MXPA02010692A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Abstract

Se exponen polipeptidos y polinucleotidos de los genes establecidos en el cuadro l y metodos para producir tales polipeptidos mediante tecnicas recombinantes; se exponen tambien metodos para utilizar polipeptidos y polinucleotidos de los genes establecidos en el cuadro I en ensayos diagnosticos.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a polipéptidos recién identificados y polinucleótidos que codifican para dichos polipéptidos, a su uso en diagnóstico y a identificar compuestos que pueden ser agonistas, antagonistas que son potencialmente útiles en terapia, y a producción de dichos polipéptidos y polinucleótidos. Los polinucleótidos y polipéptidos de la presente invención se refieren también a proteínas con secuencias de señal, las cuales les permiten ser secretados extracelularmente o que están asociados con membrana (en lo sucesivo, referidos con frecuencia de manera colectiva, como proteínas secretadas o polipéptidos secretados).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El proceso de descubrimiento de fármacos actualmente experimenta una revolución fundamental, ya que abarca "genómica funcional", es decir, biología a base de genomas o genes de alto rendimiento. Este enfoque como un medio para identificar genes y productos génicos como objetivos terapéuticos, está rebasando rápidamente los enfoques anteriores a base de "clonación posicional". Un fenotipo que es una función biológica o enfermedad genética, sería identificado y esto luego sería rastreado hacia atrás hasta gen responsable, con base en su posición en el mapa genético. La genómica funcional reside en gran medida en tecnología de secuenciación de ADN de alto rendimiento y en las diferentes herramientas de bioinformática para identificar secuencias de genes de interés potencial a partir de muchas bases de datos de biología molecular ahora disponibles. Existe una necesidad continua de identificar y caracterizar genes adicionales y sus polipéptidos/proteínas relacionados, como objetivos para descubrimientos de fármacos. Las proteínas y polipéptidos que son naturalmente secretados en la sangre, linfa y otros fluidos corporales, o secretados en la membrana celular, son de interés principal para investigación y desarrollo farmacéutico. La razón de este interés es la facilidad relativa de dirigir terapéuticos de proteína a su lugar de acción (fluidos corporales o la membrana celular). La trayectoria natural de secreción de proteínas en espacio extracelular es el retículo endoplásmico en eucariotes y la membrana interna en procariotes (Palade, 1975, Science, 189, 347; Milstein, Brownlee, Harrison y Mathews, 1972, Nature New Biol., 239, 117; Blobel y Dobberstein, 1975, J. Cell. Biol., 67, 835). Por otro lado, no existe trayectoria natural conocida para exportar una proteína desde el exterior de las células en el citosol (con excepción de pinocitosis, un mecanismo de intrusión de toxinas de veneno de víbora en células). Por lo tanto, el direccionamiento de terapéuticos de proteína en células representa dificultades extremas.

Las proteínas secretadas y asociadas con membrana incluyen pero no se limitan a todas las hormonas de péptidos y sus receptores (incluyendo sin límite insulina, hormonas de crecimiento, quimiocinas, citocinas, neuropéptidos, integrinas, calcreinas, laminas, melaninas, hormonas natriuréticas, neuropsina, neurotropinas, hormonas pituitarias, pleiotropinas, prostaglandinas, secretograninas, selectinas, tromboglobulinas, timocinas), los productos génicos de cáncer de mama y colón, leptina, la proteína del gen de obesidad y sus receptores, albúmina de suero, superóxido dismutasa, proteínas de esplisosoma, proteínas 7TM (transmembrana) también llamadas como receptores acoplados a proteína G, ¡nmunogiobulinas, diversas familias de serina proteinaseas (incluyendo sin límite proteínas de la cascada de coagulación sanguínea, enzimas digestivas), desoxirribonucleasa I, etc. Los terapéuticos a base de proteínas secretadas o asociadas con membrana aprobados por FDA o agencias extranjeras, incluyen pero no se limitan a insulina, glucagón, hormona de crecimiento, gonadotropina coriónica, hormona estimulante de folículo, hormona luteinizante, calcitonina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), vasopresina, interleucinas, interferones, inmunoglobulinas, Iactoferrina (diversos productos comercializados por varias compañías) activador de plasminógeno de tipo tejido (Alteplase de Genentech), hiaulorindasa (Wydase de Wyeth-Ayerst), dornasa alfa (Pulmozime\ de Genentech), quimodiactina (chymopapain de Knoll), alglucerasa (Ceredase de Genzyme), estreptocinasa (Kabikinase de Pharmacia) (Streptase de Astra), etc. Esto indica que las proteínas secretadas y asociadas con membrana tienen una historia probada y establecida como objetivos terapéuticos. Claramente, existe la necesidad de identificación y caracterización de otras proteínas secretadas y asociadas con membrana que puedan jugar un papel en la prevención, alivio o corrección de disfunción o enfermedad, que incluyen pero no se limitan a diabetes, cáncer de mama, de próstata, de colón y otros tumores malignos, hiper e hipotensión, obesidad, bulimia, anorexia, anormalidades de crecimiento, asma, depresión maníaca, demencia, delirio, retraso mental, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, esquizofrenia, trastornos de desarrollo de crecimiento, mental o sexual y disfunciones del sistema de cascada sanguínea que incluyen aquellos que conducen a apoplejía. Las proteínas de la presente invención las cuales incluyen las secuencias de señal, también son útiles para dilucidar el mecanismo de transporte de proteínas que hasta el momento no se entiende completamente, y de esta forma, se pueden utilizar como herramientas de investigación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a polipéptidos y polinucleótidos particulares de los genes expuestos en el cuadro I, incluyendo materiales recombinantes y métodos para su producción. Dichos polipéptidos y polinucleótidos son de interés con relación a métodos de tratamiento de ciertas enfermedades, que incluyen pero no se limitan a las enfermedades expuestas en los cuadros lll y V, en lo sucesivo referidos como "enfermedades de la invención". En un aspecto adicional, la invención se refiere a métodos para identificar agonistas y antagonistas (por ejemplo, inhibidores) que utilizan los materiales provistos por la invención, y para tratar condiciones asociadas con desequilibrio de polipéptidos y/o polinucleótidos de los genes expuestos en el cuadro I con los compuestos identificados. En un aspecto adicional, la invención se refiere a pruebas de diagnóstico para detectar enfermedades asociadas con actividad o niveles inadecuados de los genes expuestos en el cuadro I. Otro aspecto de la invención se refiere a un polinucleótido que comprende cualquiera de las secuencias de nucleótidos expuestas en el listado de secuencias y un polipéptido que comprende un polipéptido codificado por la secuencia de nucleótidos. En otro aspecto, la invención se refiere a un polipéptido que comprende cualquiera de las secuencias de polipéptidos expuestos en el listado de secuencias y materiales recombinantes y métodos para su producción. Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para utilizar dichos polipéptidos y polinucleótidos. Tales usos ¡ncluyen el tratamiento de enfermedades, anormalidades y trastornos (en lo sucesivo simplemente referidos como enfermedades) ocasionadas por expresión, producción, función y/o metabolismo anormal de los genes de esta invención, y dichas enfermedades son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la homología con otras proteínas descritas para cada secuencia anexa. En otro aspecto, la invención se refiere a métodos para identificar agonistas y antagonistas utilizando ios materiales provistos por la invención, y tratar condiciones asociadas con el desequilibrio con los compuestos identificados. Incluso otro aspecto de la invención, se refiere a pruebas de diagnóstico para detectar enfermedades asociadas con niveles o actividad inadecuados de las proteínas secretadas de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a polipéptidos de los genes expuestos en el cuadro I. Dichos polipéptidos incluyen: (a) un polipéptido aislado codificado por un polinucleótido que comprende una secuencia expuesta en el listado de secuencias, cuando se hace referencia a polinucleótidos o polipéptido de listado de secuencia, también se hace referencia a listado de secuencias referido en el listado de secuencia; (b) un polipéptido aislado que comprende una secuencia de polipéptidos que tiene por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de identidad con una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; (c) un polipéptido aislado que comprende una secuencia de polipéptidos expuestos en el listado de secuencias; (d) un polipéptido aislado que tiene por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de identidad con una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; (e) una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; y (f) un polipéptido aislado que tiene o comprende una secuencia de polipéptidos que tiene un índice de identidad de 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, ó 0.99 en comparación con una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; (g) fragmentos y variantes de dichos polipéptidos en (a) a (f). Se cree que los polipéptidos de la presente invención son miembros de las familias de genes expuestas en el cuadro II. Por lo tanto, son de interés terapéutico y de diagnóstico por las razones expuestas en los cuadros lll y V. Las propiedades biológicas de los polipéptidos y polinucleótidos de los genes expuestos en el cuadro I, se refieren en lo sucesivo como "la actividad biológica" de polipéptidos y polinucleótidos de los genes expuestos en el cuadro I. De preferencia, un polipéptido de la invención presenta por lo menos una actividad biológica de los genes expuestos en el cuadro I. Los polipéptidos de la presente invención también incluyen variantes de los polipéptidos antes mencionados, incluyendo cualquier forma alélica y variantes de empalme. Dichos polipéptidos varían del polipéptido de referencia por inserciones, deleciones, y sustituciones que pueden ser conservativas o no conservativas, o cualquier combinación de las mismas. Las variantes particularmente preferidas son aquellas en las cuales se insertan, sustituyen, o suprimen, en cualquier combinación, varios, por ejemplo de 50 a 30, de 30 a 20, de 20 a 10, de 10 a 5, de 5 a 3, de 3 a 2, de 2 a 1 o 1 aminoácidos. Los fragmentos preferidos de polipéptidos de la presente invención ¡ncluyen un polipéptido aislado que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene por lo menos 30, 50 ó 100 aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos expuesta en el listado de secuencias, o un polipéptido aislado que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene por io menos 30, 50 ó 100 aminoácidos contiguos truncados o suprimidos de una secuencia de aminoácidos expuesta en el listado de secuencias. Los fragmentos preferidos son fragmentos biológicamente activos que median la actividad biológica de polipéptidos y polinucleótidos de los genes expuestos en el cuadro I, que incluyen aquellos con una actividad similar o una actividad mejorada, o con una actividad indeseable disminuida. También se prefieren aquellos fragmentos que son antigénicos o inmunogénicos en un animal, especialmente en un humano. Los fragmentos de un polipéptido de la invención se pueden emplear para producir el polipéptido de longitud completa correspondiente mediante síntesis de péptidos; por lo tanto, estas variantes se pueden emplear como intermediarios para producir los polipéptidos de longitud completa de la invención. Un polipéptido de la presente invención puede estar en forma de la proteína "madura" o puede ser parte de una proteína mayor, tal como un precursor o una proteína de fusión. Con frecuencia, es conveniente incluir una secuencia de aminoácidos adicional que contenga secuencias secretorias o guías, prosecuencias, secuencias que ayudan en la purificación, por ejemplo residuos de histidina múltiples, o una secuencia adicional para estabilidad durante producción recombinante. Los polipéptidos de la presente invención se pueden preparar de cualquier manera adecuada, por ejemplo mediante aislamiento de fuentes naturales, de células hospederas genéticamente diseñadas que comprenden sistemas de expresión {vide infra) o mediante síntesis química, utilizando por ejemplo sintetizadores de péptidos automatizados, o una combinación de dichos métodos. Los métodos para preparar dichos polipéptidos se entienden en la técnica. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a polinucleótidos de los genes expuestos en el cuadro I. Dichos polinucleótidos incluyen: (a) un polinucleótido aislado que comprende una secuencia de polinucleótidos que tiene por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de identidad con una secuencia de poiinucleótidos expuesta en el listado de secuencias; (b) un polinucleótido aislado que comprende un polinucleótido expuesto en el listado de secuencias; (c) un polinucleótido aislado que tiene por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de identidad con un polinucleótido expuesto en el listado de secuencias; (d) un polinucleótido aislado expuesto en el listado de secuencias; (e) un polinucleótido aislado que comprende una secuencia de polinucleótidos que codifica para una secuencia de polipéptidos que tiene por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de identidad con una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; (f) un polinucleótido aislado que comprende una secuencia de polinucléotidos que codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias; (g) un polinucleótido aislado que tiene una secuencia de polinucleótidos que codifica para una secuencia de polipéptidos que tiene por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de identidad con una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; (h) un polinucleótido aislado que codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias; (i) un polinucleótido aislado que tiene o comprende una secuencia de polinucleótidos que tiene un índice de identidad de 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, ó 0.99 en comparación con una secuencia de polinucleótidos expuesta en el listado de secuencias; 0") un polinucleótido aislado que tiene o comprende una secuencia de polinucleótidos que codifica para una secuencia de polipéptidos que tiene un índice de identidad de 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, ó 0.99 en comparación con una secuencia de polipéptidos expuesta en el listado de secuencias; y polinucleótidos que son fragmentos y variantes de los polinucleótidos antes mencionados o que son complementarios a los polinucleótidos antes mencionados, en toda la extensión de los mismos. Los fragmentos preferidos de polinucleótidos de la presente invención, incluyen un polinucleótido aislado que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene por lo menos 15, 30, 50 ó 100 nucleótidos contiguos de una secuencia expuesta en el listado de secuencias, o un polinucleótido aislado que comprende una secuencia que tiene por lo menos 30, 50 ó 100 nucleótidos contiguos truncados o suprimidos de una secuencia expuesta en el listado de secuencias. Las variantes preferidas de polinucleótidos de la presente invención incluyen variantes de empalme, variantes alélicas, y polimorfismos, que incluyen polinucleótidos que tienen uno o más polimorfismos de nucleótidos sencillos (SNP). Los polinucleótidos de la presente Invención también ¡ncluyen polinucleótidos que codifican para variantes de polipéptidos que comprenden una secuencia de aminoácidos expuesta en el listado de secuencias y en la cual se sustituyen, suprimen o agregan en cualquier combinación varios, por ejemplo de 50 a 30, de 30 a 20, de 20 a 10, de 10 a 5, de 5 a 3, de 3 a 2, de 2 a 1 , o 1 aminoácidos.

