MXPA01010094A - Formas de dosificacion de dispersion rapida que contienen gelatina de pescado. - Google Patents

Abstract

La invencion descrita aqui describe una composicion que comprende un portador y un ingrediente activo, en donde el portador es gelatina de pescado y la composicion esta en la forma de dosificacion de dispersion rapida disenada para liberar el ingrediente activo rapidamente en contacto con un fluido. En una modalidad, al composicion se disena para administracion oral y libera el ingrediente activo rapidamente en la cavidad oral en contacto con la saliva. La gelatina de pescado puede ser obtenida de fuentes de pescado de agua fria y esta preferiblemente en la forma no hidrolizada, no gelificada. Tambien se proporciona un proceso para preparar tal composicion y un metodo de usar la gelatina de pescado en una forma de dispersion rapida.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE DISPERSIÓN RÁPIDA QUE CONTIENEN GELATINA DE PESCADO CAMPO TÉCNICO Esta invención describe composiciones farmacéuticas de dispersión rápida. En particular, la invención describe formas de dosificación de dispersión rápida de secado por congelación que contienen gelatina de pescado. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación de dispersión rápida las cuales están diseñadas para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral son bien conocidas y pueden ser usadas para liberar un rango extenso de medicamento. Muchas de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan gelatina como un portador. La gelatina B. P., la cual es normalmente utilizada para tales formulaciones, es definida como una proteina obtenida por hidrólisis parcial de tejido colágenoso de animal tales como piel, tendones, ligamentos y huesos, con agua en ebullición. Sin embargo, tal gelatina derivada de mamífero tiene un sabor no placentero y por esto necesita el uso de endulzantes y saborizantes en las formas de dosificación de dispersión rápida para ocultar el sabor de la gelatina además de cualquier endulzante y saborizante los cuales pueden ser requeridos para ocultar el sabor del No. Ref. 133466 ingrediente activo. Además, cuando se usa una gelatina derivada de un mamífero en la producción de tales formas de dosificación de dispersión rápida, es necesario calentar la solución de gelatina a 60°C a fin de producir la solución. Esta etapa de calentamiento incrementa los tiempos de proceso e incurre costos de calentamiento por esto incrementa los costos totales del proceso. La Patente Norteamericana No. 5,120,549 de Gole et al. describe un sistema de matriz de dispersión rápida la cual es preparada por primero la solidificación de un sistema de formación de matriz dispersada en un primer solvente y subsecuentemente se pone en contacto la matriz solidificada con un segundo solvente que es sustancialmente miscible con el primer solvente a una temperatura más baja que el punto de solidificación del primer solvente, la matriz forma los elementos y el ingrediente activo es sustancialmente insoluble en el segundo solvente, por esto el primer solvente es sustancialmente removido y resulta en una matriz de dispersión rápida. La Patente Norteamericana No. 5,079,018 de Ecanow describe una forma de dosificación de dispersión rápida la cual comprende una estructura primaria porosa de un gel hidratable soluble en agua o un material que forma espuma 4. U?.ÍÍ que ha sido hidratado con agua, rigidizado en el estado hidratado con un agente rigidizante y deshidratado con un solvente orgánico liquido a una temperatura de cerca de 0°C o abajo para dejar espacios en el lugar del liquido de hidratación. La Solicitud Internacional Publicada No. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) describe las formas de dosificación de dispersión rápida de muy baja densidad formada por gelificación, con agar, sistemas acuosos que contienen los elementos que forman la matriz y el ingrediente activo, y después remover el agua por aire forzado o secado a vacio. La patente Norteamericana No. 5,298,261 de Pebley et al. describe formas de dosificación de dispersión rápida la cual comprende una red de matriz plegada parcialmente que ha sido secada a vacio por arriba de la temperatura de plegado de la matriz. Sin embargo, la matriz es preferiblemente al menos parcialmente secada abajo del punto de congelación de equilibrio de la matriz. La solicitud Internacional Publicada No. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) describe formas de dosificación de dispersión rápida las cuales contienen un agente de desintegración efervescente diseñado para efervescer en contacto con la saliva para proporcionar la desintegración rápida de las formas de dosificación y la dispersión del ingrediente activo en la cavidad oral. La Patente No. 5,595,761 de Alien Jr., et al. describe una matriz de soporte particular para el uso en la fabricación de una tableta que se disuelve rápidamente, que comprende un primer componente polipéptido que tiene una carga neta cuando esta en solución, por ejemplo, la gelatina no hidrolizada; un segundo componente polipéptido que tiene una carga neta de la misma señal como la carga neta del primer componente polipéptido cuando esta en solución; y un ingrediente para carga (caucho) , y en donde el primer componente polipéptido y el segundo componente polipéptido juntos comprenden cerca del 2% al 20% en peso de la matriz de soporte particular y en donde el ingrediente de carga (caucho) comprende cerca de 60% a 96% en peso de la matriz soporte particular; y en donde el segundo componente polipéptido tiene una solubilidad en la solución acuosa mayor que el del primer componente polipéptido y en donde la masa a la proporción de la masa del primer componente polipéptido al segundo componente polipéptido es de cerca de 2:1 a cerca de 1:14; y en donde cuando la matriz de soporte se introduce dentro de un medio acuoso la matriz de soporte se desintegra en menos de cerca de 20 segundos.

