MXPA02000914A

MXPA02000914A - Benzofuranos serotonergicos.

Info

Publication number: MXPA02000914A
Application number: MXPA02000914A
Authority: MX
Inventors: Joseph Fisher Matthew
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2002-07-30
Also published as: BR0012751A; DE60006825D1; ATE255105T1; AU768339B2; WO2001009122A3; WO2001009122A2; ES2209951T3; DE60006825T2; EP1204659A2; AU6747400A; CN1407982A; DK1204659T3; JP2003506369A; CA2380608A1; PT1204659E; EP1204659B1

Abstract

La presente invencion proporciona benzofuranos serotonergicos de la Formula (I); donde A, R, R1, R°, R° y R4 son como se describe en la especificacion.

Description

BENZOFÜRANOS SEROTONERGICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, -HT) tiene una farmacología abundante que resulta de una población heterogénea de al menos siete clases pe receptores La clase serotonina 5-HT2 está subdividida ademiás en al menos tres subtipos, designados 5-HT2a' , 5-HT2b' y 5-HT2 El receptor 5-HT2c hs sido aislado y caracterizado (Julius y colaboradores, patente norteamericana No. 4,985 ,.352) , y se ha reportado que los ratones transgénicos que carecen del receptor 5-HT2c exhiben accesos y trastornos d alimentación dando por resultado el consumo incrementado de alimento (Julius y colaboradores, patente norteamericana No, 5,698,766). Los compuestos selectivos para el receptor 5-HT2c proporcionarían terapias útiles para el tratamiento de accesos y trastornos de alimentación sin los efectos colaterales asociados con las terapias actuales . La presente invención proporciona nuevos benzofuranos útiles como agonistas del receptor 5-HT2c. La presente invención proporciona bejnzofuranos de la Fórmula I : REF : 135352 donde : R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R y R4 son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi o -C(0)NHR9; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono donde la cadena de alquilo es sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y piridilo; A se une a cualquiera de las posiciones 4 o 7 del núcleo de benzofurano y es una amina de la fórmula: (i) n es O, 1 o 2; R5, Rß y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es hidrógeno; R5' es hidrógeno o metilo, con la condición que R5' puede ser únicamente metilo cuando R5 sea diferente de hidrógeno, o R5' y Q tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un enlace doble; R6' es hidrógeno o metilo, con la condición que R6' puede ser únicamente metilo cuando R6 sea diferente de hidrógeno, o R6' y Q tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un enlace doble; R7' es hidrógeno o metilo, con la condición que R7' puede ser únicamente metilo cuando R7 sea diferente de hidrógeno; o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos sujetas a las siguientes condiciones: a) cuando n es 1 o 2, al menos uno de R5, R6 y R7, debe ser diferente de hidrógeno; y b) no más de dos de R5, R5', R6, R6' , R7 y R7' pueden ser diferentes de hidrógeno. Esta invención también proporciona una formulación farmacéutica la cual comprende, en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de la Fórmula I. La presente invención proporciona un método para incrementar la activación del receptor 5-HT2c en mamíferos que comprende administrar a un mamífero, en necesidad de tal activación, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I . La presente invención también proporciona un método para tratar la obesidad en mamíferos que comprende administrar a un mamífero, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Una modalidad adicional de esta invención es un método para incrementar la activación del receptor 5-HTc para tratar una variedad de trastornos los cuales han sido vinculados con la neurotransmisión disminuida de la serotonina en mamíferos. Incluidos entre estos trastornos están la depresión, obesidad, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de fase luteinica tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome pos-traumático, pérdida de la memoria, demencia por vejez, fobia social, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos de control de impulsos, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno compulsivo obsesivo, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, ansiedad, trastornos de accesos y mutismo. Cualquiera de estos métodos emplean un compuesto de la fórmula I. Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad. Adicionalmente, esta invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de la obesidad que contiene un compuesto de la Fórmula I. Además, esta invención incluye un método para el tratamiento de la obesidad el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I . Los términos químicos, generales utilizados en las fórmulas anteriores tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, y similares. El término "alcoxi" incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y similares. El término "acilo" incluye grupos tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, 2-metilpropionilo y similares. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo . El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi" significa un grupo alquilo ramificado o lineal sustituido en la cadena de carbono con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono donde la cadena de alquilo es sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y piridilo" significa un grupo alquilo ramificado o lineal el cual puede ser sustituido en la cadena de carbono con un anillo de fenilo o piridinilo. Puesto que los compuestos de esta invención son aminas, estos son de naturaleza básica y por consiguiente reaccionan con cualquier número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Puesto que algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son tipicamente aceites a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para el fácil manejo y administración, puesto que estas últimas son habitualmente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p_-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p_-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. De esta manera, ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, piro-fosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1, 4-yodato, hexina-1, 6-yodato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxi-benzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas formadas con ácido clorhídrico y ácido fumárico.

El artífice con experiencia apreciará que los sustituyentes en la porción "A" de ciertos compuestos de la presente invención dan origen a los isómeros de configuración cis y trans . Un ejemplo de esta relación isomérica se ilustra por las siguientes benzofurilpiperidinas : isómero cis Los compuestos de la invención pueden existir como una mezcla de los isómeros de configuración cis y trans o como los isómeros individuales. Se prefiere que los compuestos existan como los isómeros individuales. Los compuestos en la configuración cis son especialmente preferidos . El artífice con experiencia también apreciará que los compuestos de la .presente invención tienen al menos un carbono quiral, y por lo tanto pueden existir como un racemato, como enantiómeros o diastereómeros individuales, y como mezclas de enantiómeros o diastereómeros individuales. Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención se ilustran por las siguientes estructuras donde R6 y R7 son diferentes de hidrógeno: Los diastereómeros individuales se ilustran por las siguientes estructuras: Los enantiómeros y distereómeros ilustrados anteriormente son representativos de otros enantiómeros y diastereómeros creados por otras combinaciones de ciertos sustituyentes diferentes hidrógeno en los compuestos de la invención, y no se proponen de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. Además, el artífice con experiencia apreciará que ciertos sustituyentes en el anillo de benzofurilo de los compuestos de la invención introducen centros asimétricos adicionales en la moléculas, creando isómeros ópticos adicionales como se describe anteriormente. Mientras que es una modalidad preferida de la invención que los compuestos de la invención existentes sean formulados y utilizados como enantiómeros o diastereómeros individuales, la presente invención también contempla que los compuestos de la invención existan en forma racémica y como mezclas de los enantiómeros o diastereómeros individuales. Los métodos y formulaciones de la invención también contemplan el uso y la formulación de los compuestos de la invención en su forma racémica y como mezclas de los enantiómeros y diastereómeros individuales. Los enantiómeros y diastereómeros individuales se pueden preparar mediante la cromatografía quiral de la amina libre racémica o enantiomérica o diastereoméricamente enriquecida, o mediante la cristalización fraccional de las sales preparadas de la amina libre racémica o enantiomérica o diastereoméricamente enriquecida y un ácido quiral. Alternativamente, la amina libre se puede hacer reaccionar con un auxiliar quiral y los enantiómeros o diastereómeros separados mediante la cromatografía seguida por la remoción del auxiliar quiral para regenerar la amina libre. Además, la separación de los enantiómeros o diastereómeros se puede realizar en cualquier punto conveniente en la sintesis de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención también se pueden preparar mediante el uso de las sintesis quirales. Un método particularmente útil para la separación de los enantiómeros o diastereómeros es "Dutch Resolution" descrito en el documento EP 0 838 448 Al (Ver también: T. Vries, y colaboradores., Angew. Chem. Int. Ed. , 37-2349-2354 (1998); y B. Broxterman, y colaboradores, Chim. Oggi . , 16, 34-37 (1998)). Las sales especialmente útiles para la separación incluyen el ácido 3-bromo-camfor-8-sulfónico, ácido mandélico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di- (p_-metilbenzoil) tartárico, y ácido di- (£-metoxi-benzoil) tartárico. Mientras que todos los compuestos de la Fórmula I son útiles como agonistas de 5-HT2c, se prefieren ciertas clases de los compuestos. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas: aa) A está unido a la posición 7 del anillo de benzofurano; ab) n es 0 o 1; ac) n es 1; ad) Q es hidrógeno; ae) Q y R5', tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un enlace doble; af) Q y R6' , tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un enlace doble; ag) R es hidrógeno; ah) R es halo; ai R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; aj R1 es hidrógeno; ak) R1 es halo; al! R1 es trifluorometilo; am) R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; an! R2 es hidrógeno; ao¡ R2 es halo; ap! R2 es fluoro; aq) R2 es trifluorometilo; ar) R es hidrógeno; as! R es halo; at! R es fluoro; au; X es trifluorometilo; av) R es hidrógeno; aw¡ R es halo; ax: R es fluoro; ay) Rq es trifluorometilo; az; R es hidrógeno; ba) R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; bb) R es metilo; be; R es hidrógeno; bd) R- es metilo; be; R es hidrógeno; bf) R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; bg R es metilo; bh R6' es hidrógeno; bi R6' es metilo; bj R7 es hidrógeno; bk R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; bl R7 es metilo; bm R7' es hidrógeno; bn R7' es metilo; bo El compuesto es una base libre; bp El compuesto es una sal; bq El compuesto es la sal de clorhidrato; br El compuesto es la sal de fumarato; bs El compuesto es un racemato; bt El compuesto es un enantiómero individual; bu El compuesto es un diastereómero individual; bv A está unido a la posición 7 de la porción de benzofurilo y únicamente uno de R2, R3, o R4 es hidrógeno; bw A está unido a la posición 7 de la porción de benzofurilo y cualquier par de R2, R3 o R4 es hidrógeno; bx A está unido a la posición 7 de la porción de benzofurilo y todos los tres de R , R y R son diferentes de hidrógeno; by) Uno de R5, R6 y R7 es diferente de hidrógeno; bz; Dos de R , R R6, Rc R7 y R7' son diferentes de hidrógeno; ca) n es 1 y A es monosustituido en la posición tres; cd) n es 1 y A es sustituido en tanto la posición dos como la tres. Será entendido que las clases anteriores se pueden combinar para formar las clases preferidas adicionales. La presente invención también proporciona un método para incrementar la activación del receptor 5-HT2c en mamíferos mediante la administración a un mamífero, en necesidad de tal activación, de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. El mamífero preferido es el humano. Los compuestos de la invención se pueden preparar iniciando con un benzofurano apropiadamente sustituido y una cetona adecuada como se ilustra en el siguiente esquema de reacción, donde X es bromo o yodo, Pg es un grupo protector de nitrógeno; y las variables n, R, R1, R2, R3, R4, R5, R5' , R6, R6' , R7 y R7' son como se definen previamente: Esquema de Reacción I Un bromo- o yodobenzofurano apropiadamente sustituido (a) en un solvente apropiado, tipicamente tetrahidrofurano o éter dietilico, se trata con metal de magnesio para preparar el reactivo Grignard correspondiente (b) . Alternativamente, una solución del bromo- o yodobenzofurano en un solvente adecuado, tipicamente éter dietilico o tetrahidrofurano, se trata con un alquillitio, típicamente ter-butillitio, para preparar el reactivo de organolitio correspondiente (b) . Cualquiera de estos reactivos entonces se hace reaccionar con una pirrolidinona (n=0), piperidinona (n=l), u homopiperidinona (n=2) protegida con nitrógeno, apropiadamente sustituida (c) para preparar el alcohol bencílico (d) . Los grupos protectores de nitrógeno útiles para esta reacción son bien conocidos para el artífice con experiencia. Un resumen de tales grupos se puede encontrar en Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley Interscience . Los grupos protectores particularmente útiles incluyen bencilo y ter-butoxicarbonilo . El alcohol bencílico (d) es deshidratado mediante el tratamiento con un ácido, tipicamente ácido p_-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico o ácido bromhidrico, para proporcionar una mezcla de alquenos. Cuando Pg es una porción estable para las condiciones de deshidratación acidica, ejemplificadas por los compuestos donde Pg es bencilo, se preparan los alquenos de la fórmula (e) y (f) . Cuando Pg es lábil a las condiciones acidicas, los compuestos ejemplificadas por los compuestos donde Pg es ter-butoxicarbonilo, los compuestos de la fórmula (g) y (h) se preparan directamente. Cualquiera de estas mezclas de alquenos se pueden separar en sus isómeros individuales mediante la cromatografía o la cristalización fraccional. Los compuestos entonces pueden ser desprotegidos con nitrógeno, si es necesario, para proporcionar los compuestos de la presente invención. Una alternativa para la deshidratación acidica del alcohol bencílico (d) es una desoxigenación mediada por estaño. Esta desoxigenación se realiza primero al convertir el alcohol bencílico al éster de oxalato correspondiente mediante el tratamiento con clorooxalato de metilo bajo condiciones normales de acilación. El derivado resultante se trata con hidruro de tri (n-butil) estaño en la presencia de 2, 2' -azobisisobutironitrilo para proporcionar el compuesto de la fórmula (j). Este compuesto luego es desprotegido con nitrógeno para proporcionar los compuestos de la presente invención. Una alternativa al acoplamiento en base a los aniones descrito anteriormente es el acoplamiento catalizado con paladio descrito en el siguiente esquema de reacción, donde las variables son como se describe previamente.

Esquema de Reacción II Un bromobenzofurano apropiadamente sustituido y el dihidropirrol N-protegido (n=0), tetrahidropiridina (n=l) o dideshidrohomopiperidina (n=2) necesarios en un solvente apropiado, tipicamente dimetilformamida, se calienta con una fuente de paladio, tal como acetato de paladio, una fosfina apropiada, tal como tri (fur-2-il) fosfina, una amina apropiada, tal como diisopropiletilamina, y cloruro de litio. El producto de esta reacción de acoplamiento luego se desprotege con nitrógeno para proporcionar los compuestos de la presente invención. Alternativamente, el acoplamiento mediado con paladio se puede realizar en un derivado de ácido benzofurilborónico apropiadamente sustituido y un enoltriflato apropiado de la pirrolidinona, piperidinona, u homopiperidinon correspondiente. Estos patrones de acoplamiento se pueden preparar a partir de los bromobenzofuranos correspondientes y las cetonas respectivamente por los procedimientos bien conocidos en la técnica. Este tipo de reacción de acoplamiento de paladio es bien conocida en la técnica (Ver: N. Miyaura y colaboradores, Journal of Orqanic Chemistry, 51, 5467-5471 (1986); y Hoshino, y colaboradores, Bull. Chim. Soc. Jap., 61, 3008-3010 (1988); N. Miyaura y colaboradores, Journal of the American Chemical Society, 111, 314-321 (1989); W. J. Thompson, y colaboradores, Journal of Organic Chemistry, 53, 2052-2055 (1988); y T. I. Wallow y B. M. Novack, Journal of Orqanic chemistry, 59, 5034-5037 (1994)). El artífice con experiencia apreciará que las condiciones para cualquiera de los pasos de desprotección del nitrógeno descritos anteriormente dependen de la naturaleza del grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, el grupo bencilo se puede remover mediante el tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo o mediante la hidrogenación catalítica. El grupo ter-butoxicarbonilo se puede remover mediante el tratamiento con ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno.

Los productos intermedios de benzofurano necesarios son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de un fenol apropiadamente sustituido por métodos bien conocidos en la técnica como se ilustra en el siguiente esquema de reacción donde las variables R2, R3 y R4 son como se definen previamente: Esquema de Reacción III Una solución de un fenol apropiadamente sustituido en un solvente adecuado, tipicamente dimetilformamida, se trata con una base, para generar el fenóxido correspondiente. Las bases útiles para esta reacción incluyen fuentes de hidruro, tales como hidruro de sodio o potasio, o carbonatos, tales como carbonato de sodio o potasio. La solución de fenóxido luego se hace reaccionar con un cloro o bromoacetaldehido el cual se protege como un acetal cíclico o dialquilico. El acetal dietilico de bromoacetaldehido es particularmente útil para esta reacción. El acetal de fenoxiacetaldehido preparado mediante este procedimiento se hace reaccionar con una fuente de ácido en un solvente adecuado para proporcionar el benzofurano deseado. Los solventes adecuados incluyen solventes aromáticos tales como tolueno, xileno, benceno y halobencenos tales como clorobenceno. Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico y resinas acidicas tales como Amberlyst 15MR. Alternativamente, la solución de fenóxido se trata con un bromuro de alilo o cloruro de alilo para proporcionar, después de los procedimientos normales de aislamiento y purificación, el éter alílico correspondiente. Este éter purificado se calienta a una temperatura suficiente para efectuar un reordenamiento orto-Claisen para proporcionar el o-alilfenol correspondiente. Es critico que el éter alílico empleado en este reordenamiento esté sustancialmente libre de dimetilformamida residual. El artífice con experiencia apreciará que, dependiendo de la ubicación y la naturaleza de los sustituyentes R2 y R3, el reordenamiento puede proporcionar una mezcla de dos productos isoméricos. Estos isómeros se pueden separar en esta etapa o después en la secuencia sintética como sea conveniente o deseado. La separación se puede efectuar mediante la cromatografía, destilación o cristalización. El o-alilfenol luego se trata con un exceso de ozono en un solvente apropiado, el diclorometano y el metanol son solventes útiles para este paso. La mezcla de reacción luego se purga del ozono y el ozonuro se trata bajo condiciones de reducción, típicamente mediante el tratamiento con trifenilfosfina o dimetilsulfuro, para proporcionar el fenilacetaldehido correspondiente. El artífice con experiencia apreciará que la orientación del aldehido con respecto al grupo hidroxilo fenólico da origen a la formación de un hemiacetal cíclico el cual existe en alguna mezcla de equilibrio con el hidroxialdehído libre. Una solución de esta mezcla de equilibrio en un solvente adecuado, tal como tolueno, se trata con una cantidad catalítica de un ácido apropiado, tal como ácido sulfúrico, para proporcionar el benzofurano deseado. El artífice con experiencia apreciará que los benzofuranos sustituidos en la posición 2 y/o 3 se pueden preparar por la modificación de la química descrita en el Esquema de Reacción III. Por ejemplo, el fenol se puede alquilar con una halocetona adecuada y luego ciclizar para proporcionar un benzofurano sustituido. Alternativamente, la porción de benzofurano puede ser sustituida en la posición 2-o 3- en cualquier punto conveniente en la sintesis de los compuestos de la presente invención mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los benzofuranos necesarios también se pueden preparar a partir de un fenol apropiadamente sustituido como se ilustra en el siguiente esquema de reacción donde las variables R , R y R4 son como se definen previamente: Esquema de Reacción IV -$r OH 1. (Ph-PCH-Br)Br 2. base Una mezcla de un fenol y hexametilentetramina apropiados se trata con un ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético, para proporcionar con la preparación acuosa el o-formilfenol correspondiente. Este o-formilfenol luego se trata con bromuro de (bromometil) trifenilfosfonio seguido por una base apropiada tal como ter-butóxido de potasio para proporcionar el benzofurano deseado.

Las pirrolidinonas (n=0) y piperidinonas (n=l) necesarias son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Las homopiperidinonas (n=2) necesarias se pueden preparar a partir de piperidinonas apropiadamente sustituidas. Un planteamiento de esta clase es una modificación de una sintesis descrita por Roglans, y colaboradores, Synthetic Communications, 22(9), 1249-1258 (1992). Los procedimientos para la preparación de las pirrolidinonas y las homopiperidinonas se describen en el siguiente esquema de reacción donde las variables son como se describen previamente.

Esquema de Reacción V donde n = 0 Las pirrolidinonas necesarias (n = 0) se pueden preparar al hacer reaccionar un éster, por ejemplo el éster etílico, de un «-aminoácido con cloroformiato de metilo. El carbamato resultante se trata con una base y luego con un éster de ácido acrílico apropiadamente sustituido. El »-ceto éster se trata con una base y un agente de alquilación apropiado, tal como un haluro de alquilo, seguido por la descarboxilación y la desprotección en la presencia de ácido acuoso para proporcionar el compuesto deseado.