En un aspecto adicional, la presente invención provee polinucleótidos que son transcritos de ARN de las secuencias de ADN de la presente invención. Por consiguiente, se provee un polinucleótido de ARN que: (a) comprende un transcrito de ARN de la secuencia de ADN que codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias; (b) es un transcrito de ARN de una secuencia de ADN que codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias; (c) comprende un transcrito de ARN de una secuencia de ADN expuesta en el listado de secuencias; o (d) es un transcrito de ARN de una secuencia de ADN expuesta en el listado de secuencias; y polinucleótidos de ARN que son complementarios al mismo. Las secuencias de polinucleótidos expuestas en el listado de secuencias muestran la homología con las secuencias de polinucleótidos expuestas en el cuadro II. Una secuencia de polinucleótidos expuesta en el listado de secuencias es una secuencia de ADNc que codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias. Una secuencia de polinucleótidos que codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias, puede ser idéntica a un polipéptido que codifica para una secuencia expuesta en el listado de secuencias o puede ser una secuencia diferente a una secuencia expuesta en el listado de secuencias, la cual, como resultado de la redundancia (degeneración) del código genético, también codifica para un polipéptido expuesto en el listado de secuencias. Un polipéptido de una secuencia expuesta en el listado de secuencias está relacionado con otras proteínas de las familias génicas expuestas en el cuadro II, que tienen homología y/o similitud estructural con los polipéptidos expuestos en el cuadro II. Se espera que los polipéptidos y polinucleótidos preferidos de la presente invención tengan, inter alia, funciones/propiedades biológicas similares a sus polipéptidos y polinucleótidos homólogos. Además, los polipéptidos y polinucleótidos preferidos de la presente invención tienen por lo menos una actividad de los genes expuestos en el cuadro I. Los polinucleótidos de la presente invención se pueden obtener utilizando técnicas de análisis y clonación estándares de una genoteca de ADNc derivada de ARNm de los tejidos expuestos en el cuadro IV (véase por ejemplo, Sambrook et ai., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold, Spring Harbor, N.Y. (1989)). Los polinucleótidos de la invención también se pueden obtener a partir de fuentes naturales tales como genotecas de ADN genómicas o se pueden sintetizar utilizando técnicas bien conocidas y comercialmente disponibles. Cuando se utilizan polinucleótidos de ia presente invención para la producción recombinante de polipéptidos de la presente invención, el polinucleótido puede incluir la secuencia codificadora para el polipéptido maduro, por sí misma, o la secuencia codificadora para el polipéptido maduro en marco de lectura con otras secuencias codificadoras, tales como aquellas que codifican para una secuencia guía o secretoria, una secuencia de pre, o pro o prepro proteína, u otras porciones del péptido de fusión. Por ejemplo, se puede codificar una secuencia marcadora que facilite la purificación del polipéptido fusionado. En ciertas modalidades preferidas de este aspecto de la invención, la secuencia marcadora es un péptido de hexahistidina, tal como se provee en el vector pQE (Qiagen, Inc.) y descrito en Gentz et al., Proc Nati Acad Sci EUA (1989) 86:821-824, o es una marca HA. Un polinucleótido también puede contener secuencias no codificadoras del extremo 5' y 3', tal como secuencias transcritas, no traducidas, señales de empalme y poliadenilación, sitios de unión a ribosoma y secuencias que estabilizan ARNm. Los polinucleótidos que son idénticos, o que tienen suficiente identidad con una secuencia de plinucleótidos expuesta en el listado de secuencias, se pueden utilizar como sondas de hibridación para ADNc y ADN genómico o como iniciadores para una reacción de amplificación de ácido nucleico (por ejemplo, PCR). Dichas sondas e iniciadores se pueden utilizar para aislar ADNc de longitud completa y clones genómicos que codifican para polipéptidos de la presente invención y para aislar ADNc y clones genómicos de otros genes (incluyendo genes que codifican para parálogos de fuentes humanas y ortólogos y parálogos de otras especies) que tienen una alta similitud de secuencia con secuencias expuestas en el listado de secuencias, por lo regular por lo menos 95% de identidad. Las sondas e iniciadores preferidos generalmente comprenderán por lo menos 15 nucleótidos, de preferencia por lo menos 30 nucleótidos y pueden tener al menos 50, si no por lo menos 100 nucleótidos. Las sondas particularmente preferidas tendrán entre 30 y 50 nucleótidos. Los iniciadores particularmente preferidos tendrán entre 20 y 25 nucleótidos. Un polinucleótido que codifica para un polipéptido de la presente invención que incluye homólogos de otras especies, se puede obtener a través de un proceso que comprende los pasos de analizar una genoteca bajo condiciones de hibridación severas con un sonda marcada que tiene una secuencia expuesta en el listado de secuencias o un fragmento de las mismas, de preferencia por lo menos 15 nucleótidos; y aislar ADNc de longitud completa y clones genómicos que contienen la secuencia de polinucleótidos expuesta en el listado de secuencias. Dichas técnicas de hibridación son conocidas por los expertos. Las condiciones de hibridación severas preferidas incluyen incubación durante la noche a 42°C en una solución que comprende: 50% de formamida, 5xSSC (150 mM de NaCI, 15 mM de citrato trisódico), 50 mM de fosfato de sodio (pH 7.6), 5x de solución de Denhardt, sulfato de dextrano al 10%, y 20 microgramos/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado, fragmentado; seguido por lavado de los filtros en 0.1x SSC a aproximadamente 65°C. De esta forma, la presente invención también incluye polinucleótidos aislados, de preferencia con una secuencia de nucleótidos de por lo menos 100, obtenidos mediante análisis de una genoteca mediante condiciones de hibridación severas con una sonda marcada que tiene la secuencia expuesta en el listado de secuencias o un fragmento de la misma, de preferencia de por lo menos 15 nucleótidos.

El experto en la técnica apreciará que en muchos casos, una secuencia de ADNc aislada será incompleta, ya que la región que codifica para el polipéptido no se extienden hasta la terminal 5'. Esto es una consecuencia de transcriptasa inversa, una enzima con "capacidad de proceso" inherentemente baja (una medida de la capacidad de la enzima para permanecer unida al molde durante la reacción de polimerización), que no completa una copia de ADN del molde de ARNm durante primera síntesis de ADNc de cadena. Existen varios métodos disponibles y conocidos para los expertos en la técnica para obtener ADNc de longitud completa, o extender ADNc cortos, por ejemplo, aquellos basados en el método de amplificación rápida de extremos de ADNc (RACE) (véase por ejemplo, Frohman et al., Prot Nat Acad Sci USA 85, 8998-9002, 1998). Recientes modificaciones de la técnica, ejemplificada por la tecnología Marathón (marca comercial) (Clontech Laboratories Inc.) han simplificado de manera importante la búsqueda de ADNc más grandes. En la tecnología Marathón (marca registrada), se han preparado ADNc a partir de ARNm extraído de un tejido seleccionado y una secuencia "adaptadora" ligada a cada extremo. Luego se realiza amplificación de ácido nucleico (PCR) para amplificar el extremo 5' "faltante" del ADNc utilizando una combinación de iniciadores de oligonucleótidos específicos de gen y específicos de adaptador. La reacción PCR se repite entonces utilizando iniciadores "anidados", es decir, iniciadores diseñados para alinearse dentro del producto amplificado (por lo regular un iniciador específico de adaptador que alinea además el extremo 3' en la secuencia adaptadora y un iniciador específico de gen que alinea además el extremo 5' en la secuencia de genes conocida). Los productos de esta reacción se pueden analizar entonces mediante secuenciación de ADN y un ADNc de longitud completa construido ya sea al unir el producto directamente al ADNc existente para dar una secuencia completa, o al realizar una PCR de longitud completa separada utilizando la nueva información de secuencia para el diseño del iniciador del extremo 5'. Los polipéptidos recombinantes de la presente invención se pueden preparar a través de procedimientos conocidos en la técnica a partir de células hospederas genéticamente diseñadas que comprenden sistemas de expresión. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a sistemas de expresión que comprenden un polinucleótido o polinucleótidos de la presente invención, a células hospederas las cuales están genéticamente diseñadas con dichos sistemas de expresión y a la producción de polipéptidos de la invención a través de técnicas recombinantes. Los sistemas de traducción libres de células también se pueden emplear para producir dichas proteínas utilizando ARN y derivados de las construcciones de ADN de la presente invención. Para producción recombinante, las células hospederas se pueden diseñar genéticamente para incorporar sistemas de expresión o porciones de los mismos para polinucleótidos de la presente invención. Los polinucleótidos se pueden introducir en células hospederas a través de métodos descritos en muchos manuales de laboratorio estándares, tales como Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology (1986) y Sambrook eí al. (ibid). Los métodos preferidos para introducir polinucleótidos en células hospederas incluyen por ejemplo, transfección de fosfato de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, transvección, micro-inyección, transfección mediada por lípidos catiónicos, electroporación, transducción, carga de arrastre, infección o introducción balística. Los ejemplos representativos de hospederos adecuados ¡ncluyen células bacterianas, tales como células de Streptococci, Staphylococci, E. coli, Streptomyces y Bacillus subtilis; células fúngicas, tales como células de levadura y células de Aspergillus; células de insectos tales como células de Drosophila S2 y Spodoptera Sf9; células de animales tales como CHO, COS, HeLa, C127, 3T3, BHK, HEK 293 y células de melanoma de Bowes; y células vegetales. Se puede utilizar una gran variedad de sistemas de expresión, por ejemplo, sistemas cromosómicos, episomales y derivados de virus, por ejemplo, vectores derivados de plásmidos bacterianos, de bacteriófago, de transposones, de episomas de levadura, de elementos de inserción, de elementos cromosómicos de levadura, de virus tales como baculovirus, papovavirus, tales como SV40, virus de vacuna, adenovirus, virus por pustuíación avícola, virus y retrovirus de enfermedad de Aujeszki, y vectores derivados de combinaciones de ios mismos, tales como aquellos derivados de elementos genéticos de plásmido y bacteriófago, tales como cósmidos y fagómidos. Los sistemas de expresión pueden contener regiones de control que regulan y crean expresión. Generalmente, se puede utilizar cualquier sistema o vector que sea capaz de mantener, propagar o expresar un polinucleótido para producir un polipéptido en un hospedero. La secuencia de polinucleótidos adecuada se puede insertar en un sistema de expresión de cualquiera de una variedad de técnicas conocidas y de rutina, tales como por ejemplo, aquellas expuestas en Sambrook et al., (ibid). Las señales de secreción adecuadas se pueden incorporar en el polipéptido deseado para permitir la secreción de la proteína traducida en el lumen del retículo endoplásmico, el espacio periplásmico o el entorno extracelular. Estas señales pueden ser endógenas para el polipéptido o pueden ser señales heterólogas. Si un polipéptido de la presente invención será expresado para uso en pruebas de análisis, se prefiere generalmente que el polipéptido sea producido en la superficie de la célula. En este caso, las células pueden ser cosechadas antes de uso en la prueba de análisis. Si el polipéptido es secretado en el medio, el medio puede ser recuperado con el fin de recuperar y purificar el polipéptido. Si se produce intracelularmente, las células primero deben ser usadas antes de que se recupere el polipéptido. Los polipéptidos de la presente invención se pueden recuperar y purificar de cultivos celulares recombinantes a través de métodos reconocidos que incluyen precipitación en sulfato de amonio o etanol, extracción de ácido, cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, cromatografía de fosfocelulosa, cromatografía de interacción hidrófoba, cromatografía de afinidad, cromatografía de hidroxilapatita y cromatografía de lecitina. Preferiblemente, se emplea cromatografía líquida de alto rendimiento para purificación. Se pueden emplear técnicas bien conocidas para redoblar proteínas para generar conformación activa cuando se desnaturaliza el polipéptido durante síntesis intracelular, aislamiento y/o purificación. Los polinucleótidos de la presente invención se pueden utilizar como reactivos de diagnóstico, a través de detección de mutaciones en el gen asociado. La detección de una forma mutada de un gen está caracterizada por los polinucleótidos expuestos en el listado de secuencias en el ADNc o secuencia genómica y la cual está asociada con una disfunción. Proveerán una herramienta de diagnóstico que puede añadir, o definir, un diagnóstico de una enfermedad o susceptibilidad a una enfermedad, io cual resulta de su expresión, sobreexpresión, o expresión espacial o temporal alterada del gen. Los individuos que portan mutaciones en el gen pueden ser detectados a nivel de ADN mediante una variedad de técnicas conocidas. Se pueden obtener ácidos nucleicos para diagnóstico a partir de células de un sujeto, como de sangre, orina, saliva, biopsia de tejido y material de autopsia. El ADN genómico se puede utilizar directamente para detección o se puede amplificar enzimáticamente utilizando PCR, preferiblemente RT-PCR, u otras técnicas de amplificación antes de análisis. El ARN o ADNc también se puede utilizar de manera similar. Las deleciones e inserciones se pueden detectar a través de un cambio en tamaño del producto amplificado en comparación con el genotipo normal. Las mutaciones de punto pueden ser identificadas al hibridar ADN amplificado para secuencias de nucleótidos marcadas de los genes expuestos en el cuadro I. Las secuencias perfectamente acopladas se pueden distinguir de duplos no acoplados mediante digestión de RNasa o mediante diferencias en temperaturas de fusión. La diferencia de secuencia de ADN también se puede detectar por alteraciones en la movilidad electroforética de fragmentos de ADN en geles, con o sin agentes desnaturalizantes, o mediante secuenciación de ADN directa (véase por ejemplo, Myers et al., Science (1985) 230:1242). Los cambios de secuencia en lugares específicos también pueden ser revelados mediante pruebas de protección de nucleasa, tales como protección de RNasa y S1 o el método de corte químico (ver Cotton et al., Proc Nati Acad Sci USA (1985) 85: 4397-4401 ). Una disposición de sondas de oligonucleótidos que comprende secuencias de polinucleótidos o fragmentos de los mismos de los genes expuestos en el cuadro I, se puede construir para realizar análisis eficiente por ejemplo de mutaciones genéticas. Dichas disposiciones de preferencia son disposiciones o rejillas de alta densidad. Los métodos de tecnología de disposición se conocen en la técnica y tienen aplicabilidad general y se pueden utilizar para enfrentar una variedad de cuestiones en genética molecular que incluyen expresión de genes, enlace genético, y variabilidad genética, ver por ejemplo, M. Chee et al., Science, 274, 610-613 (1996) y otras referencias ahí citadas.

