MXPA04008999A

MXPA04008999A - Profarmacos de fosfato de fluorooxindoles.

Info

Publication number: MXPA04008999A
Application number: MXPA04008999A
Authority: MX
Inventors: P Provencal David
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-20
Publication date: 2004-12-07
Also published as: HRP20040853A2; KR100951499B1; WO2003080047A1; PL372413A1; ZA200407337B; NO20044442L; UA77296C2; IS7456A; RS81904A; EP1485085A4; CN1652769A; JP2005526097A; AU2003215017A1; EP1485085A1; IL164022A0; RU2004131201A; BR0308737A; CO5611143A2; NZ535365A; CA2479256A1

Abstract

La presente invencion proporciona nuevos derivados de fosfato que tienen la formula general (I)(ver formula I),en donde el enlace ondulado (~~) representa el racemato, el enantiomero (R) o el enantiomero (S), y A, B, R1, R2, R3, R4, m y n son como se define en la presente, o una sal o solvato no toxico y farmaceuticamente aceptable de los mismos, y los cuales son utiles en el tratamiento de trastornos que son responsivos a la apertura de canales de potasio.

Description

PROFARMACOS DE FOSFATO DE FLUOROOXINDOLES Campo de la invención La presente invención se dirige a nuevos derivados de fosfato de un compuesto fluorooxindol que es un modulador de los canales de potasio (BK) activados con calcio de gran conductancia y, por lo tanto, útiles en la protección de células neuronales y en el tratamiento de enfermedades que se originan de una disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular. La presente invención proporciona también un método de tratamiento con los nuevos derivados de fluorooxindol sustituidos y composiciones farmacéuticas de los mismos. Antecedentes de la invención La apoplejía o ataque cerebrovascular se reconoce actualmente como la tercera causa principal de discapacidad y muerte en adultos en los Estados Unidos y Europa. En la década pasada, se han investigado varios enfoques terapéuticos para la reducción de daño cerebral inducido por apoplejías, incluyendo inhibidores de AMPA/kainato, N-metil-D-aspartato (N DA) e inhibidores de recaptación de adenosina. El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que modulen canales de potasio, en particular, los canales de potasio (BK) activados con calcio de gran conductancia, los cuales sean útiles en la reducción REF . : 158666 del daño neuronal durante condiciones isquémicas de un episodio de apoplejía. Los canales de potasio juegan un papel clave en la regulación del potencial de la membrana celular y la modulación de la excitabilidad celular. Los canales de potasio son a su vez regulados por procesos mediados por voltaje, metabolismo celular, iones de calcio y receptores. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp . 21-28 (1988) y Quast, U. y Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 10, pp. 431-435 (1989)]. Los canales de potasio activados con calcio (Kca) son un grupo diverso de canales, iónicos que comparten una dependencia en los iones de calcio para su actividad. La actividad de los canales de Kca es regulada por [Ca+] intracelular , potencial de membrana y fosforilación. Con base en sus conductancias de un solo canal en solución de K+ simétricas, los canales de Kca se dividen en tres subclases: gran conductancia (BK) > 150 pS ; conductancia intermedia 50-150 pS; pequeña conductancia < 50 pS . (wpS" indica picosiemen, una unidad de conductancia eléctrica) . Los canales de potasio activados con calcio (BK) de gran conductancia están presentes en muchas células excitables que incluyen neuronas, células cardiacas y varios tipos de células de músculo liso. [Singer, J.J. y Walsh, J.V., Pflügers Archiv. , 408, pp . 98-111 (1987); Baró, I., y Escande, D. , Pflügers Archiv., 414 (Supl. 1), pp . S168-S170 (1989) y Ahmed, F. et al., Br. J. Pharmacol . , 83, pp. 227-233 (1984) ] . Los iones de potasio juegan un papel dominante en el control del potencial de membranas en descanso en la mayoría de las células excitables y en el mantenimiento del voltaje t ansmembranar cerca del potencial de equilibrio K+ (E*) de aproximadamente -90 mV. Se ha demostrado que la apertura de los canales de potasio desplaza el potencial de la membrana celular hacia el potencial de membrana de potasio en equilibrio (Ek) , dando como resultado la hiperpolarizacion de la célula. [Cook, N.S., Trends in Pharmacol. Sciences, 9, pp. 21-28 (1988)] . Las células hiperpolarizadas muestran una respuesta reducida a estímulos despolarizantes potencialmente dañinos . Los canales de BK que son regulados tanto por voltaje como por Ca2* intracelular actúan para limitar la despolarización y entrada de calcio y podrían ser particularmente efectivos para bloquear estímulos dañinos. Por lo tanto, la hiperpolarizacion celular por medio de la apertura de los canales de BK podría dar como resultado la protección de las células neuronales bajo condiciones isquémicas . El papel de los canales de potasio en la operación del músculo liso de la vejiga urinaria humana es descrito por S. Trivedi , et al., en Biochemical and Bíophysical Research Communications, (1995), 213, No. 2, pp. 404-409.

Una gama de compuestos sintéticos y que ocurren naturalmente con actividad de apertura de BK han sido reportados. La pirona de avena extraída de avena sa tiva-avena común ha sido identificada como un abridor de canales de BK usando una técnica de bicapas de lípidos [solicitud de patente internacional WO 93/08800, publicada el 13 de mayo de 1993]. Se ha encontrado que el flavonoide Floretina afecta la apertura de canales de potasio activados por Ca2+ en fibras nerviosas mielinadas de Xenopus lavéis usando parches con el lado exterior hacia afuera [Koh, D-S., et al., Neuroscience Lett., 165, pp. 167-170 (1994)]. Varia, S.A., et al., describieron el uso de derivados fosfonometoxi (i) como profármacos de la hidantoína Fenitoina en J. Pharm. Sci. 75, pp. 1068-1073 (1984).

En la solicitud internacional WO 99/33846 publicada el 8 de julio de 1999, Stella, V., et al., describieron fosfatos de amina cuaternaria (ii) como profármacos para fármacos que contienen amina. (Ü: Desai, R.C., et al., en US 5,187,173 expedida el 16 de febrero de 1993, muestran que derivados de fosfonometil sacarina (iii) son útiles como inhibidores de enzimas proteoliticas . (iü) En US 5, 939, 405 expedida el 17 de agosto de 1999, Starrett et al., describieron derivados de fosfato (iv) como profármacos útiles de diaril-1, 3, 4-oxadiazolonas que son moduladores de los canales de potasio (BK) activados con calcio de gran conductancia.

Hewawasam et al., demostraron en US 5,602,169 expedida el 11 de febrero de 1997, que (3S) - (+) - (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- ( trifluorometil ) -2H-indol-2-ona (compuesto de la fórmula (S)-II) es un modulador de canales de potasio (BK) activados con calcio de gran conductancia, y es útil para el tratamiento de isquemia. compuesto de la fórmula (S)-II La síntesis del compuesto de la fórmula (S)-II y su utilidad para tratar trastornos sensibles a la apertura de canales de calcio, incluyendo isquemia cerebral y lesión cerebral traumática, se describen por Hewawasam et al., en US 5,602,169. Debido a la baja solubilidad acuosa del compuesto de la fórmula (S)-II, aditivos tales como sulfóxido de dimetilo y propilenglicol , por ejemplo, tienen que emplearse para preparar soluciones del compuesto de la fórmula (S)-II adecuadas para inyección intravenosa (Gribkoff et al., Na ture Medicine, 2001, 7, 471-477). Breve descripción de la invención La presente invención proporciona nuevos derivados de fosfato de 3-fluorooxindoles que tienen la fórmula general en donde el enlace ondulado representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S) , y A, B, R1, R2, R3, R4, m y n son como se define abajo, o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los fosfatos de la presente invención incrementan la solubilidad en agua de los 3-fluorooxindoles, y de esta manera disminuyen la cantidad de aditivos que tienen que emplearse para suministrar una dosis intravenosa del oxindol. Después de su administración sistémica, los derivados de oxindol son transformados en niveles sistémicos liberados del fluorooxindol . La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados- de fosfato y el método de tratamiento de trastornos sensibles a actividad de apertura de canales de potasio tales como isquemia, apoplejía, convulsiones, asma, epilepsia, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, disfunción sexual, envenenamiento con monóxido de carbono e incontinencia urinaria. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona nuevos derivados de fosfato del racemato, el enantiómero (R) y el enantiómero (S) de 3- ( 5-cloro-2-metoxifenil ) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- (trifluorometil) -2H-indol-2-ona (compuesto de la fórmula II) que es un potente abridor de los canales de K+ activados con calcio de gran conductancia (canál BK) y los nuevos derivados de la presente invención tienen la fórmula general I en donde el enlace ondulado (^) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S) , A es un enlace directo o (C=0) ; B es un enlace directo, oxigeno o nitrógeno; m es 0 ó 1; n es 1, 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable, y cuando R1 es hidrógeno, R2 también puede ser -P(0)OR5OR6 o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo 'de Ci-4 y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable; o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona también un método para el tratamiento de o protección contra trastornos que sean mediados por la apertura de" los canales de K* activados con calcio de gran conductancia (canales BK) en un mamífero que necesiten el mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. De preferencia, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de isquemia, apoplejía, epilepsia, convulsiones, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, disfunción sexual, envenenamiento con monóxido de carbono e incontinencia urinaria, y otros trastornos sensibles a-, la actividad de activación de canales BK. Los términos "alquilo de Ci- " y alquilo de C1-6" se usan en la presente y en las reivindicaciones (a menos que el contexto claramente indique lo contrario) significan grupos alquilo de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo. De preferencia, estos grupos contienen de 1 a 2 átomos de carbono. El término "heteroarilo" según se usa en la presente y en las reivindicaciones, intenta incluir piridinilo, tiofenilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y similares . A menos que se indique lo contrario, el término "un grupo de éster hidrolizable" según se usa en la presente y en las reivindicaciones, intenta incluir un grupo de éster que es fisiológicamente aceptable e hidrolizable, tal como alquilo de Ci-6( bencilo, 4 -metoxibencilo , alcanoiloxi (inferior) -alquilo (inferior) , por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo o pivaloiloximetilo, alcoxicarboniloxi (inferior) -alquilo (inferior) , por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo , alcoxicarbonilo (inferior) -alquilo (inferior) , por ejemplo, metoxicarbonilmetilo o t-butoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniloximetilo, (5-metil -2 -oxo- 1 , 3 -dioxol-4-il) metilo, dihidroxipropilo y similares. El término "una sal no tóxica y farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente y en las reivindicaciones, intenta incluir sales básicas de adición no tóxicas con bases inorgánicas y orgánicas. La sal del compuesto I que puede ser representada en la presente por M incluye las sales monoaniónicas , dianiónicas y trianiónicas , por ejemplo, las sales monosodio, disodio y trisodio. Las bases inorgánicas adecuadas tales como bases metálicas alcalinas y alcalinotérreas incluyen cationes metálicos tales como sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y similares. Las bases orgánicas adecuadas incluyen aminas tales como amonio, alquilamina, dialquilamina, trialquilaminas , tetraalquilamonio, piridina, dibencilamina , etanolamina, N-metilglucamina , piperidina, N-metilpiperidina, N-met ilmorfolina , prolina, glicina, lisina, arginina, tris (hidroxietil ) aminometano y otras aminas que se han usado para formar sales de ácidos carboxílicos y ácidos fosfóricos.

Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de la invención son aquellas en las cuales el contraión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal. En algunos casos, tienen propiedades físicas que los hacen más deseables para formulaciones farmacéuticas, tales como solubilidad, falta de higroscopicidad, compresibilidad con respecto a formación de tabletas y compatibilidad con otros ingredientes con los cuales la sustancia pueda ser usada para propósitos farmacéuticos. Las sales se hacen rutinariamente mezclando un compuesto de la fórmula I en donde R1 y R2 son hidrógeno con la base seleccionada, de preferencia por contacto en solución empleando un exceso de solventes inertes usados comúnmente tales como agua, éter, acetonitrilo, dioxano, cloruro de metileno, isopropanol, metanol, etanol, acetato de etilo y acetonitrilo. También se pueden hacer por metátesis o tratamiento con una resina de intercambio iónico bajo condiciones en las cuales el ión adecuado de una sal de la sustancia del compuesto de la fórmula I sea reemplazado por otro ión bajo condiciones que permitan la separación de las especies deseadas tal como mediante precipitación de solución o extracción en un solvente, o elución de o retención en una resina de intercambio iónico. Ciertos compuestos de la presente invención incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. Los productos pueden ser solvatos verdaderos, mientras que en otro casos, los productos pueden conservar simplemente solventes advenedizos o ser una mezcla de solvato más algún solvente advenedizo. Debe apreciarse por los expertos en la técnica que las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y se intenta que sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención. En el método de la presente invención, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad total de cada componente activo de la composición que es suficiente para mostrar un beneficio significativo del paciente, es decir, curación de condiciones agudas caracterizadas por abridores de canales de K* activados con calcio de gran conductancia o incremento en la velocidad de curación de tales condiciones. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en el efecto terapéutico, ya sea administradas en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, tratando, tratamiento" según se usan en la presente y en las reivindicaciones significan prevenir o disminuir enfermedades, daño tisular y/o síntomas asociados con disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular. En otro aspecto, esta invención proporciona profármacos hidrosolubles del compuesto del racemato, el enantiómero (R) y el enantiómero (S) de la 3- (5-cloro-2-metoxifenil) -1, 3-dihidro-3-fluoro-6- (trifluorometil ) -2H-indol-2-ona que se describe en US 5,602,169. Según se usa en la presente, el término profármaco indica un derivado de un fármaco activo que es convertido después de su administración de nuevo en el fármaco activo. Más particularmente, se refiere a derivados de fosfato de fármacos de 3 - fluorooxindol que son capaces de sufrir hidrólisis de la porción de éster o corte oxidante del éster para de esta manera liberar fármaco libre activo. Por ejemplo, el fosfato puede ser hidrolizado por enzimas fosfatasa en el huésped para producir una forma más activa del 3 -fluorooxindol deseado. Los grupos fisiológicamente hidrolizables también sirven como profármacos al ser hidrolizados en el cuerpo para producir el fármaco de origen per se, y de esta manera, los profármacos hidrosolubles de la presente invención se prefieren para la administración del fármaco de origen. En otro aspecto más, esta invención proporciona un método para el tratamiento de o "protección contra trastornos que son mediados por la apertura de los canales de K+ activados con calcio de gran conductancia (canales BK) en un mamífero que necesite el mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable y no tóxico del mismo. De preferencia, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de isquemia, apoplejía, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, envenenamiento con monóxido de carbono, incontinencia urinaria y disfunción sexual tanto en hombres (disfunción eréctil, por ejemplo, debido a diabetes mellitus, lesión de espina dorsal, prostatectomía radical, etiología psicogénica o cualquier otra causa) como en mujeres, al mejorar el flujo anguíneo a los genitales, especialmente el cuerpo cavernoso, y otros trastornos sensibles a la actividad de activación de canal BK. En forma muy preferible, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de isquemia/embolia cerebral. En aún otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I en combinación con un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéutico.

Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante varios procedimientos tales como los ilustrados en la presente en los ejemplos, en los esquemas de reacción y variaciones de los mismos que serían evidentes para los expertos en la técnica. Los diferentes compuestos de profármaco de la fórmula I se pueden preparar adecuadamente a partir de la sustancia de fármaco activa de la fórmula II que es a su vez preparada mediante el procedimiento general descrito en US 5,602,169 y usada como el material de partida en los métodos ilustrados en los esquemas de reacción 1 a 9. Esquema de reacción 1 La preparación de 3 - fluorooxindoles de la fórmula la se ilustra en el esquema de reacción 1, en donde M se define en la presente. Debe apreciarse por los expertos en la técnica que, si se desea, el uso de dos moles de produciría el compuesto de la fórmula la como una sal dianiónica. El compuesto de la fórmula II se trata con un fosfato de clorometilo y una base tal como carbonato de cesio en un solvente tal como acetonitrilo para producir el intermediario de fosfato de la fórmula III correspondiente. La remoción de los grupos butilo terciario protectores se lleva a cabo adecuadamente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, y el tratamiento del fosfato resultante con base produce el compuesto de la fórmula la. Esquema de reacción 2 Una síntesis alternativa de los compuestos de la fórmula la en los cuales el contraión puede ser variado de una manera fácil se ilustra en el esquema de reacción 2, en el que R es alquilo de Ci-4 y M son como se definió en la presente. La acilación del compuesto de la fórmula II con un agente acilante tal como formaldehído produce el aducto de hidroximetilo de la fórmula IV. El desplazamiento del grupo hidroxilo con un agente halogenante tal como tricloruro de fósforo proporciona la lactama de clorometilo de la fórmula V. La fosforilación con un fosfato de amonio da el fosfato de amonio de la fórmula la1. Usando una resina de intercambio iónico que ha sido precargada con el contraión deseado, se proporciona el compuesto de la fórmula la2, en donde M® es preferiblemente un catión de sodio o potasio. Esquema de reacción 3 Cuando se desea preparar los compuestos de la fórmula Ib, como se ilustra en el esquema de reacción 3, el compuesto de la fórmula II es acilado con un agente tal como fosgeno para proporcionar un cloroformiato de la fórmula VI . El desplazamiento del grupo saliente cloro con un fosfato de hidroxialquilo da como resultado los compuestos de la fórmula VII, en donde n es como se definió en la presente. La remoción de los grupos butilo terciario con un ácido tal como un ácido trifluoroacético produce los compuestos de la fórmula Ib. Esquema de reacción 4 le X La preparación de los compuestos de la fórmula Ic se ilustra en el esquema de reacción 4, en donde n es como se definió en la presente. La acilación del compuesto de la fórmula IV con un cloroformiato proporciona un carbonato de la fórmula VIII. El desplazamiento del grupo saliente nitrofenol con un alcohol aminoalquílico da carbamatos de la fórmula IX, los cuales pueden ser fosforilados con un fosforoamidato, seguidos por la oxidación del fósforo, para proporcionar los fosfatos de la fórmula X. La remoción de los grupos butilo terciario con un ácido tal como un ácido trifluoroacético produce los compuestos de la fórmula Ic. Esquema de reacción 5 XII Los ésteres de la fórmula Id pueden tratarse como se muestra en el esquema de reacción 5, en donde n es como se definió en la presente. El desplazamiento del grupo saliente cloro en los compuestos de la fórmula V con ácidos hidroxialquílicos proporciona los ésteres de la fórmula XI, los cuales pueden ser fosforilados con un fosforoamidato, seguidos por la oxidación del fósforo para proporcionar los fosfatos de la fórmula XII. Los fosfatos de la fórmula Id pueden obtenerse mediante la desprotección de los compuestos de la fórmula XII con un ácido tal como ácido trifluoroacético . Esquema de reacción 6 La preparación de los carbamatos de la fórmula le se ilustra en el esquema de reacción 6. La acilación de los compuestos de la fórmula II con un agente acilante tal como cloroformiato de clorometilo proporciona los carbamatos de halometilo de la fórmula XIII. El desplazamiento del cloruro por yoduro de sodio da los carbamatos de yodometilo de la fórmula XIV. El desplazamiento del yoduro con un fosfato da los fosfatos protegidos de la formula XV, los cuales pueden ser desprotegidos con un ácido tal como ácido trifluoroacético para dar los carbamatos de la fórmula le. Esquema de reacción 7 Los esteres fosfonoalquílieos de la fórmula If pueden prepararse como se ilustra en el esquema de reacción 7, en donde n es como se definió en la presente. El desplazamiento del grupo saliente cloro del compuesto de la fórmula V con un ácido hidroxialquílico proporciona los ésteres hidroxialquílicos de la fórmula XVI. La fosforilación del alcohol con un fosforoamidato, seguida por la oxidación del fósforo produce los compuestos de la fórmula XVII, los cuales pueden ser desprotegidos con un ácido tal como ácido trifluoroacético para producir los fosfatos de la fórmula If. Esquema de reacción 8 ig2 El esquema de reacción 8 ilustra la preparación de los pirofosfatos de la fórmula Ig, en donde R y M® son como se definió en la presente. El desplazamiento del grupo saliente cloro de los compuestos de la fórmula V con un pirofosfato de amonio dio los pirofosfatos de amonio de la fórmula Ig1, los cuales pueden ser tratados con una resina de intercambio iónico para proporcionar los pirofosfatos de la fórmula Ig2.