Las homopiperidinonas necesarias se pueden preparar a partir de la piperidina correspondiente por medio de los protocolos normales de expansión de anillos que emplean diazoacetato de etilo y un ácido Lewis apropiado, tal como 5 trifluoruro de boro. El «-ceto éster resultante se trata con una base y un agente de alquilación apropiado, tal como un haluro de alquilo, seguido por la descarboxilación y la desprotección en la presencia de un ácido acuoso para proporcionar el compuesto deseado. El artífice con experiencia apreciará que las transformaciones subsecuentes son posibles, si es necesario o deseado, para preparar más compuestos altamente sustituidos. El artífice con experiencia apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con las condiciones de reacción empleadas para preparar los compuestos de la invención. Aquellos sustituyentes incompatibles con estas condiciones se pueden introducir en un punto más conveniente en la síntesis, o se pueden preparar mediante las transformaciones de grupos funcionales bien conocidas para una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Además, muchos de los compuestos de la presente invención, mientras que sean útiles como agonistas de 5-HT2c por derecho propio, son productos intermedios útiles para preparar otros compuestos de la invención. Aquellos compuestos de la invención que llevan una funcionalidad de éster, por ejemplo, J!<¿M se pueden hidrolizar bajo condiciones normales para proporcionar los ácidos carboxilicos correspondientes. Estos ácidos entonces se pueden hacer reaccionar con aminas bajo condiciones normales de acoplamiento de péptidos para proporcionar las amidas correspondientes. Alternativamente, los esteres se pueden reducir para proporcionar los alcoholes correspondientes. Además, los grupos alcoxi se pueden dividir para proporcionar los fenoles correspondientes, y las aminas primarias pueden ser diazotizadas y desplazadas para proporcionar los compuestos halogenados correspondientes. Las siguientes Preparaciones y Ejemplos son ilustrativos de los métodos útiles para la sintesis de los compuestos de la presente invención.

Preparación I 5-fluoro-7-bromobenzofurano acetal dietilico de 2- (2-bromo-4-fluorofenoxi) acetaldehldo A una solución de 20 gm (105 mMoles) de 2-bromo-4-fluorofenol en 211 mL de dimetilformamida se adicionaron 15.8 mL (105 mMoles) de acetal dietílico de bromoacetaldehído seguido por 14.5 gm (105 mMoles) de carbonato de potasio anhidro. Esta mezcla luego se calentó a reflujo durante aproximadamente 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre 200 mL de acetato de etilo y 200 mL de hidróxido de sodio ÍN. Las fases se separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con 200 mL de agua, dando origen a una emulsión. Se adicionaron 100 mL adicionales de acetato de etilo y 20 mL de agua a la emulsión. La fase separada de acetato de etilo y la emulsión se removieron y se guardaron. La fase de acetato de etilo se lavó nuevamente con 200 mL de agua. Esta nueva emulsión se combinó con la emulsión original y la fase acuosa. La mezcla se dividió entre 700 mL de acetato de etilo y 780 mL de agua. La emulsión y la capa acuosa (1600 mL) se removieron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 26.4 gm (82%) del material deseado como un aceite color ámbar. La emulsión reservada y la fase acuosa se lavaron con 1 litro de tolueno. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.67 gm adicionales del compuesto deseado como un aceite color ámbar. La recuperación total del producto deseado fue 31.1 gm (96.7%).

Ciclización Una mezcla de 109.4 gm de Amberlyst-15MR en 707 mL de clorobenceno se calentó a reflujo para eliminar el agua mediante la destilación azeotrópica. El producto destilado se removió hasta que el volumen restante en la olla fue aproximadamente 500 mL. A esta mezcla luego se adicionó gota a gota durante 2 horas una solución de 109.4 gm (356 mMoles) de acetal dietílico de 2- (2-bromo-4-fluorofenoxi) acetaldehído en 4060 mL de clorobenceno. La mezcla se agitó a reflujo con la remoción constante del agua. Luego no se observó más agua en el producto destilado azeótropo, la mezcla de reacción se colectó a temperatura ambiente. La torta del filtro se lavó con 400 mL de diclorometano y los productos filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 102 gm de un aceite incoloro. Este aceite se diluyó con 500 mL de hexano y se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 39.6 gm (52%) del compuesto del titulo. RMN-1!. (CDC13) : d 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.27 (dd, JH, H = 2.5 Hz, JH, F = 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, JH, H = 2.5 Hz, JH, F = 8.3 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) .

Preparación II 4-metoxi-7-bromobenzofurano 2-bromo-5-metoxifenol y 4-bromo-5-metoxifenol Una solución de 40.0 gm (322.2 mMoles) de 3-metoxifenol en 1 litro de acetonitrilo se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución enfriada se adicionó una solución de 57.35 gm (322.2 mMoles) de N-bromosuccinimida en 500 mL de acetonitrilo, gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a 0°C (aproximadamente 2 horas) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante aproximadamente 1 hora después de que la adición se completó y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con tetracloruro de carbono y el sólido formado se removió por filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de isómeros de bromación como un aceite rojo. Este aceite se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de hexano que contiene 0-30% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el compuesto de elusión más rápido se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 18.1 gm (28%) de 2-bromo-5-metoxifenol como un líquido claro. RMN-XH (CDC13) : d 7.31 (d, 1H) , 6.6 (d, 1H) , 6.41 (dd, 1H) , 5.5 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) . Las fracciones que contenían los últimos componentes de elución se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. Este residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contenían 4-bromo-5-metoxifenol sustancialmente puro se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 24.1 gm (37%) de un sólido cristalino, blanco (p.f. = 68-69°C) . RMN-XH (CDC13) : d 7.34 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.33 (dd, 1H) , 4.9 (s amplio, 1H) , 3.85 (s, 3H) . acetal dietílico de 2- (2-bromo-5-metoxifenoxi) acetaldehido Una mezcla de 16.0 gm (78.8 mMoles) de 2-bromo-5-metoxifenol, 10.9 gm (78.8 mMoles) de carbonato de potasio, y 15.5 gm (78.8 mMoles) de acetal dietílico de bromoacetaldehído en 300 mL de dimetilformamida se calentó a 142°C durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 mL de hidróxido de sodio 2N seguido por 500 mL de acetato de etilo. Esta mezcla se lavó dos veces con ÍL de agua. Los productos lavados acuosos, combinados se extrajeron dos veces con porciones de 300 mL de acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 1 litro de agua, se lavaron con 1 litro de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado como un aceite color ámbar oscuro.

Ciclización Una mezcla de 17 gm de ácido polifosfórico en 500 mL de clorobenceno se calentó a 80 °C con agitación. A esta mezcla se adicionó gota a gota durante 30 minutos una solución de 16 gm (50.13 mMoles) de acetal dietílico de 2- (2-bromo-5-metoxifenoxi) acetaldehído en 100 mL de clorobenceno. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 80°C y 2 horas a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución de clorobenceno se decantó de la fase de ácido polifosfórico. El residuo restante se lavó con cinco porciones de 200 mL de éter dietílico. Todas las fases orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite color ámbar oscuro. Este aceite se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contiene 0-5% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 11.3 gm (99%) del compuesto del titulo como un sólido cristalino, blanco (p.f. = 60-62°C). EA: Calculado para C9H7Br02: Teoría: C, 47.61; H, 3.11. Encontrado: C, 47.40; H, 3.37.

Preparación III 5-bromo-6-metoxibenzofurano Iniciando con 23 gm (113.3 mMoles) de 4-bromo-5-metoxi-fenol, se prepararon 16.2 gm del compuesto del titulo como un sólido cristalino, blanco esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación II.

Preparación IV 4-bromobenzofurano y 6-bromobenzofurano acetal dietilico de 2- (3-bromofenoxi) acetaldehído Una solución de 10 gm (57.8 mMoles) de 3-bromofenol en 25 mL de dimetilformamida se adicionó gota a gota a una mezcla de 2.8 gm (70 mMoles) de hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral) en 30 mL de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante una hora después de que se completó la adición. A la mezcla de reacción entonces se adicionaron 9.7 mL (64.5 mMoles) de acetal dietílico de bromoacetaldehído y la mezcla resultante se agitó a 153°C durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con 300 mL de éter dietílico. Esta mezcla luego se lavó con dos porciones de 150 ml de agua, se lavó con 50 mL de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar aproximadamente 17 gm del compuesto deseado. RMN-1!. (CDC13) : d 7.15-7.05 (m, 2H) , 6.85 (dd, 1H) , 4.8 (t, 1H), 3.95 (d, 2H) , 3.8-3.55 (m, 4H) , 1.25 (t, 6H) .

Ciclización Una mezcla de 17 gm (57.8 mMoles) de acetal dietilico de 2- (3-bromofenoxi) acetaldehido y 17.5 gm de ácido polifosfórico en 400 mL de clorobenceno se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el clorobenceno se decantó del ácido polifosfórico. El ácido polifosfórico se lavó con dos porciones de 150 mL de éter dietílico. Todas las fases orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en éter dietílico y las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuso saturado, agua, y cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el isómero de elución más rápido se combinaron y que concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.7 gm (15%) de 4-bromobenzofurano . EA: Calculado para C8H5Br0: Teoría: C, 48.77; H, 2.56. Encontrado: C, 48.89; H, 2.72. Las fracciones que contenían el isómero de elución más lento se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.5 gm (22%) de 6-bromobenzofurano . EA: Calculado para C8H5BrO: Teoría: C, 48.77; H, 2.56. Encontrado: C, 48.89; H, 2.67.

Preparación V 5-bromobenzofurano Iniciando con 10 gm (57.8 mMoles) de 4-bromofenol, se prepararon 4.2 gm (38%) del compuesto del titulo esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación IV. EA: Calculado para C8H5BrO: Teoría: C, 48.77; H, 2.56. Encontrado: C, 48.51; H, 2.46.

Preparación VI 7-bromobenzofurano Iniciando con 10 gm (57.8 mMoles) de 2-bromofenol, se prepararon 5 gm (45%) del compuesto del titulo esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación IV. EA: Calculado para C8H5BrO: Teoria: C, 48.77; H, 2.56. Encontrado: C, 49.02; H, 2.82.

Preparación VII 5-metoxi-7-bromobenzofurano 2-bromo-4-metoxifenol Una solución de 2.6 mL (100 mMoles) de bromuro en mL de disulfuro de carbono se adicionó gota a gota durante minutos a una solución de 12.4 gm (100 mMoles) de 4-metoxifenol en 20 mL de disulfuro de carbono a 0°C. Después de 30 minutos, se adiciona gota a gota 1 mL adicional de bromuro en 10 mL de disulfuro de carbono. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietilico. Esta solución se lavó secuencialmente con 100 mL de agua y 100 mL de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenia de 0 a 20% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 11.6 gm (57%) del compuesto deseado como un sólido cristalino. RMN-1.! (CDC13) : d 7.0 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.8 (dd, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) . Iniciando con 11.5 gm (56.9 mMoles) de 2-bromo-4-metoxi-fenol, se prepararon 4.5 gm (35%) del compuesto del titulo esencialmente por el procedimiento descrito en la Preparación IV. EA: Calculado para C9H7Br02: Teoría: C, 47.61; H, 3.11. Encontrado: C, 47.79; H, 3.13.

Preparación VIII 6-metoxi-7-bromobenzofurano 2-bromo-3-metoxifenol Una solución de 22 gm (177.4 mMoles) de 3-metoxifenol en 30 mL de dihidropirano se adicionó gota a gota a una solución de 100 mg (0.525 mMoles) de monohidrato de ácido p_-toluensulfónico en 10 mL de dihidropirano mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con 300 mL de éter dietílico y luego se lavó secuencialmente con 100 mL de hidróxido de sodio 0.1 N y 100 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica restante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se destiló. La destilación de la fracción a 110-130°C se colectó y luego se dividió entre hidróxido de sodio 5 N y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 21.7 mg (73%) de éter 3-metoxifenílico de tetrahidropiran-2-ilo . RMN-XH (CDC13) : d 7.18 (t, 1H) , 6.65-6.60 (m, 2H) , 6.50 (dd, 1H) , 5.4 (t, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.62-3.55 (m, 1H) , 2.0-1.6 (m, 6H) . Se adicionaron gota a gota 33 mL (52.8 mMoles) de n-butillitio (1.6 M en hexano) a una solución de 10 gm (48.1 mMoles) de éter 3-metoxifenilico de tetrahidropiran-2-ilo en 100 ml de tetrahidrofurano durante 15 minutos. Después de la agitación durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se adicionaron gota a gota 4.6 mL (53.2 mMoles) de 1, 2-dibromoetano. La mezcla de reacción luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 14 horas. La mezcla de reacción luego se diluyó con 50 mL de ácido clorhídrico 1 N y se agitó a durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de éter dietilico. Las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron bien con hidróxido de sodio 5 N. Estos extractos acuosos básicos se combinaron y se enfriaron en un baño de hielo/agua. El pH de esta solución acuosa se ajustó a aproximadamente 1 con ácido clorhídrico 5 N y luego se extrajo con tres porciones de 100 mL de éter dietílico. Estos extractos de éter se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0 a 10% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.91 gm (30%) de un residuo el cual se cristalizó con el reposo. EA: Calculado para C7H7Br02: Teoría: C, 41.41; H, 3.48.

Encontrado: C, 41.81; H, 3.46. Iniciando con 6.9 gm (34 mJMoles) de 2-bromo-3-metoxi-fenol, se prepararon 3.2 gm (41%) del compuesto del título como un sólido esponjoso blanco esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación IV. EM de Alta Resolución: Calculado para C9H7Br02 : Teoría: 225.9629. Encontrado: 225.9626.

Preparación IX 4-fluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con 5 gm (26 mMoles) de 2-bromo-5-fluorofenol y 6.5 gm (39 mMoles) de etilenglicol acetal de bromoacetaldehído, se prepararon 3.3 gm (59%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación IV. EA: Calculado para C8H4BrF0: Teoria: C, 44.69; H, 1.88. Encontrado: C, 44.44; H, 1.91.

Preparación X 5-bromo-7-fluorobenzofurano Iniciando con 20.5 gm (108 mMoles) de 2-fluoro-4-bromofenol, se prepararon 3.0 gm (13%) del compuesto del título esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación I .

RMN-1!. (CDCI3) : d 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.19 (dd, JH = 1.5 Hz, JF = 8.3 Hz, 1H) , 6.76 (m, 1H) .

Preparación XI 6-fluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con 7.5 gm (39.3 mMoles) de 2-bromo-3-fluorofenol, se prepararon 10.83 gm (90%) de acetal dietilico de 2- (2-bromo-3-fluorofenoxi) -acetaldehído esencialmente como se describe en la Preparación IV. Iniciando con 5.0 gm (16.3 mMoles) de acetal dietílico de 2- (2-bromo-3-fluorofenoxi) acetaldehído, se prepararon 2.2 gm (63%) del compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación IV.

Preparación XII 5-cloro-7-bromobenzofurano Iniciando con 25 gm (120.5 mMoles) de 2-bromo-4-cloro-fenol, se prepararon 41.16 gm de acetal dietílico de 2- (2-bromo-4-clorofenoxi) acetaldehído crudo esencialmente como se describe en la Preparación IV. Una muestra de este material crudo se sujetó a la cromatografía de gel de silice para proporcionar una muestra analítica. EA: Calculado para C?2H?6BrC103 : Teoría: C, 44.54; H, 4.98. Encontrado: C, 44.75; H, 4.97.

Iniciando con 20 gm (61.8 mMoles) de acetal dietilico de 2- (2-bromo-4-clorofenoxi) acetaldehido, 4.48 gm (31%) del compuesto del titulo se prepararon como un sólido cristalino esencialmente como se describe en la Preparación I. EA: Calculado para C8H4BrC10: Teoría: C, 44.51; H, 1.74. Encontrado: C, 41.67; H, 1.78.

Preparación XIII 4, 5-difluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con 5 gm (23.9 mMoles) de 2-bromo-4,5-difluoro-fenol, se prepararon 7.05 gm (91%) de acetal dietilico de 2- (2-bromo- , 5-difluorofenoxi) -acetaldehido esencialmente como se describe en la Preparación IV. EA: Calculado para C?2H?5BrF203 : Teoría: C, 44.33; H, 4.65. Encontrado: C, 44.34; H, 4.41. Iniciando con 6.60 gm (20.3 mMoles) de acetal dietílico de 2- (2-bromo-4, 5-difluorofenoxi) acetaldehído, se prepararon 0.42 gm (9%) del compuesto del título como un sólido cristalino esencialmente como se describe en la Preparación I . EA: Calculado para C8H3BrF20: Teoría: C, 41.24; H, 1.30. Encontrado: C, 41.20; H, 1.51.

Preparación XIV 3-metil-5-fluoro-7-bromobenzofurano 1- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -2-propanona Una mezcla de 1.9 gm (10 mMoles) de 2-bromo-4-fluorofenol, 0.92 gm (10 mMoles) de cloroacetona, 0.1 gm de yoduro de potasio, y 1.4 gm (10 mJMoles) de carbonato de potasio en 100 mL de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano e hidróxido de sodio 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con hidróxido de sodio 1 N, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo 20%. Las fracciones que contenía el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.7 gm (100%) del compuesto deseado como un sólido blanco.

Ciclización Iniciando con 2.7 gm (10 mMoles) de 1- (2-bromo-4-fluorofenoxi) -2-propanona y 15 gm de ácido polifosfórico, se prepararon 2.03 gm (81%) del compuesto del título como un sólido cristalino amarillo esencialmente como se describe en la Preparación II.

Preparación XV 2-metil-5-fluoro-7-bromobenzofurano 2- (2-bromo-4-fluorofenoxi) propionato de etilo Una mezcla de 15 gm (78.5 mMoles) de 2-bromo-4- fluorofenol, 11.2 mL (86.4 mMoles) de 2-bromopropionato de etilo y 13 gm (94.2 mMoles) de carbonato de potasio se calentó a reflujo durante 3 horas. En este punto se adicionó 0.1 gm de yoduro de potasio y a reflujo se continuó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía 5% de acetato , de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 19.8 gm (87%) del compuesto deseado como un aceite claro. 2- (2-bromo-4-fluorofenoxi) propionaldehido Una solución de 19.4 gm (66.7 mMoles) de 2- (2- bromo-4-fluorofenoxi) propionato de etilo en 400 mL de tolueno se enfrió a -78°C punto en el cual se adicionaron gota a gota 100 mL (100 mMoles) de hidruro de diisobutilaluminio (ÍM en tolueno) durante 35 minutes. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 minutos adicionales después de que se completó la adición y luego la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de metanol. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se trató con carbonato de sodio potasio acuoso, saturado. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 16.9 gm del compuesto crudo deseado.

Ciclización Iniciando con 16.5 gm del aldehido crudo, se prepararon 5.2 gm (34% para la reducción y la ciclización) del compuesto del título esencialmente como se describe en la Preparación II.

Preparación XVI 5-nitro-7-bromobenzofurano 5-nitro-7-bromobenzofuran-2-carboxilato de potasio Una mezcla de 11.0 gm (44.7 mMoles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-nitrobenzaldehido, 5.56 gm (40.24 mMoles) de carbonato de potasio y 8.0 mL (46.95 mMoles) de bromomalonato de dietilo en 55 mL de 2-butanona se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 450 mL de éter dietilico y 250 mL de agua y la fase acuosa se ajustó a pH de aproximadamente 1 mediante la adición de ácido sulfúrico diluido. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de 150 mL de éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 50 mL de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El sólido residual se disolvió en 200 mL de etanol al cual se adicionaron 4.8 gm (85.5 mMoles) de hidróxido de potasio. La suspensión resultante se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. La suspensión luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar 14.1 gm (98%) del compuesto deseado como un sólido color anaranjado. RMN-13C (DMSO-d6) : d 160.3, 159.8, 154.0, 143.9, 129.7, 122.2, 117.7, 108.0, 103.8.

Acido 5-nitro-7-bromobenzofuran-2-carboxilico Una mezcla de 11.5 gm (35.5 mMoles) de 5-nitro-7-bromobenzofuran-2-carboxilato de potasio y 36 gm de resina Dowex 50WX8-200 en 1.6 L de metanol se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con aproximadamente 80 mL de metanol y se calentó en el baño de vapor con agitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido residual se secó bajo vacío para proporcionar 6.7 gm (66%) del compuesto deseado como un sólido color oro. p.f. = 257°C (desc. ) EM(FD): m/e = 285, 287 (M+) EA: Calculado para C9H4N05Br: Teoría: C, 37.79; H, 1.41; N, 4.90. Encontrado: C, 37.81; H, 1.55; N, 4.77.

Descarboxilación Una mezcla sonicada de 0.42 gm (1.47 mMoles) de ácido 5-nitro-7-bromobenzofuran-2-carboxílico y 0.085 gm de polvo de cobre en 10 mL de quinolina recientemente destilada se calentó a 185°C bajo nitrógeno durante 7 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido recuperado se lavó con dos porciones de 20 mL de diclorometano y estos productos lavados se combinaron con el producto filtrado. El producto filtrado luego se diluyó con 70 mL de diclorometano y se lavó esencialmente con dos porciones de 100 mL de ácido clorhídrico 1 N y 50 mL de cloruro de sodio acuoso saturado : hidróxido de sodio 5 N 4:1. Las sustancias orgánicas restantes se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía 10% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido residual se cristalizó a partir de hexano para producir 0.15 gm (42%) del compuesto del título como agujas finas de color naranja claro. p.f. = 90-92°C EM(FD) : m/e = 241, 243 (M+) EA: Calculado para C8H4N03BrO: Teoría: C, 39.70; H, 1.67; N, .79. Encontrado: C, 40.05; H, 2.03; N, 5.67.