EP O 690 747 Bl de Nguyen et al. describe particulas que comprenden un excipiente que forma una matriz y al menos un ingrediente activo uniformemente distribuido en la masa de la matriz la cual se prepara por un proceso que comprende las etapas de preparación de una mezcla pastosa homogénea con una viscosidad abajo de 1 Pa.s medida a la temperatura ambiente (15-20°C), en al menos un ingrediente activo, un excipiente hidrofilico aceptable fisiológicamente y agua, se extruye la mezcla homogénea resultante y se corta el extruido para proporcionar particulas húmedas, se congelan las particulas resultantes y estas caen bajo gravedad a través de una corriente de gas inerte a una temperatura abajo de 0°C; y se secan las particulas por- secado por congelación. La Patente Australiana No. 666,666 describe una tableta multiparticulada desintegrable rápidamente, que tiene una mezcla de excipientes en los cuales la sustancia activa esta presente en la forma de microcristales de revestimiento o microgránulos revestidos opcionalmente. Tales tabletas sin embargo se piensa que son desintegradas en la boca en tipicamente menos de 60 segundos. La Patente Norteamericana No. 5,382,437 de Ecanow describe un material portador poroso que tiene suficiente rigidez para transportar y administrar un ingrediente activo el cual es capaz de disolverse rápido por la saliva. El material portador poroso de Ecanow esta formado por congelación de una solución de amonio licuado que comprende amonio liquido, gel soluble en amonio liquido o material espumoso, y un agente rigidizante para el gel o el material espumoso seleccionado del grupo que consiste de un monosacárido, un polisacárido y combinaciones de los mismos, y que desamonia el material congelado de esta manera formado, al causar que el material transfiera el amonio del estado congelado al estado gas, por esto deja espacios huecos en el material portador en el lugar del amonio congelado. La Solicitud Internacional Publicada No. WO 93/13758 (PCT/US92/07497) describe tabletas de fuerza fisica incrementada las cuales son preparadas al combinar y comprimir una sustancia aglutinante fundible, excipientes y un agente activo farmacéuticamente dentro de una tableta, al fundir la sustancia aglutinante dentro de la tableta y después solidificar la sustancia aglutinante. En una modalidad, se utiliza un agente desintegrador para incrementar la proporción de desintegración de la tableta después de la administración oral. En otra modalidad, se usa un componente volatilizable para formar tabletas porosas. Algunas modalidades se desintegran en la boca en menos de 10 segundos. La Patente Norteamericana No. 3,885,026 de Heinemann et al. y la Patente Norteamericana No. 4,134,943 de Knitsch et al. también describe tabletas porosas de dispersión rápida y un método para incrementar su fuerza fisica al primero comprimir la tableta y después volatilizar un adyuvante sólido fácilmente volatilizable incorporado en la tableta para lograr la porosidad deseada. La Solicitud Internacional Publicada No. WO 94/14422 describe un proceso para unidades discretas de congelación por secado en el cual se remueve el solvente bajo condiciones por las que el solvente se evapora del sólido a través de la fase liquida a un gas, antes que sublime de un sólido a un gas como en liofilización. Esto se realiza por el secado a vacio a una temperatura abajo del punto de congelación de equilibrio de la composición en la cual el punto el solvente (tal como agua) cambia de fase. Mientras la técnica previa este repleta con métodos y técnicas para la preparación de formas de dosificación de dispersión fácilmente, ha fallado en considerar los beneficios asociados con el uso de gelatina de pescado, ¡¡ti -b'Lt..»» especialmente gelatina de pescado no hidrolizada, no gelificada, en tales formas de dosificación. La industria farmacéutica podria ser capaz de evitar el uso de gelatina derivada de un mamífero debido a las consideraciones de sabor. De esta manera, existe la necesidad para mejorar las formas de dosificación de dispersión rápida las cuales son diseñadas para liberar rápidamente el ingrediente activo en la cavidad oral que evita el uso de gelatina derivadas de mamífero. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que muchos de los problemas asociados con el uso de gelatina derivada de mamíferos pueden ser superados si la gelatina de pescado, especialmente la gelatina de pescado no gelificada, se utiliza para preparar formas de dosificación de dispersión rápida. Sorpresivamente, la forma no gelificada de la gelatina de pescado de las fuentes tales como pescado de agua fria, pueden ser ventajosamente usadas en formas de dosificación de fácil desintegración. Sin embargo, han sido identificadas un número de ventajas adicionales en términos de parámetros del proceso y las cantidades del producto resultante. La presente invención describe una composición farmacéutica que comprende un portador y un ingrediente activo (por ejemplo, medicamento, compuesto, y lo similar) en donde el portador es la gelatina de pescado y la composición esta en la forma de una forma de dosificación de dispersión rápida la cual libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con un fluido (por ejemplo, saliva, fluidos corporales, agua, y lo similar) . Preferiblemente la composición se diseña para administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral. En otra modalidad, la composición puede ser aplicada tópicamente, por instancia, a la piel húmeda, o dispersada o disuelta en un liquido previo para la administración tópica u oral. La invención también describe un proceso para preparar formas de dosificación de dispersión rápida mediante secado por congelación o al liofilizar una combinación del ingrediente activo y la gelatina de pescado (por ejemplo, la gelatina de pescado no gelificada) . La invención además incluye un método que usa gelatina de pescado (por ejemplo gelatina de pescado no gelificada) en composiciones farmacéuticas en forma de dosificación de dispersión rápida, y en particular, formas de dosificación de dispersión rápida secadas por congelación. & En una modalidad preferida, la composición de la invención es una forma de dosificación de dispersión rápida sólida que contiene una red del ingrediente activo y un portador soluble en agua o dispersable en agua que comprende gelatina de pescado (por ejemplo, gelatina de pescado no gelificada) , la red ha sido obtenida por la sublimación de un solvente a partir de una composición en el estado sólido que contiene el ingrediente activo y una solución o dispersión del portador en un solvente. La gelatina de pescado usada de acuerdo con la invención es preferiblemente obtenida de fuentes de pescado de agua fria y es del tipo no gelificada de la gelatina de pescado. Más preferiblemente, se usa la forma no~ hidrolizada de la gelatina de pescado no gelificada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La frase "forma de dosificación de dispersión rápida" se refiere a las composiciones las cuales desintegran o dispersan dentro de 1 a 60 segundos, preferiblemente de 1 a 30 segundos, más preferiblemente de 1 a 10 segundos y particularmente de 2 a 8 segundos, después se colocan en contacto con un fluido. El fluido se encuentra preferiblemente en la cavidad oral, es decir, la saliva, como con la administración oral. En un contexto general, la frase abarca todas las formas de dosificación mencionadas previamente descritas aqui asi como cualquier otra forma de dosificación equivalente. En una modalidad preferida, las composiciones de la invención son formas de dosificación de dispersión rápida sólidas que comprenden una red sólida del ingrediente activo y un portador soluble en agua o dispersable en agua que contiene gelatina de pescado. De conformidad, el portador es inerte con respecto al ingrediente activo. La red es obtenida con la sublimación de un solvente a partir de una composición en el estado sólido, la composición comprende el ingrediente activo y una solución del portador en el solvente. Las formas de dosificación de acuerdo a esta invención puede ser preparada de acuerdo al proceso descrito en Gregory et al. Patente U.K No. 1,548,022 que usa gelatina de pescado como el portador. De conformidad, una composición inicial (o mezcla) comprende el ingrediente activo y es preparada una solución del primer portador de gelatina de pescado en un solvente seguido por la sublimación. Preferiblemente es llevada a cabo la sublimación por el secado por congelación de la composición. Puede ser contenida la composición en un molde durante el proceso de secado por congelación para producir ¿ v?£jtft&«*t'. una forma sólida en cualquier forma deseada. Puede ser enfriado el molde al usar nitrógeno liquido o dióxido de carbono en una etapa preliminar previa a la deposición de las composiciones en esta. Después de que congele el molde y la composición, este es después sometido a presión reducida y, si se desea, la aplicación controlada de calor para ayudar en la sublimación del solvente. La presión reducida en el proceso puede ser abajo de cerca de 4 mm de Hg, preferiblemente abajo de cerca de 0.3 mm de Hg. Las composiciones secadas por congelación pueden después ser removidas del molde si se desea o almacenados en este hasta su uso más tarde. Cuando se usa el proceso con ingredientes activos y gelatina de pescado como portador, se produce una forma de dosificación de dispersión rápida que tiene las ventajas asociadas con el uso de la gelatina de pescado descrito aqui. En general, la gelatina de pescado se clasifica como que es de fuentes de pescado de agua fria y agua caliente y que es de la variedad gelificada o no gelificada. La variedad no gelificada de gelatina de pescado, en comparación la gelatina de pescado gelificada y la gelatina bovina, contiene un contenido bajo de los amino ácidos prolina e hidroxiprolina, que son conocidos por estar *..., -, asociados con las propiedades de reticulación y la habilidad de gelificación. La gelatina de pescado no gelificada puede quedar en concentraciones de solución de hasta cerca del 40% asi como a temperaturas de 20 °C. La gelatina de pescado usada de acuerdo con la invención preferiblemente se obtiene a partir de fuentes de pescado de agua fria y es del tipo de gelatina de pescado no gelificada. Más preferiblemente, la forma no hidrolizada de gelatina de pescado no gelificada se usa. En una modalidad alterna la gelatina de pescado no gelificada, no hidrolizada secada por aspersión. Las gelatinas de pescado adecuadas para su uso en la invención se puede obtener a partir de Croda Colloids Ltd. (Chesire, Inglaterra), por ejemplo. TABLA 1 „.,..

