[go: up one dir, main page]

PL178326B1 - Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL178326B1
PL178326B1 PL94314134A PL31413494A PL178326B1 PL 178326 B1 PL178326 B1 PL 178326B1 PL 94314134 A PL94314134 A PL 94314134A PL 31413494 A PL31413494 A PL 31413494A PL 178326 B1 PL178326 B1 PL 178326B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
carboxamide
general formula
methyl
compounds
Prior art date
Application number
PL94314134A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314134A1 (en
Inventor
Arlindo L. Castelhano
Zhengyu Yuan
Stephen Horne
Teng J. Liak
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL314134A1 publication Critical patent/PL314134A1/xx
Publication of PL178326B1 publication Critical patent/PL178326B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Inhibitory metaloproteazy substancji miedzykomórkowej stanowiace zwiazki karboksyamidowe o wzorze ogólnym (I): ( I ) w którym: R1 oznacza grupe merkaptylowa; tioacetylowa; karboksylowa; hydroksykarbamoilowa; alkoksykarbonylowa; benzy- oksykarbamoilowa; lub grupe o wzorze w której R6 oznacza ewentualnie podstawiona grupe chinolilowa-2; R2 oznacza grupe alkilowa; cykloalkiloalkilowa; lub fenyloalkilowa; R3 oznacza grupe cykloalkilowa; lub alkilowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, benzyloksylowa, tioalki- lowa, pirydylowa lub indolilowa; R4 oznacza grupe cyjanowa; karboksylowa; alkoksykarbonylowa; alkoksykarbonyloalkilowa; karbamoilowa ewentual- nie podstawiona grupa dwualkiloaminoalkilowa; aminosulfonylowa; lub alkiloaminosulfonylowa; zas R5 oznacza atom wodoru; jako pojedynczy stereoizomer, lub jako mieszanina stereoizomerów, a takze jego farmakologicznie dopuszczalna sól. 15. Kompozycja farmaceutyczna skladajaca sie z farmakologicznie dopuszczalnego nosnika oraz substancji czynnej, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc zwiazku karboksyamidowego o wzorze ogólnym (I), (I) P L 17832 6 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki.
Metaloproteazy substancji międzykomórkowej stano,wi^ rodzinę proteaz odpowiedzialnych za degradację i przebudowę tkanki łącznej. Członkowie tej rodziny enzymów posiadają pewne wspólne własności takie jak uzależnienie od cynku i wapnia, wydzielanie proenzymów oraz 40-50 procentowa homologia sekwencji aminokwasów. Do rodziny metaloproteaz substancji międzykomórkowej zaliczają się kolagenazy śródmiąższowe pochodzące z fibroblastow/makrofagów a także z obojętnochłonnych białych krwinek, które wykazują własności katalityczne na początkowym oraz wyznaczającym całkowitą prędkość reakcji etapie degradacji naturalnego kolagenu typu I, II, oraz X.
Kolagen, główne białko strukturalne u ssaków, jest podstawowym składnikiem wielu tkanek, takich jak chrząstki, kości, ścięgna i skóra. Kolagenazy śródmiąższowe to specyficzne metaloproteazy substancji międzykomórkowej, które rozkładają kolagen na dwa fragmenty, z których każdy denaturuje samorzutnie w temperaturach fizjologicznych stając się w ten sposób podatnym na degradację przy pomocy mniej specyficznych enzymów.. Skoro degradacja białka w tkance będącej przedmiotem zainteresowania prowadzi do utraty niepodzielności strukturalnej tej tkanki jest ona procesem nieodwracalnym a więc stanowi właściwy cel interwencji terapeutycznej.
Oprócz kolagenaz śródmiąższowych rodzina metaloproteaz substancji międzykomórkowej zawiera także dwa inne, spokrewnione ze sobą enzymy, tak zwane żelatynazy, które jednak znacznie się od siebie różnią: enzym 72-kD wydzielany przez fibroblasty oraz enzym 92-kD uwalniany przez jednojądrzaste fagocyty. Żelatynazy te katalizują degradację żelatyny, czyli zdenaturowanego kolagenu, oraz kolagenu typu IV i V, a także fibronektyny i nierozpuszczalnej elastyny.
Rodzina metaloproteaz substancji międzykomórkowej zawiera także stromelizyny 1 i 2, które rozkładają szeroką gamę składników substancji międzykomórkowej takich jak laminina, fibronektyna, proteoglikany, a także kolagen typu IV i IX poza jego domenami helikalnymi.
Matiylisyna (próbna metaloproteaza lub PUMP) jest przedstawicielem rodziny metaloproteaz substancji międzykomórkowej opisanym niedawno. Matrylisyna zdolna jest do degradacji szerokiej gamy składników substancji międzykomórkowej takich jak proteoglikany, żelatyny, fibronektyna, elastyna czy laminina. Udokumentowane zostało wydzielanie tego enzymu w jednojądrzastych fagocytach, w eksplantach macicznych szczurów oraz sporadycznie w nowotworach.
Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej uznawane są za użyteczne w leczeniu chorób artretycznych, chorób związanych z resorpcją kości (takich jak zrzeszotnienie kości), posuniętej cukrzycowej destrukcji kolagenu, chorób okołozębowych, owrzodzenia rogówki, owrzodzenia skóry, a także przerzutów nowotworowych. Dla przykładu, potencjalne
178 326 zastosowanie inhibitorów kolagenazy oraz ich proponowana budowa opisane są w: J. Enzyme Inhibition (1987), 2, 1-22 oraz w: DrugNews & Prospectives (1990), 3(8), 453-458. Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej są także przedmiotem licznych patentów i zgłoszeń patentowych takich jak: patenty USA numer 5,189,178 (Galardy) i numer 5,183,900 (Galardy), europejskie publikowane zgłoszenie patentowe 0 438 223 (Beecham) i 0 276 436 (F. Hoffmann-La Roche), międzynarodowe zgłoszenia patentowe w ramach Układu o Współpracy Patentowej 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) oraz 92/09563 (Glycomed).
Przedmiotem wynalazku są nowe związki karboksyamidowe, użyteczne jako inhibitory metaloproteaz substancji międzykomórkowej, w szczególności zaś stromelizyny i matry lizyny, które są użyteczne w leczeniu stanów chorobowych związanych z nadmierną aktywnością metaloproteaz substancji międzykomórkowej.
W związku z tym niniejszy wynalazek dotyczy związków karboksyamidowych o wzorze ogólnym (I):
w którym
R1 oznacza grupę merkaptylową; tioacetylową; karboksylową; hydroksykarbamoilową; alkoksykarbonylową; benzyloksykarbamoilową; lub grupę o wzorze
OH
Ra w której R6 oznacza ewentualnie podstawioną grupę chinolilową-2;
R2 oznacza grupę alkilową; cykloalkiloalkilową; lub fenyloalkilową;
R3 oznacza grupę cykloalkilową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową, tioalkilową, pirydylową lub indolilową;
R4 oznacza grupę cyjanową; karboksylową; alkoksykarbonylową; alkoksykarbonyloalkilową; karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą dwualkiloaminoalkilową; aminosulfonylową; lub alkiloaminosulfonylową; a
R5 oznacza atom wodoru;
jako pojedynczy stereoizomer, lub jako mieszanina stereoizomerów, a także jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w sposobie hamowania aktywności metaloproteazy substancji międzykomórkowej u ssaków, polegającym na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), tak jak jest on zdefiniowany powyżej, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna użyteczna do hamowania aktywności metaloproteazy substancji międzykomórkowej u ssaków, która to kompozycja obejmuje farmakologicznie dopuszczalny nośnik oraz terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), zdefiniowanego powyżej, w postaci pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Jeżeli nie jest to wyszczególnione inaczej, następujące terminy używane w opisie i dołączonych zastrzeżeniach posiadają następujące znaczenie:
178 326 „BOC” oznacza grupę tetrabutoksykarbonylową.
„CBZ” oznacza grupę benzyloksykarbonylową.
„DMAP” oznacza N, N-dwumetyloaminopirydynę.
„DMF” oznacza N,N-dwumetyloformamid.
„EDCI” oznacza N-etylo-^-(3-dwumetyloaminopropylo)karboimid.
„HOBT” oznacza 1-hydroksybenzotrójazol.
„Hydroksy” oznacza rodnik -OH.
„Amino” oznacza rodnik -NH2.
„Tioacetylo” oznacza rodnik -SC(O)CH3 „Karbamoilo” oznacza rodnik -C(O)NH2.
„Karboksy” oznacza rodnik -C(O)OH.
„Hydroksyamino” oznacza rodnik -NHOH.
„Hydroksykarbamoilo” oznacza rodnik -C(O)NHOH.
„Merkapto” oznacza rodnik -SH.
„Benzyloksykarbamoilo” oznacza rodnik -C(O)N(H)OCH2C6H5.
„Alkilo” oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony rodnik jednowartościowy, składający się wyłącznie z węgla i wodoru i zawierający od jednego do czterech atomów wodoru, taki jak na przykład: rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, 2-metylopropylowy (izobutylowy), izopropylowy, n-butylowy, t-butylowy oraz podobne.
„Ałkiloamino” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -NHRj,, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej, takiego jak na przykład: rodnik metyloaminowy, etyloaminowy, izopropyloaminowy, n-butyloaminowy oraz podobne.
„Dwuaminoalkiloamino” odnosi się do rodnika o wzorze ogólnym -RNCR^, w którym każdy rodnik Ra jest, niezależnie, rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej, takiego jak na przykład: rodnik dwumetyloaminoetylowy, dwuetyloamino-n-propylowy, dwumetylo-amino-n-propylowy oraz podobne.
„Aminosulfonylo” oznacza rodnik o wzorze -S(O)2NH2.
„Tioalkilo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -SRa, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej, takiego jak na przykład: rodnik tiometylowy, tioetylowy, tioizopropylowy, tio-n-butylowy oraz podobne.
„Alkoksy” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -ORa, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej, takiego jak na przykład: rodnik metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy, 1-metyloetoksyłowy, n-butoksylowy, t-butoksylowy oraz podobne.
„Alkoksykarbonyloalkilo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -RaC(O)Rb, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej a R jest rodnikiem alkoksylowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik metoksykarbonyloetylowy, etoksykarbonyloetylowy, metoksykarbonylo-izo-propylowy, oraz podobne.
„Aryloksy” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -ORb, w którym Rb jest rodnikiem arylowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik fenoksylowy, chinolilo-2-oksylowy, naftylo-1-oksylowy, naftylo-2-oksylowy oraz podobne.
„Aryloalkilo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -RR, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej a Rb jest rodnikiem arylowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik benzylowy, fenyloetylowy, 3-fenylopropylowy, 2-chinolilo-2-etylow oraz podobne.
„Aryloalkoksy” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -ORaRb, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej a Rb jest rodnikiem arylowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik benzyloksylowy, 2-chinolilo-2-etoksylowy, 3-nafiylo-2-propoksylowy oraz podobne.
„Alkoksykarbonylo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -C(O)Rb, w którym Rb jest rodnikiem alkoksylowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, t-butoksykarbonylowy oraz podobne.
178 326 „Aryloalkoksykarbonylo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -C(O)Rc, w którym Rc jest rodnikiem aryloalkoksyłowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik benzyloksykarbonylowy, 2-chinolilo-2-etoksykarbonylowy oraz podobne.
„Cykloalkilo” oznacza jednowartościowy, nasycony rodnik pierścieniowy, składający się wyłącznie z atomów węgla i wodoru i posiadający od pięciu do siedmiu atomów węgla, taki jak na przykład: rodnik cyklopentylowy, cykloheksylowy czy cykloheptylowy.
„Cykłoalkiloalkilo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym -RcRa, w którym Ra jest rodnikiem alkilowym zdefiniowanym powyżej a Rc jest rodnikiem cykloalkilowym zdefiniowanym powyżej, taki jak na przykład: rodnik cykloheksyloetylowy, cyklopentyloetylowy, cyklopentylometylowy oraz podobne.
„Fosfinylo” oznacza rodnik o wzorze ogólnym H2P(O)-, w którym oba atomy wodoru mogą być zastąpione innymi grupami.
Termin „ewentualny” lub „ewentualnie” oznacza, że następnie opisane zdarzenie lub okoliczność mogą, lecz nie muszą mieć miejsca i że opis obejmuje zarówno takie przypadki, w których wspomniane zdarzenie lub okoliczność mają miejsce jak i takie przypadki, w których one miejsca nie mają. Dla przykładu, zwrot „ewentualnie podstawiony rodnik chinolilowy-2” oznacza, że rodnik chinolilowy-2 może lecz nie musi być podstawiony, oraz że opis dotyczy zarówno podstawionych jak i niepodstawionych rodników chinolilowych-2.
Termin „ewentualnie podstawiony rodnik arylowy” oznacza rodnik chinolilowy-2, pirydylowy lub fenylowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy zawierającej: atomy halogenów, rodniki alkilowe, alkoksylowe, hydroksylowe lub nitrowe, na przykład rodnik 6-nitrochinolilowy-2, 6-fluorochinolilowy-2, 6-hydroksychinolilowy-2, 6-metoksychinolilowy-2, 6-nitrofenylowy, 6-chlorofenylowy, 6-hydroksyfenylowy, 6-metoksyfenylowy i podobne.
Termin „grupa ochronna funkcji aminowej”, używany w niniejszym tekście, odnosi się do tych podstawników organicznych, których zadaniem w trakcie syntezy jest osłaniać atom azotu przed niepożądanymi reakcjami i dotyczy takich podstawników jak benzylowy, acylowy, acetylowy, benzyloksykarbonylowy, p-metoksybenzyloksykarbonylowy, p-nitrobenzyloksykarbonylowy, t-butoksykarbonylowy oraz podobne, lecz nie jest do nich ograniczony.
Termin „sól dopuszczalna farmakologicznie”odnosi się do soli, które zachowują własności i biologiczną efektywność wolnych zasad lub wolnych kwasów i które nie są niepożądane ani biologicznie ani w żaden inny sposób. Jeśli związek istnieje jako wolny kwas, pożądana sól może być przygotowana powszechnie znanymi metodami takimi jak zadawanie związku kwasem nieorganicznym takim jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy oraz podobne lub też kwasem organicznym takim jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-tolueno-sulfonowy oraz podobne. Jeśli związek występuje jako wolna zasada to pożądana sól może także być przygotowana powszechnie znanymi metodami takimi jak zadanie związku zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Sole utworzone z zasad nieorganicznych obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, sole sodu, potasu, litu, amonu, wapnia, magnezu, żelaza, cynku, miedzi, manganu, glinu oraz podobne. Sole utworzone z zasad organicznych obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, sole pierwszo-, drugoi trzeciorzędowych amin, amin podstawionych włącznie z aminami podstawionymi występującymi w naturze, amin cyklicznych oraz zasadowych wymieniaczy jonowych takich jak izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trój etyloamina, trójpropyloamina, etanolamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, trójmetyloamina, dwucykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, żywice poliaminowe oraz podobne.
Termin „ssaki” obejmuje człowieka oraz wszystkie zwierzęta domowe i dzikie i zawiera, nie ograniczając się do nich, bydło, konie, świnie, owce, kozy, psy, koty i im podobne.
Termin „ilość terapeutycznie skuteczna” odnosi się do takiej ilości związku o wzorze ogólnym (I) która podana ssakowi potrzebującemu tego związku, jest wystarczająca aby wpłynąć na leczenie stanów chorobowych które dadzą się złagodzić poprzez zahamowanie aktywności metaloproteazy substancji międzykomórkowej, szczególnie zaś aktywności stomelizyny oraz matrylizyny. Dawka związku o wzorze ogólnym (I), która stanowi „ilość terapeutycznie skuteczną” zależy od związku, od rodzaju choroby oraz jej natężenia a także od gatunku ssaka, który ma być poddany leczeniu. Może ona jednak być rutynowo określana przez osoby mające przeciętne doświadczenie w leczeniu przy zastosowaniu posiadanej wiedzy oraz niniejszej informacji.