Esquema de réacción 9 lh2 El desplazamiento del grupo cloro de los compuestos de la fórmula V con fosfatos proporciona los alquilfosfatos de amonio de la fórmula Ih1, como se ilustra en el esquema de reacción 9, en donde R, R1 y M+ son como se definió en la presente. El tratamiento de los fosfatos de amonio con resina de intercambio aniónico produce los fosfatos de alquilo de la fórmula Ih2. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos tienen la fórmula I' en donde el enlace ondulado (-w) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S) , A es un enlace directo o (C=0) ; B es un enlace directo u oxigeno; m es 0 ó 1 ; n es 1, 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable, y cuando R1 es hidrógeno, R2 también puede ser -P (0) OR5OR6; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4 y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable; o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más preferida de la invención, el enlace ondulado <~?)· representa el enantiómero (S) en los compuestos de la fórmula I' . En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula I se" seleccionan del grupo que comprende : éster mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-???-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico; éster mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol -1 -ilmetílico] de ácido (R) -fosfórico; éster 2-fosfonooxi-propílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol- 1-carboxilico; éster 2 -fosfonooxi-etílico de ácido (S) -3 - (5 -cloro-2 -metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol- 1-carboxílico ; éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -(2-fosfonooxi-etil) -carbámico; éster 3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -fosfonooxi -acético ; éster fosfonooximetílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-1 -carboxí1ico; éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S)-3-fosfonooxi -propiónico; éster [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -pirofosfórico ; éster metílico de [éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo- 6-trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1- ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico y éster etílico de [éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1- ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico; o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I en combinación con un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéutico. En otra modalidad más, esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de trastornos que responden a la apertura de canales de potasio en un mamífero en necesidad del mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o hidrato no tóxico y farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, esta invención se refiere a un método para tratar isquemia, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, envenenamiento con monóxido de carbono, disfunción sexual, masculina y femenina, incontinencia urinaria y especialmente apoplejías en un mamífero que lo requiera, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o hidrato no tóxico y farmacéuticamente aceptable del mismo. Actividad biológica Los canales de potasio (K+) son familias estructural y funcionalmente diversas de proteínas de canales selectivos de K+ que son ubicuas en células, indicando su importancia central en regular un número de funciones celulares clave [Rudy, B., Neuroscience, 25, pp. 729-749 (1988)] . Aunque ampliamente distribuidos como una clase, los canales de K+ son distribuidos diferencialmente como miembros individuales de esta clase o como familias. [Gehlert, D.R. , et al., Neuroscience, 52, pp. 191-205 (1993)]. En general, la activación de los canales de K+ en células, y particularmente en células excitables tales como neuronas y células musculares, lleva a la hiperpolarización de la membrana celular, o en el cado de células despolarizadas, a la reporlarización . Además de actuar como una pinza de voltaje de membrana endógena, los canales de K* pueden responder a eventos celulares importantes tales como cambios en la concentración intracelular de ATP o la concentración intracelular de calcio (Ca2+) . El papel central de los canales de K+ en la regulación de numerosas funciones celulares los hace objetivos particularmente importantes para el desarrollo terapéutico. [Cook, N.S., Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, ChinchÉster (1990)]. Una clase de canales de K+, los canales de K+ activados por Ca2+ de gran conductancia (BK o canales BK) , es regulada por voltaje transmembranar , Ca2+ intracelular y una variedad de otros factores tales como el estado de fosforilación de la proteína de canal. [Latorre, R . , et al., Ann. Rev. Physiol., 51, pp. 385-399 (1989)]. La gran conductancia de un solo canal (generalmente > 150 pS) y alto grado de especificidad para canales de K+ y BK indica que pequeños números de canales podrían afectar profundamente la conductancia de la membrana y la excitabilidad de la célula. Además, el incremento en probabilidad abierta con Ca2+ intracelular cada vez más alto indica la implicación de los canales BK en la modulación de fenómenos dependientes de Ca2+ tales como secreción y contracción muscular. [Asano, . , et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 267, pp. 1277-1285 (1993)]. Los abridores de canales BK ejercen sus efectos celulares al incrementar la probabilidad abierta de estos canales [McKay, M.C., et al., J. Neurophysiol . , 71, pp. 1873-1882 (1994) y Olesen, S.-P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, pp. 1181-1188 (1994)]. Este incremento en la apertura de canales BK individuales da como resultado colectivamente la hiperpolarización de membranas celulares, particularmente en células despolarizadas, producida por incrementos significativos en la conductancia mediada pro BK de células enteras . La capacidad del compuesto de la fórmula II para abrir canales BK e incrementar corrientes mediadas por BK (K+) hacia afuera de células enteras fue evaluada bajo condiciones de pinza de voltaje al determinar su capacidad para incrementar corriente hacia afuera mediada por BK (mSlo o hSlo) de mamífero clonada expresada heterólogamente en oocitos de Xenopus [Butler, A., et al . , Science, 261, p . 221-224 (1993) y Dworetzky, S.I., et al., Mol. Brain Res., 27, pp . 189-193 (1994) ] . Las dos construcciones de BK empleadas representan proteínas homologas casi estructuralmente idénticas, y han probado ser farmacológicamente idénticas en nuestras pruebas. Para aislar corriente de BK de corriente nativa (antecedente, no BK) , la toxina de bloqueo de canales BK específica y potente iberiotoxina (IBTX) [Galvez, A., et al., J. Biol . Chem. , 225, p . 11083-11090 (1990)] fue empleada a una concentración supramáxima (50 nM) . La contribución relativa de la corriente de canales BK a corriente hacia afuera total fue determinada por sustracción de la corriente que permanecía en presencia de IBTX (no corriente BK) de los perfiles de corriente obtenidos en todas las demás condiciones experimentales (control, fármaco y lavado). Se determinó que a la concentración probada el compuesto perfilado no afectó corrientes nativas no BK en los oocitos. El compuesto de la fórmula II mostró en al menos 5 oocitos a una concentración de 10 µ? incrementar la corriente de BK a 170% de control de corriente sensible a IBTX. Los registros se lograron usando técnicas de pinza de voltaje de dos electrodos estándares [Stuhmer, . , et al., Methods in Enzymology, 207, p . 319-339 (1992)]; los protocolos de pinza de voltaje consistieron en despolarizaciones por etapas de 500-750 ms de duración a partir de un potencial de retención de -60 mV a +140 mV en etapas de 20 mV. El medio experimental (solución de Barth modificada) consistía en (en mM) : NaCl (88), NaHC03 (2.4), KCl (1.0), HEPES (10), MgS04 (0.82), Ca(N03)2 (0.33), CaCl2 (0.41); pH 7.5. El compuesto de la fórmula (S) -II o un profármaco de la fórmula I se administró en bolos intravenosos a ratas Sprague-Dawley macho (n = 3 ratas/punto de tiempo) a una dosis equivalente a 1 mg/kg del compuesto de la fórmula (S) -II. A T = 0.25, una y dos horas post-dosis, muestras de sangre entera fueron tomadas y extraídas con acetonitrilo . Los extractos de sangre se analizaron por LC/MS/MS para niveles del compuesto de la fórmula (S)-II. La tabla 1 muestra una comparación de cálculos de AUC a 0 . 25-2 horas truncadas del compuesto de la fórmula (S)-II después de administrar el compuesto de la fórmula II o el profármaco de la fórmula I. Por ejemplo, como se muestra en la tabla 1 después de la administración de los profármacos de la fórmula I, el compuesto de la fórmula (S)-II fue detectado en la sangre de este modelo de rata. Tabla 1 Niveles en sangre de rata del compuesto (S) -II después de la administración del profármaco Para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para reducir la pérdida de células que resulta de isquemia neuronal, se induce una isquemia cerebral focal estándar mediante la oclusión permanente de la arteria cerebral media izquierda (MCA, por sus siglas en inglés) y arteria carótida común (CCA, por sus siglas en inglés) con oclusión de una hora de la CCA derecha en la rata Wistar. Las cirugías se llevan a cabo usando el enfoque sub-temporal de A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. , 1, pp. 53-60 (1981) y sus modificaciones [K. Osborne et al., J. Neurol . Weurosurg. Psychiatry, 50, pp. 402-410 (1987) y S. enzies et al., Neurosurgery, 31, pp. 100-107, (1992)]. El compuesto déla fórmula II fue evaluado en el modelo de apoplejía focal que incluye la oclusión permanente de la MCA izquierda (MCAO) y CCA (CCAO) y la oclusión temporal de la CCA derecha en la rata Wistar [Gribkoff et al., Nature ed. 7, pp. 471-477 (2001)]. Este procedimiento da como resultado un volumen de infarto neocortical confiablemente grande que se mide por medio de una exclusión con tinte vital en rebanadas en serie a través del cerebro 24 horas después de la MCAO. En la presente prueba, los compuestos se administraron usando una ruta de administración i.v. o i.p. dos horas después de la oclusión. Por ejemplo, en este modelo el compuesto de la fórmula II redujo significativamente el volumen de infarto cortical en aproximadamente 28% cuando se le administró intravenosamente (0.3 mg/kg) como un solo bolo dos horas después de la oclusión de arteria cerebral media en comparación con el control tratado con vehículo. Para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para disminuir la cantidad de daño neuronal después de lesión de cabeza, se empleó un modelo estándar de lesión cerebral traumática. El modelo de lesión cerebral traumática en rata (TBI, por sus siglas en inglés) se usa para evaluar compuestos para efectividad en revertir o prevenir los efectos dañinos de una lesión tipo contusión. En general, las ratas en este modelo fueron anestesiadas, se llevó a cabo una craneotomía (apertura quirúrgica del cráneo) , y luego se inyectó solución salina en la abertura para producir un pulso preciso de presión intracraneal incrementada (llamada comúnmente una lesión de percusión con fluido) . A los animales se les administró el compuesto a las dosis especificadas 15 minutos después del trauma. Los animales fueron eutanizados 48 horas después de la TBI. Una lesión cerebral difusa moderada (definida por Mclntosh et al., Neuroscience, 18:233-44 (1989)) se indujo por un dispositivo de percusión con fluido. El aparato produce una contusión por medio de la rápida inyección de un pulso de solución salina (21-23 milisegundos) en una cavidad craneal cerrada. El pulso de solución salina da como resultado el breve desplazamiento y deformación de la corteza subyacente. Se cree que este modelo imita la situación clínica en la que un paciente experimenta una lesión tipo contusión caracterizada por breves alteraciones neurológicas y fisiológicas sistémicas sin daño estructural severo. El dispositivo de percusión con fluido produce una lesión cerebral sin impactar directamente el cerebro. La lesión cerebral difusa se logra por la liberación de un péndulo de metal ponderado (4.8 kg) desde una altura predeterminada (Mclntosh, et al., 1989) que golpea un pistón cubierto con corcho en el extremo de un depósito cilindrico de Plexiglass lleno con solución salina isotónica. Volúmenes variables de solución salina se inyectan en la cavidad craneal cerrada produciendo un pulso de presión intracraneal incrementada (ICP, por sus siglas en inglés) . El variar la altura del péndulo controla la magnitud de la lesión. En este experimento los pulsos de presión fueron medidos extracranealmente por un transductor localizado en el dispositivo de lesión. Después de la inducción de anestesia, el tornillo de trauma fue conectado ajustadamente al dispositivo de percusión con fluido, y una lesión de severidad moderada [-2.1 a 2.7 atm] , se indujo con base en un a escala establecida por Mclntosh et al., 1989. Los pulsos fueron registrados en un osciloscopio de almacenamiento activado fotoeléctricamente por descenso del péndulo. Después de la percusión con fluido, la tapa creada por el tornillo de trauma, el tornillo de acero inoxidable y el cemento craneoplástico fueron todos removidos y la herida cerrada por sutura no absorbible (3-0) . Los animales que permanecían apneicos durante más de 60 segundos después de la lesión fueron eutanizados inmediatamente. Las ratas fueron mantenidas en una almohadilla de calentamiento con agua recirculante hasta que la respiración se normalizara y fueran ambulatorias. Los animales fueron eutanizados y sus cerebros extirpados para la evaluación de edema a 48 horas mediante la medición del contenido de agua como se describió previamente ( clntosh et al., 1989). El compuesto de la fórmula (S) -II ha mostrado previamente producir reducciones significativas en edema en varias regiones adyacentes a la zona de impacto [Cheney et al., J. Cer. Blood Flow & Metab. 22:396-403 (2001)] . El compuesto de la fórmula la de la presente invención, produjo reducciones significativas en edema en corteza adyacente que fueron comparables con aquellas producidas por el compuesto de la fórmula (S) -II cuando ambas fueron administradas a dosis molares equivalentes en el mismo modelo de animal de lesión cerebral traumática. En un método alternativo, la severidad del daño cerebral fue evaluado por medición de Presión Intracraneal (ICP) en varios intervalos después de la percusión con fluido hasta 24 horas. En breve, antes de la percusión con fluido se hizo un orificio por taladro a 1 mm de la sutura sagital, centrado sobre la corteza parietal derecha 5 mm desde lambda, 5 mm desde bregma. Después de la lesión de percusión con fluido, la tapa de trauma y cemento caneoplástico fueron removidos. Para lograr valores ICP adecuados, mientras estaba aún bajo anestesia, la tapa de craneotomía fue reinsertada en su lugar original después de la percusión con fluido. Se colocó cemento craneoplás ico sobre la hoja para sellar la cavidad cerebral. Para obtener mediciones de ICP continuas la sonda fue insertada en el orificio con taladro y fijada por cemento craneoplástico, el animal fue después suturado (usando 3-0) y la rata fue colocada en una jaula Hopper para permitir el libre movimiento durante el experimento. Después, el transductor ICP fue conectado a un monitor ICP Codman para mediciones de ICP continuas hasta 24 después de la TBI o después de una lesión falsa. Durante este tiempo el animal tuvo acceso regular a agua y alimento. Veinticuatro horas después de la TBI el experimento fue terminado y los animales fueron eutanizados mediante sobredosis de pentobarbital sódico (130 mg/kg; i.p.) . Estos experimentos consisten en un grupo de vehículo falso (SV) , una grupo de vehículo TBI (TV) , grupos tratados con fármacos falsos (SD; 0.08 mg/kg de compuesto del ejemplo 14 [dosis equivalente de 0.05 mg/kg de compuesto de la fórmula (S)-II]) y grupos tratados con fármaco TBI (TD; 0.08 mg/kg de compuesto del ejemplo 14) . Cada grupo falso actuó como un control para el grupo TBI correspondiente. Todos los animales fueron sometidos a anestesia y cirugía. En los grupos TBI, la lesión cerebral fue inducida usando el modelo de percusión con fluido lateral . El tratamiento con fármaco fue iniciado 15 minutos después de la lesión con TBI o falsa. Se consideró que un compuesto era efectivo si reducía significativamente la ICP en comparación con su grupo lesionado falso correspondiente en cualquier punto de tiempo dado (significativo por ANOVA comparado con el grupo falso correspondiente; significativo por prueba t) . Cinco minutos después de la lesión unidades de 6.8 mmHg incrementadas (datos en bruto) de ICP absoluta en animales TV en comparación con animales SV (SV-5.55 vs . TV- 12.35) . Durante los siguientes 30 minutos después de la TBI, los valores ICP disminuyeron y finalmente se estabilizaron a 8.55 mm Hg (SV) , respectivamente. La TD fue significativamente diferente de la TV 45 minutos, 60 minutos, dos horas, tres horas, cuatro horas y 24 horas después de la TBI con la reducción más significativa (unidades de 3.1 mm Hg) 60 minutos después de la lesión (o 45 minutos después de la inyección del fármaco (TV-8.15 vs . TD-5.05 mm Hg) . Al evaluar la reducción de ICP promedio entre animales, la TD fue reducida significativamente en comparación con la TV después de 30 minutos (-2.85 vs . -1.15 mm Hg) , 45 minutos (-3.95 vs . -1.35), 60 minutos (-4.5 vs. -1.55), dos horas (-4.3 vs . -1.95), tres horas (-4.3 vs. 1.8), cuatro horas (-4.15 vs. -1.3) y 24 horas (-3.05 vs . -0.9) después de la lesión con la reducción máxima observada 60 minutos después de la lesión (o 45 minutos después de la administración de fármaco. Los valores SD no difirieron signi icativamente de SV hasta cuatro horas después de la lesión falsa (-1.5[SV] vs. -2.1 [SD] mm Hg) , sin embargo 24 horas después de la administración del fármaco la reducción en ICP observada entre los grupos se había abatido.

