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MXPA02004642A - Nuevos compuestos de alfa-aminoacido, un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de alfa-aminoacido, un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA02004642A
MXPA02004642A MXPA02004642A MXPA02004642A MXPA02004642A MX PA02004642 A MXPA02004642 A MX PA02004642A MX PA02004642 A MXPA02004642 A MX PA02004642A MX PA02004642 A MXPA02004642 A MX PA02004642A MX PA02004642 A MXPA02004642 A MX PA02004642A
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MX
Mexico
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group
formula
compound
cyano
amino
Prior art date
Application number
MXPA02004642A
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English (en)
Inventor
Benoist Alain
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Servier Lab
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Publication date
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Abstract

Se describe el compuesto de la formula (I): (ver formula) en donde: (ver formula) representa un heterociclo que contiene nitrogeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido, Ak representa una cadena de alquileno, X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno, R1 y R2 los cuales pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, R3 representa un grupo alquilo, nitro o ciano, Y representa NR4 o CHNO2, ?? R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, sus tautomeros cuando estos existen, sus isomeros opticos, y las sales de adicion de los mismos con un acido farmaceuticamente aceptable, con la exclusion de los compuestos, en donde, simultaneamente, (ver formula) representa un heterociclo que contiene nitrogeno, de 5 miembros, no sustituido, Ak representa el grupo -(CH2)3-, X representa un enlace sencillo, Y representa NH y R3 representa el grupo nitro. Los medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE OC-AMINOÁCIDO, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de a- minoácido , a un proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como inhibidores de la dipeptidil -peptidasa IV (DPP IV) . La dipeptidil -peptidasa IV es una proteasa de serina membranal que está presente en muchos tejidos humanos, involucrada en numerosas patologías. En particular, se ha mostrado que el DPP IV es responsable de la inactivación de GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) . GLP-1 es un estimulador importante de la secreción de la insulina en el páncreas y en consecuencia tiene un efecto benéfico directo sobre el nivel de glucosa en la sangre. La inhibición de DPP IV constituye en consecuencia un procedimiento extremadamente promisorio en el tratamiento de la intolerancia de la glucosa y de los desórdenes asociados con la hiperglucemia, tales como, por ejemplo, la diabetes no dependiente de insulina (diabetes tipo II) o la obesidad. Los inhibidores de DPP IV han sido ya descritos en la literatura, por ejemplo los compuestos de amida en la Solicitud de Patente EP 0 490 379 y en la revista Adv. Exp. Med. Biol .. 1997, 421, 157-160, y los compuestos de carbamato en la Solicitud de Patente DE 19826972. Además, los compuestos de a-aminoácido, los análogos de arginina, han sido descritos en la Solicitud de Patente WO 96/27593 como inhibidores de la sintasa de NO, para el uso, tal como, en el tratamiento de patologías de los sistemas nerviosos central y periférico, patologías de disfunciones de los sistemas gastrointestinal y urinario, y patologías asociadas con el sistema cardiovascular o broncopulmonar . Los compuestos de la invención tienen propiedades inhibidoras de la dipeptidil -peptidasa IV, que los hace de este modo especialmente útiles en el tratamiento de intolerancia a la glucosa y desórdenes asociados con la hiperglucemia . Más especialmente, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) ·. nde ; representa un heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, Ak representa una cadena de alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno , Ri y R2 los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Y representa NR 0 CH-N02, • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono , R3 representa: un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro y ciano, cuando Y representa CH-N02/ o un grupo seleccionado de nitro y ciano, cuando Y representa NR4, sus tautómeros cuando éstos existen, sus isómeros ópticos, y las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, con la exclusión de los compuestos, en donde, simultáneamente, representa un heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros, no sustituido, Ak representa el grupo -(CH2)3-, X representa un enlace sencillo, Y representa NH y R3 representa el grupo nitro . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar a manera de ejemplo no limitante, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético , ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succíníco, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansul fónico , ácido canfórico, ácido oxálico, etc. "Heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros" se entiende que significa un grupo monoc£clico saturado de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos , uno de cuyos heteroátomos es el átomo de nitrógeno, y cualesquiera heteroátomos adicionales presentes se seleccionan de los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos que contienen nitrógeno, de 5 miembros, preferidos, son los grupos pirrolidinilo y tiazolidinilo . Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno existen en dos formas tautoméricas representadas por las fórmulas (la) y (Ib) : (la) (Ib) las cuales forman ambas una parte integral de la invención . Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno existen en dos formas tautoméricas representadas por las fórmulas (Ic) y (Id) : las cuales forman ambas una parte integral de la invención . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde representa un grupo 1- pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, o un grupo 1 , 3 -tiazolidin-3 -ilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde la configuración a al grupo funcional amida es (S) . Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde Ak representa el grupo (CH2) .
Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde representa un grupo 1 -pirrolidinilo sustituido con un grupo ciano, o un grupo 1,3-tiazolidin-3 - ilo sustituido con un grupo ciano, y Ak representa el grupo (CH2)3- Un aspecto ventajoso adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde X representa un enlace sencillo. Un aspecto ventajoso adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde Y representa un grupo NR4/ en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a S átomos de carbono. Un aspecto ventajoso adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa el grupo nitro. Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden mencionar más especialmente: N-{ (4S) -4-amino-5- [ (2S) -2-ciano-l-pirrolidinil] -5-oxopentil } -N' -nitroguanidina, sus tautómeros, isómeros ópticos y sales de adición del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable, N- { (5S) -5-amino-6- [ (2S) -2-ciano-l-pirrolidinil] -6-oxohexil } -N' -nitroguanidina , sus tautómeros, isómeros ópticos y sales de adición del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable, y N-{ (5S) -5-amino-6- (l,3-tiazolidin-3-il) -6-oxohexil } -N' -nitroguanidina , sus tautómeros, isómeros ópticos y sales de adición del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque un compuesto de la fórmula en donde Ak y X son como se definen para la fórmula (I) , Px representa un grupo protector del grupo funcional amino, y P2 representa un grupo protector del grupo funcional amino diferente de Pi, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) : (??) es como se define para la fórmula bajo condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales, para producir, después de la desprotección, un compuesto de la fórmula (IV), en donde Pi> Ak y X son como se definen anteriormente en la presente, que se convierte luego, mediante reacciones convencionales de química orgánica, seguido por una reacción de desprotección, a un compuesto de la fórmula (I) , que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, se separa, si se desea, en sus isómeros ópticos de acuerdo a una técnica de separación convencional, y se convierte, si se desea, a las sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (le) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde , R1( Ak y X son como se definen para la fórmula (I) , pueden también ser obtenidos comenzando a partir de los compuestos de la fórmula (V) : donde Pi , Ak y X son como se definen anteriormente en la presente, que . se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III), bajo condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos. para producir, después de la desprotección, donde sea necesario, un compuesto de la fórmula (le), que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, se separa, si se desea, en sus isómeros ópticos de acuerdo a una técnica convencional de separación, y se convierte, si se desea, a las sales de adición del mismo, con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención, además de ser novedosos, tienen propiedades farmacológicamente valiosas. Estos tiene propiedades inhibitorias de la dipeptidil-peptidasa IV que los hacen útiles en el tratamiento de la intolerancia de la glucosa y de los desórdenes asociados con la hiperglucemia, tales como la diabetes tipo II o la obesidad. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, adecuados. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) o nasal, tabletas, o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc. La dosis útil puede ser adaptada de acuerdo a la naturaleza y a la severidad del desorden, la ruta de administración y la edad y el peso el paciente, y cualesquiera tratamientos asociados. La dosis varía de 0.5 mg a 2 g por 24 horas en una o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o son preparados de acuerdo a procedimientos conocidos. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos fueron determinadas de acuerdo a las técnicas espectrométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear (RMN) , espectroscopia de masa) . La expresión "compuesto de la configuración (2a) ó (2ß)" se entiende que significa un compuesto seleccionado de los compuestos de las configuraciones absolutas (2R) y (2S) , entendiéndose que cuando un compuesto (2a) representa el compuesto de la configuración absoluta (2R) , entonces el compuesto (2ß) representa el compuesto (2S) .
EJEMPLO 1: Clorhidrato de N- ( ( 4S ) - 4 -amino- 5 - [ (2S) - 2 - ciano-l-pirrolidinil] - 5-oxopentil } -N' - nitroguanidina P ¡so A: N- { (4S) -4- [ (ter-butiloxicarbonil ) amino] -5- [ (2S) -2 -ciano-l-pirrolidinil] -5-oxopentil} -N' - nitroguanidina 10 mmol de (2S) -2 -ciano-pirrolidina, 10 mmol de 1 -hidroxibenzotriazol y 10 mmol de diciclohexilcarbodiimida se agregaron a 10 mmol de N2-(ter-butiloxicarbonil) -N5- [ (imino) -nitroamino) -metil] -ornitina, disuelta en dimetilformamida . Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la diciclohexilurea que se forma se filtra y luego la dimetilformamida se elimina mediante evaporación. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/etanol 95/5) para producir el producto esperado.
