MXPA00002031A - Procedimiento para preparar secretagogos de hormonas del crecimiento - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a procedimientos mejorados para preparar compuestos de Fórmula II, y compuestos de Fórmula III, en las que R1, R2, R3 Y Prt se definen como se indica en la memoria descriptiva.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR SECRETAGOGOS DE HORMONAS DEL CRECIMIENTO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar compuestos de Fórmula II, que comprende acoplar un compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V. Esta invención también se refiere a un procedimiento mejorado para preparar compuestos de Fórmula lll mediante el acoplamiento de un compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V y la posterior desprotección del compuesto Prt-protegido resultante de Fórmula II. La Publicación de la Solicitud de Patente Internacional N°. WO97/24369, cedida comúnmente, denominada en lo sucesivo solicitud 24369, que se incorpora en el presente documento como referencia, describe ciertos compuestos secretagogos de hormonas del crecimiento de Fórmula I, en la que las definiciones de las variables se describen en este documento.

Como se describe en la solicitud 24369, dichos compuestos tienen utilidad en el tratamiento, entre otras enfermedades, de la osteoporosis. Los compuestos de Fórmula II, se describen en la solicitud 24369 como intermedios en un procedimiento para preparar los compuestos de Fórmula lll, ill que están dentro del alcance de la descripción de dicha solicitud internacional. El procedimiento descrito en la solicitud 24369 requiere el acoplamiento de un compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V. La primera etapa de la reacción de acoplamiento es la reacción de un compuesto de Fórmula IV, mostrada más adelante, con una amina orgánica para formar la base libre del compuesto de Fórmula IV y la sal de amina orgánica del ácido tartárico. La siguiente etapa en el procedimiento descrito es una etapa de filtración para eliminar la sal de amina orgánica del ácido tartárico.

Esta etapa se consideró necesaria para eliminar la posibilidad de reacción del ácido tartárico con el compuesto de Fórmula IV en las condiciones de acoplamiento. Debido a la racemización de la posición 3a de la pirazolo[4,3-cjpiridina, que ocurre a temperatura ambiente, esta filtración tenía que realizarse criogénicamente, es decir, a temperaturas reducidas. Cuando se realiza la reacción de acoplamiento a gran escala, la filtración criogénica presenta problemas técnicos, por ejemplo, arrastre, filtración lenta, la necesidad de usar un equipo adicional y una manipulación extra. Esto ocasiona bajos rendimientos del producto. En el procedimiento de esta invención se evita la filtración criogénica, obteniéndose un proceso más simplificado y mejores rendimientos químico y óptico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento, denominado Procedimiento A, para preparar un compuesto de Fórmula II, ll en la que: R1 es -alquilo(C?-C?o) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; R es fenilmetilo o 2-piridilmetilo; R3 es -alquil(C?-C5)-O-alquil(Co-C5)fenilo, estando el sustituyente fenilo en la definición de R3 opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y Prt es un grupo protector de amina, que comprende: a) mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de Fórmula IV, ácido D- o L-tartárico IV en la que Ri y R2 son como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un disolvente inerte a la reacción, a una temperatura de aproximadamente -68°C a aproximadamente -40°C, para formar una suspensión; b) añadir un compuesto de Fórmula V, en la que R y Prt son como se han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto de Fórmula V; y c) añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento A, denominado Procedimiento B, es un procedimiento en el que dicho compuesto de Fórmula IV se suspende en dicho disolvente antes de ia adición de dicha amina orgánica. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento B, denominado Procedimiento C, es un procedimiento en el que dicha suspensión se calienta a aproximadamente -50°C antes de la etapa b. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento A, denominado Procedimiento D, es el procedimiento en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la etapa b, R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido del Procedimiento D, denominado Procedimiento E, es un procedimiento en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido del Procedimiento E es un procedimiento en el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster terc-butílico del ácido (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbám¡co y el éster terc-butílico del ácido (1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico. Otro procedimiento preferido del Procedimiento E es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula NA HA Otro procedimiento preferido del Procedimiento E es el procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB.

IIB Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento B, denominado Procedimiento F, es el procedimiento en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la etapa b, R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento F, denominado Procedimiento G, es un procedimiento en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento F es un procedimiento en el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster terc-butílico del ácido (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenc¡Ioximetil)-3a(R)-p¡r¡din-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etiI)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-met¡I-etil)-carbámico y el éster terc-butílico del ácido (1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento F es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula HA HA Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento F es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB IIB Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento C, denominado Procedimiento H, es un procedimiento en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la etapa b, R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiIoximetiIo y Prt es t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento H, denominado Procedimiento I, es aquel en el que R es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento I es un procedimiento en el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster terc-butílico del ácido (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenc¡loximet¡l)-3a(R)-pir¡din-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1 -metil-etil)-carbámico y éster terc-butílico del ácido (1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo^.S-cjpiridin-d-iO-líRJ-benciloximetil^-oxo-etilcarbamoi -l-metil-etil)-carbámico. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento I es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula HA HA Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento I es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB IIB Esta invención también se refiere a un procedimiento, denominado Procedimiento J, para preparar un compuesto de Fórmula lll, lll en la que: R1 es -alquilo(C?-C?o) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo; y R3 es -alquil(C?-C5)-0-alquil(Co-C5)fenilo, estando el sustituyente fenilo en la definición de R3 opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, que comprende: a) mezclar una sal tartrato quiral apropiada de Fórmula IV, • ácido D- o L-tartárico IV en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente -68°C a aproximadamente -45°C para formar una suspensión; b) añadir un compuesto de Fórmula V, V en la que R3 y Prt son como se han definido anteriormente, a dicha suspensión, para formar una mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto de Fórmula V; c) añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II; y d) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un reactivo desprotector adecuado para formar un compuesto de Fórmula lll. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento J, denominado Procedimiento K, es un procedimiento en el que dicho compuesto de Formula IV se suspende en dicho disolvente antes de la adición de dicha amina orgánica y la etapa adicional de calentar dicha suspensión a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente -40°C se realiza antes de la etapa b. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento K, denominado Procedimiento L, es un procedimiento en el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira haciendo reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un ácido. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento L, denominado Procedimiento M, es un procedimiento en el que dicho ácido es ácido metanosulfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento M, denominado Procedimiento N, es un procedimiento en el que: R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento N, denominado Procedimiento O, es un procedimiento en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento O es un procedimiento en el que se prepara dicho compuesto de fórmula lll seleccionado de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmet¡l-2-oxo-et¡l]-isobutiram¡da y 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-etii-2-metil-propionamida. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento O es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula I HA IIIA Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento O es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIIB IIIB Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento L, denominado Procedimiento P, es un procedimiento en el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento P, denominado Procedimiento R, es un procedimiento en el que: R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento R, denominado Procedimiento S, es un procedimiento en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento S es un procedimiento en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula lll seleccionado entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo-[4,3-c]piridin-5-¡l-1(R)-benciIox¡lmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-iImetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento S es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIIA IIIA Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento S es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIIB IIIB Otro procedimiento preferido dentro de la reivindicación K, denominado Procedimiento T, es un procedimiento en el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira mediante la reacción de dicho compuesto de Fórmula II con un ácido. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento T, denominado Procedimiento U, es un procedimiento en el que dicho ácido es el ácido metanosulfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento U, denominado Procedimiento V, es un procedimiento en el que: R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento V, denominado Procedimiento W, es un procedimiento en el que R es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento W es un procedimiento en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula lll seleccionado de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-¡l-1(R)-benc¡loxilmetiI-2-oxo-etil]-isobut¡ramida y 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-il)-etil-2-metil-propionamida. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento W es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA IIIA Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento W es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIIB IIIB Gnu µn cuiii uc ! ??? µicici i u ucnu? uci r-|<_»CedÍmÍent? T, denominado Procedimiento X, es un procedimiento en el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento X, denominado Procedimiento Y, es un procedimiento en el que: R es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofeniImetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento Y, denominado Procedimiento Z, es un procedimiento en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo. Un procedimiento preferido dentro del Procedimiento Z es un procedimiento en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula lll seleccionado de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1 (R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-¡lmet¡l)-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-il)-etil-2-metil-propionamida. Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento Z es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIIA IHB Otro procedimiento preferido dentro del Procedimiento Z es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula 11 IB IIIB Esta invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula XX, XX que comprende las siguientes etapas consecutivas: a) hacer reaccionar dicho clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-piperidinacarboxílico con dicarbonato de di-t-butilo y trietilamina en éter ¡sopropílico para formar el 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxílico; b) hacer reaccionar dicho 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxílico con bromuro de bencilo y carbonato potásico en tetrahidrofurano para formar el 1 -(1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-(fenilmetil)-1 ,3-piperidinadicarboxílico; c) hacer reaccionar dicho 1-(1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-(fenilmetil)-1 ,3-piperidinadicarboxílico con metilhidrazina en ácido acético y metil t-butil éter para formar el 1 ,1 -dimetiletil éster del ácido 2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; d) hacer reaccionar dicho 1 ,1 -dimetiletil éster del ácido 2,3a,4,5,6,7-hexah¡dro-2-met¡l-3-oxo-3a-(fenilmet¡l)-5H-pirazolo[4,3-c]pir¡dina-5-carboxílico con ácido trifluoroacético para formar (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona; y e) hacer reaccionar dicha (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona con ácido L-tartárico en acetona y agua para formar dicha sal L-tartrato de Fórmula XX. Esta invención se refiere particularmente a un procedimiento como se ha indicado en el párrafo inmediatamente anterior, en el que dicho ácido L-tartárico se añade sin aislamiento de dicha (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fen¡lmetil)-3H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-ona. En particular, el compuesto de fórmula XX se aisla como un dihidrato. La forma cristalina deseada se aisla tras refrigeración en una mezcla apropiada de disolventes. Esta invención también se refiere a un polimorfo de un dihidrato de un compuesto de fórmula XX: XX Esta invención se refiere particularmente al polimorfo que tiene las coordenadas atómicas y los coeficientes de desplazamiento ¡sotrópico equivalentes a los indicados en la Tabla 1. Esta invención también se refiere particularmente al polimorfo que tiene la estructura cristalina de Rayos-X de acuerdo con la Figura 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una estructura cristalina de Rayos-X del compuesto de Fórmula XX, recogida en un difractómetro Siemens R3RA?/. La estructura cristalina muestra que el compuesto es un dihidrato de la sal L-tartrato de dicho compuesto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas ilustran la síntesis de los compuestos de Fórmulas II y lll. El símbolo " " indica un centro estereoquímico. En el esquema, "Prt" se usa para indicar cualquier grupo protector de amina adecuado conocido por los especialistas en la técnica. En la descripción que sigue a cada esquema, el grupo protector de amina Prt se ¡lustra con el grupo protector de amina preferido BOC, aunque se reconocerá que también pueden utilizarse otros grupos protectores de amina.

