MXPA04001967A - Formulaciones farmaceuticas en aerosol, contenido dipropionato de beclometasona. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas en aerosol, contenido dipropionato de beclometasona.Info
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Abstract
Esta invencion se refiere a las formulaciones en aerosol para la administracion de farmacos en solucion, en particular de Dipropionato de Beclometasona mediante inhalacion. La invencion proporciona nuevas formulaciones en aerosol que comprenden: (a) Dipropionato de Beclometasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente lubricante y (d) un propelente de hidrofluorocarburo ("HFC") o hidrofluoroalcano ("HFA"). Dicha formulacion se caracteriza por estar libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo ("CFC"); por contener el Dipropionato de Beclometasona en su forma anhidra, no solvatado ni modificado en su superficie; por contener el farmaco completamente solubilizado en dicha formulacion, con lo que se facilita la absorcion del principio activo en las vias respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuacion y beneficia la estabilidad fisica de la formulacion final; porque el Dipropionato de beclometasona se encuentra libre de otro medicamento y porque dicha formulacion se encuentra contenida en un envase de aluminio adecuado ajeno de recubrimiento en su interior. La presente invencion propone ademas un metodo de fabricacion no convencional que permite realizar el dosificado de los componentes de la formula sin requerir congelamiento o condiciones ambientales especiales lo que le da la ventaja de ser mas practico, mas facil de operar ya que no requiere de aditamentos especiales de enfriamiento, mas rapido, permite hacer ajustes durante el proceso y mas economico al no requerir un consumo adicional de energia, y con las mismas ventajas del metodo convencional de llenado bajo enfriamiento.
Description
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS EN AEROSOL, CONTENIENDO DIPROPIONATO DE B?CLOMETASONA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a las formulaciones en aerosol para la administración de fármacos en solución, en particular Dipropionato de Beclometasona mediante inhalación.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los aerosoles farmacéuticos son productos que se envasan bajo presión y contienen ingredientes terapéuticamente activos que se liberan con la activación de una válvula apropiada. Están concebidos para la aplicación tópica en la piel así como aplicación local en la nariz (aerosoles nasales) , la boca (aerosoles bucales y sublinguales) o pulmones (aerosoles de inhalación) .
El desarrollo del primer inhalador de dosis medida (MDI) en la mitad de los años 50 's fue el mayor avance en la administración de fármacos en forma localizada en el pulmón, especialmente para el tratamiento de enfermedades broncoobstructivas como lo es el asma. Los propelentes empleados en las formulaciones en aerosol han cambiado en los últimos años . Originalmente los propelentes clorofluorocarburados (CFCs) llamados comercialmente "Freones", principalmente el 11 y 12, fueron los principales propelentes de los años 1960s a 1970s. Sin embargo los gases CFCs, por el cloro contenido en su molécula han sido implicados en la degradación de la capa de ozono, la cual protege a la tierra de los rayos UV, causantes del incremento en la incidencia de cáncer en piel. Una reducción y eventual desaparición de los CFCs iniciaron en 1987 con el acuerdo al protocolo de Montreal de las Naciones Unidas . En este acuerdo se establece que debe desaparecer del mercado el uso de los propelentes CFCs . Varias clases de propelentes se han considerado como una alternativa a los CFCs, de entre las cuales el gas más parecido a los CFCs son los propelentes de hidrofluoroalcano (HFAs) o también conocidos como propelentes de hidrofluorocarburo (HFCs) los cuales no contienen cloro y no afectan la capa de ozono. Dos compuestos HFAs han sido identificados como los mejores candidatos para su uso como propelentes DI : El 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano también conocido como "HFA-134a" "P 134 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 134a" (comercializado por la empresa Dupont) o y el propelente 1 , 1, 1 , 2 , 3 , 3 , 3 , -heptafluoro-n-propano también conocido como "HFA-227a" "P 227 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 227a" (comercializado por la empresa Dupont) . Por lo tanto, la presente invención proporciona, una formulación nueva en aerosol que comprenden: (a) Dipropionato de Beclometasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente lubricante y (d) un propelente de hidrofluorocarburo (WHFC") o hidrofluoroalcano ("HFA") . Dicha formulación se caracteriza por estar libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo (¾CFC") ; por contener la materia prima en su forma anhidra; por contener el fármaco no particulado sino completamente solubilizado en dicha formulación, con lo que se facilita la absorción del principio activo en las vías respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuación y beneficia la estabilidad física de la formulación final; por no realizar mezcla del Dipropionato de beclometasona con algún otro medicamento y porque dicha formulación se encuentra contenida en un envase de aluminio adecuado ajeno de recubrimiento en su interior, con la ventaja de prevenir la interacción de la formulación con dicho recubrimiento favoreciéndose así la estabilidad de la fórmula, evitando cambios organolépticos y siendo más económico dado que se evita el costo adicional del proceso de recubrimiento .
