MX2014011167A - Formulacion de tableta oral solida de rosuvastatina de liberacion inmediata y metformina de liberacion prolongada. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a un producto de dosificación sólida cuya formulación contenga una combinación fija de rosuvastatina y metformina, de tal manera que la rosuvastatina llegue inmediatamente al paciente y la metformina llegue de forma prolongada por un periodo de tiempo, también descrito como liberación prolongada, así como también a los métodos de hacer que tales formas de dosificación sólida y el uso de la forma de dosis de la invención en el tratamiento de pacientes con una combinación fija de formas de dosificación sólida de liberación inmediata de rosuvastatina y liberación prolongada de metformina.

Description

FORMULACION DE TABLETA ORAL SÓLIDA DE ROSUVASTATINA DE LIBERACION INMEDIATA Y METFORMINA DE LIBERACIÓN PROLONGADA.

DESCRIPCIÓN OBJETO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un producto de dosificación sólida cuya formulación contiene una combinación fija de rosuvastatina y metformina, tal que la rosuvastatina se administre inmediatamente al paciente y la metformina sea administrada de forma controlada por un largo periodo de tiempo, también descrita como de liberación prolongada, así como también a los métodos de hacer las formas de dosificación sólida y el uso de la forma de dosis sólida que contiene una combinación fija de rosuvastatina y metformina en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de pacientes con combinaciones fijas de formas de dosificación sólida de rosuvastatina de liberación inmediata y de metformina de liberación prolongada.

ANTECEDENTES.

Estudios clínicos a gran escala, estudios epidemiológicos y las revisiones de población conducidos por diferentes organizaciones tales como la Federación Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation (IDF)), La Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (European Association for the Study of Diabetes (EASD)), la Organización Mundial de la Salud (World Health Organización (WHO)), el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program (NCEP)) y el Centro de Control de Enfermedades (Center for Disease Control (CDC)) han identificado a la Diabetes como el mayor factor de riesgo relacionado con eventos cardiovasculares y con la mortalidad. El seguimiento de la mortalidad de cohorte del EUROASPIRE I mostró que además de fumar, la diabetes es el factor de riesgo más importante para las enfermedades de arterias coronarias y subsecuentemente morbilidad cardiovascular y la mortalidad. En suma, los eventos cardiovasculares son la principal causa de muerte en pacientes con diabetes.

Un número de estudios clínicos han mostrado que una proporción substancial de pacientes con diabetes no alcanzan los rangos de lípidos recomendados en relación con las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) o apolipoproteínas (ApoB) recomendadas por la Asociación Americana de Diabetes (ADA), el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) y el Grupo de Trabajo de la Unión Europea de la Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology (ESC)) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (European Association for the Study of Diabetes (EASD)), manteniendo por lo tanto estos pacientes un alto riesgo para prematuras enfermedades cardiovasculares y muerte.

Existe evidencia significante de que productos de dosificación combinada fija mejoran la adherencia a la medicación y el cumplimiento del paciente debido a una carga reducida de pildoras y a la mejora en la facilidad de administración. Ha sido demostrado que la adherencia a la medicación en enfermedades cardiovasculares y en particular a la hiperlipidemia es menor a lo deseado, lo cual frecuentemente resulta en una incapacidad de llegar a los objetivos del tratamiento según recomiendan la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) ATP III.

La adherencia a los medicamentos anti-diabéticos es igualmente un gran problema en pacientes con diabetes tipo 2 que frecuentemente necesitan de 2 a 4 diferentes drogas anti-d ¡abéticas para bajar sus niveles de HbA le a los niveles recomendados. Para empeorar la carga de pildoras aún más, muchos pacientes con diabetes y con hiperlipidemia también sufren de hipertensión ya que muchos de estos pacientes sufren por lo menos algún grado de síndrome metabólico. Por lo tanto, cualquier acción que pueda reducir la carga de pildoras y facilitar la adherencia a la medicación podría ser muy benéfica.

