MXPA02005564A

MXPA02005564A - 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas.

Info

Publication number: MXPA02005564A
Application number: MXPA02005564A
Authority: MX
Inventors: Sidduri Achyutharao
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-12-06
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2002-09-02
Also published as: JP2003516396A; KR20020063906A; ATE357433T1; CA2392570A1; RU2002117422A; PL207160B1; MA26850A1; CO5080772A1; HK1054384A1; NO322866B1; RS50371B; ZA200203533B; CN1407972A; AU2669601A; KR100522344B1; SI1237878T1; IL149617A0; HRP20020468B1; WO2001042225A2; EG24361A

Abstract

Se describen compuestos de la formula I (ver formula) en los que R1 a R6 tienen las definiciones descritas en la especificacion; los compuestos son inhibidores de la union entre la molecula VCAM-1 y las celulas de expresion del antigeno VLA-4 y, por consiguiente, son utiles para el tratamiento de enfermedades cuyos sintomas y/o lesiones pueden atribuirse a la union de la molecula VCAM-1 con las celulas de expresion del VLA-4.

Description

-PIRIMIDINIL-N-ACIL-L-FENI A ANINAS Descripción de la Invención La molécula-1 de adhesión a células vasculares (VCAM-l), miembro de la familia de supergenes de la inmunoglobulina (Ig) se expresa en endotelio activado pero no en reposo. La integrina VLA-4 (a4ß?) , es un antigeno de aparición muy tardia que se expresa en muchos tipos de células, incluyendo los linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, pero no en neutrófilos, y es el principal receptor de la VCAM-l. Los anticuerpos de VCAM-l o de VLA-4 pueden bloquear la adhesión de estos leucocitos mononucleares y de las células de melanoma al endotelio activado in vi tro . Los anticuerpos de ambas proteinas han sido eficaces en inhibir la infiltración de leucocitos y en evitar el daño de los tejidos de varios modelos de inflamación animal. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-VLA-4 bloquean la emigración de células T en caso de artritis inducida por adyuvantes, impiden la acumulación de eosinófilos y la broncoconstricción en modelos de asma, reducen la parálisis e inhiben la infiltración de monocitos y linfocitos en encefalitis autoinmune experimental (EAE) . Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-VCAM-1 prolongan el tiempo de supervivencia de los trasplantes cardiacos homoplásticos . Los estudios recientes REF. 138691 han demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-VLA-4 pueden prevenir la insulitis y la diabetes de ratones diabéticos no obesos y pueden atenuar de modo significativo la inflamación en caso de modelo de colitis de monos ta arinos del algodonero. Se ha demostrado además que la VCAM se expresa en células del endotelio de tejido inflamado del colon en un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria de ratas sometidas a TNB/etanol (Gastroenterology 1999, 116, 874-883) . Por consiguiente, los compuestos que inhiben la interacción entre integrinas que contienen a4 y la VCAM-l pueden ser muy útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la artritis reumatoide (RA) , la esclerosis múltiples (MS), el asma y las enfermedades intestinales inflamatorias (IBD) . Los compuestos de la presente invención tienen este efecto. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "halógeno" significa uno cualquiera de los cuatro halógenos, bromo, cloro, flúor y yodo, a menos que se indique lo contrario. Los halógenos preferidos son el bromo, flúor y cloro. El término "alquilo de bajo peso molecular", solo o en combinación con otro, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etcétera. El término "alquilo de bajo peso molecular sustituido" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular recién definido que está sustituido por uno o varios grupos elegidos con independencia entre si entre cicloalquilo, nitro, ariloxi, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi de bajo peso molecular, alcanoilo de bajo peso molecular, alquiltio de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, amino y mono- o di- (alquilo de bajo peso molecular) -amino. Son ejemplos de grupos alquilo de bajo peso molecular sustituidos el 2-hidroxietilo, 3-oxobutilo, cianometilo y 2-nitropropilo.

El término "alquilo de bajo peso molecular perfluorado11 para los casos de R4, R22 o R23, significa un grupo alquilo de bajo peso molecular sustituido del modo recién definido que es un grupo metilo o etilo del que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor, es decir trifluormetilo y pentafluoretilo. El término "alquenilo de bajo peso molecular" significa un grupo alquileno que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y un doble enlace situado entre dos átomos de carbono adyacentes cualesquiera. El término "cicloalquilo" significa un anillo carbaciclico de 3 a 7 miembros, sin sustituir o sustituido.

Los sustituyentes útiles con arreglo a la presente invención son el hidroxi, halógeno, ciano, alcoxi de bajo peso molecular, alcanoilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular, aroilo, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, arilo, heteroarilo y amino sustituido. El término "alcoxi de bajo peso molecular" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene un máximo de seis átomos de carbono, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, etcétera. El término "(alquilo de bajo peso molecular) -tio" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre divalente, un grupo metilmercapto o isopropilmercapto. El término "(alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular recién definido, unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre del grupo sulfinilo. El término "(alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular recién definido, unido al resto de la molécula mediante un átomo de azufre del grupo sulfonilo. El término "arilo" significa un grupo aromático mono- o biciclico, por ejemplo fenilo o naftilo, que está sin sustituir o sustituido por grupos sustituyentes convencionales. Los sustituyentes preferidos son el alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, hidroxi- (alquilo de bajo peso molecular), hidroxi, hidroxialcoxi, halógeno, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, ciano, nitro, per-fluoralquilo, alcanoilo, aroilo, arilalquinilo, alquinilo de bajo peso molecular y (alcanoilo de bajo peso molecular) -amino. Los ejemplos de grupos arilo que pueden utilizarse con arreglo a la presente invención son el fenilo, p-tolilo, p-metoxifenilo, p-clorofenilo, m-hidroxifenilo, m-metiltiofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 1-naftilo, etcétera. El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular tal como se ha definido antes, en el que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo arilo o heteroarilo, definidos en esta descripción. Puede utilizarse con arreglo a esta invención cualquier aralquilo convencional, por ejemplo el bencilo, etcétera.