Termin „leczenie”, stosowany w niniejszym tekście, odnosi się do leczenia u ssaków, w szczególności zaś u człowieka, stanów chorobowych dających się złagodzić na drodze zahamowania aktywności metaloproteazy substancji międzykomórkowej, szczególnie zaś aktywności stomelizyny oraz matrylizyny oraz podobnych i zawiera:
(i) zapobieganie występowaniu stanów chorobowych u ssaków, w szczególności kiedy dany ssak jest podatny na wystąpienie stanu chorobowego lecz stan ten nie został jeszcze u niego wykryty;
(ii) hamowanie stanu chorobowego, tzn. zatrzymanie jego rozwoju, lub (iii) łagodzenie stanu chorobowego, tzn. cofanie go.
Termin „stereoizomery” odnosi się do związków posiadających identyczne wzory cząsteczkowe a także identyczne rodzaje wiązań chemicznych występujące w identycznej kolejności lecz różniących się ułożeniem atomów w przestrzeni.
Nomenklatura stosowana w obecnym opisie stanowi zasadniczo zmodyfikowaną formę nomenklatury I.U.P.A.C., w której związki stanowiące przedmiot wynalazku nazywane są pochodnymi peptydowymi. Związki o wzorze ogólnym (I), lub ich farmakologiczne dopuszczalne sole posiadają w swojej strukturze co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla i mogą w związku z tym istnieć jako pojedyncze stereoizomery, jako racematy i jako mieszaniny enancjomerów oraz diastereoizomerów. Wszystkie te pojedyncze stereoizomery, racematy i ich mieszaniny wchodzą w zakres obecnego wynalazku.
W przypadku nazewnictwa pojedynczych stereoizomerów związków o wzorze ogólnym (I) deskryptor absolutny, R lub S może być przyporządkowany chiralnym atomom węgla w tych związkach, zgodnie z procedurą Cahn'a, Ingold'a i Prelog'a „Zasada Kolejności”.
Dodatkowo, te fragmenty związków o wzorze ogólnym (I), które zawierają R3 razem z sąsiadującym atomem azotu lub grupą karbonylową mogą definiować resztę α-aminokwasu i
pylowymi, R4 jest grupą metoksykarbonylową a R5 jest atomem wodoru nazwany jest N-(4-metylo-2-N'-hydroksy-karbamoilo)metylo-pe^itanoilo)-L-leucyno-.N'’-(4-metoksykarbonylo-fenylo)karboksyamidem.
A. Użyteczność
Związki o wzorze ogólnym (I) są użyteczne do hamowania działania metaloproteaz substancji międzykomórkowej u ssaków, w szczególności zaś stromelizyny i matrylizyny, zapobiegając w ten sposób degradacji kolagenu w ich organizmach. Związki te są więc użyteczne w leczeniu stanów chorobowych związanych z podwyższoną aktywnością metaloproteaz substancji międzykomórkowej, w szczególności zaś z podwyższoną aktywnością stromelizyny i
1718326 matrylizyny, takich jak artretyzm, osteoartretyzm, przerzuty nowotworowe, choroby okołozębowe, i owrzodzenia rogówki. Spójrz, dla przykładu: Arthritis and Reumatism (1993), Tom 36, No. 2, str. 181-189, Arthritis and Reumatism (1991), Tom 34, No. 9, str. 1073-1075, Seminars in Arthritis and Reumatism (1990), Tom 19, No. 4, Suplement 1 (luty), str. 16-20, Drugs of the Future (1990), Tom 15, No. 5, str. 495-508,oraz J Enzyme Inhibition (1987), Tom 2, str. 1-22.
B. Testowanie
Zdolność związków o wzorze ogólnym (I) do hamowania działania metaloproteaz substancji międzykomórkowej, w szczególności zaś działania stromelizyny i matrylizyny, może być wykazana przy pomocy szeregu testów in vitro oraz in vivo znanych osobom posiadającym przeciętne doświadczenie w tej dziedzinie, takich jak na przykład test opisany w: Anal. Biochem. (1985), Tom 147, str. 437 lub jego modyfikacje.
C. Podawanie ogólne
Podawanie związków o wzorze ogólnym (I) lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, czy to w postaci czystej czy też w odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej może się odbywać na drodze każdego z akceptowanych sposobów podawania środków o podobnych zastosowaniach. Można je więc podawać, na przykład, doustnie, donosowo, pozajelitowo, lokalnie, przezskórnie lub doodbytniczo, w postaci ciała stałego, semistałego, liofilizowanego proszku lub cieczy w formach dawkowania, takich jak tabletki, czopki, pigułki, miękkie elastyczne lub twarde kapsułki żelatynowe, proszki, roztwory, zawiesiny, aerozole lub tym podobne, z zaleceniem form dawkowania jednostkowego przydatnych do prostego podawania dokładnych dawek. Kompozycje zawierają klasyczny nośnik farmaceutyczny lub zaróbkę oraz, jako substancję aktywną, związek o wzorze ogólnym (I), a także, jako dodatki, mogą zawierać inne substancje medyczne lub farmaceutyczne, nośniki, środki wspomagające, itd.
W ogólności, zależnie od zamierzonego sposobu podawania farmakologicznie dopuszczalna kompozycja zawiera od 1% do 99% wagowych związku(ów) o wzorze ogólnym (I) lub jego (ich) farmakologicznie dopuszczalnych soli, oraz od 99% do 1% odpowiedniego nośnika farmaceutycznego. Zaleca się aby kompozycja zawierała od 5% do 75% wagowych związku(ów) o wzorze ogólnym (I) lub jego (ich) farmakologicznie dopuszczalnych soli a resztę stanowiły odpowiednie nośniki farmaceutyczne.
Zalecanym sposobem podawania jest podawanie doustne przy użyciu reżymu dawkowania dziennego, który może być dostosowany do stopnia natężenia stanu chorobowego poddanego leczeniu. W celu takiego podawania doustnego farmakologicznie dopuszczalna kompozycja zawierająca związek lub związki o wzorze ogólnym (I) lub też ich farmakologicznie dopuszczalne sole jest tworzona poprzez dodanie jednego z normalnie używanych nośników, takich jak na przykład mannitol, laktoza, skrobia, wstępnie zżelowana skrobia, stearynian magnezu, talk, pochodne eterowe celulozy, glukoza, żelatyna, sacharoza, cytrynian lub taninian propylu lub im podobne, o farmaceutycznym stopniu czystości. Kompozycje takie mogą mieć formę roztworu, zawiesiny, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, układów powolnego wydzielania lub podobnych.
Zaleca się aby kompozycje te miały formę kapsułek lub tabletek i w związku z tym zawierały rozcieńczalnik, taki jak laktoza, sacharoza, fosforan dwuwapniowy lub tym podobne, dezyntegrant taki jak kroskarmeloza sodu lub jej pochodne, środek smarujący taki jak stearynian magnezu lub jemu podobne, oraz spoiwo takie jak skrobia, guma arabska, poli(winylopirylidon), żelatyna, eterowe pochodne celulozy i im podobne.
Związki o wzorze ogólnym (I) lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole mogą być także podawane w czopkach. W celu wytworzenia takich czopków od 0.5% do 50% składnika czynnego rozprowadza się w nośniku, który powoli rozpuszcza się w organizmie, takim jak glikole polioksyetylenowe czy glikole polietylenowe (PEG), na przykład: PEG 1000 (96%) i PEG 4000 (4%).
Ciekłe kompozycje farmaceutyczne mogą, na przykład, być otrzymane przez rozpuszczenie, dyspersję, etc., związku(ów) o wzorze ogólnym (I) (w ilości od 0.5% do 20%) lub jego (ich) farmakologicznie dopuszczalnych soli, oraz dowolnych środków wspomagających
178 326 w nośniku takim, jak na przykład, woda, roztwór soli, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna, etanol lub im podobne i utworzenie roztworu lub zawiesiny.
Jeżeli jest to wskazane kompozycja farmaceutyczna będąca przedmiotem wynalazku może także zawierać niewielkie ilości dodatkowych substancji takich jak substancje zwilżające lub emulgatory, substancje buforujące pH, antyutleniacze oraz im podobne, takie jak na przykład: kwas cytrynowy, monolaurynian sorbitu, oleinian trójetanoloaminy, butylowany hydroksytoluen itd.
Faktyczne metody przygotowania powyższych form dawkowania są znane lub będą oczywiste dla doświadczonych farmaceutów. Dla przykładu odsyłamy do: Remingtoris Pharmaceutical Science, wydanie osiemnaste, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 1990. W każdym przypadku kompozycja, która ma być podawana będzie zawierać terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli użytych do leczenia stanów chorobowych, które są łagodzone poprzez zahamowanie aktywności metaloproteaz substancji międzykomórkowej, zgodnie z literą niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym (I) lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole podawane są w farmakologicznie dopuszczalnych ilościach, które będą się zmieniać w zależności od wielu czynników, takich jak aktywność poszczególnego związku, jego stabilność metaboliczna oraz czas działania, wiek pacjenta, jego ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, sposób oraz czas podawania, prędkość wydalania, kombinacje z innymi lekami, natężenie danego stanu chorobowego oraz mającej miejsce terapii. Ogólnie, terapeutycznie skuteczna dzienna dawka wynosi od około 0.14 mg do około 14.3 mg związku o wzorze ogólnym (1) lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli na kg wagi ciała dziennie; z zaleceniem od około 0.7 mg do około 10 mg na kg wagi ciała dziennie; zwłaszcza od około 1.4 mg do około 7.2 mg na kg wagi ciała dziennie. Przykładowo w przypadku podawania osobie o ciężarze ciała 70 kg zakres dawkowania będzie wynosił od około 10 mg do około 1.0 g dziennie związku o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, z zaleceniem od około 50 mg do około 700 mg dziennie; ze szczególnym zaleceniem od około 100 mg do około 500 mg dziennie.
Najbardziej preferowanymi związkami o wzorze ogólnym (I) są związki:
7/-(4-metylo-2-(N’-hydroksykarbamoilo)-metylo-pentanoilo)-L-tryptofano-N’-(4-karboksyfenylo)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-(N’'-hydroksykarbamoilo)metylo-pentanoilo)-L-leucyno-N'’-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-(Ar-hydroksykarbamoilo)-metylo-pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-karboksyfenylo)karboksyamid;
N-^-metylo^-merikptomelylofpeitanoiioLL-leucyno-NL^-metoksy-karbonylofenylo) karboksyamid;
N-(4-metylo-2ltioacetylometylopentanoilo)-L-leucyno-)N·(4-metoksy-karbonylofenylo) karboksyamid;
N-(4-meaylo-2lkarboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-Vl(4-meaoksy-karbonylofenylo)karboksyamid;
.N-(4lmetylo-2-(Λ'’t-hydroksykarbamoilo)metylo-pentanoilo)-L-cyklo-heksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylo-fenylo)karboksyamid;
N-(4-meaylo-2-(N''’-hydroksykarbamoilo)metylopentanoilo)-Llt-leucyno-N,-(4-meaoksykarbonylo-fenylo)karboksyamid.
Preparatyka związków o wzorze ogólnym (I)
Związki o wzorze ogólnym (I), w postaci pojedynczych stereoizomerów, lub ich mieszanin oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli są pochodnymi peptydów, które mogą być otrzymywane z pochodnych ich składowych α-aminokwasów. Standardowe metody tworzenia wiązań peptydowych są przedstawione w następujących książkach: M. Bondaszky i współautorzy, The Practice of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; M. Bondaszky i współautorzy, Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; J.P. Greenstein i współautorzy, Chemistry of the Amino Acids (1961), Tom 1-3, John Wiley and Sons Inc.; G.R. Pettit, Synthetic Peptides (1970) Tom 1-2, Van Nostrand Reinhold Company.
Sprzężenia amidowe stosowane do syntezy związków o wzorze ogólnym (I) są zazwyczaj prowadzone metodą karboimidową przy użyciu takich reagentów jak dwucykloheksylokarboimid lub N’-etylo-N’-(3-dwumetyloaminopropylo)-karboimid (EDCI) w obecności 1-hydroksy-benzotrójazolu (HOBT) oraz w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dwumetyloformamid (DMF). Inne metody tworzenia wiązań amidowych lub peptydowych wykorzystują, między innymi, ścieżki syntetyczne wiodące poprzez chlorki kwasowe, azydki acylowe, mieszane bezwodniki lub aktywowane estry, takie jak ester nitrofenylowy. Zazwyczaj sprzężenia amidowe prowadzone są w fazie roztworu zawierającej lub nie zawierającej fragmenty peptydowe.
Wybór grup ochronnych końcowych funkcji aminowych lub karboksylowych w związkach używanych do preparatyki związków o wzorze ogólnym (I) jest częściowo podyktowany przez szczególne warunki sprzężenia amidowego czy peptydowego a częściowo przez komponent aminokwasowy czy też peptydowy sprzężenia. Grupy ochronne funkcji aminowych zazwyczaj używane zawierają powszechnie znane grupy, takie jak na przykład benzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, t-butoksykarbonylowa (BOC) i im podobne. Jako grupy ochronnej dla grupy α-aminowej zaleca się używanie grupy BOC lub też grupy benzyloksykarbonylowej (CBZ) z powodu względnej łatwości ich usunięcia za pomocą kwasów średniej mocy takich jak kwas trójfluorooctowy (TFA) czy kwas solny w roztworze octanu etylu; lub też na drodze katalitycznego uwodornienia.
Poszczególne stereoizomery związków o wzorze ogólnym (I) mogą być oddzielone jeden od drugiego przy pomocy metod znanych osobom przeciętnie doświadczonym w tej dziedzinie, takich jak na przykład selektywna krystalizacja, chromatografia lub przy pomocy metod przedstawionych w niniejszym opracowaniu.
Poszczególne kombinacje podstawników i zmiennych w związkach o wzorze ogólnym (I) oraz w związkach przejściowych są dopuszczalne tylko wtedy kiedy prowadzą one do stabilnych połączeń.
A. Preparatyka związków o wzorze ogólnym (E)
Związki o wzorze ogólnym (E) są produktami pośrednimi w preparatyce związków o wzorze ogólnym (I) i wytwarza się je zgodnie ze schematem reakcji 1, w którym R2 i R6 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku a Rn jest grupą mezylową lub tozylową:
Schemat reakcji 1
. (Bc) -J- Β°-3Β (Ed)
Związki o wzorze ogólnym (Ea) można otrzymać metodami znanymi specjalistom w tej dziedzinie (zobacz, na przykład Europejskie Publikowane Zgłoszenie Patentowe 0 276 436) lub też metodą opisaną poniżej w przykładzie 1.
W ogólności związki o wzorze ogólnym (E) otrzymuje się przez zadanie związku o wzorze ogólnym (Ea) paraformaldehydem w rozpuszczalniku aprotonowym, najlepiej w tetrahydrofuranie lub chlorku metylenu, w zakresie temperatur 0-15°C, najlepiej w temperaturze 0°C, w obecności zasady, najlepiej dwuizopropyloetyloaminy lub bis-(trójmetylosililo)acetamidu. Otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze 25-37°C, najlepiej w 37°C, przez 18 godzin. Związek o wzorze ogólnym (Eb) następnie wydziela się drogą standardowych metod, najlepiej przez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcji lub sączenia. Następnie związek o wzorze ogólnym (Eb), rozpuszcza się w rozpuszczalniku aprotonowym, najlepiej w chlorku metylenu, i chłodzi do temperatury w zakresie -20°C - 0°C, najlepiej do temperatury -20°C. Następnie związek o wzorze ogólnym (Ec) poddaje się estryfikacji drogą standardowej procedury potraktowania alkoholu chlorkiem mezylu lub chlorkiem tozylu w ilości zawartej pomiędzy ilością stechiometryczną a 100% nadmiarem przez pewien okres czasu, najlepiej przez 15 minut, w temperaturze -20°C, a następnie przez pewien okres czasu, najlepiej przez
3,5 godziny, w temperaturze pokojowej. Związek o wzorze ogólnym (Ec) następnie wydziela się drogą standardowych metod, najlepiej drogą ekstrakcji, sączenia lub odparowania.
