KR102496851B1 - 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아나글립틴(anagliptin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민(metformin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 각 단일제제를 따로 복용하는 경우에 비하여 치료 효과를 향상시키고 부작용을 완화시켰으며, 각 단일 성분을 함유하는 제제와 동등한 용출률을 확보하면서도 고점도의 부형제를 사용하여 부형제의 함량을 감소시켜 정제의 크기를 줄임으로써 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상시켜 효과적인 제2형 당뇨병 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 장점을 나타낸다.

Description

아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING ANAGLIPTIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND METFORMIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 아나글립틴(anagliptin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민(metformin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

당뇨병은 크게 인슐린 의존형 제1형 당뇨병과, 인슐린 비의존형 제2형 당뇨병으로 나뉜다. 제2형 당뇨병은 주로 40대 이후에 발병되며, 우리나라 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다. 제2형 당뇨병은 성인형 당뇨병이라 불리며 발병원인은 아직 명확히 밝혀져 있지 않으나, 유전적인 요인과 환경적 요인이 함께 관여되어 발생하는 것으로 알려져 있으며, 제2형 당뇨병 환자는 전체 당뇨병 환자의 90 % 이상을 차지한다.

제2형 당뇨병은 인슐린 내성 및 인슐린 분비 장애의 이중 내분비 작용을 수반하는 복합 병태 생리로부터 생기는 만성 및 진행성 질환으로, 치료는 통상적으로 식사 요법 및 운동으로 시작되어 경구 항당뇨병약의 단독요법으로 이어진다. 통상의 단독요법은 초기에 일부 환자에게 있어서 혈중 포도당을 조절할 수 있지만, 장기 치료 시 혈당을 충분히 제어할 수 없게 되고 진단 후 몇 해 이내에 병용요법이 필요하게 된다.

그러나 2종 이상의 경구 항당뇨병약의 병용 처방은 많은 환자에게 투약의 불편을 야기하여 환자들의 복약 순응도가 떨어지며 이에 따라 치료가 제대로 되지 않는 단점이 있다.

아나글립틴은 디펩티딜 펩티다제-4(DDP-4) 억제제로, 인크레틴(incretin)을 활성화시켜 안정적인 혈당 강하 효과를 보이고 저혈당과 체중증가 등 기존 약물이 지닌 단점을 극복하였으며 심혈관 질환의 위험성은 낮아 기존에 사용되는 설포닐우레아 계열을 넘어서고 있다는 평가를 받고 있다.

메트포르민은 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로서, 화학적으로 바이구아나이드(Biguanide) 구조를 가지고 있다. 메트포르민은 위장관에서 당 생성을 조절하고 근육에서의 당 이용률을 증가시키기 때문에 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하게 사용되고 있다. 뿐만 아니라 메트포르민은 지질 대사를 개선시키는 작용도 하기 때문에 체중이 증가하지 않는 장점이 있으며, 당뇨병 합병증(예를 들어 심혈관 질환 등)의 발생 및 악화의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다는 장점이 있다.

대한민국 공개특허 제2014-0045271호는 메트포르민을 포함하는 제1층 및 제미글립틴을 포함하는 제2층으로 구성된 이중층의 약제학적 제제에 대해 개시하고 있는데, 상기 제1층은 서방형 용출 양상을 나타내는 것으로 이러한 서방형 용출 양상을 나타내기 위해 부형제로 전호화 전분을 사용하여 서방형 매트릭스를 구성하며, 이러한 서방형 매트릭스 성분은 염산 메트포르민 대비 바람직하게는 40-80 중량%로 포함되는 이중층 제제를 개시한다고 기재되어 있다.

그러나, 메트포르민은 500 mg 이상이 포함되는 고함량 제제로, 상기 대한민국 공개특허 제2014-0045271호에서 제시한 바와 같이 부형제로 전호화 전분을 사용하여 염산 메트포르민 대비 40-80 중량%를 포함하는 서방형 매트릭스를 구성할 경우 부형제 함량이 너무 높아져 정제의 크기가 커짐으로써 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도가 저하되어 복합 제제의 장점을 달성할 수 없게 된다.

따라서 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 개선한 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법을 고안하였다. 본 발명의 복합 제제는 DDP-4 억제제인 아나글립틴 성분을 포함하는 제1층과 메트포르민 성분을 포함하는 제2층으로 구성되는 약제학적 조성물로, 각 단일 성분을 함유하는 제제와 동등한 용출률을 확보하면서도 고점도의 부형제를 사용하여 부형제의 함량을 감소시켜 정제의 크기를 줄임으로써 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상시켰다.