El término "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monociclico de 5 ó 6 miembros, sin sustituir o sustituido, o un anillo heteroaromático biciclico de 9 ó 10 miembros, que contenga ""1, 2, 3 6 4 heteroátomos que, con independencia entre si, serán N, S u O. Son ejemplos de anillos heteroarilo la piridina, bencimidazoles, Índoles, imidazoles, tiofenos, isoquinolinas, quinolinas, etcétera. En la definición de heteroarilo se incluyen los sustituyentes definidos en el apartado "arilo". El término "(alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo" significa un grupo alcoxi de bajo peso molecular unido al resto de la molecular mediante un grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos alcoxicarbonilo el etoxicarbonilo, etcétera. El término "(alquilo de bajo peso molecular) -carbo-niloxi" significa un grupo (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo a través de un grupo acetoxi. El término "aciloxi" tiene el mismo significado. El término "alcanoilo de bajo peso molecular" significa un grupo alquilo de bajo peso molecular unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo y comprende en el sentido de la definición anterior los grupos del tipo acetilo, propionilo, etcétera. El término "perfluor- (alcanoilo de bajo peso molecular) " significa un grupo alquilo de bajo peso molecular perfluorado (un grupo alquilo de bajo peso molecular en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor, con preferencia el trifluormetilo o el pentafluoretilo) unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. El término "perfluor- (alcanoílo de bajo peso molecular) -amino significa un alcanoilo de bajo peso molecular perfluorado unido al resto de la molecular a través de un grupo amino . El término "(alquilo de bajo peso molecular) -carbonilamino" significa grupos (alquilo de bajo peso molecular) -carbonilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, por ejemplo el acetila ino. El término "(alquilo de bajo peso molecular) -aminocarbonilo" significa grupos (alquilo de bajo peso molecular) -amino unidos al resto de la molecular a través de un grupo carbonilo. El término "arilaminocarbonilo" significa grupos arilo unidos a un grupo amino que a su vez está unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. El término "aroilo" significa un grupo arilo o heteroarilo, mono- o bicíclico, unido al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo. Son ejemplos de grupos aroilo el benzoilo, 3-cianobenzoilo, 2-naftoilo, nicotinoilo, etcétera.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica y pueden obtenerse por métodos convencionales, teniendo en cuenta la naturaleza química del compuesto. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo del sodio, potasio, calcio, magnesio, las sales de aminas básicas o de aminoácidos básicos, las sales de amonio o de alquilamonio. Son sales especialmente deseables de los compuestos de esta invención las de sodio, por ejemplo de un compuesto ácido en el que R6 sea H. La sal de sodio de cualquier ácido de esta invención puede obtenerse fácilmente a partir del ácido por tratamiento con el hidróxido sódico. En caso de compuestos básicos, los ejemplos son sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, cítrico, fórmico, fumárico, maléico, acético, succínico, tartárico, metanosulfónico y p-toluenosulfónico. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De acuerdo con la invención, Ri es un grupo Y-l, Y-2 o Y-3, que se describen a continuación. Ri es Y-l, un grupo de la fórmula en la que R22 y R23/ con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, alcanoilo de bajo peso molecular, halógeno o perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) , y por lo menos uno de R22 y R23 es diferente del hidrógeno, y R24 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, arilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo o halógeno, Ri es Y-2, un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de la amida, el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos del anillo están sustituidos con independencia entre sí por alquilo de bajo peso molecular, ciclo-alquilo, halógeno, ciano, perfluoralquilo o arilo y por lo menos uno de los átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de la amida, Ri es Y-3, un anillo de 3-7 miembros de la fórmula R25 £ Y-3 en la que R25 es alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular sin sustituir o sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula R26-(CH2)e-/ R26 es arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxi, alcoxi de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, alcanoílo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, perfluor- (alcanoilo de bajo peso molecular) , nitro, o bien R26 es un grupo de la fórmula -NR28R29, en la que R28 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R2g es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, alcanoilo de bajo peso molecular, aroilo, perfluor- (alcanoílo de bajo peso molecular) -amino, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular) -aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o bien R28 y R2g junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional, elegido entre O, S y N-R40, Q es -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)-, (CH2)f-, R27 es H, alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoilo de bajo peso molecular, aroílo o (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, R4o es H, alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoilo de bajo peso molecular, aroilo o (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, los átomos de carbono del anillo están sin sustituir o sustituidos por alquilo de bajo peso molecular o halógeno, "e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un numero entero de 0 a 3; R2 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; R3 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido (por ejemplo perfluor- (alquilo de bajo peso molecular)), o arilo; Rs es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, cloro o alcoxi de bajo peso molecular; R6 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular) , alquilo de bajo peso molecular sustituido, o bien Re es un grupo de la fórmula P-3 en la que R32 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R33 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, arilo, R34 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, "h" es un numero entero de 0 a 2, "g" es un número entero de 0 a 2, la suma de h y g se sitúa entre 1 y 3; o bien R6 es un grupo de la fórmula P-4 H32 -{CHá-C-íCHág-N^ ' p4 en la que R32, g y h tienen los significados recién definidos, Q' es O, S, -(CH2)j- o un grupo de la fórmula N-R35, R35 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcanoilo de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, "j" es el número 0, 1 ó 2. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de estereoisómeros, todos ellos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Todos los compuestos mencionados en varias ejecuciones de la invención, mencionadas antes o después, se contemplan también en su forma de sal farmacéuticamente aceptable. En una primera modalidad especial de los compuestos de la fórmula I R2 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; y R4 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) o arilo. En una segunda modalidad especial de los compuestos de la fórmula I R2 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; y R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo. En una tercera modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I y en su primera y segunda modalidad especial recién mencionadas, con preferencia la primera modalidad especial, R2 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; y R4 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, perfluor-(alquilo de bajo peso molecular) o arilo. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I y en sus tres ejecuciones especiales recién mencionadas, con preferencia la tercera, R4 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) . , En una modalidad más preferida de los compuestos de la fórmula I y sus tres ejecuciones especiales, sobre todo la modalidad especial primera, Ri es un grupo de la fórmula Y-l, definido en la fórmula I y R22 y R23 con independencia entre sí son alquilo de bajo peso molecular o halógeno; y R24 es hidrógeno. En otra modalidad más preferida, Ri es un grupo de la fórmula Y-l, definido en la fórmula I, y R22 y R23, con independencia entre sí, son hidrógeno o halógeno; y R24 es alcoxi de bajo peso molecular, con preferencia metoxi. En otra modalidad más preferida de la fórmula I y sus ejecuciones especiales, Ri es un grupo de la fórmula Y-3, definido con ocasión de la fórmula I, en la que R25 es un grupo de la fórmula R2ß-(CH2)e-/ en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es -(CH2)f-, "e" es un numero entero de 0 a 4 y "f" es un numero entero de 0 a 3, con preferencia el 2. Otra modalidad más preferida de la fórmula I y sus formas de modalidades particulares es un compuesto de la fórmula Ib: en la que Ri tiene la definición dada con ocasión de l fórmula I, R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquil de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor- (alquilo d bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, R5 e hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R6 es hidrógeno alquilo de bajo peso molecular, con preferencia metilo (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de baj peso molecular), con preferencia 1- (acetoxi) etilo, un grup de la fórmula P-3 definido con ocasión de la fórmula I o u grupo de la fórmula P-4, definido con ocasión de la fórmul I. Dentro de esta modalidad más preferida, es preferido e especial que Ri sea un grupo de la formula Y-l, definido co ocasión de la fórmula I, en la que R22 y R23 con independenci entre sí sean perfluor- (alquilo de bajo peso molecular), co preferencia trifluormetilo; alquilo de bajo peso molecular con preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo; o halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo; y R4 sea hidrógeno. Cuando Ri es un grupo especialmente preferido de la fórmula Y-l, definido en el párrafo anterior, es preferido que i) R2 y R3 sean alquilo de bajo peso molecular; R4 sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y R5 y R6 sean hidrógeno, o ii) R2 y R3 sean alquilo de bajo peso molecular, R sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R5 sea hidrógeno y Rß sea hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular) ; o que Re sea un grupo de la fórmula P-3 definido con ocasión de la fórmula I, o que R6 sea un grupo de la fórmula P-4 definido con ocasión de la fórmula I (R35 es con preferencia hidrógeno) , en especial que Re sea alquilo de bajo peso molecular; o que Re sea (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular); o que R6 sea un grupo de la fórmula P-3 en la que R32 es hidrógeno, R33 y R34 son alquilo de bajo peso molecular; h es 1; y g es 0; o que R6 sea un grupo de la fórmula P-4, en la que R32 es hidrógeno; h es 1; g es 0; y Q' sea O; o iii) R2 y R3 sean alquilo de bajo peso molecular; R4 sea perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) y R5 y R6 sean hidrógeno; o ív) R2 y R3 sean alquilo de bajo peso molecular; R4 sea hidrógeno; Rs sea alquilo de bajo peso molecular y R6 sea hidrógeno . Los compuestos particulares de la modalidad preferida i) del párrafo anterior se eligen entre: N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1,3, ß-trimetil-2, 4-di-oxo- 5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, d-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N-t (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2- (2-metiletil) -6-metilfenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil- 2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) fenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ [2, 6-di- (2-metiletil) fenil] carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-propilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ [2-cloro-6- (2-metiletil) fenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil- 2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- f (2, ß-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-6-metil- 2, -dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; Otros compuestos se eligen entre: N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo- 5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; Los compuestos especiales de ii) de antes, cuyo Re es alquilo de bajo peso molecular, se eligen entre: éster etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, ß-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster etílico de la N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; si Rs es (alquilo de bajo peso molecular) -carbonil oxi- (alquilo de bajo peso molecular), se eligen entre: éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; éster 1- (acetoxi) etílico de la N- t (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalaniña; o éster 1- (acetoxi) etílico de la N-[(2,6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; si Re es un grupo de fórmula P-3, se eligen entre: éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2, 6-diclo-rofenil) carbonil] -4- (1, 3, ß-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) --L-fenilalanina; éster 2- tN,N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N-[(2,6-di-fluorfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-piri midinil) -L-fenilalanina; si R es un grupo de fórmula P-4, se eligen entre: éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) -carbonil) -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2-cloro-6-metil-fenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina. Respecto a iii) se eligen compuestos particulares: N- [1- (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-di-oxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o N- [ t2-fluor-6- (trifluormetil) fenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina; Respecto a iv) se eligen compuestos particulares entre: N- t (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-meti1-L-fenilalanina; N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pírimidinil) -3-metil-L-fenilalanina; o N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina; En los compuestos de esta invención de la fórmula Ib definida antes, en la que Ri se define como en la fórmula I, R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, R5 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R6 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular) , un grupo de la fórmula P-3 definido en la fórmula I o un grupo de la fórmula P-4 definido en la fórmula I, es preferido además que Ri sea un grupo de ' - fórmula Y-3 tal como se define en la fórmula I, en la que R2s es un grupo de la fórmula R26-(CH2)e-/ en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es -(CH2)f-, "e" es un número entero de 0 a 4 y * f" es un numero entero de 0 a 3. En tales compuestos es preferido que R2 y R3 sean alquilo de bajo peso molecular, R4 sea hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y R5 y R6 sean hidrógeno. Los compuestos particulares en relación a esto son: 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- t [1- (2-metoxi-etil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina; N- t [1- (2-metoxietil) -ciclopentil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- t [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil-L-fenilalanina . En otro grupo de compuestos de esta invención de la fórmula Ib: en la que Ri tiene el significado definido en la fórmula I, R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, R5 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R6 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular), un grupo de la fórmula P-3 definido con ocasión de la fórmula I o un grupo de la fórmula P-4 definido con ocasión de la fórmula I, es preferido además que R2 y R3 sean alquilo de bajo peso molecular; y R4, R5 y R6 sean hidrógeno, en especial que Ri sea un grupo de la fórmula Y-l, tal como se define en la fórmula I, en la que R22 y R23 con independencia entre si son alquilo de bajo peso molecular o halógeno; y R24 sea hidrógeno; o bien que R22 y R23/ con independencia entre sí, sean hidrógeno o halógeno; y R24 sea alcoxi de bajo peso molecular. En el compuesto del párrafo anterior, en el que R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular y R4, Rs y R son hidrógeno es preferido además que Ri sea un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros unido mediante un átomo de carbono al carbonilo de la amida, el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, 0 y S y uno o dos átomos de dicho anillo con independencia entre sí están sustituidos por alquilo de bajo peso molecular, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluor-alquilo o arilo y por lo menos uno de dichos átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de la amida. En el compuesto del penúltimo párrafo, en el que R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular y R4, R5 y R6 son hidrógeno, es preferido además que Ri sea un grupo de la fórmula Y-3 tal como se define en la fórmula I, con preferencia en la que R25 sea un grupo de la fórmula R2e-(CH2)e-/ en la que R2e es alcoxi de bajo peso molecular, Q es (CH2)f-, *e" es un número entero de 0 a 4 y * 1" es un número entero de 0 a 3, con preferencia el 2. En otra modalidad de los compuestos de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; y R4 hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo, es decir, en la segunda modalidad especial, Ri es Y-l, en el que R22 y R23 tienen los significados definidos para la fórmula I. R22 y R23 son con preferencia y con independencia entre sí alquilo inferior o halógeno y R24 es hidrógeno, o bien R22 y R23 con independencia entre si son hidrógeno o halógeno y R2 es alcoxi de bajo peso molecular. En otra variante de la segunda modalidad especial, Ri es Y-2. En otra variante de la segunda modalidad especial, Ri es Y-3, en especial en el que R25 es un grupo de la fórmula R26_ (CH2)e-, en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es (CH2)f-, *e" es un número entero de 0 a 4 y * f" es un numero entero de 0 a 3, con preferencia el 2. En otra variante más específica de la segunda modalidad especial, R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o halógeno, Rs es hidrógeno y Rß es hidrógeno. Una modalidad preferida dentro de esta más específica es cuando R4 es hidrógeno. Dentro de esta modalidad preferida, Ri es Y-l tal como se define en la fórmula I, en especial en la que R22 Y R23 con independencia entre sí son alquilo de bajo peso molecular o halógeno; y R24 es hidrógeno; o bien que R22 y R23, con independencia entre sí, son hidrógeno o halógeno; y R24 es alcoxi de bajo peso molecular. Dentro de esta modalidad preferida, Ri es eventualmente Y-2, tal como se define en la fórmula I o bien Ri es opcionalmente además Y-3 tal como se define en la fórmula I, en especial cuando en Y-3, R25 es un grupo de la fórmula R26_(CH2)e-/ en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es ~(CH2)f-, *e" es un numero entero de 0 a 4 y * f" es un número entero de 0 a 3, con preferencia ' el 2. Además, una forma de ejecucißn preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I: en la que Ri es un grupo de la fórmula Y-l Y-l en la que R22 y R23, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, alcanoilo de bajo peso molecular, halógeno o perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) y por lo menos uno de R22 Y R23 es diferente de hidrógeno; y R24 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, arilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo o halógeno; R2 es alquilo de bajo peso molecular; R3 es alquilo de bajo peso molecular; R4 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; R5 es hidrógeno; y Rß es hidrógeno. Una modalidad más preferida dentro de la anterior de la presente invención es un compuesto de la fórmula I anterior, en la que Ri es un grupo de la fórmula Y-l Y-l en la que R2 y R23, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o halógeno, R24 es hidrógeno o alcoxi de bajo peso molecular; R2 es alquilo de bajo peso molecular, R es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R5 es hidrógeno y Re es alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi (alquilo de bajo peso molecular) o, con preferencia, hidrógeno. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I anterior, en la que Rx es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros unido a través de un átomo de carbono al carbonilo de la amida, en la que dicho anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos de dicho anillo, con independencia entre sí, están sustituidos por alquilo de bajo peso molecular, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoralquilo o arilo y por lo menos uno de dichos átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de la amida; R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor (alquilo de bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I anterior, en la que Ri es un grupo de la fórmula Y-3 que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula en la que R2s es alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular sin sustituir o sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula R26-(CH2)e-, R2e es arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxi, alcoxi de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, alcanoílo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, perfluor- {alcanoilo de bajo peso molecular) , nitro, o bien R26 es un grupo de la fórmula -NR28R29, en la que R2s es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R29 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, alcanoílo de bajo peso molecular, aroílo, perfluor- (alcanoílo de bajo peso molecular) -amino, (alquilo de bajo peso molecular) sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular) -aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o bien R28 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene eventualmente un heteroátomo adicional, elegido entre O, S y N-R40, Q es -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, (CH2)fN(R27)-, -(CH2)f-, R27 es H, alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoílo de bajo peso molecular, aroílo o (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, R4o es H, alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoílo de bajo peso molecular, aroílo o (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, los átomos de carbono del anillo están sin sustituir o sustituidos por alquilo de bajo peso molecular o halógeno, *e" es un numero entero de 0 a 4 y *f" es un número entero de 0 a 3; R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor-alquilo de bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno. Una modalidad más preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula I anterior en la que Ri es un grupo de la fórmula Y-3, que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula en la que R2s es un grupo de la fórmula R26-(CH2)e~? en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es -(CH2)f-, un número entero de 0 a 4 y * f" es un número entero de 0 a 3; R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, Rs es hidrógeno y R6 es hidrógeno. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II en la que R2-R= tienen los significados definidos para la fórmula I y Pi Y P2 son en ambos casos un grupo protector. Más en particular, Pi es un grupo protector estándar de nitrógeno, por ejemplo un tert-butiloxi-carbonilo (Boc) o un grupo carbobenciloxi y P2 es un grupo protector estándar del carboxi, por ejemplo un alquilo de bajo peso molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido. Estos compuestos son útiles como intermedios de la preparación de los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la invención inhiben la unión de la VCAM-l y de la fibronectina al antígeno VLA-4 de linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos ('células de expresión del VLA-4"). Se sabe que la unión de la VCAM-l y fibronectina al VLA-4 en tales células conduce a determinados estados patológicos, por ejemplo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias y en particular a la unión de eosinófilos al endotelio de las vías aéreas que contribuye a provocar la inflamación pulmonar que se observa en caso de asma. De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del asma. Por su capacidad de inhibir la unión de la VCAM-l y de la fibronectina al VLA-4 de linfocitos circulantes, eosinófilos, basófilos y monocitos, los compuestos de la invención pueden utilizarse como medicamentos o como composición farmacéutica en especial para tratar trastornos que se sabe están asociados o causados por tal unión. Son ejemplos de tales trastornos la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el asma y la enfermedad intestinal inflamatoria. Los compuestos de la invención se utilizan con preferencia para tratar las enfermedades que implican una inflamación pulmonar, por ejemplo el asma. La inflamación pulmonar del asma se debe a la activación e infiltración de eosinófilos, monocitos y linfocitos en los pulmones, la activación se debe a algún acontecimiento o sustancia que desencadena el asma. Por otro lado, los compuestos de la invención también inhiben la unión de la VCAM-l y la MadCAM al receptor celular alfa4-beta7, también conocido como LPAM, que se expresa en linfocitos, eosinófilos y células T. Todavía no se conoce a fondo el papel exacto que desempeña la interacción de la alfa4-beta7 con varios ligandos dentro de una situación inflamatoria, por ejemplo el asma, por tanto los compuestos de la invención que inhiben la unión tanto del receptor alfa4-betal como del alfa4-beta7 son especialmente eficaces en modelos animales de asma. El trabajo adicional realizado con anticuerpos monoclonales del alfa4-beta7 indica que los compuestos que inhiben la unión del alfa4-beta7 a la MadCAM o la VCAM son útiles para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. Pueden ser útiles además para el tratamiento de otras enfermedades en las que intervenga dicha unión como causa de los daños o los síntomas patológicos. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, rectal o parenteral, por ejemplo intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdermal; o sublingal o en forma de preparados oftalmológicos o en forma de aerosol para el caso de inflamación pulmonar. Como ejemplos de formas de administración cabe citar las cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones para administración oral, los supositorios, soluciones inyectables, gotas para los ojos, pomadas o soluciones pulverizables . La forma preferida de uso es la administración intravenosa, intramuscular, oral o la inhalación. Las dosis de administración de los compuestos de la invención en cantidades efectivas dependerán de la naturaleza del principio activo específico, la edad y las peculiaridades del paciente y del modo de administración. Las dosis pueden determinarse por métodos convencionales, por ejemplo por ensayos clínicos de limitación de dosis. Por tanto, la invención comprende además un método de tratamiento de un huésped que sufre una enfermedad en la que la VCAM-l o la fibronectina se unen a células de expresión del VLA-4 y esta unión es el factor causante de los síntomas o daños de la enfermedad, dicho tratamiento consiste en administrar una cantidad suficiente de un compuesto de la invención para inhibir la unión de la VCAM1 o de la fibronectina a las células de expresión del VLA-4, de modo que se reduzcan los síntomas o el daño mencionados. En general son preferidas las I dosis diarias de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, siendo preferidas en particular las dosis diarias de 1 a 25 mg/kg y especialmente preferidas las dosis diarias de 1 a 10 mg/kg de peso corporal. En otro aspecto, la invención se refiere además a medicamentos o composiciones farmacéuticas que constan de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención y de un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se refiere también a un proceso de fabricación de una composición farmacéutica que consiste en introducir un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable en una forma de administración galénica. Tales composiciones pueden formularse por cualquier método convencional. Las tabletas y granulados pueden contener una serie de aglomerantes, excipientes o diluyentes. Las composiciones líquidas pueden adoptar por ejemplo la forma de una solución estéril miscible con agua. Además del principio activo, las cápsulas pueden contener cargas de relleno o espesantes. Por otro lado pueden estar también presentes los aditivos que mejoran el sabor, así como sustancias que normalmente se utilizan como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes así como sales para variar la presión osmótica, amortiguadores y otros aditivos . Los excipientes antes mencionados y los diluyentes pueden comprender cualquier sustancia orgánica o inorgánica que sea farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato magnésico, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles, etcétera. > Las formas de dosificación unitarias de administración oral, por ejemplo tabletas y cápsulas, contienen con preferencia de 25 mg a 1000 mg de un compuesto de la invención. En general, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse a partir de los derivados idóneos de la fenilalanina por reacción con una 5-halo-2, -dioxopiri-midona, la reacción se cataliza con paladio. Tal como se presenta en el esquema de reacción 1, se convierte un derivado de 4-yodo- o 4-bromo-fenilalanina tal como 1 en el derivado protegido de fenilalanina 2, en el que Rsf es hidrógeno, cloro, alquilo de bajo peso molecular o alcoxi de bajo peso molecular, Pi es un grupo protector estándar del nitrógeno, por ejemplo el Boc, o un grupo carbobenciloxi y P2 es un alquilo de bajo peso molecular o un alquilo de bajo peso molecular sustituido, elegido oportunamente para que actúe como grupo protector o es un elemento de un profármaco (fármaco que libera el principio activo dentro del cuerpo del paciente) . El grupo P2 puede introducirse por métodos convencionales que el experto en la química de los péptidos conoce perfectamente. El orden de adición de Pi y P2 no es fundamental y dependerá de la elección concreta de los reactivos. Theodora . Greene y Peter G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, Nueva York 1991, presentan un estudio del uso e introducción de grupos protectores. Como alternativa se puede convertir un compuesto de la fórmula 1 en un compuesto de la fórmula 4, en el que Ri' significa un componente de un grupo acilo de la invención. Un método conveniente consiste en introducir el grupo éster P2 en primer lugar y después realizar la reacción de copulación de las aminas libres empleando reactivos convencionales de copulación de péptidos, por ejemplo el HBTU, en presencia de una base del tipo amina terciaria, por ejemplo la dietilisopropilamina. También en este caso, la elección de los reactivos puede dictar una variación .del orden de introducción de Ri' y P2. La conversión de compuestos de la fórmula 2 ó 4 en los derivados 3 ó 5, en los que M significa un átomo de boro o estaño sustituido, puede llevarse a cabo por tratamiento con un compuesto adecuado, por ejemplo hexametildiestaño, hexabutildiestaño o un tetraalcoxidiboro en presencia de una fuente de paladio cero. La metodología se describe aportando referencias en F. Diederich y P.J. Stang, coordinadores, Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions , Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 1998.

Esquema de reacción 1 Las pirimidina-2, 4-dionas (derivados uracilo) de la fórmula 6, en la que R4' es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o perfluor (alquilo de bajo peso molecular) son ya conocidas por bibliografía técnica o pueden obtenerse por métodos conocidos. Las pirimidina-2, 4-dionas disustituidas en posiciones 1 y 3 de la fórmula 7, en la que R2' y R3' son alquilo de bajo peso molecular, aril- (alquilo de bajo peso molecular) o arilo son también compuestos conocidos o que pueden obtenerse por métodos convencionales. Entre los artículos dedicados a la síntesis de estos compuestos cabe mencionar los siguientes: Shigeo Senda y col., Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 189-195; Chem. Pharm. Bull. 1972, 20, 1389-1396 y Yasuo Morita y col., Chem. Comm. 1977, 359-360. Para el caso en que R2' y R3' sean alquilo de bajo peso molecular o aril- (alquilo de bajo peso molecular), los compuestos de la fórmula 7 pueden obtenerse por alquilación de los compuestos de la fórmula 6 tratando con un agente alquilante, por ejemplo yodometano, bromuro de bencilo, bromuro de alilo, en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, y eventualmente un catalizador de transferencia de fase. Para los agentes alquilantes menos reactivos puede ser necesario recurrir a una base más fuerte, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino y calentar la mezcla reaccionante. Los compuestos de la fórmula 6 ó 7 definidos antes pueden halogenarse en posición 5 por tratamiento con agentes halogenantes convencionales, por ejemplo el bromo, la N-yodosuccinimida o la N-bromosuccinimida, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético glacial o ácido acético acuoso, para obtener las halopirimidinas de la fórmula 8, X = Br o I, R2' y R' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, aril- (alquilo de bajo peso molecular) o arilo, R4 hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) Esquema de reacción 2 8 Tal como se indica en el esquema de reacción 3, el compuesto de la fórmula 8 puede utilizarse para la reacción de copulación, catalizada con paladio, con un derivado de fenilalanina de la fórmula 3 ó 5. Por ejemplo, cuando M es un estaño sustituido, el tratamiento de una mezcla de 8 y la fenilalanina de la fórmula 3 ó 5 con una fuente de paladio cero, por ejemplo el dicloruro de tetrakis (trifenilfosfina)paladio o de bis (trifenilfosfina) paladio, en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo la DMF, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100°C, proporciona un compuesto de la fórmula 9 ó 10. Los compuestos de la estructura 9 pueden convertirse en compuestos de la estructura 10 por eliminación del grupo protector Pl7 que puede llevarse a cabo por métodos convencionales en función del Pi que se haya elegido. Por ejemplo, si Pi es un grupo Boc, entonces podrá eliminarse por tratamiento con un ácido fuerte, por ejemplo el ácido trifluoracético, eventualmente en presencia de un disolvente, por ejemplo diclorometano, y de un agente neutralizador. A continuación puede acilarse la amina libre resultante con un ácido de la fórmula R?'C02H, empleando técnicas de copulación convencionales en la química de los péptidos. Por ejemplo tratando con HBTU en presencia de una base amina terciaria, por ejemplo la dietilisopropilamina, en presencia de un disolvente aprótico, por ejemplo DMF, para obtener el compuesto de la estructura 10.