Związek o wzorze ogólnym (Ec) w rozpuszczalniku aprotonowym, najlepiej DMF, następnie poddaje się reakcji z solą związku o wzorze ogólnym (Ed) (najlepiej solą sodową otrzymaną w reakcji związku o wzorze ogólnym (Ed) z wodorkiem sodu w rozpuszczalniku aprotonowym, najlepiej DMF) przez około 16 do 20 godzin, najlepiej przez 18 godzin, w temperaturze równej początkowo około 0°C a następnie powoli wzrastającej do pokojowej. Otrzymany związek o wzorze ogólnym (Ee) następnie wydziela się przy pomocy standardowych metod, najlepiej drogą ekstrakcji, odparowania oraz chromatografii błyskawicznej. Związek o wzorze ogólnym (Ee) następnie hydrolizuje się w środowisku zasadowym, najlepiej w obecności wodorotlenku sodu z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (E), który jest wydzielany z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami.
B. Preparatyka związków o wzorze ogólnym (Ia)
Związki o wzorze ogólnym (Ia) są związkami o wzorze ogólnym (I), w których R1 jest następującą grupą:
O
OH w której R6 jest ewentualnie podstawioną grupą chinolilową-2; R2 jest rodnikiem alkilowym; R3 jest grupą opisaną powyżej w skróconym opisie wynalazku; R4 jest grupą opisaną powyżej w skróconym opisie wynalazku; R5 jest atomem wodoru. Związki o wzorze ogólnym (la) wytwarza się zgodnie ze schematem reakcji 2, w którym R2 jest rodnikiem alkilowym; R3 jest grupą opisaną powyżej w skróconym opisie wynalazku ;R4 jest grupą opisaną powyżej w skróconym opisie wynalazku; R5 jest atomem wodoru; R6 jest grupą opisaną powyżej a BOC jest grupą t-butoksykarbonylową;
178 326
Schemat reakcji 2 a o
U)
HjK» (B)
(CJ
(D)
(8) a2 β'^·
H O
II
OH (1a)
B*
Aminokwasy o wzorze ogólnym (A), z zabezpieczonym atomem azotu, oraz związki o wzorze ogólnym (B) są dostępne w handlu a ich metody otrzymywania znane są specjalistom w tej dziedzinie. Związki o wzorze ogólnym (E) otrzymywane są zgodnie z opisem przedstawionym w ustępie A.
Pierwszym etapem otrzymywania związku o wzorze ogólnym (Ia) jest sprzężenie związku o wzorze ogólnym (A) ze związkiem o wzorze ogólnym (B) prowadzone w standardowych warunkach sprzężenia amidowego z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (C). Przykładowo do zimnego (0-5°C) roztworu związku o wzorze ogólnym (A) z nadmiarem molowym HOBT w DMF dodaje się nadmiar molowy EDCI. Otrzymany roztwór miesza się
178 326 w ciągu od 1 do 2 godzin, najlepiej w ciągu 1 godziny, w temperaturze 0-5°C, najlepiej w temperaturze 0°C. Do zimnego roztworu dodaje się roztwór równomolowej ilości związku o wzorze ogólnym (B) w obecności zasady, najlepiej DMAP. Uzyskany roztwór miesza się w ciągu od 12 do 24 godzin, najlepiej w ciągu 24 godzin, w temperaturze pokojowej, najlepiej w temperaturze 25°C. Związek o wzorze ogólnym (C) następnie wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przy pomocy metod standardowych w chemii peptydów, przykładowo drogą odparowania, ekstrakcji, chromatografii kolumnowej czy HPLC. Następnie grupę ochronną funkcji aminowej związku o wzorze ogólnym (C) usuwa się w łagodnych warunkach kwasowych, najlepiej w obecności kwasu trójfluorooctowego. Uzyskany w ten sposób związek o wzorze ogólnym (D) sprzęga się ze związkiem o wzorze ogólnym (E) w standardowych warunkach sprzężenia peptydowego. Przykładowo do zimnego (0-5°C, najlepiej 0°C) roztworu związku o wzorze ogólnym (D) w rozpuszczalniku obojętnym, najlepiej w THF, dodaje się 1,1'-karbonylodwuimidazolu, otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu od 60 do 90 minut, najlepiej przez 75 minut, w temperaturze 0-5°C, najlepiej w temperaturze 0°C, i poddaje reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym (E) w ciągu od około 12 do około 17 godzin, najlepiej w ciągu około 15 godzin. Uzyskany związek o wzorze ogólnym (la) wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej metodami standardowymi w chemii peptydów, przykładowo drogą ekstrakcji lub chromatografii HPLC z zastosowaniem odwróconych faz.
C. Preparatyka związków o wzorze ogólnym (F)
Związki o wzorze ogólnym (F):
w których R2jest grupą zdefiniowaną powyżej w skróconym opisie wynalazku a R8jest rodnikiem t-butylowym są produktami pośrednimi w preparatyce związków o wzorze ogólnym (I) i są otrzymywane zgodnie ze schematem reakcji 3, w którym R2 jest grupą zdefiniowaną powyżej w skróconym opisie wynalazku a R8jest rodnikiem t-butylowym:
Schemat reakcji 3
C-C I
II o
+ a
s1 o o
. (Ft>) + Be-0‘ auli, am 0
Sr (N
L- (+)-2. 10- k.Cinr>£o/<3 suit om
178 326
W podobny sposób, zastępując jedynie L-(+)-2,10-sultam kamfory D-(-)-2,10-sultamem kamfory, otrzymuje się odpowiednie izomery o konfiguracji (S).
Związki o wzorze ogólnym (Fa) są dostępne w handlu lub mogą być otrzymane metodami ogólnie znanymi specjalistom, na przykład metodą opisaną poniżej w przykładzie 11. L-(+)-2,10-sultam kamfory oraz D-(-)-2,10-sultam kamfory są dostępne w handlu, na przykład produkuje je Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA.
Pierwszym etapem otrzymywania związku o wzorze ogólnym (F) jest kondensacja związku o wzorze ogólnym (Fa) z L-(+)-2,10-sultamem kamfory dla utworzenia związku o wzorze ogólnym (Fb). Używając NaHMDS dla wytworzenia anionu w ciągu 1 godziny, reakcję przerywa się za pomocą t-butylobromooctanu z utworzeniem odpowiedniego estru o wzorze ogólnym (Q), po czym grupę kamforową usuwa się w środowisku zasadowym z utworzeniem pojedynczego stereoizomeru związku o wzorze ogólnym (F), w którym atom węgla z przyłączonym podstawnikiem R2 ma konfigurację (R).
D. Preparatyka związków o wzorach ogólnych (Ib), (Ic), (Id) oraz (Ie)
Związki o wzorze ogólnym (Ib) stanowią podgrupę związków o wzorze ogólnym (I), w której R1 jest grupą alkoksykarbonylową lub aralkoksykarbonylową, a R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym (Ic) stanowią podgrupę związków o wzorze ogólnym (I), w której R1 jest grupą karboksylową, a R2, R3, r4 i r5 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym (Id) stanowią podgrupę związków o wzorze ogólnym (I), w której R1 jest grupą benzyloksykarbamylową, a R2, R3, r4 i R5 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym (Ie) stanowią podgrupę związków o wzorze ogólnym (I), w której R1 jest grupą hydroksykarbamylową a R2, R3, R4 i r5 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku.
Związki o wzorach ogólnych (Ib), (Ic), (Id) oraz (Ie) otrzymywane są zgodnie ze schematem reakcji 4, w którym R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku a R8jest rodnikiem t-butylowym.
Schemat reakcji 4
o +
(0)
HOI
H O
( 1«)
178 326
HHj ciąg dalszy schematu 4
2. ( Ic) +
\
( 1d) ao-KB
I
» (I·)
Związki o wzorze ogólnym (F) są otrzymywane zgodnie ze schematem przedstawionym powyżej, w ustępie C. Związki o wzorze ogólnym (D) są otrzymywane zgodnie ze schematem przedstawionym powyżej, w ustępie B. O-benzylohydroksyloamina jest dostępna w handlu, przykładowo w postaci chlorowodorku produkcji Aldrich Chemical Co.
Pierwszym etapem otrzymywania związków o wzorach ogólnych (Ib), (Ic), (Id) oraz (Ie) jest sprzężenie związku o wzorze ogólnym (F) ze związkiem o wzorze ogólnym (D) prowadzone w standardowych warunkach sprzężenia amidowego z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (Ib). Przykładowo do roztworu związku o wzorze ogólnym (F) w rozpuszczalniku aprotonowym, najlepiej w DMF, zawierającego niewielki nadmiar molowy HOBT dodaje się nadmiar molowy eDcI. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu od 1 do 2 godzin, najlepiej w ciągu 1 godziny, w temperaturze 0-5°C, najlepiej w temperaturze 0°C. Do zimnego roztworu następnie dodaje się roztwór równomolowej ilości związku o wzorze ogólnym (D) w obecności zasady, najlepiej DMAP. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu od 12 do 24 godzin, najlepiej w ciągu 24 godzin, w temperaturze pokojowej, najlepiej w temperaturze 25°C. Związek o wzorze ogólnym (Ib) następnie wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przy pomocy metod standardowych w chemii peptydów, na przykład drogą odparowania rozpuszczalnika, ekstrakcji, chromatografii kolumnowej czy też HPLC. Następnie, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (Ic), związek o wzorze ogólnym (Ib) hydrolizuje się w łagodnym środowisku kwasowym, najlepiej kwasem trójfluorooctowym. Otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym (Ic) traktuje się O-benzylohydroksyloaminą w standardowych warunkach sprzężenia amidowego w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (Id). Dla przykładu, do zimnego (0-5°C) roztworu związku o wzorze ogólnym (Ic) oraz HOBT w rozpuszczalniku obojętnym, najlepiej w THF, dodaje się nadmiar molowy EDCI. Po wymieszaniu otrzymanej mieszaniny w ciągu od około 30 minut do około 1 godziny w temperaturze 0-5°C, najlepiej w temperaturze 0°C, dodaje się równomolową ilość O-benzylohydroksyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na całą noc dla ogrzania do temperatury pokojowej, po czym związek o wzorze ogólnym (Id) wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przy pomocy standardowych metod, na przykład drogą ekstrakcji lub chromatografii błyskawicznej. W następnej kolejności, w warunkach katalitycznego uwodornienia (Pd/C), usuwa się grupę ochronną funkcji hydroksylowej (grupa benzylowa) i otrzymuje się związek o wzorze ogólnym (Ie).
178 326
E.
Preparatyka związków o wzorze ogólnym (G) Związki o wzorze ogólnym (G):
R2 a, .OB (G) w których grupa R2 jest zdefiniowana powyżej w opisie wynalazku, są produktami pośrednimi w preparatyce związków o wzorze ogólnym (I) i są otrzymywane zgodnie ze schematem reakcji 5, w którym grupa R2 jest zdefiniowana powyżej w opisie wynalazku:
Schemat reakcji 5
R2
R2
CB3CBz0<
COCH,CH, II 3 o
T o
'COCHjCHII 2 3 (G) (Ga) (Gb) H2C
COCHjCHj (Gc ) (Gd) +
R2
II
R2 (Gd)
.08 (G)
Związki o wzorze ogólnym (Ga), na przykład produkcji TCI America Organic Chemicals, a także kwas tiooctowy, na przykład produkcji Aldrich Chemical Company, są ogólnie dostępne w handlu.
Pierwszym etapem otrzymywania związku o wzorze ogólnym (G) jest hydroliza związku o wzorze ogólnym (Ga) równomolową ilością zasady, na przykład wodorotlenku potasu w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (Gb). Związek o wzorze ogólnym (Gb) deprotonuje się w środowisku zasadowym, na przykład w obecności trójetyloaminy, w temperaturze 0-5°C, najlepiej w temperaturze 0°C, po czym poddaje się reakcji z aldehydem mrówkowym. Następnie traktuje się go zasadowym roztworem wodnym, najlepiej roztworem węglanu potasu w celu otrzymania1 związku o wzorze ogólnym (Gc), który wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami. Następnie związek o wzorze ogólnym (Gc) hydrolizuje się w środowisku zasadowym, najlepiej w obecności wodorotlenku litu w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (Gd), który poddaje się reakcji z nadmiarem molowym kwasu tiooctowego w temperaturze 90-100°C, najlepiej w temperaturze 95°C w atmosferze gazu obojętnego. Związek o wzorze ogólnym (G) następnie wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przy pomocy standardowych procedur, przykładowo drogą ekstrakcji lub odparowania rozpuszczalnika.
F. Preparatyka związków o wzorach ogólnych (If) oraz (Ig)
Związki o wzorze ogólnym (If) stanowią podgrupę związków o wzorze ogólnym (I), w której R1 jest grupą tioacetylową, a R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku. Związki o wzorze ogólnym (Ic) stanowią podgrupę związków o wzorze ogólnym (I), w której R1 jest grupą merkaptylową, a R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku.
Związki o wzorach: ogólnym (If) oraz (Ig) otrzymuje się zgodnie ze schematem reakcji 6, w którym R2, R3, r4 i R5są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku.
Schemat reakcji 6
(Ie)
Związki o wzorze ogólnym (D) otrzymywane są zgodnie ze schematem przedstawionym w ustępie B. Związki o wzorze ogólnym (G) otrzymywane są zgodnie ze schematem przedstawionym w ustępie E. Pierwszym etapem otrzymywania związków o wzorach ogólnych (If) oraz (Ie) jest sprzężenie związku o wzorze ogólnym (G) ze związkiem o wzorze ogólnym (D) prowadzone w standardowych warunkach sprzężenia amidowego z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (If). Przykładowo, do roztworu związku o wzorze ogólnym (G) w rozpuszczalniku aprotonowym, najlepiej w DMF, zawierającego niewielki nadmiar molowy HOBT dodaje się nadmiar molowy EDCI. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc w pokojowej temperaturze, a uzyskany związek o wzorze ogólnym (If) wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przy pomocy standardowych metod, na przykład na drodze odparowania rozpuszczalnika, ekstrakcji czy chromatografii błyskawicznej. Związek o wzorze ogólnym (If) następnie hydrolizuje się w środowisku zasadowym, najlepiej w protonowym rozpuszczalniku takim jak metanol, w obecności wodorotlenku amonu w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (Ig).
Dodatkowo, wszystkie związki o wzorze ogólnym (I), które istnieją w formie wolnego kwasu lub wolnej zasady, można przekształcić w farmakologicznie dopuszczalne sole przez potraktowanie, odpowiednio, stosowną nieorganiczną lub organiczną zasadą albo nieorganicznym lub organicznym kwasem. Sole związków o wzorze ogólnym (I) można też przekształcić w formę wolnych kwasów lub wolnych zasad, lub w inne sole.