El Dipropionato de Beclometasona es el Pregna-1, 4-diene-3 , 20-diona, (??ß, 16ß) -9-cloro-ll-hidroxi-16-metil-17 , 21, -bis (1-oxopropoxi) - también conocido como 9-cloro-ll , 17 , 21-^-7????G???-16ß-p?ß^1?Gß9? -1, 4-diene-3 , 20-diona, 17, 21 dipropionato; y se puede representar por la fórmula (I) .
El compuesto de la fórmula (I) es un glucocorticoide conocido por su actividad farmacológica antiinflamatoria y actualmente está indicado como auxiliar en el tratamiento del asma bronquial en la terapia leve, moderada o severa, así como en los padecimientos inflamatorios crónicos de las vías aéreas clasificados como EPOC (Enfermedad pulmonar obstructiva crónica), como la bronquitis crónica. También se emplea en el tratamiento a mediano y largo plazo del asma bronquial.
La concentración del fármaco en la formulación se encuentra en una proporción del 0.06% a un 0.4%, preferentemente de un 0.2 a un 0.4%, por ejemplo 0.36%.
La presente invención se caracteriza porque el principio activo se encuentra en su forma anhidra; no solvatado ni modificado en su superficie y porque éste se encuentra totalmente solubilizado en la misma, lo que facilita la absorción del principio activo en las vías respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuación y beneficia la estabilidad física de la formulación final. Por lo anterior se ha propuesto el empleo de una variedad de cosolventes polares, por ejemplo, alcoholes, como alcohol etílico o alcohol isopropílico, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, preferentemente son usados son los alcoholes de 2 carbonos como lo es el alcohol etílico a fin de disolver el principio activo y lograr soluciones completas. La formulación final puede contener de un 13% a un 99% w/w de alcohol etílico con respecto al propelente.
El propelente empleado, es tomado del grupo de los gases de hidrofluoroalcanos (HFAs) o también conocidos como propelentes de hidrofluorocarburo (HFCs) , principalmente los propelentes de 1 a 4 carbonos conteniendo hidrógeno. Los propelente empleados para la presente invención son el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) también conocido como "HFA-134a" "P 134 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 134a" (comercializado por la empresa Dupont) y el propelente el 1 , 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3—heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) también conocido como wHFA-227a" "P 227 a" o comercialmente bajo el nombre de "Dymel 227a" (comercializado por la empresa Dupont) . Dicha formulación se caracteriza por no contener otro propelente adicional en su formulación o algún otro excipiente que potencialize o modifique su función. El propelente contenido en la presente invención se encuentra en una proporción del 50% al 80% del peso total de la formulación.
En algunas formulaciones puede encontrarse que las válvulas requieren de un agente lubricante para las mismas, por lo que se ha agregado a la presente invención un agente lubricante de la válvula como lo es el ácido oleico o la lecitina de soya, prefiriéndose el ácido oleico. El lubricante puede contenerse en una proporción del 0.00010 % al 0.1%.
Las formulaciones son contenidas en envases de capacidad adecuada para contener la formulación y deben soportar una presión interna de 140 a 180 psig a una temperatura de aproximadamente 51°C. Los recipientes usados en la presente invención están hechos de aluminio, con una capacidad de 19 a 20 mL, los cuales se caracterizan principalmente por no contener ningún tipo de recubrimiento en su interior.
Recientemente se ha observado que las formulaciones en aerosol que contienen propelentes HFA tienden con el tiempo a adherirse a las paredes del envase además de que la presencia de etanol en la formulación tiende a oxidar el frasco degradando asi la formulación contenida en él . A fin de prevenir lo anterior se ha tratado el envase con un procedimiento de anodización. La anodización es un proceso de oxidación electrolítica donde la superficie del frasco de aluminio se convierte en una superficie inerte, inhaderible funcional y con un mejor aspecto físico sin perder su forma o su capacidad. Los frascos utilizados en la presente invención se caracterizan por estar anodizados en su superficie de contacto con la formulación a fin de prevenir la oxidación o adhesión de la formulación al mismo.
Las válvulas de medición empleadas para aerosoles son multifuncionales , capaces de abrirse y cerrarse fácilmente y en adición son capaces de liberar en cada actuación una cantidad medida con gran exactitud. El término de "válvula de medición" describe a aquellas válvulas que son útiles para liberar principios activos de gran potencia farmacológica y operan gracias a una cámara capaz de liberar una cantidad medida en cada actuación, de acuerdo al tamaño y capacidad de dicha cámara, con gran reproducibilidad. Las válvulas empleadas en la presente invención poseen una cámara adecuada para liberar una cantidad que va desde los 25 µL hasta 150µ?.