Los resultados de las pruebas anteriores demuestran que los nuevos compuestos de oxindol de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos humanos que se originan de disfunción de la polarización y conductancia de la membrana celular y, de preferencia, son indicados para el tratamiento de isquemia, apoplejía, convulsiones, asma, epilepsia, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, disfunción sexual, envenenamiento con monóxido de carbono e incontinencia urinaria, y otros trastornos sensibles a actividad de activación de canales BK. En forma muy preferible, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de isquemia/apoplejía cerebral, lesión cerebral traumática y presión intracraneal elevada. Los compuestos de la fórmula I o las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles en el tratamiento, alivio o eliminación de trastornos y otros desórdenes asociados con los canales BK. Estos trastornos incluyen isquemia, apoplejía, convulsiones, asma, epilepsia, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, disfunción sexual, envenenamiento con monóxido de carbono e incontinencia urinaria y otros trastornos sensibles a abridores de canales de potasio. Para uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de la fórmula I normalmente serán administrados como una composición farmacéutica que comprenda como el (o un) ingrediente activo esencial al menos uno de estos compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente , con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándares y convencionales . Las composiciones farmacéuticas incluyen formas de dosis adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa) , bronquial o nasal. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser tableteada, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos, o en forma de un trocisco o pastilla. El vehículo sólido puede contener excipientes convencionales tales como agente aglutinantes, llenadores, lubricantes de tableteo, desintegrantes, agentes humectantes y similares. La tableta puede, si se desea, ser recubierta con película mediante técnicas convencionales. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, vehículo estéril para inyección, una suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes etnulsificantes, agentes humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles) , conservadores, así como agentes saborizantes y/o colorantes. Para administración parenteral, un vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares pueden utilizarse. También se pueden usar suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión convencionales. También pueden añadirse conservadores, agentes reguladores de pH convencionales y similares a las formas de dosis parenterales . Es particularmente útil la administración de un compuesto de la fórmula I directamente en formulaciones parenterales. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales adecuadas para la preparación deseada que contienen cantidades adecuadas del ingrediente activo, es decir, el compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17va. Edición, 1985. La dosis de los compuestos de la fórmula I para lograr un efecto terapéutico dependerá no sólo de factores como la edad, peso y sexo del paciente y modo de administración, sino también del grado de actividad de activación de canales de potasio deseado y la potencia del compuesto particular que se esté utilizando para el trastorno de enfermedad particular involucrado. Se contempla también que el tratamiento y dosis del compuesto particular se puede administrar en forma de dosis unitaria y que la forma de dosis unitaria sería ajustada en consecuencia por un experto en la técnica para reflejar el nivel de actividad relativo. La decisión en cuanto a la dosis particular que será empleada (y el número de veces que será administrada al día) está dentro de la discreción del médico, y puede ser variada por la titulación de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Una dosis adecuada de un compuesto de la fórmula I o composición farmacéutica del mismo para un mamífero, incluyendo el hombre, que sufra de, o propenso a sufrir de cualquier condición como la descrita en la presente, es una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 0.1 ng/kg a 10 mg/k de peso corporal. Para administración parenteral , la dosis puede estar en la escala de 0.1 ng/kg a 10 mg/kg de peso corporal para administración intravenosa. El ingrediente activo se administrará de preferencia ya sea con una inyección de bolo o inyección de bolo seguida por infusión continua; continuamente o en dosis iguales de una a cuatro veces al día. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que será tratada, la elección del compuesto que será administrado, la ruta de administración elegida, la edad, peso y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente . Los siguientes ejemplos se dan a manera de ilustración y no deben considerarse como limitativos de la invención de ninguna manera toda vez que son posibles muchas variaciones de la invención dentro del significado de la misma. Descripción Detallada de modalidades específicas En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se dan en grados centígrados. Los puntos de fusión fueron registrados en un aparato de punto de fusión capilar Gallenkamp y las temperaturas no están corregidas. La resonancia magnética de protones (¾ RM ) se registró en un Bruker AC 300. Todos los espectros fueron determinados en los solventes indicados y los desplazamientos químicos se reportan en unidades d campo abajo del tetrametilsilano estándar interno (TMS) y las constantes de copulación entre protones se reportan en Hertz (Hz) . Los patrones de división se designan como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, pico amplio; dd, doblete de doblete; bd, doblete ancho; dt, doblete de triplete; bs, singulete ancho; dq, doblete de cuarteto. Los espectros infrarrojos (IR) usando bromuro de potasio (KBr) fueron determinados en un espectrómetro Perkin Elmer 781 de 4000 era"1 a 400 cm"1, calibrado a 1601 enf1 de absorción de una película de poliestireno y se reportan en centímetros recíprocos (cm"1) . Los espectros " de masas de baja resolución (MS) y el peso molecular aparente (MH+) o (M-H) " se determinaron en un Fingen TSQ 7000. Los espectros de masas de alta resolución se determinaron en un Kratos MS50 en modo FAB usando yoduro de cesio/glicerol como referencia interna. Los análisis de elementos se reportan como porcentaje en peso. Las siguientes preparaciones ilustran procedimientos para la preparación de intermediarios y métodos para la preparación de productos de acuerdo con esta invención. Debe ser también evidente para los expertos en la técnica que la sustitución adecuada tanto de los materiales como de los métodos descritos en la presente producirá los ejemplos ilustrados a continuación y aquellos abarcados por el alcance de esta invención. Ejemplo 1 Ester mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 -fluoro-2 -oxo-6 - trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmet£lico3 de ácido (S) - fosfórico, sal bis-t-butilamonio; (S) -la Etapa A. Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de éster di-ter-butílico de ácido fosfórico ((S)-III) A un matraz de 250 mL que contenía (3S) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -3-fluoro-6-trifluorometil -1 , 3-dihidro-indol -2-ona ( (S) -II) (preparada de acuerdo con la patente de E.U.A. 5,808,095) (2.00 g, 5.57 mmoles) se le añadieron 20 mL de acetonitrilo anhidro, carbonato de cesio (2.35 g, 7.24 mmoles) y di-t-butilfosfato de clorometilo (2.16 g, 8.36 mmoles). La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y después el solvente se evaporó al vacío. El residuo crudo resultante se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice; 4:1 hexanos :EtOAc) dando el compuesto del título (2.12 g, 65%) como un sólido blanco. H RM (CDC13 400 MHZ) : d = 7.78 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.34-7.31 (m, 2H) , 7.25 (d, 1H, J=7 Hz) , 6.74 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.71 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz) , 5.59 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz) , 3.53 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) , 1.51 (s, 9H) . Etapa B . Ester mono- [3- (5-cloro-2-metoxifenil) -3 -fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico) de ácido (S) -fosfórico, sal bis- t-buti1amonio; (S)-Ia A un matraz de 100 mL que contenía éster 3 - (5-cloro-2-metoxifenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico) de éster di- ter-butílico de ácido fosfórico ( (S) -III) (0.500 g, 0.860 mmoles) se le añadieron 10 mL de diclorometano anhidro, y ácido trifluoroacético (0.196 g, 1.72 mmoles) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. El diclorometano se evaporó al vacío y la espuma cruda se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Ci82 : 1CH3CN :H20) , después el fosfato libre aislado se disolvió en acetato de etilo, se añadió t-butilamina (0.251 g, 3.44 mmoles) y el solvente se evaporó al vacío produciendo el compuesto del título (0.100 g, 19%) como un polvo blanco. XH RMN (D20 500 MHZ) : 6 = 7.89 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.41 (d, 1H) , J=6.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J=6.4 Hz) , 5.63 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz) , 5.56 (dd, 1H, J=12.0, 6.8 Hz) , 3.58 (s, 3H) , 1.36 (s, 18H) ; 31P RMN (D20 202 MHz) d = 1.68; LRMS [M-H] "467.9. Ejemplo 2 Ester mono- [3- (3-cloro-2-metoxifenil) -3 - fluoro-2 -oxo-6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal monotetrabutilamonio; (S)-Ia1 Etapa A. (5) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -3-fluoro-l-hidroximetil-6-trifluorometil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona ( (S) -IV) A una mezcla de (S) -3- (5-cloro-2-metoxifenil') -3 -fluoro-6-trifluorometil-1, 3 -dihidro- indol -2 -ona ( (S) -II) (60.0 g, 0.167 moles) y K2C03 (27.7. g, 0.20 moles) en THF (600 mL) se le añadió formaldehído (solución al 37% en H20, 240 mL, 3.2 moles) seguido por H20 (300 mL) . La mezcla ligeramente turbia se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se diluyó con éter dietílico (1000 mL) . La capa orgánica se separó. La capa acosa se lavó con éter (200 mL X 2) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La evaporación de los solventes proporcionó el compuesto del título como una espuma seca blanca (64.5 g, 99% de rendimiento). LC/MS m/e: 390 (MH+) , 96% pureza, H RMN (CDC13) : d = 3.50 (s, 3H) , 5.28 (m, 1H) , 5.45 (m, 1H) , 6,75 (dd, J=1.5, 6.5 Hz, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.34 (m, (m, 3H) , 7.79 (dd, J=1.0, 3.0 Hz, 1H) . Etapa B. (S) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) l-clorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-l, 3 -dihidroindol -2 -ona ( (S) -V) A una solución de (S) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -3-fluoro-l-hidroximetil-6-trifluorometil-l, 3-dihidro-indol-2-ona ((S)-IV) (64.5 g, 0.1666 moles) en CH2C12 (700 mL) se le añadió PC13 (2.0 M en CH2C12 255.0 mL, 0.510 moles) por goteo a 0°C bajo N2 durante un periodo de 50 min . La mezcla resultante se calentó a la temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche (16 h) . La mezcla se enfrió rápidamente con hielo a 0°C y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 min. La capa orgánica- se separó y la capa acuosa se lavó con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como una espuma seca blanca (42.0 g, 62% de rendimiento). XH RMN (CDC13) : d = 3.55 (s, 3H) , 5.39 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 5.95 (d, J=ll .0 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.35 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=1.0, 2.5 Hz, 1H) . Etapa C Ester mono- [3- ( 5-cloro-2 -metoxifenil ) -3-fluoro-2-???-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio; (S) -la1 El H20 en el fosfato diácido de tetrabutilamonio disponible comercialmente (Aldrich, 1.0 M, 1,000 mL, 1.0 moles) se dividió en tres porciones (- 450 g cada una) . A una solución de éster mono- [3- (5-cloro-2-metoxifenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (S) -la1 (27g, 0.038 moles) en 500 mL de H20 se le añadió una porción de la resina (- 450 g) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se lavó con H20. Al filtrado combinado se le añadió otra porción de resina. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se lavó con H20. A este filtrado se le añadió la otra porción de resina. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se lavó con H20. Los filtrados combinados se filtraron sobre un lecho corto (1 era) del gel de sílice de fase inversa C-18 y se lavó con H20. Los solventes de los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se filtró. El acetonitrilo se evaporó, el residuo se redisolvió en CH2C12 y hexanos se añadieron a la solución. La evaporación de los solventes proporcionó el compuesto del título como un polvo fino blanco (15.4 g, 87% de rendimiento). MS m/e: 468.0 (M-H~ ). LC/MS m/e: 470 (MH+) , 98% pureza. Anál . Cale. para Ci7H12CIF4NO6PN»1.05Na»0.18H2O: C, 41.15; H, 2.51; N, 2.82, Na, 4.89. Encontrado: C, 41.54; H, 2.50; N, 2.70; Na, 4.97. ¾ RMN (D20) : d 3.52 (s, 3H) , 5.56 (m, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) . 13C RMN (D20) : d 58.79, 67.99 94.23 110.52 116.42 124.01 126.38, 128.04, 128.35, 128.49, 128.74, 131.48, 133.52, 135.98, 145.96, 156.38, 175.98. 19F RMN (D20) : d 0.12. 0.12. IR (KBr, cm"1) : 3433, 1756, 1319, 1131, 1026. [a] 20 (H20) +131.95. El análisis de electroforesis capilar quiral (CE) mostró 99+% de isómero (S) . Ejemplo 4 Ester mono- [3- (5-cloro-2-metoxifenil) - 3 - fluoro- 2 -oxo-6 - trifluorometil-2, 3-dihiero-indol-l-ilmetílico3 de ácido (R) - fosfórico, sal monosodio (R) -la2 Iniciando con (R) -3- (5-cloro-2-metoxifenil) -3-fluoro-6-trifluorometil-1, 3-dihidro-indol-2-ona ((R)-II) (preparada de acuerdo con la patente de E.U.A. 5,602,169), el compuesto del título se preparó usando los procedimientos generales descritos en los ejemplos 2 y 3. [a] 20 (H20) -104.42. El análisis de electroforesis capilar quiral (CE) mostró 89% de isómero (R) y 10% de isómero (S) junto con 1% de sustancias no identificadas. Ejemplo 5 Ester 2 -fosfonooxi -propílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2- metoxi- fenil) -3 -fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil-2 , 3 -dihidro- indol-l-carboxílico (S) -Ib, n=2) Etapa A. Ester 2 - (di- ter-butoxi-fosforiloxi ) -propílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-carboxílico ((S)-VII, n=2) A una solución de (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-6-trifluorometil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona ( (S) -II) (720 mg, 2 mmoles) en diclorometano se le goteó en fosgeno (2.2 mL, solución al 20% en tolueno, 4 mmoles) y piridina (0.6 mL) . El cloruro de cloroformiato (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol- 1-carbonilo ( (S) -VI) resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. A esta mezcla de reacción se le goteó en otro 0.6 mL de piridina, seguido por la adición de éster 3-hidroxipropílico de éster di- ter-butílico de ácido fosfórico (1.55 g, - 5.78 mmoles) cuya preparación se da abajo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otra hora, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se condensó por evaporador. El residuo se cromatografió sobre una columna de vaporización de gel de sílice empacada con acetato de etilo:hexano (v/v, 4:1) y se eluyó con acetato de etilo :hexano (v/v, 4:1 ~ 2:1) para dar el compuesto del título (818 mg, 63%). XH RMN (CDCl3, 500 MHz) d 10.06 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.78 (t, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 6.76 (dd, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) , 1.48 (s, 18H) LC-MS, 654.1 (MH+) . Preparación de éster 3 -hidroxipropílico de éster di-ter-butílico de ácido fosfórico A un matraz de 100 mL se le añadió sal de éster di- ter-butílico de ácido fosfórico de tetra-n-butilamonio (3.08 g, 6.8 mmoles) , éter dimetílico de etilenglicol (10 mL) y 3-bromo-l-propanol (recién destilado de carbonato de potasio) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con éter etílico (60 mL) y se enfrió en un refrigerador hasta que se precipitara un sólido blanco. El sólido se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó al vacío, dando el compuesto del título como un aceite transparente (1.85 g, 100%). XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 4.10 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.46 (s, 18H) . Etapa B. Ester 2-fosfonooxipropílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2 -metoxi - fenil ) -3 -fluoro-2 -???-6-trifluorometil -2 , 3 -dihidro-indol-l-carboxílico (S) -Ib, n=2) Una solución de éster 2- (di- ter-butoxi-fosforiloxi) -propílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-???-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico ( (S) -VII , n=2) (540 mg, 0.82 mmoles) en diclorometano (30 mL) se agitó con ácido trifluoroacético (0.6 mL) a temperatura ambiente durante tres horas. La LC-MS indicó la conclusión de la reacción. Después de la remoción del solvente el residuo se disolvió en metanol y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa, dando el compuesto del título 255 mg (57%) como un sólido blanco después de la liofilización. LH RMN (CDC13, 500 MHz) d 8.27 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.50 (b, 6H, que contiene un poco de H20 como solvato) , 4.54 (m, 2H) , 4.17 (b, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 2.1 (m, 2H) ; MS (m/e) 539.92 (M+-l) ; LC-MS, 542 (MH+, 98.5%); 31P RMN (CDCI3 , 500 MHz) d 2.03; I9F RMN (CDCI3, 500 MHz) -63.4, 153.8; Anál. Cale. para C2oHi7ClF4 OsP : " C=44.34% H=3.16%, N=2.58% Encontrado: C=44.01%, H=3.11%, N=2.45%. Ejemplo 6 Ester 2 - fosfonooxietílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi- fenil) -3 - fluoro-2 -oxo-6- trifluorometil-2 , 3 -dihidro- indol-1- carboxílico (S) -Ib, N=l) Etapa A. Ester 2- (di- ter-butoxi-fosforiloxi) -etílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3 -fluoro-2 -oxo-6 -trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-carboxílico ((S)-VII, n=l) El compuesto del título se preparó de manera análoga al éster 2- (di- ter-butoxi-fosforiloxi) -propílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico ((S)-VII, n=2) en 52% de rendimiento, usando éster 2 -hidroxietílico de éster di- ter-butílico de ácido fosfórico. 1H RMN (CDC13, 500 Hz) d 8.29 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.67 (m, 2H) , 4.31 (m, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 1.47 (s, 18H) ; LC-MS, 640.15 (MH+, 96); 31P RMN (CDCl3, 500 Hz) d 8.71; 19F RMN (CDC13, 500 Hz) d 63.3, 153.6. Etapa B. Éster 2-fosfonooxi-etílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil -2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico (S)-Ib, n=l) Usando éster di- ter-butoxi-fosforiloxietílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6 -trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico ((S)-VII, n=l) como material de partida, se preparó el compuesto del título de manera análoga al éster 2-fosfonooxi-propílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6 -trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico (S) -Ib, n=2) en 83%. ? RM (CDCl3, 500 MHz) d 8.23 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.30 (d, 1), 7.28 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4.33 (m, 2H) , 3.51 (s, 3H) ; MS (m/e) 525.95 (M+-l); 31P RMN (CDC13, 500 Hz) d 1.87; 1F RMN (CDCl3, 500 Hz) d -63.25, 153.8; Anál . Cale. para Ci9HisCIF4 08P-l · 159H20 : C=41.60%, H=3.18%, N=2.55%; encontrado: C=41.57%, H=2.92%, N=2.51%. Ejemplo 7 Éster 3- (5 -cloro-2 -metoxi-fenil) -3 -fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - (2-fosfonooxi-etil) -carbámico (S) -Ic, n=l) Etapa A. Éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1- ilmetílico de ácido (S) -(2-hidroxi-etil) -carbámico ( (S) -IX, n l) Á un matraz de fondo redondo de 25 mL que contenía (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 -fluoro-l-hidroximetil-6-trifluorometil-1, 3-dihidro-indol-2-ona ((S)-IV) (0.397 g, 1.02 mmoles) se le añadieron 5 mL de diclorometano anhidro, trietilamina (0.204 g, 2.04 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.246 g, 1.22 mmoles). La reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente, dando éster 4-nitrofenílico de éster 3- (5-c oro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro- 2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido carbónico (VIII), después de lo cual se añadió 2-aminoetanol (0.186 g, 3.05 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante 24 horas más. El solvente se removió al vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 1:1 Hex : EtOAc a 4:1 EtOAc : Hex) produciendo 0.250 g (51%) del compuesto del título. 1H RMN (CDC13, 400 Hz) d 7.78 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.33 (d, 2H, J=7 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=7 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.88 (d, 1H, J=12 Hz) , 5.83 (d, 1H, J=12 Hz) , 3.75 (m, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.39 (m, 2H, J=Hz) . Etapa B. Éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - floro-2 -oxo-6 -trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - [2- (di- er-butoxi-fosforiloxi) -etil] -carbámico ( (S) -X, n=l) A un matraz en forma de pera de 25 mL que contenía éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - (2 -hidroxi-etil) -carbámico ( (S) -IX, n=l) (0.250 g, 0.526 mmoles) se le añadieron 3 mL de diclorometano anhidro, lH-tetrazol (0.110 g 1.58 mmoles), 4-DMAP (0.026 g, 0.21 mmoles) y di-t-butil-diisopropilfosforamidita (0.291 g, 1.05 mmoles). La reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego se enfrió a 0°C, se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0.7 mL) y la reacción se agitó durante una hora adicional. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SÓ4) y se evaporó al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 1:1 EtOAc :Hex a 2:1 EtOAc :Hex) produciendo 0.280 g (80%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.78 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.32 (d, 2H, J=7 Hz) , 7.25 (d, 1H, J=7 Hz) , 6.74 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.84 (dd, 2H, 12Hz) , 4.05 (m, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.48 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) . Etapa C. Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -(2-fosfonooxi-etil) -carbámico (S) -Ic, n=l) A un matraz en forma de pera de 25 mL que contenía éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil -2 ; 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - [2- (di- ter-butoxi-fosforiloxi) -etil] -carbámico ( (S) -X, n=l) (0.280 g, 0.419 mmoles) se le añadieron 5 mL de diclorometano anhidro y ácido trifluoroacético (0.143 g, 12.6 mmoles) . La reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente, la capa orgánica se evaporó al vacío y la espuma cruda se colocó bajo alto vacío durante ' la noche. El polvo blanco resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18; 1 : 1CH3CN:H20) produciendo el compuesto del título (0.134 g, 58%) como un polvo blanco. ¾ RMN (D20 400 MHz) d 7.88 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H, J=7 Hz) , 7.00 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.99 (d, 1H, J=12 Hz) , 5.77 (d, 1H, J=12Hz) , 3.90 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.39 (m, 2H) ; LRMS [M-H] "554.91, [M+NH4] +574.0.