Preparación XVII 3-trifluorometil-5-fluoro-7-bromobenzofurano Una solución de 2.10 gm (16.7 mMoles) de 1-trifluorometil-prop-l-en-3-ol, 3.19 gm (16.7 mMoles) de 2-bromo-4-fluorofenol y 4.81 gm (18.4 mMoles) de trifenilfosfina en 25 mL de diclorometano se enfrió a 0°C y luego se adicionaron 2.9 mL (18.4 mMoles) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se sujetó directamente a la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea, eluyendo con hexano: acetato de etilo 20:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 6 gm de 1- (1-trifluorometilprop-l-en-3-iloxi) -2-bromo-4-fluorobenceno crudo.

Se calentó 1.0 gm (3.34 mMoles) de 1-(1-trifluorometilprop-l-en-3-iloxi) -2-bromo-4-fluorobenceno a 250°C durante 3 horas. La mezcla de reacción, que contenía principalmente 2- (3-trifluorometilprop-l-en-3-il) -4-fluoro-6-bromofenol, se diluyó con diclorometano y la solución se enfrió a -78 °C. Esta solución luego se trató con ozono en exceso y se agitó a -78°C hasta que el 2- (3-trifluorometilprop-l-en-3-il) -4-fluoro-6-bromofenol se consumió medido por la cromatografía de capa delgada. En este punto, el ozono se purgó de la reacción con oxígeno y luego se adicionaron 0.88 gm (3.34 mMoles) de trifenilfosfina. La mezcla se almacenó a -20 °C durante aproximadamente 64 horas. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel sílice con evaporación instantánea, eluyendo con hexano que contenía 10% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 2-hidroxi-3-trifluorometil-5-fluoro-7-bromo-2, 3-dihidrobenzofurano. Una solución de este dihidrobenzofurano en 10 mL de tolueno se trató con 4 gotas de ácido sulfúrico y se agitó a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice con evaporación instantánea, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo.

Preparación XVIII 5-metoxicarbonil-7-bromobenzofurano Iniciando con 3-bromo-4-aliloxibenzoato de metilo, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XVII.

Preparación XIX 3-etil-5-fluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con éter 2-bromo-4-fluorofenilico de pent-2-en-l-ilo, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XVII, excepto que se utilizó resma Amberlyst 15MR en reflujo con tolueno en lugar de ácido sulfúrico, y el agua se removió mediante la destilación azeotrópica con un separador o purgador Dean-Stark.

Preparación XX 3-isopropil-5-fluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con éter 2-bromo-4-fluorofenilico de 4-metilpent-2-en-l-ilo, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XIX.

Preparación XXI 3, 4-dimetil-5-fluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con éter 2-bromo-4-fluoro-5-metilfenilico de but-2-en-l-ilo, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XVII.

Preparación XXII 4 -cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano Bromación Una mezcla de 5 gm (34.1 mMoles) de 3-cloro-4-fluorofenol y 1.76 mL (34.1 mMoles) de bromo en 20 mL de disulfuro de carbono se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de 2-bromo-4-fluoro-5-clorofenol y 2-bromo-3-cloro-4-fluorofenol .

Formación de éter Esta mezcla de isómeros de bromación se combinó con 12 gm de bromuro de alilo y 13.6 gm de carbonato de potasio en 90 mL de dimetilformamida. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 9.7 mg de una mezcla de isómeros de éter alílico.

Reordenamiento/ozonólisis/deshidratación La mezcla de éteres alílicos se hizo reaccionar como se describe en la Preparación XVII para proporcionar 0.49 gm del compuesto del título como un sólido cristalino, blanco. p.f. = 84-85°C RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H) .

Preparación XXIII 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 6-trifluorometil-7- bromobenzofurano El 4-trifluorometilfenol se bromó esencialmente como se describe en la Preparación XXII para proporcionar una mezcla de 2-bromo-5-trifluorometilfenol : 2-bromo-3- trifluorometilfenol : 4-bromo-3-trifluorometilfenol 58:12:30. El 4-bromo-3-trifluorometilfenol se separó a partir de los otros dos isómeros mediante la cromatografía de gel de sílice. La mezcla restante de isómeros luego se alquiló para proporcionar una mezcla de éter 2-bromo-5-trifluorofenilalílico y éter 2-bromo-3-trifluorometilfenilalílico el cual luego se separó mediante la cromatografía. El éter 2-bromo-5-trifluorometilfenilalílico se convirtió a 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano esencialmente como se describe en la Preparación XXII. RMN-1!. (300 MHz, CDC13) : d 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.03 (m, 1H) . El éter 2-bromo-3-trifluorometilfenilalilico se convirtió a 6-trifluorometil-7-bromobenzofurano esencialmente como se describe en la Preparación XXII. RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H) .

Preparación XXIV 5-trifluorometil-7-bromobenzofurano Iniciando con 5-trifluorometilfenol, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XXII. ^x,;?t¡.itr -?<! Preparación XXV 4, 5, 6-trifluoro-7-bromobenzofurano Iniciando con 3, 4, 5-trifluorofenol, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en la 5 Preparación XXII.

Preparación XXVI 4 , 6-dimetil-5-cloro-7-bromobenzofurano Iniciando con 3, 5-dimetil-4-clorofenol, el 10 compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XXII.

Preparación XXVII Síntesis alternativa de 4, 5-difluoro-7-bromobenzofurano 15 éter 2-bromo-4, 5-difluorofenilalílico Una mezcla de 79.4 gm (0.38 Moles) de 2-bromo-4,5- difluorofenol y 79 gm (0.57 moles) de carbonato de potasio en 200 mL de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este punto se adicionaron 33 mL (0.38 20 mMoles) de bromuro de alilo y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua seguido por cloruro de sodio acuoso saturado. Las sustancias orgánicas restantes se secaron sobre sulfato de JUik'-^-K'^ k?^t?tt^k ?a^, magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 90 gm (96%) del compuesto deseado. 2-alil-3, 4-difluoro-6-bromofenol Se calentaron 15 gm (60.5 mMoles) de éter 2-bromo- 4, 5-difluorofenil alílico a 200°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se lavó con 500 mL de hexano y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice con evaporación instantánea, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 9.7 gm (65%) del compuesto deseado. (2-hidroxi-3-bromo-5, 6-difluorofenil) acetaldehido Una solución de 7.8 gm (31.45 mMoles) de 2-alil-3, 4-difluoro-6-bromofenol en 100 mL de diclorometano y 20 mL de metanol se enfrió a -78 °C y luego se saturó con ozono. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y luego se trató 5 mL de sulfuro de dimetilo. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Ciclización 5 Una mezcla de 7.5 gm de resina Amberlyst 15MR en 150 mL de clorobenceno se calentó a 160°C y el solvente se destiló para remover el agua. La mezcla de reacción se enfrió a 120°C y luego se adicionó gota a gota una solución de 31.45 mMoles de (2-hidroxi-3-bromo-5, 6-difluorofenil) acetaldehído en clorobenceno. La temperatura se incrementó nuevamente a 160°C y el solvente se destiló. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3.9 gm (53%) del compuesto del titulo como un sólido blanco, p.f. = 46.5-48°C.

Preparación XXVIII 5-hidroximeti1-7-bromobenzofurano Una solución de 0.63 gm (2.46 mMoles) de 5- metoxicarbonil-7-bromobenzofurano en 10 mL de tolueno se enfrió a -78°C. Cuando el material se precipitó, se adicionaron 5 mL de diclorometano para efectuar la solución. »k~^<--*^ *:™-~ £¡¡¡,2^ A esta solución luego se adicionaron lentamente 1.5 mL (8.6 mMoles) de hidruro de diisobutilaluminio y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de metanol seguido por 1.5 gm de fluoruro de sodio y 50 mL de agua y luego solución salina de Rochelle. La mezcla se diluyó con diclorometano adicional y se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 hora. Las fases se pararon y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de hexano y diclorometano para proporcionar 0.46 gm (82%) del compuesto del titulo como un sólido cristalino color blanco.

Preparación XXIX 5-metoximetil-7-bromobenzofurano Una solución de 0.372 gm (0.40 mMoles) de 5-hidroximetil-7-bromobenzofurano en tetrahidrofurano se adicionó a una mezcla de 1.80 mMoles de hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral) en 2 mL de tetrahidrofurano. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionaron 204 µL de yodometano y la agitación se continuó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de agua y la mezcla resultante se extrajo bien con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar un rendimiento puramente cuantitativo del compuesto del título.

Preparación XXX 5-carboxi-7-bromobenzofurano Una solución de 0.52 gm (2.03 mMoles) de 5-metoxicarbonil-7-bromobenzofurano y 0.41 gm (10.13 mMoles) de hidróxido de sodio en 4 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material de inicio se habia consumido. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Esta solución luego se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio 1 N y se extrajo bien con acetato de etilo. La fase acuosa restante se hizo acidica (pH aproximadamente 2) mediante el tratamiento con sulfato ácido de potasio y el sólido resultante se removió por filtración. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo y las sustancias orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.40 gm (82%) de 5-carboxi-7-bromobenzofurano como un sólido blanquecino. EM(FD) : m/e = 240 (M-l) Preparación XXXI 4-bromo-5-fluoro-, y 5-fluoro-6-bromobenzofurano 3-bromo-4-fluorofenol de O-acetilo Una solución de 1.09 gm (5 mMoles) de 3-bromo-4- fluoroacetofenona y 3.45 gm (20 mMoles) de ácido m- cloroperbenzoico (70%) en 15 mL de diclorometano se calentó a reflujo durante 18 horas. Se adicionaron 3.45 gm adicionales de ácido m-cloroperbenzoico y el reflujo continuó durante aproximadamente 12 horas. En este punto se adicionaron 1.4 gm adicionales de ácido m-cloroperbenzoico y el reflujo se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con 50 mL de éter •dietílico. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y luego se trató con 15 L • de tiosulfato de sodio acuoso 20%. La suspensión espesa resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora y luego las fases se separaron. La fase orgánica se lavó secuencialmente con 3 x 20 mL de tiosulfato de sodio acuoso 20% seguido por 3 x 20 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía del gel de sílice, eluyendo con hexano: éter dietílico 10:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 68% del compuesto deseado. 3-bromo-4-fluorofenol Una solución de 0.80 gm (3.43 mMoles) de 3-bromo-4-fluorofenol de O-acetilo en 10 mL de diisopropiletilamina 6% en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 0°C para proporcionar el compuesto deseado. éter 3-bromo-4-fluorofenilalílico Una mezcla de 0.65 gm (3.43 mMoles) de 3-bromo-4-fluoro-fenol, 0.60 mL (6.86 mMoles) de bromuro de alilo, y 0.71 gm (5.15 mMoles) de carbonato de potasio en 6 mL de acetona se agitó a reflujo durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 61% del compuesto del titulo.

Reordenamiento de Claisen El éter 3-bromo-4-fluorofenil áulico se colocó en un tubo sellado y se desoxigenó mediante el burbujeo de nitrógeno a través del liquido. El tubo se selló y luego se calentó a 230 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con hexano: éter dietilico 8:1. El isómero del producto de elución más rápido fue 2-alil-4- fluoro-5-bromofenol . El isómero de elución más lento fue 2- alil-3-bromo-4-fluorofenol. Los isómeros se aislaron en una relación de 3:2 respectivamente. 4-bromo-5-fluorobenzofurano Iniciando con 3 gm (13 mMoles) de 2-alil-3-bromo-4-fluoro-fenol, el compuesto del titulo se preparó en un rendimiento de 98% esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación XXVII con la excepción que el paso de ciclización /deshidratación se realizó utilizando ácido sulfúrico en tolueno. -fluoro-6-bromobenzofurano Iniciando con 3.5 gm (15 mMoles) de 2-alil-4-fluoro-5-bromofenol, el compuesto del título se preparó en un rendimiento del 90% esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación XXXI con la excepción que el paso de ciclización/deshidratación se realizó utilizando ácido sulfúrico en tolueno.

Preparación XXXII Síntesis Alternativa de 4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano Una mezcla de 90.4 gm (0.40 moles) de 2-bromo-4-fluoro-5-clorofenol (que contenía 2-bromo-3-cloro-4- fluorofenol 10%) y 64 gm (0.45 moles) de hexametilentetramina se enfrió en un baño de hielo. A esta mezcla enfriada se adicionaron 306 mL de ácido trifluoroacético. Después de la agitación a aproximadamente 0°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió en un baño de hielo y se trató con 439 mL de agua seguido por 220 mL de ácido sulfúrico 50%. La mezcla de reacción se agitó sin enfriamiento durante dos horas. La mezcla de reacción luego se diluyó con 500 mL de agua y el sólido resultante se colectó por filtración. El sólido se lavó con agua hasta que el lavado fue neutro (pH aproximadamente 7). El sólido se secó bajo presión reducida y luego se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-2% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 57 gm (62%) de 2-hidroxi-3-bromo-5-fluoro-6-clorobenzaldehido. Una suspensión de 49.2 gm (0.19 moles) de 2-hidroxi-3-bromo-5-fluoro-6-clorobenzaldehido y 127 gm (0.29 moles) de bromuro de (bromometil) trifenilfosfonio en 230 mL de tetrahidrofurano se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto se adicionaron gota a gota 330 mL (0.33 moles) de ter-butóxido de potasio (ÍM en tetrahidrofurano) durante 3 horas. Luego se adicionaron 90 mL adicionales (0.09 . i^.^fca ^! moles) de ter-butóxido de potasio (ÍM en tetrahidrofurano) para hacer reaccionar el material de inicio restante. La mezcla de reacción se diluyó con 700 mL de hexano y el producto precipitado resultante se removió por filtración. El sólido recuperado se agitó en 300 mL de hexano y se filtró 4 veces. Los productos filtrados combinados se lavaron con 2 x 500 mL de agua seguido por 500 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. Las sustancias orgánicas restantes se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido residual. Este sólido se agitó y se filtró con 4 x 300 mL de éter dietílico para remover el óxido de trifenilfosfina. Los productos filtrados se concentraron y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 40 gm (83%) del compuesto del título como un sólido blanco.

Preparación XXXIII 1 -bencil- 3-etil-4 -oxopiperidina l-ter-Butoxicarbonil-4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo Una mezcla de 20 gm (103.3 mMoles) de clorhidrato de 4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo y 75 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado en 150 mL de diclorometano" se agitó vigorosamente a temperatura ambiente.

Luego se adicionó gota a gota una solución de 24.8 gm (113.6 mMoles) de dicarbonato de di-ter-butilo en 100 mL de diclorometano durante tres horas. Después de la agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, se adicionaron 3.0 gm adicionales de dicarbonato de di-ter-butilo y la agitación continuó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con 2 x 250 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 26.2 gm (99%) del compuesto deseado como un aceite amarillo. l-ter-Butoxicarbonil-4-oxo-3-etil-3-piperidincarboxilato de metilo Una solución de 26 gm (101 mMoles) de 1-ter-butoxicarbonil-4-oxo-3-piperidincarboxilato de metilo y 11.9 gm (106 mMoles) de ter-butóxido de potasio en 300 mL de terbutanol se calentó a 70°C bajo nitrógeno. A esta solución luego se adicionaron 23.6 gm (152 mMoles) de yodoetano durante 20 minutos y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. Las sustancias orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 28.7 gm (99%) del compuesto deseado como un aceite amarillo.

Clorhidrato de 3-etil-4-oxopiperidina Una mezcla de 28.2 gm (98.8 mMoles) de 1-ter-butoxicarbonil-4-oxo-3-etil-3-piperidincarboxilato de metilo y ácido clorhídrico 6N se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en etanol. Esta solución se concentró bajo presión reducida para remover de manera azeotrópica el agua. Este procedimiento se repitió dos veces para proporcionar 7.0 gm (55%) del compuesto deseado.

Bencilación Una mezcla de 7.0 gm (54.8 mMoles) de 3-etil-4-oxopiperidina y 22.7 gm (164.4 mMoles) de carbonato de potasio en 100 mL de tetrahidrofurano se enfrió a 0°C con agitación vigorosa. Una solución de 9.2 gm (53.7 mMoles) de bromuro de bencilo en 20 mL de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2 x 250 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 5-15% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 9.4 gm (79%) del compuesto del título como un aceite color amarillo claro.

Preparación XXXIV l-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina N- [Bencil] 3-aminopropionato de metilo Una solución de 55 mL (0.50 moles) de bencilamina en 250 mL de metanol se enfrió en un baño de hielo. Una solución de 54 mL (0.60 moles) de acrilato de metilo en 50 mL de metanol se adicionó gota a gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 96 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se destiló al vacío para proporcionar 74.6 gm (77%) del compuesto deseado en dos fracciones.

N- [bencil] -N- [metil malonoil] 3-aminopropionato de metilo Se calentaron 144 mL (1.25 moles) de malonato de dimetilo de 165 - 175°C. A este substrato caliente se adicionaron gota a gota 48.6 gm (0.25 moles) de N- [bencil] 3- aminopropionato de metilo. El metanol se destiló completamente cuando la reacción se procesó. Después se recuperaron 8.0 mL de metanol, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó a 180 - 185°C. Después de 1 hora a esta temperatura, hablan sido recuperados 1.5 mL adicionales de metanol. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y el malonato de dimetilo en exceso se removió mediante la destilación al vacío. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-50% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 55.7 gm (76%). l-Bencil-2, 4-dioxo-3-piperidincarboxilato de metilo Una mezcla de 130 gm (0.94 moles) de carbonato de potasio y 5 gm (18.9 mMoles) de 18-corona-6 en 500 mL de tolueno se calentó a reflujo. Una solución de 55 gm (188 mMoles) de N- [bencil] -N- [metil malonoil] 3-aminopropionato de metilo en 150 mL de tolueno se adicionó gota a gota durante 30 minutos. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con 1 litro de agua. La fase de tolueno se diluyó con 150 mL de acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con 2 x 250 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se enfriaron en un baño de hielo a medida que se adicionaba ácido clorhídrico 6N hasta pH<l. La fase acuosa luego se extrajo con 3 x 300 mL de diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 23.4 gm (48%) del compuesto deseado. El extracto de tolueno/acetato de etilo se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar 26.1 gm (47%) de N- [bencil] -N- [metil malonoil metilo] 3-aminopropionato de metilo sin reaccionar. l-bencil-2, 4-dioxopiperidina Una mezcla de 23.4 gm (89.7 mMoles) de 1-bencil-2, 4-dioxo-3-piperidincarboxilato de metilo en 200 mL de ácido oxálico acuoso 10% se agitó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución se extrajo con 3 x 200 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4.99 gm (27%) del compuesto del titulo. l-bencil-2, 4-dioxo-3, 3-dimetilpiperidina Una mezcla de 1.44 gm (7.1 mMoles) de l-bencil-2, 4-dioxo-piperidina, 4.0 gm (28.9 mMoles) de carbonato de potasio y 1.5 mL (24.1 mMoles) de yodometano en 14 mL de sulfóxido de dimetilo se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y las fases orgánicas se lavaron secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía 35% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.61 gm (37%) del compuesto deseado. 1-bencil-3, 3-dimetil-4-hidroxipiperidina Una solución de 0.30 gm (1.3 mMoles) de 1-bencil-2, -dioxo-3, 3-dimetilpiperidina en 5 mL de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente a medida que se adicionaban gota a gota 2 mL (2 mMoles) de hidruro de litio aluminio (2M en tetrahidrofurano) . La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se trató secuencialmente con 0.5 mL de agua, 0.5 mL de hidróxido de sodio 5N y 0.5 mL de agua con agitación vigorosa. La suspensión espesa resultante se diluyó con diclorometano y se aaxciono sulfato de sodio anhidro. La suspensión espesa se filtró y la torta de filtro se lavó con diclorometano. Los productos filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía de 0.10% de metanol que contenía hidróxido de amonio 0.1%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.25 gm (88%) del compuesto deseado.

Oxidación Una solución de 0.40 mL (5.6 mMoles) de sulfóxido de dimetilo en 5 mL de diclorometano se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionaron gota a gota 0.35 mL (2.48 mMoles) de anhídrido trifluoroacético y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Una solución de 0.25 gm (1.14 mMoles) de l-bencil-3, 3-dimetil-4-hidroxipiperidina en 2 mL de diclorometano se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la solución luego se adicionaron 1.0 mL (7.2 mMoles) de trietilamina y la mezcla de reacción se calentó a 0°C. Después de la agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía de 0-20% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.20 gm (79%) del compuesto del título.