대한민국 공개특허 제2014-0045271호

따라서 본 발명의 목적은 아나글립틴 성분을 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민 성분을 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 아나글립틴(anagliptin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민(metformin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하며, 상기 제어 방출형 제2층은 점도 4000 mPas 내지 200000 mPas의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 즉시 방출형 제1층 및 제어 방출형 제2층은 이중압축정제를 구성하는 것이 바람직하며, 상기 이중압축정제는 이층정인 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 즉시 방출형 제1층 또는 상기 제어 방출형 제2층은 각각 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 즉시 방출형 제1층은 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하고, 상기 즉시 방출형 제1층은 결합제로 포비돈, 상기 부형제로 미결정 셀룰로오스, 상기 붕해제로 크로스포비돈, 상기 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제어 방출형 제2층은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 제2층 기준으로 15 중량% 이하로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 제어 방출형 제2층은 결합제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하고, 상기 제어 방출형 제2층은 결합제로 포비돈, 상기 활택제로 스테아르산마그네슘으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따르면, 상기 제어 방출형 제2층에 포함되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양은 그 점도에 따라 목적하는 방출 프로파일을 달성하도록 주어진 범위 내에서 변화될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 200000 mPas 일 경우 제어 방출형 제2층에 메트포르민 염산염 1000 mg에 대하여 10 내지 70 mg 이 포함될 수 있으며, 30 mg 이 포함되는 것이 바람직하다.

일례로, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 상기 제어 방출형 제2층에 1 중량% 내지 5 중량%로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 외부 필름 코팅을 가지는 것이 바람직하고, 상기 외부 필름 코팅의 코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 황색산화철, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜 400, 탈크, 적색 산화철 및 흑색 산화철로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 제1층의 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 25 내지 400 mg으로 포함되는 것이 바람직하고, 50 내지 200 mg으로 포함되는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 제어 방출형 제2층의 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 125 내지 4000 mg으로 포함되는 것이 바람직하고, 250 내지 2000 mg으로 포함되는 것이 더 바람직하며, 500 내지 1000 mg으로 포함되는 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

또 본 발명은 (a) 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 즉시 방출형 제1층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 (b) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 (b) 단계로 제조된 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물은 150 ㎛ 이하의 입도를 갖는 입자를 35 % 이하로 포함하고 함습도 (LOD)는 1.0 내지 3.0 %인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 혼합물은 135 ㎛ 이하의 입도를 갖는 입자를 30 % 이하로 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 상기 함습도(LOD)는 바람직하게는 1.0 내지 2.0 % 일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 (b) 단계 이후에 (c) 코팅 기제로 약제학적 조성물을 외부 필름 코팅하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 외부 필름 코팅의 코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 황색산화철, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜 400, 탈크, 적색 산화철 및 흑색 산화철로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 (a) 단계의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하고, 상기 결합제로 포비돈, 상기 부형제로 미결정 셀룰로오스, 상기 붕해제로 크로스포비돈, 상기 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 (b) 단계의 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 결합제, 부형제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하고, 상기 결합제로 포비돈, 상기 부형제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 상기 활택제로 스테아르산마그네슘으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 4000 mPas 내지 200000 mPas 인 것이 바람직하고, 상기 제어 방출형 제2층에 1 중량% 내지 5 중량%로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 즉시 방출형 제1층의 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 25 내지 400 mg으로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 있어서, 상기 제어 방출형 제2층의 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 125 내지 4000 mg으로 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 아나글립틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 경우 치료 효과를 향상시키고 부작용을 완화시켰으며, 각 단일 성분을 함유하는 제제와 동등한 용출률을 확보하면서도 고점도의 부형제를 사용하여 부형제의 함량을 감소시켜 정제의 크기를 줄임으로써 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상시켰다.

도 1은 아나글립틴 및 메트포르민 염산염을 포함하는 이중층 정제가 물에서, 5~30분 이내에 용출되는 양상을 모식도로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명 실시예 3 및 비교예 1의 pH 1.2에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명 실시예 3 및 비교예 1의 pH 4.0에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명 실시예 3 및 비교예 1의 pH 6.8에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명 실시예 3 및 비교예 1의 물에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명 실시예 3 및 비교예 2의 pH 1.2에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명 실시예 3 및 비교예 2의 pH 4.0에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명 실시예 3 및 비교예 2의 pH 6.8에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명 실시예 3 및 비교예 2의 물에서 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 아나글립틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 각각의 단일 제제와 동등한 용출을 구현하는 약제학적 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 아나글립틴(anagliptin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민(metformin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하며, 상기 제어 방출형 제2층은 점도 4000 mPas 내지 200000 mPas의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 대한 것이다.

"제2형 당뇨병"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125 ㎎/㎗ (6.94mmol/l)를 초과하는 상태로 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75 g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1 ㎗당 당 200 ㎎(11.1mmol/l)을 초과할 것이다.

내당 시험에서는 절식한 지 10 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75 g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1 ㎗당 60 ㎎ 내지 110 ㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1 ㎗당 200 ㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1 ㎗ 당 140 ㎎ 미만이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.

본 발명의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 당업자가 용이하게 사용할 수 있는 염이면 모두 가능하다.