Esquema de reacción 3 15 Si el producto final deseado es el ácido libre 11, entonces puede eliminarse el grupo éster P2 por métodos convencionales. Por ejemplo, si P2 es un alquilo de bajo peso molecular, tal como metilo, puede eliminarse por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio, en un disolvente apropiado, por ejemplo THF acuoso que contenga eventualmente metanol para mejorar la solubilidad. Si P2 es bencilo o bencilo sustituido, podrá eliminarse por hidrogenación catalítica empleando catalizadores de metales nobles, por ejemplo paladio sobre carbón. Como alternativa, tal como se muestra en el esquema de reacción 4, puede convertirse un compuesto de la estructura 8, en la que X es bromo o yodo, en un compuesto de la fórmula 12, en la que M' significa un átomo de estaño, boro o cinc sustituido. En el caso de derivados de estaño o boro, en los que M' significa un átomo de estaño o boro sustituido, la conversión puede realizarse por tratamiento con un compuesto adecuado, por ejemplo hexametildiestaño, hexabutildiestaño o tetraalcoxidiboro en presencia de una fuente de paladio cero. Para la formación del derivado de cinc, 12, M' = Zn (halógeno) , la conversión puede tener lugar por tratamiento del compuesto de la fórmula 8, X = I, con una fuente de metal cinc activado, en un disolvente idóneo, por ejemplo dimetilacetamida, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100°C, hasta completar la conversión y obtener el compuesto de la fórmula 12, M' = Zn (halógeno) . Estos Esquema de Reacción 4 compuestos de la fórmula 12 pueden reaccionar con un derivado de fenilalanina sustituido en posición 4 de la fórmula 4', en la que X es yodo, bromo o trifluormetil sulfoniloxi, en presencia de una fuente de paladio cero, para obtener un compuesto de la fórmula 10' . Si el grupo P2 no fuera parte del compuesto deseado, entonces podrá eliminarse por procedimientos de hidrólisis apropiados para el P2 concreto. Por ejemplo, si P2 es alquilo de bajo peso molecular, tal como metilo, podrá eliminarse por hidrólisis básica estándar, empleando un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio. En una variante de este procedimiento, puede ser deseable mantener el grupo protector durante la reacción de copuladón y eliminarlo a posteriori. En tal caso, un compuesto de la fórmula 2', en el que Pi' sea un (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo o benciloxicarbonilo y X' tenga el significado definido antes, puede copularse con una pirimidinadiona de la estructura 12 para dar un compuesto de la estructura 9' , que a su vez puede convertirse en el compuesto de la invención empleando los procedimientos generales descritos a raíz del esquema de reacción 3. Una vía alternativa de acceso a los compuestos de la invención, tal como se indica en el esquema de reacción 5, que es además especialmente aplicable a los compuestos en los que R5' es diferente de hidrógeno, consiste en obtener un aldehido de la fórmula 14. Puede realizarse por reacción de un compuesto de la fórmula 12 con un compuesto de la fórmula 13, en la que R5' es un grupo alquilo de bajo peso molecular o alcoxi de bajo peso molecular y X" significa un yoduro, bromuro o un resto trifluormetilsulfoniloxi y R8 significa un alcohol o aldehido protegidos. En caso de alcoholes, los grupos protectores idóneos son sililéteres, benciléteres. Los aldehidos pueden protegerse con sus derivados acétales. El compuesto de la fórmula 12 puede convertirse en el aldehido de la fórmula 15 mediante etapas de reacción que, en caso de ser R8 un alcohol, consisten en eliminar el grupo protector, si fuera necesario, y después oxidar. Puede utilizarse cualquier reactivo idóneo para la oxidación selectiva de alcoholes bencílicos primarios hasta aldehidos, por ejemplo, tratando con dióxido de manganeso activado en un disolvente inerte. Si R8 es un aldehido protegido, entonces para obtener el aldehido de la fórmula 15 se tendrá que eliminar el grupo protector, por ejemplo mediante hidrólisis de un acetal con ácido diluido. La reacción de 15 para obtener un ácido deshidroa ino de la fórmula 16 puede efectuarse por tratamiento con un reactivo de Wittig de la fórmula 17, en la que Pi' es un (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo o benciloxicarbonilo y P2 tiene el significado definido antes. Por ejemplo, tratando 15 con éster trimetílico de la (+) -N- (benciloxicarbonil) - -fosfonoglicina en presencia de una base idónea, por ejemplo la tetrametilguanidina, se obtiene directamente un ácido deshidroamino de la fórmula 16, P2 = metilo y Pi' = benciloxicarbonilo. La reducción enantioselectiva de 16 para obtener el ácido L-amino de la fórmula 18 puede llevarse a cabo utilizando un gran número de reductores idóneos para el fin, por ejemplo el reactivo etil-DuPHOS-rodio descrito recientemente (Burk, M.J.; Feaster, J.E.; Nugent, W.A.; Harlow, R.L. en J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125), utilizando fundamentalmente el procedimiento de la bibliografía técnica. La posterior conversión de 18 en los compuestos de la invención puede tener lugar utilizando los procedimientos general descritos anteriormente . Esquema de Reacción 5 En una modalidad, el grupo N-acilo R' de la estructura estructura 11 se deriva de un ácido benzoico sustituido en posición 2. Los ácidos benzoicos sustituidos en posición 2 son productos comerciales o bien pueden obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo carbonílando yoduros de arilo orto-sustituidos o triflatos en presencia de monóxido de carbono y de un catalizador idóneo de paladio. La obtención de tales productos intermedios yoduro o triflato es independiente del modelo particular de sustitución que se desee y pueden obtenerse yodación directa o diazotación de una anilina seguida del tratamiento con una fuente de yoduro, por ejemplo el yoduro potásico. Los triflatos pueden derivarse de los fenoles correspondientes por métodos convencionales, por ejemplo por tratamiento con anhídrido trifluormetanosulfónico en presencia de una base, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente inerte. Tal como muestra el esquema de reacción 6, otro método de obtención de ácidos benzoicos orto-sustituidos consiste en tratar un derivado de 2-metoxifeniloxazolina como es el compuesto 19, Zi y Z2 = hidrógeno, alquilo, cloro, perfluoralquilo, alcoxí de bajo peso molecular, con un reactivo de Grignard alquilado, continuando con la hidrólisis del anillo de la oxazolina con arreglo al procedimiento general descrito por Meyers, A. I., Gabel, G., Mihelick, E.D., en J. Org. Chem. 1978, 43, 1372-1379, para obtener el ácido de la fórmula 20. También los benzonitrilos sustituidos en posición 2 ó 2.6 pueden actuar como precursores idóneos de los ácidos benzoicos correspondientes. En el caso de nitrilos muy impedidos estéricamente, por ejemplo el 2-cloro-6-metilbenzonitrilo, resulta difícil la hidrólisis convencional en medio ácido o básico, obteniéndose mejores resultados por reducción DIBAL que conduce al benzaldehído correspondiente, después se realiza una oxidación con un reactivo oxidante basado en cromo. Otros métodos se describen en Chen y col., WO 99/10312. Esquema de reacción 6 19 20 En lo referente al esquema de reacción 1 , los ácidos cíclicos de la fórmula 23 son compuestos conocidos o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos. Para obtener ácido alquil- o cicloalquilcarboxílicos sustituidos pueden realizarse reacciones de alquilación empleando un dianión del ácido con metal alcalino o un monoanión del éster correspondiente. Por ejemplo, un éster de ácido cicloalquilcarboxílico de la fórmula 21 puede tratarse con una fase fuerte, por ejemplo diisopropilamida de litio, en un disolvente inerte, por ejemplo THF, y después añadirse el grupo R41-LV, en el que R41 significa una cadena lateral deseada, por ejemplo un bencilo sustituido, un alquilo de bajo peso molecular, un (alcoxi de bajo peso molecular) -alquilo, un azido- (alquilo de bajo peso molecular), etcétera, y Lv significa un grupo saliente, por ejemplo un bromuro, yoduro, mesilato o similar que ya se conoce que pueden intervenir en reacciones de alquilación de esteres enolatos. El éster resultante 22 puede hidrolizarse dando el ácido 23 por tratamiento con hidróxido de metal alcalino en un disolvente idóneo, por ejemplo en alcohol acuoso. En función de la naturaleza de R41 y del objetivo perseguido, el compuesto 23 puede copularse con una amida, por ejemplo el compuesto 1, y convertirse en el objetivo directamente o bien R? puede someterse a diversas modificaciones en el momento oportuno de la síntesis. Por ejemplo, si R41 es un resto azido- (alquilo de bajo peso molecular), la azída puede reducirse por ejemplo con un reactivo trialquilfosfina y después se funcionaliza la amina resultante por alquilación, acilación, sulfonilación y otros procedimientos similares, bien conocidos de los expertos en esta técnica. Si R1 incluye un grupo saliente, por ejemplo un átomo de bromo terminal, este grupo podrá desplazarse con un nucleófilo adecuado, por ejemplo metilmercaptida sódica, para dar en este caso un tioéter que puede ser el producto buscado o bien puede someterse a otras modificaciones, por ejemplo una oxidación para obtener un sulfóxido o una sulfona, utilizando condiciones estándar de reacción. Otros nucleófilos que pueden emplearse para obtener productos intermedios que llevan a compuestos de esta invención son: cianuro sódico, metóxido sódico, azida sódica, morfolina y otros. Si R4? lleva un grupo cetal, este grupo puede hidrolizarse en un momento oportuno de la síntesis para obtener un grupo ceta. Este grupo puede modificarse a su vez, por ejemplo por reducción que conduce a un alcohol o por conversión en un derivado, por ejemplo en una oxima. En Chen. y col., WO 99/10313, se encontrarán ejemplos de aplicación de estos métodos de síntesis de compuestos de la f6rmula 23. Esquema de reacción 7 En general, los ácidos aromáticos orto-sustituidos requeridos para la obtención de compuestos en los que Ri = Y-l pueden prepararse del modo descrito en Chen y col., WO 99/10312. Para la síntesis de ácidos 2-cloro-6-alquilbenzoicos de la fórmula 28, en la que R4 es un alquilo de bajo peso molecular, es particularmente indicado el procedimiento descrito en el esquema de reacción 8. Un aldehido comercial de la fórmula 24 se convierte en la imida 25, en la que R42 es un alquilo de bajo peso molecular, con preferencia butilo, por tratamiento con butilamina en un disolvente orgánico hidrófobo inerte, por ejemplo heptano. Se trata el compuesto resultante de la fórmula 25 con un exceso de un derivado de Grignard 26 en un disolvente inerte, por ejemplo THF, después se trata con ácido durante la purificación para obtener el aldehido de la fórmula 27. La oxidación de 27 en el ácido de la fórmula 28 puede realizarse por métodos convencionales, por ejemplo tratando una solución de 27 en un disolvente idóneo, por ejemplo acetonitrilo acuoso, con clorito sódico y peróxido de hidrógeno del 30 % a una temperatura igual o inferior a la temperatura ambiente.