Podsumowując, związki o wzorach ogólnych (la), (lb), (Ic), (Id), (Ie), (If) oraz (Ig), z których wszystkie są związkami o wzorze ogólnym (I) mogą być otrzymywane na drodze:
1. reakcji;ovcązku i) zkzorzezoólnym (Dy, w któiym R3oraz R4 aą Rlefmiowanepowy żej w opisie wynalazku, a R5 jest atomem wodoru ze związkiem o wzorze ogólnym (E), w którym R6 jest ewentualnie podstawioną grupą chinolilową-2, a R2 jest grupą alkilową z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (1a), w którym R1 jest grupą:
o
II
OH w której grupa R6 jest kdnfaDioyaDa powyżej dla związku o wzorze (E) a grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zdefiniowane powyżej dla związków o wzorach (D) lub (E); lub
2. reakcji związku o worze ogólnym (F), w którym grupa R2 jest zdefiniowana powyżej w opisie wynalazku, a grupa R8 jest grupą alkilową lub benzylową ze związkiem o wzorze ogólnym (D), w którym R3, R4 oraz R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (Ib), w którym R1 jest grupą alkoksykarbonylową. lub bnDkyloksykarboDyloyą, a grupy R2, R3, Ri, R5 oraz R8 są zdefiniowane powyżej dla związków o wzorach (F) lub (D); lub
3. traktowania związku o wzorze ogólnym (Ib), w którym grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zdefiniowane powyżej w skróconym opisie wynalazku a grupa R8 jest grupą, alkilową lub benzylową z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (Ic), w którym R1 jest grupą karboksylową a grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku; lub
4. reakcji związku o wzorze ogólnym (Ic), w którym grupy R2, R3, Ri oraz R5 są kdnfiDiryaDe powyżej w opisie wynalazku, z O-beDkylohydroksyaminą z utworzeniem związku o ykoike ogólnym (Id), w którym R1 jest grupą benzyloksykarbamoilową, a grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zOyfiDioyaDy powyżej w opisie wynalazku; lub
5. traktowania związku o wzorze ogólnym (Id), w którym grupy R2, R3, Ri oraz R5 są kOnfinioyane powyżej w opisie wynalazku z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (Ie), w którym R1 jest grupą hydroksykarbamoilową, a grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku; lub
6. reakcji związku o wzorze ogólnym (G), w którym grupa R2 jest zdefiniowana powyżej w opisie wynalazku ze związkiem o wzorze ogólnym (G), w którym grupy R3, Ri oraz R5 są kOnfmioyane powyżej w opisie wynalazku z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (If), w którym R1 jest grupą tioacetylową a grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku; lub
7. traktowania związku o wzorze ogólnym (If), w którym grupy R2, R3, Ri oraz R5 są kdnfmioyaDe powyżej w opisie wynalazku z utworzeniem związku o wzorze ogólnym (Ig), w którym R1 jest grupą merkaptylową, a grupy R2, R3, Ri oraz R5 są zdefiniowane powyżej w opisie wynalazku.
178 326
Poniższe przykłady oraz szczególne przypadki preparatywne pomyślane są jako przewodnik dla poruszania się po praktycznych aspektach niniejszego wynalazku i nie są przedstawione w celu jakiegokolwiek ograniczenia zakresu tego wynalazku.
Przykład 1
Związki o wzorze ogólnym (Ea)
A. Krystaliczny kwas hipofosforowy (8.4 g, 0.13 mola) mieszano przez 90 minut w czystym ortomrówczanie trójetylowym (22 ml, 0.2 mola) w temperaturze pokojowej. Przy pomocy kaniuli został on następnie wprowadzony, w trakcie mieszania, do roztworu etyloizo-butylanu akrylowego (8 g, 0.036 mola) i tetrametyloguanidyny (4.5 ml, 0.036 mola) wstępnie ochłodzonego przez 10 minut w temperaturze 0°C. Następnie usunięto kąpiel lodową i mieszano reakcję przez kolejne 4 godziny. Mieszanina została następnie rozcieńczona przy pomocy 200 ml eteru dwuetylowego, a utworzony roztwór przemyty 1N HCl (100 ml), wodą (4 x 100 ml), solanką oraz osuszony nad siarczanem magnezu. Roztwór ten został odparowany w celu otrzymania 8.15 g estru etylowego kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-4metylowalerianowego w postaci lekko żółtej oleistej cieczy, MS: 349 (M-H2O)+.
B. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (Ea): ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-5-fenylowalerianowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-4-fenylomasłowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-3-fenylopropionowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropionowego; oraz ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylowalerianowego.
Przykład 2
Związki o wzorze ogólnym (Eb)
A. Surowy ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-4-metylowalerianowego (26 g) rozpuszczono w 600 ml mieszaniny THF/CH2Cl2 (50/50) i ochłodzono do 0°C. Do roztworu dodano 32 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy oraz 90.8 ml bis(trójmetylosililo)acetamidu, otrzymaną mieszaninę mieszano przez 20 minut a następnie dodano 5.5 g paraformaldehydu. Roztwór doprowadzono do temperatury pokojowej, a następnie.ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 37°C. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a otrzymaną oleistą ciecz rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto dwukrotnie przy pomocy 50 ml 1N HCl oraz dwukrotnie przy pomocy 50 ml solanki, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano w celu otrzymania 19.3 g estru etylowego kwasu 2-^ett^lks<Xł^>^cdr:^okyy^mtt^bl^)fosffi^oilometylo-4-metylowalerianowego w postaci lekko żółtej oleistej cieczy, MS: 281.2 (MH+).
B. W podobny sposób otrzymywane(są następujące związki o wzorze ogólnym (Eb): ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(hydroksymetylo)OosOinoilometylo-5-Oenylowalerlanswegs; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(hydroksymetylo)fosfinoilometylo-4-fenylomasłowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(^ydroksymetylo)fosfinoilometylo-3-fenylopropionowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksyXhydroksymetylo)fos0ίnoilometylo-3-cykloheksylopropionswegs; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(hydroksymetylo)fosfinoilometylo-walerianowego. Przykład 3
Związki o wzorze ogólnym (Ec)
A. Dwie naważki estru etylowegokwaska-uetoksyokydroksy-mstyloefosfmoilometylo-4-metylowalerianowego (po 5 g) rozpuszczono w 20 ml CH2O2 każdą i ochłodzono do -20°C. Do roztworu wkroplono 1,5 ml chlorku metanosulOonelu oraz 3.0 ml ttójetoloaniny. Po upływie 15 minut chłodzenie usunięto a reakcję pozf-tkwiono przez 3.5 godziny w temperaturze pokojowej. Każdy roztwór przemyto następnie przy pomocy 10 ml zimnego 2% HC1, przy pomocy 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 oraz przy pomocy 10 ml solanki, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano w celu otrzymania 12.8 g (wydajność łączona) estru etylowego kwasu 2-(etokso)(metanf-ulfonylfk-ymetelo)Oo-Oinoilometolf-4-metylowalerianowego.
178 326
B. W podobny sposób, lecz zastępując chlorek metano-sulfonylowy chlorkiem p-toluenosulfonylowym otrzymywano ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfinoilo-metylo-4-metylowalerianowego.
C. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (Ec): ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(metano-sutfonyłoksymetylo)fosfinoilo-metylo-5-fenylowalerianowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(metano-sulfonyloksymetylo)fosfinoilo-metylo-4-fenyłomasłowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(metano-sułfonyloksymetylo)fbsfinoilo-metylo-3-fenylopropionowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksyXmftano-sułfonyloksymftylo)fosf-noiio-metylo-3--cykloheksyłopropionowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(metano-sułfonyłoksymetyło)fosfi[noiło-metyłowalerianowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(p-tołuenosułfonyloksymetylo)fosfinoilo-metyło-5-fenylowałerianowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(p-toluenosułfonyloksymetyło)fosfinoiło-metylo-4-fenyłomasłowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(ρtołuenosułfonyłoksymetylo)fosfinoilo-metyło-3-fenylopropionowego;
ester etylowy kwasu 2χetoksy)(p-toluenosul-onyloksymetylo))^sfinoilcimetylco3-cykloheksylopropionowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(p-tołuenosutfonyloksymetylo)fosfnoikome1ylowaleriίaniwego.
Przykład 4
Związki o wzorze ogólnym (Ee)
A. Wodorek sodu (1.52 g, (60%)) oraz 2-chinolinotiol (6 g) wymieszano w 50 ml DMF w temperaturze 0°C. Po tym jak początkowe wydzielanie H2 ustało, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano dalej przez 2.5 godziny. Po ponownym ochłodzeniu do temperatury 0°C do mieszaniny wprowadzono, przy użyciu kaniuli, roztwór estru etylowego kwasu 2-(etoksy)(metano-sulfonyłoksymetylo)fosfinoilometylo-4-metyłowałerianowego (12.8 g) w 10 ml DMF. Postały roztwór mieszano przez 18 godzin ogrzewając go wolno do temperatury pokojowej. DMF usunięto za pomocą odparowania a pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 50 ml wody, raz solanką (50 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano z utworzeniem żółtego ciała semi-stałego. Po oczyszczaniu za pomocą chromatografii błyskawicznej stosując do elucji mieszaninę octanu etylu i heksanu w stosunku od 1:9 do 8:2 uzyskano 10 g estru etylowego kwasu 2-(etoksy)(chinołinylo-2-tiometylo)fosfmoilometylo-4-metyłowałerianowego (Rf 0.35 80% octan etylu/heksan, MS: 424.1 (MH+).
B. W podobny sposób, zastępując 2-chinolinotiol 1-naftałenotiolem, 2-naftalenotiolem lub tiofenolem, otrzymywano następujące związki o wzorze ogólnym (Ee):
ester etylowy kwasu 2-(etoksyXnaftylo-1-tiometylo)fosίfnoilomeftΊo--4-metyk'owaleri;alowego; ester etylowy kwasu 2XetoksyXnaftylo-2-tiometyło)fosfinoiiometylo-4-metylowalerianowego; ester etylowy kwasu 2-(^Tt^o^Xfenylotiometylo)fosfinoilometylo-4-metylowalerianowego;
C. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (Ee): ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(chinolmyło-2-tiometyło)fosfmoilometylo-5-fenylowalerianowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksyXchinolmyło-2-tiometyło)fosfinoilometylo-4-fenylomasłowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(chinolinylo-2-tiometyło)fosfinoiłometyło-3-fenyłopropionowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(chinolmylo-2-tiometylo)fosfmoilometylo-3-cykłoheksylopropionowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoks^)(chinolinylo-2-tiometylo)foslfmoilometylo-walerianow^ego; ester etylowy kwasu 2X^i^i^l^^^)(^^ityl^-1-tiometylo)fosfinoilom^€^t^)^!^o-^i5-f(5i^)ll^w^^erianowego;
178 326 ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(nafylo-1-tiometylo)fosfmoilometylo-4-fenylomasłowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(nafylo-1-tiometylo)fosfnoilometylo-3-fenylopropionowego; ester etylowy kwasu 2TetoLsyXnaftylo-1-tiometylo)fosfnoilometylo-3-cykloheksylopropiono\vego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(naftylo-1-tiometylo)fosfinoilometylo-walerianowego; ester etylowy kwasu 2l(etoksyXnaftylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-5-fenγlowajerriutowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(nafylo-2-tiometylo)fosfnoilometylo-4-fenylomasłowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(nafylo-2-tiometylo)fosfnoilometylo-3-fenyloprOpionowego; ester etylowy kwasu 2XefoksyXnafiylOl2-tiometylo)fosfmUometyllo3-lclkoheksyloptroionowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(naftylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-walerianowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(fen:ylo'tii^^^^tj^’lo)fosfinoilometylo-5-fenylowalerianow?ego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(fenylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylomasłowego; ester etylowy kwasu 2-(eaoksy)(fenylotiometyioffosfinoilometylo-3-fenylopropionowego; ester etylowy kwasu 2-(eaoksyXfenylotiometylo)ί'osfnoilometylo-3·lCykloheksylopropionowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(fenylotiometylo)fosfmoilometylo-walerianowego. Przykład 5
Związki o wzorze ogólnym (E)
A. 4.5 g estru etylowego kwasu 2-(etoksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4metylo-walerianowego rozpuszczono w 100 ml THF, a następnie dodano 12.5 ml 2 N NaOH z wystarczającą ilością metanolu aby uzyskać roztwór homogeniczny. Po upływie 18 godzin THF odparowano a pozostałość rozcieńczono 50 ml wody i przemyto 50 ml octanu etylu. Fazę wodną zakwaszono następnie do pH 4 a produkt dwukrotnie ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Octan etylu został przemyty 20 ml solanki, osuszony nad MgSO4 i odparowany w celu otrzymania 3.8 g kwasu 2-(hdroksyXchinolinylo-2-tiometylo)fosfmoilo-metylo-4lmetylo-walerianowego.
B. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (E): kwas 2-(hydroksy)(naftylo-1 -tiometylojfosfinoilometylo^-metylo-Walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(naftylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fosfinoilometylo-4lmeaylo-walerianowy.
C. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (E): kwas 2-(hydroksy)(chinolinylOl2-tiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylo-walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(chinolinylOl2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylo-masłowy; kwas 2-(hydroksy)(chinólinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylo-propionowy; kwas 2-(hydroksyXchinolinylo-2-tiometylo)fosfnoiiometylo-3-cyklo-heksylopropionowy; kwas 2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-walerijnowy;
kwas 2l(hydroksyXnaftylo-1-tiometylo)fosfmoilometylo-5-fenylo-walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(naftylo-1 ltlometylo)fosfϊnoilometylo-4-fenylo-masłowy; kwas 2-(hydroksy)(nafitylo-1 -tiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylo-propionowy; kwas 2-(hydroksy)(naftylo-1-tiomeaylo)fosfmoilometylo-3-cyklo-heksylopropionowy; kwas 2-(hydroksy)(nafylo-1 -tiometylo)fosfinoilometylo-walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(nafaylo-2ltiomeaylo)fosflnoilomeaylo-5-fenylo-walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(naf'tylo-2-aiometylo)fosfmoilomeaylo-4-fenylo-masłowy; kwas 2-(hydroksy)(naft;ylo-2-aiomeaylo)fosfnoilometylo-3-fenylo-propionowy; kwas 2-(hydroksy)(naftylo-2-tiometylo)fosfmoilometylo-3-cykloheksylopropionowy; kwas 2-(hydroksy)(naftylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-walerianowy; kwas 2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fbsfinollometylo-5lfenylo-walerijnowy; kwas 2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fosfinollOlmetylo-4-fenylo-masłowy; kwas 2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fbsfinollOlmetylo-3-fenylo-propionowy; kwas 2-(hydroksy)(fenylotlometylo)fosfinoilOlmetylo-3-cyklo-heksyloproplonowy; kwas 2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fosfinoilometylowalerianowy.
Przykład 6
Rozdział związku o wzorze ogólnym (E) na pojedyncze stereoizomery
5.3 g kwasu 2-(hydroksyXchmolinylo-2-tiometylo)fosfϊnoilo-metylo-4-metylo-waleriiutowego rozpuszczono w 50 ml gorącego absolutnego etanolu i dodano 4.2 g (-)-cynchonidyny. Po około minutach pozostawania w temperaturze pokojowej rozpoczęło się wytrącanie soli. Kolbę wówczas owinięto folią i pozostawiono na dwa dni. Powstałą sól odsączono na sączku próżniowym a przesącz odparowano do utworzenia żółtej piany. Zarówno sól jak i przesącz następnie osobno rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i kolejno przemyto 1%o roztworem HCl w celu usunięcia cynchonidyny przy pH stale utrzymywanym powyżej 4. Każdy z roztworów następnie osuszono nad MgSO4 i odparowano w celu uzyskania 2.4 g pojedynczego stereoizomeru [α]240 = + 10.68° (9.73 mg w metanolu (2 ml)) oraz 2.5 g drugiego stereoizomeru [α]24θ = - 8.70° (9.88 mg w metanolu (2 ml)).
Przykład 7
Związki o wzorze ogólnym (B)
A. Do zimnej (0°C) zawiesiny chlorku 4-acetoamido-benzenosulfonylu (4.0 g, 17 mmoli) w CH2Cl2 (40 ml) dodano pirydyny (1.7 m l, 20 mmoli) oraz DMAP (209 mg, 1.7 mmola) i otrzymano klarowny roztwór. Następnie, w temperaturze 0°C, przedmuchiwano przez roztwór bezwodną metyloaminę w ciągu 1 godziny, oraz mieszano go w temperaturze 25°C przez następne 2 godziny. Roztwór poddano trzykrotnej ekstrakcji przy pomocy 15 ml 1M NaOH a połączone ekstrakty doprowadzono, w temperaturze 0°C, do pH 6 przy pomocy 3M HCl. Produkt, który wytrącił się w postaci puszystych białych kryształków został przesączony i przemyty w celu uzyskania 3.2 g (82% wydajności) 4-acetoamido-N-metylobenzenosulfonamidu;
‘H NMR (300 MHz, MeOH) 8 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.96 (s, 4H).
