MXPA01003279A - Derivados de diazepan o sales de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un compuesto el cual tiene una accion anticoagulante basado en la inhibicion del factor X de la coagulacion sanguinea activado y que es util como un anticoagulante o un agente para la prevencion y tratamiento de enfermedades causadas por trombos o embolos. Un derivado del diazepan tal como el 3-hidro-4Æ-metoxi- 2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}benzanilida o una sal del mismo es un ingrediente activo.

Description

DERIVADOS DE DIAZEPAN O SALES DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con derivados de diazepan novedosos o derivados de los mismos, los cuales son útiles como fármacos, particularmente como inhibidor del factor X de la coagulación sanguínea activado y también como un agente farmacéutico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Con los cambios en los estilos de vida europeo y estadounidense y el incremento de la población vieja en años recientes, el número de pacientes con enfermedades tromboembólicas , incluyendo el infarto al miocardio, la trombosis cerebral y la trombosis arterial periférica se ha estado incrementando año tras año y la importancia social de su tratamiento se ha incrementado más y más. Al igual que la terapia de la fibrinólisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia anticoagulación toma una parte de la terapia médica en el tratamiento y prevención de la trombosis (Sogo Rinsho, 41 2141-2145, 1989) . En particular, la seguridad, la cual resiste la administración a largo plazo y la expresión exacta y apropiada de la actividad anticoagulación son esenciales en la prevención de la trombosis. La warfarina potásica es con Ref: 128181 frecuencia utilizada en el mundo como el único anticoagulante oral, aunque este fármaco es extremadamente difícil de utilizar clínicamente debido a que es difícil controlar la capacidad anticoagulante debido a las características basadas en su mecanismo de acción (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992 y N. Eng. J. Med. , 324(26), 1865-1875, 1991) por lo que ha sido dirigida una gran preocupación hacia el desarrollo de anticoagulantes más útiles y fáciles de usar. La trombina controla la conversión del fibrinógeno en fibrina, la cual es el paso final de la coagulación y esté también profundamente relacionada con la activación y agregación de las plaquetas ("T-PA y Pro-UK" editado por S. Matsuo, publicado por Gakusai Kikaku, p . 5-40 "Coagulación Sanguínea", 1986) y su inhibidor ha sido el centro de estudios de anticoagulantes como un blanco de desarrollo de fármacos. Sin embargo, los inhibidores de la trombina que pueden ser administrados oralmente no han sido puestos en el mercado hasta ahora, debido a su biodisponibilidad por la administración oral y problemas, desde el punto de vista de seguridad {Biomed. Bioohim. Acta, 44, 1201-1210, 1985) . El factor X de la coagulación sanguínea activado es una enzima clave la cual se localiza en el punto de unión de las reacciones de la cascada de coagulación extrínseca e intrínseca se localiza corriente arriba de la trombina, por lo que existe la posibilidad de que la inhibición de este factor sea más eficiente que la inhibición de la trombina y tal inhibidor puede inhibir este sistema de coagulación de una manera específica (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980) . Como los compuestos que tienen una acción inhibidora del factor X de la coagulación sanguínea activado, han sido conocidos los derivados de amidinonaftil alquilbenceno o sales de los mismos (Patente Japonesa Laid-Open No. 208946/1993; Thrombosis 'Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994; y Thrombosis Haemostasis, 72(3), 393-396, 1994). En la WO 96/16940, - se menciona un derivado de amidinonaftilo o una sal del mismo representada por la siguiente fórmula es el compuesto que tiene una acción inhibidora del factor X de la coagulación sanguínea (Técnica Anterior 1 ) . (para los símbolos en la fórmula remítase a la gaceta) En la WO 99/00121, WO 99/00126, O 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 y WO 00/39118, se mencionan compuestos de fenilendiamina, etc. representados por la siguiente fórmula como un inhibidor del factor Xa (Técnica Anterior 2) . (para los símbolos en la fórmula remítase a la gaceta) Además, en la WO 99/32477, se mencionan una amplia gama de compuestos representados por la siguiente fórmula como un anticoagulante (Técnica Anterior 3) . (para los símbolos en la fórmula remítase a la gaceta) BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores de la presente han producido un •derivado de diazepan representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo que tiene una excelente actividad inhibidora del factor X de la coagulación sanguínea activado y particularmente tiene una excelente actividad por administración oral con lo cual se ha completado la presente invención . De este modo, la presente invención se relaciona con un derivado de diazepan representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo y también con una composición farmacéutica, particularmente con un inhibidor del factor X de la coagulación sanguínea activado, que contiene al mismo como un ingrediente efectivo.

(Para los símbolos en la fórmula remítase a la gaceta) Anillo A y B: Ellos son el mismo o diferentes y cada uno es arilo o heteroarilo, el cual puede tener de 1 a 3 sust ituyentes : X1: -C(=0)-NR2- o NR2-C(=0)-; X2: -C(=0)-NR3- o NR3-C(=0)-; R: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior, u -O-alquilo inferior; y R1, R2 y R3: Ellos son el mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior) El compuesto de la presente invención (I) tiene una estructura diferente a la de los compuestos mencionados en la Técnica Anterior 1 con respecto a que éste tiene una porción de diazepan y cuatro porciones cíclicas y que el átomo de nitrógeno del diazepan está directamente ligado a un anillo B. Además, el compuesto de la presente invención tiene una estructura diferente a la de la Técnica Anterior 2 con respecto a que éste tiene una porción de 'diazepan. Además, en la Técnica Anterior 3, no se mencionan específicamente compuestos que tengan una porción de diazepan. De este modo, la característica distintiva del compuesto de fórmula (I) de la presente invención en lo que se refiere a la estructura química es que el diazepanilarilo o diazepanheteroarilo está ligado a un anillo de benceno vía un enlace amida, que tal anillo de benceno está ligado además a un . arilo o heteroacrilo vía un enlace amida y además que tal anillo de benceno tiene un grupo OH.