구체적으로, 아나글립틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산(acetic acid)염, 아디프산(adipic acid)염, L-아스코르브산(L-ascorbic acid)염, L-아스파트산(L-aspartic acid)염, 카프르산(capric acid, decanoic acid)염, 탄산(carbonic acid)염, 구연산(citric acid)염, 푸마르산(fumaric acid)염, 점액산(galactaric acid, mucic acid)염, D-글루코헵톤산(D-glucoheptonic acid)염, D-글루콘산(D-gluconic acid)염, D-글루쿠론산(D-glucuronic acid)염, 글루탐산(glutamic acid)염, 글루타르산(glutaric acid)염, 글리세로인산(glycerophosphoric acid)염, 글리콜산(glycolic acid)염, 마뇨산(hippuric acid)염, 염산(hydrochloric acid)염, DL-젖산(DL-lactic acid)염, 라우르산(lauric acid)염, 말레산(maleic acid)염, (-)-L-말산((-)-L-malic acid), 팔미트산(palmitic acid)염, 인산(phosphoric acid)염, 세바스산(sebacic acid)염, 스테아르산(stearic acid)염, 숙신산(succinic acid)염, 황산(sulfuric acid)염, (+)-L-타타르산((+)-L-tartaric acid)염, 티오시안산(thiocyanic acid)염, 알긴산(alginic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid)염, 벤조산(benzoic acid)염, (+)-캄퍼산((+)-camphoric acid)염, 카프릴산(caprylic acid, octanoic acid)염, 사이클람산(cyclamic acid)염, 도데실황산(dodecylsulfuric acid)염, 에탄-1,2-디설폰산(ethane-1,2-disulfonic acid)염, 2-히드록시에탄설폰산(2-hydroxy-ethanesulfonic acid)염, 에탄설폰산(ethanesulfonoic acid)염, 겐티스산(gentisic acid)염, 2-옥소-글루타르산(2-oxo-glutaric acid)염, 이소부티르산(isobutyric acid)염, 락토바이오닉산(lactobionic acid)염, 말론산(malonic acid)염, 메탄설폰산(methanesulfonic acid)염, 나프탈렌-1,5-디설폰산염(naphthalene-1,5-disulfonic acid), 나프탈렌-2-설폰산(naphthalene-2-sulfonic acid)염, 1-히드록시-2-나프토산(1-hydroxy-2-naphthoic acid)염, 니코틴산(nicotinic acid)염, 올레산(oleic acid)염, 오로트산(orotic acid)염, 옥살산(oxalic acid)염, 팜산(pamoic acid, embonic acid)염, 프로피온산(propionic acid)염, (-)-L-피로글루탐산((-)-L-pyroglutamic acid)염, p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)염일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

또한 메트포르민의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산염, 아디프산염, L-아스코르브산염, L-아스파트산염, 카프르산염, 탄산염, 구연산염, 푸마르산염, 점액산염, D-글루코헵톤산염, D-글루콘산염, D-글루쿠론산염, 글루탐산염, 글루타르산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 마뇨산염, 염산염, DL-젖산염, 라우르산염, 말레산염, (-)-L-말산, 팔미트산염, 인산염, 세바스산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, (+)-L-타타르산염, 티오시안산염, 알긴산, 벤젠설폰산염, 벤조산염, (+)-캄퍼산염, 카프릴산염, 사이클람산염, 도데실황산염, 에탄-1,2-디설폰산염, 2-히드록시에탄설폰산염, 에탄설폰산염, 겐티스산염, 2-옥소-글루타르산염, 이소부티르산염, 락토바이오닉산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 나프탈렌-1,5-디설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 1-히드록시-2-나프토산염, 니코틴산염, 올레산염, 오로트산염, 옥살산염, 팜산염, 프로피온산염, (-)-L-피로글루탐산염, p-톨루엔설폰산염일 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 염산염인 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 본 발명의 조성물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.

본 발명에서 사용된 용어 "즉시 방출형"은 대한약전의 "일반 방출"과 같은 의미이며, 일반방출제제는 제제로부터 유효성분의 방출성을 따로 조절하지 않는 제제로 보통 유효성분의 물성에 따른 용출거동을 나타낸다는 의미이다.

본 발명에서 사용된 용어 "제어 방출형"은 대한약전의 "방출 조절"과 같은 의미이며, 제제설계 및 제법에 따라 방출성을 목적에 맞게 변화시킨 제제를 의미한다.

보다 구체적으로, 본 발명의 조성물의 경우, 경구 투여시 "즉시 방출형"제1층에 포함된 아나글립틴 성분은 즉시 방출되어 30 분 이내에 약물의 용출이 완료되고, "제어 방출형" 제2층에 포함된 메트포르민 성분은 위장에서 방출이 충분히 지연되어 경구 투여 후 총 2 시간 이내에 용출이 완료 되도록 조절되는 것을 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물은, 정제, 캡슐, 분말(powder), 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 틴크제 또는 습포제의 제형일 수 있다. 바람직한 정제는 통상적인 정제, 코팅정, 분산성 정제, 발포성 정제 등일 수 있고, 이중정, 유핵정, 다층정 등의 다중압축정일 수 있다. 바람직한 캡슐은 통상적인 캡슐, 장-코팅된 캡슐 등이다.