El desarrollo de esta invención necesita observarse dentro de este contexto. La adherencia a la medicación del paciente ha mostrado ser significantemente mayor con un régimen de una sola pildora comparado con un régimen de dos pildoras, o con un régimen de dos pildoras comparado con un régimen de tres o cuatro pildoras. Las preocupaciones sobre incrementar la carga de pildoras al paciente frecuentemente resultan en resistencia de los doctores en añadir más medicamentos al régimen actual del paciente a pesar del potencial de los beneficios terapéuticos.

Por consiguiente, una fórmula de dosis sólida de combinación fija de metformina y rosuvastatina que es bioequivalente y corresponde a una combinación libre sería altamente deseable para el beneficio de los pacientes.

El documento US 2008/0187581 A1 , se refiere a sistemas de suministro en la forma de composiciones sólidas tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. En una modalidad, se proporciona una composición de dosis unitaria de más de dos ingredientes activos en donde los ingredientes activos tienen diferentes perfiles de liberación, varios agentes activos o una mezcla de los mismos caen dentro del alcance de esta invención, sin embargo a diferencia de la invención de la presente solicitud no es sencillo elegir la combinación metformina-rosuvastatina ya que la lista de posibles principios activos es muy grande, lo que hace que la invención objeto de la presente solicitud sea una combinación nueva e inventiva, en comparación con la descrita en el documento, aunado al hecho de que el documento no especifica las dosis de los principios activos, ni cual es de liberación controlada y cual de liberación inmediata.

El documento US 2006/0240095 A1 describe que la combinación de metformina con una estatina conduce a una mejora significativa de la hiperglucemia en un paciente diabético. La combinación de metformina con una estatina nunca ha sido descrita en la técnica anterior. La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como ingredientes activos, (i) metformina, y (ii) una estatina, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta composición es particularmente adecuada para reducir la hiperglucemia en pacientes con diabetes no insulino-dependientes y para mejorar la resistencia a la insulina. También puede usarse en pacientes no dislipidémicos o en pacientes dislipidémicos. En la composición descrita, si se usa rosuvastatina, la cantidad es de entre 4 a 80 mg, más preferiblemente de 10 a 20 mg por día. El método y combinación de la combinación son útiles para la prevención, inhibición y tratamiento de la hiperglucemia, diabetes no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidad y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, en el documento la elección de la rosuvastatina se hace a partir de la familia de las estatinas, es decir, es una opción de un grupo de compuestos, además de que no describe que la rosuvastatina sea de liberación inmediata y la metformina de liberación prolongada.

El documento US 2006/0024365, se refiere a composiciones de liberación modificada en general y describe todos los medicamentos de menos de 500 mg en forma de liberación inmediata, y todas las clases terapéuticas (por ejemplo, la descripción de cualquier fármaco para cualquier enfermedad) y cientos de moléculas que pueden ser relevantes, sin embargo no describe rosuvastatina y no proporciona ninguna dosis orales específicos para rosuvastatina, por lo tanto no es un documento relevante para la invención descrita en la presente solicitud.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS.

La Figura 1: muestra el patrón de liberación promedio de concentración de Metformina y Rosuvastatina cuando fue administrada a 10 voluntarios humanos sanos, en el eje X se representa el tiempo y en el eje Y se representa el porcentaje de concentración de Metformina o Rosuvastatina absorbidos relativos a la máxima concentración sobre puntos variables de tiempo de 0 a 96 horas.

En la figura 2: se muestra la comparación del patrón de liberación y concentración de Metformina al administrar la composición de la invención y GLUCOPHAGE® en 10 voluntarios humanos sanos.

En la figura 3 se muestra la comparación del patrón de liberación y concentración de Rosuvastatina al administrar la composición de la invención y CRESTOR® en 10 voluntarios humanos sanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.