Preparación XXXV Sintesis Alternativa de 2-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina La bencilamina (214 g, 2 moles) se combina con formaldehído (37% en agua, 375 g, 4.5 moles) en etanol (1 L) con enfriamiento ocasional. Esta mezcla bifásica se adiciona durante un periodo de 90 minutos a una solución de reflujo de 2-metil-3-butanona (182 g, 2.11 moles) en etanol anhidro (1 litro) y ácido clorhídrico (209 g de solución 37%, 2.1 moles). La solución color castaño se calienta a reflujo durante 18 horas adicionales. Luego se adicionan secuencialmente trietilamina (310 mL, 223.8 g, 2.21 moles) y formaldehído (50 g, 36%, 0.6 moles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción luego se enfría a 5°C y se trata con hidróxido de potasio (117.6 g, 2.1 moles, disuelto en 200 mL de agua). La mezcla de reacción luego se extrae con heptano (2 x 500 mL) y éter ter-butílico de metilo (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos luego se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (339.36 g después de que se removió 18% en volumen de los anteriores extractos orgánicos combinados jKjsaaa^ßiiStt antes de la concentración) . Este material se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/etanol, 100:1) para proporcionar el compuesto del titulo purificado. RMN-1!! (CDC13) : d 1.14 (s, 6H) , 2.41 (s, 2H) , 2.52 (t, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) .

Preparación XXXVI Síntesis Alternativa de l-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina En un matraz de tres cuellos de 1 litro equipado con agitación mecánica, un embudo de adición y un tubo de secado de cloruro de calcio se adiciona una solución de 37% en peso de formaldehído (168.5 mL, 2.25 moles) disuelto en 500 mL de etanol puro. La solución resultante se enfría en un baño de hielo-agua a 10°C y se adiciona gota a gota bencilamina (109 mL, 1 moles) durante un periodo de una hora. En un matraz de 3 cuellos, de 3 litros, separado equipado con agitación mecánica, un embudo de adición y dos condensadores se adiciona 3-metil-2-butanona (113 mL, 1.06 moles) disuelta en 500 mL de etanol puro y cloruro ácido concentrado (92 mL, 1.11 moles). La solución resultante se lleva al reflujo y la solución de formaldehido/bencilamina se adiciona gota a gota durante un período de 2 horas. Esta solución se calienta a reflujo durante la noche, y luego se enfria a temperatura ambiente. Se adicionan diisopropiletilamina (14.2 g, 1.1 moles) y formaldehído (22.46 mL, 0.3 moles) y la solución resultante se calienta a reflujo durante seis horas, y luego se enfria a temperatura ambiente. La solución se enfría con hidróxido de potasio (61.6 g, 1.1 moles) en 200 mL de agua, y luego se extrae con 500 mL de acetato de etilo tres veces. Las sustancias orgánicas se concentran bajo vacío para dar 225 g de aceite rojo. El aceite crudo se disuelve en 1 litro de cloruro de metileno. Esta solución se vacia cuidadosamente sobre 1 kg de gel de silice en un filtro de vidrio sinterizado. El gel de silice se lava con 4 L de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se concentra bajo vacío para proporcionar 142 g de un aceite amarillo el cual se cristaliza en el congelador durante la noche. Rendimiento: 65.4% .

Preparación XXXVII cis-1-benci1-3, 5-dimetil-4-oxopiperidina Una solución de 45 mL (90.4 mMoles) de diisopropilamida de litio (2.0 M en tetrahidrofurano) se enfrió a -5°C. Una solución de 18.5 gm (75.4 mMoles) de N,N-dimetilhidrazona de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina (preparada a partir de l-bencil-3-metoxi-4-oxopiperidina y N,N-dimetilhidrazina) en 100 mL de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota durante 40 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió a -78°C y se adicionaron gota a gota 5.16 mL (83 mMoles) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La solución amarilla homogénea, resultante se diluyó con 300 mL de diclorometano y se lavó primero con 100 mL de agua y luego con cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. Este compuesto (8.5 gm) se disolvió en 200 mL de cloruro ácido metanólico 2.0 M y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre 80 mL de hidróxido de sodio 5N y 200 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 3 x 400 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-20% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 5.2 gm del compuesto del titulo. Rocío Iónico EM: m/e = 218 (M+l) .

Preparación XXXVIII 1-ter-butoxicarbonil-3, 3-dimetil-4- trifluorometanosulfoniloxi-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina Una mezcla de 10.14 gm (46.66 mMoles) de 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, 1.03 gm de paladio 10% sobre carbono, y 11.09 gm (50.81 mMoles) de dicarbonato de di-ter-butilo en 210 mL de metanol se purgó 3 veces con nitrógeno y 3 veces con hidrógeno. La mezcla se colocó bajo 3.511 kg/cm2 (50 psig) de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y papel de microfibra de vidrio. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenían acetato de etilo 20%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 9.38 gm (88.5%) de 1- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-4-oxopiperidina . Una solución de 13.25 mL (26.5 mMoles) de diisopropilamida de litio (2M en tetrahidrofurano/heptano) se enfrió a -78°C. Una solución de 5.24 gm (23.05 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-4-oxopiperidina en 40 mL de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota durante 40 minutos, manteniendo la temperatura de reacción abajo de -71°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 90 minutos, y luego una solución de 8.70 gm (24.35 mMoles) de N-feniltrifluorometanosulfonimida en 40 mL de tetrahidrofurano se adicionó durante 10 minutos. La solución se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de alúmina neutra, eluyendo con hexanos : acetato de etilo 5:1. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con hexanos : acetato de etilo 4:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.72 gm (75.2%) del compuesto del título como un aceite incoloro, claro. Alternativamente, la diisopropilamida de litio se generó in situ al hacer reaccionar una solución de 0.86 µL (6.14 mMoles) de diisopropilamina en 10 mL de tetrahidrofurano con 2.2 mL (5.5 mMoles) de n-butillitio (2.5 M en hexanos) . Después del enfriamiento de esta solución a -78°C, se adicionó gota a gota una solución de 1.076 gm (4.73 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-4-oxopiperidina en 12 mL de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura de reacción abajo de -70°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y luego una solución de 1.963 gm (5.00 mMoles) de 2-[N, N-bis (trifluorometilsulfonil) amino] -5-cloropiridina en 8 mL de tetrahidrofurano se adicionó durante 5 minutos. La solución se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de alúmina neutra, eluyendo con hexanos : acetato de etilo 5:1. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 1.566 gm (92.1%) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.

Preparación XXXIX l-bencil-3- (ter-butiIdimeti1sililoxi) metil-4-oxo-piperidina Una mezcla de 20.0 gm (70.4 mMoles) de clorhidrato de l-bencil-3-metoxi-carbonil-4-oxopiperidina en 60 mL de etilen glicol se enfrió en un baño de hielo a medida que se adicionaban 24 gm de cloruro ácido. La suspensión espesa se calentó a 70 °C durante 2 horas y luego se vació en 200 mL de agua helada. El pH se ajustó a aproximadamente 8 con hidróxido de sodio 5N y la mezcla resultante se extrajo bien con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 21 gm de éster metílico de ácido 8-bencil-8-azaespiro [4,5] decano-6-carboxílico. Una solución de 11.4 gm (39.1 mMoles) de éster metílico de ácido 8-bencil-8-azaespiro [4, 5] decano-6-carboxílico en 150 mL de tetrahidrofurano se trató gota a gota con una solución de 58 mL (58 mMoles) de hidruro de litio aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió en un baño de hielo. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo y se trató gota a gota con 100 mL de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la solución luego se ajustó a aproximadamente 8 con hidróxido de sodio 5N y la mezcla se extrajo bien con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 6-hidroximetil-8-bencil-8-azaespiro [4,5] decano. Una solución de 3.0 gm (11.4 mMoles) de 6-h?droximetil-8-bencil-8-azaespiro [4, 5] decano en 50 mL de diclorometano se enfrió a -78 °C y luego se trató gota a gota con 2.2 mL (22.8 mMoles) de bromuro de dimetilboro. Después de la agitación a -78 °C durante 4 horas, la mezcla de reacción se trató con 45 mL de hidróxido de sodio ÍN y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con diclorometano que contenía de 0-5% de metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.1 gm (44%) de 1-benci1-3-hidroximetil-4-oxopiperidina. ISMS: m/e = 220 (M+H) EA: Calculado para : d3H?7N02: C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39. Encontrado: C, 70.87; H, 7.70; N, 6.41. Una mezcla de 0.85 gm (3.87 mMoles) de l-bencil-3-hidroximetil-4-oxopiperidina, 0.026 gm (0.39 mMoles) de imidazol, y 0.701 gm 4.65 mMoles) de cloruro de ter-butildimetilsililo en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 300 mL de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con 3 x 200 mL de agua desionizada y 100 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con hexanos que contenían de 0-25% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.805 gm (62%) del compuesto del título. ISMS: m/e = 334 (M+H) .

Preparación XL ácido (4, 5-difluorobenzofur-7-il) borónico Una mezcla de 2.0 gm (8.58 mMoles) de 4, 5-difluoro-7-bromobenzofurano y 0.202 gm (8.58 mMoles) de magnesio en 10 mL de tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 50 minutos. La mezcla resultante luego se enfrió a -5°C y se trató gota a gota con 1.01 mL (8.93 mMoles) de trimetilborato durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre 50 mL de agua desionizada y 50 mL de acetato de etilo. La mezcla se trató con 0.3 mL de ácido acético para ajustar a un pH neutro. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.1 gm del compuesto del título. Alternativamente, una mezcla de 0.484 gm (2.08 mMoles) de 4 , 5-difluoro-7-bromobenzofurano y 0.065 gm (2.67 mMoles) de magnesio en 5 mL de tetrahidrofurano se calentó a reflujo. Se adicionaron dos gotas de 1, 2-dibromometano y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. A esta mezcla se adicionaron 260 µL (2.29 mMoles) de trimetilborato y el calentamiento continuó durante 45 minutos adicionales. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionaron 2.3 mL de ácido clorhídrico ÍN y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla luego se extrajo bien con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se hizo una suspensión espesa en 4 mL de hexanos, el solvente se removió mediante la decantación, y el sólido residual se secó bajo presión reducida para proporcionar 0.402 gm (97.8%) del compuesto del título.

Preparación XLI 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometanosulfonil-oxi- 1,2,3, 6-tetrahidropiridina Una solución de 5 mL (49 mMoles) de 4-metoxipiridina en 200 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -40°C, y luego se adicionaron gota a gota 6.9 mL (55 mMoles) de cloroformiato de fenilo. Después de la agitación durante 15 minutos, se adicionaron gota a gota 20 mL (60 mMoles) de cloruro de metil magnesio (3M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -40°C y se trató con 340 mMoles de ter-butóxido de potasio. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -40°C y se trató con 200 mL de ácido oxálico acuoso saturado. La reacción se calentó a 20°C y se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla se extrajo con 2 x 200 mL de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 4 x 100 mL de hidróxido de sodio 0.5 N, 2 x 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 3 x 100 mL de agua desionizada, y 100 mL cloruro de sodio acuoso saturado. Las sustancias orgánicas restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenían 40% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4.9 gm (47%) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-oxopiperidina . EA: Calculado para: CuH?7N0 : C, 62.54; H, 8.11; N, 6.63. Encontrado: C, 62.78; H, 8.08; N, 6.76. Una solución de 1.65 gm (7.81 mmoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-oxopiperidina en 20 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -40°C y luego se trató con 8.59 mL (8.59 mMoles) de tri (sec-butil) borohidruro de litio ( ÍM en tetrahidrofurano) . Después de la agitación durante 2 horas, la solución se trató con 3.37 gm (8.59 mMoles) de 2-[N,N-bis (trifluorometil-sulfonil) amino] -5-cloropiridina y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 hora, la reacción se diluyó con 250 ml de éter dietilico y se filtró a través de celite. La almohadilla de celite se enjuagó con 250 mL de éter dietilico y los productos filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con hexanos que contenían de 0-9% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.02 gm (75%) del compuesto del título. ISMS: m/e = 346 (M+H) .

Preparación XLII 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-oxopiperidina Una solución de 160.0 gm (733 mMoles) de di (terbutil) dicarbonato en 300 mL de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota a una solución de 100.0 gm (698 mMoles) de 1,4-dioxa-8-azaespiro- [4, 5] decano en 800 mL de tetrahidrofurano durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos después de que se completó la adición y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 600 mL de éter dietílico y se lavó secuencialmente con 2 x 250 mL de agua desionizada, 2 x 250 mL de bicarbonato de sodio acuoso 5%, y 250 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre carbonato de potasio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 173.3 gm de 8- ( ter-butoxi-carbonil) -1, 4-dioxa-8-azaespiro[4,5] decano . Una solución de 76.0 gm (312 mMoles) de 8- (ter-butoxicarbonil) -1, 4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] decano en 760 mL de éter dietílico se enfrió a -78°C y se trató con 49.5 mL (328 mMoles) de N, N, N' , N' -tetrametiletilendiamina recientemente destilada. Un equivalente de una solución de sec-butillitio se adicionó gota a gota durante 1.5 horas, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción abajo de -70 °C. Después de la agitación durante 4 horas a -78 °C, se adicionaron 38.9 mL (625 mMoles) de yodometano durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 300 mL de agua desionizada y la fase se separó. La fase acuosa se extrajo con 300 mL de éter dietilico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 4 x 250 mL de agua desionizada, se secaron sobre carbonato de potasio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con un gradiente de hexanos que contenían de 7-20% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 57.1 gm (71%) de 7-metil-8- (ter-butoxicarbonil) -1, 4-dioxo-8-azaespiro [4, 5] decano como un aceite claro. Este material se enfrió a 0-5°C y se adicionaron 279.2 mL de ácido trifluoroacético. Después de la agitación durante 10 minutos, se adicionaron 5.2 mL de agua desionizada y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 60 mL de acetato de etilo y se adicionaron 120 mL de éter dietilico durante 30 minutos con agitación. La suspensión se mantuvo en un congelador durante 2 horas, se filtró y los sólidos se lavaron con 30 mL de éter dietilico frío para proporcionar 23.5 gm (71.3%) de 2-metil-4-oxopiperidina como un sólido blanco. Una mezcla de 12.4 gm (55 mMoles) de 2-metil-4-oxopiperidina, 6.89 gm (82 mMoles) de bicarbonato de sodio y 13.1 gm (60 mMoles) de di (ter-butoxi) dicarbonato en 40 mL de agua y 100 mL de cloroformo se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 25 mL de agua desionizada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 4 x 25 mL de cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano: acetato de etilo 3:1 que contenia trietilamina 1%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 12.0 gm del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo.

Preparación XLIII 1- (ter-butoxicarbonil) -2-etil-4-oxopiperidina Iniciando con 1, 4-dioxa-8-azaespiro- [4 , 5] decano y yodoetano, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XLII.

ISMS: m/e = 228 (M+l) .

Preparación XLIV 7-bromo-4-clorobenzofurano Una solución de 5.03 gm (39.1 mMoles) de 3-clorofenol en 20 mL de diclorometano se enfrió en un baño con hielo a medida que se adicionaban gota a gota 6.25 gm (39.1 mMoles) de bromo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : hexanos 3:2. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2.04 gm (25%) de 2-bromo-5-clorofenol . EM de Alta Resolución: Calculado para C4H4OClBr: 205.9134. Encontrado: 205.9125. EA: Calculado para C4HOClBr: C, 34.74; H, 1.94. Encontrado: C, 34.74; H, 1.76. Iniciando con 1.86 gm (8.97 mMoles) de 2-bromo-5-clorofenol, se recuperaron 1.07 gm (53%) del compuesto del título como un sólido blanco esencialmente como se describe en la Preparación II.

EM de Alta Resolución: Calculado para C6H4OClBr: 229.9134. Encontrado: 229.9128. AE: Calculado para C6HOClBr: C, 41.51; H, 1.74. Encontrado: C, 41.13; H, 1.67.

Preparación XLV ácido (4-trifluorometilbenzofur-7-il) borónico Iniciando con 0.9474 gm (3.575 mMoles) de 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano, 0.4349 gm (53%) del compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XL. EM de Alta Resolución: Calculado para C9H6B03F3: 229.0398. Encontrado: 229.0383.

Preparación XLVI 4, 6-difluoro-7-bromobenzofurano Una solución de 2.6 gm (20 mMoles) de 3,5-difluorofenol en 20 mL de disulfuro de carbono se enfrió a 0°C y luego se adicionó gota a gota una solución de 1.02 mL (20 mMoles) de bromo en 10 mL de disulfuro de carbono durante 30 minutos. Después de la agitación durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mL de éter dietílico y se calentó secuencialmente con metabisulfito de sodio acuoso y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló al vacio para proporcionar 2.5 gm (60%) de 2-bromo-3, 5-difluorofenol (p.e. = 65°C (5 mm Hg) ) . Iniciando con 2-brorrto-3, 5-difluorofenol, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en la Preparación XXII. HREM: Calculado para C8H3OBrF2: 231.9335. Encontrado: 231.9342. 10 Preparación XLVII 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-l, 2,5, 6-tetrahidropiridin-4- ona Una solución de 4.0 gm (20.28 mMoles) de 1- (ter- 15 butoxicarbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidropiridin-4-ona y 4.21 gm (20.48 mMoles) de complejo de bromuro de cobre (I) -sulfuro de dimetilo en 160 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -78 °C. A esta solución se adicionaron 7.43 mL (22.31 mMoles) de cloruro de metil magnesio (3.0 M en tetrahidrofurano). 20 Después de la agitación durante 1 hora a -78 °C, se adicionó un equivalente adicional de cloruro de metil magnesio y la agitación continuó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción luego se trató con 10 mL de hexametilfosforamida seguido por la adición de una solución de 15.93 gm (40.56 25 mMoles) de 2- [N, N-bis (trifluorometilsulfonil) amino] -5- •^•^^^^B^it??^ iat. .a » ,«. . „ -- * -. j?¡tisj .t e ¿ cloropiridina en 50 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con 1.5 litros de éter dietílico y se lavó secuencialmente con 2 x 500 mL de ácido oxálico acuoso, saturado, 500 mL de agua, 2 x 500 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 500 mL de cloruro de sodio acuoso saturado. Las sustancias orgánicas restantes se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en hexanos y luego se filtró. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-50% de acetato de etilo. 'Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.92 gm del compuesto del título como un aceite que formó gradualmente una masa cristalina.

Preparación XLVIII 1- (ter-butoxicarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidropiridin-4-ona Una solución de 1.0 gm (9.16 mMoles) de 4-metoxipiridina en 15 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -41°C. A esta solución se adicionaron gota a gota 12.6 mL (18.32 mMoles) de tri (iso-propoxi) borohidruro de potasio (1.45 M en tetrahidrofurano). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y luego se adicionaron 1.58 gm (10.07 mMoles) de cloroformiato de fenilo y la mezcla resultante se agitó a -41°C. Después de 2 horas, se adicionaron 7.19 gm (7.0 mMoles) de ter-butóxido de potasio. Después de la agitación a -41°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -41°C y luego se trató con ácido oxálico acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo bien con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido oxálico acuoso saturado, agua, bicarbonato de sodio acuoso, saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica restante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 10-40% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.07 gm del compuesto del título como un sólido blanco. EM(ES+) : m/e = 198.2.

EJEMPLO 1 fumarato de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina y fumarato de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur- 7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina l-ter-butoxicarbonil-2-metil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina Una mezcla de 0.55 gm (2.55 mMoles) de 5-fluoro-7-bromobenzofurano y 0.12 gm (5.14 mMoles) de magnesio en 5 mL de éter dietílico se calentó a 40°C. A esta mezcla se adicionaron gota a gota 0.23 mL (2.67 mMoles) de 1,2-dibromoetano y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se adicionó gota a gota una solución de 0.50 gm (2.35 mMoles) de 1-ter-butoxicarbonil-2-metil-4-oxopiperidina en 10 mL de éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y luego se dividió entre 100 mL de acetato de etilo y 20 L de ácido clorhídrico 0.1N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0. 68 gm de un residuo. Este residuo se disolvió en 50 mL de diclorometano :metanol 1:1 y la solución resultante se enfrió a 0°C. A esta solución se adicionaron 0.68 gm de borohidruro de sodio y la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-50% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.50 gm (62%) del compuesto deseado. EM: m/e = 350 (M+l) Deshidratación/Formación de sal Una mezcla de 0.35 gm (1 iriMol) de 1-ter-butoxicarbonil-2-metil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina y 0.70 gm de hidrato de ácido p-toluensulfónico en 15 mL de tolueno se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a una cromatografía de intercambio iónico (Varian SCX, 10 gm) eluyendo primero con metanol y luego con amoníaco ÍN en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.17 gm (75%) de una mezcla de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina .

Esta mezcla se disolvió en 5 mL de metanol y la solución se calentó a reflujo. A esta solución se adicionaron 0.087 gm (0.075 mMoles) de ácido fumárico. Después de la mezcla durante aproximadamente 5 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietilico. La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se secó a 60°C bajo vacio durante aproximadamente 16 horas para proporcionar 0.21 gm (83%) del compuesto del título. AE: Calculado para C?H?4NOF-C4H40 : C, 62.24; H, 5.22; N, 4.03. Encontrado: C, 62.09; H, 5.22; N, 4.00.