La detección de niveles anormalmente dismunuidos o incrementados de polipéptido o expresión de ARNm también se puede utilizar para diagnosticar o determinar susceptibilidad de un sujeto a una enfermedad de la invención. La expresión disminuida o incrementada se puede medir a nivel de ARN utilizando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica para la cuantificación de polinucleótidos, tales como por ejemplo amplificación de ácidos nucleicos, por ejemplo amplificación de ácidos nucleicos PCR, RT-PCR, protección de RNasa, Northern blotting y otros métodos de hibridación. Las técnicas de análisis que se pueden utilizar para determinar niveles de una proteína, tales como un polipéptido de la presente invención en una muestra derivada de un hospedero, son conocidas para los expertos en la técnica. Dichos métodos de prueba ¡ncluyen radio-inmunoensayos, pruebas de unión competitiva, análisis Western Blot y pruebas de ELISA. De esta forma, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un equipo de diagnóstico que comprende: (a) un polinucleótido de la presente invención, de preferencia la secuencia de nucleótidos expuesta en el listado de secuencias, o un fragmento o un transcrito de ARN del mismo; (b) una secuencia de nucleótidos complementaria a aquella de (a); (c) un polipéptido de la presente invención, de preferencia el polipéptido expuesto en el listado de secuencias o un fragmento del mismo; o (d) un anticuefo para un polipéptido de la presente invención, de preferencia para el polipéptido expuesto en el listado de secuencias. Se apreciará que en cualquiera de dichos equipos, (a), (b), (c) o (d) pueden comprender un componente sustancial. Dicho equipo será de uso en diagnóstico de una enfermedad o susceptibilidad a una enfermedad, particularmente enfermedades de la invención, entre otras. Las secuencias de polinucleótidos de la presente invención son valiosas para estudios de localización de cromosomas. Las secuencias expuestas en el listado de secuencias están específicamente dirigidas, y pueden hidridar con una ubicación particular en un cromosoma humano individual. El mapeo de secuencias relevantes para cromosomas de acuerdo con la presente invención, es un primer paso importante para correlacionar esas secuencias con enfermedad asociada con gen. Una vez que una secuencia ha sido mapeada a una ubicación cromosomática precisa, la posición física de la secuencia en el cromosoma puede ser correlacionada con datos de mapa genéticos. Dichos datos se encuentran por ejemplo en V. McKusick, Mendelian Inheritance in Man (disponible en línea a través de Johns Hopkins University Welch Medical Library). La relación entre genes y enfermedades que han sido mapeadas para la misma región cromosomática es entonces identificada a través de análisis de enlace (co-herencia de genes físicamente adyacentes). Las ubicaciones cromosomáticas de humano precisas para una secuencia genómica (fragmento de gen, etc.) se pueden determinar utilizando mapeo híbrido de radiación (RH) (Walter, M. Spillet, D., Thomas, P., Weissenbach, J., y Goodfellow, P., (1994) A method for constructing radiation Hybrid maps of whole genomes, Nature Genetics 7, 22-28). Un número de paneles de RH están disponibles de Research Genetics (Huntsville, AL, USA), por ejemplo el panel GeneBridge4 RH (Hum Mol Genet 1996Mar;5(3):339-46 A radiation Hybrid map of the human genome, Gyapay G, Schmitt K, Fizames C, Jones H, Vega-Czamy N, Spillet D, Muselet D, Prud'Homme JF, Dib C, Auffray C, Morissette J, Weissenbach J, Goodfellow PN). Para determinar la ubicación cromosomática de un gen utilizando este panel, se realizan 93 PCR utilizando iniciadores designados a partir del gen de interés en ADN de RH. Cada uno de estos ADN contiene fragmentos genómicos humanos aleatorios mantenidos en un contexto de hámster (líneas de células híbridas de humano/hámster). Estas PCR dieron como resultado 93 puntuaciones que indican la presencia o ausencia del producto de PCR del gen de interés. Estas puntuaciones se comparan con puntuaciones creadas utilizando productos de PCR a través de secuencias genómicas de ubicación conocida. Esta comparación se realiza en http://www.qenome.wi.mit.edu/. Las secuencias de polinucleótidos de la presente invención también son herramientas valiosas para estudios de expresión de tejido. Dichos estudios permiten la determinación de patrones de expresión de polinucleótidos de la presente invención, los cuales pueden dar una indicación en cuanto a los patrones de expresión de los polipéptidos codificados en tejidos al detectar los ARN que codifican para ellos. Las técnicas utilizadas son reconocidas e incluyen técnicas de hibridación in situ para clones dispuestos en una rejilla, tales como hibridación de microdisposición de ADNc (Schena et al, Science, 270, 467-470, 1995 y Shalon et al, Genome Res, 6, 639-645, 1996) y técnicas de amplificación de nucleótidos tales como PCR. Un método preferido utiliza la tecnología TAQMAN (marca comercial) disponible de Perkin Elmer. Los resultados de estos estudios pueden proveer una indicación de la función normal del polipéptido en el organismo. Además, los estudios comparativos del patrón de expresión normal de ARNm con aquel de ARNm codificado por una forma alternativa del mismo gen (por ejemplo, uno que tiene una alteración en potencial de codificación de polipéptido o una mutación reguladora), puede proveer discernimientos valiosos en el papel de los polipéptidos de la presente invención, o de expresión inadecuada del mismo en enfermedad. Dicha expresión inadecuada puede ser de una naturaleza temporal, espacial o simplemente cuantitativa. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a anticuerpos. Los polipéptidos de la invención o sus fragmentos, o células que los expresan, se pueden utilizar como inmunogenes para producir anticuerpos que son inmunoespecíficos para polipéptidos de la presente invención. El término "inmunoespecífico" significa que los anticuerpos tienen sustancialmente mayor afinidad para los polipéptidos de la invención que su afinidad para otros polipéptidos relacionados en la técnica anterior. Los anticuerpos generados contra polipéptidos de la presente invención se pueden obtener al administrar los polipéptidos o fragmentos portadores de epítope, o células a un animal, de preferencia un animal no humano utilizando protocolos de rutina. Para preparación de anticuerpos monoclonales, se puede utilizar cualquier técnica que provea anticuerpos producidos por cultivos de líneas de células continuos. Los ejemplos incluyen la técnica de hibridoma (Kohier, G. y Milstein, C, Nature (1975) 256:95-497, la técnica de trioma, la técnica de hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., Immonology Today (1983) 4:72), y la técnica de EBV-hibridoma y (Colé et al., Monclonal Antibodies and Cáncer Therapy, 77-96, Alan R. Liss, Inc., 1985). Las técnicas para la producción de anticuerpos de cadena sencilla, tales como aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,946,778, también se pueden adaptar para producir anticuerpos de cadena sencilla para polipéptidos de esta invención. Además, se pueden utilizar ratones transgénicos, u otros organismos, incluyendo otros mamíferos, para expresar anticuerpos humanizados. Los anticuerpos antes descritos se pueden emplear para aislar o para identificar clones que expresan el polipéptido o para purificar los polipéptidos mediante cromatografía de afinidad. Los anticuefos contra polipéptidos de la presente invención también se pueden emplear para tratar enfermedades de la invención, entre otras. Los polipéptidos y polinucleótidos de la presente invención también se pueden utilizar como vacunas. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para inducir una respuesta inmunológica en un mamífero que comprende inocular el mamífero con un polipéptido de la presente Invención, adecuado para producir respuesta inmune de anticuerpos y/o células T que incluye por ejemplo, células T productoras de citoxina o células T citotóxicas para proteger a dicho animal de la enfermedad, ya sea que la enfermedad esté ya establecida dentro del individuo o no. También se puede inducir una respuesta inmunológica en un mamífero mediante un método que comprende suministrar un polipéptido de la presente invención a través de un vector que dirige expresión del polinucleótido y que codifica para el polipéptido in vivo con el fin de inducir dicha respuesta inmunológica para producir anticuefo para proteger a dicho animal de enfermedades de la invención. Una forma de administrar el vector es acelerándolo hacia las células deseadas como un revestimiento en partículas o de otra forma. Dicho vector de ácido nucleico puede comprender ADN, ARN, un ácido nucleico modificado, o un híbrido de ADN/ARN. Para usar una vacuna, un polipéptido o un vector de ácido nucleico normalmente será provisto como una formulación (composición) de vacuna. La formulación puede además comprender un vehículo adecuado. Debido a que un polipéptido se puede desintegrar en el estómago, de preferencia se administra parenteralmente (por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmica). Las formulaciones adecuadas para administración parenteral ¡ncluyen soluciones de inyecciones estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y solutos que convierten la formulación isotónica con la sangre del receptor; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión o agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados y pueden ser almacenadas en una condición de secado por congelamiento que requiere solamente la adición del portador líquido estéril inmediatamente antes de uso. La formulación de vacuna también puede incluir sistemas adjuvantes para incrementar la inmunogenicidad de la formulación, tal como sistemas de aceite en agua y otros sistemas conocidos en la técnica. La dosificación dependerá de la actividad especifica de la vacuna y puede ser fácilmente determinada a través de experimentación de rutina. Los polipéptidos de la presente invención tienen una o más funciones biológicas que son de relevancia en uno o más estados de enfermedad, en particular, las enfermedades de la invención antes mencionadas. Por lo tanto, es útil identificar compuestos que estimulen o inhiban la función o nivel de polipéptido. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención provee un método para analizar compuestos para identificar aquéllos que estimulan o inhiben la función o nivel del polipéptido. Dichos métodos identifican agonistas o antagonistas que pueden ser empleados para propósitos terapéuticos y profilácticos para tales enfermedades de la invención como se mencionaron anteriormente. Los compuestos pueden ser identificados a partir de una variedad de fuentes, por ejemplo, células, preparaciones libres de células, genotecas químicas, colecciones de compuestos químicos y mezclas de productos naturales. Dichos agonistas o antagonistas así identificados pueden ser substratos naturales o modificados, ligandos, receptores, enzimas, etc., según sea el caso, del polipéptido; una imitación estructural o funcional del mismo (ver Coligan et al., Current Protocols in Immunology 1 (2):Capítulo 5 (1991)) o una molécula pequeña. Dichas moléculas pequeñas de preferencia tienen un peso molecular inferior a 2,000 daltons, preferiblemente entre 300 y 1 ,000 daltons, y particularmente entre 400 y 700 daltons. Se prefiere que estas moléculas pequeñas sean moléculas orgánicas. El método de análisis puede simplemente medir la unión de un compuesto candidato al polipéptido, o a células o membranas que portan el polipéptido, o una proteína de fusión del mismo, por medio de una marca directa o indirectamente asociada con el compuesto candidato. Alternativamente, el método de análisis puede involucrar la medición o detección (cualitativa o cuantitativamente) de la unión competitiva de un compuesto candidato a un polipéptido contra un competidor marcado (por ejemplo, agonista o antagonista). Además, estos métodos de análisis pueden probar si el compuesto candidato da como resultado una señal generada por activación o inhibición dei polipéptido, utilizando sistemas de detección adecuados para células que portan el polipéptido. Los inhibidores de activación son generalmente analizados en presencia de un agonista conocido y se observa el efecto en activación por parte del agonista con la presencia del compuesto candidato. Además, los métodos de análisis pueden simplemente comprender los pasos de mezclar un compuesto candidato con una solución que contiene un polipéptido de la presente invención, para formar una mezcla, medir una actividad de los genes expuestos en el cuadro I en la mezcla, y comparar la actividad de la mezcla de los genes expuestos en el cuadro I con una mezcla de control la cual no contiene compuesto candidato. Los polipéptidos de la presente invención se pueden emplear en métodos de análisis de baja capacidad convencionales y también en formatos de análisis de alto rendimiento (HTS). Dichos formatos de HTS incluyen no solamente el uso bien establecido de placas de microtítulo de 96, y más recientemente de 384 pozos, sino también métodos nacientes tales como el método de nanopozo descrito por Schullek et al, Anal Biochem., 246, 20-29, (1997). Las proteínas de fusión, tales como aquellas elaboradas a partir de porción de Fc y polipéptido de los genes expuestos en el cuadro I, como se describió anteriormente, también se pueden utilizar para pruebas de análisis de alto rendimiento para identificar antagonistas para el polipéptido de la presente invención (véase D. Bennett eí al., J Mol Recognition, 8:52-58 (1995); y K. Johanson et al., J Biol Chem, 270(16):9459-9471 (1995)). Los polinucleótidos, polipéptidos y anticuerpos para el polipéptido de la presente invención, también se pueden utilizar para configurar métodos de análisis para detectar el efecto de compuestos añadidos en la producción de ARNm y polipéptido en células. Por ejemplo, una prueba de ELISA puede ser construida para medir niveles secretados o asociados de polipéptidos utilizando anticuerpos monoclonales y policlonales a través de métodos estándares conocidos en la técnica. Esto se puede utilizar para descubrir agentes que pueden inhibir o incrementar la producción de polipéptido (también llamado antagonista o agonista, respectivamente) de células o tejidos debidamente manipulados. Un polipéptido de la presente invención se puede utilizar para identificar membrana unida o receptores solubles, si existen, a través de técnicas de unión a receptor estándares conocidas. Estas incluyen, pero no se limitan a pruebas de entrelazamiento y unión a ligando en la cual el polipéptido es marcado con un isótopo radiactivo (por ejemplo, 125l), químicamente modificado (por ejemplo, biotinilado), o fusionado con una secuencia de péptidos adecuada para detección o purificación, e incubado con una fuente del receptor putativo (células, membranas de células, sobrenadantes de células, extractos de tejido, fluidos corporales). Otros métodos incluyen técnicas biofísicas, tales como resonancia de plasmón de superi?cie y espectroscopia. Estos métodos de análisis también se pueden utilizar para identificar agonistas y antagonistas del polipéptido que compiten con la unión del polipéptido a sus receptores, si existen. Los métodos estándares para realizar dichas pruebas son entendidos en la técnica. Ejemplos de antagonistas de polipéptidos de la presente invención incluyen anticuerpos o en algunos casos, oligonucleótidos o proteínas, que están estrechamente relacionados con los ligandos, substratos, receptores, enzimas, etc. según sea el caso, del polipéptido, por ejemplo, un fragmento de los ligandos, substratos, receptores, enzimas, etc., o una pequeña molécula que se une al polipéptido de la presente invención, pero que no produce una respuesta, de modo que se evita la actividad del polipéptido. Los métodos de análisis también pueden implicar el uso de tecnología transgénica y los genes expuestos en el cuadro I. El arte de construir animales trangénicos está bien establecido. Por ejemplo, los genes expuestos en el cuadro I se pueden introducir a través de microinyección en el pronúcleo macho de oocitos fertilizados, transferencia retroviral en embriones antes o después de implantación, o inyección de células madre embriónicas genéticamente modificadas, tales como mediante electroporación, en blastocitos hospederos. Los animales transgénicos, particularmente útiles son llamados animales "knock-in" en los cuales un gen animal es reemplazado por el equivalente humano dentro del genoma de ese animal. Los animales transgénicos knock-in son útiles en el procedimiento de descubrimiento de fármacos, para validación de objetivo, en donde el compuesto es específico para el objetivo humano. Otros animales transgénicos útiles son llamados animales "knock-out" en las cuales la expresión del ortólogo animal de un polipéptido de la presente invención y modificado por una secuencia de ADN endógena en una célula es parcial o completamente anulado. El knock-out génico puede ser dirigido a células o tejidos específicos, puede ocurrir solamente en ciertas células o tejidos como consecuencia de las limitaciones de la tecnología, o puede ocurrir en todas o sustancialmente todas las células en el animal. La tecnología de animal transgénico también ofrece todo un sistema de clonación de expresión de animal en el cual los genes introducidos son expresados para dar grandes cantidades de polipéptidos de la presente invención. Los equipos de análisis para usos en los métodos antes descritos forman un aspecto adicional de la presente invención. Dichos equipos de análisis comprenden : (a) un polipéptido de la presente invención; (b) una célula recombinante que expresa un polipéptido de la presente invención; (c) una membrana de célula que expresa un polipéptido de la presente invención; o (d) un anticuerpo para un polipéptido de la presente invención; polipéptido el cual de preferencia, es aquel expuesto en el listado de secuencias. Se apreciará que en cualquiera de dichos equipos, (a), (b), (c) o (d) pueden comprender un componente sustancial.