ESQUEMA 1 ÁCIDO (D)- O (L)-TARTARICO 1e Los compuestos de Fórmula IV en la que Alk es metilo o etilo, R1, R2 y Prt son como se han definido anteriormente, por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1e, se preparan como se indica en el Esquema 1 ó 1a. De acuerdo con el Esquema 1 , etapa a, se mezcla un compuesto de fórmula 1a con un disolvente aprótico polar inerte a la reacción tal como acetona, metil etil cetona, DMF (dimetilformamida) o preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. A la solución se añade R2-X, siendo X un grupo saliente tal como halo o un sulfonato de alquilo o arilo; una base tal como t-butóxido potásico o un carbonato tal como Li2C?3, Cs2C?3 o, preferiblemente, carbonato potásico; y opcionalmente un reactivo de transferencia de fase tal como yoduro potásico o yoduro de tetrabutilamonio. En el caso de que se use carbonato potásico como base, se prefiere no usar un reactivo de transferencia de fase. Se prefiere que cuando R2 es bencilo, R2-X sea bromuro de bencilo, y que cuando R2 es 2-piridilmetilo, R2-X sea clorhidrato de cloruro de picolilo. Después de agitar a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 2 a 16 horas, preferiblemente a una temperatura de 60°C a aproximadamente 65°C durante aproximadamente 12 horas, el producto se aisla de la mezcla de reacción de acuerdo con técnicas bien conocidas para los especialistas en la técnica. Esta etapa se realiza preferiblemente como se indica en la Preparación Cinco, Etapa D, mostrada más adelante. De acuerdo con la etapa b, se hace reaccionar un derivado de hidrazina con un compuesto de Fórmula 1b. Preferiblemente, el derivado de hidrazina es una solución acuosa al 70% de CF3CH2NHNH2 (trifluoroetilhidrazina) o CH3NHNH2 (metilhidrazina) anhidra, que se usa como una solución acuosa en etanol, agua o tolueno. Cuando se usa la solución al 70% de trifluoroetilhidrazina, se prefiere adicionalmente que la solución acuosa al 70% de CF3CH2NHNH2 se extraiga con tolueno. A una solución de un compuesto de fórmula 1 b en un disolvente orgánico tal como etanol, tolueno o, preferiblemente, metil t-butil éter (MTBE), se añade primero la 2,2,2-trifluoroetilhidrazina o metilhidrazina anhidra, seguido de ácido acético. Preferiblemente, se usa MTBE para impedir que la mezcla de reacción alcance una temperatura excesivamente elevada. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C durante un período de aproximadamente 30 minutos a 24 horas, preferiblemente a aproximadamente 60°C durante un período de aproximadamente 12 a aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con una base acuosa tal como NaHC?3. Cuando se usa en el presente documento, el término "temperatura ambiente" significa una temperatura de aproximadamente 20°C-25°C. La capa orgánica se separa y se trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica para producir un compuesto de fórmula 1c. Esta etapa se realiza preferiblemente como se indica en la Preparación Cinco, Etapa E, mostrada más adelante. De acuerdo con la etapa c, se añade un ácido tal como HCl en IPE o etanol, ácido trifluoroacético (TFA) o un ácido alquilsulfónico, tal como el ácido metanosulfónico, a una solución de un compuesto de fórmula 1c, en un disolvente orgánico inerte a la reacción tal como EtOH, IPE o preferiblemente CH2CI2. La mezcla se agita durante un período de aproximadamente 1 a 12 horas y después se enfría a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se añade una base tal como trietilamina o NH OH a la mezcla. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, se diluye con más disolvente orgánico y se trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica para producir un compuesto de fórmula 1d. como alternativa, y preferiblemente, el compuesto de fórmula 1d puede usarse sin aislamiento en la siguiente etapa. La etapa c del Esquema 1 se realiza preferiblemente en combinación con la etapa d del Esquema 1 como se indica en la Preparación Cinco, Etapa F, mostrada más adelante. De acuerdo con la etapa d, se añade ácido (D)- o (L)-tartárico, preferiblemente ácido (L)-tartárico, a un compuesto de fórmula 1d en acetona/agua (de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 9:1) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. La mezcla se agita a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes durante un período de aproximadamente 1 hora a una noche, por ejemplo, durante 18 horas, preferiblemente de 15 a 18 horas. Preferiblemente, el compuesto de fórmula 1e se aisla en forma cristalina dihidrato. Después, el sólido se filtra, se recoge y se lava con acetona fría produciendo un compuesto de fórmula 1e, que es preferiblemente el (L)-tartrato de un solo enantiómero. Esta etapa se realiza preferiblemente como se indica en la Preparación Cinco, Etapa F, sin aislamiento del compuesto precursor de base libre.

ESQUEMA 1a ESQUEMA 2 2d Los compuestos de fórmula V en la que R es difluorobenciloximetilo, R25 es alquilo, arilo o arilo sustituido y Prt es un grupo protector de amina, por ejemplo, los compuestos de fórmula 2d, se preparan como se indica en el Esquema 2. De acuerdo con la etapa e, a una solución de N-BOC-serina, preferiblemente N-BOC-(D)-serina, el compuesto de fórmula 2a, en THF/DMF (de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 2:1) a aproximadamente 0°C, se añade n-BuLi o una solución de íerc-butóxido potásico. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, preferiblemente durante 20 minutos, y después se añade bromuro de 2,4-difluorobencilo. Después de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, la mezcla de reacción se concentra a vacío para eliminar el THF y se añade un ácido acuoso tal como HCl 1 N para ajustar la mezcla a un pH de aproximadamente 3. La mezcla de reacción después se reparte entre agua y un disolvente orgánico tal como el cloruro de metileno (CH2CI2) o IPE. La solución orgánica se trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, produciendo el compuesto de Fórmula 2b, preferiblemente el que tiene la configuración R en el centro quiral, también conocido como enantiómero (D). De acuerdo con la etapa f, a una solución del compuesto de fórmula 2b en un disolvente orgánico tal como THF, CH2CI2, IPE o una mezcla de los mismos, preferiblemente CH2CI2/IPE (aproximadamente 1 :1), se añade un ácido alquil- o ariisulfónico tal como el ácido metanosulfónico. El sólido se filtra y se lava con una mezcla de CH2CI2/IPE (1 :1) produciendo el compuesto de fórmula 2c, preferiblemente el que tiene la configuración R en el centro quiral, también conocido como enantiómero (D). De acuerdo con la etapa g, a una solución del compuesto de fórmula 2c en THF/agua (aproximadamente 4:1) se añade el 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido 2-ferc-butoxicarbonilam¡no-2-metil-propión¡co y una alquilamina tal como trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 horas y se inactiva con un ácido acuoso tal como una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla se reparte con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y la capa orgánica se separa y se trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, produciendo un compuesto de fórmula 2d, preferiblemente el que tiene la configuración R en el centro quiral, también conocido como enantiómero (D).

El compuesto de Fórmula V en la que R3 es benciloximetilo y Prt es Boc, se prepara como se indica en la Preparación Tres, Etapas A y B, mostrada más adelante. Los compuestos en los que Prt es un grupo protector de amina distinto de Boc, se preparan sustituyendo el derivado de metilalanina N-protegido apropiado por N-t-butiloxicarbonil- -metilalanina. Los derivados de -metilalanina N-protegidos apropiados, si no están disponibles en el mercado, pueden prepararse fácilmente a partir de -metilalanina de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica.