B. Mieszaninę 4-ac-etoamido-N-metylobenzenosulfonamidu (3.2 g, 14 mmoli) oraz 100 ml IM HCl ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury 25°C dodano 10 ml CH2Cl2 a fazę wodną zneutralizowano, w temperaturze 0°C, przy pomocy 1M NaOH. Fazę wodną oddzielono i poddano dwukrotnej ekstrakcji przy pomocy 25 ml CH2Cl2. Połączone fazy organiczne następnie przemyto solanką (10 ml), osuszono przy pomocy Na2SO4 i zatężono dla uzyskania 1.5 g (58%) związku o wzorze ogólnym (B), w którym R4 jest grupą metylosulfonamidową, w postaci bezbarwnego ciała stałego;
‘H NMR (300 MHz, MeOH) δ 2.46 (s, 3H), 6.67-6J2 (AA' cz (ść AA'XX', 2H), 7.48-7.52 (XX' c^ść ΑΑΧΧ, 2H).
Przykład 8
Związki o wzorze ogólnym (C)
A. Do zimnego (0°C) roztworu N-tert-butoksykarbonylo-L-leucyny (1.4 g, 6.3 mmola) i HOBT ( 1.5 g, 9.8 mm0la) w30 ml DMF dodano porcja-ni EDCI (22.5 g, 14 mimoli). Po -wymieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C powstały roztwór potraktowano 4-aminobenzoesanem metylu (1.09 ml, 6.8 mmola) oraz DMAP (0.32 g, 2.6 mmola). Następnie zawartość mieszano w temperaturze 25°C przez 24 godziny, po czym usunięto pod próżnią DMF. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto: jednokrotnie nasyconym roztworem NaHCO3, dwukrotnie 1M HC1 oraz solanką. Po osuszeniu nad Na2SO4 i zatężeniu pod próżnią otrzymano surowy produkt, który następnie oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej na nośniku krzemionkowym (eluent: 20% mieszanina octanu etylu z heksanami). Otrzymano 1.0 g (85%) N---butoksykarbonylo-L-leucyno-A-(4-meto0sy0albonylofenylo) karboksyamidu w postaci spienionego ciała stałego, MS(FAB) 363 (M-H)‘.
B. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (C):
N-t-butoksykarbonylo-L-tlyptofano-;V-ftnylometylokarboksyamid;
N-^butoksykarbonylo-L-tryptofano-Α-fenylokarbo0syami3;
N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N-(4-metoksykalbonylofenylo)kalboksyamid;
Λί-/-butoksykarbonylo-L-tryptofano-Ά’-(4-eto0sykarbonylofenylo)kalboksyami3;
N-t-buto0sykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-(N''-metyloamino)sulfonyloftnylo)0albo0syamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-alanino-A-(4-metoksy0arbonylofenylo)karboksyamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-metionino-A’-(4-metoksykalbonylofenylo)karboksyamid;
Ά'-t-buto0sy0arbonylo-L-leucyno-N'-(3-tto0sykalbonylofenylo)0arboksyamid;
N---buto0sykalbonylo-L-leucyno-Λ''-(2-metoksy0arbonylofenylo)0alboksyamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N^aminosulfonylofenylojkarboksyamid;
N-f-butoksykarbonylo-L-leucyno-N^^-metoksykarbonyiometylofenylo^arboksyamid;
N-/-butoksykarbonylo-L-pirydylo-3-alanmo-V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-cykloheksyloglicyno-N^AmetoksykarbonylofenylojlkarbDksyamid;
N-Z-butoksykarbonylo-L-izoleucyno-Y-(4-metoksyk;orbonylofenylo)karboksyamid;
;V-t-butoksykarbonylo-L-O-benzylotreonino-;V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-/-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-Z-butoksykarbonylo-L-leucyno-7V-(4-cyjanofenylo)karboksyamid;
N-t-butok^^ka^bonylo-L-leucyno-V-(4-^--22d^vw^r^ee)^ll^£^a^ii^<^<^1^t^]^o)lka^bamoilo)fenylo)karboksyamid;
V-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-V-(4-2V''-(3-dwumetyloaminopropylo)karbamoilo)fenylo)karboksyamid.
C. W po<^o!^i^3i otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (C):
N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-.W-^-nitrofenylojkarboksyamid;
V-z-butoktykarbonylo-L-tryptofano-N'-(4-aminofenylo)karboksyamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-.V’-(4-metylosujfonylofenylo)karboktyamid;
N-i-butoksykarbonylo-L-leucyno-N^-etylosulfonylofenylojkarboksyamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N-^-tetrazolilofenylojkarboksyamid.
Przykład 9
Związki o wzorze ogólnym (D)
A. Do zimnego (0°C) roztworu N-terAbutoksykarbonylo-L-leucyno-NMenylokarboksyamidu (3.4 g, 11 mmoli) w 10 ml suchego C^C^ dodano 2 ml TFA. Roztwór mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze 25°C a następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2Cb i wodę, a warstwę wodną zalkalizowano nasyconym roztworem K2CO3 w temperaturze 0°C. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną poddano trzykrotnej ekstrakcji przy użyciu CH2Cb. Połączone warstwy zostały przemyte solanką i osuszone nad Na2SO4. Zatężając otrzymano L-leucyno-NLfenylokarboksyamid.
B. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki:
L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-tryptofano-Ń-fenylometylokarboksyamid;
L-tryptofano-N-fenylokarboksyamid;
L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-Iryptofano-V-(4-etoksykarbonylofenylo)karboktyamid;
L-leucyno-V-(4-(N--^i^i^lt^l^(^iami:nosulfonylo)fe]^;yl^)l^jarboksyamid;
L-alanino-V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-metionino-V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboktyamid;
L-leucyno-.N-(3-etoksykarbonylofen^ylo)karboksyamid;
L-leucyno-V-(2-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-leucyno-V-(4-( 1 -metyloetyloksy)karbonylofenylo)karboksyamid;
L-leucγno-N'-(aminotulfonylofeny·lo)karboksyamid;
L-leucyno-V'’-(4-metoktykarbonylometylofenylo)karboktyamid;
L-pirydylo-3-alanIno-V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-spirocyklopentyloglicyno-N-^-metoksykarbonylofenylojkarboksyamid;
L-cykloheksyloglicyno-W-^-metoksykarbonylofenylojkarboksyamid;
L-izoleucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-O-benzylotreonino-.Y-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
L-r-leucyno-V-(4-metoktykarbonylofenylo)karboktyamid;
L-leucyno-N’-(4-cyjanofenylo)karboksyamid;
L-leucyno-V-(4-2V''-(2-dwumetyloaminoetylo)karbamoilo)fenylo)karboktyamid;
L-leucyno--Y-(4-(Nff-(3-dwumetyloamino propyl o)karbamoiio)fenylo)karboksyamid.
178 326
C. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki o wzorze ogólnym (D):
L-tryptofano-V-(4-nitrofenylo)karboksyamid;
L-tryptofano-N'-(4-aminofenylo)karboksyamid;
L-leucyno-N-(4-metylosulfonylofenylo)karboksyamid;
L-leucyno-V-(4-etylosulfonylofenylo)karboksyamid;
L-leucyno-V-(4-tetrazolilofenylo)karboksyamid.
Przy kład 10
Związki o wzorze ogólnym (Ia)
A. Do zimnego (0°C) roztworu kwasu 2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylowalerianowego (0.2 g, 0.54 mmola) w 6 ml THF dodano 1,1'-karbonylodwuimidoazolu (0.12 g, 0.7 mmola). Całość mieszano przez 75 minut w temperaturze 0°C, a następnie potraktowano L-tryptofano-A-(4-etoksykarbonylo-fenylo)karboksyamidem (0.22 g, 0.62 mmola), po czym znów mieszano przez 15 godzin w temperaturze 25°C. THF odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (60 ml). Roztwór przemyto H2O (10 ml), solanką (10 ml) oraz osuszono nad MgSO4. Zatężenie oraz HPLC z zamianą faz przy zastosowaniu gradientu acetonitrylu oraz 50 mM buforu NH4OAc pozwoliły uzyskać 30 mg N-(2-(hydroksy^chinolinylo-Z-tiometyloj-fosfinoilometylo^-metylopentanoilo-L-tryptofa-no-N-U-etoksykarbonylofenylo)karboksy-amidu w postaci białego proszku, MS (FAB) 701 (M-H)+ (mieszanina diastereoizomerów).
B. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki:
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 687 (M+H)+;
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-alanino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 572 (M+H)+;
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-metionino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 632 (M+H)+;
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-leucyno-Ń-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 614 (M+H)+;
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-leucyno-N'-(3-etoksykarbonylofenylo)karboksyamid, *H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0.73-1.01 (m, 12H), 1.28-2.0 (m, 14H), 2.4-3.61 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 3H), 7.23-7.44 (m, 3H), 7.65-7.98 (m, 6H), 8.29 (s, 0.5H), 8.5 (s, 0.5H);
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosflnoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-leucyno-y-(2-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, 'H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0.78-0.99 (m, 13H), 1.3-2.4 (m, 7H), 2.9-3.05 (m, 1H), 3.5-3.75 (m, 2H), 3.89, 3.90, 3.94 (3s, 3H całk.), 4.35-4.5 (m, 1H), 7.05-8.1 (m, 11H), 8.32, 8.55, 8.60 (3d, J=8.7, 1H);
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-leucyno-N'-(1,1-dwumetyloetoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 642 (M+H)+;
N-(2-(hydroksy)(cfrinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-]pmttmoilo-L-leucyno-N-(4-aminosulfonylofenylo)karboksyamid, *H NMR (300 MHz, MeOH) 5 0.76 (d, J=6.5, 3H), 0.81 (d, J=6.5, 3H), 0.85-1.1 (m, 7H), 1.2-2.1 (m, 7H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.45-3.70 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.7, 1H), 7.45 (t, J=8.7,1H), 7.68 (t, J=8.7,1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.87 (d, J=8.7,1H), 7.95-8.1 (m, 3H);
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-4-metylo-pentanoilo-L-ltucyno-;V-(4-metoksykarbonylometylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 628 (M+H)+.
C. W podobny sposób otrzymywane są następujące związki:
N](2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylo-pentanoilo-L-leucyno-V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfmoilomttylo-4-ftnylo-butanoilo-L-leucy] no-.V-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfmoilomttylo-3-fenylo-propanoilo-L-leucyno-N'-(4-^e^o]ks:ykarbonylofenylo)karboksyamid;
178 326
N-(2-(hydroksy)(chinolinylo-2-tiometylo)fosfiDoilometylo-3-cykloheksylo-propaDoilo-L-lnucyDO-N'-(4-metoksykarbonylofeDylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(chinoliDylo-2-tiomntylr)fosfiDoilometylopeDtanoilo-L-lnucy'DO-N’-(4-metoksykarboDylofenylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(nafylo-1-tiometylo)fosfiDoilometylo-5-fnDylopeDtanoilo-L-leucyDO-V-(4-metoksykarbonylofeDylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(Daftylo-1-tiometylo)fosflDoilometylo-4-fenylobutaDoilo-L-inucyDo-N'-(4-metoksykarboDylofenylo)karboksyamad;
N-(2-(hydroksy)(naftylo-1-tiometylo)fosfnoilometylo-3-fnnylopropanoilo-L-lnucyno-N-(4-metoksykarbonylofnnylo)karboksyamaO;
N-(2-(hydroksy)(Daftylo-1-tiometylo)fosfiDoilomntylo-3-cykloheksylo-propanrilo-L-leucyno-Ύ-(4-metoksykarboDylofnnylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksyXnafylo-1-tiometylo)fosfmoilrmetylopentanoilo-L-lnucyDo-N’-(4-mntrksykarboDylofnDylo)karboksyamad;
N-(2-(hydroksy)(Daftylo-2-tiomntylo)fosfinrilometylo-5-fenylopentanoilo-L-lnucyDo-N-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamad;
N-(2-(hydroksy)(Daftylo-2-taomntylo)fosflnoalomytylo-4-fnDylobutaDoalo-L-leucyDO-N-(4-metoksykarbonylofnDylo)karboksyamad;
N-(2-(hydroksy)(naftylo-2-tiomntylo)fosfaDrilomntylo-3-fenylopropaDoilo-L-leucyDo-N'-(4-metoksykarboDylofenylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(Daftylo-2-tiometylo)fosfiDoilometylo-3-cykloheksylo-propaDoilr-L-leucyno-N’-(4-metoksykarbonylofeDylo)karboksyamid;
N-(2-(hyOroksy)(Dafylo-2-tiometylo)fosfmoilrmetylopentanoilo-L-leucyno-N’-(4-mntoksykarboDylofenylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(fnDylotiometylo)fosflnoilomntylo-5-fenylopentaDoilo-L-leucyDo-N-(4-metok.sykarboDylofeDylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fosfinoiiometylo-4-fenylobutanoilo-L-lnucyDr-N-(4-metoksykarboDylofeDylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(fnnylotiometylo)fosfLDoiiometylo-3-fnnylopropanoilo-L-leucyDo-V-(4-metoksykarboDylofnnylo)karboksyamad;
N-(2-(hy0roksy)(feDylotaomntylo)fosfanoilomntylo-3-cyklohnksylo-propaDoilo-L-lnucyDo-N-(4-metoksykarboDylofeDylo)karboksyamid;
N-(2-(hydroksy)(fenylotiometylo)fosfLDoilometylopentaDoilo-L-leucyno-N’-(4-mntrksykarbonylofenylo)karboksyamid.
D. Roztwór N-(2-(hy0roksy)(chiDoliDylo-2-tiomytylo)fosfmoilo-metylo-4-mntylopeDtanoilo-Ltryptofano-N'-(4-metoksykarboDylofnnylo) karboksyamidu w 2 ml THF oraz 1 ml 1M NaOH mieszano przez 2i godziny w temperaturze 25°C. Rozpuszczalniki organiczne odparowano a pozostałość rozpuszczono w mieszanine octanu etylu z wodą. Fazę wodną zakwaszono 1M HCl, oddzielono i poddano dwukrotnej ekstrakcji octanem etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad MgSOi i zatężono dla otrzymania 27 mg N-(2-hydroksychinoiiDylo-2-tiomntylo)fosfinoilo-metylo-4-metylrpentaDoilo-L-tryptofaDO-N'-(4-karboksyfnDylo)karbrksyamadu w postaci żółtego proszku.
E. W podobny sposób, lecz używając N-(2-(bydΌksyXchinollnylo-2-tiometylo)fosfDoilomntylo-4-metylopnDtaDoilo-L-leucyno-N-(4-metrksykarboDylofenylo)karboksyamidu (30 mg, O.OiS mmola) otrzymano 10 mg N-(2-(hy0roksyXchinolinylo-2-tiomntylo)fosfDoiiometylo4-mntylopnDtaDoilo-L-leucyDO-Λz-(4-karboksyfeDylo)karboksyamidu w postaci półstałej po utarciu z octanem etylu;
Ή NMR (300 MHz, MeOH) 0.81-1.02 (m, 12H), 1.1-2.3 (m, 10H), 2.82-3.00 (m, 1H), 349, 3.56 (2s, 2H), 3.5-3.S (m, 2H), (m, 1H), 7.09 (d, J=8.2, 1H), 7.19 (d, J=8.2, 1H),
745 (t, J=8.2, 1H), 745-7.6 (m, 3H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H).
Przykład 11
Związki o wzorze ogólnym (Fa)
A. Do kwasu 4-metelowaleriknowego (25 g, 0.215 mmola), termostatowanego w temperaturze 25°C w łaźni wodnej, dodano powoli chlorku tionelu (20.4 ml, 1.3 g). Mieszaninę ogrzewano w atmosferze argonu do temperatury 50°C przez trzy godziny (aż do zakończenia wydzielania się gazu). Surową mieszaninę reakcyjną przedestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym w celu uzyskania chlorku 4-metklopentknoilu (25.3 g, 87.3%) o temperaturze wrzenia 143°C.