Paso B: Clorhidrato de N- { (4S) -4 -Amino -5 -[(2S) -2- ciano-1 -pirrolidinil] -5 -oxopentil} -N' - ni troguanidina Una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano se agrega a 10 mmol del compuesto obtenido del Paso precedente disuelto en dioxano. Después de la agitación por 24 horas a temperatura ambiente, el solvente se elimina por evaporación, se agrega agua y la solución se liofiliza para dar el producto esperado.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 39.58 6.04 29.37 10.62 Encon trado 40.35 6.00 29.00 10.90 EJEMPLO 2: Sesquiclorhidrato de N- [ (4S) -4 -amino- 5 - (1-pirrolidinil] - 5 -oxopentil ) -N' - cianoguanidina Paso A: 1 - [ (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2 - (ter- butiloxicarbonil ) -orni til] -pirrolidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1, comenzando a partir de la (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil ) -ornitina y pirrolidina.
Paso B: 1- [ (S) -N2 - (ter-butiloxicarboni1 ) -orni til] - pirrolidina 10 mmol del compuesto obtenido en el Paso procedente disuelto en etanol se hidrogenan en presencia de 10% de paladio sobre carbono a temperatura ambiente y a presión ambiente, por 6 horas. La mezcla de reacción se filtra y luego se evapora y luego, después de la adición del agua, se liofiliza para dar el producto esperado.
Paso C: - { (4S) 4 - [ (ter-butiloxi carbonil ) -amino] -5- (1 - pi rolidinil ) -5-oxopentil}-N' -cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en Synthesis 1975, 332, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente y NaN(CN) 2.
Paso D: Sesquiclorhidrato de N- [ (4S) 4 -amino-5- (1 - pirrolidinil ) -5-oxopentil] -N' -cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso B del Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 43.03 7.06 27.37 17.32 Encontrado 43.26 7.23 26.82 16.85 EJEMPLO 3 : N- [ (4S) -4-amino-5- (1, 3 -tiazolidin- 3 - il ) - 5-oxopentil] -N' -cianoguanidina Paso A: 3-{ (S) -N5- (ter-butiloxicarbonil) -N2- [ (9H- fluoren-9-il -metoxi ) -carbonil] -orni til}-1 , 3 - tiazolidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1, comenzando a partir de la (S) -N5- (ter-butiloxicarbonil) -N2- (9H-fluoren-9-il-metoxi) -carbonil] -ornitina y 1,3-tiazolidina .
Paso B: Clorhidrato de 3 - { (S) -N2- [ (9H-fluoren-9-il - metoxi ) -carbonil] -orni til}-1 , 3 - tiazolidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso B del Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente.
Paso C: N- [ (4S) -4-amino-5- (1, 3 -tiazolidin-3 -il) -5- oxopentil] —N' -cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo a proceso descrito en Synthesis 1975, 332, comenzando partir del compuesto obtenido en el Paso precedente NaN (CN) 2.
Microanálisis elemental: C % H % N % S % Calculado 44.43 6.71 31.08 11.86 Encontrado 44.41 6.68 30.18 10.52 EJEMPLO 4: Clorhidrato de N- [ ( 5S) - 5 -amino- g - ( 1 - pirrolidinil ) -6-oxohexil] -N' -cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, reemplazando la (S) -N5 - (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -ornitina por ( S) -N6 - (benciloxi -carboni1 ) -N2- ( ter-butiloxicarbonil ) -lisina.
EJEMPLO 5; Clorhidrato de N1- [ (4S) -4-amino-5- (1- pirrolidinil ) - 5 -oxopentil ] -N2-metil - 2-nitro-l, 1 - etilendiamina Paso A: 1 - [ (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2- (ter- butiloxicarbonil ) -ornitil] -pirrolidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1 comenzando a partir de la (S) -N5- (benciloxicarbonil ) -N2- (ter-butiloxicarbonil ) -ornitina y pirrolidina, Paso B : 2 - [ (S) -N2 - (ter-butiloxi carbonil ) -orni til] - pirrolidina 10 mmol del compuesto obtenido en el Paso precedente, disueltos en etanol se hidrogenan en presencia de 10% de paladio sobre carbono, a temperatura ambiente y presión ambiente, por 6 horas. La mezcla de reacción se filtra luego y se evapora y luego, después de la adición del agua, se liofiliza para dar el producto esperado.