Ejemplo 8 Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6- trifluorometil-2, 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - fosfonooxi-acético (S) -Id, n=l) Etapa A. Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6- trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - hidroxi -acético ((S)-XI) A un matraz de 10 mL que contenía (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -l-clorometil-3-fluoro-6-trifluorometil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona ((S)-V) (0.200 g, 0.489 mmoles) se le añadieron 3 mL de acetonitrilo anhidro, ácido glicólico (0.045 g, 0.588 mmoles) y carbonato de cesio (0.079 g, 0.245 mmoles) . La reacción se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente y luego la capa orgánica se diluyó con 5 mL de éter dietílico y la solución orgánica se decantó del cloruro de cesio sólido. El solvente se evaporó al vacío y la espuma blanca resultante se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 4:1 hexanos : acetona) produciendo el compuesto del título (0.126 g, 58%) como un polvo blanco. 1H R N (CDCl3í 400 MHz) d 7.79 (s, 1H) , 7.38-7.33 (m, 3H) , 7.26 (d, 1H, J=7Hz) , 6.75 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.99 (d, 1H, J=12 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=12Hz) , 4.26 (s, 2H) , 3.49 (s, 3H) .

Etapa B. Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (di-ter-butoxi-fosforiloxi) acético ( (S) -XII) A un matraz de 25 mL que contenía éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -???-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -hidroxi -acético ((S)-XI) (0.126 g, 0.282 mmoles) se le añadieron 3 mL de diclorometano anhidro, lH-tetrazol (0.059 g, 0.846 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.0138 g, 0.113 mmoles) y di-t-butil-diisopropilfosforamidita (0.156 g, 0.560 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante dos horas y luego la reacción se enfrió a 0°C y se añadieron peróxido de hidrógeno al 30% (0.8 mL) y la reacción se agitó vigorosamente durante dos horas adicionales. La capa orgánica se separó, se lavó con agua destilada, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. La espuma cruda se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 4:1 hexanos : EtOAc) produciendo el compuesto del título (0.144 g, 80%) como un polvo blanco. XH RM (CDC13, 400 MHz) d 7.78 (s, 1H) , 7.36-7.33 (m, 3H) , 7.26 (d, 1H, J=7Hz) , 6.75 (d, 1H, J=7Hz) , 5.99 (d, 1H, J=12 Hz) , 5.89 (d, 1H, J=12Hz) , 4.58 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 3.52 (s, 3H) , 1.47 (s, 18H) .

Etapa C . Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -fosfonooxi-acético (S) -Id, n=l) A un matraz de 25 mL que contenía éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -hidroxi-acético ((S)-XI) (0.144 g, 0.225 mmoles) se le añadieron 4 mL de diclorometano anhidro y ácido trifluoroacético (0.077 g, 0.675 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante tres horas. El diclorometano se evaporó al vacío y la espuma cruda se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Ci8 1 : 1CH3CN:H20) produciendo el compuesto del título (0.075 g, 63%) como un polvo blanco. RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.73 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.43-7.40 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H, J=7 Hz) , 6.95 (d, 1H, J=7Hz) , 6.05 (d, 1H, J=11.2 Hz) , 5.96 (d, 1H, J=11.2 Hz) , 4.62 (d, 2H, J=9.6 Hz) , 3.52 (s, 3H) ; 31P RMN (CD3OD 162 MHz) d 0.89; 19F RMN (CD3Cl 376 MHz) d =64.7, -160.9; LRMS [M-H] "525.84 , [M+NHJ +545.0. Ejemplo 9 Ester fosfonooximetílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi- fenil) -3-fluoro-2-oxo-6 -1rifluorometi1-2 , 3 -dihidro- indo1-1- carboxílico (S) -le) Etapa A. Éster clorometílico de ácido (5) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-1-carboxílico ( (S) -XII) A un matraz de 10 mi que contenía (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-1, 3 -dihidro-indol -2-ona (S)-II (0.400 g, 1.1 mmoles) se le añadieron 6 mL de diclorometano anhidro, trietilamina (0.167 g, 1.67 mmoles) y clorometilcloroformiato (0.171 g, 1.33 inmoles) . La reacción se dejó agitar durante 24 horas a temperatura ambiente y después la capa orgánica se diluyó con 75 mL de éter dietílico y el clorhidrato de trietilamina sólido se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó al vacío y el compuesto del título (0.414 g, 83%) se usó en reacciones posteriores sin purificación. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d = 8.36 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H, J=7Hz) , 7.36 (d, 1H, J=7 Hz) , 7.34 (d, 1H, J= 7 Hz) , 6.77 (d, 1H, J= 7 Hz) , 6.10 (d, 1H, J=6.4 Hz) , 5.96 (d, 1H, J=6.4 Hz) , 3.56 (s, 3H) . Etapa B. Ester yodometílico de ácido 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 -fluoro-2-oxo-6-1rifluorometi1-2,3-dihidro-indol-1-carboxí1ico ( (S) -XIV) A un matraz de 25 mL que contenía éster clorometílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-indol-l-carboxílico ((S)-XII) (0.633 g( 1.40 mmoles) se le añadieron 6 mL de acetona anhidra y yoduro de sodio (0.314 g, 2.10 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante cuatro horas, después la reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. El aceite crudo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 1%. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío produciendo el compuesto del título (0.640 g, 84%) que se usó en reacciones subsecuentes sin purificación. ¾ RMN (CDC13/ 400 MHz) d = 8.38 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H, J=7 Hz) , 7.36 (d, 1H, J= 7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7 Hz) , 6.77 (d, 1H, J= 7Hz) , 6.28 (d, 1H, J=6.4 Hz) , 6.18 (d, 1H, J=6.4 Hz) , 3.56 (s, 3H) . Etapa C. Ester di- ter-butoxi-fosforiloximetílico de ácido (S) -3-(5-cloro-2-metoxi-fenil ) -3 -fluoro-2-oxo-6-trifluorometil -2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico ( (S) -XV) A un matraz de 25 mL que contenía éster yodometílico de ácido 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 -fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico ( (S) -XIV) (0'.200 g, 0.368 mmoles) se le añadieron 5 mL de tetrahidrofurano anhidro y de di-t-butilfosfato de tetrabutilamonio (0.199 g, 0.441 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar durante una hora. La reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y el solvente se evaporó al vacío. La espuma cruda se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 4:1 hexanos: EtOAc) produciendo el compuesto del título (0.110 g, 48%) como un aceite incoloro transparente. XH RMN (CDC13, 400 MHz) d = 8.35 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H, J=7 Hz) , 7.34 (d, 1H, J=7 Hz) , 7.30 (d, 1H, J = 7 Hz) , 6.76 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.90 (d, 1H, J=12.4 Hz) , 3.53 (s, 3H) , 1.50 (s, 18H) .