ESQUEMA 3 ÁCIDO (D) O (L)- TART I- ACIDO (L)-(+)-TARTÁRICO lll (3b) 3c Los compuestos de fórmulas II, lll y 3c en las que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el Esquema 3. De acuerdo con la etapa h, un compuesto de fórmula IV (1e), preferiblemente la sal (L)-tartrato de un solo enantiómero, se suspende a una temperatura de aproximadamente -68°C a aproximadamente -45°C, preferiblemente de aproximadamente -68°C a aproximadamente -60°C y, más preferiblemente, a aproximadamente -68°C, con un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente acetato de etilo. Se añade una amina orgánica, tal como diisopropiletilamina, trimetilamina o trietilamina, preferiblemente trietilamina. Durante la adición de la amina orgánica, la temperatura se mantiene en un intervalo de aproximadamente -68°C a aproximadamente -45°C y preferiblemente de aproximadamente -68°C a aproximadamente -60°C. La mezcla de reacción se agita durante un período de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 minutos a una temperatura comprendida entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -45°C. La suspensión resultante contiene una mezcla de la base libre de un compuesto de Fórmula IV y una sal de amina orgánica del ácido tartárico. A esta suspensión se añade una amina orgánica tal como diisopropiletilamina, trimetilamina o trietilamina, preferiblemente trietilamina. Durante esta adición, la temperatura interna de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de -50°C. A esta mezcla de reacción, que aún contiene una sal de amina orgánica del ácido tartárico, se añade un compuesto de Fórmula V, todo de una vez, mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción en un intervalo de aproximadamente -68°C a aproximadamente -45°C. Después se añade un reactivo de acoplamiento tal como anhídrido de ácido propanofosfónico durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos. Durante la siguiente hora, se deja que la temperatura se eleve gradualmente a un intervalo de aproximadamente -25°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -20°C. La mezcla de reacción se trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, produciendo un compuesto de Fórmula II, preferiblemente con la configuración absoluta y relativa 3a(R), 1 (R). De acuerdo con la etapa i, a un compuesto de Fórmula II en un disolvente inerte a la reacción, tal como CH2CI2, IPE o THF, se añade un ácido tal como HCl en EtOH, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético en CH2CI2, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante un período de aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente y después se añade una base acuosa saturada tal como Na2C?3 o NaHC?3 hasta que la solución esté a pH neutro (7,0). La capa orgánica se separa y se trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, produciendo un compuesto de Fórmula lll, preferiblemente con la configuración absoluta y relativa 3a(R), 1 (R). De acuerdo con la etapa j, a una solución de un compuesto de Fórmula lll en un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, preferiblemente ¡sopropanol, se añade ácido L-(+) tartárico. Cuando se usa metanol o etanol, la mezcla de reacción se agita durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, después se filtra y el filtrado se concentra. En cualquier caso, el residuo bruto se diluye con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, se calienta y se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente. El sólido se filtra y se seca dando la sal del ácido L-(+) tartárico del compuesto de fórmula 3c, preferiblemente con la configuración absoluta y relativa 3a(R), 1(R). Los materiales de partida y reactivos usados en los procedimientos de esta invención pueden adquirirse a partir de vendedores habituales o prepararse de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica de la química orgánica. En particular, el clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-(fenilmet¡l)-3-piperidinacarboxílico puede prepararse como se indica en la Preparación Cinco, Etapa A, mostrada más adelante o, como alternativa, puede prepararse como se indica en Hoffman, N. y Erinjeri, A., J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 326. Cuando se usa en el presente documento, el término "disolvente inerte a la reacción" significa un disolvente que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. Dicho disolvente inerte a la reacción de la etapa a es un disolvente en el que es soluble la base libre del compuesto de Fórmula IV. Cuando se usa en el presente documento documento, el término "amina orgánica" significa una alquilamina inferior, tal como trietilamina, trimetilamina o diisopropiletilamina; o una amina cíclica tal como piperidina, pirrolidina o N-metilmorfolina. Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no deben considerarse una limitación de la invención descrita. Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice. Los puntos de fusión se tomaron en un aparato Buchi 510 y están sin corregir. Los espectros de RMN de protón se registraron en un dispositivo Varían XL-300, Bruker AC-300, Varían Unity 400 o Bruker AC-250 a 25°C. Los especialistas en la técnica de la química orgánica reconocerán que los datos de RMN obtenidos en el presente documento también pueden obtenerse con otros instrumentos de RMN disponibles a patir de una diversidad de vendedores bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo de trimetilsilano.

Procedimiento General A: (Escisión de un grupo protector Boc de una amina protegida por Boc usando HCl concentrado): La amina protegida por Boc se disuelve en un volumen mínimo de etanol, la solución resultante se enfría a aproximadamente 0°C, se añade HCl concentrado (típicamente de aproximadamente 1 a 4 mi por mmol de amina protegida por Boc) y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 horas (o el tiempo necesario para que desaparezca completamente el material de partida y aparezca un producto más polar según la cromatografía de capa fina). La solución o suspensión resultante se concentra y el residuo se evapora varias veces conjuntamente con etanol añadido para producir la amina libre, que se usa sin purificación adicional o se purifica como se especifica.

EJEMPLO 1 Éster terc-butílico del ácido (1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3aA6,7- hTxahidro-pirazoloF4,3-c1piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo- et¡lcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico A un matraz de fondo redondo seco, de 4 bocas, de un 1 litro de capacidad, purgado con nitrógeno y equipado con un agitador mecánico, un condensador de nitrógeno tapado, un termopar y un embudo de adición, se añadió (L)-tartrato de 3a-bencil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona (preparado de acuerdo con la Preparación Uno, Etapa D, 66,09 g, 0,168 mmoles, 1 ,12 equivalentes) y acetato de etilo (660 mi, 10 volúmenes). Se formó una suspensión. La suspensión se agitó y se enfrió a una temperatura interna de -68°C a -66°C. A la suspensión agitada y enfriada se añadió trietilamina (TEA, 58 mi, 42,5 g, 0,42 moles, 2,8 equivalentes) mediante el embudo de adición. La temperatura interna se mantuvo a una temperatura de -68°C a -66°C durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 ,5 horas mientras la temperatura interna se elevaba a aproximadamente -52°C. A la mezcla de reacción (que era una suspensión de la sal tartrato de trietilamina y la base libre de (L)-tartrato de 3a-bencil-2-metil-2,3)3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona) se añadió trietilamina (96,5 mi, 70 g, 0,69 mmoles, 4,6 equivalentes) durante 5 minutos. Durante la adición se mantuvo una temperatura interna de -53°C a -50°C. A la mezcla de reacción se añadió ácido 3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-prop¡ónico (preparado de acuerdo con la Preparación Tres, Etapa B, 57,07 g, 0,150 moles, 1 ,0 equivalentes) todo en una sola porción. Durante la adición se mantuvo una temperatura interna de -55°C a -50°C. A la mezcla de reacción se añadió anhídrido del ácido propanofosfónico (PPAA, 180 mi, 190 g, 2,0 equivalentes) como una solución al 50% de anhídrido del ácido propanofosfónico en acetato de etilo. El PPAA se añadió durante 15 minutos y, durante la adición, la temperatura interna se elevó a aproximadamente -30°C. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente -30°C durante aproximadamente 0,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de éter diisopropílico (IPE, 660 mi, 10 volúmenes) y agua (660 mi, 10 volúmenes). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 1 hora y después la mezcla de reacción se dejó sedimentar. La porción acuosa se decantó y la porción orgánica después se lavó secuencialmente con HCl acuoso (1 N, 165 mi, 2,5 volúmenes, 1 ,3 equivalentes), Na2C?3 acuoso al 10% (330 mi, 5 volúmenes, 2,1 equivalentes) y NaCI acuoso al 15% (165 mi). La porción orgánica lavada se concentró a vacío hasta que se obtuvo el menor volumen agitable y se añadió IPE (300 mi, aproximadamente 5 volúmenes) al concentrado. La solución se concentró de nuevo a vacío hasta el menor volumen agitable. Al concentrado se añadió IPE (330 mi, aproximadamente 5 volúmenes) y la solución se calentó atmosféricamente a una temperatura interna de aproximadamente 67°C. Se observaron precipitados y la suspensión se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 1°C durante 1 hora con agitación. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío a aproximadamente 50°C produciendo 54,85 g del compuesto del título (rendimiento del 60,4%).

EJEMPLO 2 2-Amino-N-r2-(3afR)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo- r4,3-clpiridin-5-il-1 (R)-bencHoxMmetil-2-oxo-etill-isobutiramida (sal L- ta i-trato) A un matraz de fondo redondo de 5 litros de capacidad y 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, un termopar, un condensador y un embudo de adición, se añadieron consecutivamente (L)-tartrato de 3a(R)-bencil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona (preparado de acuerdo con la Preparación Uno, Etapa D, 60,57 g, 0,10 moles, 1 ,0 equivalente) y cloruro de metileno (400 mi, 6,7 volúmenes). La mezcla se agitó para producir una solución transparente y la solución después se enfrió a una temperatura interna de -10°C a -5°C. A la solución enfriada y agitada se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 180 mi, 3,0 volúmenes/23,6 equivalentes/2,33 moles) a tal velocidad que la temperatura interna no superara los -5°C. La adición se completó en aproximadamente 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a 8°C durante 1 hora. Mientras se mantenía una temperatura interna de 10°C-20°C, la mezcla de reacción se llevó a un pH superior a 8 mediante la adición lenta de Na2C03 (1 ,0 N, 1200 mi, 12 equivalentes/12 moles). La mezcla de reacción se dejó sedimentar y se decantó la porción orgánica. La fracción acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 porciones de 100 mi, cada una de 1 ,65 volúmenes). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con agua (100 mi). La fracción orgánica lavada se concentró al menor volumen agitable mediante destilación a presión atmosférica y al concentrado se añadió acetato de etilo (2000 mi, 33 volúmenes). A la solución de acetato de etilo se añadió una solución de ácido L-tartárico (15,05 g, 0,10 moles/1 equivalente) en metanol (60 mi, 1 volumen). La mezcla de reacción se calentó y el metanol se retiró por destilación. La destilación se continuó hasta que las temperaturas interna y de licuación fueron de 77°C-78°C y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1-2 horas. Posteriormente, la reacción se enfrió a aproximadamente 15°C durante varias horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (200 mi) y se secaron durante una noche a vacío a aproximadamente 50°C, produciendo 60,79 g del compuesto del título (rendimiento del 92,7%).