Más adelante, el compuesto (I) de la presente invención será ilustrado con detalle. El término "inferior" en la definición para la fórmula en la especificación significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 carbonos, a menos que se mencione otra cosa, Por lo tanto, ejemplos de "alquilo inferior" para R, R1 a R3 y de los ejemplificados para los sustituyentes que serán mencionados más tarde son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, · neopentilo, ter-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1, 2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetílbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1,2-trimetilprop lo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo y l-etil-2-metilpropilo. Entre ellos, aquéllos que tienen de 1 a 3 -carbonos son los preferidos y el metilo y el etilo son particularmente preferidos. "Arilo" significa de hidrocarburo aromático que incluye un anillo fusionado y este es preferiblemente arilo que tiene de 6-14 carbonos y de manera más preferible, fenilo, naftilo, etc. "Heteroarilo" significa arilo heterocíclico que tiene de 1 a 4 o diferente heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S y 0, incluyendo un anillo fusionado y sus ejemplos específicos son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, indolilo, indazolilo, indolidinilo, quinolilo, iaoquinolilo, quinazolinilo, quinolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, naftilidinilo, 1,2- benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, isotiazolopiridilo y benzotienilo, aunque la presente invención no se limita a estos. Ejemplos del " susti'tuyente" · para el "arilo ¦ o heteroarilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes" son alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo de C3_8, alquilo inferior opcionalmente sustituido por -0-, un átomo de halógeno, NH2/. -NH-alquilo inferior, -N-(alquilo inferior)2, -C=NH)-NH2, -C (=N-0H) -NH2/ -C (=NH) -NH-C (=0) -O-alquilo inferior , COOH, -C (=0) -0-alquilo inferior opcionalmente sustituido, -C(=0)-0-arilo de C6-i4 opcionalmente sustituido, -C (=0) -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, CN, N02, OH, -0-CO-alquilo inferior opcionalmente sustituido, -0-C0-NH2, -0-CO-NH-aquilo inferior, -0-CO-N- (alquilo inferior)2, SH, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH- (alquilo inferior) y -C (=0) -N- (alquilo inferior)2, aunque la presente invención no se limita a estos.

Ejemplos del sustituyente para el "alquilo inferior opcionalmente sustituido" y el heteroarilo opcionalmente sustituido" son un átomo de halógeno, COOH, -C (=0) -0-alquilo inferior, OH, NH2, -NH-alquilo inferior y -N- (alquilo inferior) 2/ aunque la presente invención no se limita a estos. Ejemplos del "átomo de halógeno" son el átomo de flúor, el átomo de cloro, el átomo de yodo y el átomo de bromo. Particularmente, el átomo de cloro y el átomo de bromo son los preferidos. De manera fortuita, X2 es -C(=0)-NR3- o -NR3-C(=0)- y, de manera más preferible, es -NR3-C(=0)-. R2 y R3 son el mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior y un átomo de hidrógeno es el más preferido . El compuesto de la presente invención incluye varios estéreo isómeros, tales como isómeros geométricos, tautómeros, e isómeros ópticos, ya sea como mezclas o como formas aisladas. El compuesto (I) de la presente invención puede formar una sal de adición de ácido. Además, puede formar una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyente. Ejemplos específicos de tal sal son las sales de adición de ácido con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o con un ácido orgánico tal como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propionico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, _ácido cítrico, ácido metansulfónico y ácido etansulfónico o con un aminoácido tal como el ácido aspártico y el ácido glutámico y sales con una base inorgánica tal como el sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica tal como la metilamina, etilamina y etanolamina, 'un 'amino ácido, básico tal como la lisina y ornitina y una sal de amonio. Además, los hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables y polimorfismos del compuesto (I) están también incluidos en la presente invención. De manera coincidente, sin decir que la presente invención no se limita a los compuestos mencionados en los siguientes Ejemplos sino que incluye todos los derivados de diazepan representados por la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. De manera fortuita, el compuesto de la presente invención incluye todos los llamados profármacos , es decir, los compuestos que pueden ser convertidos al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo por el metabolismo in vivo. Ejemplos del grupo que forma los profármacos del compuesto de la presente invención son aquéllos mencionados en Prog. Med. 5 : 2157-2161 (1985) y aquellos mencionados en "Iyakuhin no Kaihatsu" (Desarrollo de Fármacos) publicado por Hirokawa Shoten eh 1990, Vol . 7, "Diseño Molecular", páginas 163-198.