Esquema de reacción 8 24 25 27 28 Puede ser deseable la obtención de esteres profármacos (= fármacos que liberan el principio activo en el cuerpo del paciente) de los compuestos de esta invención, en los que sea más conveniente la introducción del grupo éster al final de la síntesis. Para este fin puede emplearse un gran número de técnicas comunes de formación de esteres de ácidos carboxílicos. Los métodos típicos que pueden ser útiles incluyen la reacción de un alcohol con el ácido carboxílico en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un procedimiento que se conoce como esterificación de Fisher. Como alternativa puede recurrirse a la unión de un ácido carboxílico y un alcohol con intervención de una diimida, con el uso opcional de un promotor, por ejemplo la 4,4-dimetilaminopiridina. Una diimida típica es la diciciohexilcarbodiimida. Otra alternativa consiste en tratar el ácido carboxílico con un haluro de alquilo reactivo, por ejemplo un yoduro de alquilo o un cloruro de aciloximetilo, en presencia de una base, por ejemplo bicarbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo DMF. La elección del método concreto dependerá de la naturaleza de la combinación de ácido carboxílico concreto y resto éster deseado y será obvia para cualquier entendido en estas técnicas. Los grupos éster, que puedan constituir profármacos, podrán crearse en cualquier momento oportuno de la síntesis. Por ejemplo, el grupo P2 de la fórmula 1 puede constituir un profármaco deseable y puede mantenerse en el producto final. EJEMPLOS Los ejemplos que siguen tienen una finalidad ilustrativa y no pretenden limitar la invención en ningún aspecto. Métodos generales: los puntos de fusión se determinan en un aparato Thomas-Hoover y no se han corregido. Las rotaciones ópticas se determinan en un polarímetro Perkin-Elmer modelo 241. Los espectros RMN-H1 se registran en espectrómetros Varian XL-200, Mercury-300 o Unityplus 400 Mhz, utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los espectros de masas de impacto electrónico (IE, 70 ev) y de bombardeo atómico rápido (FAB) se registran en espectrómetros de masas VG Autospec o VG 70E-HF. El gel de sílice empleado para la cromatografía de columna es Mallinkrodt SiliCar 230-400 mesh para cromatografía flash; las cromatografías de columna se asisten con una presión de 0-5 psi de nitrógeno en cabeza para activar el flujo. Las cromatografías de capa fina se efectúan en placas de vidrio revestidas de gel de sílice, suministradas por E. Merck (E. Merck, articulo no 1.05719) y se visualizan revelando con luz UV de 254 nm en una caja de revelado, por exposición a vapor de I2 o por pulverización de ácido fosfomolíbdico (PMA) en etanol acuoso, o después de exposición a Cl2 por pulverización de reactivo 4, 4' -tetrametildiaminodifenilmetano, preparado con arreglo a E. von Arx, M. Faupel y M. Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228. La cromatografía de líquidos de alta eficacia en fase inversa (RP-HPLC) se lleva a cabo en un cromatógrafo HPLC Rainin con una columna Dynamax™ C-18 de 41.4x300 mm, 8 µm, y con un caudal de 49 ml/min, utilizando un gradiente de acetonitrilo : agua (conteniendo ambos un 0.75 % de TFA) del 5 al 95 % de acetonitrilo durante 35-40 min. Las condiciones de la HPLC corresponden al formato (5-95-33-214) ; con él se indica que el gradiente lineal va del 5 % al 95 % de acetonitrilo en agua durante 35 min, al tiempo que se efectúa un seguimiento del flujo saliente con un detector UV en una longitud de onda de 214 nm. El cloruro de metileno (diclorometano) , 2-propanol, DMF, THF, tolueno, hexano, éter y metanol son reactivos para análisis de Fisher o Baker y se utilizaron tal cual sin purificación adicional; el acetonitrilo es de pureza para hplc de Fisher o Baker y se utiliza tal cual. Las abreviaturas utilizadas son las siguientes: THF es tetrahidrofurano, DMF es N, N-dimetilformamida, DMA es N, N-dimetilacetamida, HOBT es 1-hidroxibenzotriazol, BOP es hexafluorfosfato de [ (benzotríazol-1-il) oxi] -tris (dietilamonio) fosfonio, HATU es hexalfuorfssfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, HBTU es hexafluorfosfato de 0-benzotríazol-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio, DIPEA es diisopropiletilamina, DMAP es 4- (N, N-dimetilamino) piridina, DPPA es difenilfosforilazida, DPPP es 1, 3-bis (difenilfosfino) propano, DBU es 1, 8-diazabiciclo [5.4.01undec-7-eno, NaH es hidruro sódico, salmuera es una solución acuosa saturada de cloruro sódico, CCF es cromatografía de capa fina, LDA es diisopropilamida de litio, B0P-C1 es cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico, NMP es N-metilpirrolidona, reactivo de Lawesson es el 1, 3-ditia-2, 4-difosfetano-2,4-disulfuro de 2, 4-bis (4-metoxifenilo) , NIS es el anhídrido N-yodosuccínico. La cromatografía a través de gel de sílice en columnas Biotage se refiere al uso de sistemas de cromatografía flash suministrado por la división Biotage de la empresa Dyax Corporation, empleando columna preparadas de 40 g (columnas 40s) , 90 g (columnas 40m) o 800 g (columnas 75m) . La elución se realiza empleando una mezcla de hexano-acetato de etilo con una presión de nitrógeno de 10-15 psi. Ejemplo 1 Éster etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] 4- [ (tributil) estannil] -L-fenilalanina H2?!N04 C2 H47N04Sn peso 405.23 peso Mol: : 568.38 Se desoxigena una solución éster metílico de N [ ( l , l-dimetiletoxi ) carbonil ] -4-yodo-L-f enilalanina ( 5. 3 g, 13 mmoles ) y hexabutildiestaño (27 . 5 ml, 54 mmoles ) en tolueno (50 ml ) alternando la congelación de la mezcla en un baño de nitrógeno líquido con vacío y la descongelación en atmósfera de argón (3 veces). Se añade el tetrakis (trifenilfosfína) -paladio (280 mg, 0.22 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 45 min hasta que el color vira de amarillo a negro. La CCF (acetato de etilo/hexano 1:6) indica la presencia de algo de yoduro de partida y se añade una porción adicional de catalizador (140 mg, 0.11 mmoles). Se prosigue el reflujo durante 1 hora, Se enfría la mezcla y se concentra. Se recoge el residuo en hexano (200 ml) y trietilamina (30 ml) , se agita durante 30 min y se filtra. Se concentra el líquido filtrado y se cromatografía a través de una columna con 150 g de gel de sílice, empleando como eluyente hexano y después una mezcla de acetato de etilo/hexano 1:6, para obtener el éster etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [ (tributil) estannil) -L-fenilalanina (5.7 g, 77 % ) , en forma de aceite transparente. LR(+)LSIMS (C27H47N04Sn) : m/z 1081 (2M-C4Hg) 570 (M+H). Ejemplo 2 N-[ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del 5-yodo-uracilo C4H4N2O2 C4H3IN2O2 peso mol: 112.09 peso mol:237.98 Se mantiene a reflujo durante 40 h una mezcla de uracilo (28.6 mmoles, 3.2 g) y onocloruro de yodo (49.2 mmoles, 7.988 g) en metanol (120 ml) . Se elimina el disolvente con vacío y se recristaliza el residuo en etanol: agua (1:1, 150 ml) y se mantiene en frigorífico durante 3 h. Se recogen las agujas formadas por filtración y se lavan con etanol: agua (mezcla 1:1, 50 ml), agua (30 ml) , hexano (30 ml) y después se secan en el aire para obtener 5.47 g (80 %) del 5-yodo-uracilo en forma de agujas blancas (p.f. 278-282°C, bibliografía 274-276°C, Synthetic communication 1988, 18, 855-867) . El espectro de masas de alta resolución EM-AR-EI m/e calculado del CH3IN202 (M+) es de 237,9239, encontrado 237, 9244. b) Obtención del 1, 3-dimetil-5-yodo~uracilo Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de 5-yodo-uracilo (22.2 mmoles, 5.28 g) y carbonato potásico en polvo (60 mmoles, 10.3 g) en DMF (188 ml) y después se añade yoduro de metilo (53.5 mmoles, 3.33 ml) . A continuación se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante otras 72 h y se vierte sobre una mezcla de agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml) . Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 veces con 100 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se retira el agente secante por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose un sólido en bruto que se cristaliza en etanol: agua (3:1, 150:50 ml) y se guarda en el frigorífico durante una noche. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con una mezcla (3:1, 120 ml) de etanol: agua, con agua (30 ml), hexano (30 ml) y se secan con vacío, obteniéndose 4.61 g (78 %) del 1, 3-dimetil-5-yodo-uracilo en forma de agujas blancas (p.f. 226-228°C, bibl. 225-227°C, Synthetic communication 1988, 18, 855-867) . El EM-AR-EI m/e calculado del C6H7IN202 (M+) es de 266,0021, el encontrado es de 266,0023. c) Obtención del éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetil-etoxí) carbonil]-4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) ] -L-fenilalanina C15H2olN04 peso mól405.23 A una suspensión de cinc en polvo (30 mmoles, 2.0 g) en THF (3.0 ml) se le añade a temperatura ambiente 1, 2-dibromoetano (2.0 mmoles, 0.174 ml) . Se calienta la suspensión a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno (observación visual) . Se repite el proceso tres veces. Después se enfría la suspensión a temperatura ambiente y se añade trimetilcloro-silano (1.0 mmoles, 0.15 ml) y se agita la mezcla durante 10 min. A la suspensión de cinc se le añade una solución caliente (el compuesto de yodo no es muy soluble en ninguno de los dos disolventes y precipita cuando se enfría a temperatura ambiente) de 5-yodo-l, 3-dimetiluracilo (11.0 mmoles, 2.92 g) en THF (3.0 ml) y DMA (10 ml) . Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 73°C. La temperatura interior de la mezcla reaccionante sube hasta 77-78°C debido a que la reacción es exotérmica. Se agita la mez_ccla reaccionante durante 1.5 h sobre un baño cuya temperatura es de 73°C, después se enfría a temperatura ambiente y se agita durante otras 1.5 h. El RMN-H1 del hidrolizado de una parte alícuota de 0.25 ml de la mezcla indica la presencia de trazas del material de partida y la yodólisis de una parte alícuota de 0.25 ml de la mezcla rinde el yodo otra vez. Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C y se agita durante 30 min. Se enfría a temperatura ambiente la mezcla reaccionante y se diluye con THF (5 ml) , dejando que sedimente el exceso de cinc durante 30-60 min. Se añade a temperatura ambiente el compuesto de cinc recién obtenido (5.5 mmoles) a una suspensión de Pd(dba)2 (0.07 mmoles, 40 mg) , trifurilfosfina (TFP) (0.26 mmoles, 66.6 mg) y éster metílico de Boc-4-yodo-L- fenilalanina (4.5 mmoles, 1.823 g) en THF (10 ml) y se agita la mezcla de color amarillo durante 15 h. Se vierte la mezcla sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 50 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra la solución, obteniéndose el producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna, resultando 0.80 g (43 %) de éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) ] -L-fenilalanina en forma de sólido blanco: p.f. 65-69°C. EM-AR-EI m/e calculado para C2?H27N306 (M+) 418,1978, encontrado: 418,1965. d) Obtención del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C16H19N304 C21H27N3O6 peso mol.* 17.46 peso mol:353-84 Se trata a temperatura ambiente una solución de éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (1.94 mmoles, 0.811 g) en dioxano (5 ml) con ácido clorhídrico 4. ON en dioxano (5 ml, 20 mmoles) y se agita la solución durante 0.5 h. En este momento se forma lentamente un precipitado de color amarillo. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con hexano, resultando 412 mg (rendimiento del 60 %), p.f. 187-193 °C. Se concentran las aguas madres en vacío y se tritura el residuo con diclorometano. Se reúnen -los sólidos que contienen algo del material de partida y se disuelven en metanol. Se evapora la mayor parte del metanol y se añade diclorometano para obtener un precipitado. Se recogen los sólidos y se secan, resultando 330 mg (48 %) de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (p.f. 187-193°C) . El EM-AR-EI m/e calculado del C?6H?9N304 (M+H) es de 318,1454, mientras que el encontrado es de 318,1447. e) Obtención del éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensidn de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.5 mmoles, 0.180 g) , ácido 2-cloro-6-metil-benzoico (0.55 mmoles, 0.084 g) y HBTU (0.6 mmoles, 0.227 g) en DMF (4 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (3.0 mmoles, 0.52 ml) . Pasado 1 min, todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo durante 15 h a temperatura ambiente. En este momento se convierte en una solución de color pardo que se diluye con acetato de etilo (25 ml) . Se lava la capa de acetato de etilo sucesivamente con agua (2 veces con 20 ml cada vez) , solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose 151.5 mg (rendimiento del 72 %) del éster metílico de la N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco, p.f. 155-157 °C. El EM-AR-EI m/e calculado del C24H2N305C1 (M+) es de 470,1483, mientras que el encontrado es de 470,1484. f) Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C23H22ON3O5 peso .mol 469.92 peso mol 55-90 A una suspensión de éster metílico de la N- [ (2-cloro-ß-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) - L-fenilalanina (0.278 mmoles, 131 mg) en etanol (4 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1. ON en agua (3 ml) . Se calienta la mezcla a 40-45°C y se agita la solución transparente resultante durante 2-3 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (20 ml) y NaOH (3 ml, 1,0N) para disolver la sal sódica. Se lava la solución acuosa con éter (50 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la fase acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 50 ml cada vez) Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 107 mg (85 % ) de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco, p.f. 234-236°C. El EM-AR-EI m/e calculado del C23H22N305C1 (M+H) es de 456,1326 y el encontrado 456,1326. Ejemplo 3 Obtención de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina Se obtiene la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirí idinil) -L-fenilalanina y del ácido 1- (2-metoxietil) -ciclopentanocarboxílico (ver WO 99/10312), empleando métodos generales descritos en el ejemplo 2. El EM-AR-EI m/e calculado del C2H31N3?5 (M+H) es de 458,2292 y el encontrado es de 458,2279. Ejemplo 4 Obtención de la N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4-(1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina peso mol ..- 500.34 Se obtiene la N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y ácido 2-bromo-6-metilbenzoico con arreglo a los métodos generales descritos en el ejemplo 2. El EM-AR-EI m/e calculado del C23H22N305Br (M+H) es de 500,0822, el encontrado es de 500,0825. Ejemplo 5 Obtención de N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina • C23H22BrN306 peso ritol: 516.34 Se obtiene la N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil] -L-fenilalanina y ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico con arreglo a los métodos generales descritos en el ejemplo 2. El EM-AR-EI m/e calculado del C23H22N306Br (M+H) es de 516,0770 y el encontrado es de 516,0780. Ejemplo 6 N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, ß-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del 5-yodo-l, 3, 6-trimetil-uracilo ??d?? C5H5IN202 ,?L9IN2O2 pesó mol 25201 peso mol 280.06 Se agita a temperatura ambiente durante 24 h una mezcla de 5-yodo-6-metil-uracilo (22.18 mmoles, 5.58 g) y carbonato potásico en polvo (60 mmoles, 8.29 g) en DMF (188 ml) y después se añade yoduro de metilo, Mel, (90.6 mmoles, 3.33 ml) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante otras 76 h y se vierte sobre una mezcla de agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml) . Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 veces con 100 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se evapora el disolvente para obtener un sólido en bruto que se cristaliza en etanol: agua (3:1, 150:50 ml) y se guarda en el frigorífico durante una noche. Se recogen los sólidos por filtración, se lavan con etanol: agua (3:1, 120 ml) , agua (30 ml) , hexano (30 ml) y se secan con alto vacío, resultando 5.8 g (rendimiento del 93 %) del 5-yodo-l, 3, 6-trimetil-ura-cilo en forma de sólido blanco: p.f. 155-157°C, EM-AR-EI m/e calculado del C7H9IN202 (M+) 279,9709, encontrado 279,9709. b) Obtención del éster metílico de la N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensión de cinc en polvo ( 800 mmoles , 52 .29 g) en THF (26. 0 ml) se le añade a temperatura ambiente 1, 2-dibromoetano ( 53 .2 mmoles , 4 . 58 ml ) . Se calienta esta suspensión a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno (observación visual) . Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se añade trimetilclorosilano (26.6 mmoles, 3.38 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una suspensión de 5-yodo-1,3, 6-trimetil-uracilo (266 mmoles, 74.6 g) en DMA (225 ml) para obtener una solución transparente y se añade de una sola vez a la mezcla reaccionante. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 70°C. La temperatura interna de la mezcla reaccionante sube hasta 80-85°C debido a que la reacción es exotérmica. Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 3-4 h, entonces la CCF de una parte alícuota que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro amónico indica que ya no existe material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante con THF (140 ml) , se enfría a temperatura ambiente y se deja sedimentar el exceso de cinc en polvo durante 2-3 h. Se añade a temperatura ambiente esta solución que contiene el compuesto de cinc (266 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (8 mmoles, 4.6 g) , tri-o-tolilfosfina [P(Tol)3] (29.6 mmoles, 9.0 g) y éster metílico de la N[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (186 mmoles, 75.56 g en THF (280 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro resultante a 50-55°c durante 48 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 750 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (1.5 litros) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando para ello una columna Biotage (75m) , de este modo se obtienen 57.88 g (rendimiento del 72 %) de éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6 trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado de C22H29N306 (M+) es 431,2056, el encontrado es 431,2054. c) Obtención de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo~5-pirimidinil) -L-fenilalanina Se trata a temperatura ambiente una porción del sólido éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenil-alanina (17.15 mmoles, 7.4 g) recién obtenido con ácido clorhídrico 4N en dioxano (68 mmoles, 17 ml) y se agita la solución durante 1 h hasta que se forma un precipitado blanco. Se diluye la mezcla con éter de dietilo, se decanta el liquido sobrenadante y se concentra el residuo primeramente en el evaporador rotatorio y después con alto vacío, obteniéndose 6.28 g (rendimiento del 99 % ) de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido amarillo amorfo. El EM-AR-FAB m/e calculado del C?7H2?N304 (M+H) es de 332,1610 y el encontrado es de 332,1617. d) Obtención del éster metílico de la N-[(2,6-di-clorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C^CKNJOJ peso mol 504.36 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (3.12 mmoles, 1.15 g) y cloruro de 2,6-di-clorobenzoilo (3.51 mmoles, 0.735 g) en diclorometano (40 ml) se añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (9.36 mmoles, 1.63 ml) . Pasado 1 min., todo se ha disuelto y se agita la solución de color amarillo claro a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluye la solución resultante de color pardo con diclorometano (50 ml) . Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 50 ml cada vez) , solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra por evaporación del disolvente, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando para ello una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 1.46 g (rendimiento del 93 %) del éster metílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4-(1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color blanca. El EM-AR-FAB m/e calculado para C2H23C12N305 (M+H) 504,1093, encontrado 504,1083. e) Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4-(1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensión de éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimi-dinil) -L-fenilalanina (2.2 mmoles, 1.11 g) en etanol (12 ml) se añade a temperatura ambiente hidróxido sádico 1.0N en agua (8.8 ml) . Se calienta la mezcla a 45-50°C y se agita la solución transparente resultante durante unas 2 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (50 ml) y NaOH (5 ml, 1. ON) para disolver la sal sódica. Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (50 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1. ON y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 75 ml cada vez) . Se lavan los extractos orgánicos con una solución de salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 970 mg (rendimiento del 90 %) de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] - 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco, p.f. 225-227°C. EM-AR-FAB m/e calculado de C23H2?Cl20305 (M+H) es 490,0937, el encontrado es 490,0940. Ejemplo 7 Obtención de la N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] -carbonil) -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del éster metílico de la N-[(l-(2-me-toxietil) ciclopentil] carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina.

A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.4 mmoles, 173 mg) , HBTU (0.5 minóles, 189 mg) y ácido 1- (2-metoxietil) ciclopentanocarboxílico (0.5 mmoles, 86 mg) en DMF (2 ml) se añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (1.2 mmoles, 0.29 ml) . Después de 5 min. todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo a temperatura ambiente durante 24 h. Se diluye la solución pardo oscura resultante con acetato de etilo (30 ml) . Se lava la capa de acetato de etilo sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 30 ml cada vez), solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y solución de salmuera (30 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidra. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado por evaporación del disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 139 mg (rendimiento del 72 %) del éster metílico de la N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. El espectro de masas de alta resolución EM-AR-FAB m/e calculado para C26H35N3?6 (M+H) es de 486,2604, el encontrado es de 486,2602. b) Obtención de la N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina PaßHasNsOß CasH^ gO- peso mol 485.57 peso mol 471.55 A una suspensión de éster metílico de la N-[[l-(2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.273 mmoles, 133 mg) en etanol (3 ml) se añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0 N en agua (1.5 ml) . Se calienta al mezcla a 40-45°C y se agita la solución transparente resultante durante 15 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (25 ml) y NaOH (3 ml, 1. ON) para disolver la sal sódica. Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (50 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose 121 mg (rendimiento del 94 %) de la N-([l(2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-FAB m/le calculado de C25H33N306 (M+H) es 472,2448, encontrado 472,2467. Ejemplo 8 Obtención de la N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina c«H24BrN3Os Peso mol 514.37 Se prepara la N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y de ácido 2-bromo-6-metilbenzoico, utilizando los métodos generales descritos en el ejemplo 7. Se obtiene en forma de sólido blanco, p.f. 240-242°C. EM-AR-FAB m/e calculado de C24H24BrN305 (M+H) 514,0978, encontrado 514,0965. Ej emplo 9 Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4-(1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C24H24CIN305 peso mol 469.92 Se prepara la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico, utilizando los métodos generales descritos en el ejemplo 7. Se obtiene en forma de sólido blanco, p.f. 238-240°C. EM-AR-FAB m/e calculado de C24H24C1N305 (M+H) 470,1483, encontrado 470,1489.

Ej emplo 10 Obtención de la N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil ) -L-fenilalanina C?NA peso p .^63.53 Se prepara la N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y de ácido 2-etil-6-metilbenzoico, utilizando los métodos generales descritos en el ejemplo 7. Se obtiene en forma de sólido blanco, p.f. 127-133°C. EM-AR-EI m/e calculado de C26H29N30s (M+Na) 494,1498, encontrado 494,1501.

Ejemplo 11 Obtención de la N[ [2- (2-metiletil) -6-metilfenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C27H31N305 peso mol 477.55 Se prepara la N- [ [2- (2-metiletil) -6-metilfenil] carbo-nil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y de ácido 2- (2-metiletil) -6-metilbenzoico, utilizando los métodos generales descritos en el ejemplo 7. Se obtiene en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado de C27H3?N305 (M+Na) 500,2156, encontrado 500,2160.

Ejemplo 12 Obtención de la N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C23H2,F2N305 peso mol 457.43 Se obtiene la N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y del ácido 2, 6-difluorbenzoico siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 7, en forma de sólido blanco amorfo. Espectro de masas de alta resolución EM-AR-EI m/e calculado del C23H2iF2N305 (M+Na) 480,1483, encontrado 480,1489.

Ejemplo 13 Obtención de la N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) fenil.' carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C24H2,F4N305 peso mol 507.43 Se obtiene la N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) fenil] -carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a partir del éster metílico de la 4- (1,3,6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y del ácido 2-fluor-6- (trifluormetil) benzoico siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 7, en forma de sólido blanco, p.f. 218-220°C. EM-AR-EI m/e calculado del C25H23F4N3?5 (M+Na) 530,1310, encontrado 530,1317. Ejemplo 14 Obtención de la N- [ [2, 6-di- (2-metiletil) fenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C2ßH3sN305 peso mol - 505.61 Se obtiene la N- [ [2, 6-di- (2-metiletil) fenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -L-fenil-alanina a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y del ácido 2, 6-di- (2-metiletil) benzoico siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 7, en forma de sólido blanco amorfo. EM-7?R-EI m/e calculado del C29H35N3O5 (M+Na) 530,1310, encontrado 530,1317.

Ejemplo 15 Obtención de la N- [ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil) -4- (1, 3, 6-trimetil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención de la N- [ (2-cloro-6-fluorbencilidina) -butila ina (Ro 50-5007/000, 30935-229) C11H13CIFN peso mol 213.68 A una suspensión de 2-cloro-6-fluorbenzaldehído (416 mmoles, 66 g) en heptano (200 ml) se le añade a temperatura ambiente n-butilamina (460 mmoles, 45.5 ml) .