En un primer aspecto, la presente invención es un producto de combinación fija de administración oral que consiste de rosuvastatina de liberación inmediata y metformina de liberación prolongada, esto es, que la metformina se administra al paciente por un periodo prolongado de tiempo como el indicado para tratamientos simultáneos de diabetes tipo 2 y de hiperlipidemia o para la reducción del riesgo cardiovascular. Este novedoso producto proporciona simultáneamente tratamiento para la diabetes y la hiperlipidemia superando una diferencia significante en la dosificación entre los dos ingredientes individuales y proporciona un novedoso producto que reduce el colesterol de baja densidad (LDL), el potencial riesgo cardiovascular y los niveles de glucosa en pacientes con diabetes al tratar simultáneamente la hiperglicemia y la hiperlipidemia.

En un segundo aspecto, la presente invención es una formulación nueva que consiste de rosuvastatina de liberación inmediata y de metformina de liberación prolongada de tal manera que tanto la rosuvastatina y la metformina de liberación prolongada en una sola tableta, tengan la misma área bajo la curva como dos ingredientes activos que se toman oralmente juntos de forma individual y los aditivos farmacéuticamente aceptables y convenientes para la preparación. En las modalidades preferidas de esta invención, la rosuvastatina está en la forma de rosuvastatina cálcica y los aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre los diluyentes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, colorantes y combinaciones de los mismos. La presente invención supera el reto de formular de manera significativa dos fármacos diferentes con dos tiempos de liberación diferentes.

En las modalidades preferidas de esta invención, la forma sólida de dosificación es una tableta de dos capas o bicapa. La cantidad de rosuvastatina empleada en dichas tabletas bicapa preferentemente va de 5mg a 40mg, incluyendo 10mg y 20mg. La cantidad de metformina va de 250mg a 2000mg, incluyendo 500mg, 750mg, 850mg, 1000mg, 1250mg y 1500mg.

En un tercer aspecto, la presente invención está dirigida a un método para preparar una forma de dosis de bicapa de rosuvastatina para ser liberada de forma inmediata y de metformina de liberación prolongada. La primera etapa es desarrollar la capa de metformina de liberación prolongada con los siguientes pasos: (a) Mezclar los ingredientes intragranulares en el granulador y granular la mezcla anterior con un agente unión; (b) Secar parcialmente los gránulos, pasarlos por el molino y secar los gránulos calibrados hasta obtener un óptimo nivel deseado (LOD); (c) Pasar los gránulos secos a través de molino y tamizar los gránulos a un tamaño y mezclar los gránulos; y d) lubricar los gránulos anteriores con estearato de magnesio. En la segunda etapa, una capa de rosuvastatina se crea ai mezclar los excipientes con rosuvastatina en una mezcladora y lubricar los ingredientes con lubricantes tales como estearato de magnesio. En la tercera etapa, las mezclas anteriores se comprimen en tabletas de doble capa con un cuidadoso control de presión. Finalmente, las tabletas bicapa están se recubren con una película.

En un cuarto aspecto, esta invención está dirigida a formas sólidas de dosificación de rosuvastatina y metformina hechas de acuerdo al método antes descrito en el tercer aspecto.

El quinto aspecto de esta invención está dirigido al uso de la invención (forma de dosis sólida oral) en el tratamiento de la hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, simultáneamente con diabetes tipo 2 comprendiendo la administración de una forma sólida de dosificación de rosuvastatina y metformina a un paciente que necesite dicho tratamiento. En una modalidad preferida, la forma de dosis sólida es administrada oralmente al sujeto.

La presente invención está dirigida a una forma de dosis sólida cuya formulación contiene una combinación fija de rosuvastatina y metformina de tal manera que la rosuvastatina es de liberación inmediata y la metformina se libera de manera controlada por un largo periodo de tiempo, también conocida como metformina de liberación prolongada, así como a los métodos de preparación de tales formas de dosificación sólida y al uso de la forma de dosificación a que se refiere la presente invención en el tratamiento de pacientes con combinación fija de formas de dosificación sólida de rosuvastatina de liberación inmediata y metformina de liberación prolongada.