Despreciando el contenido de prolina e hidroxiprolina comparativamente bajo y otras diferencias en la gelatina de pescado no gelificada cuando se compara con la gelatina de pescado gelificada y la gelatina bovina, la gelatina de pescado no gelificada se puede usar exitosamente en una matriz para preparar formas de dosis de rápida dispersión de acuerdo con la invención. La composición de acuerdo a la invención puede también contener, además del ingrediente activo y el portador de gelatina de pescado, otros agentes de formación de matriz y -< J t 4 ki. componentes secundarios. Los agentes de formación de matriz adecuados para su uso en la presente invención incluyen materiales derivados de proteinas animales o vegetales, tal como otras gelatinas, dextrinas y soya, proteinas de semilla de trigo y psyllium; gomas tales como la acacia, agar, y xantano; polisacaridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carrageninas; dextranos; pectinas; polimeros sintéticos tal como la polivinilpirrolidona; y polipéptido/ proteina o complejos de polisacárido tal como los complejos gelatina-acacia. Otros materiales los cuales pueden ser incorporados en la composición de la presente invención incluye azúcares tales como el manitol, la dextrosa, la lactosa, la galactosa, y la trehalosa; azúcares cíclicas tal como la ciclodextrina; las sales inorgánicas tal como el fosfato de sodio, el cloruro de sodio y los silicatos de aluminio; y amino ácidos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono tal como la glicina, la L-alanina, el ácido L-aspartico, el ácido L-glutamico, la L-hidroxiprolina, la L-isoleucina y la L-fenilalanina. Uno o más agentes de formación de la matriz se pueden incorporar en la solución o suspensión antes de la solidificación (congelamiento) . El agente de formación de la matriz puede estar presente además de un surfactante o la exclusión de un surfactante. Además de formar la matriz, el agente de formación de la matriz puede ayudar en mantener la dispersión de cualquier ingrediente activo dentro de la solución de suspensión. Esto es especialmente útil en el caso de los agentes activos que no son lo suficientemente solubles en el agua y deben, por lo tanto, ser suspendidos antes de disolverse. Los componentes secundarios tal como los preservativos, los antioxidantes, los surfactantes, los mejoradores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores de pH, endulzantes o agentes de protección del sabor pueden también incorporarse en la composición. Los agentes colorantes adecuados incluyen los óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y tintes FD & C tal como el azul FD & C No. 2 y rojo FD & C No. 40 disponible por Ellis & Everard. Los agentes saborizantes adecuados incluyen los sabores de menta, frambuesa, palo dulce, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza y uva y la combinación de estos. Los modificadores de pH adecuados incluyen los ácidos y bases comestibles, tal como el ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido fosfórico, el ácido clorhídrico, el ácido maleico y el hidróxido de sodio. Los endulzantes j. adecuados incluyen el aspartame, el acesulfame K y taumatina. Los agentes de protección del sabor adecuados incluyen el bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados. Una variedad de medicamentos se pueden usar como el ingrediente activo en la composición de la presente invención, incluyendo pero no limitado a los agentes analgésicos y anti-inflamatorios, anti-ácidos, antihelmínticos, agentes anti-arritmicos, agentes antibacteriales, anti-coagulantes, anti-depresivos, antidiabéticos, anti-diarreicos, anti-epilépticos, agentes antifungales, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-maláricos, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarinicos, agentes anti-neoplásticos e inmunosupresores, agentes anti-protazoal, anti-reumáticos, agentes antitiroides, anti-virales, agentes de la ansiedad, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, beta-bloqueadores, agentes cardiacos inotropicos, corticosteroides, supresores de la tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimas, agentes gastro-intestinales, antagonistas del receptor histamina, agentes de regulación de lipidos, agentes anti-parkinsonianos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes anti-anginales, agentes nutricionales, analgésicos opioides, vacunas orales, proteinas, péptidos y medicamentos recombinantes, hormonas sexuales y anticonceptivos, espermicidas, y estimulantes. Ejemplos específicos de estos medicamentos se encuentran abajo : Analgésicos y agentes anti-inflamatorios : aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno calcima, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido meclofenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac. Anti-ácidos : hidroxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona. Antihelmínticos : albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, praziquantel, embonato de pirantel, tiabendazol. Agentes anti-arritmicos : amiodarona HCl, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina. Agentes anti-bacteriales : penicilina benetamina, cinoxacina, HCl ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etiona ida, imipenemo, ácido nalidixico, nitrofurantoin, rifampicina, espiramicina, sulfamenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima . 5 Anti-coagulantes : dicumarol, dipiridamol, nicumalona, fenindiona . Anti-depresores : amoxapina, ciclazindol, maprotilina HCl, mianserina HCl, nortriptilina HCl, trazodona HCl, maleato de trimipramina. 