C : N1-{(4S)-4-[ (te -butiloxicarbon.il) -amino] -5 (1-pirrolidinil ) -5-oxopentil} -N2 -metil -2-ni tro-1 etilendi amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en Bioorg. Med. Chem. 1997, ?_{23) , 3045-3048, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente y la N-metil-l-metiltio-2 -nitro-etilenamina .
Paso D: Clorhidrato de NI - [ (4S) -4 - amino -5 - (1- pirrolidinil ) -5-oxopentil] -2N- etil -2-ni tro-1 , 1 - etilendi amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso B del Ejemplo 1 comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente.
Microanálisis elemental: C % H % N Calculado 40.23 7.03 19 Encon trado 40.17 6.98 18 EJEMPLO 6: Clorhidrato de N- [ (4S ) - -amino- 5 - ( 1 - pirrol idinil ) -5-oxopentil] -N" -ciano-N' - metilguanidina Paso A: 1 - [ (S) -N5- (benciloxicarbonil ) -N2- (ter- butiloxicarbon.il) -ornitil] -pirrolidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1, comenzando a partir de la { S ) -N5- (benciloxicarbonil ) -N2 -( ter-butiloxicarbonil ) -ornitina y pirrolidina.
Paso B; 1 - [ (S) -N2- (ter-butiloxicarbonil ) -orni til] - pirrolidina 10 mmol del compuesto obtenido en el Paso precedente, disueltos en etanol se hidrogenan en presencia de 10% de paladio sobre carbono, a temperatura ambiente y a presión ambiente, por 6 horas. La mezcla de reacción se filtra luego y se evapora y luego, después de la adición del agua, se liofiliza para dar el producto esperado.
Paso C: iV- { (4S) -4- [ ( ter-butiloxicarbonil ) -amino] -5- (1- pirrolidinil ) -5-oxopentil} -N" -ciano-N' - metilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en Chem. Pharm. Bull. 1997, 4_5(1), 53-61, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente, N-cianoimido-S, S-dimetilditiocarbonato y metilamina.
Paso D: Clorhidrato de N- [ (4S) -4 -amino-5 - (1- pirrolidini1) -5-oxopentil] -N"-ciano-N' -metil - guanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso B del Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente. Espectrometría de masa: [M+H]+=267; [M+Cl ] +=301 ; [M-H] =265.
EJEMPLO 7: Clorhidrato de N- { (4S) -4 -amino- 5 - [ (4R) -4 - ciano- 1 , 3 - 1iazol idin-3 - il] - 5 -oxopentil } -N' - nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, reemplazando la (2S) -2 -ciano-pirrolidina por la (4R) -4 -ciano- 1 , 3 -tiazolidina .
Microanálisis elemental: C % H % N % S % Cl % Calculado 34.14 5.16 27.87 9.11 10.08 Encontrado 34.32 5.11 27.70 9.23 10.44 EJEMPLO 8: Clorhidrato de N- { (4S) -4 -amino- 5 - [ (2ot) -2 - ciano- l,3-tiazolidin-3-il] - 5 -oxopenti 1 } -N' - ni roguanidina Paso A: Clorhidrato de N- { (4S) -4 - ( ter- butiloxicarbonil ) -amino] -5- (2-carbamoil -1,3- tiazolidin-3 -il] -5 -oxopentil } -N' -ni troguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1, reemplazando la (2S) -2 -ciano-pirrolidina por (±)-l,3-t iazolidin-2 -carboxamida .
Paso B: Clorhidrato de N- { (4S) -4 -[ (ter- butiloxicarbonil) -amino] -5- [ (2a) -2 -carba oil -1,3- tiazolidin-3 -il] -5-oxopentil} -N' -ni troguanidina La mezcla de diastereoisómeros obtenida en el Paso A precedente se separa mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/0.5) . El producto esperado es el primero de los diastereoisómeros separados de esa manera .
Paso C: N- { (4S) -4- [ (ter-butiloxicarbonil ) -amino] -5- [ (2a) -2-ciano-1 , 3 - tiazolidin-3 -il] -5-oxopentil} - N' -ni troguanidina 20 mmol de imidazol se agregan a 10 mmol del compuesto obtenido en el Paso precedente, disuelto en piridina, y luego la mezcla de reacción se enfría a -30°C, y se agregan gota a gota 40 mmol de P0C13. La temperatura se lleva luego a -20°C en el curso de 1 hora. La piridina se elimina luego mediante evaporación, y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava, se seca y se evapora, y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía i i tti iito ¿i<¿ Ai kMf¡£ ¿ - i ' l ilBMff iirMÉWB i- dí-ká?' ???? sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 95/5/0.5) para dar el producto esperado.