일례로, 상기 즉시 방출형 제1층 및 제어 방출형 제2층은 이중압축정제를 구성하는 것이 바람직하고, 상기 이중압축정제는 이층정인 것이 더 바람직하다.

상기 "이중압축정제"는 다중압축정제의 한 종류로, 다중압축정제는 충전물을 2회 이상 압축하여 제조하며, 그 결과 다층정이 만들어질 수도 있고, 안쪽의 정제가 핵이 되고 바깥쪽이 껍질로 구성되는 유핵정이 될 수도 있다.

구체적으로, 본 발명의 이층정은 각 층에 각기 다른 성분인 아나글립틴 성분과 메트포르민 성분이 함유되도록 하여 약물의 단계적 방출을 가능하게 하기 위한 목적으로 제조하였다.

일례로, 상기 즉시 방출형 제1층 또는 상기 제어 방출형 제2층은 각각 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

일례로, 상기 제어 방출형 제2층은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 제2층 기준으로 15 중량% 이하로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 조성물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.

본 발명에서 사용된 용어 "첨가제"는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 또는 방향제 등을 의미하나 이에 한정되지 않는다.

상기 부형제(excipients)는 원하는 크기의 정제를 만들 수 있도록 처방 조성에 적절한 부피를 부여하는 첨가제를 의미한다.

상기 부형제로는 미결정 셀룰로오스, 유당, 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않고, 약제학적으로 허용 가능한 결합제로 치환될 수 있다.

상기 결합제(binders)는 처방된 분말의 입자 간 점착성을 증가시키고 과립화를 용이하게 하며, 최종 성형물의 물리적 형태를 유지하는 첨가제를 의미한다.

상기 결합제로는 포비돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트. 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않고, 약제학적으로 허용 가능한 결합제로 치환될 수 있다.

상기 붕해제(disintegrants)는 투여되었을 때 정제가 작은 입자로 붕해되는 것을 촉진하여 약물이 잘 이용될 수 있도록 하는 첨가제를 의미한다.

상기 붕해제로는 크로스포비돈, 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 약제학적으로 허용 가능한 붕해제로 치환될 수 있다.

상기 활택제(lubricants)는 타정용 과립이 타정기의 다이로 잘 흘러 들어가게 하고 펀치와 다이가 마모되는 것을 방지하며 충전물질이 펀치와 다이에 점착하는 것을 방지한다. 또한 정제의 표면에 광택을 주는 첨가제를 의미한다.

상기 활택제로는 푸마르산스테아릴나트륨, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜, 메타규산알루민산마그네슘 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 약제학적으로 허용 가능한 활택제로 치환될 수 있다.

이외에도 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 염, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.

일례로, 상기 즉시 방출형 제1층은 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 즉시 방출형 제1층은 결합제로 포비돈, 상기 부형제로 미결정 셀룰로오스, 상기 붕해제로 크로스포비돈, 상기 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

일례로, 상기 제어 방출형 제2층은 결합제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 제어 방출형 제2층은 결합제로 포비돈, 상기 활택제로 스테아르산마그네슘으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

일례로, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 상기 제어 방출형 제2층에 1 중량% 내지 5 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 외부 필름 코팅을 가질 수 있고, 상기 외부 필름 코팅의 코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 황색산화철, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜 400, 탈크, 적색 산화철 및 흑색 산화철로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 상기에 나열한 모두를 포함하는 것이 바람직하다.

상기 외부 필름 코팅을 위해 통상의 코팅제를 사용할 수 있는데, 구체적으로 오파드라이™ (Opadry™), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓 씨리즈 등을 사용할 수 있다.

일례로, 상기 즉시 방출형 제1층의 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 25 내지 400 mg으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 50 내지 200 mg으로 포함될 수 있다.

다른 일례로, 상기 제어 방출형 제2층의 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 125 내지 4000 mg으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 250 내지 2000 mg으로 포함될 수 있으며, 가장 바람직하게는 500 내지 1000 mg으로 포함될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 하기의 경구 투여, 직장 내 투여, 질 내 투여, 비강 내 투여, 안구 내 투여, 구강 내 투여, 설하 투여 또는 비경구적으로 피하 내 투여, 근육 내 투여, 정맥 내 투여, 척수강 내 투여, 피내 투여, 경막 외 투여 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물에 포함된 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

일반적으로 아나글립틴의 투여량은 1회당 25 내지 400 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg, 더 바람직하게는 100 mg 이다.

메트포르민은 통상적으로 약 100 mg 내지 500 mg 또는 200 mg 내지 850 mg(1일 1 내지 3회), 또는 1일 1회 또는 2회 약 300 mg 내지 1000 mg의 다양한 투여 섭생을 사용하여 1일당 약 500 mg 내지 2000 mg에서 2500 mg까지 다양한 용량으로 제공되거나, 지연-방출 메트포르민은 1일 1회 또는 2회 약 100mg 내지 1000mg 또는 바람직하게는 500mg 내지 1000mg 또는 1일 1회 약 500mg 내지 2000mg의 용량으로 제공된다. 특정 용량 함량은 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000mg일 수 있다.