10 Anti-diabéticos : acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida . Anti-diarréicos : fosfato de codeina, "cofenotropa, loperamida, clorhidrato, sufasolazina, mesalazina, 15 olsalazina, corticosteroides, prednisolona. Anti-epilepticos : beclamida, carbamazepina, clonazepam etotoina, metoina, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepma, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoina, fensuximida, pirimidona, sultiama, ácido 20 valproico. Agentes anti-fungales : amfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, grisafulvina, itraconazol, cetoconazol, M t*£*JkU .iÜ JMit-a miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, HCl terbmafina, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico. Agentes anti-gota: alopurinol, probenecida, sulfinpirazon. Agentes anti-hipertensivos : amlopidina, benidipina, darodipina, HCl dilitazem, diazoxido, felodipina, acetato de guanabenzo, indoramina, isradipina, minoxidilo, HCl nicardipina, nifedipina, ni odipina, HCl fenoxibenzamina, HCl prazosma, reserpina, HCl terazosina. Agentes anti-maláricos : a odiaquina, cloroquina, HCl cloroproguanil, HCl halofantrina, HCl mefloquina, HCl proguanil, pirimetamina, sulfato de quinina. Agentes anti-migraña: mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptano . Agentes anti-neoplásticos e inmunosupresores : aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etoposida, lomustina,melfalano, ercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, HCl procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona. Agentes anti-protozoarios : benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, aMjj rin-dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol. Anti-reumáticos : ibuprofeno, aceclofenaco, acemetacina, azapropazona, sodio diclofenaco, diflunisal, etodolac, cetoprofeno, indometacina, ácido mefenamico, naproxeno, piroxicamo, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina . Agentes anti-tiroides: carbimazol, propiltiouracilo. Antivirales : aciclovir, clorhidrato de amantadina, famiclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, sodio foscarnet. Ansioliticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: alprazolamo, a ilobarbitona, barbitona, bentazepan, bromazepan, bromperidol, brotizolan, butobarbitona, carbromalo, clordiazepoxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazamo, clotiazepan, clozapina, diazepan, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepan, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepan, midazolam, nitrazepan, oxazepan, tioridazina, triazolan, zopiclona. ß-Bloqueadores : acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metropolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol . Agentes cardiacos inotrópicos : amrinona, digitoxina, ui digoxina, enoximona, lanatosida C, medigoxina. Corticosteroides : beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolido, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona. Supresores de la tos: fosfato de codeina, folcodina, diamorfina, metadona. Citotóxicos : ifosfamida, clorambucilo, melfalano, busulfano, anticuerpos citotóxicos, doxorubicina, epirubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gencitabina, fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, "vinblastina, vindesina, etoposida. Descongestionantes : clorhidrato de pseudoefedrina. Diuréticos : acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrinico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno. Enzimas : pancreatina, pepsina, lipasa. Agentes anti-parkinsonianos : mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N- (2-butil) -N- etilpropargilamina] , M-2-PP [N-metil-N- (2-pentil-) - íL i ¡ » ^ i i - . i 1 I . **.«» ^ . , „ - » - •» - * • ^** * &á propargilamina] ,MDL-72145 [beta- (fluorometileno) -3, 4- dimetoxi-bencenoetanamina] , mofegilina, apomorfina, N- propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedilo, ropinirol, tergurida, quinagolida. Agentes gastro-intestinales : bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl difenoxilato, domperidona, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, omeprazol, HCl ondansetron, HCl ranitidina, sulfalazina. Antagonistas del Receptor Histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, HCl ciproheptadina, dimenhidrinato, HCl flunarizina, loratadina, HCl meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina . Agentes reguladores de lipidos : bezafribato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, probucol Anestésicos locales : ametocaina, amilocaina, benzocaina, bucricaina, bupivacaina, butacaína, butanilicaina, butoxicaina, aminobenzoato de butilo, carticaina, cloroprocaina, cinquocaina, clibucaina, clormecaina, coca, cocaína, ciclometicaina, dimetisoquina, diperodona, diclocaina, cloruro de etilo, p- piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaina, hexilcaina, isobutambeno, cetocaina, lignocaina, mepivacaina, mirtecaina, octacaina, oxetazaina, a« i- oxibuprocaina, paretoxicaina, pramoxina, prilocaina, procaina, propranocaina, propoxicaina, proximetacaina, ropivacaina, tricaina, trimecaina, vadocaina. Agentes neuro-musculares : piridoestigmina. Nitratos y otros agentes anti-anginales: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbido, mononitrato de isosorbido, tetranitrato de penteritritol . Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas, tal como la vitamina A, vitamina B2, la vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales. Analgésicos opioides: codeina, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeina, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina. Vacunas orales: para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades tales como la Influenza, la Tuberculosis, la Meningitis, la Hepatitis, la Tos Ferina, la Polio, el Tétanos, la Difteria, la Malaria, el Cólera, el Herpes, la Tifoidea, HIV, el SIDA, el Sarampión, la enfermedad de Lima, la Diarrea del viajero, la Hepatitis A, B y C, la Otitis Media, La fiebre del Dengue, la Rabia, la Parainfluenza, la Rubéola, la Fiebre Amarilla, la disenteria, las Enfermedades Legionarias, la Toxoplasmosis, la Fiebre Q, la Fiebre Hemorrágica, la Fiebre Hemorrágica Argentina, la Caries, la A Enfermedad de Chagas, Infección del Tracto Urinario causada por la enfermedad de E. Coli, Neumococcal, la Coccidiosis, la enfermedad de las Paperas, la Chikungunia, la Fiebre del Heno, la Artritis Reumatoide, el Asma, los Carcinomas, la Coccidiosis, la Enfermedad de Newcastle, la Neumonía Enzoótica, la Leucemia Felina, Rinitis Atrófica, Erisipelas, fiebre aftosa y neumonía del cerdo, o para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades causadas por especies Vibrio, especies Salmonella, especies Bordetella, especies Hemofilus, Toxoplasmosis gondii, Citomegalovirus, especies Clamidia, especies Estreptococo, virus Norwalk, esquerisquia coli, Helicobacter pilori, Rotavirus, Neisseria gonorrea, Neisseria meningiditis, Adenovirus, virus Epstein Barr, virus de Encefalitis Japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simple, especies Clostridia, Virus Sincitial Respiratorio, especies Klebsiella, especies Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especies Campylobacter, especies Rickettsia, Varicela zoster, especies Yersinia, virus Rosso River, virus J.C, Rodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella hemolitica. Proteinas, péptidos y medicamentos recombinantes: las hormonas e isohormonas recombinantes, las citocinas recombinantes, plasminogenes recombinantes, proteina de | . *- -**-«*» * - . -,^á x ', . - ~- - * * * Ma??- ?Sac fusión del receptor TNF, anticuerpos monoclonales, ácidos nucleicos, oligonucleótidos antisensitivos, oligonucleótidos, glicoproteinas y moléculas de adhesión. Hormonas sexuales y anticonceptivas: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etiniloestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantato de noretisterona, norgestral, estradiol, estrógenos conjugados, progesterona, estanozolol, estiboestrol, testosterona, tibolona. Espermicidas : nonoxinol 9. Estimulantes : anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluoramina, mazindol, pemolina. La cantidad precisa del ingrediente activo deberá variar de acuerdo al medicamento particular seleccionados y las necesidades del paciente. Sin embargo, pueden estar generalmente presente el ingrediente activo en cantidades de cerca de 0.2% a cerca de 95%, tipicamente de cerca de 1% a cerca de 20% en peso de la composición de la forma de dosificación seca. La invención esta además ilustrada por los siguientes Ejemplos. jk *^ EJEMPLO 1 Preparación de una forma de dosificación de dispersión rápida de Placebo usando Gelatina de Pescado Se añade gelatina de pescado secada por rociado (4 g) y manitol (3 g) a un vaso de precipitados de vidrio. Después se añade agua purificada y la solución producida por la agitación al usar un agitador magnético. No se requiere calentamiento. Después se usa una pipeta Gilson para liberar 500 mg de esta solución dentro de cada una de una serie de bolsas de ampolla pre-formadas que tiene un diámetro de bolsa de cerca de 16 mM. El laminado de ampolla comprende un revestimiento de PVC con PCdC . Entonces las unidades dosificadas se congelan a una temperatura de -110°C en un túnel de congelamiento con un tiempo de resistencia de 3.2 minutos y las unidades congeladas entonces se sostienen en un congelador vertical por un tiempo mayor que 1.5 horas a una temperatura de -25°C (± 5°C) . Las unidades después se secan por congelamiento toda la noche con una temperatura de si mismas inicial de 10°C que se eleva a +20°C a una presión de 0.5 mbar. Las unidades se verifican por la humedad previa para descargarse por la traza de secado y por la verificación de la humedad presurizada. Las unidades resultantes tiene la siguiente composición: # -i &t^tiiB £ ?k Significa remoción durante el proceso de liofilización. * EP = Farmacopea Europea USP = Farmacopea de los Estados Unidos EJEMPLO COMPARATIVO A Preparación de una forma de dosificación de dispersión rápida de Placebo usando gelatina de piel de bovino alcalina Se añade gelatina de piel de bovino alcalina (4 g) a agua purificada (93 g) en un vaso de precipitados de vidrio y eventualmente calentado a 60 °C mientras se agita constantemente con un agitador magnético. Con cuidado se toma para asegurar que ha disuelto toda la gelatina. Entonces la mezcla se enfria a temperatura de 25°C por medio de una baño de agua antes de la adición del manitol (3 g) . Cuando el manitol ha disuelto, la agitación se continua por 1 hora a condiciones de ambiente esta solución entonces se dosifica dentro de la bolsa de ampolla, se congela, se ->fe almacena y se secado por congelación como se describe en el Ejemplo 1 arriba. Las unidades resultantes tiene la siguiente composición: * significa remoción durante el proceso de liofilizacion. Los ejemplos comparativos adicionales si-guientes se preparan usando el proceso descrito en el Ejemplo Comparativo A. EJEMPLO COMPARATIVO B La preparación de una forma de dosificación de dispersión rápida que usa gelatina de piel de cerdo. Una forma de dosificación de dispersión rápida que usa gelatina de piel de cerdo se prepara en una manera similar al que encontramos en el Ejemplo comparativo A, y las unidades resultantes tiene las siguientes composiciones: i significa la remoción durante el proceso de liofilización.