Paso D: Clorhidrato de N- { (4S) -4 -amino-5- [ (2a) -2- ciano-1, 3 - tiazolidin-3 -il] -5-oxopentil} -N' - ni troguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso B del Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el paso C precedente .
Microanálisis elemental: C % H % N % S % Cl % Calculado 34.14 5.16 27.87 9.11 10.08 Encontrado 34.41 4.93 27.67 9.35 9.71 EJEMPLO 9; Clorhidrato de N- { (4S) -4 -amino-5- [ (2ß) -2 - c iano- 1 , 3 -tiazolidin-3 - il] - 5-oxopentil } -N' - ni troguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en los Pasos C y D del Ejemplo 8, a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en el paso B del Ejemplo 8. Espectrometría de masa: LC/ESI/HR y MS/MS : [M+H]+=316.
EJEMPLO 10: Clorhidrato de N- [ ( 5S ) - 5 -amino- 6 - ( 1 - pirrolidinil) -6-oxohexil] -N' -nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de la N2- (ter-butiloxicarbonil) -N6- [ (imino) - (nitroamino) -metil] -lisina y pirrolidina.
EJEMPLO 11: Clorhidrato de N-{ (5S) -5-amino- 6 - [ (2S) - 2 - ciano- 1 -pirrolidinil] -6-oxohexil } - ' - nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de la N2 - (ter-butiloxicarbonil ) -N6- [( imino) - (nitroamino) -metil] -lisina y la (2S) -2 -ciano-pirrolidina .
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 41.44 6.38 28.19 10.19 Encontrado 41.66 6.31 27.78 10.18 EJEMPLO 12: Clorhidrato de N- [ (5S) - 5 -amino- 6 - ( 1 , 3 - tiazolidin- 3 - il ) - -oxohexil] -N' -nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1 comenzando a partir de la N2- (ter-butiloxicarbonil) -N6- [ (imino) - (nitroamino) -metil] -lisina y 1 , 3 -tiazolidina . Espectrometría de masa: [M+H]+=305, [M-H] -=303 EJEMPLO 13; Clorhidrato de N-( (5S) -5-amino- 6 - [ (4R) -4 - ciano-1 , 3-tiazolidin-3-il] -6 -oxohexil } -N' - nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de la N2- (ter-butiloxicarbonil) -N6- [ (imino) - (nitroamino) -metil] -lisina y la (4R) -4 -ciano-1 , 3 -tiazolidina .
Microanálisis elemental: C % H % N % S % Cl % Calculado 36.11 5.51 26.80 8.76 9.69 Encontrado 36.36 5.49 26.68 8.81 10.04 EJEMPLO 14: Clorhidrato de N- { ( 5S ) - 5 -amino- 6 - [ ( 2a) - 2 - ciano-1, 3 -tiazolidin- 3 - i1] - 6 -oxohexil } -N' - nitroguanidina Paso A: Clorhidrato de N- { (5S) -5- [ (ter- butiloxicarbonil) -amino] -6- [2 -carbamoil -1,3- tiazolidin-3-il] -6-oxohexil} -N' -ni troguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1, comenzando a partir de la N2- (ter-butiloxicarbonil) -N6- [ (imino) - (nitroamino) -metil] -lisina y la (±) - 1 , 3 -tiazolidin-2 -carboxamida .
Paso B; Clorhidrato de N- { (5S) -5- [ (ter- butiloxicarbonil) -amino] -6- [ (2a) -2 -carbamoil -1, 3 - tiazolidin-3 -il] -6-oxohexil} -N' -ni troguanidina La mezcla de los diastereoisómeros obtenidos en el Paso A precedente se separa mediante cromatografía sobre sílice (eluyente : diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/0.5) . El producto esperado es el primero de los diastereoisómeros separado de esa manera.
Paso C: Clorhidrato de N- { (5S) -5-amino- 6 - [ (2a) -2- ciano-1 , 3 - tiazolidin- 3 -il] -5 -oxohexil} -N' - ni troguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en los Pasos C y D del Ejemplo 8 comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso precedente .
