por ampolleta. Ejemplo 14 Preparación de ungüentos 1.0 partes en peso de hidroxamida de ácido (2R, 3R, 4R, 5R) -3, 4, 5-trihidroxi-l- (4' -fenoxibencensul onil) -piperidin-2-carboxilico (compuesto e) y 0.1 partes en peso de butil parabeno se dispersa en 5.0 parrtes en peso de parafina liquida clara. La mezcla se muele en un mortero y se tamiza a través de una criba de malla 200. Este producto se mezcla con 5.0 partes en peso de parafina liquida y la mezcla se mezcla con 88.9 partes en peso de hidrocarburo gelificado calentado a aproximadamente 60 °C para tomar una dispersión homogénea en donde se obtiene el ungüento aceitoso. CAMPO DE APLICACION INDUSTRIAL Los fármacos de la presente invención suprimen la liberación de HB-EGF de la membrana de la célula estimulada con 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (después en la presente referido como TPA) , (ver, E emplo de Prueba 1) . Ellos también suprimen no solamente la hiperplasia epidérmica en ratones inducida por la aplicación de TPA en su espalda, sino la re-epitelialización de los queratinocitos en el modelo de herida de la piel del ratón (ver, Ejemplos de Prueba 2 y 3) . Varios efectos secundarios no se observaron en estos Ejemplos de Prueba usando ratones. Asi, la medicina de acuerdo con la presente invención es útil como un inhibidor de proliferación de queratinocitos.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES 1. ün compuesto representado por la siguiente fórmula :
- OH H caracterizado porque Ar representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente en la posición p, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. ün compuesto representado por la fórmula general
- (I) : caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-Cs, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de Ci-Cs, (el grupo .- alcoxi de Ci C8 puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-C o un grupo alquiltio de C1-C4) o un grupo heteroaliloxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un fármaco, caracterizado porque comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 2 como un ingrediente activo .
- 4. Un inhibidor de proliferación de queratinocitos, caracterizado porque . comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 2 como un ingrediente activo.
- 5. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (HA) o (IIB) : caracterizado porque Ar representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente en la posición p, CO-R '-representa un equivalente de ácido hidroxámico, y OR3 representa un equivalente de grupo hidroxilo.
- 6. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (????) o (!IIB) : átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de Ci-Cs, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de Ci-Ce (el grupo alcoxi de Ci-CB, puede ser sustituido con un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo alquiltio de C1-C4) o un grupo eteroaliloxi, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, y R5 representa un grupo benciloxiamino, un grupo benciloxí, un grupo" - metoxi o un grupo etoxi .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002186479 | 2002-06-26 | ||
| PCT/JP2003/008112 WO2004002959A1 (ja) | 2002-06-26 | 2003-06-26 | 新規アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA04012932A true MXPA04012932A (es) | 2005-06-03 |
Family
ID=29996770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA04012932A MXPA04012932A (es) | 2002-06-26 | 2003-06-26 | Nuevo derivado de azasugar y farmaco que lo contiene como ingrediente activo. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7223779B2 (es) |
| EP (1) | EP1516872A4 (es) |
| JP (1) | JP4565996B2 (es) |
| KR (1) | KR20050013616A (es) |
| CN (1) | CN1325473C (es) |
| AU (1) | AU2003243980A1 (es) |
| CA (1) | CA2494249A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04012932A (es) |
| RU (1) | RU2005101762A (es) |
| WO (1) | WO2004002959A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110046199A1 (en) * | 2008-01-17 | 2011-02-24 | Purdue Research Foundation | Small molecule inhibitors of hiv proteases |
| ES2721627T3 (es) | 2012-10-31 | 2019-08-02 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Nuevo derivado de amina o sal del mismo como inhibidores de TNF alfa |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0350012A3 (en) * | 1988-07-08 | 1990-09-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Antiviral composition |
| UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
| EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| AU2001239549A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-03 | Akzo Nobel N.V. | Keratinocyte growth inhibitors and hydroxamic acid derivatives |
| JP4566006B2 (ja) | 2002-12-26 | 2010-10-20 | カルナバイオサイエンス株式会社 | アルキニル基置換アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| JP7209456B2 (ja) * | 2016-08-08 | 2023-01-20 | ソニーグループ株式会社 | 基地局装置、端末装置、通信方法、及びプログラム |
-
2003
- 2003-06-26 CN CNB038150190A patent/CN1325473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-26 US US10/504,777 patent/US7223779B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-26 KR KR10-2004-7021043A patent/KR20050013616A/ko not_active Withdrawn
- 2003-06-26 AU AU2003243980A patent/AU2003243980A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-26 JP JP2004517293A patent/JP4565996B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-26 CA CA002494249A patent/CA2494249A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-26 WO PCT/JP2003/008112 patent/WO2004002959A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2003-06-26 EP EP03736257A patent/EP1516872A4/en not_active Withdrawn
- 2003-06-26 MX MXPA04012932A patent/MXPA04012932A/es unknown
- 2003-06-26 RU RU2005101762/04A patent/RU2005101762A/ru not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-17 US US10/919,475 patent/US20050137221A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050154017A1 (en) | 2005-07-14 |
| JP4565996B2 (ja) | 2010-10-20 |
| JPWO2004002959A1 (ja) | 2005-10-27 |
| CN1662500A (zh) | 2005-08-31 |
| CN1325473C (zh) | 2007-07-11 |
| WO2004002959A1 (ja) | 2004-01-08 |
| US20050137221A1 (en) | 2005-06-23 |
| EP1516872A4 (en) | 2006-07-26 |
| RU2005101762A (ru) | 2005-07-10 |
| US7223779B2 (en) | 2007-05-29 |
| EP1516872A1 (en) | 2005-03-23 |
| CA2494249A1 (en) | 2004-01-08 |
| AU2003243980A1 (en) | 2004-01-19 |
| KR20050013616A (ko) | 2005-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2114620C1 (ru) | Ингибитор атеросклеротического утолщения внутренней оболочки сосудов | |
| RU2232155C2 (ru) | Производные 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксида, замещенные остатками сахаров, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения | |
| KR100349964B1 (ko) | ω-시클로알킬 프로스타글란딘 Ｅ1 유도체 | |
| EP2928476B1 (en) | Compounds, compositions and methods using e-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells | |
| EP0594602A1 (en) | Topically active ocular thiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors | |
| AU717012B2 (en) | Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors | |
| WO1997032868A1 (fr) | Nouveaux derives iridoides et inhibiteurs de la neovascularisation contenant ces derives en tant qu'ingredients actifs | |
| WO2024088409A1 (zh) | 一种含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法与应用 | |
| JP3156794B2 (ja) | 高水溶性メタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
| JP2021178855A (ja) | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としての大環状分子のチオエステルプロドラッグ | |
| JPH0977791A (ja) | ペプチド誘導体及びその用途 | |
| WO1992018488A1 (fr) | Nouveau derive d'oxazinone | |
| JP2003238565A (ja) | 縮合環化合物及びそれら化合物を含んでなる血球増多薬 | |
| MXPA04012932A (es) | Nuevo derivado de azasugar y farmaco que lo contiene como ingrediente activo. | |
| WO2024183650A1 (zh) | Irak4降解剂及其应用 | |
| EP0518675A2 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| US20030229113A1 (en) | Keratinocyte growth inhibitors and hydroxamic acid derivatives | |
| IE57930B1 (en) | Water-soluble rifampicin derivatives | |
| US9315539B2 (en) | 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer | |
| EP0208446A1 (en) | Fluorescent substance for use as a cell-discriminating agent | |
| JP2003514033A (ja) | 癌治療用のホルボキサゾール誘導体 | |
| RU2800137C1 (ru) | Конъюгат антитело-лекарственное средство, промежуточное соединение для его получения, способ его получения и его применение | |
| US4305938A (en) | 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use | |
| Walsworth | Part I: Total Synthesis of Marine Natural Product Palmyramide APart II: Synthesis of New Hepatitis C Virus Translation Inhibitors | |
| TW202227419A (zh) | 橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途 |