EJEMPLO COMPARATIVO C Preparación de una forma de dosificación de dispersión rápida de Placebo usando gelatina de piel tratada con cal viva. Una forma de dosificación de dispersión rápida que usa gelatina de piel de cal viva se prepara en una manera similar al que encontramos en el Ejemplo Comparativo A, y las unidades resultantes tienen las composiciones siguientes : significa la remoción durante el proceso de liofilización.

EJEMPLO 2 Resistencia a la tracción comparativa y prueba de dispersión. Las unidades producidas en el Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos A a través de C se someten a resistencia a la tracción y las pruebas de desintegración de acuerdo a los métodos de conformidad a los requerimientos monográficos USP, También se lleva a cabo una prueba de dispersión adicional para identificar cualquier diferencia sutil la cual no puede ser aparente de la prueba de desintegración. Se realiza la prueba de dispersión al adicionar 500 mL de volumen de agua purificada dentro de un vaso de precipitado de vidrio. Entonces se calienta el agua a una temperatura de 37 °C. Las unidades se gotean cuidadosamente dentro de la superficie del agua y se toma el tiempo para notar la dispersión completamente. Entonces el agua se carga para una prueba de unidad subsecuente. Resultados . Las unidades producidas en el Ejemplo 1 exhiben un tiempo de desintegración de 0.85 segundos y proporcionan un valor de resistencia a la tracción de 0.267 N mm"2. En contraste, las unidades producidas en el Ejemplo comparativo A exhiben un tiempo de desintegración de 4.28 segundos y tiene un valor de resistencia a la tracción medios de 0.408 N mm"2. La prueba de dispersión confirma estos resultados. Las unidades producidas en los Ejemplos Comparativos B y C exhiben una resistencia a la tracción media de 0.407 N mm"2 y 0.433 N mm"2 respectivamente. Además, se nota que las unidades producidas en el Ejemplo 1 no tienen un olor o sabor no placentero o y una mejor sensación bucal que las unidades producidas en los Ejemplos Comparativos. En particular, las unidades de los Ejemplos Comparativos B y C son lentos para dispersar y tiene una sensación bucal gomosa. Es aparente de lo anterior que las formas de dosificación de dispersión rápida producidas usando gelatina de pescado tiene un número de ventajas sobre aquellos producidos usando gelatina derivada de un mamífero. Por instancia, tales formas de dosificación que contienen gelatina de pescado tienen un tiempo de desintegración más rápido, un mejor sabor y una mejor sensación bucal que las formas de dosificación que contienen gelatina derivada de mamíferos. Sin embargo, no existe la necesidad de ser añadidos endulzantes y saborizantes para ocultar el sabor u olor de la gelatina ya que la gelatina de pescado tiene un sabor y olor aceptable. Asi, aunque algunos endulzantes y .Ui... saborizantes pueden aún ser requeridos para ocultar el sabor de un ingrediente activo no aceptable, la cantidad total de los endulzantes y saborizantes puede ser grandemente reducida con concurrente beneficios de costos. Además, ya que la gelatina de pescado es soluble en agua fria, la etapa de calentamiento, la cual se requiere cuando se usa gelatina derivada de un mamífero, puede ser omitida por esta produciendo costos salve en costos de calentamiento y tiempos de mezcla mas cortos. El proceso total es por lo tanto mas controlable cuando se usa la gelatina de pescado en lugar de una gelatina derivada de un mamífero. Los siguientes ejemplos además ejemplifican las formulaciones las cuales pueden ser preparadas usando el proceso descrito en el Ejemplo 1. EJEMPLO 3 Forma de dosificación de dispersión rápida usando gelatina de pescado con dextrometorfan como el Ingrediente Activo .„. . -.??¿iíAtt? * Significa remoción durante el proceso de liofilizacion. ** USNF = Formulario Nacional de los Estados Unidos se obtiene un valor de resistencia a la tracción medio de 0.206 N mm2 para estas formas de dosificación, con un tiempo de desintegración de 0.78 segundos. EJEMPLO 4 Forma de dosificación de dispersión rápida usando gelatina de pescado.

*S?gn?f?ca remoción durante el proceso de liofilizacion.