(Métodos de Producción) Los métodos de producción típicos del compuesto de la presente invención serán ilustrados más adelante. (en la fórmula A, B, R, X1 y X2 tienen los mismos significados que ya se definieron; Q y W son tales que, cuando Q es -NH2 o -NH-alquilo inferior, es -C00H mientras que, cuando Q es -COOH, W es -NH2 o -NH-alquilo inferior; P1 es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector para la amina; y P2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el fenol ) . Paso A Este es una reacción para sintetizar (la) en el cual una amina y un ácido carboxilico comprende una combinación del compuesto (II) y el compuesto (IV) se hace reaccionar, de manera preferible, en' presencia de un agente condensante. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo a la reacción de acilación convencional . Ejemplos del agente condensante que se utiliza de manera ventajosa son la N, -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , l-etil-3-[3-)N, N-dimetilamino) propil] carbodiimida, carbodiimidazol , difenilfosforilazida (DPPA) y cianuro de dietilfosforilo. También es posible que un ácido carboxilico se convierta en los derivados activos del ácido carboxilico correspondiente y a continuación se condense con una amina. Ejemplos de los derivados aqtivos del ácido carboxilico utilizado son el éster activo preparado 'por la reacción con un compuesto del tipo de un fenol, tal como el p-nitrofenol o uno tipo N-hidroxiamina tal como la 1-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol , monoalquil éster del ácido carbónico, anhídrido ácido mezclado por la reacción con ácido orgánico y un anhídrido de ácido mezclado tipo ácido fosfórico preparado por la reacción con cloruro de fosforilo y N-metilmorfolina; azida ácida preparada por la reacción de un éster con hidracina y nitrito de alquilo; haluros de ácido tales como el cloruro de ácido y el bromuro de ácido; y anhídrido de ácido de un tipo simétrico. Usualmente, la reacción anterior se lleva a cabo en un solvente con enfriamiento a temperatura ambiente aunque, en algunos casos, debe llevarse a cabo bajo condiciones anhidras, dependiendo del tipo de reacción de acilación. Ejemplos del solvente aplicable son los solventes inertes, los cuales no participan en la reacción, tales como la dimetílformamida, dioxano, tetrahi,drofurano, éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo y dimetil sulfóxido y un solvente mezclado de los mismos y una selección apropiada, dependiendo del método aplicado, es la preferida. Además, dependiendo del método aplicado, existen algunos casos donde la reacción procede uniformemente en presencia de una base o utilizando tal base como solvente, donde la base es N-metilmorfolina, trietilamina , trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, butil litio, amida de sodio, o similar. Paso B Este es la reacción para sintetizar (la) en la cual una amina y un ácido carboxilico que comprende una combinación del compuesto (III) y el compuesto (V) . Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en el Paso A. Cuando P1 en el compuesto (laj de la presente invención es un grupo protector para la amina y el grupo protector no se escinde durante los pasos A y B, se lleva a cabo una escisión utilizando un método adecuado para escindir el grupo protector P1 tras lo cual es posible dar un compuesto de la presente invención (I) en el cual R1 es un átomo de hidrógeno. Además, cuando P2 del compuesto (la) de la presente invención es un grupo protector para el fenol y el grupo protector no es escindido durante los pasos A y B, se lleva a cabo la escisión utilizando un método adecuado para escindir el grupo protector P2, después de lo cual es posible dar un compuesto de la presente invención (I) . Con respecto al grupo protector para la amina e emplificado por P1, no existe limitación particular en tanto este sea un grupo el cual usualmente sea utilizado para la protección de la amina y sus ejemplos son alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo, acilo, alquilo inferior, aralquilo y sulfonilo. Con respecto al grupo protector para el fenol e emplificado por P2, no existe limitación particular en tanto este sea un grupo el cual sea usualmente utilizado para la protección del fenol y sus ejemplos son alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, tri (alquil inferior ) sililo, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior y sulfonilo. "Aralquilo" significa un grupo donde' el átomo de hidrógeno del alquilo anterior est sustituido con arilo y sus ejemplos específicos son el bencilo y feniletilo. Los ejemplos específicos del "acilo" son el formilo, acetilo, propionilo y butirilo. También es posible que se lleve a cabo una N-alquilación convencional utilizando un compuesto de la presente invención (I) donde R1 es un átomo de hidrógeno, de modo que se produzca un compuesto de la presente invención (I), donde R1 es alquilo inferior. El compuesto representado por la fórmula (I) también puede ser manufacturado por una combinación opcional de los pasos que pueden ser usualmente adoptados por aquellos expertos en la técnica tales como la alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis conocidas. Además, el método mostrado por las siguientes fórmulas de reacción es particularmente efectivo para una síntesis del compuesto presentado por la fórmula (I). (en las fórmulas A, B, P1, P2, R, R2 y R3 tiene los mismos significados que ya se definieron) Esta es la reacción en la cual el compuesto (VI) y la amina (IVa) o el compuesto (VII) y la amina (Va) se hacen reaccionar para formar un enlace amida para dar el compuesto (Ib) o el compuesto (Ic) y esa se lleva a cabo en el solvente inerte mencionado anteriormente a temperatura ambiente o con calentamiento. Además, dependiendo del método aplicado, existen algunos casos donde la reacción procede uniformemente en presencia de una base o utilizando tal base como solvente, donde la base es N-metilmorfolina , trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, butil litio, amida de sodio o similar.

(Métodos de Producción para los Compuestos Iniciales) Como se expone más adelante, se ilustrarán los métodos de producción típicos para los compuestos iniciales del compuesto (I) de la presente invención.

Método de Producción 1 ( VIII ) ( ,la ) . [en la fórmula, B, X2, P1, P2, R, Q y W tienen los mismos significados que ya se definieron y U es -COOH, -COOP3, - NH2-, -NH-alquilo inferior, -NH-P4, -N (P4) -alquilo inferior o N02, donde P3 y P4 son grupos protectores para el carboxilo y amina, respectivamente) Método de Producción 1 Este es una reacción para la producción de un enlace amida por condensación de un ácido carboxílico con una amina que comprende una combinación' del compuesto (VIII) y el compuesto (V) . Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en el paso A mencionado anteriormente.

Cuando U es N02 en el compuesto (lia) , puede producirse un compuesto U es NH2 levando a cabo una reacción de reducción mientras que, cuando U es -C00P3, -NH-P4 o -(P4)- alquilo inferior, pueden producirse compuestos donde U es -COOH, -NH2 o -NH-alquilo inferior por medio de una escisión por un método el cual es adecuado para escindir cada uno de los grupos protectores.