EJEMPLO 3 Éster terc-butílico del ácido (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenc¡lox¡met¡l)-3a(R)- pirid¡n-2-¡lmet¡l-2-(2,2.2-tr¡fluoro-et¡n-3-oxo-2,3.3a.4,6.7-hexah¡dro- pirazolor4,3-c1pir¡din-5-ip-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico A un matraz de fondo redondo seco, de 0,5 litros de capacidad y 4 bocas, purgado con nitrógeno y equipado con un agitador mecánico, un condensador de nitrógeno tapado, un termopar y un embudo de adición, se añadieron secuencialmente (L)-tartrato de 3a-p¡ridin-2-¡lmet¡l-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona (preparado de acuerdo con la Preparación Dos, Etapa D, 10,35 g, 0,0224 moles, 1 ,12 equivalentes) y acetato de etilo (110 mi, 10 volúmenes). Se formó una suspensión. La suspensión se agitó y se enfrió hasta una temperatura interna de -68°C a -60°C. A la suspensión agitada y enfriada se añadió trietilamina (TEA, 7,75 mi, 5,66 g, 0,056 moles, 2,8 equivalentes) a través del embudo de edición. Durante la adición, la temperatura interna se mantuvo en un intervalo de temperaturas de -68°C a -60°C. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 ,5 horas mientras la temperatura interna se elevaba a una temperatura de aproximadamente -62°C a -52°C. A la mezcla de reacción (que era una suspensión de la sal tartrato de trietilamina y la base libre de (L)-tartrato de 3a-piridin-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona) se añadió trietilamina (12,7 mi, 9,30 g, 0,092 moles, 4,6 equivalentes) durante 5 minutos. Durante la adición, se mantuvo una temperatura interna de -62°C a -50°C. A la mezcla de reacción se añadió ácido 2-(2-íerc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico (preparado de acuerdo con la Preparación Cuatro, Etapa C, 8,34 g, 0,020 moles, 1 ,0 equivalentes), todo en una porción. Durante la adición, se mantuvo una temperatura interna de -60°C a -58°C. Se diluyó anhídrido del ácido propanofosfónico (PPAA, 24 mi, 25,5 g, 2,0 equivalentes), hasta una solución al 50% de anhídrido del ácido propanofosfónico en acetato de etilo, con acetato de etilo (24 mi, 2,2 volúmenes) y la solución se enfrió a aproximadamente -45°C. La solución de PPAA después se añadió a la mezcla de reacción. El PPAA se añadió durante 15 minutos y la temperatura interna se elevó gradualmente hasta aproximadamente -19°C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de éter diisopropílico (IPE, 100 mi, 9,1 volúmenes) y agua (100 mi, 9,1 volúmenes). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 5 minutos y después la mezcla de reacción se dejó sedimentar. La porción acuosa se decantó y la porción orgánica se lavó después secuencialmente con HCl acuoso (0,5 N, 50 mi, 4,5 volúmenes, 1 ,3 equivalentes), NaHC?3 acuoso saturado (50 mi, 4,5 volúmenes, ~ 2,5 equivalentes) y NaCI acuoso al 15% (50 mi). La porción orgánica lavada se concentró a vacío produciendo un aceite. El aceite se agitó con hexanos (50 mi, aproximadamente 2,5 volúmenes) produciendo un sólido vitreo, 13,75 g (rendimiento bruto del 96,8%). Los sólidos se disolvieron en cloroformo y se concentraron a vacío produciendo un aceite. Este procedimiento se repitió con hexanos. Finalmente, el aceite resultante se agitó con hexanos durante 16 horas. Los sólidos resultantes se filtraron produciendo 10,45 g del compuesto del título (rendimiento del 73,6%).

EJEMPLO 4 2-Am¡no-N-(1(R)-(2,4-difluoro-bencilox¡metil)-2-oxo-2-f3-oxo-3a(R)-piridin-2-¡lmet¡l)-2-(2.2.2-trifluoro-et¡n-2.3.3a.4.6.7-hexahidro-p¡razoloí4.3-clpir¡d¡n- 5-il)-etil-2-metil-propionamida Se desprotegió el éster terc-butílico del ácido (1-(2-(1(R)-(2,4- difluorobencilox¡metil)-3a(R)-pir¡d¡n-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico (preparado de acuerdo con el Ejemplo Tres, 17,5 g, 25,3 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A, produciendo un sólido incoloro. El producto se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título. (13,6 g, 90%): +APCI EM (Espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica) (M+H)+ 591.

EJEMPLO 5 L-(+) Tartrato de 2-am¡no-N-(1-(2.4-d¡fluoro-benciloximet¡p-2-oxo-2-í3-oxo-3a(R)-p¡rid¡n-2-¡lmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-et¡n-2,3,3a,4,6.7-hexahidro-pirazoloí4,3-c1p¡ridin-5-¡n-etil|-2-metil-prop¡onam¡da A una solución de 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difIuoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-¡l)-etil)-2-metil-prop¡onam¡da (preparada de acuerdo con el Ejemplo Cuatro, 370 g, 0,6 moles) en metanol (4.070 mi) en un matraz de fondo redondo de 12 I equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido L- (+) tartárico (90 g, 0,6 moles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 22°C, se filtró y se concentró. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (4,560 mi), se calentó a aproximadamente 70°C y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. El sólido se filtró y se secó dando cristales blancos, p.f. 188-189°C (348,46, rendimiento del 76%). 1H RMN (MeOH, d4) : 8,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1 H), 7,41-7,39 (m, 1 H), 7,18-7,13 (m, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 5,2 (t, 1 H), 4,56 (s a, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, 1 H), 3,18-2,96 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1 ,57 (d, 6H). EM: MH+ 611. [a]589 +22,03 (c = 11 ,9, MeOH).

EJEMPLO 6 Análisis de Rayos X de Cristales Individuales. Se examinó un cristal representativo y se recogieron una serie de datos de 1 A (máximo / : 0,5) en un difractómetro Siemens R3RA/V. Los factores de dispersión atómica se tomaron de las Tablas Internacionales para Cristalografía de Rayos X1. Todos los cálculos cristalográficos se facilitaron por el sistema SHELXTL2. Todos los datos del difractómetro se recogieron a temperatura ambiente. En la Tabla I mostrada más adelante se resumen los parámetros pertinentes de ajuste, de recogida de datos y del cristal. Se obtuvo una estructura de prueba por procedimientos directos.

Esta estructura de prueba se ajustó rutinariamente. Las posiciones de hidrógeno se calcularon siempre que fue posible. Los hidrógenos de metilo y los hidrógenos del nitrógeno y el oxígeno se localizaron por técnicas diferenciales de Fourier. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos del factor de estructura, pero no se ajustaron. Los desplazamientos calculados en el ciclo final de ajuste por mínimos cuadrados fueron todos inferiores a 0,1 con respecto a sus desviaciones típicas correspondientes. El índice R final fue del 4,95%. Una diferencia final de Fourier no reveló ninguna ausencia o situación errónea de densidad electrónica. La estructura ajustada se representó usando el paquete de representación SHELXTL (Figura 1). Se asignó la configuración absoluta a la configuración conocida del ácido L-tartárico. Las coordenadas, factores de temperatura anisotrópica, distancias y ángulos se proporcionan como material suplementario, véanse las Tablas II a VI.

CUADRO 1 Análisis Cristalográfico de Rayos X de un Solo Cristal A. Parámetros del Cristal: fórmula C?4H?8N30+C4H5?6".2H2? (429,4) medio de cristalización acetona y agua (4:1) tamaño del cristal, mm 0,05 x 0,12 x 0,32 dimensiones de la celda a = 8,235 (3) A b = 7,032 (2) A c = 18,106 (6) A = 90,0° = 99,41 (2)° = 90,0° V = 1034,4 (6) A3 grupo espacial P2? moléculas/celda unidad 2 densidad calculada, g/cm3 1 ,379 factor de absorción lineal, mm"1 0,946 B. Parámetros de ajuste: número de reflexiones 1174,39 reflexiones no nulas (l>3,0 ) 1025 índice3 R 4,95% GOFb 1 Factor de extinción secundario0, *52 (8' x 7 a índice - R= ? II Fol -I Fcl /?l Fo t b GOF == [?w (Fo2 - F< 2f(m - s)],/2 en l la que w^ ts?íF) -*-! gl F2]'1 and g = 0,0005 P = F[1 + 0,002?F2/sin(2?)r1/* CUADRO II Coordenadas atómicas (x10 ) y coeficientes de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) X y z U(eq) C(1') 7050(7) 12045(7) 6424(4) 31(1) 0(1 A') 5715(5) 12748(6) 6097(3) 41(1) O(1B') 8234(5) 12946(6) 6748(3) 41(1) C(2') 7120(6) 9881(7) 6388(4) 29(1) 0(2') 8733(5) 9232(6) 6715(3) 37(1) C(3') 6707(7) 9167(7) 5599(4) 32(1) 0(3') 7899(5) 9726(6) 5160(3) 47(1) C(4') 6647(7) 6999(7) 5583(4) 32(1) 0(4A') 5644(5) 6263(6) 5971(3) 39(1) 0(4B') 7465(5) 6110(7) 5213(3) 59(1) N(1) 5011(6) 8379 1995(3) 43(1) N(2) 4317(6) 6558(7) 1896(3) 40(1) C(2A) 2623(6) 6380(8) 1541(4) 55(1) C(3) 5357(7) 5149(8) 2171(4) 36(1) 0(3) 5039(5) 3491(6) 2188(3) 46(1) C(4) 6998(6) 6172(8) 2450(3) 28(1) C(5) 6515(6) 8177(8) 2299(4) 33(1) C(6) 7511(6) 5878(8) 3290(4) 39(1) N(7) 8723(6) 7355(7) 3591(3) 40(1) C(8) 8153(7) 9366(8) 3440(4) 49(1) C(9) 7643(7) 9700(8) 2603(4) 46(1) C(10) 8290(6) 5440(8) 1989(4) 37(1) C(11) 7862(7) 5776(8) 11667(4) 43(1) C(12) 8463(7) 7317(8) 853(4) 69(1) C(13) 8108(8) 7675(9) 76(5) 97(1) C(14) 7080(*) 6405(9) -336(5) 96(1) C(15) 6443(8) 4882(8) -59(5) 81(1) C(16) 6872(7) 4533(8) 705(4) 75(1) 0(1W) 8100(5) 6278(7) 7609(3) 54(1) 0(2W) 10828(í 5) 8138(7) 5099(3) 62(1) Equivalente ¡sotrópico U definido como un tercio de la traza del tensor Uy ortogonal izado.