EJEMPLO 2 fumarato de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina Una mezcla de 0.045 gm (0.13 mMoles) de fumarato de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y fumarato de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina y 0.010 gm de paladio 10% sobre carbono en mL de etanol se hidrógeno a 1 atmósfera a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se enjuagó con etanol y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de intercambio iónico sobre una columna SCX, eluyendo con metanol seguido por amoníaco 0.5N en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.024 gm (79%) de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina. Esto se disolvió en 5 mL de etanol y la solución se calentó a reflujo. A esta solución se adicionaron 0.007 gm (0.06 mMoles) de ácido fumárico. Después del mezclado durante aproximadamente 5 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó a 60 °C bajo vacío durante aproximadamente 15 horas para proporcionar 0.013 gm del compuesto del título. EM: m/e = 234 (M+l) EM de Alta Resolución: Calculado para: 234.1294. Encontrado: 234.1295.

EJEMPLO 3 3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 3-meti1-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,5,6- tetrahidropiridina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -piperidina Una mezcla de 6.0 gm (27.9 mNoles ) de 7-bromo-5-fluorobenzofurano y 0.70 gm (28.8 mMoles) de magnesio en 75 mL de éter dietílico se calentó a reflujo durante 30 minutos. A esta mezcla luego se adicionó gota a gota una solución de 6.3 gm (31 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina en 30 mL de tetrahidrofurano durante 15 minutos. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 100 mL de agua. La emulsión resultante se diluyó con 500 mL de diclorometano y luego se filtró a través de un lecho de celite. La torta del filtro se lavó con 2 x 200 mL de diclorometano. La fase acuosa del filtrado se lavó con 2 x 200 mL de diclorometano. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-50% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 7.3 gm (77%) del compuesto del título. l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2,3,6-tetrahidropiridina y l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina Una mezcla de 5.78 gm (17 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina y 10 gm (52.6 mMoles) de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 100 mL de tolueno se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 mL de acetato de etilo seguido por 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 100 mL de hidróxido de amonio ÍN. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 x 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mL de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenia de 0-50% de acetato de etilo. El material de inicio recuperado (4.38 gm) se sujetó nuevamente a las condiciones de deshidratación en 200 mL de tolueno. Las fracciones que contenían el producto de ambos procesos de deshidratación se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4.3 gm (79%) de 1-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y 0.45 gm (8%) de l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina. EM: m/e = 322 (M+l) . fumarato de 3-meti1-4- [5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.50 gm (1.56 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe por el siguiente isómero. EM: m/e = 232 (M+l) fumarato de 3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,5,6- tetrahidropiridina Una solución de 0.45 gm (1.42 mMoles) de 1-bencil- 3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropirina en 15 mL de 1, 2-dicloroetano se enfrió a 0°C. A esta solución luego se adicionaron gota a gota 0.40 mL (3.7 mMoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y luego se colocó en una columna SCX, eluyendo con metanol seguido por amoníaco 0.5N en metanol. Las fracciones que contenían la base libre deseada se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. Este residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía de 0-6% de metanol y luego con d?clorometano:metanol : hidróxido de amonio 9:1:0.1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.26 gm (81%) de 3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-l,2,5, 6-tetrahidropiridina. Una solución de 0.21 gm (0.92 mMoles) de esta amina libre en etanol se calentó a reflujo y luego se adicionaron 0.11 gm (0.92 mMoles) de ácido fumárico. La mezcla se agitó a reflujo durante aproximadamente 5 minutos y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 10 mL de éter dietilico y la suspensión espesa resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se secó bajo vacio a 60°C durante 15 horas para proporcionar 0.28 gm (88%) del compuesto del título. AE: Calculado para C?4H14NOF-C4H40 : C, 62.24; H, 5.22; N, 4.03. Encontrado: C, 61.90; H, 5.19; N, 3.90.

EJEMPLO 4 clorhidrato de cis-3-meti1-4- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina Una suspensión espesa de 0.80 gm de paladio 10% sobre carbono en 100 mL de etanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Una solución de 4.23 gm (13.2 mMoles) de 1-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina en 100 mL de etanol se adicionó y la mezcla se agitó bajo la atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la torta de filtro se lavó con etanol. Los productos filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenia de 0-6% de metanol, y luego con diclorometano :metanol : hidróxido de amonio 9:1:0.1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.0 gm (33%) de cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina y 1.75 gm (40%) de l-bencil-3-metil-4- (5-benzofur-7-il) piperidina. Una solución de 0.48 gm (2.1 mMoles) de cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina en 5 mL de acetato de etilo se trató con 5.0 mL de cloruro de hidrógeno ÍN en éter dietilico. La suspensión espesa resultante se agitó durante 1.5 horas a 0°C y luego se filtró bajo presión reducida. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida para proporcionar 0.50 gm (89%) del compuesto del título. AE: Calculado para C?4H?6NOF-HCl : C, 62.34; H, 6.35; N, 5.19. Encontrado: C, 62.60; H, 6.30; N, 5.29.

EJEMPLO 5 fumarato de 3, 3-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina l-bencil-3, 3-dimetil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -piperidina Iniciando con 0.28 gm (1.32 mMoles) de 5-fluoro-7-bromobenzofurano y 0.19 gm (0.088 mMoles) de l-bencil-3, 3-dimetil-4-oxo-piperidina, se prepararon 0.17 gm (53%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Deshidratación Iniciando con 0.17 gm (0.47 mMoles) de 1-bencil-3, 3-dimetil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina y 0.36 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se prepararon 0.11 gm (70%) de l-bencil-3, 3-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Desprotección Iniciando con 0.10 gm (0.30 mMoles) de 1-bencil- 3, 3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina y 0.20 mL (1.8 mMoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo, se prepararon 0.053 gm (72%) de 3, 3-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Formación de Sal Iniciando con 0.053 gm (0.22 mMoles) de 3,3-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 0.025 gm de ácido fumárico, se prepararon 0.070 gm (91%) del compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución : Calculado para C?5H?6NOF. Teoría : 246. 1294 . Encontrado : 246. 1312 .

EJEMPLO 6 clorhidrato de 3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (6-fluorobenzofur-7-il) -piperidina Iniciando con 5.22 gm (24.3 mMoles) de 6-fluoro-7-bromobenzofurano y 5.19 gm (25.5 mMoles) de l-bencil-3-metil- 4-oxopiperidina, se prepararon 4.89 gm (59%) del compuesto deseado como una mezcla de los isómeros de configuración cis y trans, esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Deshidratación Iniciando con 4.89 gm (14.4 mMoles) de l-bencil-3-met?l-4-hidroxi-4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina y 11 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se prepararon 1.84 gm (40%) de l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Desprotección Iniciando con 1.8 gm (5.6 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 1.48 gm (14 mMoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo, se prepararon 0.343 gm de 3-metil-4- ( 6-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Formación de Sal Iniciando con aproximadamente 0.12 gm de 3-metil-4- (6-fluoro-benzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 4. AE: Calculado para C?4H14NOF-HCl : C, 62.81; H, 5.65; N, 5.23. Encontrado: C, 62.62; H, 5.49; N, 5.02.

EJEMPLO 7 Clorhidrato de cis-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7- il) piperidina Iniciando con 0.78 gm (2.43 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 4. AE: Calculado para C?H?6NOF-HCl : C, 62.34; H, 6.35; N, 5.19. Encontrado: C, 62.02; H, 6.23; N, 5.17.

EJEMPLO 8 3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-clorobenzofur-7-il) -piperidina Iniciando con 4.0 gm (17.3 mMoles) de 5-cloro-7-bromobenzofurano y 3.86 gm (19.0 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxo-piperidina, 5.6 gm (92%) del compuesto deseado se recuperaron esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. l-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina y l-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 2.19 gm (6.2 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina y 4.7 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se prepararon 0.79 gm (38%) de l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y 0.18 gm (9%) de l-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. fumarato de 3-meti1-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.38 gm (1.13 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el isómero correspondiente en el EJEMPLO 3. EM: m/e = 249 (M+l) clorhidrato de 3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1, 2,5,6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.074 gm (0.22 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el isómero correspondiente en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C?4H?4NOF: 248.0842. Encontrado: 248.0826.

EJEMPLO 9 clorhidrato de 3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -piperidina Iniciando con 4.0 gm (17.6 mMoles) de 5-metoxi-7-bromobenzofurano y 3.94 gm (19.4 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxo-piperidina, se recuperaron 3.33 gm (54%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. AE: Calculado para C22H25N03: C, 75.19; H, 7.17; N, 3.99. Encontrado: C, 74.88; H, 7.03; N, 4.17. l-bencil-3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 3.13 gm (8.9 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina y 6.8 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se preparó la 1-bencil-3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -1, 2,3,6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C22H23N02 : 334.1807. Encontrado: 334.1799. 3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 1.22 gm (3.66 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el isómero correspondiente en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C?5H?7N02 : 244.1338. Encontrado: 244.1324.

EJEMPLO 10 Cis y trans-3-metil-4- ( 5-metoxibenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.30 gm (1.23 mMoles) de 3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.27 gm de una mezcla de cis- y trans-3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. Una solución de esta mezcla de isómeros en 50 ml de diclorometano se trató con 0.26 gm (1.21 mMoles) de di-ter-butildicarbonato y 0.29 gm (2.20 mMoles) de diisopropiletilamina. Después de la agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía 5% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el primer isómero de elución se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.034 gm de trans-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina . Las fracciones que contenían el último isómero de elución se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.30 gm de cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina. clorhidrato de cis-3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina Una mezcla de 0.30 gm de cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina en 10 mL de ácido clorhídrico 4N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo sólido blanco se secó bajo presión reducida a 60 °C durante aproximadamente 16 horas para proporcionar 0.16 gm (96%) del compuesto del título. clorhidrato de trans-3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.045 gm de trans-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) piperidina, se prepararon 0.034 gm (93%) del compuesto del título esencialmente como se describe para el isómero cis . EM de Alta Resolución: Calculado para: 248.1450. Encontrado: 248.1443.

EJEMPLO 11 fumarato de 3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina 1-benci1-3-metil-4-hidroxi-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.5 gm (5.7 mMoles) de 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 1.26 gm (6.2 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxop?peridina, se recuperaron 0.85 gm (39%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM(FD) : m/e = 390 (M+l) l-bencil-3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.84 gm (2.2 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina y 1.6 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se prepararon 0.18 gm del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM(FD) : m/e = 390 (M+l) . fumarato de 3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.15 gm (0.41 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina, se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe para el isómero correspondiente en el EJEMPLO 3. EM(FD) : m/e = 282 (M+l) .

EJEMPLO 12 clorhidrato de cis-3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7- il) piperidina l-ter-butoxicarbonil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-trifluorometil-benzofur-7-il) piperidina Iniciando con 4.36 gm (16.5 mMoles) de 5-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 3.50 gm (16.4 mMoles) de l-ter-butoxi-carbonil-2-metil-4-oxopiperidina, se recuperaron 3.00 gm del compuesto deseado como un sólido ceroso esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. p.f. = 133-136°C EM: m/e = 400 (M+l) AE: Calculado para C20H24NO4F3: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51. Encontrado: C, 60.11; H, 6.11; N 3.51.

Deshidratación Iniciando con 0.75 gm (1.9 mMoles) de 1-ter-butoxicarbonil-2-metil-4-hidroxi-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina y 1.40 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se prepararon 0.47 gm de una mezcla de 3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1, 2,3,6-tetrahidropiridina y 3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1.

Reducción Iniciando con 0.47 gm (1.67 mMoles) de una mezcla de 3-met?l-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina y 3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, se recuperaron 0.15 gm del compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 10. ^i? p?p?.ailBfitlBÍ^f EM de Alta Resolución: Calculado para: 281.1262. Encontrado: 284.1269. AE : Calculado para C?5H16NOF3-HCl-0 . 2 H20 : C , 55 . 72 ; H, 5 . 30 ; N, 4.33. Encontrado: C, 55.78; H, 5.18; N, 4.63.

EJEMPLO 13 clorhidrato de 3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.1 gm (4.15 mMoles) de 5-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 0.93 gm (4.57 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se recuperaron 0.70 gm (43%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. l-bencil-3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.67 gm (1.72 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina y 1.3 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se prepararon 0.29 gm (46%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM(FD) : m/e = 390 (M+l) clorhidrato de 3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.16 gm (0.43 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (5-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el isómero correspondiente en el EJEMPLO 3. AE: Calculado para C?5H?4NOF3-HCl: C, 56.70; H, 4.76; N, 4.41. Encontrado: C, 56.59; H, 4.66; N, 4.32.

EJEMPLO 14 clorhidrato de 3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina 1-benci1-3-metil-4-hidroxi-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 4.0 gm (17.17 mMoles) de 4,5-difluoro-7-bromobenzofurano y 3.8 gm (18.88 mMoles) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se recuperaron 2.6 gm (43%) del compuesto deseado como un aceite amarillo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. AE: Calculado para C2?H2?N02F2: C, 70.57; H, 5.92; N, 3.92. Encontrado: C, 70.41; H, 5.62; N, 3.92. 1-bencil-3-meti1-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 2.30 gm (6.44 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina y 4.90 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, el compuesto deseado se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C2?H?9NOF2: 340.1513. Encontrado: 340.1503 AE: Calculado para C2?H19NOF2: C, 74.32; H, 5.64; N, 4.13. Encontrado: C, 74.57; H, 5.85; N, 4.05. clorhidrato de 3-metil-4- ( , 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 1.12 gm (3.36 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.70 gm (83.5%) de 3-metil- 4- (4 , 5-difluorobenzofur-7-i1) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. El compuesto del título se preparó a partir de una porción de este material esencialmente como se describe para el isómero correspondiente en el EJEMPLO 3. AE : Calculado para C14H?3NOF2-HCl : C, 58 . 85 ; H, 4 . 94 ; N, 4 . 90 . Encontrado : C, 58 . 95 ; H, 4 . 91 ; N , 4 . 86 .

EJEMPLO 15 Cis y trans-3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.12 gm (3.36 mMoles) de 3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina, se preparó una mezcla de cis- y trans-3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina como una espuma café, esencialmente como se describe en el EJEMPLO 4. Una solución de esta mezcla de isómeros se trató con di-ter-butildicarbonato y los isómeros se separaron esencialmente como se describe en el EJEMPLO 10. Las fracciones que contienen el primer isómero de elución se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.15 gm de trans-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina. Las fracciones que contienen el último isómero de elución se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.54 gm de cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina. clorhidrato de cis-3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina El compuesto del título se preparó mediante el tratamiento de cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-meti1-4- (4,5-difluorobenzofur-7-il) piperidina con ácido clorhídrico 4N en dioxano esencialmente como se describe en el EJEMPLO 10.

EM de Alta Resolución: Calculado para: 252.1200. Encontrado: 252:1181. clorhidrato de trans-3-metil-4- (4 , 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina El compuesto del titulo se preparó al tratar la tras-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) piperidina con ácido clorhídrico 4N en dioxano esencialmente como se describe para el isómero cis . EM de Alta Resolución: Calculado para: 252.1200. Encontrado: 252.1188.

EJEMPLO 16 clorhidrato de cis-3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7- il) piperidina cis-l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 4.36 gm (16.46 mMoles) de 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 3.30 gm (16.40 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 7.5 gm de cis y trans-l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina como un aceite color naranja, esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. Este aceite se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía de 0-5% de amoníaco 2N en metanol. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.04 gm (16.3%) como una espuma amarilla. cis-l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina Una solución de 1.02 gm (2.62 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina y 0.98 gm (8.00 mMoles) de 4- (dimetilamino) piridina en 12 mL de diclorometano se enfrió en un baño de agua helada. A esta mezcla se adicionaron 0.71 mL (7.73 mMoles) de clorooxo-acetato de metilo y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 15 mL de diclorometano y luego se vació en 25 mL de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica luego se lavó con 50 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.05 gm (84%) del compuesto deseado como una espuma amarilla-anaranjada . EM de Roció Iónico: m/e = 476 (M+l) . **. .t cis-1-bencil-3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina Una solución de 1.04 gm (2.19 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina, 3.77 mL (14 mMoles) de hidruro de tri (n-butil) estaño, y 0.19 gm (1.16 mMoles) de 2, 2' -azobisisobutironitrilo en 20 mL de tolueno se agitó a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sujetó a la cromatografía de intercambio iónico (Varian SCX) , eluyendo secuencialmente con 40 mL de diclorometano :metanol 1:1, 50 mL de metanol, y luego 50 mL de amoníaco 2 M en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este aceite se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano que contenía 0.5% de amoníaco 2M en metanol y luego con diclorometano que contenía 1% de amoníaco 2M en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.66 gm (81%) del compuesto deseado como un aceite incoloro en dos fracciones .

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.41 gm (4.39 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina, el compuesto del título se recuperó como un sólido incoloro esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para: 284.1262. Encontrado: 284.1272. AE: Calculado para C15H17N0F3-HC1 : C, 56.35; H, 5.36. Encontrado: C, 56.07; H, 5.34.

EJEMPLO 17 clorhidrato de cis-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 10.0 gm (46.5 mMoles) de 5-cloro-7-bromobenzofurano, se prepararon 12.3 g (74%) de cis- y trans-l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 3.0 gm (8.84 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-clorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperaron 3.28 gm (84%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. cis-l-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 3.28 gm (7.4 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina, se prepararon 1.58 gm (62%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.11 gm (0.32 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (5-clorobenzofur-7-il)piperidina, se recuperaron 0.044 gm (48%) del compuesto del título como un sólido incoloro esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

EJEMPLO 18 clorhidrato de cis-3-metil-4- ( -cloro-5-fluorobenzofur-7- il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi- - ( 4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.2 gm (4.81 mMoles) de 4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano, se prepararon 0.47 gm (26%) de cis- y trans-l-bencil-3-meti1-4-hidroxi-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. cis-l-bencil-3-metil-4- ( 4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.56 gm (1.49 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperó la l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para proporcionar el compuesto deseado.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.12 gm (0.34 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperó el compuesto del título como un sólido incoloro esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para: 268.0904. Encontrado: 268.0899. AE : Calculado para C?4H15NOClF-HCl-0 . 35 H20 : C , 54 . 16 ; H, 5 . 42 .

Encontrado: C, 53.87; H,5.42.

EJEMPLO 19 clorhidrato de cis-3—etil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina cis- y trans-l-bencil-3-etil-4-hidroxi-4- ( 6-fluorobenzofur-7-il) piperidina Una solución de 3.74 gm (17.4 mMoles) de 6-fluoro-7-bromo-benzofurano en 100 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -78°C. Una solución de 20.5 mL (34.8 mMoles) de ter-butillitio (1.7 M en pentano) se adicionó gota a gota a una velocidad para mantener la temperatura de la mezcla de reacción abajo de -60 °C. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se adicionó gota a gota una solución de 3.78 gm (17.4 mMoles) de l-bencil-3-etil-4-oxopiperidina en 50 mL de tetrahidrofurano a una velocidad para mantener la temperatura de la mezcla de reacción abajo de -70 °C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 18 horas, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y se extrajo con 2 x 200 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía 25% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 5.6 gm (91%) del compuesto deseado como un aceite amarillo claro. ^. íi^^^ cis-l-bencil-3-etil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 5.4 gm (15.3 mMoles) de l-bencil-3-etil-4-hidroxi-4- ( 6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperaron 5.91 gm (88%) de l-bencil-3-etil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina como un aceite color anaranjado, esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para proporcionar 4.91 gm del compuesto del titulo.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 4.5 gm (13.34 mMoles) de cis-1-bencil-3-etil-4- ( 6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperaron 0.43 gm del compuesto del título como un sólido blanquecino esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Rocío Iónico: m/e = 248 (M+H) EJEMPLO 20 clorhidrato de cis-3-metil-4- (6-trifluorometilbenzofur-7- il) piperidina cis- y_ trans-l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (6-trifluoro-metilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.53 gm (2.00 mMoles) de 6-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 0.41 gm (2.00 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, el compuesto deseado se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. cis-l-bencil-3-metil-4- (6-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina La mezcla de reacción que contenia la mezcla de cis- y trans-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (6-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina de la reacción anterior se trató con 0.20 mL (2.2 mMoles) de clorooxalato de metilo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para proporcionar 0.77 gm de l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- ( 6-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina como un aceite. EM de Rocío Iónico: m/e = 476 (M+l) Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para proporcionar 0.43 gm del compuesto del titulo. EM de Rocío Iónico: m/e = 374 (M+l) Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.43 gm de la cis-l-bencil-3-metil-4- ( 6-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina, se recuperaron 0.052 gm del compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C?5H17NOF3; 284.1262.