Microanálisis elemental: C % H % N % S ¾ Cl % Calculado 36.11 5. 51 26.80 8.76 9.69 Encontrado 36.52 5. 49 26.85 9.26 9.51 EJEMPLO 15 : Clorhidrato de N-¦{ (5S) -5 -amino- 6- [ (2ß) -: ciano- 1 , 3 - 1 iazolidin-¦3-il] - 6 -oxohexil } -N' - nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en los Pasos C y D del Ejemplo 8, comenzando a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en el Paso B del Ejemplo 14.
Microanálisis elemental: C % H % N % S % Cl % Calculado 36.11 5.51 26.80 8.76 9.69 Encontrado 36.50 5.49 26.00 9.66 9.66 EJEMPLO 16: Sesquiclorhidrato de N- { (45) -4 -amino-5- [ (2S) -2 -ciano- 1-pirrolidinil] -5-oxopentil } -N' - cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2 comenzando a partir de la (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -ornitina y la (2S) -2-ciano-pirrolidina .
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 43.03 7.06 27.37 17.32 Encontrado 43.26 7.23 26.82 16.85 EJEMPLO 17: Clorhidrato de N-((5S)-5 -amino- 6- [ (2S) -2 - ciano-l-pirrolidinil] -6-oxohexil} -N' - cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y (2S) -2 -ciano-pirrolidina . Espectrometría de masa: [M+H]+=292, [M-H] -=290 EJEMPLO 18; Clorhidrato de N- { (5S) -5-amino-6- (1,3- il) -6-oxohexil] - ' -cianoguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -N2 - (ter-butiloxicarbonil) -lisina y 1, 3-tiazolidina.
EJEMPLO 19: Diclorhidrato de N1- [ (4S) - 4 -amino- 5 - (1,3- tiazolidin-3-il) -5-oxopentil] -N2-metil-2-nitro-l, 1- etilendiamina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 5, comenzando a partir de la (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil ) -ornitina y la 1 , 3 -tiazolidina .
Microanálisis elemental: c % H % N % S % Cl % Calculado 35. .11 6. 16 18. 61 8. 52 18. 84 Encontrado 35. , 54 5. 99 18. 04 8. 61 19. 51 EJEMPLO 20: Diclorhidrato de N1- { ( 5S) - 5 - mino- 6 - ( 1 - pirrolidinil ) - 6 -oxohexil ] -N2-metil-2-ni ro-l, 1 - etilendiamina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 5, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y pirrolidina.
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 41.94 7.31 18.81 19.05 Encontrado 41.87 7.26 18.34 19.75 EJEMPLO 21: Diclorhidrato de N1 - { ( 5S ) - 5 - amino- 6 - [ ( 2 S ) - 2 -ciano-pirrolidinil ] - 6 -oxohexil } -N2-metil -2 -nitro- 1, 1 -etilendiamina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 5, comenzando a partir de la (S ) -N6 - (benciloxicarbonil ) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y (2S) -2 -ciano-pirrolidina . Espectro de masa: ESl/FIA/HR y MS/MS: [M+H]+=325; [M+Na] +=347.
EJEMPLO 22; Diclorhidrato de N1- [ (5S) - 5 -amino- 6 - ( 1 , 3 - tiazolidin- 3 - il ] - 6-oxohexil }-N2-metil-2-nitro-l, 1 - etilendiamina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 5, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y la 1 , 3 - tiazolidina .
Microanálisis elemental: Calculado 36.93 6.46 17.94 8.22 18.17 Encontrado 37.08 6.49 17.17 8.11 18.63 EJEMPLO 23: Diclorhidrato de N- ( (2S) -4 - amino- 5 - [ (2S ) - 2 -ciano- 1 -pirrolidinil ] - 5-oxopentil } -N" - ciano-N' - me ilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, comenzando a partir de la (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -ornitina y (2S) -2 -ciano-pirrolidina .
EJEMPLO 24: Clorhidrato de N- [ (4S) - -amino- 5 - (1,3- tiazolidin-3-il] - 5 -oxopentil ] -N"-ciano-N' - metilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, comenzando a partir de la (S) -N5- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -ornitina y la 1 , 3 -tiazolidina .
EJEMPLO 25: Clorhidrato de N- [ ( 5S ) - 5 - amino- 6 - ( 1 - pirrolidinil) -6-oxohexil] -N" -ciano-N' - metilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y pirrolidina.