CUADRO lll Longitudes de enlace (A) C(1')-O(1A*) 1 ,262(7) C(1')-O(1B') 1 ,229(7) (cr)-c(2') 1,525(7) C(2') - 0(2') 1,4347(6) C(2') - C(3') 1,500(9) C(3') - 0(3') 1,416(8) C(3') - C(4') 1,526(7) C(4') - 0(4A') 1 ,277(8) C(4') - 0(4B') 1,201(8) N(1)-N(2) 1,402(5) N(1)-C(5) 1 ,278(7) N(2) - C(2A) 1,443(7) N(2) - C(3) 1,350(7) C(3) - 0(3) 1,196(7) C(3) - C(4) 1,541(7) C(4) - C(5) 1,478(7) C(4) - C(6) 1,526(9) C(4)-C(10 1,544(9) C(5) - C(9) 1,465(7) C(6) - N(7) 1,481(7) N(7) - C(8) 1,501(7) C(8) - C(9) 1,524(10) C(10)-C(11) 1,492(9) C(11)-C(12) 1,355(9) C(11)-C(16) 1 ,380(8) C(12)-C(13) 1,411(12) C(13)-C(14) 1,365(9) C(14)-C(15) 1,327(10) C(15)-C(16) 1,393(11) CUADRO IV Ángulos de Enlace (°) Table IV. Bond Angles (2) (1A')-C(1')-0(1B') 125,8(5) 0(1A')-C(1')-C(2') 114,1(5) 0(1B')-C(1')-C(2-) 120,2(5) C(V) - C(2') - 0(2') 109,8(4) C(1')-C(2')-C(3') 111,7(5) 0(2') - C(2') - C(3') 109,7(5) C(2') - C(3') - 0(3') 111,9(4) C(2') - C(3') - C(4') 110,7(5) 0(3') - C(3') - C(4') 106,9(5) C(3') - C(4') - 0(4A') 114,6(5) C(3') - C(4') - 0(4B') 120,7(6) 0(4A') - C(4') - 0(4B') 124,6(5) N(2)-N(1)-C(5) 107,4(3) N(1)-N(2)-C(2A) 118,7(4) N(1)~N(2)-C(3) 113,8(4) C(2A) - N(2) - C(3) 127,5(5) N(2) - C(3) - 0(3) 126,6(5) N(2)-C(3)-C(4) 104,3(4) 0(3) - C(3) - C(4) 129,0(5) C(3) - C(4) - C(5) 100,9(4) C(3) - C(4) - C(6) 110,4(5) C(5)-C(4)-C(6) 109,6(5) C(3)-C(4)-C(10) 108,2(5) C(5)-C(4)-C(10) 114,0(5) C(6)-C(4)-C(10) 113,0(4) N(1)-C(5)-C(4) 113,4(4) N(1)-C(5)-C(9) 126,2(4) C(4)-C(5)-C(9) 119,5(4) C(4) - C(6) - N(7) 109,4(5) C(6) - N(7) - C(8) 115,0(4) N(7) - C(8) - C(9) 110,7(5) C(5) - C(9) - C(8) 108,4(5) C(4)-C(10)-C(11) 114,5(4) C(10)-C(11)-C(12) 120,2(5) C(10)-C(11)-C(16) 121,6(6) C(12)-C(11)-C(16) 118,3(7) C(11)-C(12)-C(13) 122,0(6) C(12)-C(13)-C(14) 115,9(7) C(13)-C(14)-C(15) 124,7(8) C(14)-C(15)-C(16) 117,8(6) C(11)-C(16)-C(15) 121,2(6) CUADRO V Coeficientes de desplazamiento anisotrópico (A2 x 103) C(1') 32(1 2(1) 5(1) -8(1) 0(1 A') 35(1 -4(1) 2(1) 2(1) 0(1 B') 35(1 -4(1) -2(1) -13(1) C(2') 32(1 1(1) -1(1) 1(1) 0(2') 32(1 4(1) -1(1) 0(1) C(3') 41(1 6(1) 6(1) -6(1) 0(3') 71(1 -2(1) 23(1) 1(1) C(4') 28(1 2(1) 3(1) 2(1) 0(4A') 41(1 -7(1) 10(1) -9(1) O(4B') 56(1 7(1) 32(1) -2(1) N(1) 39(1 4(1) -6(1) 7(1) N(2) 30(1 2(1) -2(1) -4(1) C(2A) 27(1 -3(1) -2(1) -1(1) C(3) 39(1 8(1) 10(1) -7(1) O(3) 45(1 -3(1) 5(1) 1(1) C(4) 23(1 0(1) 2(1) 3(1) C(5) 31(1 -1(1) 6(1) 0(1) C(6) 38(1 4(1) 1(1) -4(1) N(7) 39(1 1(1) -6(1) -1(1) C(8) 44(1 -1(1) 1(1) -9(1) C(9) 41(1 6(1) 2(1) 0(1) C(10) 37(1 6(1) 9(1) 4(1) C(11) 39(1 10(1) 7(1) -2(1) C(12) 72(1 4(1) 2(1) 1(1) C(13) 103 2(1) 16(1) 27(1) C(14) 103 13(1) 4(1) 6(1) C(15) 81(1 -4(1) -6(1) -17(1) C(16) 80(1 -4(1) 13(1) -12(1) 0(1 W) 56(1 -7(1) 7(1) -2(1) 0(2W) 58(1 3(1) 42(1) 7(1) El exponente de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2p (ha Un + 2hka b U12) CUADRO VI Coordenadas atómicas de H (x 10 ) y coeficientes de desplazamiento isotrópico (A2 x 103) X y z U H(2') 6314 9385 6665 80 H(2A') 8195(10) 8867(10) 7105(9) 50 H(3') 5656 9704 5398 80 H(3A') 8259(10) 11720(10) 5037(9) 50 H(4A') 5234(10) 6488(10) 6270(9) 50 H(2A) 2319 5061 1512 80 H(2B) 2495 6907 1046 80 H(2C) 1928 7053 1829 80 H(6A) 7999 4642 3381 80 H(6B) 6562 5972 3533 80 H(7A) 9771(10) 7980(10) 3431(9) 50 H(7B) 9183(10) 7721(10) 4160(9) 50 H(8A) 7229 9605 3689 80 H(8B) 9033 10220 3630 80 H(9A) 8599 9685 2362 80 H(9B) 7101 10908 2520 80 H(10A) 8417 4095 2071 80 H(10B) 9315 6067 2166 80 H(12) 9152 8192 1169 80 H(13) 8559 8747 -149 80 H(14) 6799 6628 -864 80 H(15) 5710 4049 -375 80 H(16) 6471 3406 915 80 H(1WA) 8471(10) 5946(10) 7323(9) 52(1) H(1WB) 6863(10) 5969(10) 7529(9) 50 H(2WA) 11347(10) 8095(10) 5456(9) 50 H(2WB) 11515(10) 9176(10) 4829(9) 50 PREPARACIÓN 1 Etapa A. Éster 3-metílico y terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 ,3-dicarboxílico A una mezcla de 7,00 g (36,2 mmoles) de éster metílico del ácido 4-oxo-piperidina-3-carboxílico y 8,82 g (72,3 mmoles) de 4,4-dimetilaminopiridina en 200 mi de cloruro de metileno a aproximadamente 0°C, se añadió una solución de 7,88 g (36,2 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo en 150 mi de cloruro de metileno durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró dando 9,18 g de un aceite amarillo transparente.

Etapa B. Ester 3-metílico del y 1 -terc-butílico del ácido 3-(R,S)-bencil-4-oxo-p¡perid¡na-1 ,3-d¡carboxíl¡co A una solución c A (5,00 g, 19,4 mmoles) en 1 de hidruro sódico (dispersic temperatura ambiente durant. agitación se añadió mediante una cánula una solución de 3,32 g (19,4 mmoles) de bromuro de bencilo en 15 mi de DMF y la mezcla se agitó durante aproximadamente 42 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 6,0 g del compuesto del título de la Etapa B en forma de un aceite amarillo. EM (Cl, NH3) 348 (MH+).