Después de la adición tiene lugar una reacción exotérmica y los sólidos se disuelven por completo. Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h, se trasladan a un embudo de decantación, se lavan con una solución de salmuera (200 ml) y se secan con sulfano magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un aceite amarillo que se purifica por destilación con alto vacío, (p.eb. 95-98°C/4.5 mm Hg) , obteniéndose 86.31 g (rendimiento del 97%) de la N- (2-cloro-6-fluorbencilidina) butilamina en forma de aceite amarillo. EM-AR-EI m/e calculado del CnH?3ClFN (M+) 213,0720, encontrado 213, 0714 . b) Obtención del 2-cloro-6-etilbenzaldehído C9H9CIO peso mol 168.62 A una solución de N- (2-cloro-6-fluorbencilidina) butilamina (15 mmoles, 3.21 g) en THF (20 ml) se añade por goteo una solución de bromuro de etil- agnesio (30 mmoles, 30 ml, 1M) en THF, manteniendo la temperatura entre 5 y 15°C. Después de la adición se deja calentar la mezcla reaccionante a 20°C y se agita durante 5 h. A continuación se enfría a 0°C (baño de hielo) y se añade por goteo HCl al 20 % en agua (50 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C mediante un baño de hielo. Después de la adición se deja calentar la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente y se agita durante 15 h. Seguidamente se diluye con agua (75 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 50 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 2.27 g (rendimiento del 90 % ) del 2-cloro-6-etilbenzaldehído en forma de aceite amarillo. EM-AR-EI m/e calculado del C9H9C10 (M+) 167,0264, encontrado 167,0263. c) Obtención del ácido 2-cloro-6-etilbenzoico C9HßCI02 peso mol 184.62 A una suspensión a temperatura ambiente de 2-cloro-6-etilbenzaldehído (13.5 mmoles, 2.27 g) en acetonitrilo (25 ml) se le añade una solución de fosfato sódico monobásico (3.4 mmoles, 0.465 g) en agua (7.5 ml) seguida de peróxido de hidrógeno (1.8 ml, 30 %) . Se añade por goteo a 0°C una solución de clorito sódico (23.7 mmoles, 2.15 g) en agua (20 ml) , manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. Una vez finalizada la adición se agita la suspensión de color amarillo durante 15 h, pasando de 0°C a temperatura ambiente. En este momento, el análisis por CCF de la mezcla indica que no existe ya material de partida. Seguidamente se añade por goteo a 0°C una solución de bisulfito sódico (20.5 mmoles, 2.8 g) en agua (10 ml) , hasta que desaparece el color amarillo (papel Kl: positivo). Es importante enfriar para controlar la reacción exotérmica. Pasada 1 h se elimina el disolvente con vacío. Se extraen las impurezas neutras con éter de dietilo (200 ml) . Se neutraliza la solución acuosa básica con HCl del 10 % hasta pH ~ 1. Se recoge el sólido blanco precipitado por filtración y se seca con aire, obteniéndose 2.415 g (rendimiento del 97 %) de ácido 2-cloro- 6-etilbenzoico en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C9H9C102 (M+) 184,0291, encontrado 184,0295. d) Obtención del éster metílico de la N-[ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina l Ca6H28CIN305 peso mol 497.98 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.5 mmoles, 184 mg) , HBTU (0.7 mmoles, 265 mg) y ácido 2-cloro-6-etilbenzoico (0.7 mmoles, 129 mg) en DMF (2 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (1.25 mmoles, 0.22 ml) . Pasados 5 min., todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluye la solución de color pardo oscuro resultante con acetato de etilo (30 ml) . Se lava la capa de acetato de etilo sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 30 ml cada vez), solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y solución de salmuera (30 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado por evaporación del disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica a través de gel de sílice en una columna Biotage (40 m) , de este modo se obtienen 175 mg (rendimiento del 70 %) del éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C?eHzsCINjOs (M+Na) es de 520,1611, el encontrado es de 520,1613. e) Obtención de la N- [ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4-(1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C25H26CIN305 peso mol 483.94 A una suspensión de éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidi-nil) -L-fenilalanina (0.33 mmoles, 164 mg) en etanol (2 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0 N en agua (0.7 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (30 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (30 ml) para eliminar cualquier impureza neutra, Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 35 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 138 mg (rendimiento del 87 %) de la N[ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco, p.f. 187-190°C. EN-7AR-EI m/e calculado para el C25H26C1N305 (M+Na) 506,1459, encontrado 506,1455.

Ejemplo 16 Obtención de la N- [ (2-cloro-6-propilfenil) carbonil) 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del ácido 2-cloro-6-propilbenzoico El ácido 2-cloro-6-propilbenzoico se obtiene a partir de la 2-fluor-6-clorobencilidina-butilamina y bromuro de propil-magnesio, siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 15. b) Obtención de la N- [ (2-cloro-6-propilfenil) carbonil] -4- (1, 3, ß-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenil-alanina C8H8CIN s peso mol . 497.97 La N- [ (2-cloro-6-propilf enil ) carbonil] -4- ( 1 , 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina se obtiene a partir del éster metílico de la 4- ( 1 , 3 , 6-trimetil-2 , 4-dioxo-5-pirimidinil ) -L-fenilalanina y del ácido 2-cloro-6-propilbenzoico siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 15, en forma de sólido blanco, p.f 225-227°C. EM-AR-EI m/e calculado del CaeH?aClNjOs (M+Na) 520,1611, encontrado 520,1615. Ejemplo 17 Obtención de la N- [ [2-cloro-6- (2-metiletil) fenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del ácido 2-cloro-6- (2-metiletil) benzoico peso molecular = 155.56 fórmula condensada = CH4C102 El ácido 2-cloro-6- (2-metiletil) benzoico se obtiene a partir de la 2-fluor-6-clorobencilidinabutilamina y bromuro de isopropil-magnesio siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 15. b) Obtención de la N- [ [2-cloro-6- (2-metiletil) fenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina CECINA peso mol 497.97 La N- [ [2-cloro-6- (2-metiletil) fenil] carbonil] -4- (1,3,6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina se obtiene a partir del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y del ácido 2-cloro-6- (2-metiletil) benzoico siguiendo los procedimientos generales descritos en el ejemplo 15, en forma de sólido blanco, p.f. 205-209°C. EN-AR-EI m/e calculado del C26H28C1N305 (M+Na) 520,1611, hallado 520,1617. Ejemplo 18 Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del 5-yodo-l, 3-dietil-6-metil-uracilo CßH-3IN202 peso mol 252.01 peso mol 308.12 A una suspensión de 5-yodo-6-metil-uracilo (20.97 mmoles, 5.45 g) y carbonato potásico en polvo (60 mmoles, 8.29 g) en DMF (188 ml) se le añade yoduro de etilo (83.88 mmoles, 6.7 ml) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 h y se vierte sobre una mezcla de agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 veces con 100 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un sólido en bruto que se tritura con diclorometano/éter de dietilo/hexano (1:1:1) para obtener 3.89 g (rendimiento del 60 %) del 5-yodo-1, 3-di-etil-6-metil-uracilo en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 159-161.5°C. EM-AR-EI m/e calculado de C9H?3IN202 (M+) 308,0022, hallado 300,0018. b) Obtención del éster metílico de la N- [ (1, 1-dime-tiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimi-dinil) -L-fenilalanina pes A una suspensión de cinc en polvo (33 mmoles, 1.96 g) en THF (3 ml) se le añade a temperatura ambiente dibromoetano (3 mmoles, 0.261 ml) . Se calienta esta suspensión a 60-65°C empleando un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Se enfría la suspensión temperatura ambiente, se añade trimetilclorosilano (1.5 mmoles, 0.19 ml) y se agita la mezcla durante 15 min.

Se calienta una suspensión de 5-yodo-l, 3-dietil-6-metil-uracilo (11 mmoles, 3.39 g) en DMA (6 ml) para obtener una solución transparente y se añade de una vez a la mezcla reaccionante anterior. Después de la adición se calienta la mezcla a -70°C. La temperatura interior de la mezcla reaccionante sube hasta 75°C, dado que la reacción es exotérmica. Se mantiene la mezcla reaccionante a 70°C durante 15 h, en este momento un análisis por CCF de una parte alícuota de la mezcla reaccionante extinguida con una solución saturada de cloruro amónico indica que ya no existe material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante con THF (6 ml) y se enfría a temperatura ambiente. Se deja sedimentar el exceso de cinc en polvo. Se añade a temperatura ambiente esta solución que contiene el compuesto de cinc recién preparado (11 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (0.14 mmoles, 80 mg) , trifurilfosfina (TFP) (0.52 mmoles, 134 mg) y éster metílico de la N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (9 mmoles, 3.65 mg) en THF (6 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro resultante a 50-55°C durante 72 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de cloruro amónico (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 75 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando para ello una columna Bíotage (40m) , de este modo se obtienen 1.78 g (rendimiento del 43 %) de éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-6-etil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-7AR-EI m/e calculado de C24H33N306 (M+Na) es 482,2262, el encontrado es 482,2262. c) Obtención de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C„HaßCINs04 peso mol 395.92 A una solución del éster metílico de la N-[(l,l-di-metiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-6-etil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (3.87 mmoles, 1.78 g) en dioxano (10 ml) se le añade a temperatura ambiente ácido clorhídrico 4N en dioxano (20 mmoles, 5 ml) y se agita la solución durante 1 h. Se concentra la solución y se diluye con éter de dietilo para obtener un sólido blanco. Se decantan las aguas madres y se concentra el residuo en evaporador rotatorio y después can alto vacío, obteniéndose 0.72 g (rendimiento del 47 %) de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1,3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C?9H25N3?4 (N+Na) 382 , 1737 , hallado 382 , 1736 . d) Obtención del éster metílico de la N- [ ( 2 , 6-dicloro-fenil) carbonil ] -4- ( 1 , 3-dietil- 6-metil-2 , 4-dioxo-5-pi? imidi-nil) -L-fenilalanina C^H^CIJNJOS peso mol 532.42 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.76 mmoles, 0.3 g) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0.84 mmoles, 0.175 mg) en diclorometano (2 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (3.03 mmoles, 0.53 ml) . Pasados 5 min., todo se ha disuelto y se agita la solución de color amarillo claro a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluye la solución resultante de color pardo con diclorometano (25 ml) . Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 25 ml cada vez) , solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado por evaporación del disolvente, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando para ello una columna Biotage (40s) , de este modo se obtienen 0.40 g (rendimiento del 99 %) del éster metílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color blanco. El EM-AR-EI m/e calculado para C26H27C12N305 (M+Na) 554,1221, hallado 554,1229. e) Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C^CI^Os peso mol 518.39 A una suspensión de éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.77 mmoles, 0.41 g) en etanol (2 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1. ON en agua (1.5 ml) . Se calienta la mezcla a 50°C y se agita la solución transparente resultante durante unas 2 h.

Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (25 ml) y NaOH (2 ml, 1. ON) para disolver la sal sódica. Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (30 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solució -de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 320 mg (rendimiento del 80 %) de la N-[(2,6-di-clorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado de C25H25C12N305 (M+H) es 541,3921, el encontrado es 541,3925. Ejemplo 19 Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4-(1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenil-alanina a) Obtención del éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil) -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina CECINA pesojimol .512.00 A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.758 mmoles, 300 mg) , HBTU (0.84 mmoles, 318 mg) y ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (0.84 mmoles, 142 mg) en DMF (2 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (1.9 mmoles, 0.33 ml) . Pasados 5 min., todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo durante 48 h a temperatura ambiente. En este momento se convierte en una solución de color pardo que se diluye con acetato de etilo (30 ml) . Se lava la capa de acetato de etilo sucesivamente con agua (2 veces con 30 ml cada vez), solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y una solución de salmuera (30 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando una columna Biotage (40m) , obteniéndose 380 mg (rendimiento del 98 %) del éster metílico de la N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado del C27H30C1N305 (M+Na) es de 535,1026, mientras que el encontrado es de 535,1024. b) Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C2ßH28CIN3Os e^s- mol 497.97 A una suspensión de éster metílico de la N- [ (2-cloro-6- etilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.82 mmoles, 420 mg) en etanol (2 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0N en agua (1.6 ml) . Se calienta la mezcla a 50°C y se agita la solución transparente resultante durante 2 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (25 ml) y NaOH (3 ml, 1. ON) para disolver la sal sódica. Se lava la solución acuosa con éter (30 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la fase acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 277 mg (rendimiento del 68 %) de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidini1) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado del C26H28C1N305 (M+Na) es de 520,1611 y el encontrado 520,1616. Ejemplo 20 Obtención de la 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina C27H37N3Oß peso mol 499.60 La 4-(l, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil) carbonil] -L-fenilalanina se obtiene a partir del éster metílico de la 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y del ácido 1- (2-metoximetil) ciclopentanocarboxílico siguiendo las técnicas generales descritas en el ejemplo 19, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C27H37 06 (M+Na) 522,2575, hallado 522,2581.