Glosario Las siguientes definiciones se proveen para facilitar el entendimiento de ciertos términos utilizados con frecuencia anteriormente. "Anticuerpos" como se utiliza en la presente, incluye anticuerpos policlonales y monoclonales, anticuerpos quiméricos, de cadena sencilla y humanizados, así como fragmentos Fab que incluyen los productos de un Fab u otra genoteca de expresión de immunoglobulina. "Aislados" significa alterado "por la mano del hombre" de su estado natural, es decir, si ocurre en la naturaleza, ha sido modificado o removido de su entorno original, o ambos. Por ejemplo, un polinucléotido o un polipéptido naturalmente presente en un organismo viviente no es "aislado", pero el mismo polinucléotido o polipéptido separado de los materiales coexistentes de su estado natural es "aislado", como es el término empleado en la presente. Además, un polinucléotido o polipéptido que es introducido en un organismo mediante transformación, manipulación genética o a través de cualquier otro método recombinante es "aislado" incluso si todavía está presente en dicho organismo, organismo el cual puede ser viviente o no viviente. "Actividad de proteína secretada o actividad de polipéptido secretado" o "actividad biológica de la proteína secretada o polipéptido secretado" se refiere a la función metabólica o fisiológica de dicha proteína secretada que incluye actividades similares o actividades mejoradas o estas actividades con efectos secundarios indeseables reducidos. También se incluyen actividades antigénicas e ¡nmunogénicas de dicha proteína secretada. "Gen de proteína secretada" se refiere a un polinucléotido que comprende cualquiera de las secuencias de nucleótidos anexas o variantes alélicas del mismo y/o sus componentes. "Polinucléotidos" se refiere de manera general a cualquier polirribonucléotido (ARN) o polidesoxirribonucleótido (ADN), el cual puede ser ARN o ADN modificado o no modificado. "Polinucléotidos" incluye, sin límite, ADN de cadena sencilla y doble, ADN que es una mezcla de regiones de cadenas sencilla y doble, ARN de cadena sencilla y doble, y ARN que es una mezcla de regiones de cadena sencilla y doble, moléculas híbridas que comprenden ADN y ARN que pueden ser de cadena sencilla, o típicamente, de doble cadena o un mezcla de regiones de cadena sencilla y doble. Además, "polinucleótido" se refiere a regiones de cadena triple que comprenden ARN o ADN o ambos. El término "polinucléotido" también incluye ADN o ARN que contienen una o más bases modificadas y ADN o ARN con estructuras de base modificadas para estabilidad o para otras razones. Bases "modificadas" incluyen por ejemplo bases tritiladas y bases inusuales tales como inosina. Se puede hacer una variedad de modificaciones a ADN y ARN; por lo tanto, "polinucléotidos" abarca formas químicamente, enzimáticamente o metabólicamente modificadas de polinucléotidos como se encuentran típicamente en la naturaleza, así como las formas químicas de ADN y ARN característicos de virus y células. "Polinucleótidos" también abarca polinucléotidos relativamente cortos, con frecuencia referidos como oligonucléotidos. "Polipéptido" se refiere a cualquier polipéptido que comprende dos o más aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos o enlaces peptídicos modificados, es decir, isósteres peptídicos. "Polipéptidos" se refiere tanto a cadenas cortas, comúnmente referidas como péptidos, oligopéptidos u oligómeros, como a cadenas más grandes, generalmente referidas como proteínas. Los polipéptidos pueden contener aminoácidos además de los 20 aminoácidos codificados por gen. "Polipéptidos" incluyen secuencias de aminoácidos modificados ya sea por procedimiento naturales, tales como procedimiento post-translacional, o mediante técnicas de modificación química conocidas. Dichas modificaciones están bien descritas en textos básicos y en monografías más detalladas, así como en una literatura de investigación voluminosa. Las modificaciones pueden ocurrir en cualquier parte en un polipéptido, incluyendo la estructura de base de péptido, las cadenas laterales de aminoácidos y las terminales amino o carboxilo. Se apreciará que el mismo tipo de modificación puede estar presente para el mismo o diferentes grados en diferentes sitios en un polipéptido determinado. Además, un polipéptido determinado puede contener muchos tipos de modificaciones. Los polipéptidos pueden ser ramificados como resultado de ubicuidad, y pueden ser cíclicos, con o sin ramificación. Los polipéptidos cíclicos, ramificados y cíclicos ramificados pueden resultar de procesos naturales de post-translación o pueden ser elaborados a través de métodos sintéticos. Las modificaciones incluyen acetilación, acilación, ribocilación de ADP, amidación, biotinilación, unión covalente de flavina, unión covalente de una porción heme, unión covalente de un nucleótido o derivado de nucleótido, unión covalente de un lípido o derivado de lípido, unión covalente de fosfotidilinositol, entrelazamiento, ciclización, formación de enlace disulfuro, desmefilación, formación de entrelazamientos covalentes, formación de cistina, formación de pirogiutamato, formilación, carboxilación gamma, glucosilación, formación de anclaje GPI, hidroxilación, yodación, metilación, miristoilación, oxidación, procesamiento proteolítico, fosforolización, prenilación, racemización, selenoilación, sulfatación, adición mediada por transferencia de ARN de aminoácidos para proteína tales como arginilación, y ubicuidad (véase por ejemplo Proteins - Structure and Molecular Properties, 2a Ed., T.E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993; Wold, F., Post-translational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, 1-12, in Post-translational Covalent Modification of Proteins, B.C. Johnson, Ed., Academis Press, New York, 1983; Seifter eí al., "Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors", Meth Ezymol, 182, 626-646, 1990, y Rattan eí al., "Protein Synthesis: Post-translational Modifications and Aging", Ann NY Acad Sci, 663, 48-62, 1992). "Fragmento" de una secuencia de polipéptidos, se refiere a una secuencia de polipéptidos que es más corta que la secuencia de referencia pero que retiene esencialmente la misma función o actividad biológica del polipéptido de referencia. "Fragmento" de una secuencia de polinucleótidos se refiere a una secuencia de polinucleótidos que es más corta que la secuencia de referencia expuesta en el listado de secuencias. "Variante" se refiere a un polinucleótido o polipéptido que difiere de un polinucleótido o polipéptido de referencia, pero que retiene las propiedades esenciales del mismo. Una variante típica de un polinucleótido difiere en secuencia de nucleótidos del poiinúcleotido de referencia. Los cambios en la secuencia de nucleótidos de la variante pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos de un polipéptido codificado por el polinucleótido de referencia. Los cambios de nucleótidos pueden dar como resultado sustituciones, adiciones, deleciones, fusiones y truncamientos de aminoácidos en el polipéptido codificado por la secuencia de referencia, como se discute más adelante. Una variante típica de un polipéptido difiere en secuencia de aminoácidos del polipéptido de referencia. Generalmente, las alteraciones están limitadas, de modo que las secuencias del polipéptido de referencia y la variante son muy similares y en muchas regiones, son idénticas. Una variante y polipéptido de referencia pueden diferir en secuencia de aminoácidos por una o más sustituciones, inserciones, deieciones en cualquier combinación. Un residuo de aminoácidos sustituido o insertado puede o no ser uno codificado por el código genético. Las sustituciones conservativas típicas incluyen Gly, Ala; Val, lie, Leu; Asp, Glu; Asn, Gln; Ser, Thr; Lys, Arg; y Phe y Tyr. Una variante de un polinucleótido o polipéptido puede ser natural tal como un alelo, o puede ser una variante que no es conocida por ser natural. Las variantes naturales de polinucléotidos y polipéptidos se pueden hacer mediante técnicas de mutagénesis o mediante síntesis directa. También se incluyen como variantes, polipéptidos que tienen una o más modificaciones post-translacionales, por ejemplo glucosilación, fosforilación, metilación, ribosilación de ADP y similares. Las modalidades ¡ncluyen metilación del aminoácido N-terminal, fosforilaciones de serinas y treoninas y modificación de glicinas de la terminal C. "Alelo" se refiere a una de dos o más formas alternativas de un gen que ocurre en un lugar determinado en el genoma. "Polimorfismo" se refiere a una variación en secuencia de nucleótidos (y secuencia de polipéptidos codificada, si fuera el caso) en una posición dada en el genoma dentro de una población. "Polimorfismo de nucleótido sencillo" (SNP) se refiere a que ocurra variabilidad de nucleótidos en una sola posición de nucleótido en el genoma, dentro de una población. Un SNP puede ocurrir dentro de un gen o dentro de regiones intergénicas del genoma. Los SNP se pueden analizar utilizando amplificación específica de alelo (ASA). Para el proceso se requieren por lo menos 3 iniciadores. Un iniciador común se utiliza en complemento inverso al polimorfismo que es analizado. Este iniciador común puede estar entre 50 y 1500 bps de la base polimórfica. Los otros dos "o más" iniciadores son idénticos entre sí, excepto que la base del extremo 3' final fluctúa para coincidir con uno de los dos (o más) alelos que conforman el polimorfismo. Dos (o más) reacciones de PCR son entonces realizadas en ADN de muestra, cada una utilizando el iniciador común y uno de los iniciadores específicos de alelo. "Variante de empalme" como se utiliza en la presente, se refiere a moléculas de ADNc producidas a partir de moléculas de ARN inicialmente transcritas de la misma secuencia de ADN genómica, pero que ha experimentado empalme de ARN alternativo. El empalme de ARN alternativo ocurre cuando un transcrito de ARN primario experimenta empalme, generalmente para la remoción de intrones, lo que da como resultado la producción de más de una molécula de ARNm, cada una de las cuales puede codificar para diferentes secuencias de aminoácidos. El término variante de empalme también se refiere a las proteínas codificadas por las moléculas de ADNc anteriores. "Identidad" refleja una relación entre dos o más secuencias de polipéptidos o dos o más secuencias de polinucléotidos, determinada al comparar las secuencias. En general, la identidad se refiere a una correspondencia exacta de nucleótido a nucleótido o aminoácido a aminoácido de las dos secuencias de polinucleótidos o dos secuencias de polipéptidos, respectivamente, sobre la longitud de las secuencias que son comparadas. "Porcentaje de identidad" - Para secuencias en donde no existe una correspondencia exacta, se puede determinar un "porcentaje de identidad". En general, las dos secuencias que serán comparadas se alinean para dar una correlación máxima entre las secuencias. Esto puede incluir insertar "espacio" ya sea en una o ambas secuencias, para incrementar el grado de alineación. Un porcentaje de identidad se puede determinar sobre toda la longitud de cada una de las secuencias que es comparada (llamada alineación global), que es particularmente adecuada para secuencias de longitud igual o muy similar, o sobre longitudes más cortas, definidas (llamada alineación local), que es más adecuada para secuencias de longitud desigual. "Similitud" es una medida adicional, más sofisticada de la relación entre las dos secuencias de polipéptidos. En general, "similitud" significa una comparación entre los aminoácidos de dos cadenas de polipéptidos, sobre una base de residuo por residuo, considerando no solamente las correspondencias exactas entre un par de residuos, uno de cada una de las secuencias que son comparadas (en cuanto a identidad) sino también, en donde no existe una correspondencia exacta, si sobre una base de evolución, un residuo es un sustituto probable para el otro. Esta probabilidad tiene una "puntuación" asociada a partir de la cual se puede entonces determinar el "porcentaje de similitud" de las dos secuencias. Los métodos para comparar la identidad y similitud de dos o más secuencias se conocen en la técnica. De esta forma, por ejemplo, se pueden utilizar programas disponibles en el Wisconsin Sequence Analysis Package, versión 9.1 (Devereux J et al, Nucleic Acids Res, 12, 387-395, 1984, disponible de Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin, USA), por ejemplo los programas BESTFIT y GAP, para determinar el % de identidad entre dos polinucleótidos y el % de identidad y el % de similitud entre dos secuencias de poiipéptidos. BESTFIT utiliza el algoritmo de "homología local" de Smith y Waterman (J Mol Biol, 147, 195-197, 1981 , Advances in Applied Mathematics, 2, 482-489, 1981) y encuentra la mejor región única de similitud entre dos secuencias. BESTFIT es más conveniente para comparar dos secuencias de polinucleótidos o dos secuencias de polipéptidos que no son similares en longitud, el programa asumiendo que la secuencia más corta representa una porción de la más grande. En comparación, GAP alinea dos secuencias, encontrando una "similitud máxima" de acuerdo con el algoritmo de Neddleman y Wunsch (J Mol Biol, 48, 443-453, 1970). GAP es más conveniente para comparar secuencias que tienen aproximadamente la misma longitud y en donde se espera una alineación sobre toda la longitud. Preferiblemente, los parámetros "peso de espacio" y "peso de longitud" utilizados en cada programa son 50 y 3, para secuencias de nucleótidos y 12 y 4 para secuencias de polipéptidos, respectivamente. De preferencia, los porcentajes de identidades y similitudes se determinan cuando las dos secuencias que son comparadas están óptimamente alineadas. Otros programas para determinar la identidad y/o similitud entre secuencias también se conocen en la técnica, por ejemplo la familia BLAST de programas (Altschul S F et al, J Mol Biol, 215, 403-410, 1990, Altschul S G et al, Nucleic Acids Res., 25: 389-3402, 1997 disponible del Centro Nacional para Información de Biotecnología (NCBI), Bethesda, Maryland, USA y accesibles a través de la página del NCBI en www.ncbi.nlm.nih.gov) y FASTA (Pearson W R, Methods in Enzymology, 183, 63-99, 1990; Pearson W R y Lipman D J, Proc Nat Acad Sci USA, 85, 2444-2448, 1988, disponible como parte del Wisconsin Sequence Analysis Package). Preferiblemente, la matriz de sustitución de aminoácidos BLOSUM62 (Henikoff S y Henikoff J G, Proc. Nat. Acad Sci. USA, 89, 10915-10919, 1992) se utiliza en comparaciones de secuencia de polipéptidos incluyendo en donde las secuencias de nucleótidos primero son traducidas en secuencias de aminoácidos antes de comparación. Preferiblemente, el programa BESTFIT se utiliza para determinar el porcentaje de identidad de una secuencia de polinucleótidos o polipéptidos de averiguación con respecto a una secuencia de polinucleótidos o polipéptidos de referencia, la secuencia de averiguación y la secuencia de referencia estando óptimamente alineadas y los parámetros del programa ajustados en el valor determinado, como se describe anteriormente. "índice de identidad" es una medida de relación de secuencia que se puede utilizar para comparar una secuencia candidato (polinucleótido o polipéptido) y una secuencia de referencia. De este modo, por ejemplo, una secuencia de polinucleótidos candidato que tiene por ejemplo, un índice de identidad de 0.95 en comparación con una secuencia de polinucleótidos de referencia, es idéntica a la secuencia de referencia excepto que la secuencia de polinucleótidos candidato puede incluir un promedio de hasta 5 diferencias por cada 100 nucleótidos de la secuencia de referencia. Dichas diferencias se seleccionan del grupo que consta de por lo menos una deleción, sustitución de nucleótido, incluyendo transición y transversión, o inserción. Estas diferencias pueden ocurrir en las posiciones del extremo 5' o 3' de la secuencia de polinucleótidos de referencia o en cualquier lugar entre estas posiciones terminales, intercaladas ya sea individualmente entre los nucleótidos en la secuencia de referencia o en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. En otras palabras, para obtener una secuencia de polinucleótidos que tenga un índice de identidad de 0.95 en comparación con una secuencia de polinucleótidos de referencia, se puede suprimir, sustituir o insertar, o cualquier combinación de los mismos, un promedio de hasta 5 en cada 100 de los nucleótidos de la secuencias de referencia, como se describió anteriormente. Lo mismo aplica mutatis mutandis para otros valores del índice de identidad, por ejemplo 0.96, 0.97, 0.98 y 0.99. De manera similar, para un polipéptido, una secuencia de polipéptidos candidato que tiene por ejemplo un índice de identidad de 0.95 en comparación con una secuencia de polipéptidos de referencia, es idéntica a la secuencia de referencia excepto que la secuencia de polipéptidos puede incluir un promedio de hasta 5 diferencias por cada 100 aminoácidos de la secuencia de referencia. Dichas diferencias se seleccionan del grupo que consta de por lo menos una deleción, sustitución de un aminoácido que incluye sustitución conservativa y no conservativa, o inserción. Estas diferencias pueden ocurrir en las posiciones amino o carboxi terminal de la secuencia de polipéptidos de referencia o en cualquier parte entre estas posiciones terminales, intercaladas ya sea individualmente entre los aminoácidos en la secuencia de referencia o en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. En otras palabras, para obtener una secuencia de poiipéptidos que tienen un índice de identidad de 0.95 comparada con una secuencia de polipéptidos de referencia, se puede suprimir, sustituir o insertar, o cualquier combinación de los mismos, como se # describé anteriormente en la presente, un promedio hasta de 5 en cada 100 de los aminoácidos en la secuencia de referencia. Lo mismo aplica mutatis mutandis para otros valores de índice de identidad, por ejemplo 0.96, 0.97, 0.98 y 0.99. Se puede expresar la relación entre el número de diferencias de nucleótidos o aminoácidos y el índice de identidad, en la siguiente ecuación: na < Xa - (Xa • , en fa cual: na es el número de diferencias de nucleótidos o aminoácidos, Xg es el número total de nucleótidos o aminoácidos en una secuencia establecida en el listado de secuencias, l es el índice de identidad, • es el símbolo para el operador de multiplicación, y en la cual se redondea cualquier producto no entero de Xa e I al número entero más cercano antes de sustraerlo de Xg. "Homólogo" es un término genérico usado en la técnica para indicar una secuencia de polinucleótidos y polipéptidos que posee alto grado de relación de secuencia con una secuencia de referencia. Se puede cuantificar tal relación determinado el grado de identidad y/o la similitud entre las dos secuencias, según se define anteriormente en la presente. Figuran dentro de este término genérico los térmicos "ortólogo" y "parálogo". "Ortólogo" se refiere a un polinucleótido o polipéptido que es el equivalente funcional del polinucleótido o polipéptido en otra especie. "Parálogo" se refiere a un polinucieótido o polipéptido que dentro de la misma especie es funcionalmente similar. "Proteína de fusión" se refiere a una proteína codificada por dos genes fusionados, a menudo no relacionados, o fragmentos de los mismos. En un ejemplo, el documento EP-A-0 464 533-A expone proteínas de fusión que comprenden varias porciones de región constante de moléculas de inmunoglobulina junto con otra proteína humana o parte de la misma. En muchos casos, el emplear una región de inmunoglobulina Fc como parte de una proteína de fusión es ventajoso para su uso en la terapia y la diagnosis que resulten, por ejemplo, en propiedades farmacocinéticas mejoradas [véase, por ejemplo, el documento EP-A 0232 262]. Por otra parte, para algunos usos seria conveniente poder suprimir la parte de Fc después de que se ha expresado, suprimido y purificado la proteína de fusión. Se incorporan en la presente todas las publicaciones y referencias, incluyendo pero no limitándose a las patentes y las publicaciones de patente, citadas en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad como si se indicara específica e individualmente que se incorpora cada publicación o referencia individual, por referencia en la presente como si se expusiera por completo. Se incorpora también cualquier solicitud de patente a la cual está solicitud reclama prioridad, por referencia en la presente en su totalidad de la manera descrita anteriormente para las publicaciones y las referencias.