Etapa C. Éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazoloí4.3-cl-piridina-5-carboxílico Una mezcla del compuesto preparado de acuerdo con la Etapa B (4,00 g, 11 ,5 mmoles) y 530 mg (11 ,5 mmoles) de metilhidrazina en 100 mi de etanol se calentó a reflujo durante aproximadamente 8 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 100 mi de tolueno y se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de elución de (15:85 v/v de acetato de etilo:hexano) a (75:25 v/v de acetato de etilo: hexano), dando 2,6 g del compuesto del título de la Etapa C en forma de un aceite incoloro transparente. EM (Cl, NH3) 344 (MH+).

Etapa D. (L)-Tartrato de 3a(R)-bencil-2-metil-2,3.3a.4.6.7-hexahidro-pirazolor4,3-c1piridin-3-ona A un matraz de fondo redondo, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termopar se añadieron secuencialmente éster terc-butílico del ácido 3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3,a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]-piridina-5-carboxíl¡co (preparado de acuerdo con la Etapa C, 51 ,5 g, 0,15 moles, 1 ,0 equivalentes) y cloruro de metileno (515 mi, 10 volúmenes). La mezcla se agitó formando una solución que después se enfrió hasta una temperatura interna de 0°C-5°C. A la mezcla enfriada se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 130 mi, 192 g, 1 ,68 moles, 11 ,2 equivalentes, 2,5 volúmenes). El TFA se añadió a través del embudo de adición durante 15 minutos mientras se mantenía una temperatura interna de 0°C-5°C. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 20°C durante 3 horas y después la mezcla de reacción se enfrió de 10°C-15°C. A la mezcla de reacción enfriada se añadió carbonato sódico (92 g, 0,868 moles) en agua (920 mi) durante 20 minutos. El pH fue de 7,5. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 2 litros y se dejó sedimentar. La porción orgánica se decantó y la porción acuosa se extrajo con cloruro de metileno (130 mi, 2,5 volúmenes). Las porciones orgánicas reunidas se transfirieron de nuevo al reactor de 2 litros y se añadió ácido L-tartárico (24,77 g, 0,165 moles, 1 ,1 equivalentes) disuelto en acetona (354 mi, aproximadamente 7 volúmenes) y agua (44 mi, aproximadamente 1 volumen). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a aproximadamente 38°C durante una noche. La suspensión resultante se enfrió a 0°C-5°C, se granuló durante 1 hora y después se filtró. Los sólidos se lavaron con 100 mi de acetona fría y después se secaron a vacío a 40°C-50°C durante 16 horas, produciendo 51 ,86 g (rendimiento del 87,9%) del compuesto del título de la etapa D.

PREPARACIÓN 2 Etapa A. Éster 3-etílico y 1 -ferc-butílico del ácido 4-oxo-3-pirid¡n-2-il-met¡l-piperid¡na-1 ,3-d¡carboxíl¡co A una solución del éster 3-etílico y 1 -ferc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 ,3-dicarboxílico (preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Uno, Etapa A, 10,34 g, 38,2 mmoles) en DMF (40 mi) a aproximadamente 0°C, se añadió clorhidrato de cloruro de picolilo (5,7 g, 34,7 mmoles), carbonato potásico (14,4 g, 104,1 mmoles) y yoduro potásico (5,76 g, 34,7 mmoles). Después de agitar a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 horas, se retiró el baño de hielo y se añadió DABCO (973 mg, 8,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente minutos y se vertió en una mezcla de agua e IPE. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHC?3 acuoso saturado y NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo bruto se cristalizó en hexanos dando un sólido blanco (8,19 g, rendimiento del 65%). 1H-RMN (CDCI3) d 1 ,17 (t, 3H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,55 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m, 1 H), 3,31-3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 7,06 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).

Etapa B. Ester ferc-butílico del ácido 3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etip-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razoloí4,3-c]piridina-5-carboxílico Una solución acuosa al 70% de CF3CH2NHNH2 (325 mi, 1 ,986 moles) se extrajo con tolueno (3 x 1200 mi). A una solución del compuesto preparado de acuerdo con la etapa A (600 g, 1 ,655 moles) en tolueno (900 mi), se añadieron en primer lugar los extractos de tolueno reunidos que contenían la 2,2,2-trifluoroetilhidrazina anhidra, seguidos de ácido acético (121 ,4 g, 1 ,986 moles). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 2 horas, y después se añadió otro extracto de 2,2,2-trifluoroetilhidrazina acuosa al 70% (50 g) en tolueno. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NaHC?3 acuoso saturado (2 I). La capa de tolueno se separó y se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío dando un aceite (754,8 g). La cristalización en metanol/agua dio el producto deseado en forma de un sólido blanco (609,5 g). 1H-RMN (CDCI ) d 1 ,50 (s, 9H), 2,53 (d, 1 H), 2,70 (s a, 2H), 2,88 (s a, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1 H), 4,19 (m, 1H), 4,46 (s a, 1 H), 4,63 (s a, 1 H), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H).

Etapa C. 3a-P¡r¡d¡n-2-¡l-met¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-2.3a.4.5,6.7-hexahidro-p¡razoloF4,3-c1piridin-3-ona Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (11 ,6 g, 121 mmoles) a una solución del compuesto preparado de acuerdo con la etapa B (10 g, 24,2 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora, después se enfrió a aproximadamente 0°C y después se añadió trietilamina (18,6 mi, 133,1 mmoles) a través de un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, se diluyó con más CH2CI2 y se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío dando el producto en forma de un sólido blanco (7,2 g). 1H-RMN (CDCI3) d: 2,51-2,72 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,03 (m, 1 H), 4,25 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 8,37 (d, 1H).

Etapa D. (D)-Tartrato de 3a-p¡ridin-2-¡lmet¡i-2-(2,2,2-trifluoroet¡n-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolor4,3-c1pirid¡n-3-ona En un matraz de fondo redondo, de 5 I de capacidad, seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido D-(-) tartárico (129 g, 0,86 moles) al compuesto preparado de acuerdo con la etapa C (243 g, 0,78 moles) en acetona/agua (9:1 , 2430 mi) a aproximadamente 17°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y el sólido se recogió, se lavó con acetona fría y se secó a vacío. El producto se obtuvo en forma de un sólido amarillo (284 g, rendimiento del 78,8%).

PREPARACIÓN 3 Etapa A. 2,5-Dioxo-p¡rrolid¡n-1-il éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico Una solución agitada de N-hidroxisuccinimida (112 g, 0,973 moles), N-t-butoxicarbonil- -metilalanina (197 g, 0,969 moles) y 1-(3-dimet¡Iaminopropil)-3-etil-carbodiimida (186 g, 0,970 moles) en diclorometano anhidro (1 ,4 I) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó tres veces con solución saturada de bicarbonato sódico y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título de la Etapa A en forma de un sólido blanco (256 g, 88%): PBEM (Espectrometría de masas de haz de partículas) (M+18)+ 318; 1H-RMN = 250 MHz (CDCI3) d: 4,91 (NH, s a, 1H), 2,84 (-CO(CH2)2CO-, s, 4H), 1 ,67 (Me, s, 6H), 1 ,48 (BOC, s, 9H).

Etapa B. Acido 2(R)-3-bencilox¡-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionílam¡no)-propiónico A una solución de D-O-bencilserina (106 g, 0,532 moles) y el compuesto del título de la Etapa A (160 g, 0,532 moles) en agua/dioxano (250/1000 mi), se añadió lentamente trietilamina (223 mi, 1 ,60 moles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a aproximadamente 50°C y se agitó durante aproximadamente 15 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente después se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo y la mezcla agitada se acidificó con solución acuosa de HCl al 10% a pH 2-3. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título de la Etapa B (200 g, 99%): -APCI EM (M-1 )": 379; 1H RMN = 300 MHz (metanol-d4) d: 7,69 (NH, d, 1H), 7,32 (Ph, m, 5H), 4,60 (CHC02H, m, 1H), 4,51 (CH2Ph, s, 2H), 3,81 (CH2Obz, m, 2H), 1 ,41 (Me, s, 6H), 1 ,40 (BOC, s, 9H).

PREPARACIÓN 4 Etapa A. Acido 2(R)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-d¡fluoro-benciloxO-propiónico A una solución de N-Boc-(D)-Serina (452 g, 2,2026 moles) en una mezcla de THF (7 I) y DMF (3 I) a aproximadamente 0°C, se añadió una solución de terc-butóxido potásico (515,8 g, 4,5963 moles). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante 30 minutos y después se añadió bromuro de 2,4-difluorobencilo (456,5 g, 2,2051 moles). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el THF. La mezcla de reacción se repartió entre 4,5 I de H2O y 4,5 I de IPE. Las capas se separaron y el pH de la capa acuosa se ajustó con HCl 1 N a aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces con 4 I, cada vez, de IPE. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío produciendo un sólido ceroso amarillo (518,0 g, rendimiento: 70,9%). 1H-RMN (CDC ) d 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, 1 H), 3,94 (d, 1H), 4,44 (s a, 1H), 4,54 (s, 2H), ,34 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).

Etapa B. Sal metanosulfonato del ácido 2(R)-2-amino-3-(2,4-difluoro-benciloxQ-propiónico M?SOgH A una solución del producto de la Etapa A (1 ,19 g, 3,59 mmoles) en CH2CI2/IPE (1 :1 , 12 mi) se añadió ácido metanosulfónico (1 ,72 g, 17,95 mmoles) a través de una jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Inmediatamente precipitó un sólido de la solución. Después de aproximadamente 1 hora, el sólido se filtró y se lavó con una mezcla (1 :1) de CH2CI2/IPE, produciendo 939 mg del producto (rendimiento del 80%).