EJEMPLO 26: Clorhidrato de N-{ (5S) -5-amino- 6 - [ (2S) -2- ciano- 1 -pirrol idinil] - 6-oxohexil } -N" -ciano-N' - metilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y (2S) -2 -ciano-pirrolidin .
EJEMPLO 27: Clorhidrato de N- [ ( 5S ) - 5 -amino- 6 - ( 1 , 3 - tiazolidin-3 - il ) - 6 -oxohexil } -N" -ciano-N' - metilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, comenzando a partir de la (S) -Ns- (benciloxicarbonil) -N2- (ter-butiloxicarbonil) -lisina y 1 , 3 - 1iazolidina .
EJEMPLO 28: Clorhidrato de N- { 4 - [ (2S) - 2 -amino- 3 - ( (2S) -2 -ciano-1 -pirrolidinil) -3 -oxopropil] -fenil ) - N" -metilguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 6, comenzando a partir de la (S) -N6- (benciloxicarbonil) -amino] -N2- (ter-butiloxi -carbonil ) -fenil-alanina y (2S) -2 -ciano-pirrolidina .
EJEMPLO 29: Clorhidrato de N- { 4 - [ (2S) - 2 -amino- 3 -oxo- 3- (1-pirrolidinil ) -propil] -fenil}-N' - nitroguanidina Paso A: 4- [ (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil) -amino] -3- oxo-3- (1-pi rolidinil ) -propil] -anilina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso A del Ejemplo 1, comenzando a partir del ácido (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil) -amino] -3 - (4 -aminofenil ) -propanoico y pirrolidina.
Paso B: N- {4- [ (2S) -2- [ (ter-butiloxicarbonil) -amino] -3- oxo-3- (1 -pirrolidinil) -propil] -fenil} -N' - nitroguanidina tfMtft/¡ iin '\ El producto esperado se obtiene mediante la reacción del compuesto obtenido en el Paso precedente con el N-met il -M' - 2 -dioxohidrazinocarboximidohidrazida-2 -óxido, de acuerdo al proceso descrito en J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1968-1970.
C : Clorhidrato de N- {4- [ (2S) -2 -amino-3 -oxo-3 pirrolidinil) -propil] -fenil} -N' -nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Paso B del Ejemplo 1, comenzando a partir del compuesto obtenido en el Paso B precedente .
Microanálisis elemental: C % % N % Cl % Calculado 47.13 93 23.55 9.94 Encontrado 48.06 77 23.60 10.00 EJEMPLO 30: Diclorhidrato de N- [ (6S) -6- amino- 7 - (1,3- t iazol idin- 3 - il ) -7-oxoheptil] -N' -nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 29, comenzando a partir del ácido (2S )- 2 -[ (ter-butiloxicarbonil ) -amino] - 7 amino-heptanoico y la 1 , 3 -tiazolidina .
Microanálisis elemental: C % H % N % S % Cl % Calculado 34.73 6. 28 22.09 8.43 15. 84 Encontrado 34.78 6. 19 21.24 8.58 15. 56 EJEMPLO 31: Clorhidrato de N- [ (6S) -6 -amino- 7 - [ (2s: ) -2 ciano-l-pirrolidinil] - 7 -oxoheptil ] -N' - nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 29, comenzando a partir del ácido (2S) -2 - [ter-butiloxicarbonil) -amino] -7-amino-heptanoico y la (2S) -2 -ciano-pirrolidina .
Microanálisis elemental: C % H % N % Cl % Calculado 43.15 6.69 28.10 9.80 Encontrado 43.75 6.59 26.93 9.94 EJEMPLO 32: Clorhidrato de N- { 4 - [ (2S) -2 -amino- 3 -oxo- 3- [ (2S) -2-ciano-l-pirrolidinil] -propil] -fenil}-N' - nitroguanidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 29, comenzando a partir del ácido (2S) -2 - [ (ter-butiloxicarbonil ) -amino] -3 - ( -aminofenil ) -propanoico y la (2S) -2 -ciano-pirrolidina .
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 33; Inhibición in vitro de la dipeptidil-peptidasa IV El efecto de los compuestos sobre la actividad enzimática in vi o de la DPPIV es evaluado como sigue. La enzima, proveniente del riñon de cerdo, es evaluado utilizando un sustrato cromogénico, la glicil -propil -p-nitroanilida 1.4 mM, que es hidrolizada para liberar p-nitroanilina, que absorbe a 405 nm. La actividad de la enzima es determinada mediante absorbancia, en presencia de concentraciones variables del compuesto que es evaluado (principalmente de 10"4 a 10"9 M) . Los datos obtenidos permiten que se determine la dosis efectiva para el 50% de inhibición de la actividad control (ICS0) . Los compuestos de la invención tienen una IC50 de 1 nM hasta 10 µ? .