CUADRO I CUADRO II CUADRO li (continuación) CUADRO II (continuación) CUADRO II (continuación) CUADRO 11 (continuación) CUADRO II (continuación) CUADRO III CUADRO lll (continuación) CUADRO lll (continuación) CUADRO III (continuación) CUADRO lll (continuación) CUADRO lll (continuación) CUADRO lll (continuación) CUADRO lll (continuación) CUADRO III (continuación) CUADRO IV Expresión cuantitativa de ARNm específica de un tejido, que se detecta usando SvbrMan Se midieron patrones de expresión cuantitativa, de ARNm específica de un tejido, de los genes, usando un PCR cuantitativo verde de SYBR (Applied Biosystems, Foster City, CA; véase Schmittgen T.D. et al., Analytical Biochemistry 285:194-204, 2000) y se prepararon ADNc humanos de varios tejidos humanos. Se designaron iniciadores de PCR específicos de un gen, usando la primera secuencia de ácidos nucleicos listada en el listado de secuencias para cada gen. Se presentan los resultados como el número de copias de ARNm de cada gen específico detectado en un acervo genético de ARNm de 1 ng de cada tejido. Se hicieron 2 mediciones de ARNm por duplicado de cada ARN de tejido.

CUADRO IV (continuación) CUADRO IV (continuación) CUADRO V Enfermedades adicionales con base en una expresión de ARNm en tejidos específicos LISTADO DE SECUENCIAS <110> SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION SMITHKLINE BEECHAM p.l.c. <120> COMPUESTOS NOVEDOSOS <130> GP50025 <140> A SER ASIGNADA <141> 2001-04-26 <150> 60/199,963 <151> 2000-04-27 <150> 60/203,336 <151> 2000-05-11 <150> 60/207,087 <151> 2000-05-25 <150> 60/207,546 <151> 2000-05-26 <160> 78 <170> FastSEQ para Windows Versión 3.0 <210> 1 <211> 831 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 1 atgcgtggcc ttgttatggc tcccctgctc attctcctgg ttggtgggac tgaagccttt 0 cgtatctgtg ccttcaatgc ccacagactg acactggcca agctaaccaa ggagtcagtg 20 atggatacct tagttcagat cctagcccga tgtgatatca tggtgcttca ggaggtagta 80 gattcttccc agaatactgt cccctttctg cttcaaaaac ttaaaagttc caggagttac 40 agcttcctaa acagctcatt gctggggcgc agcacataca aggaaaagta tgtgtatatc 00 tacaggtctg acaagacaca ggtcctaaat ttctaccaat acaacgacac agatgatatt 60 tttgcccgag aaccatttgt ggcccatttc actctcccta gcaaaactct tccaagtgtg 20 gtgctggttc ctctccacac cactcccaag gatgttgaga aggagctgaa tgccctctat 80 gatgtgtttc tggatgtcta ccagcgctgg cagaatgaga atgtgattct gcttggagac 40 ttcaatgcag actgtgcatc gctgacaaaa aaacgtctga aaagcctgct actccggact 00 aaggcaggct tccactgggt gattcctgat ggggaggata ctacagtgcg ggccagtact 660 aactgtacct atgaccgaat tgtggtgcat ggacagggct gccaaatgct gctgaaggct 720 gcagctacct ttgactttcc caagaggttt cagctgactg aggaagaggc tctccgcatc 780 agtgaccatt atcctgtaga agtggaactg agccaggcca ctccactgag t 831 <210> 2 <211> 1443 <212> ADN <2 3> Homo sapiens <400> 2 atgctaggcc gatttcaacc cttctccttg gtccggagtt tcagactggg atttggagcc 60 tgctgctatc caaaccaaaa atgtgctact c gaccatca gaccccctga ctccaggtgc 120 ctagtccaag cagtttctca gaactttaat tttgcaaagg atgtgttgga tcagtggtcc 180 cagctggaaa aggacggact cagagggcct taccccgccc tctggaaggt tagtgccaaa 240 ggagaagagg acaaatggag ctttgaaagg atgactcaac tctccaagaa ggccgccagc 300 atcctctcag acacctgtgc ccttagccat ggagaccggc tgatgataat cttgccccca 360 acacctgaag cctactggat ctgcctggcc tgtgtgcgct tgggaatcac ctttgtgcct 420 gggagccccs agctgactgc caagaaaatt cgctatcaat tacgcatgtc taaggcccag 480 tgcattgtgg ctaatgaagc tatggcccca gttgtaaact ctgccgtgtc cgactgcccc 540 accttgaaaa ccaagctcct ggtgtcagat aagagctatg atgggtggtt ggatttcaag 600 aagttgattc aagttgcccc tccaaagcag acctacatga ggaccaaaag ccaagatcca 660 atggccatat tcttcaccaa gggtacaaca ggagctccca aaatggtcga gtattcccag 720 tatggtttgg gaatgggatt cagccaggct tccagacggt ggatggatct ccagccaaca 780 gatgtcttgt ggagtctggg tgatgccttt ggtggatctt tatccctgag cgctgtcttg 840 ggaacttggt tccaaggagc ctgtgtgttt ctgtgtcaca tgccaacctt ctgccctgag 900 actgttctaa atgtcctgtc cagatttccc atcaccactc tatctgcaaa tccagagatg 960 taccaggaac tgcttcagca caagtgtttc accagctaca gattcaagag tctgaagcag 1020 tgtgtggctg caggaggacc catcagccct ggggtgattg aggactggaa acgcatcact 1080 aagttggaca tctatgaagg ctatgggcag acggaaactg gtctactctg tgccacttcc 1140 aaaacaataa aattgaagcc aagctctctg gggaagccat tgccacctta tattgtccag 1200 attgtggatg aaaactcaaa tctcctgcct ccaggggaag aaggaaatat tgcaatccgc 1260 ataaaactaa accaacctgc ttctctgtac tgtccacaca tggtgagctg ggaggaatat 1320 gcttcagcaa gaggccacat gctttacctc acaggtgaca gagggatcat ggatgaagac 1380 ggctacttct ggtggtctgg tagagttgat gatgttgcca atgcattggg tcagagattg 1440 tga 1443 <210> 3 <211> 1752 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> atgctaggcc gatttcaacc cttctccttg gtccggagtt tcagactggg atttggagcc 60 tgctgctatc caaaccaaaa atgtgctact cagaccatca gaccccctga ctccaggtgc 120 ctagtccaag cagtttctca gaactttaat tttgcaaagg atgtgttgga tcagtggtcc 180 cagctggaaa aggacggact cagagggcct taccccgccc tctggaaggt tagtgccaaa 240 ggagaagagg acaaatggag ctttgaaagg atgactcaac tctccaagaa ggccgccagc 300 atcctctcag acacctgtgc ccttagccat ggagaccggc tgatgataat cttgccccca 360 acacctgaag cctactggat ctgcctggcc tgtgtgcgct tgggaatcac ctttgtgcct 420 gggagccccc agctgactgc caagaaaatt cgctatcaat tacgcatgtc taaggcccag 480 tgcattgtgg ctaatgaagc tatggcccca gttgtaaact ctgccgtgtc cgactgcccc 540 accttgaaaa ccaagctcct ggtgtcagat aagagctatg atgggtggtt ggatttcaag 600 aagttgattc aagttgcccc tccaaagcag acctacatga ggaccaaaag ccaagatcca 660 atggccatat tcttcaccaa gggtacaaca ggagctccca aaatggtcga gtattcccag 720 tatggtttgg gaatgggatt cagccaggct tccagacggt ggatggatct ccagccaaca 780 gatgtcttgt ggagtctggg tgatgccttt ggtggatctt tatccctgag cgctgtcttg 840 ggaacttggt tccaaggagc ctgtgtgttt ctgtgtcaca tgccaacctt ctgccctgag 900 actgttctaa atgtcctgtc cagatttccc atcaccactc tatctgcaaa tccagagatg 960 taccaggaac tgcttcagca caagtgtttc accagctaca gattcaagag tctgaagcag 1020 tgtgtggctg caggaggacc catcagccct ggggtgattg aggactggaa acgcatcact 1080 aagttggaca tctatgaagg ctatgggcag acggaaactg gtctactctg tgccacttcc 1140 aaaacaataa aattgaagcc aagctctctg gggaagccat tgccacctta tattgtccag 1200 attgtggatg aaaactcaaa tctcctgcct ccaggggaag aaggaaatat tgcaatccgc 1260 ataaaactaa accaacctgc ttctctgtac tgtccacaca tggtgagctg ggaggaatat 1320 gcttcagcaa gaggccacat gctttacctc acaggtgaca gagggatcat ggatgaagac 1380 ggctacttct ggtggtctgg tagagttgat gatgttgcca atgcattggg tcagagattt 1440 tctcgccccg gggcggcggc ggcggcaagt gcggtgggag cgccgcctgg aggctggcac 1500 tcattatgtg cctctgttcc cattctgcag gtggtgaagc cccctaatgt cctgactcca 1560 cagttcctgt cccatgacca gggccagctc accaaagagc tacagcagca cataaagtca 1620 gtgacaggcc catgcaagta ccaaaggaag gtggagtttg tcccagagct gccaaaaacc 1680 gtcactggca agattaaacg ggaacttcaa gtttggtcag atgtagtcag cagtgaactc 1740 agaaatgact ga 1752 <210> 4 <211> 1746 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 4 atgccactga agcattatct ccttttgctg gtgggctgcc aagcctgggg tgcagggttg 60 gcctaccatg gctgccctag cgagtgtacc tgctccaggg cctcccaggt ggagtgcacc 120 ggggcacgca ttgtggcggt gcccacccct ctgccctgga acgccatgag cctgcagatc 180 ctcaacacgc acatcactga actcaatgag tccccgttcc tcaatatttc agccctcatc 240 gccctgagga ttgagaagaa tgagctgtcg cgcatcacgc ctggggcctt ccgaaacctg 300 ggctcgctgc gctatctcag cctcgccaac aacaagctgc aggttctgcc catcggcctc 360 ttccagggcc tggacagsct tgagtctctc cttctgtcca gtaaccagct gttgcagatc 420 cagccggccc acttctccca gtgcagcaac ctcaaggagc tgcagttgca cggcaaccac 480 ctggaataca tccctgacgg agccttcgac cacctggtag gactcacgaa gctcaatctg 540 ggcaagaata gcctcaccca catctcaccc agggtcttcc agcacctggg caatctccag 600 gtcctccggc tgtatgagaa caggctcacg gatatcccca tgggcacttt tgatgggctt 660 gttaacctgc aggaactggc tctacagcag aaccagattg gactgctctc ccctggtctc 720 ttccacaaca accacaacct ccagagactc tacctgtcca acaaccacat ctcccagctg 780 ccacccagca tcttcatgca gctgccccag ctcaaccgtc ttactctctt tgggaattcc 840 ctgaaggagc tctctctggg gatcttcggg cccatgccca acctgcggga gctttggctc 900 tatgacaacc acatctcttc tctacccgac aatgtcttca gcaacctccg ccagttgcag 960 gtcctgattc ttagccgcaa tcagatcagc ttcatctccc cgggtgcctt caacgggcta 1020 acggagcttc gggagctgtc cctccacacc aacgcactgc aggacctgga cgggaatgtc 1080 ttccgcatgt tggccaacct gcagaacatc tccctgcaga acaatcgcct cagacagctc 1140 ccagggaata tcttcgccaa cgtcaatggc ctcatggcca tccagctgca gaacaaccag 1200 ctggagaact tgcccctcgg catcttcgat cacctgggga aactgtgtga gctgcggctg 1260 tatgacaatc cctggaggtg tgactcagac atccttccgc tccgcaactg gctcctgctc 1320 aaccagccta ggttagggac ggacactgta cctgtgtgtt tcagcccagc