MXPA01008647A - Proceso novedoso para la preparacion de un compuesto benzotiazolona - Google Patents

Abstract

Se provee el uso combinado de 4-demetoxi-3'-deamino-3'- aziridinilo-4'-metasulfonilo daunorubicina o 4-demetoxi-N,N-bis(2- cloroetil)-4'-metasulfonilo daunorubicina y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico para el tratamiento de tumores y el uso de dicha combinación en el tratamiento o prevención de metástasis o en el tratamiento de tumores por inhibición del angiogénesis.

Description

PROCESO NOVEDOSO PARA LA PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO BENZOTIAZOLONA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de compuestos benzotiazolonas que tienen actividad farmacológica y con intermediarios usados en su preparación .

La publicación internacional número WO 93/24473 describe una clase de compuestos benzotiazolonas, que tienen tanto actividad agonista de ß2-adrenorreceptora y actividad agonista del receptor de dopa ina DA2, de la fórmula general .

(A) en donde X y Y representan independientemente -S(0)n~ o -O-, n representa 0, 1 ó 2, p, q y r representan independientemente 2 ó 3, Z representa fenilo opcionalmente substituido por halógeno, OR1, N02 ó NR2R3; o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene N, O o S, y REF: 131577 R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o' alquilo Ci-Cß, y sus derivados farmacéuticamente aceptables. El ejemplo 6 de WO 93/24473 describe un compuesto de la fórmula (A) en el cual X es S02, Y es 0, p es 2, q es 3, r es 2 y Z representa un grupo fenilo. El compuesto de la fórmula (A) se prepara por la reducción selectiva de un compuesto de la fórmula (B) O II en donde Ph representa un grupo fenilo, en una solución de borano-tetrahidrofurano . La presente invención proporciona un proceso alternativo para la preparación del compuesto del Ejemplo 6 de WO 93/24473 el cual evita la necesidad de usar el intermediario de la fórmula (B) y los daños potenciales asociados con el uso de reactivos de borano tóxicos y caros. Además, el proceso alternativo es más simple y más conveniente para operar, dando como resultado buenos rendimientos de producto cristalino con un mínimo de preparación.

De conformidad con la presente invención, se proporciona por lo tanto un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ph representa un grupo fenilo, el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo tal como una sal hidrocloruro o hidrobromuro, con un compuesto de la fórmula (III) (III) en presencia de un • solvente y opcionalmente, una base de amina terciaria; y si se desea la conversión del compuesto de la fórmula (I) a una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En la presente especificación, a menos que se indique otra cosa un grupo alquilo substituyente puede ser lineal o ramificado. Además, los grupos alquilo en un compuesto tri alquilamina Ci-Ce puede ser el mismo o diferente. En el proceso de la invención, cuando se usa una sal de un compuesto de la fórmula (II), una base de amina terciaria estará presente pero cuando se usa un compuesto de la fórmula (II), la base no necesariamente necesita estar presente . La base de amina terciaria puede ser una amina alifática (por ejemplo trialquilamina Ci-Ce tal como una trietilamina o N, N-diisopropiletilamina) o una amina heterociclica que comprende uno o más anillos fusionados y al menos un anillo con átomo de nitrógeno tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , 1, 5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN) o co o 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) . La base de amina terciaria se usa convenientemente en una cantidad tal que la relación molar (mol/mol) de la base de amina terciaria con respecto al compuesto/sal de la fórmula (II) está en el intervalo de 1 a 5, preferentemente en el intervalo de 2 a 4.

El solvente usado en el presente proceso es preferentemente un solvente orgánico tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, o una amida tal como dimetilformamida. La relación en peso (w/w) del solvente del compuesto/sal de la fórmula (II) está convenientemente en el intervalo de 5 a 30, preferentemente en el intervalo de 5 a 25, y con más preferencia en el intervalo de 5 a 20. El proceso de la presente invención se lleva a cabo preferentemente en el intervalo de 15 a 100°C, con más preferencia de 50 a 100°C, en particular a la temperatura de reflujo del solvente. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) incluyen sales de adición acidas derivadas de un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhidrico, bórico, fosfórico, sulfúrico, acético, tartárico, maleico, cítrico, succinico, ascórbico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ó 4-hidrobenzoico, 4-clorobenzoico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, naftalenosulfónico, metanosulfónico, sulfámico, salicilico, difenilacético, trifenilacético, adipico, fumárico, láctico, glutárico, glucónico, 1-hidroxi ó 3-hidroxi-2-naftoico u oleico. El compuesto de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar también solvatos farmacéuticamente aceptables tales como hidratos.