Las válvulas de medición empleadas para aerosoles poseen empaques los cuales están hechos principalmente de materiales tales como nitrilo o neopreno, sin embargo se ha observado que estos materiales al ser usados en formulaciones que contienen una mezcla de propelentes hidrofluorocarburados-etanol muestran cierta incompatibilidad afectando así la funcionalidad de la misma. Por lo anterior en la presente invención se han empleado empaques hechos de material de monómero de etilen-propilen-diene (EPDM) el cuál presenta estabilidad en presencia de mezclas de propelentes hidrofluorocarburados-etanol .
La preparación de los aerosoles se realizo por un método no convencional, el cuál permite hacer el dosificado de los componentes de la fórmula sin requerir congelamiento o condiciones ambientales especiales. El fármaco es disuelto en un cosolvente polar, se incorpora el agente lubricante y luego es dosificado en alícuotas medidas del ?-ecipiente vacio . Entonces se coloca una válvula en la parte superior del mismo la cuál es engargolada bajo presión. Entonces, el frasco es colocado en una máquina de llenado adecuada y el propelente es llenado bajo presión por la válvula sin enfriamiento. Luego el frasco es pasado a pruebas de fugas. Este método tiene las características de ser: más práctico al no requerir condiciones ambientales especiales; más fácil de operar, ya que no requiere de aditamentos especiales de enfriamiento más rápido, permite hacer ajustes de propelente durante el llenado; más barato al no requerir energía externa para enfriar; más práctico y adicionalmente conserva sus características en cuanto a reproduci ilidad y estandarización del llenado. Así la presente invención propone un método de llenado no convencional que permite realizar un llenado sin requerir congelamiento, más fácil de operar, más rápido, más económico con las mismas ventajas del método convencional de llenado bajo enfriamiento.
Al administrar el Dipropionato de Beclometasona por inhalación el medicamento pasa directamente a su punto de acción que es el árbol respiratorio, teniendo una potente acción antiinflamatoria, antialérgica y antiproliferativa, con una absorción sistémica mínima de la dosis inhalada. El dipropionato de beclometasona se absorbe rápidamente teniendo una vida media de aproximadamente 30 min. La dosis de mantenimiento recomendada es de 500 µg dos veces al día o 250 µg cuatro veces al día. En casos graves la dosis puede ser aumentada a 500 µg tres veces al día. En niños se recomienda una inhalación cada 12 h (500 µg al día) .
Así la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de Dipropionato de Beclometasona en aerosol que libera aproximadamente de 25 a 300 µg por actuación en frascos dosificadores que contienen aproximadamente de 160 a 240 dosis o bocanadas medidas del fármaco por frasco lleno de producto .
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar la presente invención:
EJEMPLO 1
1) Dipropionato de Beclometasona micronizado 50.0 mg 2) Etanol 4.06 mL 3) Ácido oleico 1.5 µ 4) 1,1,1,2-tetrafluoroetano 10.44 g
El Dipropionato de Beclometasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el ácido oleico. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 20 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µL de capacidad. 10.44 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 250 µg de Dipropionato de Beclometasona por actuación de la válvula.
EJEMPLO 2
1) Dipropionato de Beclometasona micronizado 55.0 mg 2) Etanol 5.0 mL 3) Ácido oleico 1.5 µ 4) 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano 9.66 g
El Dipropionato de Beclometasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el ácido oleico. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 20 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µL de capacidad. 9.66 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 250 µg de Dipropionato de Beclometasona por actuación de la válvula .
EJEMPLO 3
1) Dipropionato de Beclometasona micronizado 50.0 mg 2) Etanol 2.55 mL 3) Ácido oleico 1.5 µ 4) 1 , 1, 1, 2-tetrafluoroetano 11.65 g El Dipropionato de Beclometasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el ácido oleico. Terminado lo anterior se coloco en un envase de aluminio anodizado de 20 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µ?- de capacidad. 11.65 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 250 µg de Dipropionato de Beclometasona por actuación de la válvula .
EJEMPLO 4
1) Dipropionato de Beclometasona micronizado 50.0 mg 2) Etanol 2.55 mL 3) Ácido oleico 1.5 µ 4) 1,1,1, 2-tetrafluoroetano 9.58 g
El Dipropionato de Beclometasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el ácido oleico. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 20 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 µL de capacidad. 9.58 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 250 µg de Dipropionato de Beclometasona por actuación de la válvula .