EJEMPLO 34 : Composición farmacéutica Formulación para la preparación de 1000 tabletas que contienen cada una, una dosis de 10 mg Compuesto del Ejemplo 1 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I) en donde : representa un heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo ciano, Í-J Ak representa una cadena de alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, ^ X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno, id Ri y R2 los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ^.1 Y representa NR4 O CH-N02, • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono , Í-J R3 representa: - un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro y ciano, cuando Y representa CH-N02, o un grupo seleccionado de nitro y ciano, cuando Y representa NR4 , sus tautómeros cuando éstos existen, sus isómeros ópticos, y las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, con la exclusión de los compuestos, en donde, simultáneamente, N^^) representa un heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros, no sustituido, Ak representa el grupo -(CH2)3-# X representa un enlace sencillo, Y representa NH y R3 representa el grupo nitro . Entendiendo que el término "Heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros" se entiende que significa un grupo monocíclico saturado de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos , uno de cuyos heteroátomos es el átomo de nitrógeno, y cualesquiera heteroátomos adicionales presentes se seleccionan de los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre.
2. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde representa un grupo 1 -pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, o un grupo 1 , 3 - iazolidin-3 - ilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano.
3. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad ya sea con la reivindicación 1 ó con la reivindicación 2, en donde la configuración a al grupo funcional amida es (S) .
4. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde Ak representa el grupo (CH2) .
5. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde N A^ representa un grupo 1-pirrolidinilo sustituido con un grupo ciano, o un grupo 1, 3 -tiazolidin-3 -ilo sustituido con un grupo ciano, y Ak representa el grupo (CH2)3.
6. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa un enlace sencillo.
7. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y representa un grupo NR4 , en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.
8. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , en donde R3 representa el grupo nitro .
9. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que es la N-{(4S)-4-amino-5- [ (2S) -2-ciano-l-pirrolidinil] -5-oxopentil } -N' -nitroguanidina, y sus isómeros ópticos, sus tautómeros, y las sales de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que es la N-{(5S)-5 -amino-6- [ (2S) -2 -ciano- 1 -pirrolidinil] -6-oxohexil } -N' -nitroguanidina, y sus isómeros ópticos, sus tautómeros, y las sales de adición del mismo con un ácido farmacéu icamente aceptable.
11. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que es la N-{(5S)-5-amino- 6- (l,3-tiazolidin-3-il) -6 -oxohexi1 -N' -nitroguanidina , y sus isómeros ópticos, sus tautómeros, y las sales de adición del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable.
12. Proceso para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II) : en donde Ak y X son como se definen para la fórmula (I) , Pi representa un grupo protector del grupo funcional amino, y P2 representa un grupo protector del grupo funcional amino diferente de Pi, hace reaccionar con un compuesto de la fórmula HN A (??) en donde es como se define para la fórmula (I) , bajo condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales , para producir, después de la desprotección, un compuesto de la fórmula (IV) , en donde N^^) pi» Ak y X son como se definen anteriormente en la presente, que se convierte luego, mediante reacciones convencionales de química orgánica, seguido por una reacción de desprotección, a un compuesto de la fórmula (I) , que se purifica, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, se separa, si se desea, en sus isómeros ópticos de acuerdo a una técnica de separación convencional, y se convierte, si se desea, a las sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o más portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para el uso como un medicamento como un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa IV, para el uso en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa, y de desórdenes asociados con la hiperglucemia, tal como la diabetes tipo II o la obesidad.
15. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, para el uso como un medicamento antidiabético. RESUMEN Se describe el compuesto de la fórmula (I) en donde : representa un heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros , opcionalmente sustituido , Ak representa una cadena de alquileno, X representa un enlace sencillo o un grupo fenileno, R% y R2 los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, id R3 representa un grupo alquilo, nitro o ciano, Y representa NR4 o CHN02, • R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo , sus tautómeros cuando éstos existen, sus isómeros ópticos, y las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, con la exclusión de los compuestos, en donde, simultáneamente , representa un heterociclo que contiene nitrógeno, de 5 miembros, no sustituido, Ak representa el grupo -(CH2) 3-, X representa un enlace sencillo, Y representa NH y R3 representa el grupo nitro. Los medicamentos .
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