B. W podobny sposób, lecz zastępując kwas 4-metylowaletiknowk kwasem 5^ζοlowalerianowym (5 g) otrzymano chlorek 5-fenelopentanoilu (4.4 g) w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 91°-93°C.
Przykład 12
Związki o wzorze ogólnym (Fb)
A. Do zkwiesine 60% NaH (836 mg, 1.5 równoważnika) w 200 ml toluenu w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu dodano porcjami L-ł+)-2,10-kam0orosultamu (3.0 g, 3.9 mmola). Mieszaninę energicznie mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie, w temperaturze 0°C, do roztworu ostrożnie wkroplono chlorek 4-metylopentanoilu. Reakcję mieszano w temperaturze pokfjfwej przez 3 godziny a następnie zatrzymano przez dodanie 10 ml wody, po czym dodano jeszcze 70 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną następnie przemyto: dwukrotnie za pomocą 0.5 N kwasu solnego (50 ml), trzykrotnie za pomocą 5% K2CO3 (50 ml) i wreszcie jeden raz solanką (50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do sucha. Oczyszczenie przy pomocy chromatografii kolumnowej (jako eluentu użyto mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego w stosunku 1:6) pozwoliło uzyskać 3.39 g N-4-metylopentanoilo-L-(+)-2,10-kamforosultamu (78%).
B. W podobny sposób, zastępując jedynie chlorek 4-metelopentanoilu odpowiednim chlorkiem otrzymano następujące związki o wzorze ogólnym (Fb):
N-3-fenylopropanoilo-L-(+)-2,10-kαmforo-ultam, MS: 347 (M+);
N-5-fei^;^:^^i^i^i^1ta^(^:^]^O'^:L-^(+)^:^.>10-kamforosultam, MS: 375 (M+);
N-pentanoilo-L-(+)-2,10-kamOorn-ultαm, MS: 300 (M+H)+.
Przykład 13
Związki o wzorze ogólnym (Fc)
A. Do roztworu N-4-metylopentαnoilo-L-(+)-2,10-kam0orosultamu (3.39 g, 10.8 mmoli) w 75 ml suchego THF wkroplono powoli (w ciągu 5 minut), w temperaturze -78°C i w atmosferze argonu, 11.34 ml 1M roztworu NaN(TMS)2 w THF (1.05 równoważnika). Mieszaninę przez godzinę mieszano w temperaturze -78°C. Następnie dodano 5 ml sześciometeloOosffroamidu, 5.2 ml bromooctanu t-butylu (3 równoważniki) oraz, w jednej porcji, 400 mg jodku tetra-t-butkloamfnowego. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze -78°C w atmosferze azotu. Następnego ranka reakcję zatrzymano przy pomocy 100 ml wody, a mieszaninę reakcyjną poddano trzykrotnej ekstrakcji eterem (3 x 100 ml). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Ocze-zczenie przy pomocy chromatografii kolumnowej (jako eluentu użyto mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego w stosunku od 5:95 do 10:90) pozwoliło uzyskać 4 g N-U-metylo-2-/-butoksekarbonylo-metylo)pentanoilo-L-(+)-2,10-kamforosultamu (86.5%).
B. W podobny sposób, zastępując chlorek 4-metelopentanoilu odpowiednim związkiem o wzorze ogólnym (Fb), otrzymano następujące związki o wzorze ogólnym (Fc):
N-(3-fenelo-2-^butois-ekαrbfnylometylo)prfpanfilo-L-S+)-2,10-S¢amforf-sultam, MS: 461 (M+);
N-ł5-leżklo-2-/-butfksokarboηelfmetelo)oSltαιlf)ilo-L-S+)-2,10ySamforf-sultam, MS: 490.1 (M+H)+
N-(2-t-butfk-ykarbonelometylo)pentanoilf-L-(+)-2,10-kam0orosultαm, MS: 414 (M+H)+.
Przykład 14
Związki o wzorze ogólnym (F)
A. Do roDwoni W-(4-me(ylo-2-t-butoksykn'bonylomżtyio)Ietetnnρi-o-L-(+S-L,10-yamfckosultamu (5.45 g, 12.7 mmola) w 150 ml 50% mieszaniny wody i THF w temperaturze 0°C i w
178 326 atmosferze argonu dodano, mieszając, kryształki LiOHH2O (2.14 g, 4 równoważniki), a następnie 11.5 ml 30% H2O2. Następnie usunięto łaźnię lodową a otrzymaną emulsję mieszano przez 3 godziny aż uzyskała klarowność. Większą część THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Następnie, mieszając, dodano 150 ml CH2O2 oraz 4 N HCl aż do osiągnięcia pH=2. Po dodaniu NaCl warstwa wodna została poddana trzykrotnej ekstrakcji CH2Cl2 (3 x 150 ml). Następnie CH2Cl2 został usunięty pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C a pozostałość rozpuszczona w 150 ml octanu etylu. Roztwór został poddany trzykrotnej ekstrakcji przy pomocy 50 ml 5% K2CO3 a połączone ekstrakty przepłukano 50 ml eteru. Następnie, mieszając, do warstwy wodnej dodano Ch2C12, a potem NaCl. Warstwa wodna została poddana trzykrotnej ekstrakcji CH2Cl2 (3 x 70 ml), a ekstrakty połączono, poddano suszeniu nad Na2SO4, przesączono i zatężono w celu uzyskania kwasu (2R)-4-metyło-2-t-butoksykarbonylometyło-wałfrianowfgo w postaci bezbarwnej cieczy (2.95 g, wydajność ilościowa).
B. W podobny sposób, zastępując N-(4-mftyło-2-t-butoksykarbonylomftyło)pfntanoilo-L-(+)-2,10-kamforosultam odpowiednim związkiem o wzorze ogólnym (Fc), otrzymano następujące związki o wzorze ogólnym (F):
kwas (2R)-3-ffnyło-2-t-butoksykarbonyłometyłopropionowy, MS: 265 (M+); kwas ^Rj^-fenylo^-t-butoksykarbonylometylowalerianowy, MS: 293.1 (M+H)+; kwas (2R)-2-t-butoksykarbonylometylowalerianowy, (bezbarwna oleista ciecz, 1.09 g).
C. 55 mg kwasu ^R^-fenylo^-t-butoksykarbonylometylo-propionowego rozpuszczono w 20 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie dodano zawiesinę 25 mg PtO2 w kwasie octowym. Zlewkę umieszczono w bombie Parra, którą ewakuowano i napełniono H2 do ciśnienia 100 psi. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni a następnie odsączono pod próżnią przez 1 cm warstwę celitu. Przesącz zatężono do uzyskania żółtej oleistej cieczy, kwasu (2R)-3-cykłoheksyło-2-t-butoksykarbonylometyłopropionowfgo (56 mg), MS: 269.5 (M-H)‘.
Przykład 15
Związki o wzorze ogólnym (Ib)
A. Do roztworu kwasu 4-mftyło-2-t-butoksykarbonyłometylo-walerianowego (0.28 g, 1.2 mmola) w 5 ml DMF, zawierającego 0.22 g (1.8 mmola) hObT, dodano EDCI (0.31 g, 1.8 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę a następnie zadano L-cykloheksyłoglicyno-N'-(4-metoksykarbonyloffnylo)karboksyamidem (1.2 mmola) oraz DMAP (27 mg, 0.24 mmola). Mieszano w temperaturze 25°C przez kolejne 24 godziny a następnie odparowano DMF. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml CH2G2 a powstały roztwór przemyto przy pomocy 10 ml 1M HCl, 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 oraz 10 ml solanki a następnie osuszono nad Na2SO4. Zatężając roztwór pod próżnią otrzymano oleistą ciecz, którą oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej na nośniku SiO2 przy użyciu 20% roztworu octanu etylu w heksanach jako eluentu. W ten sposób otrzymano 0.22 g (22%) N-(4-metylo-2-^butoksykarbonylo-metyłopfntanoilo)-L-cyklohfksyłogłicyno-N'-(4-metoksykarbonyłofenyło)karboksyamidu w postaci stałej, MS (FAB) 503 (MH)+
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki:
N-U-metylo^-t-butoksykarbonylometylopentanoiloj-L-pirydylo^-alanino-N^U-metoksykarbonyloffnyło)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonyłometylopentanoilo)-L-0-benzyło-treonino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)ka rboksyamid;
N-(4-metyło-2-/-butoksykarbonylomftyłopfnΐanoilo)-L-i·zolfucyno-N'-(4-mftoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-metyło-2-ί-butoksykarbonyłometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
.N-(4-metylo-2-/-butoksykarbonylomftylopentanoilo)-L-t-łfucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylomftylopfntanoilo)-L-leucyno-N'-(4-cyjanofenylo)karboksyamid;
178 326
N-(4-metylo-2-t-butoksyOarbonylomttylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(N''-(3-dwumetyloaminoplopylo)kalbamoilo)fenylo)kalboksyami3;
N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(N-(2-dwumttyloaminoetylo)Oalbamoilo)fenylo)kalboOsyamid;
N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-aminosulfonylofenylo^arboksyamid;
N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metyloaminosulfonylofenylo)karboksyamid;
Λ'-(2-t-butoksy0arbonylometylopentanoilo)-L-ltucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)0alboksyamid;
A-(3-fenylo-2-t-butoksykarbonylomttylopropanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonyloftnylo)kalboksyamid;
N-(3-cykloheksylo-2-f-buto0sy0arbonylometyloplOpanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykalbonylofenylo)kalboksyamid;
N-(4-fenylo-2-t-butoksykarbonylometylobutanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykalbonyloftnylo)kalboksyamid;
N-(5-fenylo-2-t-butoksykalbonylometylopentanoilo)-L-ltucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)kalboksyamid.
Przykład ‘6
Związki o wzorze ogólnym (Ic)
A. Do zimnego (0°C) roztworu Λ'-(4-metylo-2-t-butoksykarbonyΊo-mttyloptntanoilo)-L-cyWoheksyloglicyno-N-(4-meto-ksykarbonylofenylo)karboksyamidu (70 mg, 0.14 mmola) w 2 ml CH2Cl2 dodano 0.5 mi TFA. Po dokładnym wymieszaniu przez 5 godzin w temperaturze 25°C roztwór zatężono pod próżnią, a produkt oczyszczono stosując technikę HPLC z odwróceniem faz przy użyciu gradientu acetonitrylu i 50 mM NH4OAc jako buforu. W ten sposób otrzymano 44 mg (71%) N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid w postaci białego ciała stałego, MS (FAB) 445 (M-H)-.
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki:
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-izoleucyno-N’-(4-metoksykarbonyloftnylo^arboksyamid, MS [FAB] 4‘9 (M-H)*;
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykalbonylofenylo^arboksyamid, MS [FAB] 419 (M-H);
N-(4-metylo-2-OarboOsymetylopentanoilo)-L-t-ltucyno-N'-(4-metoksykalbonylofenylo)kalboOsyamid;
N-(4-mttylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-cyjanofenylo)kalbo0syamid, *H NMR (300 MHz, MeOH) 5 0.84-0.99 (m, 12H), 1.15-1.82 (m, 6H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 7.4-7.9 (m, 4H);
N-(4-metylo-2-0arboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-amino-sulfonylofenylo)kalboksyamid, *H NMR (300 MHz, MeOH) 6 0.85-1.00 (m, 12H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.52-1.85 (m, 4H), 2.31-2.95 (m, 3H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.75-7.91 (m, 4H);
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metyloaminosulfonylofenylo)kalboOsyamid, MS (FAB) 459 (M-H);
N-(2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-mtto0sykarbonyloftnylo)0alboksyamid, MS (FAB) 405 (M-H)*;
N-(3-fenylo-2-karboksymetylopropanoilo)-L-leucyno-N'-(4-mttoksykalbonyloftnylo)karboksyamid, MS (FAB) 455 (M+H);
N-(3-cykloheksylo-2-karboksymetylopropanoilo)-L-ltucyno-N'-(4-mttoksykalbonylofenylo^arboksyamid, MS (FAB) 459 (M-H);
N-U-metylo^-karboksymetylobutanoilo^L-leucyno-N-U-metoksykarbonylofenylo^arboksyamid, MS (FAB) 467 (M-H)';
178 326
A-(4-fenyło-2-karboksymetylobutanoiło)-L-cykłoheksyłogłicyno-N'-(4-metoksykarbonylo-enyło)karboksyamid;
N-(4-fenyło-2-karboksymetylobutanoilo)-L-Meucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(5-fenylo-2-karboksymetyłopfntanoilo)-L-lfucyno-N'-(4-mftoksykarbonyloffnylo)karboksyamid, MS (FAB) 481 (M-H)'; oraz
N-(4-metyło-2-karboksymftylopentanoiło)-L-0-benzylotreonino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, Ms (FAB) 497 (M-H)‘.
C. W podobny sposób, lecz ucierając surowy produkt z eterem a następnie dekantując eter, otrzymano następujące związki w postaci soli TFA:
N-(4-mftyło-2-karboksymftylopfntanoilo)-L-pirydyło-3-ałanino-N'-(4-metoksykarbonyłofenyło)karboksyamid, Ms (FAB) 456 (M+H)+;
N-(4-metyło-2-karboksymetyłopentamoiło)-L-łfucyno-N'-(4-(N\3-dimftyloaminopropylo)karbamoilo)fenylo)karboksyamid; MS (FAB) 491 (M+H)+;
N-(4-mftylo-2-karboksymetyłopfntanoiło)-L-leucyno-N'-(4-(N’-(2-dimetyloaminoetyło)karbamoilo)fenylo)karboksyamid, Ms (FAB) 491 (M+H)+.
D. Mieszaninę N-(4-mftyło-2-t-butoksykarbonylometylopentanoilo)-L-0-benzylotreonino-N'-(4-mftoksykarbonyloffnylo)karboksyamidu (60 mg) oraz katalizatora Pd/C w mieszanym rozpuszczalniku octan etylu/THF (1:1, 25 ml) poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 1 atmosfery przez całą noc, następnie przefiltrowano przez warstwę Celitu, przesącz zagęszczono a pozostałość utarto z mieszaniną eteru z heksanami. W ten sposób otrzymano Ń-(4-mftyło-2-t-butoksy-karbonyłomftyłopentanoilo)-L-treonino-N'-(4-mftoksykarbonyloffnylo)karboksyamid, MS (FAB) 407 (M-H)‘.
Przykład 17
Związki o wzorze ogólnym (Id)
A. Roztwór N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoiło)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamidu (0.28 g, 0.66 mmola) oraz HOBT (0.12 g) w 20 ml suchego DMF ochłodzono do temperatury 0°C i zadano 0.32 g EDCI. Po wymieszaniu przez 0.5 godziny w temperaturze 0°C dodano 0.30 ml O-benzylohydroksyloaminy i pozostawiono mieszaninę reakcyjną na noc w celu podgrzania się do temperatury pokojowej. DMF usunięto pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w CH2G2, przemyto 5% HC1, 5% NaHCO3 oraz solanką i osuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu produkt oczyszczono drogą chromatografii błyskawicznej (SiO2, Rf = 0.6, 10% MeOH/CHjCy. Tak otrzymany produkt, zawierający frakcje, dalej oczyszczano przez ucieranie z CH2Cl2 w celu otrzymania N-(4-metylo-2-(N''-benzyloksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-mftoksykarbonyło-fnylo)karboksyamidu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 198-199°C.
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki:
A-(2-(N''-benzyłoksykarbamoiło)mftyłopentanoiło)-L-łeucyno-N'-(4-metoksykarbonyłoffnylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-(N*-benzyloksykarbamoilo)metylobutanoilo)-L-łfucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, oraz
N-(4-metyło-2-(N-benzyloksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid.