( VIII ) t'»a ) Método de Producción 2 (en las fórmulas A, X1, P2, R, Q y U tienen los mismos significados ya definidos) Método de Producción 2 / Este es una reacción de enlace amida formado por la condensación de un ácido carboxilico y una amina que comprende una combinación de un compuesto (VIII) y un compuesto (IV) . Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera que en el paso A mencionado -anteriormente . Cuando U es N02 en el compuesto (Illa) puede producirse un. compuesto donde U es NH2 llevando a cabo una reacción de reducción mientras que, cuando U es -C00P3, -NH-P4 o -N ( P4) -alquilo inferior, pueden producirse compuestos donde U es -COOH, -NH2 o -NH-alquilo inferior por un método el cual es adecuado para escindir cada uno de los grupos protectores. Los compuestos representados por las fórmulas (II) y (III) también pueden ser manufacturados por una combinación opcional de los pasos que pueden ser adoptados usualmente por expertos en la técnica tales como alquilación, acilación, oxidación, reducción e hidrólisis conocidas. Además, el método mostrado por las siguientes fórmulas de reacción es particularmente efectiva para la síntesis de los compuestos representados por las fórmulas (II) y (III) . (en las fórmulas A, B, R, R2, R3, P1 y p2 tienen los mismos significados que ya se definieron) Esta es la reacción donde es producido un enlace amida por la reacción del compuesto (IX) con una amina (Va) o una amina (IVa) para dar un compuesto (Ilb) o un compuesto (Illb) y se lleva a cabo en el solvente inerte mencionado anteriormente a temperatura ambiente o bajo calentamiento.

Además, dependiendo del método' aplicado, existen algunos casos donde la reacción procede uniformemente en presencia de una base o utilizando tal base como solvente, en la cual la base es N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio, butil litio, amida de sodio o similar. El compuesto de la presente invención producido de esta manera puede ser aislado y purificado por técnicas conocidas tales como la extracción, precipitación, cromatografía de separación, cristalización fraccionada, recristalización. También, el compuesto de la presente I invención puede ser convertido en las sales deseadas sometiendo esto a una reacción de formación de sal usual. Además, el compuesto de la presente invención puede existir en forma de isómeros ópticos cuando tiene átomos de carbono asimétricos. Aquellos isómeros ópticos pueden ser separados en el método usual por una cristalización fraccionada en la cual un isómero es recristalizado junto con una sal apropiada o por una cromatogra ía en columna o simila .