La primera forma de realización de la invención es una^ combinación fija que proporciona metformina en forma prolongada y rosuvastatina en forma inmediata al paciente. Un número de estudios clínicos han mostrado que una proporción substancial de pacientes con diabetes no alcanzan los rangos de lípidos recomendados en relación con las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) o apolipoproteínas (ApoB) recomendadas por la Asociación Americana de Diabetes (ADA, el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) y el Grupo de Trabajo de la Unión Europea de la Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology (ESC)) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (European Association for the Study of Diabetes (EASD)), por lo tanto manteniendo estos pacientes en un alto riesgo para enfermedades cardiovasculares prematuras y muerte. Existe evidencia significativa de que productos de dosificación combinada fija mejoran la adherencia a la medicación y el cumplimiento del paciente debido a una carga reducida de pildoras y que se mejora la facilidad de administración. Ha sido demostrado que la adherencia a la medicación en enfermedades cardiovasculares y en particular a la hiperlipidemia es menor a lo deseado, lo cual frecuentemente resulta en una incapacidad de llegar a los objetivos del tratamiento según recomiendan la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) ATPIII. La adherencia a los medicamentos anti-diabéticos es igualmente un gran problema ya que pacientes con diabetes tipo 2 frecuentemente necesitan de 2 a 4 diferentes drogas anti diabéticas para bajar sus niveles de HbAlc a los niveles recomendados. Para empeorar la carga de pildoras aún más, muchos pacientes con diabetes e hiperlipidemia también sufren de hipertensión ya que muchos de estos pacientes sufren por lo menos algún grado de síndrome metabólico. Por lo tanto, cualquier acción que pueda reducir la carga de pildoras y facilitar la adherencia a la medicación podría ser muy benéfica. El desarrollo de esta invención necesita observarse considerando este propósito. La adherencia del paciente a la medicación ha mostrado ser significantemente mayor con un régimen de una sola pildora comparado con un régimen de dos pildoras, o a un régimen de dos pildoras comparado a un régimen de tres o cuatro pildoras. La preocupación sobre incrementar la carga de pildoras al paciente frecuentemente resulta en resistencia de los doctores al añadir más medicamentos al régimen actual del paciente a pesar del potencial de los beneficios terapéuticos.

La metformina y rosuvastatina son tratamientos bien conocidos para diabetes y la hiperlipidemia, respectivamente. Sin embargo, existe un reto significativo en combinar los dos productos en un tratamiento. La rosuvastatina se indica para consumirse o dosificarse una vez al día. Sin embargo, la metformina se indica para consumirse en múltiples ocasiones variando de 6 a 8 horas durante el día. Dada la diferencia en el patrón de dosificación, esta invención creó un producto nuevo donde el producto libera rosuvastatina inmediatamente cuando es consumida por el paciente, y donde la metformina se libera de forma controlada por un periodo de tiempo más largo y por lo tanto logrando los requerimientos de dosificación múltiple de la metformina. Por lo tanto, esta invención crea un producto nuevo que trata tanto la diabetes como la hiperlipidemia con una sola dosis oral para que el paciente la consuma una sola vez diariamente.

La primera realización de esta invención se describe en el patrón de liberación de los dos componentes del producto como se demuestra en la Figura 1.

La segunda realización de esta invención es una formulación nueva que consiste de rosuvastatina de liberación inmediata y de metformina de liberación prolongada y como ambas, la rosuvastatina y la metformina de liberación prolongada en una sola tableta, se espera que tengan la misma área bajo la curva como dos ingredientes activos que se toman oralmente juntos de forma individual y con los aditivos farmacéuticamente aceptables y convenientes para la preparación. En las modalidades preferidas de esta invención, la rosuvastatina está en la forma de rosuvastatina cálcica y los aditivos farmacéuticamente aceptables que se seleccionan entre los diluyentes, desintegrantes, agentes de unión, lubricantes, colorantes y las combinaciones que resulten. La presente invención supera el reto de formular de manera significativa dos fármacos diferentes con dos tiempos de liberación diferentes. En las modalidades preferidas de esta invención, la forma sólida de dosificación es una tableta de dos capas. La cantidad de rosuvastatina empleada en dichas tabletas de dos capas preferentemente va de 5mg a 40mg, incluyendo 10mg y 20mg. La cantidad de metformina va de 250mg a 2000mg, incluyendo 500mg, 750mg, 850mg, 1000mg, 1250mg y 1500mg.