Esta unidades tiene un valor de resistencia a la tracción |j^^!j medio de 0.269 N mm2, con un tiempo de desintegración de abajo de 2 segundos. EJEMPLO 5 Prueba de "gelificación" de la gelatina de pescado Se prepara y evalúa una formulación que contiene una gelatina de pescado "gelificada" por un tiempo de desintegración y la sensación bucal. Se pesan la gelatina, el manitol y el agua purificada dentro de recipientes de plástico. Se añaden la gelatina y el manitol al vórtice de agua purificada agitada continuamente, y se calienta la mezcla a una temperatura de 60°C a fin de realizar la solución de la gelatina. Ya que se disuelve, la solución entonces se enfria a una temperatura de cerca de 23.4°C previa a la dosificación. Se dosifican alicuotas de 500 mg dentro de bolsas de ampolla pre-formadas y se congelan, almacenan y se secan por congelación. Se prepara un lote total de 100 gramos que contiene la siguiente formulación: Se analizan las formas de dosificación por el tiempo de desintegración y la sensación bucal. Se miden los tiempos de desintegración de las muestras de acuerdo a los métodos USP. Las muestras tiene tiempos de desintegración de mas de 5 segundos. La sensación bucal de las muestras se encuentran por ser bajas para dispersión, "gomoso" en natural, y todas son satisfactorias. Aplicabilidad Industrial La industria farmacéutica es constantemente investigada para mejorar las formas de dosificación que son económicas para producir y evitar problemas asociados con la gelatina de mamífero. Las formas de dosificación de acuerdo a la presente invención dirige estas necesidades y hace de esta manera con resultados superiores. La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas preferidas y especificas. Sin embargo, deberla ser entendido que pueden ser hechas muchas variaciones y especificaciones mientras permanezcan dentro del espíritu y campo de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición farmacéutica en forma de dosificación de dispersión rápida que comprende un portador y un ingrediente activo, caracterizada porque, el portador es gelatina de pescado y la forma de dosificación libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con el fluido.
2. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se desintegra dentro de 1 a 60 segundos de ser colocada en contacto con el fluido.
3. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se diseña para la administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral.
4. 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está en forma sólida y se prepara por la sublimación de un solvente de una mezcla en el estado sólido en el cual la mezcla comprende el ingrediente activo, el portador y el solvente.
5. 5. Una composición de conformidad con la reivindicación fcfr-l . — ... -á i -«-«¿.i • t -. * 1, caracterizada porque el ingrediente activo esta presente en una cantidad que esta en el rango de cerca de 0.2% a cerca de 95% en peso de la composición en la forma de dosificación seca.
6. 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el ingrediente activo esta presente en una cantidad que esta en el rango de cerca de 1% a cerca de 20% en peso de la composición en la forma de dosificación seca.
7. 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la gelatina de pescado es una gelatina de pescado no gelificada.
8. 8. Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la gelatina de pescado es no hidrolizada.
9. 9. Una composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la gelatina de pescado es secada por rociado .
10. 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste de agentes de formación de matriz, azúcares, azúcares cíclicas, aminoácidos, preservativos, surfactantes, intensificadores -u .. de viscosidad, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores de pH, endulzantes, agentes que ocultan el sabor, y combinaciones de los mismos.
11. 11. Un proceso para preparar una composición farmacéutica en forma de dosificación de dispersión rápida que tiene un ingrediente activo y un portador de gelatina de pescado, caracterizado porque comprende la etapa de formación de una red del ingrediente activo y el portador de la gelatina de pescado por la sublimación de un solvente de una mezcla en el estado sólido en la cual la mezcla comprende el ingrediente activo, el portador y el solvente para el portador.
12. 12. Una composición farmacéutica en la forma de dosificación de dispersión rápida caracterizada porque comprende un ingrediente activo y un portador de la gelatina de pescado el cual libera al ingrediente activo rápidamente en contacto con el fluido, la forma de dosificación que tiene una red de ingrediente activo y la gelatina de pescado preparada por el proceso de sublimación de un solvente de una mezcla en el estado sólido en el cual la mezcla comprende el ingrediente activo, el portador y un solvente.
13. 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición se ^ ^ .^ £ ,. , tJ ~ **.**. *> - •». . >--* * *-* »Aw. A * <-&< ?ÍdUllt )*?F desintegra dentro de 1 a 60 segundos de ser colocada en contacto con el fluido.
14. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición se diseña para administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral.
15. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el ingrediente activo esta presente en una cantidad que esta en el rango de cerca de 0.2% a cerca de 95% en peso de la composición en la forma de dosificación seca.
16. 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el "ingrediente activo esta presente en una cantidad que esta en el rango de cerca de 1% a cerca de 20% en peso de la composición en la forma de dosificación seca.
17. 17. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la gelatina de pescado es una gelatina de pescado no gelificada.
18. 18. Una composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la gelatina de pescado es no hidrolizada.
19. 19. Una composición de conformidad con la »u reivindicación 18, caracterizada porque la gelatina de pescado es secada por rociado.
20. 20. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque además comprende un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste de agentes de formación de matriz, azúcares, azúcares cíclicas, aminoácidos, preservativos, surfactantes, intensificadores de viscosidad, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores de pH, endulzantes, agentes que ocultan el sabor, y combinaciones de los mismos.
21. 21. Un método de usar la gelatina de pescado como un portador en la composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: a) añadir gelatina de pescado en un solvente a un ingrediente activo para formar una mezcla; b) congelar la mezcla; y c) la sublimación del solvente de la mezcla congelada. en donde la composición esta en forma de dosificación de dispersión rápida la cual libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con el fluido.
22. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición desintegra dentro de 1 a 60 segundos de ser colocada en contacto con el fluido. m x i. -«* a . -. A* a;u^??V.l ^.a
23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición se diseña para administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral.
24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la gelatina de pescado es gelatina de pescado no gelificada.
25. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la gelatina de pescado es no hidrolizada.
26. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la gelatina de pescado es secada por rociado.