Aplicabilidad Industrial / El compuesto de la presente invención muestra una acción antícoagulante potente al inhibir el factor X de la coagulación sanguínea activado en una forma específica. En consecuencia, el compuesto es útil con un inhibidor de la coagulación sanguínea o un fármaco para utilizarse en la prevención y el tratamiento de enfermedades las cuales son inducidas por trombos o émbolos. Ejemplos de tales enfermedades incluyen a los s trastornos cerebrovasculares tales como el infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio (TIA) , hemorragia subaracnoide (tirón vascular) y similares, enfermedades cardiacas isquémicas tales como el infarto al miocardio agudo o crónico, angina inestable, trombólisis de la arteria coronaria y similares, trastornos vasculares pulmonares tales como la trombosis pulmonar, embolia pulmonar y similares, y varios trastornos vasculares tales como la obstrucción arterial periférica, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de una operación de vasos sanguíneos artificiales o después del remplazo de válvulas artificiales, reoclusión y reestrechamienLo después de una operación de desviación de la arteria coronaria, reoclusión y reestrechamiento después de la operación PTCA ( angioplast ia coronaria transluminal percutánea) o PTCR ( recanalización coronaria transluminal percutánea) y la formación de trombos al momento de la circulación extracorpórea. Además, ha sido sugerida una posibilidad sobre el uso del compuesto que tiene una acción inhibidora del factor X de la coagulación sanguínea activado como fármaco para utilizarse en la prevención y el tratamiento de infección por el virus de la influenza en base a la actividad de inhibición del crecimiento del virus de la influenza (Patente Japonesa Laid-Open No. 227971/19 4) y, por lo tanto, también se espera que el compuesto de la presente invención tenga el mismo efecto. La excelente actividad del compuesto de la presente invención para inhibir al factor X de la coagulación sanguínea activado ha sido confirmada por las siguientes pruebas. 1) Prueba sobre la medición del tiempo de coagulación sanguínea por el factor X de la coagulación sanguínea activado humano A 90 µ? de plasma humano se agregaron 10 µ? de un fármaco o una solución salina fisiológica y 50 ¦ µ? de factor humano Xa (Enzyme Research Labs) se llevó a cabo la incubación a 37°C durante 3 minutos, se agregaron 100 µ? de CaCl2 20 mM previamente calentado a 37°C y se midió el / tiempo hasta la coagulación por medio de un coagulómetro (KC10 de Amelung) . ' Con respecto al plasma humano, se recolectaron 45 mi de sangre de la vena del cuello de cada una de seis personas sanas utilizando una jeringa en la cual estaban contenidos 5 mi de citrato de sodio al 3.8% y se centrifugó a 4°C durante 15 minutos a 3,000 rpm y el plasma de la sangre separado se reunió y congeló hasta utilizarse, con respecto al factor Xa, 'se seleccionó la concentración a la cual el tiempo de coagulación cuando se agregó una solución salina fisiológica (control) fue de aproximadamente 30-40 segundos. Se determinó un valor de CT2 (concentración a la cual el tiempo de coagulación se prolongó hasta un grado de 2 veces) se determinó graficando las concentraciones de "íármaco y el valor relativo (veces) del tiempo de coagulación al control seguido sometido a regresión lineal. El resultado se muestra en la siguiente Tabla 1. 2) Prueba sobre la medición del tiempo de coagulación por trombina bovina A 50 µ? de plasma humano se agregaron 50 µ? de un fármaco o solución salina fisiológica, se llevó a cabo la incubación a 37°C durante 30 minutos, se agregaron 50 µ? de trombina (500 unidades de Trombina (derivada de bovino: Mochida Pharmaceutical ) previamente calentada a 37°C y se midió el tiempo hasta la. coagulación por medio de un coagulómetro (KC10 de Amelung) . Con respecto al plasma humano, se recolectaron 45 mi de sangre de la vena del cuello de cada uno de seis personas sanas utilizando una jeringa en la cual estaban contenidos .5 mi de citrato de sodio al 3.8% y se centrifugó a 4°C durante 15 minutos a 3, 000 rpm y el plasma sanguíneo separado se recolectó, y se congeló hasta su uso. Con respecto a la trombina., se seleccionó la concentración en la cual el tiempo de coagulación cuando se agregó solución salina fisiológica (control) fue de aproximadamente 20 segundos. Se determinó un valor de CT2 (concentración a la" cual el tiempo de coagulación se prolongó en un grado de 2 veces) graficando las concentraciones del fármaco y el .valor relativo (veces) del tiempo de coagulación al control seguido sometido a regresión lineal. El resultado se muestra en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 (Control 1) (Control 2) (Ejemplo 42 de Ejemplo 198 de la WO 99/0012IJ la WO 99/00121) z 3) Prueba sobre la medición de, la inhibición enzimática por un método de sustrato sintético. A una microplaca de 96 pozos se agregaron 80 µ? de un amortiguador de reacción (pH 8.4), 15 µ? de fármaco y 30 µ? de sustrato sintético S-2222 (Chromogenix ) 2 mM, a continuación se agregaron 25 µ? de 0.025 U/ml de factor X de la coagulación sanguínea activado humano (Factor Xa; Enzyme Research Labs), la reacción se llevó a cabo a 37°C durante 10 minutos, los cambios en la absorbancia a 405 nm se midieron por medio de un Bio-Rad Modelo 3550 y se calculó la CI50. Como resultado de ,las mediciones del 1), 2) y 3) anteriores, se confirmó que el compuesto de la presente invención inhibe el factor 10 de la coagulación sanguínea activado humano en una forma específica y muestra una acción anticoagulante potente para la sangre. Por ejemplo, se confirmó claramente que los compuestos mostrados en los Ejemplos 1 y 3 de la presente invención prolongan el tiempo de coagulación a una baja concentración mostrando una acción anticoagulación sanguínea excelente en comparación con el Ej'emplo 42 (Control 1) del Ejemplo 198 (control 2) de la WO 99/00121 los cuales se creen tienen las estructuras más l similares a los compuestos de la presente invención. 4) Prueba sobre la medición ex ivo del tiempo de coagulación en ratones (administración oral) Un fármaco el cual fue disuelto o suspendido en metilcelulosa al 0.5% fue administrado de manera compulsiva per os (100 mg/kg) vía una sonda oral a un ratón ICR macho (20-30 g; Nippon SLC) con un ayuno de 12 horas o más y, después de 30 minutos y 2 horas, se recolectaron 0.9 mi de sangre bajo anestesia con éter etílico de la vena cava inferior con una jeringa que contenía 100 µ? de citrato de sodio al 3.8% y el plasma sanguíneo fue separado por medio de un tratamiento por centrifugación de 3,000 rpm durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante, se midieron el tiempo de coagulación sanguínea extrínseca (PT) y el tiempo de coagulación sanguínea intrínseca (APTT) de acuerdo con los siguientes métodos a) y b) . a) Tiempo de coagulación extrínseca (PT) Se disolvió tromboplastina Ortho Plain (54 mg/frasco; una preparación liofilizada; Ortho Clinical Diagnostic) en 2.5 mi de agua Milli-Q y se calentó preliminarmente a 35°C. El plasma sanguíneo separado anteriormente (59 µ?) fue calentado a 30°C durante 1 minuto, se agregaron 50 µ? de la solución de tromboplastina mencionada anteriormente y se midió el tiempo de coagulación. Se utilizó un Amelung KC 10A para la medición del tiempo de coagulación . b) Tiempo de coagulación intrínseca (APTT) A 50 µ? del plasma sanguíneo anterior se agregaron 50 µ? de Hemoliance Thrombosil I (Dia Iatron) , la mezcla se calentó a 37 °C durante 3 minutos, se agregaron 50 µ? de una solución de CaCl2 20 mM previamente calentada a 37 °C y se midió el tiempo de coagulación. Se utilizó un KC10A facturado por Amelung para la medición del tiempo de coagulación. También se examinaron la dependencia de la dosis de y los cambios periódicos en la acción anticoagulante cambiando la dosis ' de administración o el tiempo de recolección de la sangre. 5) Prueba sobre la medición ex vivo del tiempo de coagulación en mono cynomolgus (administración oral) Un fármaco (5 mg/ml) el cual se disolvió (suspendió) en metilcelulosa al 0.5% se administró compulsivamente per os a una dosis de 2 ml/kg (10 mg/kg) vía una sonda oral después de la recolección de la sangre y antes de la administración del fármaco a un mono cinomolgus macho (con un peso corporal de aproximadamente 4 kg) con un ayuno de 12 horas o más y, después de 1, 2, 4, 6 y 8 horas, se recolectaron 2 mi de sangre de la vena femoral utilizando 1/10 volúmenes de citrato de sodio al 3.8% y se separó el plasma sanguíneo por medio de un tratamiento por centrifugación de 3,000 rpm durante 10 minutos. Utilizando el plasma sanguíneo resultante, se midieron el tiempo ' de coagulación sanguínea extrínseca (PT) y el tiempo de coagulación sanguínea intrínseca (APTT) de acuerdo con los métodos anteriores a) y b) . De manera -fortuita, el experimento se llevó a cabo sin anestesia. Como resultado de las pruebas del 4) y 5) , se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene una acción de extender el tiempo de coagulación por una administración oral también. La composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el ingrediente activo se preparó en tabletas, polvos diluidos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, pildoras, soluciones, inyecciones, supositorios, ungüentos, emplastos y similares utilizando los portadores, cargas y otros aditivos farmacéuticos comúnmente utilizados y se administró oral o parenteralmente . La dosis clínica del compuesto de la presente invención en humanos se decidió opcionalmente tomando los síntomas, el peso corporal, edad, sexo y similares de cada paciente a ser tratado en consideración y, usualmente, es de 0.1 a 500 mg para la administración oral o de 0.01 a 100 mg para la administración palenteral por día por adulto, donde la dosis diaria se dividió de una a varias veces por día. Puesto que la dosis varía bajo varias condiciones, una dosis más pequeña que el intervalo anterior puede ser suficiente en algunos casos. La composición sólida para utilizarse en la administración oral de acuerdo a la presente invención se utilizó en forma de tabletas, polvos diluidos, gránulos y similares. En tal composición sólida, una ? más sustancias activas se mezclaron con al menos un diluente inerte tal como la lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa , celulosa microcristalina, almidón, pqlivinilpirrolidona, ácido metasilico o aluminato de magnesio. En la forma usual, la composición puede contener aditivos diferentes al diluente inerte, tal como un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) , un agente desintegrante (por ejemplo, glicolato de celulosa cálcico) , un agente estabilizador (por ejemplo, lactosa) y un agente solubilizante o una ayuda de solubilización (por ejemplo ácido glutámico y ácido aspártico) . Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden ser recubiertas con una película o una sustancia gástrica o entérica tal como sucrosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o similar. La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires farmacéuticamente aceptables y similares y contiene un diluente inerte comúnmente utilizado tal como el agua pura o alcohol etílico. Además del diluente inerte, esta composición también puede contener agentes auxiliares tales como un agente solubilizante o una ayuda de solubilización, un agente, humectante, un agente suspensor y similares, así como edulcorantes, saborizante, aromas y antisépticos. Las inyecciones para administración palenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas asépticas. Los ejemplos del diluente para utilizarse en las soluciones y suspensiones acuosas incluye el uso de agua destilada para la inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del diluente para utilizarse en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen al propilen glicol, polietilen glicol, aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva), un alcohol (por ejemplo, alcohol etílico), Polisorbato 80 (marca registrada) y similares. Tal . composición puede contener además agentes aditivos tales como un agente isotónico, un agente antiséptico, un agente humectante, un agente emulsificante , un agente dispersante, un agente estabilizador (por ejemplo, lactosa) y un agente solubilizante o una ayuda de solubilización. Aquellas composiciones son esterilizadas por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mezclando germicida o irradiación. De manera pueden ser utilizados llevando primero a composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.