Ejemplo 21 N- [1- (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina Obtención del 3-metil-6- (trifluormetil) -uracilo C6HsF3N202 peso mol 194.11 A una solución pre ezclada de metóxido sódico (55 mmoles, 2.97 g) y 3-amino-4, 4, 4-trifluorcrotonato de etilo (55 mmoles, 10.0 g) en DMSO (19 ml, secado con tamices moleculares) se le añade a 20°C isocianato de metilo (55 mmoles, 3.2 g) en DMSO (2.5 ml) durante 15 min. Se agita la solución durante 15 min. y después se añade otra porción de metóxido sódico (27.5 mmoles, 1.34 g) . Se agita a 20°C durante 15 min. y se añade a esta temperatura isocianato de metilo (14 mmoles, 0.8 g) . Pasados otros 15 min. se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se vierte la solución de color amarillo resultante sobre agua (50 ml) para obtener una solución de color amarillo claro. Se extraen las impurezas neutras con éter de dietilo (3 veces con 50 ml cada vez) . Se resultando un sólido blanco. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con agua. Se seca con aire, obteniéndose 6.79 g (rendimiento del 63%) del 3-metil-6- (trifluormetil) -uracilo en forma de sólido blanco, p.f. 235-237°C. El EM-AR-EI m/e calculado del C6H5F3N202 (M+) es de 194,0303 y el encontrado de 194,0303. b) Obtención del 1, 3-dimetil-6- (trifluormetil) -uracilo A una suspensión de 3-metil-6- (trifluormetil) uracilo (20.6 mmoles, 4.0 g) y carbonato potásico en polvo (41.2 mmoles, 5.7 g) en DME (30 ml) se le añade yoduro de metilo (82.4 mmoles, 5.13 ml) . Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo 4 h, entonces el análisis CCF de la misma indica la ausencia de material de partida. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con agua (50 ml) . Se elimina la DME a presión reducida, resultando una suspensión blanca. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con agua Se seca con aire, obteniéndose 3.55 g (rendimiento del 83 %) de 1, 3-dimetil-6- (trifluormetil) uracilo en forma de sólido blanco, p.f. 85-87°C. El EM-AR-EI m/e calculado del C7H7F3N202 (M+) es de 208,0459, encontrado 208,0460. c) Obtención del 1, 3-dimetil-5-yodo-6- (trifluormetil) uracilo Una mezcla de 1, 3-dimetil-6- (trif luormetil) uracilo (16.91 mmoles, 3.52 g) , ácido trif luoracético (20 ml) y anhídrido trif luoracético (5 ml) se calientan a ebullición a reflujo durante 5 mm. Se añade NIS (16.91 inmoles, 3.8 g) y se agita la mezcla reaccionante durante 15 h, entonces el análisis por CCF de la misma indica la presencia de algo del material de partida. Se añade otra porción de NIS (8.45 mmoles, 1.9 g) y se continúa el re-flujo durante otras 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte lentamente sobre una solución saturada de carbonato potásico (100 ml) . Se añade una solución de tiosulfito sódico para quitar el color del exceso de yodo. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con agua. Se seca con aire, obteniéndose 3.73 g (rendimiento del 66 %) del 1, 3-dimetil-5-yodo-6- (trifluormetil) uracilo en forma de sólido blanco, p.f. 149-151°C. El EM-HR-EI m/e calculado del C7H6F3IN202 (M+) es de 333,9426, el hallado de 333,9436. d) Obtención del éster metílico de la N- [ (1, 1-dime-tiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensión de cinc en polvo (33 mmoles, 1.96 g) en THF (3 ml) se le añade a temperatura ambiente 1,2-dibromoetano (3 mmoles, 0.261 ml) . Se calienta la suspensión a 60-65°C con un calentador tipo Pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Después se enfría la suspensión a temperatura ambiente y se añade tri etilclorosilano (1.5 mmoles, 0.19 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una suspensión de 1,3-dimetil-5-yodo-6- (trifluormetil) uracilo (10 mmoles, 3.34 g) en DMA (8 ml) para lograr una solución transparente que se añade de una sola vez a la mezcla reaccionante. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 70°C. La temperatura interior de la mezcla reaccionante sube hasta 75°C debido a que la reacción es exotérmica. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h a 70°C, en este momento, la CCF de una parte alícuota de la mezcla, extinguida con una solución saturada de cloruro amónico, indica la ausencia del material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante con THF (5 ml) y se enfría a temperatura ambiente, dejando que sedimente el exceso de cinc en polvo. Se añade a temperatura ambiente el compuesto de cinc recién obtenido (10 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (1.0 mmoles, 520 mg) , trifurilfosfina (TFP) (4.0 mmoles, 0.93 g) y éster metílico de la N- [ (1, I-dimetiletoxi) carbonil] -4-yodo-L-fenilalanina (7 mmoles, 2.84 g) en THF (1O ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro a 45°C durante 12 h. Se vierte la mezcla sobre una solución saturada de cloruro amónico (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 75 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (150 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra la solución, obteniéndose el producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, empleando una columna Biotage (40m) , resultando 1.45 g (rendimiento del 42 %) de éster metílico de la N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado para C22H26F3 306 (M+Na) 508,1666, encontrado 508,1670. e) Obtención de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina C17H19CIF3N304 peso mol 421.80 Se trata a temperatura ambiente el éster metílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina sólido (2.92 mmoles, 1.42 g) con ácido clorhídrico 4N en dioxano (28 mmoles, 7 ml) y se agita la solución durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano (5 ml) y se concentra a presión reducida en un evaporador rotatorio. Se diluye el residuo con éter de dietilo, resultando un sólido de color pardo claro. Se recogen los sólidos por filtración y se lavan con éter de dietilo. Se secan, obteniéndose 1.21 g (rendimiento del 91 %) de la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1,3 dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido de color pardo claro, p.f. 244-247°C. EM-AR-EI m/e calculado de C17H18F3N3O4 (M+H) 386,1322, encontrado 386,1319. f) Obtención del éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina (1.0 inmoles, 421 mg) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoilo (1.1 inmoles, 0.235 g) en diclorometano (3 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (4.4 mmoles, 0.622 ml) . Pasado 1 min., todo se ha disuelto y se agita a temperatura ambiente la solución de color pardo claro durante 72 h. Se diluye con diclorometano (25 ml) la solución de color pardo oscuro resultante. Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 25 ml cada vez), solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40s), obteniéndose 0.541 g (rendimiento del 97 %) del éster metílico de la N-[l-(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado del C24H2oCl2F3N3?5 (M+Na) es de 580,0624, encontrado de 580,0629. g) Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina C23H18CI2F3N305 peso mol . 544.31 A una suspensión del éster metílico de la N-[l-(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, -dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.422 mmoles, 0.236 g) en piridina (15 ml) se le añade a temperatura ambiente yoduro de litio (4.22 mmoles, 0.571 g) . Se calienta la mezcla a reflujo durante 15 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 25 ml) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 201 mg (rendimiento del 87 %) de la N- [1- (2, 6-diclorofenil) carbonil) -4- (1, 3 dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido de color amarillo claro, p.f. 125.-128°C. EM-AR-EI m/e calculado del C23H18Cl2F3N3?5 (M+Na) es de 566,0469, encontrado 566,0468. Ejemplo 22 Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, -dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina peso molecular = 523,89 fórmula condensada = C24H2ClF3N305 Se trata una solución de ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (190 mg, 1.14 mmoles) en diclorometano (7 ml) que contiene DMF (4 gotas) con cloruro de oxalilo (0.42 ml, 4.8 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se concentra la mezcla, se realiza una destilación azeotrópica con tolueno para eliminar las trazas de cloruro de oxalilo y se utiliza el residuo directamente en la etapa siguiente. Se trata una mezcla del cloruro de ácido anterior, la sal 'clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- {trifluormetil) -5-pirimidinil-L-fenilalanina (423 mg, 1.003 mmoles) en diclorometano (5 ml) con DIPEA (0.625 ml, 4.46 mmoles) y se agita la solución de color pardo claro resultante durante 3 días. Se concentra la mezcla, se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl ÍN y una solución de salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra y se concentra, resultando un residuo que se purifica a través de gel de sílice en columna Biotage (40s) , obteniéndose el éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina en forma de espuma blanca (179 mg, 33 %) . El EM-AR-EI m/e calculado del C25H23CIN3O5 (M+Na) es de 560,1171, el encontrado es de 560,1172. Se calienta a ebullición a reflujo durante una noche una solución de éster metílico de la N- [ (2-cloro-6 metilfenil) carbonil) -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (tri-fluormetil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina (260 mg, 0.48 mmoles), obtenido en el experimento anterior, y yoduro de litio (653.4 mg, 4.8 inmoles) en piridina (14 ml) . Se diluye la mezcla con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran. Se tritura el residuo con éter, hexano y diclorometano, resultando la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina (205 mg, 81 %) en forma de sólido blanco, p.f. 243-247°C. EM-AR-EI m/e calculado del C24H2?ClF3N3?5 (M+Na) es de 546,1014, encontrado 546,1013. Ejemplo 23 Obtención de la N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) fenil] carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina peso-mol > . y = SSQ M formula cond. . . = C25H20F7N3O4 Se trata una solución de ácido 2-fluor-6-trifluor-metilbenzoico (125 mg, 0.60 inmoles) (Aldrich, articulo n° 33080-9) en diclorometano (3 ml) que contiene DMF (2 gotas) con cloruro de oxalilo (0.21 ml, 2.4 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se concentra la mezcla, se realiza una destilación azeotrópica con tolueno para eliminar las trazas de cloruro de oxalilo y se utiliza el residuo directamente en la etapa siguiente. Se trata una mezcla del cloruro de ácido anterior, la sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil-L-fenil alanina (210 mg, 0.50 inmoles) en diclorometano (3 ml) con DIPEA (0.336 ml, 2.4 mmoles) y se agita la solución de color pardo claro resultante durante 3 días. Se concentra la mezcla, se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl 1N y una solución de salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra y se concentra, resultando un residuo que se purifica a través de gel de sílice en columna Biotage (40s), obteniéndose el éster metílico de la N- [ [2-fluor-6-(trifluormetil) fenil] carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6-(trifluormetil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina en forma de espuma blanca (179 mg, 62 %) . El EM-7?R-EI m/e calculado del C25H2oF7N305 (M+Na) es de 598,1183, el encontrado es de 598,1186. Se calienta a ebullición a reflujo durante una noche una solución de éster metílico de la N- [ [2-fluor-6-(trifluormetil) fenil] carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina (266 mg, 0.46 mmoles) , obtenido en el experimento anterior, y yoduro de litio (624 mg, 4.6 mmoles) en piridina (14 ml) . Se diluye la mezcla con ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera y se secan con sulfato magnésico anhidro, se filtran y se concentran. Se tritura el residuo con éter, hexano y diclorometano, resultando la N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) -fenil] carbonil] -4- [1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil] -L-fenilalanina (167 mg, 64 %) en forma de sólido blanco, p.f. 122-125°C. EM-AR-EI m/e (calculado del C24H?aF7N305 (M+Na) es de 584,1027, encontrado 584,1028. Ejemplo 24 Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenil-alanina a) Obtención del alcohol 4- [ (1, 1-dimetiletoxi) -carbonil] amino-3-metilbencílico p Se hidrogena a temperatura ambiente durante 2 h una mezcla de alcohol 4-nitro-3-metilbencilico (56.53 inmoles, 9.45 g) , dicarbonato de di-tert-butilo (63 mmoles, 13.74 g) y paladio sobre carbón (450 mg) en acetato de etilo (240 ml) . Después se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite, lavando con acetato de etilo (50 ml) . Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 10.18 g (rendimiento del 76 %) del alcohol 4- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino-3-metilbencílico en forma de sólido de color amarillo claro. El EM-AR-EI m/e calculado del C13H19NO3 (M+) es de 237,0126, el encontrado es de 237,0129. b) Obtención del 4- [[ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -amino] -3-metilbenzaldehído CgHpKA C13H19N03 peso mol • 167.16 pesó mor - 237.29 A una solución de alcohol 4- [ (1, 1-dimetiletoxi) -carbonil] amino-3-metilbencílico (42.9 inmoles, 10.18 g) en diclorometano (85 ml) se le añade a temperatura ambiente dióxido de manganeso (138 mmoles, 12 g) y tamices moleculares de 4A (6 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 76 h y se filtra a través de un lecho de Celite, lavando con diclorometano. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con una columna Biotage (40m) , obteniéndose 7.82 g (rendimiento del 77 %) del 4- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -3-metilbenzaldehído, en forma de sólido blanco, p.f. 109-111°C. El EM-AR-EI m/e calculado del C?3Hi7N03 (M+) es 235,1208, el encontrado es 235,1207. c) Obtención del éster metílico de la N- (benciloxi-carbonil) -4- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -3-metil-deshidrofenilalaniña C24H28N206 peso mol 440.49 A una solución del éster trimetílico de la N- (benciloxi-carbonil) - -fosfonoglicina (18 mmoles, 5.96 g) (Aldrich Chemical Company) en diclorometano (30 ml) se le añade a temperatura ambiente tetra etilguanidina (18 mmoles, 2.07 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se enfría a -30°C. A continuación se le añade de una vez una solución de 4- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) -carbonil] amino] -3-metilbenzaldehído (15 mmoles, 3.52 g) en diclorometano (12.5 ml) . Pasados 30 min a esta temperatura se deja calentar la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente y se agita durante 15 h. Se diluye la mezcla reaccionante con éter de dietilo (100 ml) y se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5N (2 veces con 50 ml cada vez) , una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) , una solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40m) , resultando 3.87 g (rendimiento del 58 %) del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] - 3-metil-deshidrofenilalanina, en forma de sólido blanco. El EM-AR-EI m/e calculado del C24H28N2?6 (M+) es 440,1527, el encontrado es de 440,1524. d) Obtención del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -3-metil-L-fenilalanina C^N peso mol 442.50 Se hace posar durante una noche una corriente de argón a través de éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4-[ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -3-metil-deshidrofenilalanina (8.08 mmoles, 3.56 g) en metanol (25 ml) en un reactor de presión Parr. En una caja de acceso con guantes se añade con corriente de argón el catalizador, el trifluormetanosulfonato de (+) -1, 2-bis- ( (2S, 5S) -2, 5-dimetilfosfolano) benceno (ciclooctadieno) -rodio (I) [[Rh(DOC) (S,S) - (me) DuPHOS]+TfO-] (~40 mg) . Se agita la solución a temperatura ambiente con presión de hidrógeno (60 psi) durante 22 h. Se concentra la solución resultante y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40m) , obteniéndose 2 g (rendimiento del 55 %) del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -3-metil-L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo.