EJEMPLO 5
5) Dipropionato de Beclometasona micronizado 55.0 mg 6) Etanol 3.06 mL 7) Ácido oleico 1.5 µ 8) 1,1,1,2-tetrafluoroetano 11.24 g
El Dipropionato de Beclometasona micronizado es disuelto en el etanol, entonces se incorpora el ácido oleico. Terminado lo anterior se colocó en un envase de aluminio anodizado de 20 mL de capacidad al cuál se le engargoló una válvula de 58 L de capacidad. 11.24 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Dymel 134 a) fueron llenados bajo presión a través de la válvula. El aerosol resultante proporciona 250 g de Dipropionato de Beclometasona por actuación de la válvula .
Claims (4)
1. Formulación en aerosol que comprende : (a) Dipropionato de Beclometasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente lubricante y (d) propelente de hidrofluorocarburo o hidrofiuoroalcano sin adición de cualquier adyuvante al mismo, la formulación se caracteriza por contener el dipropionato de beclometasona completamente solubilizado en dicha formulación.
2. Una formulación de- conformidad con la- reivindicación 1, caracterizada porque el dipropionato de beclometasona en la formulación se encuentra en una proporción del 0.06 % a 0.4 %.
3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el dipropionato de beclometasona en la formulación se encuentra en una proporción preferida del 0.2 % a 0.4 %. . Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el dipropionato de beclometasona en la formulación se encuentra en una proporción aún más preferida de 0.36 %. 5 Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propelente es el 1,1,1,2-tetrafluoroetano . 6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propelente es el 1,1,1,2,3,3,3— heptafluoro-n-propano . 7. Una formulación de conformidad con la reivindicación 5 y 6, caracterizada porque el propelente se encuentra en una proporción del 50% al 80% con respecto al peso total de la formulación. 8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1 a 7, caracterizada porque dicha formulación se encuentra libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo. 9. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cosolvente polar se encuentra en una proporción de un 1.0.% a 30.0% w/w con respecto al propelente . 10. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el cosolvente se selecciona de alcohol etílico, ó alcohol isopropilico, propilenglicol, polietilenglicol o glicerol . 11. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación contiene un alcohol como agente solubilizante en un rango del 13 % al 99 % w/w con respecto al propelente. 12. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha formulación puede contener un agente lubricante o tensoactivo en una proporción del 0.00010 % al 0.1 %. 13. Una formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente lubricante o tensoactivo puede ser el ácido oleico o lecitina de soya. 1
4. Una formulación- de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente lubricante o tensoactivo es de manera preferida ácido oleico. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las formulaciones en aerosol para la administración de fármacos en solución, en particular de Dipropionato de Beclometasona mediante inhalación. La invención proporciona nuevas formulaciones en aerosol que comprenden: (a) Dipropionato de Beclometasona, (b) un cosolvente polar, (c) un agente lubricante y (d) un propelente de hidrofluorocarburo ("HFC") o hidrofluoroalcano ("HFA") . Dicha formulación se caracteriza por estar libre de cualquier propelente de clorofluorocarburo ("CFC") ,- por contener el Dipropionato de Beclometasona en su forma anhidra, no solvatado ni modificado en su superficie; por contener el fármaco completamente solubilizado en dicha formulación, con lo que se facilita la absorción del principio activo en las vías respiratorias, garantiza la uniformidad de las dosis que se administran en cada actuación y beneficia la estabilidad física de la formulación final; porque el Dipropionato de beclometasona se encuentra libre de otro medicamento y porque dicha formulación se encuentra contenida en un envase de aluminio adecuado ajeno de recubrimiento en su interior. La presente invención propone además un método de fabricación no convencional que permite realizar el dosificado de los componentes de la fórmula sin requerir congelamiento o condiciones ambientales especiales lo que le da la ventaja de ser más práctico, más fácil de operar ya que no requiere de aditamentos especiales de enfriamiento, más rápido, permite hacer ajustes durante el proceso y más económico al no requerir un consumo adicional de energía, y con las mismas ventajas del método convencional de llenado bajo enfriamiento.
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| MXPA04001967 MXPA04001967A (es) | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Formulaciones farmaceuticas en aerosol, contenido dipropionato de beclometasona. |
Applications Claiming Priority (1)
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| MXPA04001967 MXPA04001967A (es) | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Formulaciones farmaceuticas en aerosol, contenido dipropionato de beclometasona. |
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ID=36128663
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| MXPA04001967 MXPA04001967A (es) | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Formulaciones farmaceuticas en aerosol, contenido dipropionato de beclometasona. |
Country Status (1)
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|---|---|
| MX (1) | MXPA04001967A (es) |
-
2004
- 2004-03-01 MX MXPA04001967 patent/MXPA04001967A/es not_active Application Discontinuation
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