Etapa D . Ester fosfonooximetílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -???-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol 1-carboxílico (S) -le) A un matraz de 25 mL que contenía éster di- ter-butoxi-fosforoiloximetílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2-metoxi -fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxílico ( (S) -XV) (0.110 g, 0.176 mmoles) se le añadieron 2 mL de diclorometano anhidro y ácido trifluoroacético (0.060 g, 0.527 mmoles) . La reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante cuatro horas. El diclorometano se evaporó al vacío y la espuma cruda se purificó mediante cromatografía de fase inversa (Cíe 2 : 1CH3CN:H20) produciendo el compuesto del título (0.070 g, 78%) como un polvo amarillo. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d = 8.26 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H, J= 7 Hz) , 7.28-7.24 (m, 2H) , 6.72 (d, 1H, J = 7 Hz) , 5.90-5.81 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) ; 31P RMN (CDC13, 162 MHz) d = 0.233; 19F RMN (CDC13 , 376 Hz) d = -63.3, -153.8; LRMS [M-H] "511.4 , [M+NH4] +530.9. Ejemplo 10 Éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - luoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2, 3-di idro-indol-l-ilmetílico de ácido (S)-3- fosfonooxi-propiónico (S) -If, n=l) Etapa A. Éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol^l-ilmetílico de ácido (S)-3-hidroxi-propiónico ((S)-XVI, n=l) A un matraz de 10 mL que contenía (S) -3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -1-clorometi1-3-fluoro-6-trifluorometil-1,3-dihidro-indol-2-ona ( (S) -V) (0.223 g, 0.546 mmoles) se le añadieron 3 mL de acetonitrilo anhidro y propanoato de cesio (0.182 g, 0.819 mmoles) . La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y la espuma blanca resultante se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 3:1 hexanos : acetona) produciendo el compuesto del título (0.115 g, 46%) como un polvo blanco. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d = 7.79 (s, 1H) , 7.37-7.32 (m, 3H) , 7.25 (d, 1H, J=7Hz) , 6.75 (d, 1H, J=7 Hz) , 5.93 (d, 1H, J=12 Hz) , 5.85 (d, 1H, J=12 Hz) , 3.92 (t, 2H, J=7 Hz) , 3.51 (s, 3H) , 2.66 (t, 2H, J= 7 Hz) . Etapa B: Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -3-(di- ter-butoxi-fosforiloxi) -propiónico ((S)-XVII, n=l) A un matraz de 25 mL que contenía éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil ) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometi1-2 , 3-dihidro-indol-1-ilmetílico de ácido (S) -3 -hidroxi-propiónico ((S)-XVI, n=l) (0.115 g, 0.249 mmoles) se le añadieron 4 mL de diclorometano anhidro, lH-tetrazol (0.052 g, 0.747 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.012 g, 0.099 mmoles) y di-t-butil-diisopropilfosforamidita (0.138 g, 0.498 mmoles). La reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante dos horas, después la reacción se enfrió a 0°C y se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (0.8 mL) y la reacción se agitó vigorosamente durante dos horas adicionales. La capa orgánica se separó, se lavó con agua destilada, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. La espuma cruda se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice 4:1 hexanos: EtOAc) produciendo el compuesto del título (0.144 g, 88%) como un polvo blanco. ¾ RMN (CDC13, 400 MHz) d = 7.78 (s, 1H) , 7.36-7.32 (m, 3Y) , 7.26 (d, 1H, J=7Hz) , 6.75 (d, 1H, J= 7 Hz) , 5.90 (d, 1H, J=12 Hz) , 5.84 (d, 1H, J=12 Hz) , 4.25 (q, 2H, J = 7.6, 6.4 Hz) , 3.51 (s, 3H) , 2.77 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 1.46 (s, 18H) . Etapa C: Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S)-3-fosfonooxi -propiónico (S) -If , n=l) A un matraz de 25 mL que contenía éster3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) -3- (di- ter-butoxi-fosforiloxi) -propiónico ((S)-XVII, n=l) (0.144 g, 0.22 mmoles) se le añadieron 2 mL de diclorometano anhidro y ácido trifluoroacético (0.075 g, 0.66 mmoles) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas. El diclorometano se evaporó al vacío y la espuma cruda se purificó mediante cromatografía de fase inversa ( Clñ 2 : 1CH3CN:H20) produciendo el compuesto del título (0.070 g, 59%) como un polvo blanco. H RMN (CDC13, 400 MHz) d = 7.70 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.32-7.27 (m, 3H) , 7.20 (d, 1H, J= 6 Hz) , 6.73 (d, 1H, J=8 Hz) , 5.91 (d, 1H, J=11.2 Hz) , 5.73 (d, 1H, J=11.2 Hz) , 4.27 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 2.75 (m, 2H) ; 31P RM (CDCl3, 162 MHz) d = 1.15; 10F RMN (CDCl3, 376 Hz) d = 53.2, -159.4; LRMS [ -H~539.89, [?+ ¾] +564.1. Ejemplo 11 Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3-dihidro-in.dol-l-il-metílico de ácido (S) - pirofosforico, sal trisodio (S) -Ig2, M* = Na*) Etapa A. Ester 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (3S) -pirofosforico, sal tris (tetrabutilamonio) ((S)-Ig1, R=n-butilo) Una solución de (S) -3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil ) -1-clorometil-3 -fluoro-6-trifluorometil-1 , 3-dihidr-indol-2 -ona ( (S) -V) (0.45 g, 1.15 mmoles) y pirofosfato ácido de tris-(tetrabutilamonio) (1.04 g, 1.15 mmoles) se mezclaron en CH3CN (25 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante alrededor de 45 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo aceitoso se filtró a través de un tapón de gel de sílice de fase inversa C-18, eluyendo con CH3CN/H20 (1:1) . Los solventes se removieron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02) eluyendo con iPrOH/NH4OH (70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite vidrioso y se usó directamente en la reacción de intercambio iónico subsecuente .

Etapa B. Ester 3- ( 5 - cloro-2 -metoxi - fenil ) - 3 - fluoro-2 -oxo-6 -trifluorometil -2 , 3 -dihidro-indol - 1-ilmetílico de ácido (S)-pirofosfórico, sal trisodio ((S)-Ig2, M+ - Na+) El aceite vidrioso recuperado del éster 3-(5-cloro-2 -metoxi -fenil ) -3 -fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorome il -2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido ( (S) -pirofosfórico , sal tris (tetrabutilamonio) ((S)-Ig2, R = n-butilo) se disolvió en H20 desionizada y se aplicó a una columna de resina de intercambio iónico (DOWEX 50WX8-200, forma Na+) . Las fracciones que contenían el compuesto del título se liofilizaron, produciendo un sólido blanco esponjoso (0.34 g, 48% durante dos etapas) con la apariencia de agujas delgadas largas. XH RMN (500 Hz D20) d 3.58 (s, 3H) , 5.67 (dd, J=6.41, 10.68 Hz, 1H) , 5.78 (dd, J=7.02, 10.68 Hz , 1H) , 7.01 (d, J=8.55 Hz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 789 (s, 1H) . 31P RMN (200 MHz D20) -6.86 (d, J"=22.05), -11.85 (d, J=22.05) . 19F RMN (470 MHz D2O)-63.0 (s) , -161.7 (s) ; LRMS 548 (M-3H) . Ejemplo 12 Éster metílico de [éster 3 - ( 5-cloro- 2 -metoxi- fenil) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil -2 , 3 -dihidro-indol-l- ilmetílico de ácido (S) - fosfórico, sal monosodio; (S)-Ih2, M*=Na* , R^CHa) Etapa A. Éster metílico de [éster 3 - (5-cloro-2 -metoxi-fenil) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6-trifluorometil -2 , 3 -dihidro-indol - 1 -ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal monotetrabutilamonio ((S)-Ih1, R=nBu, R1=CH3) Una solución de ( S) - 3 -( 5 -cloro-2 -metoxi - fenil )- 1 -clorometil - 3 - fluoro- 6 - trifluorometil - 1 , 3 -dihidro- indol - 2 -ona ( (S) -V) (1.10 g, 2.81 mmoles) y bis ( tetrabutilamonio) fosfato de metilo hexahidratado (1.97 g, 2.81 mmoles (preparado de acuerdo con: Julia, M; Mestdagh, H . ; Rolando, G. Tettrahedron, 1986, 42, 3841-3849) se mezclaron en CH3CN (60 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02) eluyendo con iPrOH/NHOH (95:05) para dar el compuesto del título como un aceite vidrioso que se enfrió directamente en la reacción de intercambio iónico subsecuente. Etapa B. Ester metílico de [áster 3 -( 5 -cloro-2 -metoxi -fenil ) -3 -fluoro -2 -oxo- 6- trifluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1 -ilmetílico de ácido (S) -fosfórico, sal monosodio (S)-Ih2, M+=Na+, R^CHs) La sal amonio descrita arriba de éster metílico de éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil - 2 , 3 -dihidro- indol - 1 - ilmetílico de ácido ( (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio ((S)-Ih1, R=nBu, R1=CH3) ) se disolvió en H20 desionizada y se aplicó a una columna de resina de intercambio iónico (DOWEX 50 X8-200, forma Na+) . Las fracciones que contenían el compuesto del título se liofilizaron, produciendo un sólido blanco (1.02 g, 72% durante dos etapas) . Se encontró que los espectros de RMN de protones dependían de la concentración. 1H RMN (500 MHz , D20, <<10 mg/mL) : d 3.56 (s, 3H) , 3.57 (d, J=10.99 Hz, 3H) , 5.51 (dd, J=7.32, 10.68 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J"=7.32, 10.68 Hz, 1H) , 7.02 (d, J"=8.85 Hz, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.51 (dd, J=2.44, 8.85 Hz, 1H) , 7.54 (d, J"=7.33 Hz , 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) . XH RMN (500 MHz , D20, >10 mg/mL): d 3.39 (s, 3H) , 3.46 (d, J=10.38 Hz, 3H) , 5.51 (dd, J"=7.02, 10.38 Hz, 1H) , 5.58 (dd, J=7.02, 10.38 Hz, 1H) , 6.75 (d, J-=8.55 Hz, 1H) , 6.92 (bs, 1H) , 7.05 (bs, 1H) , 7.24 (d, J=1.83, 8.55 Hz, H) , 6.60 (m, 2H) . 31P RMN (200 MHz, D20) 0.95 (multiplete) . 19F RMN (470 MHz, D20) -63.3 (s), -160.7 (s) LRMS: 482 (M-H) . Ejemplo 13 Ester etílico de [éster 3 - (5 -cloro-2 -metoxi- fenil) - 3 - fluoro-2 -???-6-trifluorometil-2, 3 -dihidro-indol-1-ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal monosodio; (S)-Ih2, +=Na*, R1=CH2CH3) Etapa A. Éster etílico de [éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1 -i1metílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio ( (S) -Ih1, R=nBu, R1=CH2CH3) Una solución de (S) -3 - (5 -cloro-2 -metoxi- fenil ) - 1 -clorometil -3 -fluoro- 6 -trifluorometil -1 , 3 -dihidro- indol -2 -ona ((S)-V) (1.0 g, 2.57 mmoles) y bis (tetrabutilamonio) fosfato de etilo hexahidratado (1.84 g, 2.57 mmoles (preparado de acuerdo con: Julia, M; Mestdagh, H . ; Rolando, G. Tettrahedron , 1986, 42, 3841-3849) se mezclaron en CH3CN (60 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante alrededor de 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02) eluyendo con iPrOH/NH4OH (98:02) para dar el compuesto del título como un aceite vidrioso que se empleó directamente en la reacción de intercambio iónico subsecuente . Etapa B. Ester etílico de [éster 3 - (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-???-6- trifluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1 -ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal monosodio; (S)-Ih2, M+=Na"> , R^CHzCHa) La sal amonio descrita arriba de éster etílico de éster 3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1 -ilme ílico de ácido ( (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio ((S)-Ih1, R=nBu, R1=CH2CH3) ) se disolvió en H20 desionizada y se aplicó a una columna de resina de intercambio iónico (DOWEX 50 X8-200, forma Na+) . Las fracciones que contenían el compuesto del título se liofilizaron, produciendo un sólido blanco (0.89 g, 65%) . XH RMN (500 MHz , D20) : d 1.20 (t, J=7.02 Hz, 3 H) , 3.56 (s, 3H) , 3.93 (m, 2H) , 5.65 (ra, 2H) , 7.02 (d( J-=8.85 Hz, 1H) , 7.40 (ra, 1H) , 7.51 (bd, J=7.33 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) . 31P RMN (200 MHz , D20) 0.03 (multiplete) . 19F RMN (470 MHz , D20) -63.1 (s), -161.1 (s) LRMS : 496 (M-H) . Ejemplos 14-24 Procedimiento general para la preparación de las sales La resina Dowex- 50wx8 - 100 se lavó con H20, MeOH, H20 nuevamente como lo instruye el fabricante (Aldrich) , se basifica a pH>10 con solución de hidróxido de sodio (o tetramet ilamonio) (o se trata con aminoácido o aminas orgánicas), y luego se lava con H20. La resina que está lista para usarse se divide primero en tres porciones iguales. A una solución de éster mono- [3 - (5 -cloro- 2 -metoxi -feni 1 ) - 3 -fluoro-2 -oxo- 6- trifluorometil - 2 , 3 -dihidro- indol - 1 -ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio en H20 se le añadió una porción de resina. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se lavó con H20. Al filtrado combinado se le añadió otra porción de resina. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se lavó con H20. A este filtrado se le añadió la última porción de resina. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se lavó con H20. Los solventes de los filtrados combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se filtró para remover rastros de material insoluble. Se evaporó acetonitrilo. El residuo se redisolvió en CH2C12. Se añadieron hexanos. La evaporación de los solventes proporcionó el producto deseado como un polvo fino blanco. Ejemplo 14 Ester mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - f luoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-metílico] de ácido (S) - fosfórico, sal potasio; (S)-Ia2 Siguiendo el procedimiento general anterior, 40 g de resina Dowex- 50wx8 - 100 se usaron para preparar 0.27 g de sal potasio (polvo blanco) (95% de rendimiento) de éster mono- [3- (5 -cloro- 2 -metoxi - fenil ) -3 - floro-2 -oxo-6 -trifluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1 - ilmet í lico] de ácido (S )- fosfórico , sal monotetrabutilamonio (0.40 g, 0.56 mmoles) . MS m/e: 468.0 (M-H~) . LC/MS r/e: 469.9 (MH+) , 1.52 min. >95% de pureza. Anál . Cale. para Ci7H12CIF4NO6PN»1.10K«0.45H2O: C, 39.27; H, 2.50; N, 2.69, K, 8.31. Encontrado: C, 39.41; H, 2.62; N, 2.51; K, 8.43. XH RMN (D20) : 6 3.56 (s, 3H) , 5.55 (m, 1H) , 5.61 (m, 1H) , 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) . 19F RMN (D20) :5 -63.1, -161.7. 31P RMN (D20) :d 1.27.