Etapa C. Acido 2(R)-2-(2-ferc-butoxicarbonilamíno-2-metil-prop¡onilamino)-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propión¡co A una solución del producto de la Etapa B (520 mg, 1 ,46 mmoles) en THF/agua (4:1 , 10 mi) se añadieron 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido 2- ferc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (438 mg, 1 ,46 mmoles) y trietilamina (369 mg, 3,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y se inactivo con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (10 mi). Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica se separó y se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío dando una espuma (534,1 mg, rendimiento del 88%). 1H-RMN (CD3OD): d 1 ,38 (s a, 15H), 3,77 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (d, 1H).

PREPARACIÓN 5 (2R,3R)-2.3-Dih¡droxibutanodioato de (3aR)-2,3aA5,6,7-hexahidro-2-metil- 3a-(fen¡lmetil)-3H-pirazolo|4,3-clpiridin-3-ona (1 :1) Etapa A: Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-1-(fenilmet¡P-3-piperidinacarboxílico Se preparó una solución de 1-bencil-4-piperidona (56,5 kg, 1 ,0 eq.) en tolueno (189 I) a una temperatura de 15°C a 25°C. En un segundo reactor se introdujeron tolueno (659 I), terc-butóxido potásico (71 ,9 kg, 2,25 eq.) y carbonato de dimetilo (51 ,5 kg, 2,0 eq.) a una temperatura de 15°C a 25°C. La suspensión resultante se calentó a una temperatura de 80°C a 90°C. La solución de 1-bencil-4-piperidona en tolueno se añadió lentamente a la suspensión durante un periodo de 60 a 90 minutos. Después de 90 minutos más, la mezcla de reacción se enfrió por debajo de 15°C. La reacción completada se interrumpió con ácido acético (38,5 kg, 2,25 eq.) y agua (367 I). La mezcla de dos fases se separó. La capa orgánica se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado orgánico se concentró por destilación a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 150 I. A la mezcla concentrada se añadió tolueno (799 I). La adición de cloruro de hidrógeno (gas, 11 ,0 kg, 1 ,05 eq.) produjo la sal clorhidrato en forma de un precipitado. La suspensión se agitó a una temperatura de 10°C a 15°C durante 30 minutos. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con hexanos (aproximadamente 130 I) y se secaron usando vacío, dando 79,4 kg de clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxílico (rendimiento del 97,8%). Análisis calculado para C?4H?7N03 HCl: C 59,3; H, 6,39; N, 4,94; encontrado: C, 59,7; H, 6,65; N, 4,85.

Etapa B: Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-1-piperidinacarboxílico En un reactor purgado con nitrógeno, limpio y seco se añadieron clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxílico (preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa A, 78,8 kg, 1 ,0 eq.), etanol (416 I), agua (340 I) y paladio al 10% sobre carbono (catalizador, 7,88 kg, 0,1 kg/kg). La mezcla se sometió a condiciones de hidrogenación de aproximadamente 32 x 103 kg/m2 de presión de hidrógeno a una temperatura comprendida entre 25°C y 35°C durante aproximadamente 18 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se ventiló con nitrógeno y se filtró para eliminar el catalizador agotado. La torta de catalizador se lavó con etanol (150 I). El filtrado y el líquido de lavado se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 57 I. El producto se cristalizó mediante la adición lenta de 2-propanol (227 I). La suspensión se enfrió a una temperatura de 10°C a 20°C y se agitó durante aproximadamente una hora. El producto se aisló por filtración, se aclaró con hexanos (76 I) y se secó a vacío durante aproximadamente 24 horas dando 43,2 kg de clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-1-p¡peridinacarboxíl¡co (rendimiento del 80,0%). Análisis calculado para C7HnN03-HCI: C 43,42; H 6,25; N 7,23; encontrado: C, 43,7; H, 6,59; N, 7,19.

Etapa C: 1 -(1 ,1 -Dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxílico En un recipiente de revestido de vidrio, purgado con nitrógeno, limpio y seco se introdujeron éter isopropílico (IPE, 309 I), clorhidrato de éster metílico del ácido 4-oxo-1-piperidinacarboxílico (preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa B, 42,6 kg, 1 ,0 eq.) y agua (153 I) a una temperatura de 15 a 25°C. La adición de trietilamina (28,9 kg, 1 ,3 eq.) produjo una emulsión blanca espesa. La adición lenta de dicarbonato de di-terc-butilo (52,6 kg, 50 I, 1 ,1 eq.) a la mezcla de reacción, seguido de un aclarado con IPE, produjo una solución bifásica transparente. La mezcla se agitó a una temperatura de 15°C a 25°C durante aproximadamente 12 horas. Después de completar la reacción, la capa acuosa se separó y se extrajo con IPE (20 I). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron secuencialmente con HCl 1 N (110 I), agua (90 I) y solución saturada de cloruro sódico (103 I). La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico anhidro. La mezcla se filtró para eliminar los compuestos insolubles. El filtrado se concentró usando destilación a vacío, dando el aceite 1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperid¡nadicarboxílico. Se recogieron aproximadamente 49 I (53 kg) de producto aceitoso (rendimiento estimado del 95%). El aceite se mantuvo en el reactor para uso inmediato en la siguiente etapa.

Etapa D: 1 -(1 ,1 -Dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-3-(fen¡lmetil)-1 ,3-p¡peridinadicarboxílico En el recipiente purgado con nitrógeno que contenía aproximadamente 1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxílico (preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa C, 53 kg, 49 I, 1 ,0 eq.) se introdujeron tetrahidrofurano (THF, 536 l) y carbonato potásico (72 kg, 2,5 eq.). La suspensión se trató con bromuro de bencilo (36,0 kg, 1 ,01 eq.) durante 10 a 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo hasta que se completó la reacción (generalmente entre 12 y 18 horas). La mezcla se enfrió a una temperatura comprendida entre 20°C y 25°C, se filtró para eliminar las sales y la torta de filtro se lavó con THF (134 I). El THF se retiró de la mezcla mediante destilación parcial a vacío y se reemplazó con heptanos (402 I). La suspensión resultante se enfrió a una temperatura comprendida entre -5°C y 5°C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptanos (57 I), se enfriaron entre 0°C y 10°C y se secaron a vacío entre 45°C y 55°C, dando 50,1 kg de 1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-3-(fenilmetil)-1 ,3-piperidinadicarboxílico (rendimiento del 69,2%). El ensayo de HPLC mostró un pico de producto del 99,2% a aproximadamente 12 minutos. Condiciones de HPLC: columna Intersil C-8, 4,6 x 150 mm; fase móvil: acetonitrilo al 50%/agua; fase acuosa: 1 I de agua, 3 mi de trietilamina y 1 mi de H3PO4 a pH 6,5; caudal 1 ,0 ml/min; detectado por UV a 210 nm.

Etapa E: 1 ,1 -Dimetiletil éster del ácido 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-2-met¡l-3-oxo-3a-(fen¡lmetil-(5H)-p¡razolo[4,3-clpiridina-5-carboxílico La metilhidrazina es muy tóxica, es un presunto agente cancerígeno, es inflamable y potencialmente explosiva. Debe manipularse con sumo cuidado. Durante la manipulación deben tenerse a mano equipos de evacuación, agentes secantes. Liqua paks y extintores de incendios. Debe asegurarse que las mangueras de aire son suficientemente largas como para escapar de cualquier situación de emergencia. Como la metilhidrazina puede reaccionar con óxidos metálicos, el recipiente de reacción se inspeccionó para asegurarse de que no se exponían superficies metálicas antes de iniciar la reacción. En un recipiente purgado con nitrógeno, revestido de vidrio, limpio, se disolvió 1 -(1 ,1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-3-(fenilmetil)-1 ,3-piperidinadicarboxílico (preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa D, 50,1 kg, 1 ,0 eq.) en metil t-butil éter (MTBE, 208 I) a una temperatura de 15°C a 20°C para formar una solución. La solución de reacción se cargó con metilhidrazina (7,6 kg, 1 ,15 eq.). Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, se añadió ácido acético (13,0 kg, 1 ,5 eq.). La mezcla de reacción se calentó lentamente a la temperatura de reflujo (53°C a 57°C) y se mantuvo a reflujo durante un período de 15 a 20 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de 20°C a 25°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura comprendida entre 5°C y 10°C y se cargó lentamente con solución de bicarbonato sódico al 10% en agua (175 I). La mezcla bifásica se separó y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (175 I) y solución saturada de cloruro sódico (175 I). Las capas acuosas de lavado deben combinarse y tratarse con solución blanqueadora para destruir toda la metilhidrazina residual antes de tirarlas. La solución orgánica se concentró hasta un volumen de entre 130 y 170 I a vacío parcial. La adición de heptanos (174 I) a la mezcla precipitó el producto. La suspensión se agitó durante 2 horas a una temperatura comprendida entre 5°C y 10°C. Los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con MTBE frío (34 I) y se secaron a vacío a una temperatura comprendida entre 35°C y 45°C durante 24 horas, dando 47,1 kg de 1 ,1 -dimetiletil éster del ácido 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (rendimiento del 95,1%). El ensayo de HPLC mostró un pico de producto del 99,1% a aproximadamente 5 minutos. Condiciones de HPLC: columna Intersil C-8, 4,6 x 150 mm; fase móvil: acetonitrilo al 50%/agua; fase acuosa: 1 I de agua, 3 mi de trietilamina y 1 mi de H3PO4 a pH 6,5; caudal 1 ,0 ml/min; detectado por UV a 205 nm.