El compuesto de la fórmula (II) es un compuesto conocido que puede prepararse, por ejemplo, como se describe por Weinstock y colaboradores, J. Med. Chem . , 3_0, 1166-1176 (1987) . El compuesto de la fórmula (III) es un compuesto novedoso y por tanto forma otro aspecto de la presente invención . En una modalidad preferida del presente proceso, el compuesto de la fórmula (III) se forma in si tu a partir de un compuesto de la fórmula general (IV), (IV) en donde L representa un saliente carboxilato, por ejemplo benzoato . Los compuestos de la fórmula (IV) son novedosos y por lo tanto forman un aspecto adicional de la presente invención. Un compuesto de la fórmula (IV) puede prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V) , (V) con un agente de acilación adecuado, por ejemplo, un cloruro ácido tal como cloruro de benzoilo. Tipicamente la reacción se llevará a cabo en un solvente, por ejemplo, un solvente clorado o un solvente éster tal como acetato de etilo o acetato de isopropilo, y una base tal como trietilamina o hidróxido de sodio. El compuesto de la fórmula (V) es un compuesto novedoso y forma otro aspecto de la presente invención. El compuesto de la fórmula (V) puede prepararse fácilmente por contacto de un compuesto de la fórmula (VI), (VI) con un agente oxidante. Los agentes oxidantes adecuados para usarse incluyen peróxido de hidrógeno, monoperoxiftalato de magnesio (MMPP), ácido 3- cloroperoxibenzoico o peroximonosulfato de potasio, vendido comercialmente bajo la marca comercial "OXONE". La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un solvente tal como acetonitrilo o diclorometano, por ejemplo, a 0°C a 70°C. El compuesto de la fórmula . (VI) es un compuesto novedoso y forma también un aspecto adicional de la presente invención. El compuesto de la fórmula (VI) puede prepararse por reacción de un compuesto de la fórmula (VII), (VTI : con 2-mercaptoetanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un iniciador tal como a,a'-azodiisobutironitrilo (AIBN) y un solvente tal como tolueno á una temperatura en el intervalo de 40 a 110°C. El compuesto de la fórmula (VII) es un compuesto conocido y puede prepararse por técnicas convencionales en el arte, por ejemplo, por reacción del alcohol fenetilo con 3-bromopropeno en presencia de una base tal como hidróxido de sodio y en un solvente tal como tolueno (véase J. Amer. Chem. Soc. (1995), 77, 3889-3892.

A continuación la invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos ilustrativos .

Ejemplo 1 2-(3-(2-Feniletoxi)propilsulfonil)etil éster del ácido 4-nitrobenzoico a) 2- (3- (2-Feniletoxi)propilsulfonil) etanol El 2- (3- (2-feniletoxi)propilsulfonil) etanol puede prepararse a partir del 2- (2-propeniloxi)etilbenceno (Cookson, R. C; Wallis, S.R., J. Chem. Soc. B; 1996; 1245- 1256) por la adición de radicales del 2-mercaptoetanol, seguida por oxidación usando un oxidante basado en peróxido de hidrógeno. b) 2- (3- (2-Feniletoxi)propilsulfonil)etil éster del ácido 4-nitrobenzoico Se disolvió cloruro de 4-nitrobenzoilo (27.9 g, 0.15 mol) en acetato de 2-propilo (80 ml) y se adicionó a una solución agitada y enfriada de 2- (3- (2-feniletoxi)propilsulfonil) etanol (34 g, 0.12 mol) y trietilamina (21 ml, 0.15 mol) en acetato de 2-propilo (150 ml) a una velocidad para mantener la temperatura por abajo de 25°C (aproximadamente 8 minutos) . La mezcla se agitó vigorosamente durante dos horas adicionales. Posteriormente se adicionó una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y se removió la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y después se concentró a presión reducida para obtener el producto de éster titulado como un sólido blanco mate (42.5 g) . El producto se recristalizó del etanol (400 ml) para obtener el éster como agujas. Punto de fusión: 72 - 79°C. ?E NMR (D6-DMSO) : d 8.36, 8.15 (AA'BB', 4H) , 7.22 (m, 5H) , 4.70 (t, 2H) , 3.68 (t, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 3.48 (t, 2H) , 3.20 (dd, 2H) , 2.76 (t, 2H) , 1.93 (m, 2H) .