caatgtccga 1380 ggccagtccc tcattatcat caatgtcaac gttgctgttc caagcgtcca tgtacctgag 1440 gtgcctagtt acccagaaac accatggtac ccagacacac ccagttaccc tgacaccaca 1500 tccgtctctt ctaccactga gctaaccagc cctgtggaag actacactga tctgactacc 1560 attcaggtca ctgatgaccg cagcgtttgg ggcatgaccc atgcccatag cgggctggcc 1620 attgccgcca ttgtaattgg cattgtcgcc ctggcctgct ccctggctgc ctgcgtcggc 1680 tgttgctgct gcaagaagag gagccaagct gtcctgatgc agatgaaggc acccaatgag 1740 tgttaa 1746 <210> 5 <211> 1887 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 5 atgcccggtg ctccagactg gagccttaat tcctccagaa atgcacgcag cctggagggg 60 ctgcctctgt gtccgtggtg ggctctcttc gtcccgagag cagctgcgct ggttggactt 120 caaaggaagc aggaaaacag ctcagatatc ttctttagct ctcctttcac ggtgacccca 180 gacgccctac caacagccat tacatgggag cacattccgt ttgcaaagct ggcgggtcta 240 attgcagggc ctttggtgga gatgtgcagg cagaggctaa gcaaagagtt tgaggccttg 300 aaaggggaat tcagggacct cgggcactgt cttccaggag cccagcgagg gaacagaatc 360 actaaacgaa acaagtgcgg tcagagccgt caggcgctca tcggccagag acaggaagat 420 gcaggctccg ctcctctgca gatgcacccc agtgtcgctg cgctgggggc aggagctgcg 480 ctgcgggaga ttcagcccct gcaaagggaa ccagagctgt catcagggcc caggaacagc 540 cggctcctgt gctggggcag ccctgccacc tggaacccca cgtacctgtc ccgtgtccta SOO gggcagcagg tggccgtgac tgtgacagag gctggtctcc aggctgtgcc ctggggaccc 660 agcagagaat ttaatgccaa gggctctagc tcagcgagca ttagagtggg acagccccag 720 aagcttaggc tcagagtcca gaggtccagg agacagtgtc cccctgtcca gtcctcacag 780 gacctcccac caggcggctc ccaggatggt gacttgaagg aacccacaga gagggtcact 840 cgggacttat ccagtggggc cccgaggggc cgcaacctgc cagcgcctga ccagcctcaa 900 cccccgctgc agaggggaac ccgtctgcgg ctccgccagc gccgtcgccg tctgctcatc 960 aagaaaatgc cagctgcggc gaccatcccg gccaacagct cggacgcgcc cttcatccgg 1020 ccgggacccg ggacgctgga tggccgctgg gtcagcctgc accggagcca gcaggagcgc 1080 aagcgggtga tgcaggaggc ctgcgccaag taccgggcga gcagcagccg ccgggccgtc 1140 acgccccgcc acgtgtcccg tatcttcgtg gaggaccgcc accgcgtgct ctactgcgag 1200 gtgcccaagg ccggctgctc caattggaag cgggtgctca tggtgctggc cggcctggcc 1260 tcgtccactg ccgacatcca gcacaacacc gtccactatg gcagcgctct caagcgcctg 1320 gacaccttcg accgccaggg tatcttgcac cgtctcagca cctacaccaa gatgctcttt 1380 gtccgcgagc ccttcgagag gctggtgtcc gccttccgcg acaagtttga gcaccccaac 1440 agctactatc acccggtctt cggcaaggcc atcctggccc ggtaccgcgc caatgcctct 1500 cgggaggccc tgcggaccgg ctctggggtg cgttttcccg agttcgtcca gtacctgctg 1560 gacgtgcacc ggcccgtggg gatggacatt cactgggacc atgtcagccg gctctgcagc 1620 ccctgcctca tcgactacga tttcgtaggc aagttcgaga gcatggagga cgatgccaac 1680 ttcttcctga gcctcatccg cgcgccgcgg aacctgacct tcccccggtt caaggaccgg 1740 cactcgcagg aggcgcggac cacagcgagg atcgcccacc agtacttcgc ccaactctcg 1800 gccctgcaaa ggcagcgcac ctacgacttc tactacatgg attacctgat gttcaactat 1860 tccaagccct ttgcagatct gtactga 1887 <210> 6 <211> 1275 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 6 atgaccctgc gacctggaac aatgcggctg gcctgcatgt tctcttccat cctgctgttc 60 ggagctgcag gcctcctcct cttcatcagc ctgcaggacc ctacggagct cgccccccag 120 caggtgccag gaataaagtt caacatcagg ccaaggcagc cccaccacga cctcccacca 180 ggcggctccc aggatggtga cttgaaggaa cccacagaga gggtcactcg ggacttatcc 240 agtggggccc cgaggggccg caacctgcca gcgcctgacc agcctcaacc cccgctgcag 300 aggggaaccc gtctgcggct ccgccagcgc cgtcgccgtc tgctcatcaa gaaaatgcca 360 gctgcggcga ccatcccggc caacagctcg gacgcgccct tcatccggcc gggacccggg 420 acgctggatg gccgctgggt cagcctgcac cggagccagc aggagcgcaa gcgggtgatg 480 caggaggcct gcgccaagta ccgggcgagc agcagccgcc gggccgtcac gccccgccac 540 gtgtcccgta tcttcgtgga ggaccgccac cgcgtgctct actgcgaggt gcccaaggcc 600 ggctgctcca attggaagcg ggtgctcatg gtgctggccg gcctggcctc gtccactgcc 660 gacatccagc acaacaccgt ccactatggc agcgctctca agcgcctgga caccttcgac 720 cgccagggta tcttgcaccg tctcagcacc tacaccaaga tgctctttgt ccgcgagccc 780 ttcgagaggc tggtgtccgc cttccgcgac aagtttgagc accccaacag ctactatcac 840 ccggtcttcg gcaaggccat cctggcccgg taccgcgcca atgcctctcg ggaggccctg 900 cggaccggct ctggggtgcg ttttcccgag ttcgtccagt acctgctgga cgtgcaccgg 960 cccgtgggga tggacattca ctgggaccat 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Tyr Ser He Leu Aep Gly Glu Gly Ser 290 295 300 Glu Ala Phe Ser He Ser Thr Asp Leu Gln Oly Arg Asp Gly Leu Leu 305 310 315 320 Thr Val Arg Lys Pro Leu Asp Phe Glu Ser Gln Arg Ser Tyr Ser Phe 325 330 335 Arg Val Glu Ala Thr Asn Thr Leu He Asp Pro Ala Tyr Leu Arg Arg 340 345 350 Gly Pro Phe Lys Asp Val Ala Ser Val Arg Val Ala Val Gln Asp Ala 355 360 365 Pro Glu Pro Pro Ala Phe Thr Gln Ala Ala Tyr His Leu Thr Val Pro 370 375 380 Glu Asn Lys Ala Pro Gly Thr Leu Val Oly Gln He Ser Ala Ala Asp 385 390 395 400 Leu Asp Ser Pro Ala Ser Pro He Axg Tyr Ser He Leu Pro His Ser 405 410 415 Asp Pro siu Arg Cys Phe Ser He Gln Pro Glu Glu Gly Thr He His 420 425 430 Thr Ala Ala Pro Leu Asp Arg Glu Ala Arg Ala Trp His Asn Leu Thr 435 440 445 Val Leu Ala Thr Olu Leu Val Pro Tyr Thr Pro Ala Tyr Ala Ser Gly 450 455 460 Ala Pro Pro Pro Phe Cys Leu His Thr Ala Tyr Glu Asn Cys Pro Cys 465 470 475 480 He Cys Oly Tyr Leu Asn Val Ser Val Lys Ala Tyr Met Asn Val His 485 490 495 Met Trp Ala Met Val Leu Val Phe Ala slu His Lys sly aly sly Arg 500 505 510 Gly Pro Oly Arg sin Ala Val Asp sly ain Lys sln Ser Thr Arg Trp 515 520 525 Glu Leu Ser Cln Asn Cys Asn Tyr Leu Pro Lys Ser Arg Olu aly Val 530 535 540 His Pro Oly Thr Ser Met Arg Ala Oln Ala Ser sln Leu sin Oly Ser 545 550 555 560 Arg Gly Thr His Arg Asn Cys Thr Arg He Ala Cys His Thr Arg Val 565 570 575 Asn Pro He Leu Tyr His Ser Pro Thr Pro sly His Arg Thr Thr Tyr 580 585 590 Thr Cys Oly His Olu Tyr Ala Pro Ser Tyr Ala slu Ser Asn Thr 595 600 605 <210> 75 <211> 781 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 75 Met Trp aly Leu Val Arg Leu Leu Leu Ala Trp Leu Oly sly Trp siy 1 5 10 15 Cys Met sly Arg Leu Ala Ala Pro Ala Arg Ala Trp Ala aiy Ser Arg 20 25 30 slu His Pro sly Pro Ala Leu Leu Arg Thr Arg Arg Ser Trp Val Trp 35 40 45 Asn Gln Phe Phe Val He Olu Olu Tyr Ala aly Pro siu Pro Val Leu 50 55 60 He aly Lys Leu His Ser Asp Val Asp Arg Oly slu Gly Arg Thr Lys 65 70 75 80 Tyr Leu Leu Thr Oly Olu sly Ala sly Thr Val Phe Val He Asp Olu 85 90 95 Ala Thr sly Asn He His Val Thr Lys Ser Leu Asp Arg slu Olu Lys 100 105 110 Ala Oln Tyr Val Leu Leu Ala ain Ala Val Asp Arg Ala Ser Asn Arg 115 120 125 Pro Leu slu Pro Pro Ser Olu Phe He He Lys Val Gln Asp He Asn 130 135 140 Asp Asn Pro Pro He Phe Pro Leu Gly Pro Tyr His Ala Thr Val Pro 145 150 155 160 Glu Met Ser Asn Val Oly Thr Ser Val He Oln Val Thr Ala His Asp 165 170 175 Ala Asp Asp Pro Ser Tyr Gly Asn Ser Ala Lys Leu Val Tyr Thr Val 180 185 190 Leu Asp aly Leu Pro Phe Phe Ser Val Asp Pro ain Thr aly Val Val 195 200 205 Arg Thr Ala He Pro Asn Met Asp Arg Olu Thr Oln Olu Olu Phe Leu 210 215 220 Val Val He Oln Ala Lys Asp Met Gly Oly His Met sly sly Leu Ser 225 230 235 240 Gly Ser Thr Thr Val Thr Val Thr Leu Ser Asp Val Asn Asp Asn Pro 245 250 255 Pro Lys Phe Pro aln Ser Leu Tyr sln Phe Ser Val Val aiu Thr Ala 260 265 270 Gly Pro Gly Thr Leu Val Gly Arg Leu Arg Ala Gln Asp Pro Asp Leu 275 280 285 Gly Asp Asn Ala Leu Met Ala Tyr Ser He Leu Asp Gly Glu Oly Ser 290 295 300 Glu Ala Phe Ser He Ser Thr Asp Leu Gln Gly Arg Asp Gly Leu Leu 305 310 315 320 Thr Val Arg Lys Pro Leu Asp Phe Olu Ser Gln Arg Ser Tyr Ser Phe 325 330 335 Arg Val Glu Ala Thr Asn Thr Leu He Asp Pro Ala Tyr Leu Arg Arg 340 345 350 Gly Pro Phe Lys Asp Val Ala Ser Val Arg Val Ala Val Gln Asp Ala 355 360 365 Pro slu Pro Pro Ala Phe Thr Gln Ala Ala Tyr His Leu Thr Val Pro 370 375 380 Glu Asn Lys Ala Pro Oly Thr Leu Val Gly Gln He Ser Ala Ala Asp 385 390 395 400 Leu Asp Ser Pro Ala Ser Pro He Arg Tyr Ser He Leu Pro His Ser 405 410 415 Asp Pro Glu Arg Cys Phe Ser He aln Pro Glu Glu Gly Thr He His 420 425 430 Thr Ala Ala Pro Leu Asp Arg Olu Ala Arg Ala Trp His Asn Leu Thr 435 440 445 Val Leu Ala Thr Glu Leu Asp Ser Ser Ala Gln Ala Ser Arg Val Gln 450 455 460 Val Ala He ain Thr Leu Asp aiu Asn Asp Asn Ala Pro Gln Leu Ala 465 470 475 480 Glu Pro Tyr Asp Thr Phe Val Cys Asp Ser Ala Ala Pro Oly aln Leu 485 490 495 He Oln Val He Arg Ala Leu Asp Arg Asp Glu Val Gly Asn Ser Ser 500 505 510 His Val Ser Phe Gln Oly Pro Leu aly Pro Asp Ala Asn Phe Thr Val 515 520 525 Gln Asp Asn Arg Asp sly Ser Ala Ser Leu Leu Leu: Pro Ser Arg Pro 530 535 540 Ala Pro Pro Arg His Ala Pro Tyr Leu Val Pro He Glu Leu Trp Asp 545 550 555 560 Trp Oly