El EM-AR-EI m/e calculado del C24H30N206 (M+ ) es de 442 , 1627 , el encontrado es de 442, 1629. e) Obtención de la sal clorhidrato del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil ) -4-amino-3-metil-L-fenilalanina C1ßH23CIN204 peso mol ' 378.85 A una solución del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- [ ( 1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino-3-metil-L-fenilalanina (4.52 mmoles, 2 g) en dioxano (12 ml) se le añade a temperatura ambiente ácido clorhídrico 4N en dioxano (48 mmoles, 2 ml) y se agita la solución durante unas 2 h hasta que se forma un precipitado blanco. Se disuelven los sólidos con éter de dietilo, se decantan las aguas madres y se seca el residuo en primer lugar en el evaporador rotatorio y después con alto vacío, obteniéndose 1.487 g (rendimiento del 87 %) de la sal clorhidrato del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4-amino-3-metil-L-fenilalanina, en forma de sólido amarillo amorfo. El EM-AR-FAB m/e calculado del C?9H22N204 (M+H) es de 343,0142, el encontrado es de 343,0144. f) Obtención del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4-yodo-3-meti1-L-fenilalanina C19H20INO4 peso mol 453.27 Se calienta una suspensión de ácido sulfúrico (0.3 ml) , agua (36 ml) y sal clorhidrato del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4-amino-3-metil-L-fenilalanina (2.9 inmoles, 1.1 g) hasta obtener una solución transparente. Se enfría a -1°C (baño de hielo) y se añade por goteo una solución de nitrito sódico (5.8 inmoles, 400 mg) en agua (8 ml) . Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min y se añade una solución de yoduro potásico (8.7 inmoles, 1.5 g) en agua (6 ml) , resultando una suspensión de color pardo. Se agita 30 min, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 50 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución saturada de bisulfito sódico (100 ml) y una solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40m) , obteniéndose 0.84 g (rendimiento del 64 %) del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4-yodo-3-metil-L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado del C?9H2oIN04 (M+Na) es de 476,0329, el hallado es de 476,0336. g) Obtención del éster metílico de la N- (benciloxi-carbonil) -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirímidinil) -3-metil-L-fenilalanina A una suspensión de cinc en polvo (15 inmoles, 0.98 g) en THF (1.5 ml) se le añade a temperatura ambiente 1,2-dibro oetano (1 mmol, 0.13 ml) . Se calienta la suspensión a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Después se enfría la suspensión a temperatura ambiente y se añade trimetilclorosilano (0.5 mmoles, 70 µl) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una suspensión de 5-yodo-l,3-dimetiluracilo (2.5 inmoles, 665 mg) en DMA (2 ml) para obtener una disolución transparente que se añade de una vez a la mezcla reaccionante anterior. Una vez finalizada la adición se calienta la mezcla a 70°C. Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante unas 3 h, en este momento la CCF de una parte alícuota de la mezcla, que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro amónico, indica la ausencia de material de partida. Se diluye la mezcla con THF (2 ml) , dejando que sedimente el exceso de cinc en polvo. Se añade a temperatura ambiente el compuesto de cinc recién obtenido (2.5 inmoles) a una solución de Pd(dba)2 (0.05 inmoles, 27 mg) , trifurilfosfina (TFP) (0.2 mmoles, 50 mg) y éster metílico de N- (benciloxicarbonil) -4-yodo-3-metil-L-fenilalanina (0.5 mmoles, 227 mg) en THF (2 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro a 45°C durante 15 h. Se vierte la mezcla sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 30 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el agente secante y se concentra la s'olución, obteniéndose el producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40m) , resultando 161 mg (rendimiento del 69 %) de éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado para C25H27N3?6 (M+Na) 488,1792, hallado: 488,1801. h) Obtención del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina Cl7H21N304 peso mol 331.37 Se calienta a reflujo durante 20 min una mezcla de éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.34 mmoles, 159 mg) , ciclohexeno (1 ml) y paladio al 10 % sobre carbón (100 g) en etanol (3 ml) . Se filtra a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con etanol (10 ml) . Se reúnen los filtrados, se concentran y se seca el residuo con alto vacío, resultando 96 mg (rendimiento del 85 %) del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil-3-metil-L-fenil-alanina en forma de sólido amarillo pegajoso. El EM-AR-EI m/e calculado para C?7H2?N304 (M+Na) 354,1424, hallado: 354,1424. i) Obtención del éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) 3-metil-L-fenilalanina C2SH26CIN3Os peso mol 483.94 A una suspensión de éster metílico de la 4-(l,3-di-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.125 inmoles, 46 mg) , HBTU (0.125 mmoles, 47.5 mg) y ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (0.137 mmoles, 25 mg) en DMF (2 ml) se añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (0.312 inmoles, 44 µl) . Después de 5 min, todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo a temperatura ambiente durante 72 h. Se diluye la solución pardo oscura resultante con acetato de etilo (30 ml) . Se lava la capa de acetato de etilo sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 30 ml cada vez) , solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y solución de salmuera (30 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado por evaporación del disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando una columna Biotage (4Os) , de este modo se obtienen 42 mg (rendimiento del 70 %) del éster metílico de la N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimeti1-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de residuo aceitoso. El espectro de masas de alta resolución EM-AR-EI m/e calculado para C25H26C1N305 (M+Na) es de 506,1454, el encontrado es de 506,1459. j ) Obtención de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina C24H24CIN305 peso rol 469.92 A una suspensión de éster metílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.083 inmoles, 40 mg) en etanol (1 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0 N en agua (0.2 ml) . Se calienta la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (5 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (20 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 25 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 34 mg (rendimiento del 87 %) de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado de C24H24C1N305 (M+Na) es 492,1295, encontrado 492,1301. Ejemplo 25 Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina a) Obtención del éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.128 mmoles, 47 mg) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0.153 mmoles, 32 mg) en diclorometano (1 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (0.45 mmoles, 77 µl) . Pasados 5 min, todo se ha disuelto y se agita la solución de color amarillo claro a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluye la solución resultante de color pardo con diclorometano (25 ml) . Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 25 ml cada vez) , solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y una solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra por evaporación del disolvente, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando para ello una columna '"Biotage" (40m) , de este modo se obtienen 52 mg (rendimiento del 81 %) del éster metílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4-(1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color blanco . El EM-AR-EI m/e .calculado para C24H23Cl2N3?5 (M+Na) 526, 0907 , encontrado 526, 0912 . b) Obtención de la N- [ (2 , 6-diclorofenil ) carbonil ] -4- ( 1 , 3-dimetil-2 , 4-dioxo-5-pirimidinil ) -3-metil-L-fenilalanina C8H^CIj.NgOg peso mol - 490.34 A una suspensión de éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.1 mmoles, 59 mg) en etanol (1 ml) se añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0N en agua (0.2 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante unas 2 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (10 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (20 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 15 ml cada vez) . Se lavan los extractos orgánicos con una solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose 20 mg (rendimiento del 41 %) de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenil-alanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado de C23H2?Cl2N3?5 (M+Na) es 512,0752, el encontrado es 512,0754. Ejemplo 26 Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina a) Obtención del éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- (1, 3, 6-trimetil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina A una suspensión de cinc en polvo (15 mmoles, 0.98 g) en THF (1.5 ml) se le añade a temperatura ambiente 1,2-dibromoetano (1 mmol, 0.13 ml) . Se calienta esta suspensión a 60-65°C con un calentador tipo pistola hasta que cesa el desprendimiento de gas etileno. Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se añade trimetil-clorosilano (0.5 mmoles, 7.0 µl) y se agita la mezcla durante 15 min. Se calienta una suspensión de 5-yodo-l, 3, 6-tri etil-uracilo (2.5 mmoles, 700 mg) en DMA (2 ml) para obtener una solución transparente y se añade de una sola vez a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 3-4 h, entonces la CCF de una parte alícuota que se ha extinguido con una solución saturada de cloruro amónico indica que ya no existe material de partida. Se diluye la mezcla reaccionante con THF (3 ml) y se deja sedimentar el exceso de cinc en polvo. Se añade a temperatura ambiente esta solución que contiene el compuesto de cinc (2.5 mmoles) a una solución de Pd(dba)2 (0.05 mmoles, 27 mg) , trifurilfosfina (TFP) (0.2 mmoles, 50 mg) y éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4-yodo-3-metil-L-fenilalanina (0.5 mmoles, 227 mg) en THF (2 ml) y se agita la mezcla de color amarillo claro resultante a 45°C durante 15 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 30 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando para ello una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 71 mg (rendimiento del 30 %) de éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de aceite amarillo. EM-AR-EI m/e calculado de C26H29N3?6 (M+Na) es 502,2173, el encontrado es 502,2174. b) Obtención del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-tri-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina C18H23N304 peso mol 345.40 Se calienta a reflujo durante 15 h una mezcla de éster metílico de la N- (benciloxicarbonil) -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.145 inmoles, 70 mg) , ciclohexeno (1 ml) y paladio al 10 % sobre carbón (100 mg) en etanol (2 ml) . Se filtra a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con etanol (10 ml) . Se reúnen los filtrados, se concentran y se seca el residuo con alto vacío, resultando 36 mg (rendimiento del 72 %) del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de sólido amarillo claro. El EM-AR-EI m/e calculado para C?8H23N3?4 (M+Na) es de 368,1327, encontrado : 368,1321. c) Obtención del éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina C25H2SCI2N3Os peso wo1 518.39 A una suspensión de éster metílico de la 4- (1,3,6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.089 mmoles, 34 mg) y cloruro de 2, 6-clorobenzoílo (0.1 inmoles, 21 mg) en diclorometano (2 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (0.4 mmoles, 70 µl) . Después de 5 min, todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluye la solución pardo oscura resultante con diclorometano (25 ml) . Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 25 ml cada vez) , solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y solución de salmuera (25 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado por evaporación del disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 22 mg (rendimiento del 48 %) del éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina, en forma de aceite viscoso. El espectro de masas de alta resolución EM-AR-EI m/e calculado para C25H25Cl2N30s (M+Na) es de 541,1065, el encontrado es de 541,1063. d) Obtención de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina C^CI^A peso mol 504.36 A una suspensión de éster metílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina (0.04 mmoles, 22 mg) en etanol (2 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0 N en agua (0.5 ml) . Se calienta la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (10 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (20 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 15 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose 20 mg (rendimiento del 93 %) de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo . EM-AR-EI m/e calculado de C23H2?Cl2N3?5 [ (M-H) +2Na] es 548, 0725, hallado 548, 0733 . Ej emplo 27 Obtención del éster etílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-piri idinil) -L-fenilalanina C^Cl-N peso mol 518.39 A una suspensión de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.6 mmoles, 300 mg) y bicarbonato sódico (3.6 inmoles, 302 mg) en DMF (4 ml) se le añade yodoetano (3.6 mmoles, 0.29 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se vierte sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 20 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (60 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 155 mg (rendimiento del 50 % ) del éster etílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 262-265°C. El EM-AR-EI m/e calculado del C25H25C12N305 (M+Na) es de 540,1062, el encontrado es de 540,1049. Ejemplo 28 Obtención del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina ^28p34l-"2,,1 v~,5 peso"mol 589-51 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (320 mg, 0.65 mmoles), clorhidrato del cloruro de 2-[(N,N-di-etil) amino] etilo (579 mg, 3.26 mmoles) y carbonato potásico (451 mg, 3.27 mmoles) en acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen los extractos y se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran, obteniéndose el éster 2-[(N,N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (190 mg, 49 %) de un sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C29H34CI2N4O5 (M+H) es 589,1978, hallado 589,1980. Si se acidifica la capa acuosa se recupera la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (167 mg) . Ejemplo 29 Obtención del éster 2- [ (N, N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C30H37CIN4O5 peso mol ' 569.09 El éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina se obtiene a partir de la N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-piri idinil) -L-fenilalanina y del clorhidrato del cloruro de 2- [ (N,N-dietil) aminoetilo siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 28, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado de C30H37CIN4O5 (M+H) 569,2525; hallado: 569,2530. Ejemplo 30 Obtención del éster etílico de la N- [ (2-cloro-ß-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C^CIN- s peso mol 497.97 El éster etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina se obtiene a partir de la N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-piri idinil) -L-fenilalanina y de yodoetano siguiendo los procedimientos generales descritos en el ejemplo 27, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C26H28C1N305 (M+Na) 520,1610, hallado: 520,1591. Ejemplo 31 Obtención del éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C21H27N3Oß peso mol 417-46 A una suspensión de éster metílico de la N-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (8.8 inmoles, 3.79 g) en etanol (20 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0 N en agua (17.57 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con agua (50 ml) y se elimina el etanol a presión reducida. Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (100 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 100 ml cada vez) . Se lavan los extractos orgánicos con una solución de salmuera (200 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 3.44 g (rendimiento del 94 %) de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido espumoso de color pardo claro. EM-AR-EI m/e calculado del C21H27N3O6 (M+Na) 440,1792, hallado 440,1792. b) Obtención del éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina peso mol 530.61 A una solución de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, -trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (1.21 mmoles, 505 mg) y 2- (4-morfolino) etanol (2.42 mmoles, 318 mg) en THF (8 ml) se le añade a temperatura ambiente di-isopropilcarbodiimida (DIC) (1.82 mmoles, 0.287 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0.6 inmoles, 74 mg) . Se agita la solución resultante durante 72 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 50 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 veces con 50 ml cada vez) y una solución de salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40m) , de este modo se obtienen 428 mg (rendimiento del 67 %) del éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C27H3SN4O7 (M+Na) 553,2633, hallado 553,2636. c) Obtención de la sal clorhidrato del éster 2- (4-morfolino) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina CECIN peso mol 466.96 Se trata a temperatura ambiente el éster 2-(4-mor-folino) etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, ß-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina sólido (1.6 inmoles, 0.85 g) con ácido clorhídrico 4N en dioxano (16.02 mmoles, 4 ml) y se agita la solución durante 3 h hasta que se forma un precipitado blanco. Se diluyen los sólidos con éter de dietilo, se decantan las aguas madres y se seca el residuo en primer lugar en el evaporador rotatorio y después con alto vacío, obteniéndose 0.75 g (rendimiento del 99 %) de la sal clorhidrato del éster 2- (4-morfolino) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color amarillo. EM-AR-EI m/e calculado del C22H3oN4?5 (M+H) 431,2289, hallado 431,2292. d) Obtención del éster 2- (4-morfolino) etílico de la N-[ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina PaßHajCIjNA peso 'mol 603.49 A una suspensión de la sal clorhidrato del éster 2- (4-morfolino) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.85 mmoles, 399 mg) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoílo (0.95 mmoles, 0.201 g) en diclorometano (4 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (4.75 mmoles, 0.66 ml) . Pasados 5 min todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluye la solución de color pardo claro resultante con diclorometano (50 ml) . Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (2 veces con 50 ml cada vez) , una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40m) , resultando 0.427 g (rendimiento del 75 %) del éster 2- (4-morfolino) etílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pírimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco, p.f. 90-94°C. EM-AR-EI m/e calculado del C29H32Cl2N4?6 (M+H) 603,1772, hallado 603,1782. Ejemplo 32 Obtención del éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina CECIN pebo mol 583-07 El éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina se obtiene a partir del éster 2- (4-morfolino) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y de cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 31, en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado para C30H35CIN4O6 (M+H) es de 583,2318, hallado: 583,2326. Ejemplo 33 Obtención del éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensión de N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (1.006 inmoles, 420 mg) y bicarbonato sódico (5.03 mmoles, 422 mg) en DMF (8 ml) se le añade a temperatura ambiente acetato de 1-cloroetilo (5.03 inmoles, 616 mg) . Se agita la mezcla reaccionante durante 48 h. Se vierte sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 50 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 veces con 50 ml cada vez) y una solución de salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna Biotage (40s) , obteniéndose 390 mg (rendimiento del 77 %) del éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado para C25H33N3?8 (M+Na) es de 526,2160, hallado: 526,2143. b) Obtención de la sal clorhidrato del éster 1- (acetoxi) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina peso mol Se trata a temperatura ambiente el éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina sólido (1.4 inmoles, 0.705 g) con ácido clorhídrico 4N en dioxano (20 inmoles, 5 ml) y se agita la solución durante 2 h hasta que se forma un precipitado blanco. Se diluye la mezcla con éter de dietilo y diclorometano y se recogen los sólidos por filtración, lavando con éter de dietilo. Se seca, obteniéndose 0.63 g (rendimiento del 99 %) de la sal clorhidrato del éster 1- (acetoxi) etílico de la 4- (1,3,6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido gris amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado para C2oH26N3?6 (M+H) es de 404,1816, el encontrado es de 404,1818. c) Obtención del éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C^H^N peso mol 576.42 :A una suspensión de sal clorhidrato del éster 1- (acetoxi) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.723 inmoles, 399 mg) y cloruro de 2, 6-diclorobenzoílo (0.8 inmoles, 0.17 g) en diclorometano (5 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (3.2 mmoles, 0.45 ml) . Pasados 5 min, todo se ha disuelto y se agita la solución de color amarillo claro a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluye la solución de color pardo claro resultante con diclorometano (50 ml) . Se lava la capa de diclorometano sucesivamente con ácido clorhídrico ÍN (2 veces con 50 ml cada vez) , una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y una solución de salmuera (50 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en una columna *Biotage" (40s), obteniéndose 0.312 g (rendimiento del 67 %) del éster 1- (acetoxi) etílico de la N-[(2,6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco, p.f. 168-170°C. El EM-AR-EI m/e calculado para C27H27C12N307 (M+Na) es de 598,1118, el encontrado es de 598,1122. Ejemplo 34 Obtención del éster 1- (acetoxi) etílico de la N-[(2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C28H30CIN3O7 peso mol556.01 El éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina se obtiene a partir del éster 1- (acetoxi) etílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina y de cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo siguiendo los métodos generales descritos en el ejemplo 33, en forma de sólido blanco, p.f. 84-88°C. El EM-AR-EI m/e calculado para C28H3QC1N307 (M+Na) es de 578,1664, el encontrado es de 578,1665. Ejemplo 35 Obtención de la L-prolil-4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina a) Obtención del éster metílico de la L- [ (1, 1-dime-tiletoxi) carbonil] -prolil-4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina A una suspensión de sal clorhidrato del éster metílico de la 4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (7 inmoles, 2.57 g) , HBTU (8.75 mmoles, 3.32 g) y L- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -prolina (8.75 mmoles, 1.88 g) en DMF (28 ml) se le añade a temperatura ambiente diisopropiletilamina (21 mmoles, 3.65 ml) . Pasados 2 min, todo se ha disuelto y se agita la solución transparente de color amarillo claro a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluye la solución de color pardo oscuro resultante con acetato de etilo (10 ml) . Se lava la capa de acetato de etilo sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (2 veces con 50 ml cada vez), solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y solución de salmuera (100 ml) y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado por evaporación del disolvente, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de silice en una columna Biotage (40m), de este modo se obtienen 2.5 g (rendimiento del 67 %) del éster metílico de la L- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -prolil-4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado del C27H36N4O7 (M+Na) es de 551,2476, el encontrado es de 551,2476. b) Obtención de la L- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -prolil-4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C27H36N407 peso mol 528.60 ?^N.A peso mol 514-57 A una suspensión de éster metílico de la L-[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] -prolil-4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (1.51 mmoles, 800 mg) en etanol (8 ml) se le añade a temperatura ambiente hidróxido sódico 1.0 N en agua (5 ml) . Se calienta la mezcla a 45-50°C y se agita la solución transparente resultante durante 3 h. Se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (25 ml) . Se lava la solución acuosa con éter de dietilo (50 ml) para eliminar cualquier impureza neutra. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1.0 N y se extrae el producto con acetato de etilo (2 veces con 50 ml cada vez) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con solución de salmuera (50 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando 640 mg (rendimiento del 83 %) de la L- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -prolil-4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina, en forma de sólido blanco amorfo. EM-AR-EI m/e calculado para el 6H34N4O7 (M+Na) 537,2320, encontrado 537,2321, c) Obtención de la L-prolil-4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina q>6H34N4o7 C2?H27ClN4 5 peeo mol 514.57 peso mo¿ 450.96 Se trata a temperatura ambiente la L- [ (1, 1-dimetil-etoxi) carbonil] -prolil-4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina sólida (0.89 inmoles, 462 mg) con ácido clorhídrico 4N en dioxano (16 inmoles, 4 ml) y se agita la solución durante 3 h. Se elimina el disolvente con vacío y se seca el residuo con alto vacío, resultando un residuo en bruto que se tritura con diclorometano, éter de dietilo y acetonitrilo, obteniéndose 395 mg (rendimiento del 99 % ) del clorhidrato de la L-propil-4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido amorfo de color amarillo claro. El EM-AR-EI m/e calculado para C2?H26 ?5 (M+H) es de 415,1976, el encontrado es de 415,1976. Ejemplo 36 Obtención del éster etílico de la N- [ (2, 6-difluor fenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C2iHí3F- A peso mol 4B549 A una suspensión de N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4-(1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.743 inmoles, 340 mg) y bicarbonato sódico (5.94 mmoles, 499 mg) en DMF (3.8 ml) se añade a temperatura ambiente yodoetano (5.94 inmoles, 0.475 ml) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 25 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con una solución de salmuera (80 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, resultando un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40s), obteniéndose 335 mg (rendimiento del 93 %) del éster etílico de la N-[(2,6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pírimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 218-219 °C . El EM-AR-EI m/e calculado para C25H25F2N3?5 (M+Na) es de 508,1654, el encontrado es de 508, 1660. Ejemplo 37 Obtención del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N- [ ( 2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina C2íH3 F,N4Oi peso l 558.61 Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (1.0 mmoles, 460 mg) , clorhidrato de cloruro de 2- [ (N,N-dietil) amino] etilo (8.05 inmoles, 1.43 g) y carbonato potásico (8.05 inmoles, 1.11 g) en acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 veces con 40 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (50 ml) y se secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40m) , resultando 426 mg (rendimiento del 76 %) del éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N-[(2,6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado para C29H34F2N4O5 (M+H) es de 557,2570, el encontrado es de 557,2575. Ejemplo 38 Obtención del éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina peso rol 543.53 A una suspensión de N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina (0.743 inmoles, 340 mg) y bicarbonato sódico (5.94 mmoles, 499 mg) en DMF (3.0 ml) se le añade a temperatura ambiente acetato de 1-cloroetilo (5.94 inmoles, 0.73 g) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 veces con 25 ml cada vez) . Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera (80 ml) y se secan con sulfato sódico anhidro. Se filtra el material secante y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose un producto en bruto que se purifica por cromatografía a través de gel de sílice en columna Biotage (40m) , resultando 265 mg (rendimiento del 66 %) del éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2, 6-di flúor fenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirímidinil) -L-fenilalanina en forma de sólido blanco amorfo. El EM-AR-EI m/e calculado para C27H27F2 3?7 (M+Na) es de 566, 1709, el encontrado es de 566, 1710.

Ejemplo de bioensayo Ejemplo A Ensayo de exploración (screening) YLA-4/VCAM-1 Se cuantif ica la actividad antagonista de VIA-4, definida como la capacidad de competir por la unión con la VCAM-l inmovilizada, empleando una ELISA anticuerpo dual de fase sólida. El VIA-4 (integrina a4ßl) unido a la VCAM-l se detecta con un complejo de anticuerpo antiintegrina ßl : IgG anti-ratón conjugado HRP: sustrato cromogénico (K-Blue) . Inicialmente, esto supone recubrir placas de 96 hoyos (Nunc Maxisorp) con VCAM-l recambinante humana (0.4 µg en 100 µl de PBS) , sellar cada placa y dejar las placas en reposo a 4°C durante unas 18 h. Las placas recubiertas con VCAM se bloquean a continuación con 250 µl de BSA del 1 %/NaN3 del 0.02 % para reducir las uniones no especificas . El mismo día del ensayo se lavan todas las placas dos veces con amortiguador de ensayo VCAM (200 µl/hoyo de Tris-HCl 50 iriM, NaCl 100 mM, MnCl2 lmM, Tween 20 del 0.05 %; pH 7.4) . Se disuelven los compuestos a ensayar en EMSO del 100 % y después se diluyen con amortiguador de ensayo VCAM completado con 1 mg/ml de BSA (es decir, DMSO final = 5 %) . Se efectúa una serie de diluciones 1:4 para conseguir un intervalo de concentraciones de 0.005 nM a 1.563 µM para cada compuesto de ensayo. Se añaden a las placas revestidas de VCAM 100 µl de cada dilución a cada hoyo, seguidos de 10 µl de VLA-4 derivado de células de Ramos. Estas placas se mezclan sucesivamente en un agitador de plataformas durante 1 min, se incuban a 37 °C durante 2 h y se lavan cuatro veces con 200 µl/hoyo de tampón de ensayo VCAM. Se añade a cada hoyo 100 µl de anticuerpo anti-humano de integrina ßl (0.6 µg/ml de tampón de ensayo VCAM + 1 mg/ml de BSA) y se mantiene en incubación a 37 °C durante 1 h. Una vez finalizado el período de incubación se lavan todas las placas cuatro veces con tampón de ensayo VGñM (200 µl por hoyo) . Entonces se añade a cada hoyo un segundo anticuerpo, IgG conjugado HRP de cabra antiratón (100 µl por hoyo a razón de una dilución 1:800 en tampón de ensayo VCAM + 1 mg/ml de BSA) , a continuación se incuba a temperatura ambiente durante 1 h y se termina con tres lavadas (200 µl/hoyo) con tampón de ensayo VCAM. Se inicia el revelado de color por adición de 100 µl de K-Blue por hoyo (15 min de incubación, temperatura ambiente) y se termina con la adición de 100 µl de tampón de paro en rojo a cada hoyo. Todas las placas se leen en un espectrómetro UV/Vis en una longitud de onda de 650 nm. Se calculan los resultados como % de inhibición de la unión total (es decir, VLA-4 + VCAM-l en ausencia del compuesto de ensayo) . En la tabla I se recogen los resultados (A = CI50 <1 hM; B = CI50 < 10 nM) Tabla I Ejemplo B Protocolo de ensayo de exploración basado en células (VLA-4) /VCAM-l de Ramos Materiales : Se purifica VCAM-l recombinante humana soluble (mezcla de segmentos 5- y 7-Ig) de los medios de cultivo celular CHO por cromatografía de inmunoafinidad y se mantiene en una solución que contiene Tris-glicina 0.1 M (pH 7.5), NaCl 0.1 M, EDTA 5 mM, PMSF 1 mM, NaN3 del 0.02 % y 10 µg/µl de leupeptina. La calceína-AM se adquiere de la empresa Molecular Probes Inc.