C. N-(4-metyło-2-(N'l'-benzyloksykarbamoilo)metylopentanoiło)-L-leucyno-N'-(4-mftoksykarbonylofenyło)karboksyamid (210 mg) hydrolizowano przez 2 godziny przy pomocy 1 M NaOH (1.-4 ml) w temperaturze 50-60°C w śi^ł^tdo^^i^l^u THF (20 ml) i MeOH (5 ml). Rozpuszczalniki organiczne odparowano a pozostałość rozpuszczono w 10 ml H2O i dwukrotnie przemyto eterem (2 x 10 ml). Fazę wodną zakwaszono 10% HCl do osiągnięcia pH = 2 i poddano trzykrotnej ekstrakcji za pomocą octanu etylu (3x10 ml). Ekstrakty połączono, utworzony tak roztwór przemyto solanką osuszono nad Na2SO4 i zatężono w celu otrzymania N-(4-mftylo-2-(N''-benzyloksykarbamoilo)metylopenttmoilo)-L-leucyno-N'-(4-karboksyffnylo)karboksyamidu (110 mg).
Przykład 18
Związki o wzorze ogólnym (Ie)
A. Do roztworu Λ-(4-fenylo-2l(N''-benzyloksykarbamoilo)metylobutanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamidu (25 mg) w 20 ml MeOH i 10 ml THF dodano 20 mg 10% Pd/C. Zawiesinę poddano uwodornieniu w ciągu 1 godziny a następnie przesączono przez Celit. Zatężenie pozwoliło otrzymać produkt, który oczyszczony na krzemionce (2.5% MeOH/CH2Cl2) pomógł uzyskać 8 mg N-(4-fenylo-2-(N-hydroksykarbamoilo)metylobutanoilo)-L-leucyo-N(4-metok:sykiartb)nylofenylo)karboksyamidu, mS (FAB) 482 (M-H).
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki:
N-(4-metylo-2-(N''-hydroksykajbamoiio)metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-karboksyfenylo)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-(N-hydroksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 436 (M+H)+, związek 2;
N-(2-(N’-hydroksykajbamoiio)metylopentanoilo)lL-leucyno-N''-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, Ms (FAB) 420 (M-H)';
Ń-(4-fenylo-2-(N-hydroksykarbamoilo)metylobutanoilo)-L-Mleucyno-N'-(4-metoksykarbonyfenylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-(N'-hydroksykarbamoilo)metylobutanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-(N''-hydroksykajbamoilo)metylobuttmoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-(N-hydroksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-/-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-metylo-2-(N-hydroksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, MS (FAB) 507 (M-H)', związek 3 (2r), związek 4 (2S); oraz
N-(4-fenylo-2-(N'’-hydroksyk^arb£unoilo)metylobutanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykjrbonylofenylo)karboksyamid.
C. W podobny sposób otrzymano następujące związki:
N-(3lfenylo-2-(N-hydroksykarbamoilo)metylopropanoilo)-L-leucyno-N'-(4-n'ιetOl ksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-^-fenylo^-fN^hydroksykarbamoilo^etylopentanoiloLL-leucyno-N^-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid; oraz
Nl(3-cykloheksylo-2-(N''-hydroksykarbamoilo)metylopropanollo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid.
Przykład 19
Związki o wzorze ogólnym (Gb)
A. Do zimnego (0°C) roztworu izobutylomalonianu dwuetylu (21.6 g, 0.1 mola) w 150 ml etanolu powoli, w ciągu 30 minut, dodano roztworu KOH (5.89 g, 0.1 mola). Klarowny roztwór mieszano przez 60 godzin w temperaturze 25°C. Następnie odparowano alkohol pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody. Roztwór wodny zakwaszono przy pomocy 4M HCl do pH = 2 i poddano dwukrotnej ekstrakcji eterem (2 x 50 ml). Po połączeniu, ekstrakt osuszono nad MgSO4 i odparowano w celu uzyskania 19.0 g (100%) izobutylomalonianu etylu w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki o wzorze ogólnym (Gb): fer^butylomajonian etylu;
propylomalonian etylu; benzylomalonian etylu; oraz cykloheksylomalonian etylu.
Przykład 20
Związki o wzorach ogólnych (Gc) i (Gd)
A. Do czystego izobutylomalonianu etylu (25 g, 0.13 mola) w temperaturze 0°C dodano powoli dwuetyloaminę (15.1 ml, 0.15 mola) o tej samej temperaturze. Po wymieszaniu przez 15 minut wkroplono 11.1 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu i powstałą mieszaninę pozostawiono, mieszając, przez 3 dni w temperaturze 25°C. Mieszaninę potraktowano następnie roztworem 20 g K2CO3 w 40 ml wody i poddano dwukrotnej (2 x 100 ml) ekstrakcji eterem. Warstwy eterowe połączono, przemyto solanką osuszono nad MgSO4 i odparowano na wyparce obrotowej. Surowy produkt, 4-metylo-2-metylenowalerianian etylu (zawierający eter), rozpuszczono w 250 ml absolutnego alkoholu i potraktowano acetonitrylem (250 ml) oraz 1 M LiOH (9.7 g w 250 ml H2O, 0.23 mola). Po wymieszaniu przez jedną noc rozpuszczalniki organiczne odparowano, a pozostały wodny roztwór poddano dwukrotnej ekstrakcji (2x 150 ml) octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano w celu uzyskania 10.5 g kwasu 4-metylo-2-metylenowalerianowego w postaci bezbarwnej oleistej cieczy.
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki o wzorze ogólnym (Gd): kwas 4-fenylo-2-metylenomasłowy;
kwas 3-cykloheksylo-2-metylenopropionowy; kwas 5-fenylo-2-metylenowalerianowy; kwas 2-metylenowalerianowy, oraz kwas 3,3-dwumetylo-2-metylenomasiłowy.
Przykład 21
Związki o wzorze ogólnym (G)
A. MieszMiinęanvasu4-metylo-2tme-2lenowleeriaaowego(5.0 g(5 tioo ctowego (25ml2 ogrzewano do 95°C przez 3 dni w atmosferze argonu. Nadmiar kwasu tiooctowego odparowano a oleistą pozostałość rozpuszczono w 40 ml octanu etylu i poddano trzykrotnej (3 x 40 ml) ekstrakcji nasyconym roztworem NaHCO3. Ekstrakty połączono i zakwaszono do pH=2 w temperaturze 0°C używając 1M HCl. Warstwę wodną poddano trzykrotnej (3 x 40 ml) ekstrakcji CH2G2, ekstrakty połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano w celu uzyskania 3.0 g kwasu 4-metylo-2-ac2tylotiometylowaleriaaoweoo; Ή nMr (80 MHz, CDG3) δ 0.95 (d, J=8.0,6H), 1.20-1.90 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.50-3.20 (m, 3H), 6.7 (br s, 1H).
Przykład 22
Związki o wzorze ogólnym (If)
A. Do roztworu kwasu 4-metylo-2-acotyletiometylo-waleriaaoweoo (204 mg, 1.0 mmol) w 15 ml suchego DMF zawierającego HOBT (92 mg, 0.6 mmola) oraz L-leucyao-N'-(4-metoktykarbonylofenylo)karboksyamid (0.6 mmola) dodano EDCI (345 mg, 1.8 mmola). Powstały roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze 25°C, po czym DMF odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 35 ml octanu etylu i przemyto 1M HCl, lm NaOH oraz solanką. Roztwór osuszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano, a otrzymany w postaci semistałej produkt oczyszczono za pomocą chromatografii błyskawicznej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octan etylu/eter naftowy (1:2). Tak otrzymano 190 mg N-(4-metylo-2-ac2tylotiemetylop2ntanoilo)-L-leucyao-N'-(4-m2toksykarbonylofenylo)karboksyamidu w postaci białego ciała stałego.
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki o wzorze ogólnym (If):
N-(5-feaylo-2-aceIylotiometylopeataaoilo)-L-leucyao-N'-(4-metoksy-karboaylofeaylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-ac2tylotiometylobutaaoilo)-L-leucyao-N'-(4-metoksy-karbonylofeaylo)karboksyamid;
N-(3-fenylo-2-acetylotiometylopropaaoilo)-L-leucyao-N'-(4-metokty-karboaylofeaylo)karboksyamid;
N-(3-cykloheksylo-2-aceIylotiometyloprepaaoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoktykarbonylofeaylo)karboksyamid;
178 326
N-(2-aeetylotiometylopentanoilo)-L-leueyno-N-(4-metoksykarboiiylofenylo)karboksyamid;
N-(5-fenylo-2-acetylotiometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-ammokarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-acetylotiometylobutanoilo)-L-leucyno-]N-(4-]ka·bolktyfenylo)kία·boksyαmid;
N-(3-ftnylo-2-acetylotiometylopropanoilo)-L-leueyno-N'-(4-mttylo-sulfonylofenylo)karboksyamid;
N-(3-cykloheksylo-2-acetylotiometylopropanoilo)-L-leueyno-N'-(4-karbamoilofenylo)karboksyamid;
N-(2-acetylotiometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-cyjanofenylo)karboksyamid;
N-(5-fenylo-2-acetylotiometylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-acetylotiometylobutanoilo)-L-tryptofano-N'-('4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(3-fenylo-2-acetylotiometylopropanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenyło)karboksyamid;
.N-(3-eykloheksylo-2-acetylotiomttylopropanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(2-acttylotiometylopentanoilo)-L-tryptofαno-N'-(4-metoksykαrbonyloftnylo)kαrbO] ksyamid.
Przykład 23
Związki o wzorze ogólnym (Ig)
A. Do roztworu N-(4-metylo-2-αcetylotiometylopentanoilo)-L-leueyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamidu (85 mg, 0.19 mmola) w 8 ml MeOH dodano 0.4 ml stężonego NH4OH w 0°C. Po 5 godzinach mieszania w 0°C metanol odparowano i dodano 30 ml eteru. Roztwór eterowy przemyto 0.5 M HCl, następnie solanką i osuszono nad MgSO4. Zatężając uzyskano N-(4-metylo-2-merkaptometylo-pentαnoilo)-L-ltueyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylojkarboksyamid z ilościową wydajnością w postaci białej pianki, MS (FAB) 407 (M-H).
B. W podobny sposób otrzymano następujące związki (Ig):
N-(5-fenylo-2-merkaptometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-merkaptometylobutanoilo)-L-leueyno-N'-(4-mttoksykarbonyloftnylo)karboksyamid;
N-(3-fenylo-2-merkaptometylopropanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(3-cykloheksylo-2-merkaptometylopropanoilo)-L-ltucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(2-merkaptometylopentmoilo)-L-leucyno-N-(4-metolk3ykarbonylofenylo)kiaboksyamid;
N-(5-fenylo-2-merkaptometylopentanoilo)-L-leueyno-N'-(4-aminokarbonylofenylo)kαrboksyamid;
N-(4-fenylo-2-merkaptometylobutanoilo)-L-leucyno-N'-(4-karboksyfenylo)karboksyamid;
N-(3-fenylo-2-merkaptometylopropanoilo)-L-leueyno-N'-(4-metylo-sulfonylofenylo)karboksyamid;
N-(3-cykloheksylo-2-merkaptometylopropanoilo)-L-leucyno-N'-(4-karbamoilofenylo)karboksyamid;
N-(2-mtrkaptometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-cyjanofenylo)karboksyamid;
N-(5-fenylo-2-merkaptometylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(4-fenylo-2-merkaptometylobutαnoilo)-L-tryptofano-N'-(4-mttoksykαrbonyloftnylo)karboksyamid;
N](3-fenylo-2-merkaptometylopropanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-mttoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
N-(3-cyklohe0sylo-2-mer0aptomttyloplopanoilo)-L-tlyptofano-N'-(4-meto0sykalbonylofenylojkarboksyamid;
N-(2-melkaptometylopentanoilo)-L-tlyptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)kalboksyamid.
Przykład 24
Przykład ten ilustruje przygotowanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej związek o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, na przykład: N-(4-metylo-2-(A'-hydroksykarbamoilo)mttylopentanoilo)-L-ltucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)0arboksyamid:
A. Składniki % wagowy
Związek o wzorze ogólnym (I) 20.0%
Laktoza 79.0%
Stearynian magnezu 0.5%
Powyższe składniki zmieszano, a mieszaninę porcjowano w twardych kapsułkach żelatynowych po 100 mg w kapsułce, stanowiącej w przybliżeniu dawkę dzienną.
B. Składniki % wagowy
Związek o wzorze ogólnym (I) 20.0%
Stearynian magnezu 0.9%
Skrobia 8.6%»
Laktoza 69.6%
PVP (poliwinylopirolidyna) 0.9%
Powyższe składniki, z wyjątkiem stearynianu magnezu, połączono i granulowano przy użyciu wody jako cieczy granulującej. Kompozycję tę następnie wysuszono, zmieszano ze stearynianem magnezu i uformowano w tabletki przy pomocy stosownej tabletkarki.
C. Składniki
Związek o wzorze ogólnym (I) 0.1 g
Glikol propylenowy 20.0 g
Glikol polietylenowy 400 20.0 g
Polisorbat 80 1.0 g
Woda w uzupełnieniu do 100 ml
Związek o wzorze (I) rozpuszczano w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie dodano, mieszając, odpowiednią ilość wody tak aby uzyskać 100 ml roztworu, który przesączono i butelkowano.
B. Składniki % wagowy
Związek o wzorze ogólnym (I) 20.0%
Olej arachidowy 775.00%
Span 60 2.0%
Powyższe składniki stopiono, wymieszano i porcjowano do miękkich, elastycznych kapsułek.
Przykład 25
Przykład ten ilustruje przygotowanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego zawierającej związek o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, na przykład: N-(4-metylo-2-(N’-hydro0sykalbamoilo)metylopentanoilo)-L-tryptofano-.N-(4-karbo0syfenylo)karboksyami3·.
Składniki
Związek o wzorze ogólnym (I) 0.02 g
Glikol propylenowy 20.0 g
Glikol polietylenowy 400 20.0 g
Polisorbat 80 1.0 g
0.9% roztwór solanki w uzupełnieniu do 100 ml
Związek o wzorze (I) rozpuszczono w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie dodano, mieszając, odpowiednią ilość 0.9% roztworu solanki,
178 326 tak aby uzyskać 100 ml roztworu I.V., który przesączono przez filtr membranowy 0.2 (μ i pakowano w warunkach sterylnych.
Przykład 26
Przykład ten ilustruje przygotowanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej w postaci czopki zawieraj ące.j wiązek o wzorze ogólnym (I) lub mego farmakologicznie dopuszcza cną sól, na picykłacL· N·kU-mntklo-u-(Nl-hfdroksykarbamoilo)metflopeDraDOllo)-L-leucyDO-.V-(4-karboksyfnnylo)karboksyamr0l·:
Składniki % wagowy
Związek o wzorze ogólnym (I) 1.0%
Glikol polintflnnoyf 1000 74.5%
Glikol polintflnnoyf I000 24.5%
Powyższe składniki stopiono i zmieszano razem w łaźni parowej a następnie przelano do form kayierającfch po 2.5 g.
Przykład 27
Przykład ten ilustruje przygotowanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do insuflacji zawierającej związek o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, na przykład: N-(4-metylo-2-(N'-hydroksykarbamoilo)mntflopentaDoilo)-L-cfklohnksflrglacfno-N'-(4-metoksfkarboDylofeDflo)karboksyamaO:
Składniki % wagowy
Rozdrobniony związek o wzorze (I) 1.0%
Rozdrobniona laktoza 99.0%
Powyższe składniki rozdrobniono w młynku, zmieszano i umieszczono w insuflatorze zaopatrzonym w pompkę dozującą.