본 발명에 따르는 조성물 중의 활성 성분의 투여량은 변할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여형이 수득되도록 하는 양일 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 및 선택된 투여형은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료의 지속기간에 따라 좌우될 것이다. 병용물에 대해 적합한 투여량 범위는 단일 제제의 경우 최대 내성 용량(maximal tolerated dose) 내지 보다 낮은 용량, 예를 들면, 최대 내성 용량의 1/10이다.

또한 본 발명은, 특히, 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 숙주에게 본 발명의 약제학적 조성물들 중의 하나를 치료적 유효량으로 경구 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법들을 제공한다.

일례로, 이러한 치료를 필요로 하는 숙주는 사람이다.

상기 약제학적 조성물은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

또 본 발명은 (a) 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 즉시 방출형 제1층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 (b) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 (b) 단계로 제조된 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물은 150 ㎛ 이하의 입도를 갖는 입자를 35 % 이하로 포함하고 함습도 (LOD)는 1.0 내지 3.0 %인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 혼합물은 135 ㎛ 이하의 입도를 갖는 입자를 30 % 이하로 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 상기 함습도(LOD)는 바람직하게는 1.0 내지 2.0 % 일 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 상기 (b) 단계 이후에 (c) 코팅 기제로 약제학적 조성물을 외부 필름 코팅하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있으며, 상기 외부 필름 코팅의 코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 황색산화철, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜 400, 탈크, 적색 산화철 및 흑색 산화철로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 상기 물질 모두를 포함하는 것이 바람직하다.

일례로, 상기 (a) 단계의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 상기 결합제로 포비돈, 상기 부형제로 미결정 셀룰로오스, 상기 붕해제로 크로스포비돈, 상기 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

다른 일례로, 상기 (b) 단계의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제, 부형제 및 활택제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 상기 결합제로 포비돈, 상기 부형제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 상기 활택제로 스테아르산마그네슘으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 4000 mPas 내지 200000 mPas 일 수 있고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 상기 제어 방출형 제2층에 1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.

이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.

실시예

실시예 1 내지 3. 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정의 제조

하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 1정 당 함량을 나타낸다.

이때, 코팅층은 이중층의 약 3.0 내지 3.5 % 함량으로 제조될 수 있으며, 하이프로멜로오스, 황색산화철, 산화티탄, 폴리에칠렌글리콜 400, 탈크, 적색산화철, 흑색산화철, 에탄올, 정제수를 이용하여 제조된다.

구분		성분	실시예 1 (100/500 mg)	실시예 2 (100/850 mg)	실시예 3 (100/1000 mg)
			분량 (mg)	분량 (mg)	분량 (mg)
이중정 (나정)	아나 글립틴 층	아나글립틴	100.00	100.00	100.00
		포비돈	7.40	7.40	7.40
		미결정 셀룰로오스	57.25	57.25	57.25
		크로스포비돈	18.50	18.50	18.50
		푸마르산 스테아릴나트륨	1.85	1.85	1.85
		에탄올	13.70	13.70	13.70
		총	185.00	185.00	185.00
	메트 포르민 염산염 층	메트포르민염산염	500.00	850.00	1000.00
		포비돈	30.00	51.00	60.00
		히드록시 프로필메틸셀룰로오스 (HPMC K200M CR)	15.00	25.50	30.00
		스테아르산마그네슘	3.75	6.38	7.50
		정제수	87.50	148.75	175.00
		총	548.75	932.88	1097.50
	총		733.75	1117.88	1282.50

(a) 아나글립틴을 포함하는 혼합물의 제조

포비돈 및 에탄올을 포함하는 결합액과 아나글립틴을 연합하여 혼합물을 만든다. 이후 상기 혼합물을 건조, 정립한다. 정립된 혼합물에 미결정 셀룰로오스 조성, 크로스포비돈을 혼합한 후 푸마르산스테아릴나트륨으로 활택한다.

아나글립틴을 포함하는 혼합물의 상세한 제조 과정은 하기와 같다.

(b) 메트포르민 염산염을 포함하는 혼합물의 제조

메트포르민 염산염을 사과한 후 포비돈과 혼합하여 혼합물을 만든다. 이후 포비돈 및 정제수를 포함하는 결합액과 상기 혼합물을 연합하고 제립, 건조한다. 건조된 혼합물과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 K200M CR을 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다.

메트포르민 염산염을 포함하는 혼합물의 상세한 제조 과정은 하기 표 2 에 나타내었다.