Ejemplo 15 Ester mono- [3- ( 5 -cloro- 2metoxi - fenil ) - 3 - fluoro- 2 -oxo- 6 -trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1- ilmetílico de ácido (S) - fosfórico, sal tetrametilamonio; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, 20 g de resina Dowex-50wx8-100 se usaron para preparar 0.153 g de sal tetrametilamonio (polvo blanco) (93% de rendimiento) de éster mono- [3- ( 5 -cloro-2 -metoxi -fenil ) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometi-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (0.20 g, 0.28 mmoles) . MS m/e: 468.1 (M-H~) . LC/MS m/e: 470.0 (MH+) , 1.35 min. >95% purity. Anal. Cale. para Ci7H12CIF4N06PN»l .6?4?12?·0.8H20 : C, 46.7; H, 5.50; N, 6.05. Encontrado: C, 47.03; H, 5.84; N, 5.74. ?? RMN (D20) :5 3.14 (s, 19.2H), 3.52 (s, 3H) , 5.50 (m, 1H) , 5.53 (m, 1H) , 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , IR (KBr , cm'l): 3429, 1752, 1319, 1129. Ejemplo 16 Éster mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico de ácido (S) - fosfórico, sal glicina; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, 20 g de resina Dowex-50wx8- 100 y glicina (7.5 g) se usaron para preparar 0.156 g de sal glicina (polvo blanco) (94% de rendimiento) a partir de éster mono- [3 -( 5 -cloro-2 -metoxi-fenil) -3-fluoro-2 -???-6-trif luoromet il -2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido ( S )- fosfórico , sal monotetrabuitilamonio (0.20 g, 0.28 mmoles) . MS m/e.- 468.0 (M-H~) . Anál. Cale, para C17H12CIF4N06PN«1.42C2H5NO2»0.80H2O : C, 40.31; H, 3.77; N, 5.75. Encontrado: C, 40.57; H, 3.59; N, 5.41. 1H RMN (D20) :5 3.58 (s, 3H) , 3.65 (s, 2.8 H) , 5.63 (m, 1H) , 5.71 (m, 1H) , 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.0, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.75 (s,lH) , 7.92 (s, 1H) . IR ( KBr , cm"1) : 3431, 1759, 1319, 1131, 1023. Ejemplo 17 Ester mono- [3- ( 5 - cloro-2 -metoxi - fenil) -3-fluoro-2-oxo-6- trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S )- fosfórico, sal prolina; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, 20 g de resina Dowex- 50wxB-100 y prolina (11.3 g) se usaron para preparar 0.160 g de sal prolina (polvo blanco) (97% de rendimiento) a partir de éster mono- [3 - (5 -cloro- 2 -metoxi -fenil) - 3 - f luoro-2 -oxo-6- trifluoromet il -2 , 3 -dihidro- indol - 1 -ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (0.20 g, 0.28 mmoles) . MS m/e: 468.1 (M-H") . LC/MS m/e: 470.0 (MH+) , 1.35 min. >95% de pureza. Anál. Cale. para C17H12CIF4N06PN»1.0C6H10NO2 : C,45.10; H, 3.95; N, 4.78. Encontrado : C , 45.19; H, 3.96; N, 4.56. H RMN (D20) :d 1.95 (m, 2H) , 2.03 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 4.11 (m, 1H) , 5.55 (m, 1H) , 5.61 (m, 1H) , 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J=2.0 , 8.07 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) . IR (KBr, cm"1) : 3431, 1757, 1319, 1131, 1026. Ejemplo 18 Ester mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol-1-ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal magnesio; (S) -la2 La sal magnesio se preparó simplemente mediante desplazamiento de Na+/ g++. El producto fue marginalmente soluble en agua pero fue más soluble en solventes orgánicos. A una solución de Mg2S04 (0.130 g, 1.1 mmoles) en H20 (3 mL) se le añadió una solución de éster mono- [3-( 5 -eloro -2 -metoxi - fenil ) - 3 - f luoro-2 -oxo- 6 -trifluoromet il -2 , 3 -dihidro- indol - 1 - ilmet ílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monosodio (sal sodio) (0.050 g, 0.070 mmoles) en H20 (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y después se disolvió en EtOAc . El residuo de la evaporación del solvente se redisolvió en CH2C12 y hexanos. La evaporación del solvente proporcionó el producto deseado como un polvo blanco (0.035 g, 72% de rendimiento) . MS m/e:468.0 (M-H") LC/MS m/e : 469.9 (MH+) , 1.52 min. >95% de pureza. Anál . Cale. para C17H12CIF4NO6PN«0.49Mg»l .0H2O : C, 40.95; H, 2.83; N, 2.81; Mg, 2.39. Encontrado: C, 40.87; H, 3.04 ; N, 2.44; Mg , 2.42. H RMN (D20) :5 3.54 (s, 3H) , 5.50 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 5.52(d, J=5.0 Hz , 1H) , 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=7. O Hz , 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.78 ( £3 , 1H) , 7.86 (s, 1H) . IR (KBr, cnT1) : 3433, 1757, 1319, 1132, 1025. Ejemplo 19 Ester mono- [3- ( 5 -cloro- 2 -metoxi - fenil ) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil -2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal amonio; (S)-Ia2 Siguiendo el procedimiento general anterior, 50 g de resina Dowex-50wx8-100 se usaron para preparar 0.6 g de sal amonio (polvo blanco) (87.8% de rendimiento) a partir de éster mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3 -dihidro- indol - 1 - ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (1.0 g, 1.4 mmoles) . MS m/e: 468.1 (M-H) ~ . LC/MS r /e : 486.8 (MH+) , 4.54 min. >95% de pureza. Anál . Cale. para Ci7H12CIF4NOsPN»l .0??4·0.35H20 : C, 41.43; H, 3.39; N, 5.69. Encontrado: C, 41.41; H, 3.32; N, 5.71. XH RMN (CD3CN) : 3.47 (s, 3H) , 5.61 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 5.95(b, 2H) , 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.1 (b, 2H) . Ejemplo 20 Éster mono- [3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) - 3 - fluoro- 2 -oxo- 6 - trif luorometil-2 , 3 -dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal litio; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, la resina Dowex-50 x8-100 (50g) se usó para preparar 0.2 g de sal litio (polvo blanco) (78.8% de rendimiento) a partir de éster mono- [3- ( 5 -cloro-2 -metoxi - fenil ) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (0.3 g, 0.42 inmoles) . MS m/e: 468.1 (M-H)". LC/MS m/e: 486.8 para [(NT )+NH4]+, 4.48 min. >95% de pureza. Anál . Cale. para C17H12CIF4N06PN»1. lLi«l .2H20: C, 40.93; H, 2.93; N, 2.81; Li , 1.40. Encontrado: C, 41.01; H, 2.94; N, 2.81; Li , 1.54. XH RMN (D20) :3.52 (s, 3H) , 5.55 (m, 1H) , 5.62 (m, 1H) , 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) . Ejemplo 21 Éster mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - fluoro- 2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol -1 -ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal metanamonio; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, la resina Dowex-50wx8-100 (15g) se usó para preparar 0.15 g de sal metanamonio (polvo blanco) (71.1% de rendimiento) a partir de éster mono- [3 - ( 5- cloro- 2 -metoxi - fenil ) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil -2 , 3 -dihidro-indol -l-ilmet£lico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (0.3 g, 0.42 mmoles) . MS m/e: 468.11 (M-H)". LC/MS m/e: 486.11 para (M-H)~; 4.55 min. >95% de pureza. Anál. Cale. para C17H12CIF4N06PN*1.0CH6N»0.29H20 : C, 42.74; H, 3.68; N. 5.54.

Encontrado: C,42.38; H, 3.65; N, 5.49 . XH RMN (D20) : 2.57 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 5.53 (m, 1H) , 5.56 (m, 1H) , 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=7.2Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.4 (s, 1H) . Ejemplo 22 Ester mono- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro- indol- 1- ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal ciclohexilamonio; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, la resina Dowex-50wx8-100 (25 g) se usó para preparar 0.36 g de sal ciclohexilamonio (polvo blanco) (91.6% de rendimiento) a partir de éster mono- [3 - ( 5 -cloro- 2 -metoxi -fenil) -3-fluoro-2 -oxo- 6- trifluorometil-2 , 3 -dihidro- indol -1-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (0.5 g, 0.70 mmoles) . S m/e: 487.1 para [(M")+NH4]+, LC/MS m/e: 467.99 (M-H) " , 3.82 min. >95% de pureza. Anál . Cale. para C17H12CIF4N06PN»1.0C6H14 : C, 48.56; H, 4.60; N, 4.92. Encontrado: C, 48.80; H, 4.80; N, 4.90; XH RMN (D20) : 1.14 (m, 1H) , 1.31 (m, 4H) , 1.62 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 5.52 (m, 1H) , 5.57 (m, 1H) , 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) .