Gln Pro Ala Leu Ser Ser Thr Ala Thr Val Thr Val Ser Val 565 570 575 Cys Arg Cys ain Pro Asp Gly Ser Val Ala Ser Cys Trp Pro aiu Ala 580 585 590 His Leu Ser Ala Ala Gly Leu Ser Thr Gly Ala Leu Leu Ala He He 595 600 605 Thr Cys Val Gly Ala Leu Leu Ala Leu Val Val Leu Phe Val Ala Leu 610 615 620 Arg Arg Oln Lys Gln Glu Ala Leu Met Val Leu Glu Glu slu Asp Val 625 630 635 640 Arg Glu Asn He He Thr Tyr Asp Asp Glu Gly Gly sly Glu Glu Asp - 645 650 655 Thr Glu Ala Phe Asp He Thr Ala Leu Gln Asn Pro Asp Gly Ala Ala 660 665 670 Pro Pro Ala Pro Gly Pro Pro Ala Arg Arg Asp Val Leu Pro Arg Ala 675 680 685 .Arg Val Ser Arg Gln Pro Arg Pro Pro Gly Pro Ala Asp Val Ala Gln 690 695 700 Leu Leu Ala Leu Arg Leu Arg aiu Ala Asp aiu Asp Pro Oly Val Pro 705 710 715 720 Pro Tyr Asp Ser Val Gln Val Tyr Gly Tyr Glu Gly Arg Gly Ser Ser 725 730 735 Cys Gly Ser Leu Ser Ser Leu Gly Ser Gly Ser Glu Ala Gly Gly Ala 740 745 750 Pro Gly Pro Ala Glu Pro Leu Asp Asp Trp Gly Pro Leu Phe Arg Thr 755 760 765 Leu Ala Glu Leu Tyr Gly Ala Lys Glu Pro Pro Ala Pro 770 775 780 <210> 76 <211> 640 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 Met Ala Arg aly His Tyr He Tyr Val Asp Thr Ser Phe sly Lys Gln 1 5 10 15 Gly Glu Lys Ala Val Leu Leu Ser Pro Asp Leu Ol? Ala slu Olu Trp 20 25 30 Ser Cys Leu Arg Leu Val Tyr Gln He Thr Thr Ser Ser Olu Ser Leu 35 40 45 Ser Asp Pro Ser Oln Leu Asn Leu Tyr Met Arg Phe Olu Asp Glu Ser 50 55 60 Phe Asp Arg Leu Leu Trp Ser Ala Lys Glu Pro Ser Asp Ser Trp Leu 65 70 75 80 He Ala Ser Leu Asp Leu Oln Asn Ser Ser Lys Lys Phe Lys He Leu 85 90 95 He Glu Gly Val Leu sly Gln aly Asn Thr Ala Ser He Ala Leu Phe 100 105 110 Glu He Lys Met Thr Thr Gly Tyr Cys He Olu Cys Asp Phe Glu Glu 115 120 125 Asn His Leu Cys Gly Phe Val Asn Arg Trp Asn Pro Asn Val Asn Trp 130 135 140 Phe Val Gly Gly Gly Ser He Arg Asn Val His Ser He Leu Pro Gln 145 150 155 160 Asp His Thr Phe Lys Ser Glu Leu Gly His Tyr Met Tyr Val Asp Ser 165 170 175 Val Tyr Val Lys His Phe Gln Olu Val Ala sln Leu He Ser Pro Leu 180 185 190 Thr Thr Ala Pro Met Ala Gly Cys Leu Ser Phe Tyr Tyr Gln He Gln 195 200 205 sln Gly Asn Asp Asn Val Phe Ser Leu Tyr Thr Arg Asp Val Ala Gly 210 215 220 Leu Tyr Glu Glu He Trp Lys Ala Asp Arg Pro sly Asn Ala Ala Trp 225 230 235 240 Asn Leu Ala Glu Val Glu Phe Thr Cys His Phe Pro Leu Gln Val He 245 250 255 Phe Olu Val Ala Phe Asn Gly Pro Lys Gly Gly Tyr Val Ala Leu Asp 260 265 270 Asp He Ser Phe Ser Pro Val His Cys Oln Asn Oln Thr Glu Leu Leu 275 280 285 Phe Ser Ala Val Glu Ala Ser Cys Asn Phe slu sln Asp Leu Cys Asn 290 ' 295 300 Phe Tyr 'sln Asp Lys Olu Oly Pro Gly Trp Thr Arg Val Lys Val Lys 305 310 315 320 Pro Asn Met Tyr Arg Ala Gly Asp His Thr Thr Gly Leu Gly Tyr Tyr "325 330 335 Leu Leu Ala Asn Thr Lys Phe Thr Ser Gln Pro Cly Tyr He Oly Arg 340 345 350 Leu Tyr sly Pro Ser Leu Pro Gly Asn Leu Oln Tyr Cys Leu Arg Phe 355 360 365 ?is Tyr Ala He Tyr sly Phe Leu Lys Met Ser Asp Thr Leu Ala Val 370 375 380 Tyr He Phe Glu Glu Asn His Val Val sln slu Lys He Trp Ser Val 385 390 395 400 Leu Glu Ser Pro Arg Oly Val Trp Met Gln Ala slu He Thr Phe Lys 405 410 415 Lys Pro Met Pro Thr Lys Val Val Phe Met Ser Leu Cys Lys Ser Phe 420 425 430 Trp Asp Cys Gly Leu Val Ala Leu Asp Asp He Thr He aln Leu Gly 435 440 445 Ser Cys Ser Ser Ser Olu Lys Leu Pro Pro Pro Pro Oly Clu Cys Thr 450 455 460 Phe Glu sln Asp Glu Cys Thr Phe Thr Gln Olu Lys Arg Asn Arg Ser 465 470 475 480 Ser Trp His Arg Arg Arg Gly Glu 'Thr Pro Thr Ser Tyr Thr aly Pro 485 490 495 Lys sly Asp His Thr Thr Oly Val Gly Tyr Tyr Met Tyr He Olu Ala 5Q0 505 510 Ser His Met Val Tyr Oly sln Lys Ala Arg Leu Leu Ser Arg Pro Leu 515 520 525 Axg Gly Val Ser Gly Lys His Cys Leu Thr Phe Phe Tyr His Met Tyr 530 535 540 Gly Gly Gly Thr Gly Leu Leu Ser Val Tyr Leu Lys Lys Olu Olu Asp 545 550 555 560 Ser siu slu Ser Leu Leu Trp Arg Arg Arg sly aiu sln Ser He Ser 565 570 575 Trp Leu Arg Ala Leu He Glu Tyr Ser Cys Glu Arg Gln His Gln He 580 585 590 He Phe Glu Ala He Arg aly Val Ser He Arg Ser Asp He Ala He 595 600 605 Asp Asp Val Lys Phe sln Ala Gly Pro Cys Gly aiu Met Olu Asp Thr 610 615 620 Thr Gln Gln Ser Ser Gly Tyr Ser Glu Asp Leu Asn Glu He Glu Tyr 625 630 635 640 <210> 77 <211> 686 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 77 Met Leu Leu Arg aly Val Leu Leu Ala Leu Gln Ala Leu Oln Leu Ala 1 5 10 15 Gly Ala Leu Asp Leu Pro Ala Gly Ser Cys Ala Phe aiu Glu Ser Thr 20 25 30 Cys Gly Phe Asp Ser Val Leu Ala Ser Leu Pro Trp He Leu Asn aiu 35 40 45 Glu sly His Tyr He Tyr Val Asp Thr Ser Phe aly Lys Gln Gly aiu 50 55 60 Lys Ala Val Leu Leu Ser Pro Asp Leu Oln Ala slu Olu Trp Ser Cys 65 70 75 80 Leu Arg Leu Val Tyr Gln He Thr Thr Ser Ser Olu Ser Leu Ser Asp 85 90 95 Pro Ser Gln Leu Asn Leu Tyr Met Axg Phe slu Asp aiu Ser Phe Asp 100 105 110 Arg Leu Leu Trp Ser Ala Lys Glu Pro Ser Asp Ser Trp Leu He Ala 115 120 125 Ser Leu Asp Leu Gln Asn Ser Ser Lys Lys Phe Lys He Leu He Glu 130 135 140 Oly Val Leu Gly sln sly Asn Thr Ala Ser He Ala Leu Phe Glu He 145 150 155 160 Lys Met Thr Thr Cly Tyr Cys He ?lu Cys Asp Phe aiu Olu Asn His 165 170 175 Leu Cys aly Phe Val Asn Arg Trp Asn Pro Asn Val Asn Trp Phe Val 180 185 190 Gly Oly Gly Ser He Arg Asn Val His Ser He Leu Pro Oln Asp His 195 200 205 Thr Phe Lys Ser slu Leu Gly His Tyr Met Tyr Val Asp Ser Val Tyr 210 215 220 Val Lys His Phe sln aiu Val Ala sln Leu He Ser Pro Leu Thr Thr 225 230 235 240 Ala Pro Met Ala aly Cys Leu Ser Phe Tyr Tyr Gln He Gln Gln sly 245 250 255 Asn Asp Asn Val Phe Ser Leu Tyr Thr Arg Asp Val Ala aly Leu Tyr 260 265 270 Olu Olu He Trp Lys Ala Asp Arg Pro Oly Asn Ala Ala Trp Asn Leu 275 280 285 Ala Glu Val Glu Phe Thr Cys His Phe Pro Leu Oln Val He Phe slu 290 295 300 Val Ala Phe Asn Oly Pro Lys Gly Gly Tyr Val Ala Leu Asp Asp He 305 310 315 320 Ser Phe Ser Pro Val His Cys aln Asn aln Thr slu Leu Leu Phe Ser 325 330 335 Ala Val Glu Ala Ser Cys Asn Phe Olu Gln Asp Leu Cys Asn Phe Tyr 340 345 350 Gln Asp Lys slu Gly Pro Gly Trp Thr Arg Val Lys Val Lys Pro Asn 355 360 365 Met Tyr Arg Ala Gly Asp His Thr Thr Oly Leu Oly Tyr Tyr Leu Leu 370 375 380 Ala Asn Thr Lys Phe Thr Ser Oln Pro Oly Tyr He Oly Arg Leu Tyr 385 390 395 400 Gly Pro Ser Leu Pro Gly Asn Leu Gln Tyr Cys Leu Arg Phe His Tyr 405 410 415 Ala He Tyr Gly Phe Leu Lys Met Ser Asp Thr Leu Ala Val Tyr He 420 425 430 Phe Glu aiu Asn His Val Val Oln Glu Lys He Trp Ser Val Leu Glu 435 440 445 Ser Pro Axg Gly Val Trp Met Oln Ala slu He Thr Phe Lys Lys Pro 450 455 460 Met Pro Thr Lys Val Val Phe Met Ser Leu Cys Lys Ser Phe Trp Asp 465 470 475 480 Cys Gly Leu Val Ala Leu Asp Asp He Thr He Oln Leu Gly Ser Cys 485 490 495 Ser Ser Ser Glu Lys Leu Pro Pro Pro Pro Oly aiu Cys Thr Phe Glu 500 505 510 Gln Asp Glu Cys Thr Phe Thr sln aiu Lys Arg Asn Arg Ser Ser Trp 515 520 525 His Arg Arg Arg Gly siu Thr Pro Thr Ser Tyr Thr Oly Pro Lys sly 530 535 540 Asp His Thr Thr Gly Val sly Tyr Tyr Met Tyr He Olu Ala Ser His 545 550 555 560 Met Val Tyr Oly Gln Lys Ala Arg Leu Leu Ser Arg Pro Leu Arg Oly 565 570 575 Val Ser Oly Lys His Cys Leu Thr Phe Phe Tyr His Met Tyr Oly Oly 580 585 590 Gly Thr Gly Leu Leu Ser Val Tyr Leu Lys Lys Olu Olu Asp Ser Glu 595 600 605 Glu Ser Leu Leu Trp Arg Arg Arg Oly Glu sln Ser He Ser Trp Leu 610 615 620 Arg Ala Leu He aiu Tyr Ser Cys Olu Arg sln His Oln He He Phe 625 630 635 640 Glu Ala He Arg sly Val Ser He Arg Ser Asp He Ala He Asp Asp 645 650 655 Val Lys Phe Oln Ala siy Pro Cys Gly Glu Met Olu Asp Thr Thr Gln 660 655 670 Gln Ser Ser Gly Tyr Ser Glu Asp Leu Asn Glu He Glu Tyr 675 680 685 <210> 78 <211> 154 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78 Met Thr Leu Ser Pro Thr Gln Pro Pro Leu Phe His Leu Pro Tyr Val 1 5 10 15 Gln Lys Cys Phe He Pro Thr Val Glu Gln Leu Thr Leu Gly He Pro 20 25 30 Cys Oln Asn His sly Olu He Asp His Oly Gln Asp He Phe Pro Ala 35 40 45 Olu Lys Leu Cys His Leu Gln Asp Cys Lys Val Asn Leu His Arg Ala 50 55 60 Ala Cys Gly Glu Cys He Val Ala Pro Lys Thr Ser Ser Phe Pro Tyr 65 7?' 75 80 Cys Oln Gly Thr Cys Leu Thr Leu Asn Ser Olu Leu His Oln Ser Asn 85 90 95 Phe Ala Leu Lys Val Cys Thr He Arg Cly aiu Cys Leu Leu He Cys 100 105 110 Ser Trp Leu Phe Oln Thr Cys Ser Pro Thr Lys Val He Leu Phe Ser 115 120 125 Leu Thr Val Gln Asp Aßp siu Arg Lys Met Ser Val His Cys Val Asn 130 135 140 Ala Ser Leu He siu Lys Cys sly Cys Ser 145 150