공정	성분	사용장비	조건(기준)
사과	메트포르민 염산염	O/S	30-60 메쉬
혼합	포비돈 K-90	혼합기	30-60 rpm, 10-40 분
연합	포비돈 K-90/물	연합기	30-90 초
1차건조	-	건조기	LOD 2.5 ~ 3.5
제립	-	파워밀	0.5-2.0 mm 원형 스크린
2차건조	-	건조기	LOD 1.0 ~ 2.0
정립	-	제립기	10-30 메쉬
후혼합	히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) K200M CR	혼합기	30-60 rpm, 10-40 분
활택	스테아르산마그네슘	혼합기	30-60 rpm, 1-10 분

(c) 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정의 타정/코팅/포장 공정

이층정은 약전 제제총칙 정제항에 준하여 제조하되, 결합용매로서 정제수(약전), 에탄올(일본약전)을 사용하여 제조한다.

상기 (a) 단계의 아나글립틴을 포함하는 혼합물과 상기 (b) 단계의 메트포르민 염산염을 포함하는 혼합물을 이층정 타정기(세종파마텍)로 타정하여 이층정을 만든 후 오파드라이™를 코팅기제로 하여 코팅한다.

비교예 1. 아나글립틴 단일 제제의 준비

아나글립틴 단일 제제로서 아나글립틴 100 mg 을 함유하는 가드렛^® 정 (JW중외제약㈜)을 사용하였다.

비교예 2. 메트포르민 염산염 단일 제제의 준비

메트포르민 염산염 단일 제제로서 메트포르민 염산염 1000 mg 을 함유하는 글루코파지^® 정 1000 mg (머크㈜) 을 사용하였다.

비교예 3. 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정 제조 시 건조 조건의 설정

실시예 3의 (b) 단계의 2차 건조 이후 함습도(LOD)를 1.0 % 미만으로 한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 제조하였다.

비교예 4. 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정 제조 시 건조 조건의 설정

실시예 3의 (b) 단계의 2차 건조 이후 함습도(LOD)를 3.0 % 초과로 한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 제조하였다.

비교예 5. 첨가제 종류를 변화시킨 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정의 제조

메트포르민 염산염을 포함하는 혼합물의 제조 시 히드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M CR(점도 100000 mPas)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 자세한 성분 및 함량은 하기 표 3에 기재하였으며 표 3의 함량은 1정 당 함량을 나타낸다.

비교예 5
	mg/T	%
메트포르민 염산염	1000.0	91.1
포비돈(K-90)	60.0	5.5
HPMC K100M CR	30.0	2.7
스테아르산마그네슘	7.5	0.7
총	1097.5	100.0

비교예 6. 첨가제 함량을 변화시킨 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정의 제조

첨가제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 K200M CR(점도 200000 mPas)을 20 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 자세한 성분 및 함량은 하기 표 4에 기재하였으며 표 4의 함량은 1정 당 함량을 나타낸다.

비교예 7. 첨가제 함량을 변화시킨 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정의 제조

첨가제 히드록시프로필메틸셀룰로오스 K200M CR(점도 200000 mPas)을 40 mg을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 자세한 성분 및 함량은 하기 표 4에 기재하였으며 표 4의 함량은 1정 당 함량을 나타낸다.

	비교예 6		비교예 7
	mg/T	%	mg/T	%
메트포르민 염산염	1000.0	92.0	1000.0	90.3
포비돈(K-90)	60.0	5.5	60.0	5.4
HPMC K200M CR	20.0	1.8	40.0	3.6
스테아르산마그네슘	7.5	0.7	7.5	0.7
총(하층)	1087.5	100.0	1107.5	100.0

비교예 8-12. 첨가제 함량을 변화시킨 아나글립틴과 메트포르민 염산염 복합 이층정의 제조

하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 표 5의 함량은 1정 당 함량을 나타낸다. 하기 HPMC K4M CR의 점도는 4000 mPas이다.

	비교예 8		비교예 9		비교예 10		비교예 11		비교예 12
	mg/T	%	mg/T	%	mg/T	%	mg/T	%	mg/T	%
메트포르민 염산염	1000.0	86.9	1000.0	90.0	1000.0	92.5	1000.0	92.5	1000.0	92.5
포비돈 (K-90)	36.0	3.1	36.0	3.2	36.0	3.3	36.0	3.3	36.0	3.3
HPMC K4M CR	100.0	8.7	60.0	5.4	40.0	3.7	30.0	2.8	20.0	1.9
스테아르산 마그네슘	15.0	1.3	15.0	1.4	15.0	1.4	15.0	1.4	15.0	1.4
총	1151.0	100.0	1111.0	100.0	1081.0	100.0	1081.0	100.0	1081.0	100.0

시험예 1. 아나글립틴의 용출 시험

실시예 3의 복합 제제와 비교예 1의 단일 제제의 아나글립틴 성분을 대상으로, 용출기를 이용하여, 하기의 조건 하에서 비교용출시험을 수행하였다.

<용출 조건>

시험방법: 대한약전 제2법 (패들법)

용출액량: 900 mL

조건: 50 rpm, 37 ±0.5 ℃

장치: 장치 2

상기 용출시험 결과는 하기 표 5(실시예 3, 비교예 1), 도 2 내지 도 5에 나타내었다.