Encontrado: 284.1266. AE: Calculado para C15H?6NOF3-HCl-l .5 H20: C, 51.96; H, 5.52; N, 4.04. Encontrado, C, 51.98; H, 5.22; N, 4.17 EJEMPLO 21 clorhidrato de cis-3-metoxi-4- (6-cloro-7-fluorobenzofur-7- il) piperidina cis-l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (6-cloro-7-fluoro-benzofur-7-il] piperidina Iniciando con 4.00 gm (16.03 mMoles) de 6-cloro-7-fluoro-7-bromobenzofurano y 3.26 gm (16.03 mMoles) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 1.50 gm del compuesto deseado como un aceite color anaranjado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. cis-l-bencil-3-metil-4- ( 5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.32 gm (3.53 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- ( 5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, se prepararon 1.55 gm de l-bencil-3-metil-4-(metil oxoacetoxi) -4- (5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. EM de Roclo Iónico: m/e = 460 (M+) .

Iniciando con 1.07 gm (2.33 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para proporcionar 0.39 gm del compuesto deseado. EM de Rocío Iónico: m/e = 358 (M+) Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.20 gm de cis-l-bencil-3-metil-4- (5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperaron 0.049 gm del compuesto del título como un sólido blanquecino esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. p.f. = 242-245°C (desc.) EM de Alta Resolución : Calculado para C? H?6NOClF: 268 . 0904 . Encontrado : 268 . 0906 . AE : Calculado para C14H15NOCIF-HCI-0 . 1 H20 : C, 54 . 95 ; H, 5 . 01 ; N, 4.57. Encontrado: C, 54.87: H, 5.21; N, 4.78.

EJEMPLO 22 clorhidrato de cis-3-metil-4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.0 gm (4.74 mMoles) de 2-metil-7-bromobenzofurano y 1.01 gm (4.98 mMoles) de l-bencil-3-metil- 4-oxopiperidina, 1.06 gm del compuesto deseado se preparó como un aceite color anaranjado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. cis-l-bencil-3-metil-4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.06 gm (3.16 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina, se preparó la l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para proporcionar el compuesto deseado.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 3.16 gm de cis-l-bencil-3-metil-4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina, se recuperaron 0.41 gm del compuesto del título como un sólido blanquecino esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM: Calculado para C15H19NO-HCI: C, 67.78; H, 7.58; N, 5.26. Encontrado: C, 67.35; H, 7.61; N, 4.96.

EJEMPLO 23 clorhidrato de trans-3-metil-4- (6- fluorobenzofur-7- il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (6-fluorobenzofur-7-il) - piperidina Iniciando con 12.7 gm (59 mMoles) de 6-fluoro-7- bromobenzofurano y 13.2 gm (65 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- 5 oxopiperidina, 18 gm del compuesto deseado se preparó como un aceite color anaranjado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. EM de Rocío Iónico: m/e = 340 (M+l) trans-l-bencil-3-metil-4- (2-metilbenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 17.5 gm (51.6 mMoles) de l-bencil-3- metil-4-hidroxi-4- ( 6-fluorobenzofur-7-i1) piperidina, se prepararon 19.3 gm de l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi)- 4- ( 6-fluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. EM de Roclo Iónico: m/e = 426 (M+l) Iniciando con 38 gm (89 mMoles) de l-bencil-3- metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (6-fluorobenzofur-7- il) piperidina, se prepararon 1.4 gm del compuesto deseado mediante el tratamiento con hidruro de tri- (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 1.4 gm (4.3 mMoles) de trans-1- 25 bencil-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, el .,-«.- .-,-8! ?¡??íS¿*s¿m i¡? compuesto del titulo se recuperó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Roció Iónico: m/e 234 (M+l) EJEMPLO 24 clorhidrato de cis-3-metil-4- (benzofur-4-il) iperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (benzofur-4-il) piperidina Iniciando con 2.0 gm (10.2 mMoles) de 4-bromobenzofurano y 2.06 gm (10.2 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 2.24 gm (69%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. EM de Roclo Iónico: m/e = 340 (M+l) cis-l-bencil-3-metil-4- (benzofur-4-il) piperidina Iniciando con 2.1 gm (6.53 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (benzofur-4-il) piperidina, se prepararon 2.23 gm l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (benzofur-4-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Iniciando con 2.23 gm (5.47 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (benzofur-4-il) piperidina, se prepararon 0.67 gm del compuesto deseado mediante el tratamiento con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.67 gm (2.2 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (benzofur-4-il) piperidina, se recuperaron 0.32 gm del compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C?4H?8NO: 216.1388. Encontrado: 216.1389.

EJEMPLO 25 clorhidrato de cis-3-metil-4- (4, 6-difluorobenzofur-7- il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.27 gm (5.45 mMoles) de 4,6-difluoro-7-bromobenzofurano y 1.16 gm (5.72 mMoles) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 1.51 gm (78%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. cis-1-bencil-3-metil-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-i1) piperidina Iniciando con 1.24 gm (3.48 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- ( , 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina, se preparó la l-bencil-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (4 , 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para preparar 0.91 gm (77%) del compuesto deseado.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.60 gm (1.76 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperó el compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C?4H?6NOF2: 252.1200 Encontrado: 252.1210.

EJEMPLO 26 clorhidrato de cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-4- il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-4-il) piperidina Iniciando con 1.13 gm (5.26 mMoles) de 4-bromo-5-fluorobenzofurano y 1.18 gm (6.2 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 1.21 gm (68%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. cis-l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-4-il) piperidina Iniciando con 0.50 gm (1.47 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5-fluorobenzofur-4-il) piperidina, se preparó la l-bencíl-3-metil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (5- j»^ . fluorobenzofur-4-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para preparar 0.43 gm (80%) del compuesto deseado.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.42 gm (1.32 mMoles) de cis-1-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-4-il) piperidina, se recuperó el compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Rociado Iónico: m/e = 234 (M+l) EJEMPLO 27 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (4 , 6-difluorobenzofur-7- il) piperidina l-bencil-3, 3-dimetil-4-hidroxi-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.17 gm (5.01 mMoles) de 4,6-difluoro-7-bromobenzofurano y 1.14 gm (5.26 mMoles) de 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.97 gm (52%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. 1-bencil-3, 3-dimetil-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-i1) piperidina Iniciando con 0.84 gm (2.26 mMoles) de 1-benc?l-3, 3-dimetil-4-hidroxi-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina, se prepararon 0.84 gm (81%) de l-bencil-3, 3-dimetil-4- (metil oxoacetoxi) -4- (4, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material (0.57 gm, 1.25 mMoles) se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para preparar 0.35 gm (79%) del compuesto deseado.

Desprotección/Formación de sal Iniciando con 0.48 gm (1.35 mMoles) de 1-bencil-3, 3-dimetil-4- (4, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperó el compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Rocío Iónico: m/e = 266 (M+l) EJEMPLO 28 clorhidrato de cis-3-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7- il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.22 gm (0.94 mMoles) de 5,6-difluoro-7-bromobenzofurano y 0.21 gm (1.04 mMoles) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.13 gm (38%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. c?s-l-bencil-3-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.75 gm (2.08 mMoles) de l-bencil-3-met?l-4-hidroxi-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina, se preparó la l-bencil-3-met?l-4- (metil oxoacetoxi) -4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Este material se trató con hidruro de tri (n-butil) estaño esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16 para preparar 0.23 gm (32%) del compuesto deseado. EM de Rocío Iónico: m/e = 342 (M+l) Desprotección/Formación de sal Iniciando con l-bencil-3-met?l-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina, se recuperó el compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

EM de Rocío Iónico: m/e = 252 (M+H) . AE: Calculado para C14H?5NOF2-HCl : C, 58.44; H, 5.60; N, 4.87. Encontrado: C, 58.51; H, 5.35; N, 4.83.

EJEMPLO 29 clorhidrato de 3-metil-4- ( , 5, 6-trifluorobenzofur-7- il) piperidina l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4,5, 6-trifluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 1.02 gm (4.06 mMoles) de 4,5,6-trifluoro-7-bromobenzofurano y 0.91 gm (4.47 mMoles) de 1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 1.6 gm (100%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19. EM de Roció Iónico: m/e = 376 (M+l) . l-bencil-3-metil-4- (4,5, 6-trifluorobenzofur-7-i1) -1,2,3,6-tetrahidropiridina Iniciando con 1.3 gm (3.46 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4,5, 6-trifluorobenzofur-7-il) piperidina y 6.6 gm de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, se preparó el compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Roció Iónico: m/e = 358 (M+l) . 3-metil-4- (4, 5, 6-trifluorobenzofur-7-il) -1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.48 gm (1.35 mMoles) de l-bencil-3-metil-4- (4,5, 6-trifluorobenzofur-7-il) -1,2,3,6- ^A-Ajjtj,, tetrahidropiridina, se prepararon 0.31 gm (89%) del compuesto deseado esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Rocío Iónico: m/e = 268 (M+l) Reducción Iniciando con 0.30 gm (1.10 mMoles) de 3-metil-4- (4,5, 6-trifluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidrop?ridina, se prepararon 0.16 gm del compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 15. EM de Roclo Iónico: m/e = 271 (M+l) EJEMPLO 30 clorhidrato de cis-3-metil-4- (3, 5-dicloro-6-fluorobenzofur-7- il) piperidina y clorhidrato de cis-3-metil-4- (3-cloro-6- fluorobenzofur-7-il) piperidina El cloruro de burbujeó en una solución de 0.25 gm (0.93 mMoles) de clorhidrato de cis-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina en 75 mL de diclorometano durante 1 minuto. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida . El residuo resultante se disolvió en 50 mL de hidróxido de potasio etanólico 0.5 N. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 5N. Esta solución se pasó a través de una columna de intercambio iónico (Varian SCX, 10 gm) , eluyendo con metanol. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. Esta reacción se disolvió en diclorometano y luego se trató con 0.22 gm de dicarbonato de di-ter-butilo y 0.48 mL de diisopropiletilamina. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo. Esta solución se lavó secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía de 0-5% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían la cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (3, 5-dicloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.107 gm (EM de Roció Iónico: m/e = 403 (M+l)). Una solución de este material en 3.5 mL de cloruro ácido 4N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol. Esta solución se sujetó a la cromatografía de intercambio iónico r^¡ ^i^r (Varian SCX) y la columna se eluyó secuencialmente con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol. Las fracciones que contenían la cis-3-metil-4- (3, 5-dicloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. Este residuo se disolvió en éter dietílico y se trató con cloruro ácido en éter dietílico. La suspensión se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico. Esta suspensión se filtró para proporcionar 0.066 gm de clorhidrato de cis-3-metil-4- (3, 5-dicloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina como un sólido blanco. EM de Alta Resolución: Calculado para: 302.0514. Encontrado: 302.0503. Las fracciones que contenían la cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (3-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.075 gm. Este material se trató como se describe en el párrafo anterior para proporcionar 0.034 gm de clorhidrato de cis-3-metil-4- (3-cloro-6-fluorobenzofur-7-il) piperidina como un sólido blanco. EM de Alta Resolución: Calculado para: 268.0904. Encontrado: 268.0901.

EJEMPLO 31 clorhidrato de cis-3-metil-4- ( 3-cloro-5-fluorobenzofur-7- il) piperidina clorhidrato de cis-3-metil-3- (2, 3-dicloro-2, 3-dihidro-5- 5 fluorobenzofur-7-il) piperidina Una solución de 1.00 gm (2.22 mMoles) de clorhidrato de cis-3-metil-3- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina en 125 mL de disulfuro de carbono se enfrió a 0°C. Una solución de 0.91 gm (5.55 mMoles) de monocloruro de 10 yodo en 10 mL de disulfuro de carbono se adicionó y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 100 mL de diclorometano y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. Esta secuencia de 15 dilución/concentración se repitió 3 veces para proporcionar el compuesto deseado como una espuma color anaranjado.

Deshidrohalogenación El material recuperado del paso anterior se 20 disolvió en 200 mL de hidróxido de sodio 0.5 N en etanol a 0°C. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente pH=l mediante la adición de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se 25 sujetó a la cromatografía de fase inversa (Columna Vydac) , ,..^.AAA«itj<ftil,iA,j.-A-,ii, , . „ , „c . _ , ^^_ . -- -- -> a , > , .-JM^frm eluyendo con una gradiente de 9:1 a 1:1 de ácido clorhídrico acuoso 1%/acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. Este residuo se sujetó a la cromatografía de intercambio iónico (columna Varian SCX) , eluyendo primero con metanol y luego con amoniaco 1 N en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.29 gm (49%) de cis-3-metil-4- (3-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina como un sólido ceroso color blanco. Este sólido se disolvió en 10 mL de acetato de etilo y la solución resultante se trató con 3.3 mL de cloruro ácido etanólico 1 N. La suspensión se diluyó con 150 mL de éter dietílico y se agitó aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar 0.32 gm (96%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM de Alta Resolución: Calculado para: 268.0904. Encontrado: 268.0911.

EJEMPLO 32 Separación del clorhidrato de cis-3-metil-4- (6- fluorobenzofur-7 -i1) piperidina Un equivalente de cis -3-metil-4- ( 6-fluorobenzofur-7-?l) piperidina y un equivalente de ácido S-(-)-3-bromocamfor-8-sulfónico se disolvieron en etanol a reflujo.

La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La sal que se formó se recristalizó de etanol/acetato de etilo para proporcionar un material de 90-95% de exceso enantiomérico (e.e.). Una porción de este material se cristalizó con acetato de etilo para proporcionar cristales adecuados para la cristalografía por rayos X. El experimento de cristalografía por rayos X se realizó como sigue: Datos del cristal y refinamiento de la estructura Fórmula empírica C24 H30 Br F N 05 S Peso de la fórmula 543.46 Temperatura 293(2) K Longitud de onda 0.64300 A Sistema del cristal Monoclinico Grupo espacial P2(l)/n Dimensiones de la célula unitaria a = 7.099(2) A alfa = 90 grados b = 13.405(4) A beta = 90 grados de ? reflns con c = 26.763(7) A gamma = 90 grados ?<=theta<=? V = 2546.7 (13) A?3 Z Densidad (calculada) 1.417 Mg/m?3 Coeficiente de absorción 1.737 mmA-l Tamaño del cristal 0.010 x 0.015 x 0.2 mm Rango Theta para la colección de datos 1.38 a 25.33 grados Rangos del Índice -9<=h<=5, -14<=k<=9, -22<=1<=32 Método de colección \w scans Reflexiones colectadas 5962 [R(int) = 0.1152] Los datos de los rayos x colectados demostraron que el diastereómero, cis-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) piperidina, de esta sal estuvo en la configuración absoluta 3 (R) , 4 (R) . Esta sal (0.80 gm) se trató con 40 mL de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo bien con éter metil ter-butílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 50 mL de agua y 50 mL de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 5 mL de acetato de etilo y esta solución se trató con 2 mL de cloruro ácido ÍN en éter dietílico. La suspensión espesa resultante se diluyó con éter dietílico, se filtró y el sólido se secó a 60°C para proporcionar 0.33 gm de clorhidrato de ( + ) -cis-3 (R) -metil-4 (R) - ( 6-fluorobenzofur-7-il) piperidina. [•]D20 (Metanol, c = 10 mg/mL) = 61.85° AE: Calculado para C?4H?6NOF-HCl : C, 62.34; H, 6.35; N, 5.19. Encontrado: C, 61.97; H, 6.24; N, 5.18.

El licor madre de la cristalización de sal original se diluyó con hidróxido de sodio acuoso y se extrajo bien con éter metil ter-butílico. El residuo se trató con ácido R-(+)- 3-bromocanfor-8-sulfónico en etanol/acetato de etilo 1:1. La sal recuperada se recristalizó con etanol/acetato de etilo 1:1 para proporcionar el material de más de 98% e.e. Esta sal (0.76 gm) se convirtió al clorhidrato correspondiente como se describe previamente para proporcionar 0.19 gm de clorhidrato de (-) -cis-3 (S) -metil-4 (S) - (6-fluorobenzofur-7-i1) piperidina. [»]D20 (Metanol, c = 6.49 mg/mL) = -64.71° El exceso enantiomérico se determinó mediante la cromatografía HPLC quiral empleando una columna ChiralPak AD, eluyendo con hexano/etanol/dietilamina 99:1:0.1 a 1 mL/min a temperatura ambiente con el detector 280 nm.

EJEMPLO 33 clorhidrato de (-) -cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina Una solución de 180 gm (71 mMoles) de cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina racémica en 200 mL de 2-butanona se trató con 14 gm (71 mMoles) de una mezcla de ácidos (S) -p-metílico y (S) -p-bromomandélico . La sal recuperada se colectó por filtración. La sal y los licores madre se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 750 mL de 2-butanona a reflujo y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas. La sal recuperada se recristalizó con 325 mL de 2-butanona para proporcionar 8 gm de material 99% e.e. Esta sal se convirtió al clorhidrato correspondiente esencialmente como se describe en el EJEMPLO 31 para proporcionar el clorhidrato de (-) -cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina. [•]D20 (metanol, c = 10.82 mg/mL) = -103.5° AE: Calculado para C?4H?6NOF-HCl: C, 62.34; H, 6.35; N, 5.19. Encontrado: C, 62.25; H, 6.20; N, 5.20. El diastereómero opuesto se separó mediante la preparación de la base libre del licor madre de la primera cristalización, y el tratamiento de esta base libre con una mezcla de ácidos (R)-p-metil- y (R) -p-bromomandélicos . Las sales recuperadas se trataron como se describe anteriormente para proporcionar el clorhidrato de (+) -cis-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-i1) piperidina.

EJEMPLO 34 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (benzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 7-bromobenzofurano y l-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.34 gm del compuesto del título como un sólido amarillo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Rocío Iónico: m/e = 228 (M+l) EJEMPLO 35 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 6-fluoro-7-bromobenzofurano y 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.15 gm del compuesto del título como un sólido color canela esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Rocío Iónico: m/e = 246 (M+l) EJEMPLO 36 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (5-clorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 5-cloro-7-bromobenzofurano y 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.29 gm del compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Rocío Iónico: m/e = 262 (M+l) EJEMPLO 37 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (5-clorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 5-cloro-7-bromobenzofurano y 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.23 gm del compuesto del título como un sólido blanquecino esencialmente como se describe en el EJEMPLO 27. AE: Calculado para C?5H18NOCl-HCl : C, 60.01; H, 6.38; N, 4.62.

Encontrado: C, 59.85; H, 6.43; N, 4.65.

EJEMPLO 38 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina Iniciando con 0.20 gm (0.82 mMoles) de 3,3-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7-i1) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.063 gm del compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 4. EM de Rocío Iónico: m/e = 248 (M+l) EJEMPLO 39 clorhidrato de cis-3-etil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 5-fluoro-7-bromobenzofurano y 1-bencil-3-etil-4-oxopiperidina, se preparó el compuesto del título como un sólido color canela claro esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. EM de Alta Resolución: Calculado para: 248.1450. Encontrado: 248.1443.

EJEMPLO 40 clorhidrato de (-) -cis-3-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7- il) piperidina Una solución de 5.3 gm de cis-3-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina racémica en 117 ml de una t? -.«.lyfii mezcla de ácido L-tartárico 0.18 M en etanol se calentó a reflujo. (La mezcla de ácido L-tartárico se preparó al disolver 15 mMoles de cada uno de ácido di-p-anisol-L-tartárico, ácido dibenzoil-L-tartárico y ácido di-p-toluoil-L-tartárico en 250 Ml de etanol). La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se colectó por filtración. Este sólido se recristalizó con 370 Ml de etanol/agua 4:1 y el sólido recuperado se cristalizó con 250 Ml de etanol/agua 1:1 para proporcionar 2 gm de sal de aproximadamente 96% e.e. Esta sal se dividió entre hidróxido de sodio 10% y éter metil ter-butílico. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se convirtió a la sal de clorhidrato para proporcionar el compuesto del título. [•]D20 (metanol, c = 10.5 mg/Ml) = -58.88° AE: Calculado para C?H?5NOF2-HCl : C, 58.44; H, 5.60; N, 4.86. Encontrado: C, 58.40; H, 5.60; N, 4.88.

EJEMPLO 41 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (4 , 5-difluorobenzofur-7-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 4 , 5-difluoro-7-bromobenzofurano y 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. t Wkft¡ l,.-íi EJEMPLO 42 clorhidrato de trans-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina Una mezcla de cis- y trans-l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Esta mezcla se disolvió en hexano y se sujetó a la cromatografía de gel de silice, eluyendo con un gradiente de hexano 100%/acetato de etilo 0% a hexano 0%/acetato de etilo 100%. Las fracciones que contenían la trans-l-bencil-3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.84 gm del compuesto deseado. El grupo bencilo se dividió y se formó la sal esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3 para proporcionar 0.60 gm (86%) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino. EM de Alta Resolución: Calculado para: 234.1294. Encontrado: 234.1280.