Mejor Modo para llevar a cabo la Invención La siguiente descripción ilustra específicamente el método de producción de los compuestos de la presente invención con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de la presente invención. A este respecto, puesto que se incluye compuestos novedosos en los compuestos del material inicial para los compuestos de la presente invención, también se describen los métodos de producción de ellos como ejemplos de referencia.

Ejemplo de Referencia 1. Se disolvió ácido 3-Hidroxi-2-nitrobenzoico (1.82 g en 50 mi de N, N-dimetilformamida, a continuación se agregaron 1.23 g de 4-metoxianilina, 2.50 g de clorhidrato de 1-dimetilaminopropilcarbodiimida, 1.35 g de 1-hidroxienzotriazol y 1.81 mi de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se le agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfat.o de magnesio anhidro y concentrada in vacuo. Se agregó cloroformo al residuo resultante y el precipitado resultante fue filtrado para dar 2.04 g de 3-hidro-4 ' -metoxi-2-nitrobenzanilida . El filtrado fue purificado por una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo-metanol (98:2) como un solvente de elución, se agregó cloroformo al producto crudo resultante y el precipitado resultante fue filtrado para dar 0.24 g adicionales de 3-hidroxi-4 ' -metoxi'-2-nitrobenzanilida .

Ejemplo de Referencia 2 Se suspendió 3-Hidroxi-4 ' -metoxi-2-nitrobenzanilida (1.15 g) en 50 mi de metanol, se agregaron 300 mg de paladio al 10%-polvo de carbón' y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción fue filtrada a través de celita y lavada con metanol y el filtrado fue concentrado in vacuo para dar 966 mg de 2-amino-3-hidroxi-4 ' -metoxibenzanilida .

Ejemplo de Referencia 3 Se disolvió 4- (4-Metil-l, 4-diazepan-l-il) benzonitrilo (18.86 g) en 185 mi de solución acuosa 12N de ácido clorhídrico, se agitó a 80°C durante 12 horas y se concentró in vacuo. Se agregó agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y el precipitado resultante fue filtrado y lavado con agua. El sólido resultante fue secado in vacuo para dar 18.25 de clorhidrato de ácido 4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) benzoico.

Ejemplo de Referencia 4. Se disolvió clorhidrato de ácido 4- ( -Metil-1 , 4 - dizepan-l-il ) benzoico (6.09 g) en 23 mi de cloruro de tionilo y se agitó a 60°C durante 1 horas. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se le agregó tolueno y la mezcla se concentró in vacuo nuevamente. El residuo resultante fue suspendido en 120 mi de piridina, se le agregaron 3.82 g de 2-amino-3-nitrofenol a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó etanol (10 mi) seguido por agitación durante 1 hora. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregaron 200 mi de cloroformo al residuo resultante y la mezcla se hizo alcalina con 200 mi de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo-metanol- amoniaco acuoso saturado (100:10:1) como un solvente de elución. El producto purificado (4.92. g) de 4.93 g del preparado anterior se disolvió en 130 mi de etanol, se le agregaron 500 mg de paladio al 10%-polvo de carbón y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de Celita y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en 130 mi de metanol, se le agregaron 1.50 g de paladio al 10%-polvo de carbón y la mezcla se agitó en una atmósfera 'de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas y a continuación' se agitó en una atmósfera de nitrógeno a una presión atmosférica de 3 a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de Celita y concentrada in vacuo para dar 3.42 g de 2' -amino-6' -hidroxi-4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) benzanilida .