용출액 pH	시료	시간(분)
		0	5	10	15	30
pH 1.2	비교예 1	0.0	64.1	93.5	98.1	99.3
	실시예 3	0.0	72.4	86.3	93.3	99.0
	차이	0.0	8.3	7.2	4.8	0.3
pH 4.0	비교예 1	0.0	60.7	90.2	97.0	100.5
	실시예 3	0.0	70.1	90.1	97.5	100.2
	차이	0.0	9.4	0.1	0.5	0.3
pH 6.8	비교예 1	0.0	68.0	90.7	97.1	100.1
	실시예 3	0.0	70.3	86.8	98.4	104.6
	차이	0.0	-2.3	3.9	-1.3	-4.5
물	비교예 1	0.0	47.4	85.8	94.1	97.8
	실시예 3	0.0	64.4	87.0	94.5	99.4
	차이	0.0	-17.0	-1.2	-0.4	-1.6

표 6에서 볼 수 있듯이 아나글립틴 성분은 30분 이내에 붕해 및 용출이 완료된다.

시험예 2. 메트포르민 염산염의 용출 시험

실시예 3의 복합 제제와 비교예 2의 단일제제의 메트포르민 염산염 성분을 대상으로, 시험예 1과 동일하게 용출시험을 수행하였다.

상기 용출시험 결과는 하기 표 7(실시예 3, 비교예 2), 도 6 내지 도 9에 나타내었다.

용출액 pH	시료	시간(분)
		0	5	10	15	30	45	60	90	120
pH 1.2	비교예 2	0.0	18.0	27.7	35.3	52.3	64.3	73.3	88.0	101.8
	실시예 3	0.0	11.7	22.4	31.6	55.2	68.4	77.5	89.4	101.4
	차이	0.0	6.3	5.3	3.7	2.9	4.1	4.2	1.4	0.4
pH 4.0	비교예 2	0.0	17.7	26.9	33.9	50.1	61.5	70.4	89.8	102.9
	실시예 3	0.0	13.1	19.4	28.2	48.0	64.6	76.2	92.5	100.9
	차이	0.0	4.6	7.5	5.7	2.1	3.1	5.8	2.7	2.0
pH 6.8	비교예 2	0.0	20.8	34.1	44.8	70.5	87.8	96.1	101.2	102.4
	실시예 3	0.0	15.3	25.3	37.7	64.7	86.3	95.9	99.9	100.8
	차이	0.0	5.5	8.8	7.1	5.8	1.5	0.2	1.3	1.6
물	비교예 2	0.0	18.6	28.8	36.6	55.2	70.3	82.0	97.8	102.2
	실시예 3	0.0	14.9	23.6	32.6	56.2	74.2	85.3	96.7	102.1
	차이	0.0	3.7	5.2	4.0	1.0	3.9	3.3	1.1	0.1

표 7에서 볼 수 있듯이 메트포르민 염산염 성분은 2시간 이내에 붕해 및 용출이 완료된다.

시험예 3. 첨가제 종류 및 함량 변화에 따른 메트포르민 염산염의 용출 시험

첨가제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 종류 및 함량을 변화시켜 제조한 비교예 5 내지 12의 복합 이층정을 대상으로, 메트포르민 염산염의 용출률 변화를 pH 6.8에서 시험예 1과 동일한 방법으로 시험하였다. 시험 결과는 하기 표 8에 나타내었다.

시료	시간(분)
	0	5	10	15	30	45	60	90	120
실시예 3	0.0	11.7	22.4	31.6	55.2	68.4	77.5	89.4	101.4
비교예2	0.0	18.0	27.7	35.3	52.3	64.3	73.3	88.0	101.8
비교예 5	0.0	14.3	27.7	39.2	64.3	81.2	88.9	92.7	94.2
비교예 6	0.0	13.0	27.6	40.4	67.3	83.1	90.4	94.8	96.7
비교예 7	0.0	10.1	18.9	28.2	48.5	60.8	69.2	78.8	84.7
비교예 8	0.0	16.3	29.2	38.4	55.8	65.6	72.0	81.2	87.7
비교예 9	0.0	16.9	28.2	37.7	59.4	73.4	82.2	91.1	96.0
비교예 10	0.0	14.6	28.7	42.1	74.9	94.5	101.1	102.9	103.2
비교예 11	0.0	20.2	35.3	47.7	78.6	94.4	99.0	103.2	103.5
비교예 12	0.0	21.9	42.7	59.6	88.7	97.7	99.8	101.2	101.3

상기 표 8의 결과를 통해서 확인할 수 있듯이, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000 mPas)를 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(200000 mPas 이상)와 유사한 함량 범위로 사용하는 경우 용출률 조절이 용이하지 않고, 대조 제제와 유사한 수준의 용출률을 얻을 수 없었다.