Ejemplo 2 2- (3- (2-Feniletoxi)propilsulfonil) etil éster del ácido 4-metoxibenzoico Se disolvió cloruro de 4-metoxibenzoilo (25.6 g, 0.15 mol) en acetato de 2-propilo (50 ml) y se adicionó a una solución agitada y enfriada de 2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etanol (34 g, 0.12 mol) y trietilamina (21 ml, 0.15 mol) en acetato de 2-propilo (150 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente durante dos horas adicionales. Se adicionó una solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio (300 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml) y después se concentró a presión reducida para obtener el producto de éster titulado, el cual de acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el éster como un aceite móvil claro. MS 407 (M+H)+ ?H NMR (D6-DMSO) : d 7.93, 7.05 (AA' BB' , 4H) , 7.22 (m, 5H) , 4.60 (t, 2H), 3.63 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.47 (t, 2H) , 3.17 ( , 2H), 2.75 (t, 2H), 1.91 (m, 2H) .

Ejemplo 3 2- (3- (2-Feniletoxi)propilsulfonil)etil éster del ácido benzoico Se disolvió 2- (3- (2-feniletoxi)propilsulfonil) etanol (60 g, 0.22 mol) en diclorometano (400 ml) y se adicionó en una porción cloruro de benzoilo (30.7 ml, 0.265 mol). Se adicionó con agitación en nitrógeno, trietilamina (36.8 ml) durante 12 minutos, elevando la temperatura se elevó a 41°C. La suspensión resultante se agitó durante 20 horas, se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y carbonato hidrógeno de sodio (1100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración produjo un aceite que cristalizó fácilmente. El producto titulado se purificó por recristalización del etanol para obtener agujas (60.4 g, 72% de rendimiento) . Punto de fusión: 65.5°C. XH NMR (CDC13) : d 8.03 (d, 2H) , 7.60 (t, 1H) , 7.45 (t, 2H) , 7.25 (m, 4H) , 4.74 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 3.51 (t, 2H) , 3.38 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.81 (t, 2H) , 2.09 (m, 2H) .

Ejemplo 4 Hidrocloruro de 4-hidroxi-7- (2- (2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etilamino) etil) -1 , 3-benzotiazol-2 (3H) -ona a) 2- (3-Etenilsulfonilpropoxi) etilbenceno Se disolvió 2- (3- (2-feniletoxi)propilsulfonil) etil éster del ácido benzoico, (Ejemplo 3) (500 g, 1.33 mol) en acetato de etilo (3.5 L) en nitrógeno. Se adicionó 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] -undec-7-eno (212.8 ml, 1.39 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó acetato de etilo (1.5 L) , y. las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico diluido (2 x 1 L), solución saturada de carbonato de sodio (2 x 1 L) , y salmuera (1 L) . La fase orgánica se secó sobre carbonato de magnesio, y se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto titulado como un aceite (329 g, 97% de rendimiento) que cristalizó al dejarse en reposo. Punto de fusión 28-28.5°C MS (FAB) 255 (M+H)+ XH NMR (Dg-DMSO) : d 7.25 (m, 5H) , 6.97 (dd, 1H) , 6.23 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 1.80 (m, 2H) . b) Hidrocloruro de 4-hidroxi-7- (2- (2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etilamino) etil) -1 , 3-benzotiazol-2 (3H) -ona Hidrocloruro de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (100 g) se suspendió en metanol (480 ml) en el punto de reflujo. Una solución del 2- (3-etenilsulfonilpropoxi) etilbenceno (107 g) y trietilamina (53.8 ml) en metanol (240 ml) se adicionó a la mezcla en reflujo por 35 minutos. Después de 2.75 horas, se adicionó metanol (960 ml), seguido de ácido clorhídrico (37 ml), y se dejó enfriar la muestra. Por filtración, lavado con propan-2-ol (400 ml), y posteriormente con éter (400 ml), y secado se obtuvo la sal hidrocloruro (135.7 g, 69% de rendimiento). MS 465 (M+H) + XH NMR (espectro de 500 MHz) (D6-DMSO) : d 11.75 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H), 9.42 (s, 2H) , 7.17-7.30 (m, 5H) , 6.88, 6.78 (ABq, 2H), 3.60 (t, 2 x 2H) , 3.50 (t, 2H) , 3.36 (t, 2H) , 3.21 (m, 2H), 3.17 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H) , 2.81 (t, 2H) , 1.92 (m, 2H) .