Ejemplo de Referencia 5 Se disolvió ácido 3-Hidroxi-2-nitrobenzoico (10.5 g) en 60 mi de N , N-dimetilformamida , a continuación se agregaron 15 mi de bromuro de bencilo y 19.0 g de carbonato de potasio a 0°C y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución de reacción fue filtrada a través de Celita y concentrada in vacuo. Se agregó agua al residuo resultante y la mezcla se extrajo con éter, se calentó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó in vacuo para dar 20.7 g de 3-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo.

Ejemplo de Referencia 6. A 20.7 g de 3-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo se agregaron 100 mi de etanol y 120 mi de solución acuosa IN de hidróxido de sodio y la mézcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, a 60°C durante 3 horas y a 80°C durante 5 horas. Posteriormente el etanol fue evaporado in vacuo, la solución acuosa resultante fue lavada con éter y se agregó solución acuosa de ácido clorhídrico. El precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para dar 15.8 g de ácido 3-benciloxi-2-nitrobenzoico .

Ejemplo de Referencia 7. A 5.47 de ácido 3-benciicoxi-2-nitrobenzoico se agregaron 20 mi de cloruro de tionilo y unas cuantas gotas de N, N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró in vacuo, se agregaron 35 mi de piridina y 2.55 g- de 2-amino-5-cloropiridina al residuo a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue sometido a un tratamiento azeotrópico con tolueno para dar 7.44 g de 3-benciloxi-N- ( 5-cloro-2-piridil ) -2- nitrobenzamida .

Ejemplo de Referencia 8. A 7.44 g de 3-benciloxi-N- ( 5-cloro-2-piridil ) -2-nitrobenzamida se agregaron 40 mi de ácido trifluoroacético y 3.72 g de pentametilbenceno y la mezcla se agitó a 40°C durante una noche. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante en un grado tal que el residuo no se volvió alcalino y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se extrajo con una solución acuosa IN de hidróxido de sodio y la capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de ácido clorhídrico a ésta y se extrajo con cloroformo. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue evaporado in vacuo y se agregaron 200 mi de suspensión etanólica de níquel de Raney al residuo resultante. La mezcla fue agitada en una atmósfera de hidrogeno durante 6 horas, se agregó N, N-dimetilformamida y la materia insoluble fue filtrada. El solvente fue evaporado in vacuo y se agregó agua al residuo resultante. El precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para dar 4.58 g de 2-amino-N- ( 5-cloro-2-piridil ) -3- hidroxibenzamida .

Ejemplo de Referencia 9 Se disolvieron 2-Amino-N- ( 5-cloro-2-piridil ) -3-hidroxibenzamida (3.06 g) y 1.80 g de N-clorosuccinimida en 60 mi de N, N-dimetilformamida, la solución fue agitada a 50 °C durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas y la materia insoluble fue filtrada.' Después de que el solvente fue evaporado in vacuo, se agregó una solución acuosa ¿e hidróxido de sodio IN de residuo resultante seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue evaporado in vacuo y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice. Se agregó etanol al producto purificado crudo resultante y el precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para dar 767 mg de / 2-aminó-5-cloro-N- (5-cloro-2-piridil) -3-hidroxibenzamida . El licor madre fue concentrado, se agregó una mezcla de acetato de etilo y éter isopropilico y el precipitado resultante fue filtrado y secado in vacuo para dar 942 mg adicionales del compuesto anterior. Los compuestos de referencia de los Ejemplos 10 y 11 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9.

Ejemplo de Referencia 12. Se disolvió 2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoato de etilo (3.23 g) en 160 mi de una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico y se agitó a 85°C durante 3 horas y a 80°C durante 5 dias. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, la material insoluble fue filtrada, se agregaron 320 mi de solución acuosa hidróxido de sodio 1N ¦ al. filtrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua pura y secado in vacuo para dar 1.55 g de ácido 2-amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico.

Ejemplo de Referencia 13. Se disolvió ácido 2-Amino-5-cloro-3-hidroxibenzoico (1.12 g) en 60 mi de N, --dimetilformamida , a continuación se agregaron 7.38 g de 4-meí¾xianilina, 1.73 de clorhidrato de l-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida, 1.21 g de 1- hidroxibenzotriazol y 1.26 mi de trietilamina a éstos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregó acetato de etilo al residuo resultante y la mezcla se lavó con agua pura y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo. Se agregó cloroformo al residuo resultante, la mezcla se agitó durante 30 minutos y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con cloroformo y secado in vacuo para dar 0.96 g de 2-amino-5-cloro-3-hidro- ' -metoxi-2-benzanilida .