이에 본 발명자는 메트포르민이 500 mg 이상의(500 ~ 1000 mg) 고함량 제제로서 정제의 크기가 커서 환자의 복용편의성 및 복약순응도가 저하되는 문제점의 개선을 위해 단일 제제와 동등한 용출 프로파일을 구현하면서도 환자의 복용편의성 및 복약순응도를 높일 수 있도록 200000 mPas의 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 본 발명의 일 실시예에 따른 복합제에 사용하였다.

시험예 4. 정제의 경도/ 마손도 / 타정성 시험

정제의 경도는 경도시험기(제조사: ERWEKA)를 사용하여 측정하였다.

정제의 내구성은 마손도시험기(friabilator, ERWEKA 사)를 사용하여 초당 100회, 25 rpm에서 4분 간 측정하였다. 이 장치는 정제를 드럼통 안에서 굴리고 떨어뜨림으로써 정제의 마손도를 측정한다. 정제를 일정한 회전수로 회전시키고 전후의 정제를 달아 질량감소를 측정하였다. 질량 손실에 대한 저항성이 정제가 취급, 포장 및 운반 중에 정제가 파손에 견딜 수 있는 능력이 된다. 보통 대부분의 제품에서 정제의 마손율이 그 질량의 1 % 이어야 적합한 것으로 평가된다.

정제의 제조 시에 타정성과 관련하여 여러 가지 문제가 발생할 수 있는데, 주된 장해에는 캡핑(capping, 정제의 윗부분이 몸체로부터 벗겨지는 현상), 라미네이팅(laminating, 정제가 수평으로 갈라져 줄무늬가 생기거나 층상으로 벗겨지는 현상) 등이 있다.

건조를 2회로 나누어 하는 것은 1차 건조는 일정수준 이상의 함습도(LOD)를 유지한 상태에서 제립 공정으로 입도를 컨트롤하기 위한 것이며 2차 건조는 타정성을 극대화 할 수 있는 함습도를 맞추기 위함이다.

입도가 작으면(125 μm 이하의 미분이 30 % 이상) 정제의 압축성이 나빠진다.

최종 건조시 LOD 1.0 % 이하이면 경도/마손도/타정성에 문제가 발생하며3.0 % 이상이면 과립의 유동성이 나쁘고 뭉칠 수 있으며 타정 시 아나글립틴과의 라미네이팅 발생 가능성이 높다. 건조 조건 설정 근거에 대해서는 하기 표 9에 상세하게 나타내었다.

공정	LOD (%)	입도	공정	LOD (%)	경도	마손도	타정성
1차건조	< 2.5	< 125um 30% 이상	2차건조	비교예 3 (< 1.0)	< 10KP	> 0.3%	캡핑
	2.5 ~ 3.0	< 125um 30% 이하		실시예 3 1.0 ~ 3.0	> 15KP	< 0.2%	문제없음
	3.0 ~ 3.5	< 125um 30% 이하
	> 3.5	메쉬 막힘		비교예 4 > 3.0	< 10KP	< 0.2%	라미네이팅

Claims (21)

1. 아나글립틴(anagliptin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 50 내지 200 mg 포함하는 즉시 방출형 제1층 및 메트포르민(metformin) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 500 내지 1,000 mg 포함하는 제어 방출형 제2층을 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
   상기 제어 방출형 제2층은 점도 100000 mPas 초과 200000 mPas 이하의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 1,000 중량부에 대해 20 중량부 초과 40 중량부 미만으로 포함하고,
   상기 즉시 방출형 제1층은 결합제로 포비돈, 부형제로 미결정 셀룰로오스, 붕해제로 크로스포비돈 및 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하며,
   상기 제어 방출형 제2층은 결합제로 포비돈 및 활택제로 스테아르산마그네슘을 포함하고,
   상기 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물의 최종 건조시 함습도(LOD)가 1.0 내지 3.0%인, 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
2. 청구항 1에 있어서,
   상기 즉시 방출형 제1층 및 상기 제어 방출형 제2층은 이중압축정제를 구성하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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12. (a) 아나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 50 내지 200 mg 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 즉시 방출형 제1층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 500 내지 1,000 mg 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 (a) 단계의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제로 포비돈, 부형제로 미결정 셀룰로오스, 붕해제로 크로스포비돈 및 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하고,
    상기 (b) 단계의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 결합제로 포비돈, 부형제로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 활택제로 스테아르산마그네슘을 포함하며,
    상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 100000 mPas 초과 200000 mPas 이하이고, 메트포르민 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 1,000 중량부에 대해 20 중량부 초과 40 중량부 미만으로 포함되며,
    상기 (b) 단계로 제조된 제어 방출형 제2층을 구성하는 혼합물은 150 ㎛ 이하의 입도를 갖는 입자를 35 % 이하로 포함하고 함습도 (LOD)는 1.0 내지 3.0 %인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
13. 청구항 12에 있어서,
    상기 혼합물은 135 ㎛ 이하의 입도를 갖는 입자를 30 % 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법.
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