Ejemplo 5 Hidrocloruro de 4-hidroxi-7- (2- (2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etilamino) etil) -1 , 3-benzotiazol-2 (3H) -ona Hidrocloruro de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H)-ona (1.0 g) , 2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etil éster del ácido benzoico (Ejemplo 3) (1.52 g) , trietilamina (2.26 ml), y metanol (20 ml) se calentaron hasta la temperatura de reflujo por 30 minutos. Esta temperatura se mantuvo durante 5.5 horas, en cuyo tiempo la cromatografía liquida a presión elevada indicó que la reacción se completó. Se dejó enfriar la mezcla ligeramente, y posteriormente se acidificó por la adición de ácido clorhídrico concentrado (1.71 ml) . Al enfriar y agitar, se cristalizó una sal de la solución. La separación por filtración, el lavado con propan-2-ol, y el secado dio el producto titulado (1.1 g, 54% de rendimiento).

Ejemplo 6 Hidrocloruro de 4-hidroxi-7- (2- (2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etilamino) etil) -1 ,3-benzotiazol-2 (3H) -ona Hidrocloruro de 7- (2-aminoetil) -4-hidroxi-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (3.0 g) , 2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etil éster del ácido 4-nitrobenzoico (Ejemplo 1) (5.7 g) , trietilamina (5.96 ml), y etanol (esencias metiladas industriales, 60 ml) se calentaron hasta la temperatura de reflujo por 20 minutos. Esta temperatura se mantuvo durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla ligeramente, y posteriormente se acidificó por la adición de ácido clorhídrico concentrado (4.6 ml) . Al enfriar, se cristalizó una sal de la solución. La separación por filtración, el lavado con propan-2-ol, y el secado dio el producto titulado (3.8 g, 62% de rendimiento).

Ejemplo 7 Hidrocloruro de 4-hidroxi-7- (2- (2- (3- (2-feniletoxi) propilsulfonil) etilapii no) etil) -1 , 3-benzotiazol-2 (3H) -ona El método descrito en el Ejemplo 6 se repitió usando el compuesto del Ejemplo 2 en lugar del compuesto del Ejemplo 1. El producto titulado se obtuvo en un rendimiento del 61%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ph representa un grupo fenilo, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III), en presencia de un solvente y opcionalmente, una base de amina terciaria; y si se desea, la conversión del compuesto de la fórmula (I) a una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base de amina terciaria es una amina alifática.
3. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente es un alcohol. .
4. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición acida derivada de ácido clorhídrico, bro hidrico, bórico, fosfórico, sulfúrico, acético, tartárico, maleico, cítrico, succinico, ascórbico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ó 4-hidrobenzoico, 4-clorobenzoico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, naftalenosulfónico, metanosulfónico, sulfámico, salicilico, difenilacético, trifenilacético, adípico, fumárico, láctico, glutárico, glucónico, 1-hidroxi ó 3-hidroxi-2-naftoico u oleico.
5. 5. Un proceso, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se forma in si t u .
6. 6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se forma in-si t u a partir de un compuesto de la fórmula general (IV), en donde L representa un grupo saliente carboxilato.
7. 7. Un compuesto de la fórmula (III), de conformidad como se definió en la reivindicación 1.
8. 8. Un compuesto de la fórmula (IV), de conformidad como se definió en la reivindicación 6.
9. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) de conformidad como se definió en la reivindicación 6, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (V) , (V) con un agente de acilación adecuado.
10. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V) se prepara por contacto de un compuesto de la fórmula (VI) , (VI) con un agente oxidante.
11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (VI) se prepara por reacción de un compuesto de la fórmula (VII), con 2-mercaptoetanol.
12. 12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) de conformidad como se definió en la reivindicación 6, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de fenetil alcohol con 3-bromopropeno para obtener un compuesto de la fórmula (VII), (b) la reacción del compuesto de la fórmula (VII) con 2-mercaptoetanol para obtener un compuesto de la fórmula (VI), (c) la oxidación del compuesto de la fórmula (VI) para obtener un compuesto de la fórmula (V) , (V) y (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un agente de acilación adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (IV) .
13. 13. Un compuesto de la fórmula (V) de conformidad como se definió en la reivindicación 9 o en la reivindicación 12.
14. 14. Un compuesto de la fórmula (VI) de conformidad como se definió en la reivindicación 10 o en la reivindicación 12. -,-w» i