La creación de una tableta que tiene dos diferentes tiempos de liberación de rosuvastatina y metformina es un reto significante. Al reconocer este reto, los inventores desarrollaron una estrategia al utilizar dos capas una de metformina y una de rosuvastatina. La estrategia incluía rosuvastatina en la capa superior o externa de la tableta de tal forma que la liberación del ingrediente activo de la rosuvastatina sea anterior a la capa de la metformina. Y la capa de metformina que incluye gránulos que controlan la liberación de la metformina en el estómago humano.

En esta realización, la capa de rosuvastatina de la formulación consiste en rosuvastatina como el ingrediente activo con excipientes tales como almidón 1-5% del peso de la capa de la rosuvastatina, fosfato dicálcico 0.5-5% del peso de la capa de la rosuvastatina, celulosa 20-90% del peso de la capa de la rosuvastatina, crospovidona 2-30% del peso de la capa de la rosuvastatina y lubricantes tales como estearil fumarato de sodio 0.1-2% del peso de la capa de la rosuvastatina. En esta modalidad los gránulos de metformina se crean al combinar metformina con celulosa 0.5-5% del peso de la capa de la metformina, un polímero 5-50% del peso de la capa de la metformina y agua y celulosa orgánicamente soluble tal como hidroxipropilcelulosa 0.5-5% del peso de la capa de la metformina. Estos gránulos además se embalan en el polímero al peso de 5-30% del peso de la capa de la metformina junto con un lubricante como el estearato de magnesio 0.2-5% del peso de la capa de la metformina.

En una tercera modalidad, la presente invención está dirigida a un método de preparación de una forma de dosificación de bicapa de rosuvastatina para ser liberada de forma inmediata y de metformina para ser liberada de manera prolongada. La primera etapa es desarrollar la capa de liberación prolongada de la metformina con los siguientes pasos: (a) Mezclar los ingredientes intragranulares en el granulador y granular la mezcla anterior con un agente de ligamiento; (b) Secar parcialmente los gránulos, pasarlos por el molino y secar los gránulos calibrados hasta obtener un (LOD) óptimo nivel deseado; (c) Pasar los gránulos secos a través de molino y tamizar los gránulos a un tamaño y mezclar los gránulos; y d) lubricar los gránulos anteriores con estearato de magnesio.

En la segunda etapa, una mezcla de capa de rosuvastatina se crea al mezclar los excipientes con rosuvastatina en una mezcladora y lubricar los ingredientes con lubricantes tales como estearato de magnesio. En la tercera etapa, las mezclas anteriores se comprimen en tabletas de doble capa con un cuidadoso control de presión. Finalmente, las tabletas bicapa están se recubren con una película.

Un elemento clave de la realización de esta invención es la presión de compresión en la cual esta particular tableta bi-capa es comprimida para formar la tableta.

Dado el deseo de que un ingrediente de la tableta sea de liberación inmediata y el otro ingrediente de la tableta sea de liberación prolongada, el que se puedan producir y comprimir al mismo tiempo significó retos importantes. Por ejemplo, cuando la presión de la compresión fuera más alta, el componente de liberación inmediata de la rosuvastatina se liberaría más lentamente que lo óptimo y si la presión de la compresión fuera demasiado baja, la metformina de liberación prolongada se liberaría demasiado rápido.

Un ejemplo de este problema se describe en la Tabla 1 , que compara la liberación de una tableta de monoterapia de referencia de la rosuvastatina (establecida como CRESTOR® 20mg) comparada con una tableta de prueba establecida como E111 (T750/20).

TABLA 1 : LIBERACION DE ROSUVAST ATINA EN EL PRODUCTO DE PRUEBA CON COMPRESION VARIABLE COMPARADA CON EL PRODUCTO DE REFERENCIA (CRESTOR).