E emplo 1. Se disolvió clorhidrato de ácido 4- (4-Metil-l, 4-di.azepan-1-il) benzoico (812 mg) en 8 mi de cloruro de tionilo y se agitó a 60°C durante 30 minutos. La solución de reacción fue concentrada y secada in vacuo. Una solución donde se disolvieron 774 mg de 2-amino- ' -metoxi-3-hidroxibenzanilida en 15 mi de piridina se agregó al residuo resultante en 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregó tolueno al residuo resultante y la mezcla se concentró in vacuo nuevamente. Al resultante se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo y el precipitado resultarle fue filtrado. La capa de acetato de etilo del licor madre fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue mezclado con el precipitado filtrado y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo-metanol (98:2) como un solvente de elución para dar 873 mg de 3-hidro-4 ' -metoxi-2- { [4- ( 4-metil-l , 4-dizepan-l- il ) benzoil ] amino [benzanilida . El compuesto resultante fue suspendido en 10 mi de etanol, se agregó 0.7 mi de una solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo, la mezcla fue agitada y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con etanol y secado in vacuo para dar 896 mg de clorhidrato de 3-hidro-4 ' -metoxi-2- {[ -( 4-metil-l , 4-diazepan- 1-il ) benzoil] amino] enzanilida . Los compuestos de los Ejemplos 2-4, 8 y 9 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5. Se disolvió 2' -Amino-6' -hidroxi-4- (4-metil-l, 4-diazapan-i-ii) benzanilida (2.03 g) en 60 mi de piridina, se agregaron 1.12 g de cloruro de 4-metoxibenzoilo a 0°C y la mezcla se agitó a tempericura ambiente durante 3 solución de reacción se concentró in vacuo, se agregaron 150 mi de cloroformo al residuo resultante y la mezcla se hizo alcalina con 150 mi de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extraj.o con cloroformo. La capa orgánica resultante fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada in vacuo, se agregó tolueno a ésta y la mezcla se concentró in vacuo nuevamente. El residuo resultante fue purificado por una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo-metanol-amoníacó acuoso saturado (100:10:1) como un solvente de elución. Este fue recristalizado de etanol para dar 1.74 g de 3-hidroxi-N1- ( -metoxibenzoil) -N2- [4- (4-metil-l, 4 -diazepan- 1-il )' benzoil ] -1 , 2-fenilendiamina . Se disolvieron 1.10 g de 3-hidroxi-N1- ( -metoxibenzoil ) -N2- [4- (4-metil-l, 4-diazepan-1-11 ) benzoil ] -1, 2-fenilendiamina y 269 mg de ácido maleico en 11 mi de solución acuosa de etanol al 50% por calentamiento, se agregaron 11 mi de agua a ésta y se enfrió. Los cristales resultantes fueron filtrados y secados para dar 1.18 de maleato de 3-hidroxi-N1- ( 4 -metoxibenzoil) -N2- [4- (4-metil-l, -diazepan- 1-il ) benzoil] -1 , 2-fenilendiamina .

Ejemplo 6 Se disolvió clorhidrato de 4- (4-Metil-l, 4-diazepan- 1-il ) benzoico (755 mg) en 2.2 mi de cloruro de tionilo y se agitó a 60°C durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró y se secó in vacuo. Al residuo se agregó una solución de 891 mg de 2-amino-5-cloro-N- ( 5-cloro-2-piridil ) - 3-hidroxibenzamida en 10 mi de piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ' 13 horas. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregaron 20 mi de ácido acético al residuo resultante y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción fue concentrada in vacuo, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloroformo-etanol-amoniaco acuoso (97:3:0.3 a 95:5:0.5) como un solvente de elución para dar una 5-cloro-N- ( 5-cloro-2-piridil) -3-hidroxi-2- { [4- (4-metil-l, 4-diazepan-1-il ) benzoil ] amino }benzamida purificada cruda. Esta se purificó adicionalmente por cromatografía ODS en columna utilizando acetonitrilo-solución acuosa 0.002N de ácido clorhídrico (2:8 a 3:7) como solvente de elución, se suspendió en una solución, ¡aéüosa diluida de ácido clorhídrico y se liofilizó para dar 492 mg de clorhidrato de 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil) -3-hidroxi-2- { [4- (4-metil-l, 4-diazapan-l-iDbenzoil] amino } benzamida . Un compuesto del Ejemplo 7 se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 6'. Las fórmulas estructurales y propiedades fisicoquímicas de los compuestos de los Ejemplos de Referencia y Ejemplos anteriores se muestran en las Tablas 2-5. Los símbolos en las tablas tienen los siguientes significados . Rf: Ejemplo de Referencia No. EJ: Ejemplo No. 'Estructura: Fórmula estructural Sal : Sal Libre: Sustancia lió-re DATOS: Datos fisicoquímicos RMN: Espectro de Resonancia Magnética Nuclear (estándar interno de TMS) VAL-EM : Valor Analítico de la Masa Me: Metilo Et: Etilo i-á.íiiiíáit'-ii^ifc..»- ¦ «?.lili li-n-lr litim mtft»l*-i--ti.ka Tabla '2 Tabla 3 \ Tabla 4 Tabla 5 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante, es el convencional para la manufactura a que la misma se refiere.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, sé reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un derivado de diazepan representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo. (los símbolos en la fórmula anterior tienen los siguientes significados. los anillos A y B: son el mismo o diferentes y cada uno es arilo o heteroarilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes ; X1: -C(=0)-NR2- o -NR2-C (=0) -; X2: -C(=0)-NR3- o -NR3-C (=0) -; R: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo inferior u -0-alquilo inferior; y R1, R2 y R3: son el mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior) .
2. 2. El derivado de diazepan o la sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A y un anillo B son el mismo o diferentes y cada uno es un anillo de benceno o un anillo de piridina opcionalmente mono- a tri-sustituido .
3. 3. El derivado de diazepan o la sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 3-hidroxi-4' -metoxi-2- { [4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) benzoil ] amino] benzañilida, 3-hidroxi-N1- (4-metoxibenzoil) -N2- [4- (4-metil-l, 4-diazepan- 1-il ) benzoil] -1,2-fenilendiamina, 5-cloro-N- ( 5-cloro-2-piridil ) -3-hidroxi-2-{ [ 4- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) benzoil] amino } benzamida, y 5-cloro-3-hidroxi-4' -metoxi-2- { [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il)benzoil]amino}benzanilida, 5-bromo-N- (5-cloro-2-piridil) -3-hidroxi-2-{ [4- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) benzoil] amino }benzamida o una sal de los mismos.
4. 4. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene el derivado de diazepan o la sal de conformidad con la reivindicación 1, del mismo como un ingrediente activo.
5. 5. Un inhibidor del factor x de la coagulación sanguínea activado, caracterizado porque el derivado del diazepan o una sal de conformidad con la reivindicación 1, del mismo es un ingrediente efectivo.