Métodos: Se cuantifica la actividad antagonista de VLA-4 (integrina a4ßl), definida como capacidad de competir con superficie celular VLA-4 por la unión con la VCAM-l inmovilizada, mediante un ensayo de adhesión celular de VCAM-1. Se marcan con colorante fluorescente (Calceína-AM) las células de Ramos que llevan superficie celular VLA-4 y se dejan unir a la VCAM-l en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo. Una reducción de la intensidad de fluorescencia asociada a las células adherentes (% de inhibición) refleja la inhibición competitiva de la adhesión celular de VLA-4 debida al compuesto de ensayo. Inicialmente esto supone revestir placas de 96 hoyos (Nunc Maxisorp) con VCAM-l recombinante humana (100 ng en 100 µl de PBS), sellar cada placa y dejar las placas en reposo a 4°C durante 18 h. Se lavan las placas revestidas con VCAM sucesivamente dos veces con Tween 20 del 0.05 % en PBS y después se bloquean durante 1 h (a temperatura ambiente) con 200 µl de tampón de bloqueo (BSA del 1 %/timerosal del 0.02%) para reducir las uniones no específicas. Después de la incubación con el tampón de bloqueo se invierten las placas, se secan, y se aspira el tampón remanente. Se lava cada placa con 300 µl de PBS, se invierte y se aspira el PBS residual.

Se disuelven los compuestos de ensayo en DMSO del 100 % y después se diluye 1:25 con tampón de ensayo de adhesión de células VCAM (CaCl2 4 mM, MgCl2 4 mM en Tris-HCl 50 mM, pH 7.5) (DMSO final = 4 %) . Se realiza una serie de ocho diluciones 1:4 para cada uno de los compuestos (intervalo general de concentración de 1 nM a 12.500 nM) . Se añade a las placas revestidas de VCAM 100 µl de cada dilución/hoyo y después 100 µl de células de Ramos (200.000 células/hoyo en BSA/PBS del 1 %) . Se incuban a temperatura ambiente durante 45 min. las placas que contienen compuestos de ensayo y células de Ramos, después se añaden 165 µl de PBS/hoyo. Se invierten las placas para eliminar las células no adheridas, se secan y se añaden 300 ml de PBS/hoyo. Se invierten las placas otra vez, se secan y se aspira suavemente el tampón residual. Se añaden a cada hoyo 100 µl de tampón de lisis (SDS del 0.1 % en Tris-HCl 50 mM, pH 8.5) y se agita durante 2 min. en una plataforma agitadora giratoria. A continuación se lee la intensidad de la fluorescencia de las placas en un sistema de medición de fluorescencia Cytofluor 2300 (Miliipore) , (excitación = 485 nm, emisión = 530 nm) . Los resultados se recogen en la tabla II (A - CI5o < 10000 nM) / B = CI5o < 10000 nM) Tabla II Ejemplo C Protocolo de ensayo alfa 4-beta7 Dos semanas antes del día previo al ensayo se revisten placas inmuno F96 Maxisorp de alta adherencia de la empresa Nunc, artículos n° 442404 y 439454, con 25 ng/hoyo (0.25 µg/ml) de MadCAM en un volumen de 100 µl/hoyo. Se cubren las placas con sellante y se envuelven con sarán, después se incuban en frigorífico durante 24 horas como mínimo. El tampón empleado para el revestimiento se compone de: tampón carbonato/bicarbonato 10 mM hecho con 0.8 g de carbonato sódico/litro y 1.55 g de bicarbonato sódico/litro, que se ajusta a pH 9.6 por adición de HCl ÍN. Los tampones de ensayo tienen la composición siguiente: tampón de lavado: Tween 20 al 0.05 % en PBS tampón de bloqueo: leche desnatada seca al 1 % en PBS tampón de marcado : PBS tampón celular: RPMI 1640 medio (sin aditivos) tampón de unión: CaCl2 1.5 mM, MnCl2 0.5 M, Tris-HCl 50 mM; se añade NaOH por goteo hasta pH 7.5; se enrasa con H20, se ajusta el pH a 7.5 tampón de dilución: DMSO al 4 % en tampón de unión. Se lavan las placas 2 veces con tampón de lavado y después se bloquean a temperatura ambiente durante 1 hora por lo menos con tampón de bloqueo. Las placas selladas a veces se bloquean durante una noche en el frigorífico. Después se lavan las placas can PBS y se secan manualmente. Se aspira el líquido residual de los hoyos. Se toman células RPMI 8866 suficientes de la cepa para el ensayo (2 x 106 células/ml x 10 ml/hoyo x número de placas) y se colocan en un tubo de centrífuga. Se llenan los tubos con PBS y se centrifugan durante 8 minutos a una velocidad de 200 rpm. Se tira el tampón y se vuelven a suspender las células en una concentración de 10 x 10°/ml en PBS y se añade una solución patrón de calceína en DMSO (5 mg/ml) en una cantidad de 5 µl/ml de suspensión celular. Se incuba la suspensión a 37°C y en la oscuridad durante 30 minutos. Después se lavan las células con PBS. Se tira el PBS y se vuelven a suspender las células en el tampón celular en una concentración de 2 x 106 células/ml para depositarlas en las placas de ensayo. Se prepara una solución patrón de los compuestos de ensayo de 25 x primera dilución deseada en DMSO 100 %. Las primeras diluciones para el patrón y también para los compuestos de ensayo es de 1:25 en el tampón de unión tal cual, mientras que las demás series de diluciones se realizan en el tampón de dilución (tampón de unión/DMSO del 4 %) . Las concentraciones del patrón y las diluciones de los compuestos de exploración se determinan por actividad anticipada.

' Para el ensayo se colocan 129 µl del tampón de unión en la primera hilera de hoyos y 100 µl de ta pón de dilución en los hoyos restantes de la placa. Se pipetean 5.4 µl de parte alícuota de cada compuesto a los hoyos etiquetados idóneos, por triplicado. Después se diluyen los compuestos en la placa (34 µl + 100 µl = dilución cuádruple) . Para los controles se introduce en las placas 100 µl de tampón de dilución + 100 µl de tampón celular en hoyos de fondo no específico (sin células, sin compuestos) y 100 µl de tappón de dilución + 100 µl de células se introducen en los hoyos de unión sola (sin compuesto = unión 100 %) . A cada hoyo que contiene compuesto se le añaden células marcadas en una cantidad de 2 x 106 células/ml, 100 µl/hoyo (= 2 x 105 células/hoyo) . Se sellan las placas y se incuban a temperatura ambiente y en la oscuridad durante 45 minutos. Después de la incubación se eliminan las células no unidas por adición de 150 µl de PBS/hoyo. Se invierten las placas, se secan sobre toalla de papel y se lavan añadiendo suavemente 200 µl de EBS a los hoyos y secando otra vez. Se aspira con cuidado el tampón residual de los hoyos. Finalmente se añaden 100 µl de PBS a cada hoyo.

Se lee la intensidad de fluorescencia de las placas en un sistema de medida de fluorescencia Cytofluor 2300 (Millipore) (excitación = 485 nm, emisión 530 nm) . Se determinan las IC50 de cada compuesto por análisis de regresión lineal Los resultados se recogen en la tabla III.

Tabla III Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

RE I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l Y-l en la que R22 y R23, independientemente, son hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, alcanoilo de bajo peso molecular, halógeno o perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) , y por lo menos uno de R22 y R23 es diferente del hidrógeno, y R24 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, arilo, nitro, ciano, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo o halógeno; o bien Rx es un grupo de la fórmula Y-2, que es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de la amida, el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S y uno o dos átomos del anillo están sustituidos con independencia entre sí por alquilo de bajo peso molecular, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoralquilo o arilo y por lo menos uno de los átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de la amida; o bien Ri es un grupo de la fórmula Y-3, que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula Y-3 en la que R25 es alquilo de bajo peso molecular, alquenilo de bajo peso molecular sin sustituir o sustituido por flúor, o un grupo de la fórmula R26_(CH2)e-/ 26 es arilo, heteroarilo, azido, ciano, hidroxi, alcoxi de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, alcanoílo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -tio, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfinilo, perfluor- (alcanoilo de bajo peso molecular) , nitro, o bien R26 es un grupo de la fórmula -NR28R29, en la que R28 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R29 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alcoxí de bajo peso molecular) -carbonilo, alcanoilo de bajo peso molecular, aroilo, perfluor- (alcanoílo de bajo peso molecular) -amino, (alquilo de bajo peso molecular) -sulfonilo, (alquilo de bajo peso molecular) -aminocarbonilo, arilaminocarbonilo; o bien R28 y 29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional, elegido entre O, S y N-R40 Q es -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, - (CH2) fN(R27) -, (CH2) f-, R27 es H, alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoilo de bajo peso molecular, aroílo o (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, R4o es H, alquilo de bajo peso molecular, arilo, alcanoilo de bajo peso molecular, aroilo o (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, los átomos de carbono del anillo están sin sustituir o sustituidos por alquilo de bajo peso molecular o halógeno, "e" es un número entero de 0 a 4 y "f" es un número entero de 0 a 3; R¿ es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; R3 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido (por ejemplo perfluor- (alquilo de bajo peso molecular),), o arilo; Rs es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, cloro o alcoxi de bajo peso molecular; R6 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular) , alquilo de bajo peso molecular sustituido, o bien o bien Rs es un grupo de la fórmula P-3 R32 -<CH2)h-C-(CH2)g-I ,R33 R34 P-3 en la que R32 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R33 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, arilo, R34 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, "h" es un número entero de 0 a 2, "g" es un número entero de 0 a 2, la suma de h y g se sitúa entre 1 y 3; o bien R6 es un grupo de la fórmula P-4 en la que R32, g y h tienen los significados recién definidos, Q' es O, S, -(CH2)-,- o un grupo de la fórmula N-R35, R35 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alcanoilo de bajo peso molecular, (alcoxi de bajo peso molecular) -carbonilo, "j" es el número 0, 1 ó 2; o sus sales farmacéuticamente aceptables . 2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R¿_ es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido, arilalquilo o arilo; y R es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) o arilo. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; y R4 es hidrógeno, halógeno alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo. 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo de bajo peso molecular sustituido o arilo; y R es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, pefluor- (alquilo de bajo peso molecular) o arilo. 5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) . 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l, definido en la fórmula I y R22 y R23 con independencia entre sí son alquilo de bajo peso molecular o halógeno; y R24 es hidrógeno. 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l, definido en la fórmula I y R22 y R23 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; y R24 es alcoxi de bajo peso molecular. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3, que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula Y-3 en el que R25 es un grupo de la fórmula R2S-(CH2)e-/ en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es -(CH2)f-, *e" es un número entero de 0 a 4 y * f" es un número entero de 0 a 3. 9. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque Ri tiene la definición dada en la reivindicación 1, R2 es alquilo de bajo peso molecular, R3 es alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) o alquilo de bajo peso molecular, R5 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, Re es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular), o bien Re es un grupo de la fórmula P-3 definido en la reivindicación 1, o bien Re es un grupo de la fórmula P-4, definido en la reivindicación 1. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l Y-l en la que R22 y R23 con independencia entre sí son perfluor- (alquilo de bajo peso molecular) , alquilo de bajo peso molecular o halógeno, y R24 es hidrógeno. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular; R es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y Rs y R6 son hidrógeno. 12. Un compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque es elegido entre N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo- 5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-etil-6-metilfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2- (2-metiletil) -6-metilfenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil- 2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) fenil) carbonil] -4- (1,3,6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ [2, 6-di- (2-metiletil) fenil] carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-etilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidini1) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-propilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ [2-cloro-6- (2-metiletil) fenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dietil-6-metil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-6-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina. 13. Un compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque se elige entre N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo- 5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-bromo-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo- 5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o N- [ (2-bromo-5-metoxifenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-di-oxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina. 14. Un compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular; y Rs es hidrógeno y Rß es hidrógeno, (alquilo de bajo peso molecular) carboniloxi (alquilo de bajo peso molecular), alquilo de bajo peso molecular, o bien R6 es un grupo de la fórmula P-3 P-3 en la que R32 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R33 es hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular, arilo, R34 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, arilo, R34 es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, *h" es un número entero de 0 a 2, *g" es un número entero de 0 a 2, la suma de h y g se sitúa entre 1 y 3; o bien R6 es un grupo de la fórmula P-4 p_4 en la que R^, g y h tienen los significados recién definidos, 0/ es 0, S, -(CH2)3- o un grupo de la fórmula N-R35, R35 es hidrógeno . 15. Un compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque R6 es alquilo de bajo peso molecular. 16. Un compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque es éster etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; éster etílico de N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster etílico de la N- [ (2, 6-difluorfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina. 17. Un compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque R6 es (alquilo de bajo peso molecular) -carboniloxi- (alquilo de bajo peso molecular) . 18. Un compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque es éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) car-bonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; éster 1- (acetoxi) etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster 1- (acetoxi) etílico de la N-[(2,6-difluorfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina. 19. un compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque Re es un grupo de la fórmula P-3, en la que R32 es hidrógeno, R33 y R34 son alquilo de bajo peso molecular, *h" es el número 1 y *g" es el número 0. 20. Un compuesto de la reivindicación 19, caracterizado porque es éster 2- [ (N,N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2, 6-diclo-rofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) --L-fenilalanina; éster 2- [N, N-dietil) amino] etílico de la N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster 2- [ (N, N-dietil) amino] etílico de la N-[(2,6-di-fluorfenil) carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-piri midinil) -L-fenilalanina. 21. Un compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque R6 es un grupo de la fórmula P-4, en la que R32 es hidrógeno, *h" es el número 1, g" es el número 0 y 0/ es O. 22. Un compuesto de la reivindicación 21, caracterizado porque es éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2, 6-diclorofenil) -carbonil) -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o éster 2- (4-morfolino) etílico de la N- [ (2-cloro-6-metil-fenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina. 23. Un compuesto de la reivindicación 10, caracterizada porque R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular, R4 es perfluor (alquilo de bajo peso molecular) y R5 y R6 son hidrógeno . 24. Un compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque es N- [1- (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimeti1-2, 4-di-oxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina; N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o N- [ [2-fluor-6- (trifluormetil) fenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, -dioxo-6- (trifluormetil) -5-pirimidinil) -L-fenilalanina. 25. Un compuesto de la reivindicación 10, caracterizado porque R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular, R4 es hidrógeno, R5 es alquilo de bajo peso molecular y R6 es hidrógeno. 26. Un compuesto de la reivindicación 25, caracterizado porque es N- [ (2-cloro-6-metilfenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina; N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina; o N- [ (2, 6-diclorofenil) carbonil] -4- (1, 3, 6-trimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -3-metil-L-fenilalanina. 27. Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3 que es un anillo de 3-7 miembros de la fórmula Y-3 en la que R25 es un grupo de la fórmula R26- (CH2) e- , en la que 26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es -(CH2)f-, *e" es un número entero de 0 a 4 y * f" es un número entero de 0 a 3. 28. Un compuesto de la reivindicación 27, caracterizado porque R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular, R es hidrógeno o alquilo de bajo peso molecular, R5 y R6 son hidrógeno . 29. Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque es 4- (1, 3-dimetil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -N- [ [1- (2-metoxi-etil) -ciclopentil] carbonil] -L-fenilalanina; N- [ [1- (2-metoxietil) -ciclopentil] carbonil] -4- (1,3, 6-trimetil- 2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -L-fenilalanina; o 4- (1, 3-dietil-6-metil-2, -dioxo-5-pirimidinil) -N- [ [1- (2-metoxietil) ciclopentil] carboni1-L-fenilalanina. 30. Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque R2 y R3 son alquilo de bajo peso molecular, R4 es h-idrógeno, R5 y R son hidrógeno. 31. Un compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l. .32. Un compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l/ en la que R22 y R23 con independencia entre sí son alquilo de bajo peso molecular o halógeno, y R24 es hidrógeno. '33. Un compuesto de la reivindicación 31, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-l, en la que R22 y R23 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, y R24 es alcoxi de bajo peso molecular. 34. Un compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros, unido a través del átomo de carbono al carbonilo de la amida, el anillo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, 0 y S y uno o dos átomos del anillo están sustituidos con independencia entre sí por alquilo de bajo peso molecular, cicloalquilo, halógeno, ciano, perfluoroalquilo o arilo y por lo menos uno de los átomos sustituidos está adyacente al átomo de carbono unido al carbonilo de la amida. 35. Un compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3. 36. Un compuesto de la reivindicación 35, caracterizado porque Ri es un grupo de la fórmula Y-3, en la que R2s es un grupo de la fórmula R6-(CH2)e-, en la que R26 es alcoxi de bajo peso molecular, Q es -(CH2)f-, 'e" es un numero entero de 0 a 4 y * f" es un numero entero de 0 a 3. 37. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R2-Rs tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Pi y P2 son, en cada caso, un grupo protector. 38. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 destinado a utilizarse como medicamento. 39. Una composición farmacéutica, caracterizada porque consta de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 40. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 destinado a utilizarse en el tratamiento de estados patológicos debido a la unión de la molécula VCAM-l o del antígeno VLA-4 o de células de expresión del VLA-4, en especial en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales y asma. 41. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de estados patológicos debido a la unión de la molécula VCAM-l o del antígeno VLA-4 o de células de expresión del VLA-4, en especial en el tratamiento de artritis reumatoides, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias intestinales y asma. 42. Un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica, caracterizado porque consiste en incorporar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable a una forma administración galénica. 43. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, de la esclerosis múltiple, de las enfermedades inflamatorias intestinales y del asma. 44. La invención sustancialmente como se describió anteriormente, especialmente con referencia a los nuevos compuestos, intermedios, composiciones farmacéuticas y uso de las mismas.