El problema anterior se resolvió ajustando la presión de la compresión de la máquina de doble capa a un patrón de liberación óptimo, el cual es una parte importante de la tercera modalidad de ejecución esta invención el intervalo de presión de compresión varía entre 200 KiloNewtons y 500 KiloNewtons.

La modalidad de realización final de esta invención está dirigida al uso para tratar la hiperlipidemia, enfermedades cardiovasculares, simultáneamente con diabetes tipo 2 que comprende fabricar un medicamento en forma de dosis sólida de rosuvastatina de liberación inmediata y metformina de liberación prolongada, para administrar esta forma sólida de dosis a un paciente que necesite dicho tratamiento. En una modalidad preferida, la forma sólida de dosificación se administra oralmente al sujeto.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Combinación fija de una tableta de rosuvastatina 20mg y metformina 750mg.

Los ingredientes anteriores fueron utilizados para producir una tableta de acuerdo con la tercera modalidad de realización de esta invención, donde los pasos que se efectuaron fueron: En la primera etapa se desarrolló la capa de metformina de liberación prolongada con los siguientes pasos: (a) Se mezclaron los ingredientes intragranulares en el granulador y se granuló la mezcla anterior con un agente de unión; (b) Se secaron parcialmente los gránulos, se pasaron por el molino y se secaron los gránulos calibrados hasta obtener un óptimo nivel deseado (LOD); (c) Se pasaron los gránulos secados a través del molino y se tamizaron los gránulos calibrados y se mezclaron los gránulos: y (d) Se lubricaron los gránulos anteriores con estearato de magnesio.

En la segunda etapa, una mezcla de capa de rosuvastatina fue creada al mezclar los excipientes con rosuvastatina en una mezcladora y se lubricaron los ingredientes con lubricantes tales como estearato de magnesio.

En la tercera etapa, las mezclas anteriores se comprimen en tabletas de doble capa (bicapa) con un cuidadoso control de presión. Finalmente, las tabletas bicapa se recubren con una película.

EJEMPLO 2: Combinación fija de una tableta de rosuvastatina 10mg y metformina 500mg.

Los ingredientes anteriores fueron utilizados para producir una tableta de acuerdo con la tercera realización de este invención, donde los pasos que se realizaron fueron: En la primera etapa se desarrolló la capa de liberación prolongada de la metformina con los siguientes pasos: (a) Se mezclaron los ingredientes intragranulares en el granulador y se granuló la mezcla anterior con un agente de unión; (b) Se secaron parcialmente los gránulos, se pasaron por el molino y se secaron los gránulos calibrados hasta obtener un óptimo nivel deseado (LOD); (c) Se pasaron los gránulos secados a través del molino y se tamizaron los gránulos calibrados y se mezclaron los gránulos: y (d) Se lubricaron los gránulos anteriores con estearato de magnesio.

En la segunda etapa, una mezcla de capa de rosuvastatina fue creada al mezclar los excipientes con rosuvastatina en una mezcladora y se lubricaron los ingredientes con lubricantes tales como estearato de magnesio.

En la tercera etapa, las mezclas anteriores se comprimen en tabletas de doble capa (bicapa) con un cuidadoso control de presión. Finalmente, las tabletas bicapa se recubren con una película.

RESULTADOS DE DISOLUCIÓN Y EQUIVALENCIA.

La disolución es un método reconocido para probar la fármaco-equivalencia de dos productos. La fármaco-equivalencia de las formas de dosis de combinación fija de la presente invención se comparó con aquella de las combinaciones libres correspondientes.

A continuación se encuentran los resultados del ejemplo descrito anteriormente y de las múltiples pruebas que se llevaron a cabo entre la prueba (combinación-fija) y los productos de referencia (productos individuales) disponibles en el mercado ©GLUCOPHAGE SR y CRESTOR®, respectivamente.

TABLA 2: Perfil de disolución de Metformina-HCI en medio de pH 4.5.