Ejemplo 23 Ester mono- [3- ( 5 -cloro-2 -metoxi- fenil ) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1-ilmetiClico] de ácido (S) - fosfórico, sal piperidinio; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, la resina Dowex- 50wx8 - 100 (20g) se usó para preparar 0.25 g de sal piperidinio (polvo blanco) (78.2% de rendimiento) a partir de éster mono- [3 -( 5 -cloro-2 -metoxi - fenil )- 3 - fluoro-2 -oxo- 6 -trifluorometil -2,3 -dihidro- indol - 1 - ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabutilamonio (0.4 g, 0.56 mmoles) . MS m/e: 487.1 (M-H) " para [ (M~) +NH4] + , LC/MS m/e: 467.99 (M-H)", 3.65 min. >95% de pureza. Anal. Cale, para C17H12CIF4N06PN«1.0C5H12N«0.55CH3C1*0.45H20: C, 43.16; H, 3.93; N, 4.46. Encontrado: C, 42.99; H, 4.18; N, 4.53; XH RMN (D20) : 1.64 (m, 2H) , 1.76 (m, 4H) , 3.13 (m, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 5.55(m, 1H) , 5.61 (m, 1H) , 6.98 (d, J=9.0Hz, 1H) , 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) . Ejemplo 24 Éster mono- [3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2 , 3 -dihidro- indol- 1-ilmetílico] de ácido (S) - fosfórico, sal dimetilamonio; (S) -la2 Siguiendo el procedimiento general anterior, la resina Dowex-50wx8-100 (15g) se usó para preparar 0.20 g de sal dimetilamonio (polvo blanco) (78.9% de rendimiento) a partir de éster mono- [3 - ( 5 -cloro-2 -metoxi - fenil ) - 3 - fluoro-2 -oxo-6 - r fluorometil -2 , 3 -dihidro- indol - 1 - i lmet í 1 ico] de ácido (S) -fosfórico, sal monotetrabut ilamonio (0.3 g, 0.42 mmoles) . MS m/e: 487.1 para [(M")+NH4]+, LC/MS m/e: 468.01 (M-H)~, 3.66 min. >95% de pureza. Anál . Cale. para C17H12CIF4NOsPN»l .2C2H8N«0.52CH3Cl*0.26H20 C, 40.58; H, 3.67; N, 5.23. Encontrado: C, 40.30; H, 3.75; N, 5.50; XH R N (D20) : 2.69 (s, 6H) , 3.49 (s, 3H) , 5.52 (m, 1H) , 5.60 (m, 1H) , 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.25 (ra, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) . Ejemplo 25 Éster mono- [3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil) -3 - fluoro-2 -oxo- 6 - trifluorometil-2, 3-dihidro-indol-l-ilmetílico] de ácido fosfórico, sal bis- [tris (hidroximetil ) amoniometano] Etapa A. 3- (5-cloro-2 -metoxi-fenil ) -3-fluoro-lmetil sulfanilmetil - 6- rifluorometil -1,3 -dihidro- indol -2 -ona A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos y de un litro equipado con un embudo de adición se le añadió 3-(5-cloro- 2 -metoxi - fenil ) -3 - fluoro- 6 - trifluorometil -1,3-dihidro-indol-2-ona (25 g, 69.8 mmoles) y THF anhidro (150 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se añadió durante 25 minutos bis (trimetilsilil) amida de potasio (0.5M en tolueno, 153.6 mL, 76.8 mmoles) para mantener la temperatura de reacción entre 0°C y 5°C. La mezcla de reacción inmediatamente se volvió naranja oscuro. La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente después de lo cual se añadió metilsulfuro de clorometilo (6.39 mL, 76.8 mmoles) . La reacción café oscuro se dejó después de agitar a reflujo. Después de tres horas la mezcla de reacción contenía 84% (AP) del producto deseado. La reacción se dejó agitar y se llevó a reflujo durante la noche. No tuvo lugar reacción adicional durante este periodo (82% AP de producto después de agitación nocturna) . La mezcla de reacción se dejó enfriar después, y se añadió lentamente HCl 1N (100 mL) para mantener la temperatura de reacción bajo de 30°C. Después de agitar durante cinco minutos se añadió heptano (200 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó después con NaCl (200 mL) saturado; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para producir un producto crudo (29.3 g) . El material crudo se recristalizó después de heptano :THF (15:1) para proporcionar 3 - (5- cloro-2 -metoxi - fenil ) - 3 -fluoro- 1 -metilsul fanilmet il- 6- trifluorometil - 1 , 3 -dihidro-indol-2-ona como un polvo amarillo claro (19.5 g, 67%) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d = 7.78 (dd, 1H, J=2.7, 0.9 Hz) , 7.32 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 6.73 (dd, 1H, J=8.9, 1.2 Hz) , 4.95 (d, 1H, J=14.6 Hz) , 4.79 (d, 1H, J=14.6 Hz) , 3.48 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) .

Etapa B . 3- ( 5-cloro-2 -metoxi- fenil ) -1-clorometil -3 -fluoro-6 - trifluoromet il - 1 , 3 -dihidro- indol -2 -ona A un matraz de fondo redondo equipado con agitador y entrada de nitrógeno se le cargaron 82 gramos (0.195 moles) de 3 - (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3-fluoro-1-met ilsulfanilme il -6 -trifluoromet il-1 , 3 -dihidro- indol -2 -ona de la etapa A y diclorometano (500 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se burbujeó gas de cloro en la solución a una velocidad de flujo de aproximadamente 50 ml/minuto manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre 0-3 °C. Después de aproximadamente 90 minutos de burbujeo de cloro (alrededor de un equivalente de cloro) . El progreso de la reacción fue seguido por espectroscopia de Raman en línea, HPLC y flujómetro de masas de gas. Después de concluir la reacción, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se usó como tal en la etapa C. 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) : d = 7.88 (s, 1H) , 7.69 (d, .7=2.3, 1H) , 7.49 (dd, .7=2.6, 8.8, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.04 (dd, .7=1.2, 8.9, 1H) , 5.40 (d, J=5.9, 2H) , 5.25 (bs, 12H) , 3.52 (s, 3H) , 3.35 (s, 12H) , 2.15 (s, 4.4H, pico de acetona) . Método alternativo: Se añadió cloruro de sulfurilo (135 mg, 80.2 L, 1 mmoles) a temperatura ambiente a una solución en diclorometano (10 mL) 3 -( 5 -cloro- 2 -metoxi -fenil) -3 - fluoro- 1 -metilsul fanilmetil - 6 -tri fluorometil - 1,3-dihidro-indol-2-ona (420 mg, 1 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con entrada de nitrógeno y agitador magnético. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos la solución cruda se concentró al vacío para dar 3 -( 5 -cloro-2 -metoxi - fenil ) -1 - elorómetil - 3 - fluoro- 6- trifluorometil - 1 , 3 -dihidro- indol - 2 -ona (425 mg, 100% de rendimiento crudo) como una solución amarillo claro. Etapa C. Ester mono- [3- (5 -cloro-2 -metoxi - fenil ) -3-fluoro-2-???-6-trifluoromet il -2 , 3 -dihidro- indol -1-ilmetilico] de ácido fosfórico, sal bis [tris (hidroximetil ) amíniometano] La solución de la etapa B que contenía 3 -( 5 -cloro-2 -metoxi -fenil) - 1 -clorometil -3 - fluoro- 6 -trifluorometil - 1 , 3-dihidro-indol-2-ona se añadió a una solución en diclorometano agitada (1,500 mL) de fosfato diácido de tetra-n-butilamonio (801 g) a 40°C durante un periodo de alrededor de 90 minutos. La solución transparente resultante se agitó a 40°C durante 10 minutos para concluir la reacción. Una porción de la solución anterior (160 mL, 10.1 mmoles, 0.063 M como se determina por calibración de HPLC) fue cargada a un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una cabeza de destilación. La solución se calentó en un baño de aceite (70°C) y el diclorometano se removió mediante destilación hasta que la temperatura interna alcanzara 60°C (temperatura del destilado 34-40°C) . Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadieron HCl (1 N, 140 mL, 140 mmoles) y éster ter-butilmetílico (80 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos hasta que todos los sólidos fueron disueltos. Las fases se separaron y la capa acuosa se retroextrajo con éter tejr-but ilmetílico (40 mL) . La capa de éter ter-butilmetílico combinada se lavó con HCl (1N, 2 x 140 mL) y agua (5 x 100 mL, pH de los lavados de agua; 0, 2, 4, 5, 6 respectivamente) . La capa de éter ter-butilmetílico se extrajo después con una solución de tris (hidroximetil ) aminometano (2.58 g, 21.3 mmoles) en agua (20 mL) . Se añadió acetona (70 mL) a la capa acuosa rica en producto hasta que la solución se volviera turbia y se agitó a temperatura ambiente durante 1.75 horas. Se añadió acetona (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas, seguida por la adición de acetona (100 mL) durante un periodo de 30 minutos. La suspensión resultante se enfrió a 0°C y se agitó durante 2.5 horas. La solución se recogió mediante filtración y se lavó con acetona (2 x 20 mL) . La torta húmeda se secó al vacío (25 mmHg) a temperatura ambiente durante 21 horas para dar el producto cristalino, sal bis- [tris (hidroximetil ) amoniometano] (5.08 g) como un solvato en acetona (0.7 equivalentes). ?? RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d = 7.88 (s, 1H) , 7.69 (d, J=2.3 , 1H) , 7.49 (dd, J=2.6 , 8.8, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.04 (dd, J=1.2, 8.9, 1H) , 5.40 (d, J=5.9, 2H) , 5.25 (bs, 12H) , 3.52 (s, 3H) , 3.35 (s, 12H) , 2.15 (s, 4.4H, pico de acetona) . 31P M : (300 MHz, DMSO-d6) : d 0.11. 19F RMN (500 MHz , DMSO-d6) : d -67.9, -166.0. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de tiene la fórmula caracterizado porque el enlace ondulado (-w) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S) , A es un enlace directo o (C=0) ; B es un enlace directo, oxigeno o nitrógeno; m es 0 ó 1 ; n es 1 , 2 ó 3 ; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable, y cuando R1 es hidrógeno, R2 también puede ser -P(0)OR5OR6 o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C 1 - y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable ; o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el enlace ondulad 1· )~) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S) ; A es un enlace directo o (C=0) ; B es un enlace directo u oxigeno; m es 0 ó 1; n es 1, 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable, y cuando R1 es hidrógeno, R2 también puede ser -P (0) 0R50R6; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1- 4 y R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo de éster hidrolizable; o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: éster mono- [3- ( 5-cloro-2-metoxi- fenil ) -3-fluoro-2-???-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-indol-l-ilmetí lico] de ácido (S) -fosfórico; éster mono- [3- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -3-fluoro-2-???-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l -i lmetilico ] de ácido (R) -fosfórico; éster 2 - fosfonooxi -propílico de ácido (S)-3-(5 cloro-2-metoxi-fenil) - 3 - fluoro- 2 - oxo- 6 - trifluorometil - 2 , 3-dihidro- indol - 1-carboxílico; éster 2-fosfonooxi-etílico de ácido (S) -3 - (5-cloro 2 -metoxi- fenil ) - 3 - fluoro- 2 -oxo- 6 -trifluoromet il -2 , 3 -dihidro- indol - 1-carboxílico ; éster 3- ( 5 -cloro-2 -metoxi - fenil ) -3-fluoro-2-oxo-6 trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1 -ilmet ílico de ácido (S) (2-fosfonooxi-etil) -carbámico; éster 3 - ( 5 -cloro-2 -metoxi - feni 1 ) - 3 - fluoro- 2 -oxo- 6 trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1 -ilmet ílico de ácido (S) fosfonooxi -acético ; éster fosfonooximetílico de ácido (S) -3- (5-cloro-2 metoxi -fenil) -3 - fluoro- 2 -oxo- 6 -trifluorometil -2 , 3-dihidro -indol -1-carboxílico; éster 3- ( 5 - cloro-2 -metoxi - feni 1 ) - 3 - fluoro-2 -oxo- 6 trifluoromet il -2 , 3 -dihidro- indol - 1 - ilmet íl ico de ácido (S) 3 - fosfonooxi -propiónico ; éster [3- ( 5 -cloro- 2 -metoxi - feni 1 ) - 3 - fluoro- 2 -oxo- 6 trifluorometil-2, 3 -dihidro- indol - 1 - ilmet íl ico de ácido (S) pirofosfórico ; éster metílico de [éster 3 - (5 -cloro- 2 -metoxi - feni 1 ) 3 - fluoro-2 -oxo- 6- trifluorometil-2 , 3 -dihidro-indol - 1-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico y éster etílico de [éster 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) 3 -fluoro-2 -???-6-trifluorometil -2 , 3 -dihidro - indol - 1 -ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico; o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque es éster mono- [3 -( 5 -cloro-2 -metoxi -fenil ) -3 -fluoro- 2 -oxo- 6 - trifluorometil -2,3 -dihidro- indol - 1 -ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico o una sal o solvato no tóxico y farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es éster mono- [3 -( 5 -cloro-2 -metoxi -fenil ) -3 -fluoro-2 -oxo- 6 -trif luorometil -2 , 3 -dihidro -indol - 1-ilmetílico] de ácido (S) -fosfórico, sal bis [tris (hidroximetil) amoniometano] o solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica que es para el tratamiento de trastornos responsivos a abridores de los canales de potasio activados con calcio de gran conductancia, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para el tratamiento de trastornos responsivos a abridores de los canales de potasio activados con calcio de gran conductancia en un mamífero que lo requiera, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el trastorno es isquemia, apoplejía, convulsiones, epilepsia, asma, síndrome del intestino irritable, migraña, lesión cerebral traumática, presión intracraneal elevada, lesiones de espina dorsal, envenenamiento con monóxido de carbono, disfunción sexual e incontinencia urinaria.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno es apoplejía.
10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno es lesión cerebral traumática .
11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno es presión intracraneal elevada.