EJEMPLO 43 clorhidrato de cis-3-metil-4- (benzofur-7-il) piperidina Iniciando con 7 gm (35.5 mMoles) de 7-bromobenzofurano y 7.9 gm (39 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 1.92 gm (21%) del compuesto del título como un polvo blanco esencialmente como se describe en el EJEMPLO 19.

AE: Calculado para C14H17NO-HCI : C, 66.79; H, 7.21; N, 5.56. Encontrado: C, 66.41; H, 7.02; N, 5.70.

EJEMPLO 44 clorhidrato de cis-3-metil-4- (3-clorobenzofur-7-il) piperidina Iniciando con 0.50 gm (2.0 mMoles) de clorhidrato de cis-3-metil-4- (benzofur-7-il) piperidina, se prepararon 0.62 gm (31%) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino, esencialmente como se describe en el EJEMPLO 31. EM de Alta Resolución: Calculado para: 250.0998. Encontrado: 250.1016.

EJEMPLO 45 Separación de la cis-3-metil-4- (4,5, 6-trifluorobenzofur-7- il) piperidina Iniciando con 1.65 gm de cis-3-metil-4- (4,5,6-trifluorobenzofur-7-il) piperidina, los diastereómeros individuales se prepararon esencialmente como se describe en el EJEMPLO 33, excepto que las cristalizaciones sucesivas de las sales de ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico respectivas se realizaron en isopropanol.

EJEMPLO 46 clorhidrato de 3, 5-dimetil-4- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina Iniciando con 5-fluoro-7-bromobenzofurano y 1-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se preparó el compuesto del título como un sólido amarillento esencialmente como se describe en el EJEMPLO 18.

EJEMPLO 47 clorhidrato de cis-3-meti1-4- (6-fluorobenzofur-4- il) piperidina l-bencil-3-metil-3-hidroxi-4- (6-fluorobenzofur-4-il) piperidina ?_ l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4-fluorobenzofur-6-il) piperidina Iniciando con 1.45 gm (6.74 mMoles) de una mezcla de 4-bromo-6-fluorobenzofurano y 4-fluoro-6-bromobenzofurano y 2.0 gm (13.5 mMoles) de l-bencil-3-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.77 gm de la mezcla deseada esencialmente como se describe en el EJEMPLO 18. EM de Roclo Iónico: m/e = 340 (M+l) cis-l-bencil-3-metil-4- ( 6-fluorobenzofur-4-il) piperidina y_ cis-l-bencil-3-metil-4- (4-fluorobenzofur-6-il) piperidina Iniciando con 0.77 gm (2.3 mMoles) de una mezcla de l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- ( 6-fluorobenzofur-4- il) piperidina y l-bencil-3-metil-4-hidroxi-4- (4- fluorobenzofur-6-il) piperidina, se prepararon 0.42 gm de la mezcla deseada esencialmente como se describe en el EJEMPLO 18. 5 EM de Rocío Iónico: m/e = 324 (M+l) cis-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-4-il) piperidina y cis-3- metil-4- (4-fluorobenzofur-6-il) piperidina Iniciando con 0.40 gm (1.2 mMoles) de una mezcla de cis-1-benci1-3-metil-4- ( 6-fluorobenzofur-4-il) piperidina y cis-l-bencil-3-metil-4- (4-fluorobenzofur-6-il) piperidina, se prepararon 0.12 gm de la mezcla deseada esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3.

Separación de isómeros Una suspensión de 0.12 gm (0.51 mMoles) de una mezcla de cis-3-metil-4- ( 6-fluorobenzofur-4-il) piperidina y cis-3-metil-4- (4-fluorobenzofur-6-il) piperidina y 0.077 gm (0.56 mMoles) de carbonato de potasio en 2 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua se enfrió a 0°C. A esta suspensión se adicionó una solución de 0.12 gm (0.54 mMoles) de dicarbonato de di-ter-butilo en 2 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.15 gm de una mezcla de cis-1- ter-butoxicarbonil-3-metil-4- ( 6-fluorobenzofur-4- il) piperidina y cis-l-ter-butoxicarbonil-3-metil-4- (4- fluorobenzofur-6-il) piperidina. Este residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía 10% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el segundo isómero de elución se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.042 gm de cis-l-ter-butoxicarbonil-3-metil-4- (6-fluorobenzofur-4- il) piperidina. Una solución de este residuo en 1 mL de tetrahidrofurano se trató con 3 mL de cloruro ácido 1M en éter dietilico. La mezcla se diluyó con éter dietilico y se almacenó en un refrigerador. Después de aproximadamente 72 horas, la mezcla se filtró para proporcionar 0.006 gm del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM de Roclo Iónico: 234 (M+l) .

EJEMPLO 48 clorhidrato de 2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y clorhidrato de 2-metil-4- (4- trifluorometilbenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.60 gm (2.28 mMoles) de 4- trifluorometil-7-bromobenzofurano y 1- (ter-butoxicarbonil) -2- metil-4-oxo-piperidina, se prepararon 0.070 gm de una mezcla i?SMa ?kn Í de los compuestos del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. EM(ES+) : m/e = 282 (M+l) RMN-XH (MeOH-d4) : d 8.02 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 7.50 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 7.30 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.70 (s, 0.6H), 6.59 (s, 0.4H), 4.25-4.10 (m, 0.4H), 4.05-3.85 (m) , 3.46-3.36 (m) , 3.10-2.82 (m) , 2.82-2.60 (m) , 1.58-1.35 (m, 3H) .

EJEMPLO 49 clorhidrato de 2-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina y clorhidrato de 2-metil-4- (4 , 5- difluorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 4, 5-difluoro-7-bromobenzofurano y 1-(ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-oxo-piperidina, se prepararon 0.078 gm de una mezcla de los compuestos del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. EM(IS) : m/e = 250 (M+l) EJEMPLO 50 clorhidrato de 2-metil-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y clorhidrato de 2-metil-4- (4- cloro-5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano y 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-oxo-piperidina, se prepararon 0.035 gm de una mezcla de los compuestos del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. EM(IS) : m/e = 266 (M+l) EJEMPLO 51 clorhidrato de 2-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina y clorhidrato de 2-metil-4- (4, 5- difluorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina Una solución de 2.28 gm (9.8 mMoles) de 5,6-difluoro-7-bromobenzofurano en 30 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -78 °C y entonces se adicionaron 9.8 mL (19.6 mMoles) de ter-butillitio (1.7M en tetrahidrofurano). Después de la agitación durante 30 minutos, se adicionó gota a gota una solución de 1.9 gm (8.9 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-met?l-4-oxo-piperidina en 20 mL de tetrahidrofurano durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 200 mL de acetato de etilo y se extrajo secuencialmente con 50 mL de ácido clorhídrico ÍN, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica restante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-hidroxi-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina. Este alcohol i . , i S se convirtió a una mezcla de los compuestos del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. EM(IS) : m/e = 250 (M+l) EJEMPLO 52 clorhidrato de 2-etil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina y fumarato de 2-etil-4- (5-fluorobenzofur- 7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 5-fluoro-7-bromobenzofurano y 1- (ter-butoxicarbonil) -2-etil-4-oxo-piperidina, se preparó una mezcla de los compuestos del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. ISMS: m/e = 246 EJEMPLO 53 clorhidrato de 2-etil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y 2-etil-4-(4- trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 1- (ter-butoxicarbonil) -2-etil-4-oxo-piperidina, se preparó una mezcla del compuesto del título esencialmente como se describe en el EJEMPLO 1. ISMS: m/e = 296 EJEMPLO 54 clorhidrato de cis y trans-2-metil-4- (4-trifluorometil- benzofur-7-il) -piperidina Iniciando con 1.5 gm (7.11 mMoles) de 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano y l-bencil-2-metil-4-oxopiperidina, se prepararon 0.171 gm de una mezcla que comprende cis- y trans-2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. Esta mezcla se sujetó a la cromatografía de gel de silice para proporcionar los isómeros individuales. La cis-2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina se trató con cloruro ácido en éter dietilico para proporcionar 0.052 gm (26%) de la sal de clorhidrato correspondiente. RMN-XH (DMSO-de): d 9.39 (d amplio, 1H) , 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 3.51 (dddd que aparece como tt, J = 12.1 Hz, 12.1 Hz, 3.5 Hz, 3.5 Hz, 1H) , 3.47-3.32 (m, 2H) , 3.18-3.05 (m, 1H) , 2.18-1.95 (m, 3H) , 1.89 (ddd que aparece como q, J = 12.2 Hz, 1H) . EM(ES+): m/e = 284 (M+l) La trans-2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) piperidina se trató de manera similar con cloruro ácido en éter dietílico para proporcionar 0.015 gm (8%) de la sal de clorhidrato correspondiente.

RMN--? (DMSO-de): d 9.20 (s amplio, 1H) , 9.00 (s amplio, 1H) , 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 3.78-3.64 (m, 2H) , 3.35-3.22 (m, 1H) , 3.16 (ddd, J = 13.1 Hz, 4.1 Hz, 4.1 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J = 14.2 Hz, 11.4 Hz, 4.7 Hz, 1H) , 2.20-2.02 (m, 2H) , 1.91 (ddd, J = 13.9 Hz, 3.3 Hz, 3.3 Hz, 1H) , 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . EM(ES+) : m/e 284 (M+l) EJEMPLO 55 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (4-clorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 7-bromo-4-clorobenzofurano, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Alta Resolución: Calculado para C?5H?,NOCl: 262.0999. Encontrado: 262.1015. AE: Calculado para C?5H?7NOCl-HCl : C, 60.61; H, 5.74; N, 4.69. Encontrado: C, 60.08; H, 5.53; N, 4.40.

EJEMPLO 56 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (5-metoxibenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina ^&3S Iniciando con 7-bromo-5-metoxibenzofurano, se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Alta Resolución: Calculado para C?6H20NO2: 258.1494. Encontrado: 258.1505.

EJEMPLO 57 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (4-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 7-bromo-4-fluorobenzofurano, se preparó el compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Alta Resolución: Calculado para C?5H?7NOF: 246.1294. Encontrado: 246.1290.

EJEMPLO 58 clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 3.38 gm (14.5 mMoles) 7-bromo-5,6-difluorobenzofurano y 3.0 gm (13.8 mMoles) de l-bencil-3, 3-dimetil-4-oxopiperidina, se prepararon 3.7 gm (68%) de 1-bencil-3, 3-dimetil-4-hidroxi-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) piperidina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 51. ISMS: m/e = 372 (M+l) Este alcohol terciario se convirtió a 0.12 gm del compuesto del titulo esencialmente como se describe en el EJEMPLO 5. EM de Alta Resolución: Calculado para C?5H?6NOF2: 264.1200. Encontrado: 264.1188.

EJEMPLO 59 clorhidrato de cis-3-hidroximetil-4- (5-fluorobenzofur-7- il) piperidina Iniciando con 7-bromo-5-fluorobenzofurano y 1-bencil-3- (ter-butildimetilsililoxi) metil-4-oxopiperidina, el compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 16. ISMS: m/e = 250 (M+l) EJEMPLO 60 Sintesis Alternativa de clorhidrato de 3, 3-dimetil-4- (4, 5- difluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Una solución de 0.483 gm (1.34 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina en 5 mL de tolueno: n-propanol 9:1 previamente desoxigenado se colocó bajo vacío y se presurizó con nitrógeno tres veces para excluir el oxigeno. A esta solución se adicionaron 0.008 gm (0.036 mMoles) de acetato de paladio y 0.024 gm (0.092 mMoles) de trifenilfosfina y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Luego se adicionaron 0.28 gm (1.41 mMoles) de ácido 4,5-difluorobenzofur-7-ilborónico, 0.085 gm (2.0 mMoles) de cloruro de litio y 0.74 mL (1.48 mMoles) de carbonato de sodio acuoso 2.0 M previamente desoxigenado a la mezcla de reacción. La mezcla se desoxigenó al sujetarla tres veces a un ciclo de vacio/nitrógeno, se calentó a reflujo durante 4 horas, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se dividió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrajo bien con éter dietílico y todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.374 gm (76.6%) de 1- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-4- (4,5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina como un sólido blanco cristalino. Una solución de 0.246 gm (0.68 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-4- (4,5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina en 3 mL de cloruro ácido 2 M en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.202 gm del compuesto del título como un sólido blanquecino.

EJEMPLO 61 fumarato de 3, 3-dimetil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con ácido (4-trifluorometilbenzofur-7- 5 il) borónico, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 60. p.f. = 179.6-180.9°C AE: Calculado para C?6H?6NOF3-C4H404: C, 58.39; H, 4.90; N, 3.40. Encontrado: C, 58.09; H, 4.78; N, 3.43. 10 EJEMPLO 62 Sintesis Alternativa de clorhidrato de 2-metil-4- (4, 5- difluorobenzofur-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina Una mezcla de 0.5 gm (2.53 mMoles) de 4,5- 15 difluorobenzofur-7-ilborónico, 0.872 gm (2.53 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometanosulfoniloxi- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, 0.806 gm (3.8 mMoles) de fosfato de potasio, y 0.146 gm (0.127 mMoles) de tetracis (trifenilfosfino) -paladio en 10 mL de tetrahidrofurano se colocó bajo vacío y se presurizó con nitrógeno tres veces para excluir el oxígeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se vació en 250 mL de éter dietílico y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla del filtro se lavó con 200 mL de éter dietílico y los productos filtrados combinados Utb?M ~***-**'"^k*'*~-* *. ' -se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano seguido por acetato de etilo 9% en hexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.65 gm (74%) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4- (4 , 5-difluorobenzofur-7-i1) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina. Una solución de 0.62 gm (1.77 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4- (4,5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina en 10 mL de cloruro ácido 4 M en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se volvió una suspensión espesa en éter dietílico para proporcionar 0.44 gm (86%) del compuesto del título.

EJEMPLO 63 Síntesis Alternativa de clorhidrato de 2-metil-4- (5- fluorobenzofur-7-il) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 7-bromo-5-fluorobenzofurano y 1-bencil-2-metil-4-oxopiperidina, el compuesto del título se preparó esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. EM de Alta Resolución: Calculado para C?H?5NOF: 232.1134. Encontrado: 232.1138.

EJEMPLO 64 Separación de cis-3-metil-4- (benzofur-7-il) piperidina racémica Una mezcla de 0.7 gm (3.2 mMoles) de cis-3-metil-4- (benzofur-7-il) piperidina racémica y 1.4 gm (3.1 mMoles) de ácido (+) -orto-, meta-, y para-clorobenzoiltartárico se disolvieron en 5 mL de 2-butanona a reflujo. La mezcla se enfrió a 20°C y el producto precipitado se colectó por filtración. Este sólido se disolvió en 140 mL de 2-butanona y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Durante este tiempo, se evaporaron 40 mL del solvente. El producto precipitado que se formó se colectó por filtración para proporcionar 0.050 gm de sal (e.e. = 92%). Esta sal se disolvió en 20 mL de 2-butanona y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Durante este tiempo, se evaporaron 5 mL del solvente. El producto precipitado que se formó se colectó por filtración para proporcionar 0.020 gm de sal (e.e. = 97.7%) . Las purezas enantioméricas se determinaron mediante la HPLC utilizando una columna Chiralcel OD, eluyendo con hexano: etanol : dietilamina 99:1:0.1. Velocidad de flujo = 1.0 mL/min. El tiempo de retención de los dos enantiómeros fué 13.2 y 15. 8 minutos .

EJEMPLO 65 clorhidrato de (-) -cis-3-metil-4- (2-metil-5-fluorobenzofur-7- il) piperidina (-) -cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina Una solución de 1.0 gm (3.7 mMoles) de (-) -cis-3-metoxi-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina en 80 mL de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y luego se trató con 25 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido por la adición gota a gota de una solución de 1.21 gm (5.56 mMoles) de dicarbonato de di-ter-butilo en 20 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 11 horas y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo bien con diclorometano. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía de 0-25% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1.15 gm de (-) -cis-1-(ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina .

Alquilación Una solución de 0.100 gm (0.3 mMoles) de (-) -cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) piperidina en 2 mL de tetrahidrofurano se enfrió a -78°C. A esta solución se adicionaron gota a gota 0.38 mL (0.6 mMoles) de n-butillitio (1.6 M en hexano). Después de la agitación durante 5 minutos, se adicionaron 0.02 mL (0.33 mMoles) de yodometano y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 horas. La solución se trató con 0.06 mL adicionales (0.1 mMoles) de n-butillitio (1.6 M en hexano) seguido por 0.02 mL (0.33 mMoles) de yodometano. Después de la agitación durante 1 hora a -78 °C, se adicionaron 0.06 mL adicionales (0.1 mMoles) de n-butillitio (1.6 M en hexano) seguido por 0.02 mL (0.33 mMoles) de yodometano a la mezcla de reacción. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se dividió entre 5 mL de agua desionizada y 40 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con porciones de 20 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la (-)-cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (2-metil-5-fluorobenzofur-7-il) piperidina .

Desprotección/Formación de sal Una solución de 0.104 gm (0.3 mMoles) de (-) -cis-1- (ter-butoxicarbonil) -3-metil-4- (2-metil-5-fluorobenzofur-7-íl) piperidina en 2 mL de diclorometano se trató con 2.0 mL (8 mMoles) de cloruro ácido (4N en dioxano) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se sujetó a la cromatografía sobre una columna Vydac C-18 preparativa, eluyendo con un gradiente de agua desionizada 90% que contenía ácido clorhídrico 0.1% : acetonitrilo 10% a agua desionizada 50% que contenia ácido clorhídrico 0.1% : acetonitrilo 50% durante 100 minutos, y luego se mantiene la concentración del solvente final durante 30 minutos adicionales. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se liofilizó para proporcionar 0.023 gm (27%) del compuesto del título. EM de Alta Resolución: Calculado para C?5H19NOF: 248.1450. Encontrado: 248.1456.

EJEMPLO 66 clorhidrato de 3- (5-fluorobenzofur-7-il) pirrolidina Una mezcla de 0.675 g (3.14 mMoles) de 7-bromo-5-fluorobenzofurano, 5.0 g (31.40 mMoles) l-bencil-3-pirrolina, 2.19 mL (12.56 mMoles), N, N-diisopropiletilamina, 0.399 g (0.42 mMoles) de LiCl, 0.154 g (0.66 mMoles) de tri-2-furilfosfina, y 0.070 g (0.314 mMoles) de diacetato de paladio en 10 mL de N, N-dimetilformamida se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 48 horas. La mezcla se diluyó con 10 mL de éter dietílico y se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo aceitoso se sometió a la destilación de kugelrohr para remover la mayoría de los productos secundarios de pirrol y pirrolidina. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo (Et3N/Et20/hexano 1:39:60) produjo 1-bencil-3- (5-fluorobenzofur-7-il) pirrolidina (173 gm, 19%) como un aceite incoloro. EM de Alta Resolución calculado para C?9H?9FNO: 296.1450; encontrado: 296.1437. La l-bencil-3- (5-fluorobenzofur-7-il) pirrolidina se desbenciló con cloroformiato de 1-cloroetilo y se convirtió a la amina libre, esencialmente como se describe en el EJEMPLO 3. La sal de clorhidrato se preparó como se describe en el EJEMPLO 4. EM de Alta Resolución calculado para C?2H?3FNO: 206.0981: encontrado: 206.0985 jj* EJEMPLO 67 Clorhidrato de 2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6- tetrahidropiridina 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,5, 6-tetrahidropiridina Un matraz purgado de oxigeno y bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con 0.104 gm (0.482 mMoles) de 5-fluoro-7-bromobenzofurano, 0.184 gm (0.723 mMoles) de bis (pinacolato) diboro, 0.0043 gm (0.0024 mMoles) de cloruro de paladio(II), 0.016 gm (0.0029 mMoles) de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno, 0.142 gm (1.45 mMoles) de acetato de potasio y 3 mL de tolueno. Esta mezcla se calentó a 90 °C durante 5 horas y luego se vació en 150 mL de éter dietílico y se filtró a través de un lecho de celite. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo oscuro. Este material se disolvió en 3 mL de tetrahidrofurano y la solución resultante se purgó de oxígeno y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se adicionaron 0.028 gm (0.0024 mMoles) de tetracis- (trifenilfosfino)paladio(O) , 0.153 gm (0.723 mMoles) de fosfato de potasio, y 0.15 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) 2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2,5,6-tetrahidropiridina . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3.5 horas y luego se cargó con 0.5 equivalentes adicionales de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4- trifluorometilsulfoniloxi-1, 2,5, 6-tetrahidropiridina . La mezcla se agitó a reflujo durante 1.5 horas adicionales y luego se vació en 150 mL de éter dietílico. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el producto filtrado 5 se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mL de diclorometano y la solución se sujetó a la cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía 0-5% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 0.10 gm (62%) del compuesto deseado. EM(ES+) : m/e = 331.9 (M+l) EM de Alta Resolución calculado para C?9H22FN03: 332.1662; encontrado: 332.1657. 15 Desprotección/formación de sal Una mezcla de 0.09 gm (0.272 mMoles) de 1- (ter- butoxi-carbonil) -2-metil-4- (5-fluorobenzofur-7-il) -1,2,5,6- tetrahidropiridina en 10 mL de cloruro ácido 4N en dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico. La suspensión se filtró y el sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar 0.051 gm (70%) del compuesto del título como un sólido blanco.