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un polipéptido aislado, caracterizado porque se selecciona del grupo que consta de: (a) un polipéptido aislado, codificado por un polinucleótido que comprende una secuencia establecida en el cuadro I; (b) un polipéptido aislado, que comprende una secuencia de polipéptidos establecida en el cuadro I; y (c) una secuencia de polipéptidos de un gen establecido en el cuadra l.

2.- Un polinucleótido aislado, caracterizado porque se selecciona del grupo que consta de: (a) un polinucleótido aislado, que comprende una secuencia de polinucleótidos establecida en el cuadro I; (b) un polinucleótido aislado de un gen establecido en el cuadro I; (c) un polinucleótido asilado, que comprende una secuencia de polinucleótidos que codifica un polipéptido establecido en el cuadro I; (d) un polinucleótido aislado, que codifica un polipéptido establecido en el cuadro I; (e) un polinucleótido que es un equivalente de ARN del polinucleótido de (a) a (d); o una secuencia de polinucleótidos complementaria a dicho polinucleótido aislado.

3.- Un vector de expresión, caracterizado porque comprende un polinucleótido capaz de producir un polipéptido de la reivindicación 1 , cuando dicho vector de expresión está presente en una célula hospedera compatible.

4.- Un procedimiento para producir una célula hospedera recombinante, caracterizado porque comprende el paso de introducir un vector de expresión que comprende un polinucleótido capaz de producir un polipéptido de la reivindicación 1 a una célula, de tal manera que la célula hospedera, en condiciones apropiadas de cultivo, produce dicho polipéptido.

5.- Una célula hospedera recombinante, caracterizada porque se produce mediante el procedimiento de la reivindicación 4.

6.- Una membrana de una célula hospedera recombinante de la reivindicación 5, caracterizada porque expresa dicho polipéptido.

7.- Un procedimiento para producir un polipéptido, caracterizado porque comprende cultivar una célula hospedera de la reivindicación 5 en condiciones suficientes para la producción de dicho polipéptido y recuperar dicho polipéptido del cultivo.