TABLA 3: Perfil de disolución de Rosuvastatina cálcica en medio de pH 6.6.

Como es evidente de los resultados de disolución, la invención es capaz de crear una formulación estable que tiene perfiles similares para la liberación de la droga rosuvastatina y metformina ya que la metformina se libera en forma de liberación prolongada y la rosuvastatina es de liberación inmediata.

Los componentes individuales en la invención se probaron también contra las drogas individuales de referencia y se encontró que tienen patrones similares de liberación. Estos se proporcionan e ilustran en las Figuras 2 y 3.

Mientras esta invención ha sido particularmente ejemplificada y descrita con referencias a las modalidades de realización preferidas, por consiguiente aquellas personas con conocimientos medios en la materia y habilidad en la técnica entenderán que varios cambios en su forma y sus detalles pueden realizarse sin apartarse del ámbito de aplicación de la invención abarcada por las reivindicaciones anexadas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES. Habiendo descrito suficiente mi invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas:

1 . - Una forma de dosificación sólida combinada de metformina y rosuvastatina en un solo comprimido caracterizada, porque la dosis de rosuvastatina es de 5 mg a 40 mg y la dosis de metformina es de 250 mg a 2000 mg, y donde la rosuvastatina es de liberación inmediata y la metformina se provee en forma de gránulos que liberan la metformina de forma prolongada.

2. - La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1 , en el que la rosuvastatina y la metformina se preparan en una formulación bicapa.

3. - La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 2, en el que la rosuvastatina y la metformina se encuentran en una tableta de doble capa.

4. - La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la capa de rosuvastatina de la formulación consiste de rosuvastatina como el ingrediente activo, con excipientes tales como almidón de 1 -5% del peso de la capa de rosuvastatina, fosfato dicálcico 0,5-5% de la peso de la capa rosuvastatina, celulosa 20-90% del peso de la capa de rosuvastatina, crospovidona 2-30% de la capa de rosuvastatina, y lubricantes tales como estearil fumarato de sodio 0,1 -2% del peso de la capa de rosuvastatina.

5. - La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende gránulos de metformina que se crean mediante la combinación de metformina con celulosa 0,5-5% del peso de la capa de metformina, un polímero de 5-20% del peso de la capa de metformina, y agua y celulosa orgánicamente soluble, tal como hidroxipropilcelulosa 0,5-5% del peso de la capa de metformina.

6 - La forma de dosificación sólida de conformidad con la reivindicación 1 , hecho por el proceso de fabricación caracterizado por las siguientes etapas: a) Primera etapa o formación de la capa de liberación prolongada de metformina con los siguientes pasos: i. Mezclar los ingredientes intragranulares en granulador, y granular la mezcla anterior con el agente de unión; ii. Secar los gránulos parcialmente, pasar a través del molino y secar los gránulos de tamaño calibrado hasta obtener un óptimo nivel deseado (LOD); iii. Pasar los gránulos secos a través de molino y tamizar los gránulos de tamaño, y mezclar los gránulos iv. Lubricar los gránulos anteriores con estearato de magnesio. b) En la segunda etapa, una mezcla de la capa rosuvastatina se crea mediante la mezcla de los excipientes con rosuvastatina en una mezcladora, y lubricar los ingredientes con lubricantes tales como estearato de magnesio, c) En la tercera etapa las mezclas anteriores se comprimen en tabletas de doble capa con presión de compresión cuidadosamente controlada que oscila entre 200 kiloNewtons a 500 kiloNewtons. d) . Una cuarta etapa en la que las tabletas de doble capa son revestidas con una película.

7.- El uso de una forma de dosis combinada de metformina y rosuvastatina de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares, simultáneamente con diabetes tipo 2, caracterizado porque se administra una forma de dosis oral combinada de metformina y rosuvastatina, donde la dosis de rosuvastatina es de liberación inmediata y comprende de 5 mg a 40 mg y de metformina de liberación prolongada de 250 mg a 2000 mg.