Etapa F: (2R.3R)-2.3-Dih¡droxibutanodioato de (3aR)-2.3a,4,5,6.7-hexah¡dro-2-metil-3a-(fen¡lmet¡l)-3H-p¡razoloí4,3-c1piridin-3-ona (1 :1 ) Se ha observado que la amina libre intermedia se epimeriza en solución y como un sólido aislado. Por lo tanto, la etapa de resolución dinámica se completó inmediatamente después de la etapa de desprotección. En un reactor purgado con nitrógeno, limpio, se introdujeron cloruro de metileno (471 I) y 1 ,1 -dimetiletil éster del ácido 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(feniImetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa E, 47,0 kg, 1 ,0 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió a una temperatura comprendida entre -5°C y 5°C. A la mezcla de reacción se añadió lentamente ácido trifluoroacético (117 kg, 7,5 eq.). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura comprendida entre 20°C y 30°C y se agitó durante 12 a 15 horas. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición lenta de una solución acuosa de carbonato sódico al 10% (486 I, 0,5 eq.) a una temperatura comprendida entre 5°C y 15°C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (19 I). En un segundo reactor se preparó una mezcla de acetona (456 I), agua (56,4 I) y ácido L-tartárico (22,6 kg, 1 ,1 eq.). La mezcla de ácido tartárico se reunió con las capas orgánicas a una temperatura comprendida entre 20°C y 25°C. La suspensión resultante se calentó a una temperatura comprendida entre 35°C y 45°C y se agitó durante 8 a 18 horas (durante una noche). Cuando la reacción se consideró completa, la suspensión se enfrió y se granuló a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C durante tres a cuatro horas y se filtró. La torta del producto se lavó con una mezcla de acetona (40 I) y agua (4,5 I). El producto se secó a vacío usando sólo calor suave (aplicado si la evaporación de la acetona produce refrigeración). Se obtuvo un rendimiento de 37,7 kg de (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato de (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-met¡l-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona (1:1) (rendimiento del 70,1%).

Claims (53)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II en la que: R1 es -alquilo(C?-C-?o) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo; R3 es -alquil(C?-C5)-0-alquil(Co-Cdjfenilo, estando el sustituyente fenilo en la definición de R3 opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y Prt es un grupo protector de amina, que comprende: a) mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de fórmula IV, ácido D- o L-tartárico IV en la que Ri y R2 son como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un disolvente inerte a la reacción, a una temperatura de aproximadamente -68°C a aproximadamente -40°C, para formar una suspensión; b) añadir un compuesto de fórmula V, en la que R y Prt son como se han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto de Fórmula V; y c) añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II.

2.- Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto de Fórmula IV se suspende en dicho disolvente antes de la adición de dicha amina orgánica.

3.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha suspensión se calienta a aproximadamente -50°C antes de la etapa b.

4.- Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la etapa b, R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido propanofosfónico.

5.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.

6.- Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster terc-butílico del ácido (1 -(2-(1 (R)-(2,4-difluorobenciloximet¡l)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico y el éster terc-butílico del ácido (1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-cjpiridin-5-il)-1(R)-benciloximetiI-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-et¡l)-carbám¡co.

7.- Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que se prepara un compuesto de Fórmula HA IIA

8.- Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB IIB

9.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la etapa b, R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico.

10.- Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.

11.- Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster terc-butílico del ácido (1 -(2-(1 (R)-(2,4-difluorobenciloximet¡l)-3a(R)-piridin-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbám¡co y éster terc-butílico del ácido (1 -(2-(3a(R)- bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 (R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.

12.- Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que se prepara un compuesto de Fórmula HA HA

13.- Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que se prepara un compuesto de Fórmula I IB IIB

14.- Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la etapa b, R3 es feniimetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico.

15.- Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.

16.- Un procedimiento según la reivindicación 15 en el que se prepara un compuesto de Fórmula II de entre éster terc-butílico del ácido (1-(2-(1 (R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-p¡ridin-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etiI)-carbámico y éster terc-butílico del ácido (1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-1 (R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.

17.- Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que se prepara un compuesto de Fórmula HA HA

18.- Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB IIB

19.- Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula

III en la que: R es -alquilo(C?-C?o) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo; y R3 es -alquil(C?-C5)-0-alquil(Co-Csjfenilo, estando el sustituyente fenilo en la definición de R3 opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor, que comprende: a) mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de Fórmula IV, • ácido D- o L-tartárico

IV en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente -68°C a aproximadamente -45°C para formar una suspensión; b) añadir un compuesto de Fórmula V, en la que R y Prt son como se han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto de Fórmula V; c) añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II; y d) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un reactivo desprotector adecuado para formar un compuesto de Fórmula lll. 20.- Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho compuesto de Formula IV se suspende en dicho disolvente antes de la adición de dicha amina orgánica, que comprende la etapa adicional de calentar dicha suspensión a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente -40°C antes de la etapa b. 21.- Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira haciendo reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un ácido.

22.- Un procedimiento según la reivindicación 21 , en el que dicho ácido es ácido metanosulfónico.

23.- Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido propanofosfónico.

24.- Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.

25.- Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que se prepar dicho compuesto de Fórmula lll seleccionado de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1 (R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benc¡loximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-¡lmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)-et¡l-2-metil-prop¡onamida.

26.- Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que se prepara un compuesto de fórmula I HA IIIA

27.- Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que se prepara un compuesto de fórmula 11 IB IIIB

28.- Un procedimiento según la reivindicación 21 , en el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético.

29.- Un procedimiento según la reivindicación 28, en el que: R es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido propanofosfónico.

30.- Un procedimiento según la reivindicación 29, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.

31.- Un procedimiento según la reivindicación 30, en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula lll seleccionado de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1 (R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benc¡loximet¡l)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-p¡r¡d¡n-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.

32.- Un procedimiento según la reivindicación 30, en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA IIIA

33.- Un procedimiento según la reivindicación 30, en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB IIIB

34.- Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira mediante la reacción de dicho compuesto de Fórmula II con un ácido.

35.- Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que dicho ácido es el ácido metanosulfónico.

36.- Un procedimiento según la reivindicación 35, en el que: R3 es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetiIo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa f, dicho reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido propanofosfónico.

37.- Un procedimiento según la reivindicación 36, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.

38.- Un procedimiento según la reivindicación 37, en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula lll seleccionado de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]pir¡din-5-il-1 (R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiram¡da y 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro- benciloximet¡l)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etiI)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)-etil-2-metil-prop¡onamida.

39.- Un procedimiento según la reivindicación 37, en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA IDA

40.- Un procedimiento según la reivindicación 37, en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB

IHB 41.- Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético.

42.- Un procedimiento según la reivindicación 41 , en el que: R es fenilmetiloximetilo o 2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b, dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa f, dicho reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico.

43.- Un procedimiento según la reivindicación 42, en el que R1 es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R2 es fenilmetilo o 2-pir¡d¡Imetilo.

44.- Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que dicho compuesto de Fórmula III se selecciona de entre 2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-met¡l-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1 (R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida y 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-bencilox¡metil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-¡lmetil)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-iI)-et¡I-2-met¡l-propionamida.

45.- Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA IIIA

46.- Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB 1IIB

47.- Un procedimiento para preparar una sal L-tartrato de fórmula XX, que comprende las siguientes etapas consecutivas: a) hacer reaccionar dicho clorhidrato de éster metílico del ácido 4-oxo-piperidinacarboxílico con dicarbonato de di-t-butilo y trietilamina en éter isopropílico para formar 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxílico; b) hacer reaccionar dicho 1-(1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1 ,3-piperidinadicarboxílico con bromuro de bencilo y carbonato potásico en tetrahidrofurano para formar 1-(1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo- (fenilmet¡l)-1 ,3-piperid¡nad¡carboxíl¡co; c) hacer reaccionar dicho 1-(1 -dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-(fenilmetil)-1 ,3-piperidinadicarboxílico con metiihidrazina en ácido acético y metil t-butil éter para formar 1 ,1 -dimetiletil éster del ácido 2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico; d) hacer reaccionar dicho 1 ,1 -dimetiletil éster del ácido 2,3a,4,5,6,7-hexah¡dro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]pirid¡na-5-carboxílico con ácido trifluoroacético para formar (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona; y e) hacer reaccionar dicha (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-p¡razolo[4,3-c]piridin-3-ona con ácido L-tartárico en acetona y agua para formar dicha sal L-tartrato de fórmula XX.

48.- Un procedimiento según la reivindicación 47, en el que dicho ácido L-tartárico se añade sin aislar dicha (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona.

49.- Un procedimiento según la reivindicación 47, que comprende la etapa adicional de cristalizar dicha sal L-tartrato de fórmula XX en dicha solución de acetona y agua.

50.- Un procedimiento según la reivindicación 49, en el que dicha sal L-tartrato de fórmula XX se aisla como un dihidrato.

51.- Un polimorfo de un dihidrato de un compuesto de fórmula XX: XX

52.- Un polimorfo según la reivindicación 51 que tiene las coordenadas atómicas y los coeficientes de desplazamiento isotrópico mostrados en la Tabla 1.

53.- Un polimorfo según la reivindicación 51 que tiene la estructura cristalina de Rayos X de acuerdo con la Figura 1.