EM de Alta Resolución calculado para C?4H13FNO: 232.1138; encontrado: 232.1152.

EJEMPLO 68 clorhidrato de 2-metil-4- (4-clorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 0.112 gm (0.482 mMoles) de 4-cloro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.093 gm (56%) de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (4-clorobenzofur-7-il) -1,2,5,6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 347.9 Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar 0.072 gm (98%) del compuesto del titulo. EM de Alta Resolución calculado para C?4H13ClNO: 248.0842; encontrado: 248.0875.

EJEMPLO 69 clorhidrato de 2-metil-4- (4-clorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 0.112 gm (0.482 mMoles) de 4-cloro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2,3,6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.117 gm (70%) de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (4-clorobenzofur-7-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 347.9 Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar 0.089 gm del compuesto del título. EM de Alta Resolución calculado para C?H?3ClNO: 248.0842; encontrado: 248.0873.

EJEMPLO 70 clorhidrato de 2-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 0.112 gm (0.482 mMoles) de 4,5-difluoro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.106 gm (63%) de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 349.9 EM de Alta Resolución calculado para C?9H2?F2N03 : 350 . 1568 ; encontrado: 350.1560. Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar 0.054 gm del compuesto del título. EM de Alta Resolución calculado para C?4H12F2NO: 250.1043; encontrado: 250.1063.

EJEMPLO 71 clorhidrato de 2-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 0.112 gm (0.482 mMoles) de 4,5-difluoro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.089 gm de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (4, 5-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 349.9 Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar el compuesto del título . EM de Alta Resolución calculado para C?4H?2F2NO: 250.1043; encontrado: 250.1041.

EJEMPLO 72 clorhidrato de 2-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) -1, 2, 5, 6- tetrahidropiridina Iniciando con 0.112 gm (0.482 mMoles) de 5,6-difluoro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi- 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.086 gm (51%) de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7- il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe 5 en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 349.9 EM de Alta Resolución calculado para C19H21F2NO3 : 350 . 1568 ; encontrado: 350.1570. Este material se trató esencialmente como se 10 describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar 0.063 gm (93%) del compuesto del título. EM de Alta Resolución calculado para C?4H?2F2NO: 250.1043; encontrado: 250.1051.

EJEMPLO 73 15 clorhidrato de 2-metil-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) - 1,2,5, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.120 gm (0.482 mMoles) de 4-cloro-5- fluoro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi- 20 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.096 gm (55%) de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur- 7-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 365.9 EM de Alta Resolución calculado para C?9H2?ClFN03: 366.1272; encontrado: 366.1263. Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar 0.063 gm del compuesto del título. EM de Alta Resolución calculado para C?4H?2ClFNO: 266.0748; encontrado: 266.0742.

EJEMPLO 74 clorhidrato de 2-metil-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina Iniciando con 0.120 gm (0.482 mMoles) de 4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano y 0.150 gm (0.434 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 0.082 gm (55%) de 1- (ter-butoxi-carbonil) -2-metil-4- (4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il) -1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 366.9 Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar 0.051 gm del compuesto del título. EM de Alta Resolución calculado para C?4H12ClFNO: 266.0748; encontrado: 266.0744.

EJEMPLO 75 2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) -1,2,3,6- tetrahidropiridina Iniciando con 2.0 gm (7.54 mMoles) de 4-trifluorometil-7-bromobenzofurano y 2.37 gm (6.86 mMoles) de 1- (ter-butoxicarbonil) -2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, se prepararon 1.85 gm (70%) de 1- ( ter-butoxicarbonil) -2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67. E.M. (ES+) : m/e = 381.9 Este material se trató esencialmente como se describe en el EJEMPLO 67 para proporcionar el compuesto del título como un polvo color canela. AE: Calculado para C15H13F3NO-HCI : C, 56.70; H, 4.76; N, 4.41. Encontrado: C, 56.51; H, 4.58; N, 4.52. EM de Alta Resolución calculado para C15H?3F3NO: 282.1106; encontrado: 282.1105.

EJEMPLO 76 Separación de 2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-il) - 1,2, 3, 6-tetrahidropiridina Una mezcla de 2 gm de 2-metil-4- (4-trifluoro-metilbenzofur-7-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina racémica y 2.75 gm de una mezcla de ácido (-) -tartárico (ácidos 0-benzoilo:0-toluílo:0-anisoiltartárico 1:1:1) se disolvió en 50 mL de isopropanol y 1 mL de agua. La mezcla se sembró con un material 79% e.e. que dio por resultado la cristalización rápida. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró. El sólido recuperado se lavó con 30 mL de isopropanol y se secó para proporcionar 1.13 gm de una sal 100% e.e. que contenía cantidades aproximadamente equimolares de todos los tres ácidos (-) -tartáricos . Este sólido se disolvió en 5 mL de hidróxido de sodio ÍN y luego se extrajo con 3 x 50 mL de éter ter-butil metílico. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en 2 mL de tetrahidrofurano y 5 mL de éter dietílico. A esta solución se adicionaron 1.8 mL de cloruro ácido ÍM en éter dietílico con agitación. Después de 20 minutos, la suspensión se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío a 60°C para proporcionar 0.63 gm de la sal de clorhidrato. EM(ES+) : m/e = 282 El producto filtrado del aislamiento de la sal (-)-tartárica se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió con hidróxido de sodio diluido y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraren bajo presión reducida para proporcionar 1.5 gm de un residuo. Este residuo se combinó con 2.06 gm de la mezcla de ácidos (+) -tartáricos en 40 mL de isopropanol y 1 mL de agua. La mezcla se agitó durante la noche y el sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.92 gm de una sal con 96.5% e.e. Esta sal se convirtió a 0.50 gm del clorhidrato correspondiente esencialmente como se describe en el párrafo previo. EM(ES+) : m/e = 282 La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al subtipo de receptor 5-HT2c se midió esencialmente como se describe por ainscott ( ainscott, y_ colaboradores . , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276, 720-727 (1996)).

Preparación de la membrana Las células AV12 transfectadas establemente con los receptores 5-HT2c de humano se cultivaron en suspensión y se recolectaron mediante la centrifugación, se resuspendieron en tris-HCl 50 mM, pH 7.4 , y se congelaron a -70°C. El día del ensayo, se descongeló una alícuota de células, se resuspendió en 40 mL de tris-HCl 50 mM, pH 7.4 , y se centrifugo a 39,800 x g durante 10 minutos a 4°C. La pelotilla resultante se resuspendió, se incubó a 37 °C durante 10 minutos para remover la serotonina endógena, luego se centrifugo dos veces más. . k.„. 3jaaí?>*3 Unión de [1 5I]-D0I para la Determinación de la Afinidad del Receptor 5-HT2c En resumen, las membranas de células preparadas se adicionaron a las diluciones de los compuestos en una solución final que contenía tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCl2 9.75 mM, EDTA 0.5 mM, pargilina 10 µM, ascorbato de sodio 0.1%, y [125I]-DOI 0.1 nM, con mianserina 10 µM para definir la unión no específica. Todas las incubaciones (800 µL) se realizaron a 37 °C durante 30 minutos antes de la recolección en filtros GF/C prehumedecidos con polietilenimina 0.5%, con cuatro lavados de 1 mL de tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7.4, y el conteo en un contador gamma. El análisis de regresión no lineal se realizó en las curvas de respuesta a la concentración utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros descrita por DeLean (DeLean, y colaboradores., Molecular Pharmacology, 21 5-16 (1982) ) . Los valores IC50 se convirtieron a valores K utilizando la ecuación Cheng-Prusoff (Cheng, y colaboradores., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973) ) . Se encontró que los compuestos representativos de la presente invención tienen afinidad por el receptor 5-HT2c medida esencialmente por el procedimiento descrito supra. El receptor 5-HT2c se acopla funcionalmente a la proteínas G específicas. La activación agonista de los receptores acoplados a la proteína G da por resultado la liberación de GDP de la «-subunidad (G alfa q o G alga i) de la proteína G y la unión subsiguiente de GTP. La unión del análogo estable [35S]-GTP?S es un indicador de esta activación del receptor. 5 Unión de [35S]-GTP?S El ensayo de proximidad de centelleo de inmunoadsorción (ISPA) en las placas de microtítulo de la unión de [35S]-GTP?S a G alfa q o G alfa i se modificó de las condiciones publicadas (DeLapp y colaboradores, JPET 289 (1999) 946-955) . Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron en un amortiguador de ensayo que consiste de Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM y 0.2 EGTA 0.2 mM. Las incubaciones se realizaron durante 12 concentraciones de prueba; el volumen fue 200 µl . La incubación también contuvo GDP 0.1 µM y [35S]-GTP?S 0.25 nM. Los homogenados de membrana de las células AV12 transfectadas establemente con el receptor 5-HT2c de humano se adicionaron y las placas de microtítulo se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La incubación se terminó mediante la adición de Nonidet P-40 (concentración final de 0.27%), seguido por la adición del anticuerpo anti-G alfa q/11 policlonal de conejo (0.2 µg por pocilio), y los conteos del ensayo de proximidad de centelleo de anti-conejo (Amersham; 1.25 mg por pocilio; el volumen final fue 290 µl) . La mezcla A^UliMÉHH se incubó durante 3 horas a temperatura ambiente para completar la inmunoadsorción del [35S]-GTP?S unido a G alfa q/11. Las placas de microtítulo se centrifugaron brevemente a las perlas de pelotillas. La unión de [35S]-GTP?S fue cuantitativa mediante la espectrometría de centelleo de la placa de microtítulo (Wallac) . El análisis de datos se realizó mediante el análisis de regresión no lineal con elementos de programación (software) GraphPad Prism que se ejecuta en una computadora personal, utilizando las curvas de respuesta a la concentración de control de 5-HT para definir la estimulación máxima de la unión de [35S]-GTP?S. Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a prueba en el ensayo de [35S]-GTP?S y se encontró que son agonistas del receptor 5-HT2c. La capacidad de los agonistas del receptor 5-HT2c en general, y los compuestos de la presente invención en particular, para tratar la obesidad se demuestra mediante una prueba en un ensayo de alimentación.

Ensayo de Alimentación con Ayuno Las ratas macho se hicieron ayunar durante 18 horas antes de la prueba. Las ratas se asignaron primero a ya sea un tratamiento o grupo de control (N=8), luego se pesaron, se les administró fármaco o vehiculo oralmente, y se regresaron a su jaula. Treinta minutos más tarde, se proporcionó tü i JJ.A alimento a los animales. El alimento y el tanque alimentador se pesaron antes de, una hora, dos horas, y cuatro horas después de que se proporcionó el alimento a los animales de prueba. El peso del alimento consumido más el derramamiento por los animales del tratamiento se comparó al alimento consumido más el derramamiento por los animales de control utilizando un ANOVA de una vía, con una prueba post-hoc de Dunnett . Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a prueba en el ensayo de alimentación y se encontró que reducen el alimento consumido por las ratas en ayunas. Mientras que es posible administrar un compuesto empleado en los métodos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se administran usualmente en la forma de las composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas composiciones se pueden administrar por una variedad de rutas que incluyen la administración oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los métodos de esta invención son efectivos como las composiciones tanto inyectables como orales. Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Ver, por ejemplo, REMINGTON' s PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980) . En la preparación de la composición empleada en la presente invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, diluido por un excipiente o incluido dentro de este portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o en medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y los polvos empaquetados estériles. En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, éste es molido ordinariamente a un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: los agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes se emulsificación y suspensión; agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxibenzoatos : agentes dulcificantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear los procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación que contiene de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 1.0 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Los compuestos activos son generalmente efectivos sobre una amplia gama de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día se encuentran normalmente dentro de la gama de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg/kg. En el tratamiento de humanos adultos, la gama de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg/kg/dia, en una dosis individual o dividida, es especialmente preferida. Sin embargo, será entendido que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un físico o facultativo, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la ruta de administración seleccionada, el compuesto o los compuestos realmente administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente y por lo tanto las gamas de dosificación anteriores no se proponen para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. En algunos casos, los niveles de dosificación abajo del limite inferior de la gama mencionada anteriormente pueden ser más adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aun más grandes sin causar ningún efecto colateral dañino, con la condición que estas dosis más grandes primero se dividen en varias dosis más pequeñas para la administración durante todo el día.

Ejemplo de Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 10 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y son rellenados en las cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Ejemplo de Formulación 2 Se prepara una fórmula para tabletas utilizando los ingredientes posteriores: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Compuesto del Ejemplo 11 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Acido esteárico 5.0 Los compuestos se mezclan y se comprimen para formar las tabletas, cada una que pesa 240 mg.

Ejemplo de Formulación 3 Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Compuesto del Ejemplo 12 5 Lactosa 95 La mezcla activa se combina con la lactosa y la mezcla se adiciona a un dispositivo para la inhalación de polvo seco.

Ejemplo de Formulación 4 Las tabletas, cada una que contiene 30 mg del ingrediente activo, se preparan como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Compuesto del Ejemplo 26 30.0 mg Almidón 45.0 gm Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como 10% de solución en agua) 4.0 mg Almidón de carboximetilo de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla No. 20 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales luego se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla 16. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50-60°C y se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla 16. El almidón de carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz norteamericano de malla No. 30, luego se adicionan a los granulos los cuales después del mezclado, se comprimen en una maquina para tabletas para producir tabletas cada una que pesa 120 mg.

Ejemplo de Formulación 5 Las cápsulas, cada una que contiene 40 mg de medicamento, se hacen como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 38 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg . , .»-««jJ«á.<? El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla No. 20, y son rellenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

Ejemplo de Formulación 6 Los supositorios, cada uno que contiene 25 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue: Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 33 25 mg Glicéricos de ácidos grasos saturados para 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz norteamericano de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos, utilizando el mínimo de calor necesario. La mezcla luego se vacía en un molde para supositorios de capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar.

Ejemplo de Formulación 7 Las suspensiones, cada una que contiene 50 mg de medicamento por 5.0 ml de dosis, se hacen como sigue: Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 31 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color c.v.

Agua purificada para 5.0 ml El medicamento, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan y se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla No. 10 y luego se mezclan con una solución previamente hecha de la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con algo de agua y se adicionan con agitación. Entonces se adiciona suficiente agua para producir el volumen requerido. ., , i s-- t>Ja** ~* *¿ Ejemplo de Formulación 8 Las cápsulas, cada una que contiene 15 mg de medicamento, se hacen como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 17 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz norteamericano de malla No. 20 y son rellenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg.

Ejemplo de Formulación 9 Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue : Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 25 250.0 mg Solución salina isotónica 1000 mg Ejemplo de Formulación 10 Una formulación tópica se puede preparar como sigue : Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 22 1-10 g Cera de Emulsificación 30 g Parafina Líquida 20 g Parafina Suave Blanca para 100 g La parafina suave blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera de emulsificación se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. El ingrediente activo se adiciona y la agitación continúa hasta que se dispersa. La mezcla luego se enfria hasta que se solidifica. _t^^MÉ __gÍ Ejemplo de Formulación 11 Las tabletas sublinguales o bucales, cada una que contiene 10 mg de ingrediente activo, se pueden preparar como sigue: Cantidad Ingrediente Por Tableta Compuesto del Ejemplo 7 10.0 mg Glicerol 210.5 mg Agua 143.0 mg Citrato de Sodio 4.5 mg Alcohol Polivinílico 26.5 mg Polivinilpirrolidona 15.5 mg Total 410.0 mg El glicerol, el agua, el citrato de sodio, el alcohol polivinílico, y la polivinilpirrolidona se mezclan juntos mediante la agitación continua y manteniendo la temperatura a aproximadamente 90 °C. Cuando los polímeros se han convertido en solución, la solución se enfría a aproximadamente 50-55°C y el medicamento se mezcla lentamente. La mezcla homogénea se vacía en las formas hechas de un material inerte para producir una matriz de difusión que contiene fármaco que tiene un espesor de aproximadamente 2-4 mm. Esta matriz de difusión luego se corta para formar tabletas individuales que tienen el tamaño apropiado. Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches") . Tales parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,023,252, presentada el 11 de Junio de 1991, incorporada en la presente por referencia. Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, intermitente, o de acuerdo con la demanda de los agentes farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas usualmente involucran la colocación de un catéter para el suministro de fármaco en el sistema ventricular del hospedero para desviar la barrera hemoencefálica. Un sistema de suministro implantable de esta clase, utilizado para el transporte de factores biológicos a las regiones anatómicas especificas del cuerpo, se describe en la patente norteamericana No. 5,011,472, presentada el 30 de Abril de 1991, la cual se incorpora en la presente por referencia. Las técnicas indirectas, las cuales se prefieren generalmente, involucran usualmente la formulación de las composiciones para proporcionar la conversión a latente del fármaco por la conversión de los fármacos hidrofilicos en fármacos o profármacos solubles en lipidos. La conversión a latente se logra generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para volver el fármaco más soluble en lipidos y manejable para el transporte a través de la barrera hemoencefálica. Alternativamente, el suministro de fármacos hidrofilicos se puede aumentar mediante la infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas las cuales pueden abrir temporalmente la barrera hemoencefálica. El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los métodos de la presente invención puede ser dictada por los compuestos particulares empleados, el tipo de perfil farmacocinético deseado de la ruta de administración y el (los) compuesto (s) , y el estado del paciente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestos de la fórmula I: caracterizados porque: R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi o -C(0)NHR9;
.^. -.^^ R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono donde la cadena de alquilo es sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y piridilo; A se une a cualquiera de las posiciones 4 o 7 del núcleo de benzofurano y es una amina de la fórmula: (i) n es 0, 1 o 2; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es hidrógeno; R5' es hidrógeno o metilo, con la condición que R5' puede ser únicamente metilo cuando R5 sea diferente de hidrógeno, o R5' y Q tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos -formando un enlace doble; R6' es hidrógeno o metilo, con la condición que R6' puede ser únicamente metilo cuando R6 sea diferente de hidrógeno, o R6' y Q tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un enlace doble;
R es hidrógeno o metilo, con la condición que R7' puede ser únicamente metilo cuando R7 sea diferente de hidrógeno; o sales de adición de ácido farmacéuticamente 5 aceptables de los mismos sujetas a las siguientes condiciones : a) cuando n es 1 o 2, al menos uno de R5, R6 y R7, debe ser diferente de hidrógeno; y b) no más de dos de R5, R5', R6, R6' , R7 y R7' pueden 10 ser diferentes de hidrógeno. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A se une a la posición 7 del núcleo de benzofurano. 3. Un compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque
Q es hidrógeno. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R5, R5' , R7 y R7' son cada uno hidrógeno. 20
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R6' es hidrógeno, y R6 y el núcleo de benzofurano están en la configuración cis con respecto a cad uno de ellos.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de 25 las reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque R6 es metilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R6' es metilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es 3-metil-4- (benzofur-7-il) -piperidina, 3-metil-4- (5-fluorobenzofur-7- il) -piperidina, 3-metil-4- (6-fluorobenzofur-7-il) -piperidina, o 3-metil-4- (5, 6-difluorobenzofur-7-il) -piperidina.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque uno de R5' y Q, o R6' y Q, tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un enlace doble.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R5' y Q tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un doble enlace, R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R6' es metilo.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es 2-metil-4- (4-trifluorometilbenzofur-7-i1) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina .
12. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende, en asociación con un portador, farmacéutica¬ mente aceptable diluyente o excipiente, n compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque se utiliza kt k - - - '--"-?t-«riü para incrementar la activación del receptor 5-HT2c en los mamíferos .
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento de la obesidad en los mamíferos.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento de la depresión en los mamíferos.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque se utiliza para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo en los mamíferos .
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-16, caracterizado porque el mamífero es humano.
18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la preparación de un medicamento para incrementar la activación del receptor 5-HT2c en los mamíferos.
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en mamíferos .
20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la preparación de t-*-»-» °*""*a,*-a" un medicamento para el tratamiento de la depresión en mamíferos .
21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo en mamíferos.
22. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21 donde el mamífero es un humano.