Przykład 28
Przykład ten ilustruje przygotowanie rnprnkeDtatfUDeą kompozycji farmaceutycznej do podawania w formie rozpylonej, kayaniąjącej kyiąknk o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, przykładowo: N-(4-metylo-2-(N'-hydroksfkarbamoilo)metylopentanoilo)-L-Meucyno-N'-(4-mntoksykarboDflofnnylo)karboksyamid:
Składniki % wagowy
Związek o wzorze ogólnym (I) 0.000%
Woda 89.995%
Etanol 10.000%
Związek o wzorze (I) rozpuszczono w etanolu i zmieszano z wodą. Tak otrzymany preparat następnie pakowano do rozpylacza wyposażonego w pompkę dozującą.
Przykład 29
Przykład ten ilustruje przygotowanie rnprekeDtatfUDej kompozycji farmaceutycznej do podawania w formie aerozolu zawierającej związek o wzorze ogólnym (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, na przykład: N-(4-mntylo-2-merkaptomntylopeDtaDoilo)-L-leucfDo-Λ,-(4-mntoksykarboDylofenflo)karboksyamiO:
Składniki % wagowy
Związek o wzorze ogólnym (I) 0.10%
Propelant 11/12 98..0%
Kwas oleinowy 1.00%
Związek o wzorze (I) dyspergowano w kwasie oleinowym i propelentach. Tak otrzymaną mieszaninę następnie pakowano do rozpylacza wyposażonego w zawór pomiarowy.
Przykład 30
Test in vitro
Matrylizynę oczyszczono z klonu kultury komórek za pomocą kolumny z sefarozą błękitną i sefarozą ^datującą zynk, a potem za pomocą szybkiej cieczowej chromatografii białkowej przy użyciu kolumny MONO S. Enzym następnie kaktywoyaDo poprzez inkubację z 1 milimolem APMA przez 1 godzinę w temperaturze 35-37°C.
Związki o wzorze ogólnym (I) rozpuszczono w DMSO i dodano do kuwety zawierającej 0.4 pg matrylizkny w 1 ml buforu TC (20 mM Tris, 5 mM CaCb, pH 7) (końcowe stężenie DMSO 2%). Stężenia związków o wzorze ogólnym (I) tak zostały dobrane, żeby uzyskać przynajmniej jeden punkt pomiarowy na każde 20% zmiany aktywności. Mieszanmy enzymu i związków pozostawiono do preinkubacji przez 3 minuty w temperaturze 37°C. Aby zainicjować reakcję dodano po 20 pM N-(7-dwumetelo-amino-4-metklo)kumaryne („DaCm”, Sigma) i tiopeptydu (Ac-Pro-Leu-Glk-S-”Leu”-Leu-Gly-OEt, Bachem Bioscience Inc.). Zaobserwowano wzrost fluorescencji dla długości fali wzbudzającej 395 nm i emitowanej 485 nm. Każdy wynik jest średnią z dwóch eksperymentów. Zmiany fluorescencji w czasie w zależności od stężenia związku analizowano dla co najmniej sześciu punktów pomiarowych używając procedury IC50 programu Enzfitter.
W powyżej przed-tαnionym teście związki o wzorze ogólnym (I) wykazywały zdolność hamowania działania matrelizkne.
IC50 (nM)
HFC PUMP HNG STROM.
Związek 2 8.4 k' = 140 fM 1.4
Przykład 31
Test in vitro
Test ten pozwala ustalić czy związki o wzorze (I) hamują uwalnianie z wycinków chrząstnych glikoznaminoglicanów (GAG) znaczonych siarką 35S.
Małe wycinki chrząstne, o średnicy 3 mm, wypreparowano ze stawu kolanowego świeżo zabitej krowy i oznaczono grupami 35SO4. Glikfzoamlnoglicany (GAG) znaczone siarką 35S uwalniane były do hodowli dodatkiem rhlL-ł-alfa, powodującego wydzielanie metaloproteaz substancji międzykomórkowej, między innymi stromelizeny i kolagenazy, z chondrfcetów. Obliczano procent hamowania znaczonych GAGów uwzględniając poprawkę związaną z ich spontanicznym uwalnianiem pod nieobecność rhlL-1-alfa. Wynik w każdej grupie odpowiada średniej ± z S.E.M. dla pięciu wycinków.
W powkeszym teście związki o wzorze ogólnym (I) wykazywały zdolność hamowania uwalniania z wycinków chrząstnych glikozoaminoglikanów (GAG) znaczonych siarką 35S.
Związek 2 EC50(molowo) 3.5 x 10'6
Przykład 32
Test in vitro
Efekt hamujący resorpcję kości związków o wzorze ogólnym (I) badano in vitro przy użyciu kości długiej szczurzego płodu. W celu zaindukowania resorpcji kości in vitro użyto bydlęcego PTH. Efekt re-orpcyjne określano przy pomocy ilości izotopu 45Ca uwolnionego do pożywki kulturowej z kości długiej szczurzego płodu znaczonej uprzednio tym izotopem. Efekt związków o wzorze ogólnym (I), hamujący resorpcję kości spowodowaną bydlęcym PTH, wyrażano jako średni procent hamowania ± sem.
Kości długie wypreparowano z przedramion szczurzych płodów i pozostawiono przez noc na szalkach Linbro w pożywce BGjb, z dodatkiem 1 mg/ml BSA, w temperaturze 37°C. W każdej grupie było pięć par kości.
Związki o wzorze ogólnym (I) najpierw rozpuszczono w etanolu, a roztwór następnie rozcieńczano do różnych stężeń i dodawano w pierwszym dniu jednocześnie z bydlęcym PTH (1-34) o stężeniu 1 x 108 M. Stężenia etanolu były mniejsze niż 0.05%, co nie zakłócało testu.
Test trwał sześć dni, przy czym trzeciego dnia zmieniono pożywkę. Po każdej zmianie pożywki zliczano ilość izotopu 45Ca obecną w pożywce. Pozostałą część kości rozpuszczono w 0.1 N HCl i zliczono ilość izotopu 45Ca obecną w kościach. Wyniki przedstawiono jako procent całkowitej ilości 45Ca uwolniony z każdej pary kości. PTH bydlęce o stężeniu 1 x 10'8 M
178 326 powoduje resorpcję kości w największym stopniu. Stopień ten przyjęto za 100% a stężenie używano jako standardowe. Za linię podstawową, czyli 0% przyjęto poziom resorpcji kości w wyłącznym środowisku pożywki. Wszystkie grupy próbek traktowane badanymi związkami porównywano do próbki zawierającej bydlęce PTH (1-34) o stężeniu 1 x 10'8 M. Stężenie, przy którym związek hamował resorpcję kości w 50% definiowano jako IC50
W ogólności, w powyższym teście, związki o wzorze ogólnym (I) wykazywały zdolność do hamowania resorpcji kości spowodowanej działaniem bydlęcego PTH.
IC50 (molowe)
Związek 1 S5x 106
Związek 2 2.7 x 10’7
Związek 3 5 x 10-8
Związek 4 >5 x 10-6
Toksykologia
W powyższych testach nie zaobserwowano żadnego poważnego efektu toksykologicznego.
178 326
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej stanowiące związki karboksyamidowe o wzorze ogólnym (I):
    (Π w którym:
    R1 oznacza grupę merkaptylową; tioacetylową; karboksylową; hydroksykarbamoilową; alkoksykarbonylową; benzyloksykarbamoilową; lub grupę o wzorze
    II
    OH w której R6 oznacza ewentualnie podstawioną grupę chinolilową-2;
    R2 oznacza grupę alkilową; cykloalkiloalkilową; lub fenyloalkilową;
    R3 oznacza grupę cykloalkilową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową, tioalkilową, pirydylową lub indolilową;
    R4 oznacza grupę cyjanową; karboksylową; alkoksykarbonylową; alkoksykarbonyloalkilową; karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą dwualkiloaminoalkilową; aminosulfonylową; lub alkiloaminosulfonylową; zaś
    R5 oznacza atom wodoru;
    jako pojedynczy stereoizomer, lub jako mieszanina stereoizomerów, a także jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę merkaptylową lub tioacetylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym
    R3 oznacza grupę cykloalkilową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, tioalkilową, pirydylową lub indolilową;
    R4 oznacza grupę cyjanową; hydroksylową; alkoksykarbonylową; alkoksykarbonyloalkilową; karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą dialkiloaminoalkilową; aminosulfonylową; lub alkiloaminosulfonylową; a
    R5 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym
    R2 oznacza grupę alkilową;
    R3 oznacza grupę cykloheksylową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, tioalkilową, pirydylową lub indolilową; a
    R4 oznacza grupę aminosulfonylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 i R3 oznaczają grupy 2-metylopropylowe.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym Ri oznacza grupę merkaptylową lub tioacetylową; a R4 oznacza grupę metoksykarbonylową.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym jest:
    N-(4-metylo-2-merkaptometylopentanoilo)-L-leucyno-N-(4-metoksykarbonylofenylo)kjrboksyamid; lub
    178 326
    N-(4-metylo-2-acetylotiometylopentanoilo)-L-leucyno-N-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę karboksylową lub hydroksykarbamoilową.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym
    R3 oznacza grupę cykloalkilową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową, tioalkilową, pirydylową lub indolilową;
    R4 oznacza grupę cyjanową; alkoksykarbonylową; alkoksykarbonyloalkilową; karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą dialkiloaminoalkilową; aminosulfonylową; lub alkiloamino-sulfonylową; a
    R5 oznacza atom wodoru.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym
    R2 oznacza grupę alkilową;
    R3 oznacza grupę cykloheksylową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, tioalkilową, pirydylową lub indolilową; a
    R4 oznacza grupę aminosulfonylową.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, w którym R2 oznacza grupę 2-metylopropylową.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R3 oznacza grupę cykloheksylową, 2-metylopropylową, pirydylo-3-metylową, 1-benzyloksyetylową, 1-metyłopropylową, 1,1-dimetylo-etylową, 1 -hyckoksyetylowąlub indolilo-2-metylową.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym R3 oznacza grupę 2-metylopropylową, a R4 oznacza grupę karboksylową lub metoksykarbonylową.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, którym jest:
    N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N’-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
    N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-A-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
    N-(4-metylo-2-(N-hydroksykarbam oilo)m et ylopent ano iloj-L-leucyno-NCfA-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
    N-(4-metylo-2-(N''-hydroksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksyamid;
    lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna składająca się z farmakologicznie dopuszczalnego nośnika oraz substancji czynnej, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku karboksyamidowego o wzorze ogólnym (I),
    R (I) w którym
    R1 oznacza grupę merkaptylową; tioacetylową; karboksylową; hydroksykarbamoilową; alkoksykarbonylową; benzyloksykarbamoilową; lub grupę o wzorze
    P
    S
    OH w której R6 oznacza ewentualnie podstawioną grupę chinolilową-2; R2 oznacza grupę alkilową; cykloalkiloalkilową; lub fenyloalkilową;
    R3 oznacza grupę cykloalkilową; lub alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, benzyloksylową, tioalkilową, pirydylowąlub indolilową;
    R4 oznacza grupę cyjanową; karboksylową; alkoksykarbonylową; alkoksykarbonyloalkilową; karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą dwualkiloaminoalkilową; aminosulfonylową; lub alkiloaminosulfonylową; zaś
    R5 oznacza atom wodoru;
    jako pojedynczy stereoizomer, lub jako mieszaninę stereoizomerów, a także jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole, które hamują działanie metaloproteaz substancji międzykomórkowej, w szczególności takich jak stromelizyna i matrilizyna i są w związku z tym użyteczne w leczeniu u ssaków stanów chorobowych, których objawy można zredukować poprzez zahamowanie działania owych metaloproteaz substancji międzykomórkowej.
PL94314134A 1993-11-04 1994-11-03 Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna PL178326B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14781193A 1993-11-04 1993-11-04
PCT/US1994/012214 WO1995012603A1 (en) 1993-11-04 1994-11-03 Matrix metalloprotease inhibitors________________________________

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314134A1 PL314134A1 (en) 1996-08-19
PL178326B1 true PL178326B1 (pl) 2000-04-28

Family

ID=22522993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314134A PL178326B1 (pl) 1993-11-04 1994-11-03 Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0726903B1 (pl)
JP (1) JPH09505038A (pl)
KR (1) KR100352199B1 (pl)
CN (1) CN1044249C (pl)
AT (1) ATE155471T1 (pl)
AU (1) AU683317B2 (pl)
BR (1) BR9407960A (pl)
CA (1) CA2175667A1 (pl)
CZ (1) CZ287642B6 (pl)
DE (1) DE69404324T2 (pl)
DK (1) DK0726903T3 (pl)
ES (1) ES2105783T3 (pl)
FI (1) FI961857A (pl)
GR (1) GR3024248T3 (pl)
HU (1) HUT74730A (pl)
NO (1) NO306726B1 (pl)
NZ (1) NZ275315A (pl)
PL (1) PL178326B1 (pl)
RU (1) RU2132327C1 (pl)
UA (1) UA48121C2 (pl)
WO (1) WO1995012603A1 (pl)
ZA (1) ZA948691B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5831004A (en) 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
EP0873304B1 (en) 1995-11-23 2001-09-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
IL134816A (en) * 1995-12-08 2003-02-12 Agouron Pharma Substituted diarylether sulfonic acids and their preparation
WO1998003516A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
PL331900A1 (en) * 1996-08-28 1999-08-16 Procter & Gamble 1,4-heterocyclic inhibitors of metaloprotease
JP4238334B2 (ja) 1996-09-10 2009-03-18 ヴァーナリス （アールアンドディー） リミテッド 細胞増殖抑制性ヒドロキサム酸誘導体
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6034136A (en) * 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
CN1282319A (zh) 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
EP1047665B1 (en) 1998-01-09 2003-10-22 Pfizer Limited Matrix metalloprotease inhibitors
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
EP1265865A2 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
HUP0300235A2 (hu) 2000-03-21 2003-08-28 The Procter & Gamble Co. Heterociklikus oldalláncot tartalmazó, N-szubsztituált metalloproteáz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
GB0818907D0 (en) * 2008-10-15 2008-11-19 Isis Innovation Histone lysine demethylase inhibitors
CN108218918A (zh) * 2018-03-01 2018-06-29 四川大学 芳基偕二磷酸衍生物制备方法和用途
TW202039473A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 丹麥商理奧藥品公司 Il-17的小分子調節劑

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
JPH07503016A (ja) * 1992-01-15 1995-03-30 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体
US5629343A (en) * 1992-10-02 1997-05-13 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl) peptidyl derivatives as antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69404324T2 (de) 1998-01-08
CN1134153A (zh) 1996-10-23
FI961857A (fi) 1996-07-01
UA48121C2 (uk) 2002-08-15
WO1995012603A1 (en) 1995-05-11
CZ126096A3 (en) 1996-11-13
GR3024248T3 (en) 1997-10-31
HU9601154D0 (en) 1996-07-29
PL314134A1 (en) 1996-08-19
JPH09505038A (ja) 1997-05-20
DE69404324D1 (de) 1997-08-21
BR9407960A (pt) 1996-11-26
NO306726B1 (no) 1999-12-13
ZA948691B (en) 1996-05-03
AU8089794A (en) 1995-05-23
CN1044249C (zh) 1999-07-21
KR960705830A (ko) 1996-11-08
CZ287642B6 (en) 2001-01-17
EP0726903B1 (en) 1997-07-16
NO961780D0 (no) 1996-05-02
AU683317B2 (en) 1997-11-06
HUT74730A (en) 1997-02-28
NZ275315A (en) 1997-07-27
CA2175667A1 (en) 1995-05-11
KR100352199B1 (ko) 2002-11-11
RU2132327C1 (ru) 1999-06-27
FI961857A0 (fi) 1996-05-02
ES2105783T3 (es) 1997-10-16
EP0726903A1 (en) 1996-08-21
DK0726903T3 (da) 1997-10-13
NO961780L (no) 1996-07-03
ATE155471T1 (de) 1997-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178326B1 (pl) Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna
US6579890B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
RU2191779C2 (ru) Мостиковые индолы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз
EP0712403B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP0401963A1 (en) Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity
JPH09118662A (ja) 尿素誘導体
US5773428A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
CA2205665A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051103