MX2014009203A - Procedimiento de preparacion de derivados de acido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxilico y 3,5-bis(fluoroalquil) pirazoles. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de derivados de acido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxilico y 3,5-bis(fluoroalquil) pirazoles.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y a un procedimiento de preparación de derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol -4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles.
Description
PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE ÁCIDO 3,5- BIS(FLUOROALQUlüPIRAZOL-4-CARBOXÍLICO Y 3.5- BISÍFLUOROALQUIÜPIRAZOLES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y a procedimientos de preparación de derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles.
Los derivados del ácido polifluoroalquilpirazolilcarboxílico y los 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles son valiosos precursores de ingredientes fungicidas activos (véanse los documentos WO 03/070705 y WO 2008/013925).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los derivados del ácido pirazolcarboxílico se preparan de forma típica haciendo reaccionar derivados del ácido acrílico que tienen dos grupos lábiles con hidrazinas (véanse los documentos WO 2009/112157 y WO 2009/106230). El documento WO 2005/042468 divulga un procedimiento de preparación de ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos haciendo reaccionar haluros de ácido con ésteres dialquilaminoacrílicos y posterior delación de los mismos con alquil hidrazinas. El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento de preparación de derivados del ácido 3-dihalometilpirazol-4-carboxílico haciendo reaccionar a,a-difluoroaminas en presencia de ácidos de Lewis con derivados del ácido acrílico y posterior reacción de los mismos con alquil hidrazinas.
Los 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles se preparan haciendo reaccionar bisperfluoroalquil dicetonas (por ejemplo, 1 ,1 ,1 ,5,5,5-hexafluoroacetilacetona) con hidrazinas (véase
Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I.
Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), siendo el rendimiento únicamente del 27 - 40 %.
La síntesis, aislamiento y purificación de las polifluoroalquil dicetonas es muy complejo puesto que los compuestos son por lo general muy volátiles y altamente tóxicos. No se conocen los ésteres del ácido 3,5-bisperfluoroalquilpirazol-4-carboxílico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
A la luz de la técnica anterior descrita antes, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento que no tiene las desventajas antes citadas y por ello proporciona una ruta regioselectiva para derivados del ácido 3,5-bis(fluoroalquil)pirazol-4-carboxílico y 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles con elevados rendimientos.
El objetivo descrito antes se consiguió por un procedimiento de preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de la fórmula (la) y (Ib)
(la) (Ib)
en la que
R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo Ci.i2, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7- 9 o alquilarilo C7-i9, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-alquilo Ci-12, y
X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I;
R2 y R3 se selecciona cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo Ci-6;
R4 se selecciona del grupo que comprende H, Hal, COOH, (C=0)OR5, CN y (C=0)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo Ce-18, arilalquilo Cris y alquilarilo C7-i9, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros;
caracterizado porque, en la etapa A), a,a-dihaloaminas de la fórmula (II)
la que X es Cl o F se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (III)
en la que los radicales R2 y R3 son cada uno como se ha definido antes y, en la etapa B), el producto se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV)
H,N-NH
x 1
R (IV)
en la que R es como se ha definido antes.
De forma sorprendente, los pirazoles de la fórmula (I) se pueden preparar en las condiciones de la invención con buenos rendimientos y regioselectividades y con alta pureza, lo cual significa que el procedimiento de acuerdo con la invención supera las desventajas antes citadas descritas en la técnica anterior.
Se da preferencia al procedimiento de acuerdo con la invención en el que los radicales en el compuesto de la fórmula (la) y (Ib) se definen como sigue:
R se selecciona del grupo que comprende H, alquilo C1-12, CH2CN, CH2COO-alquilo C1-12, y
R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI;
R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=0)OR5, CN y (C=0)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
Se da preferencia particular al procedimiento de acuerdo con la invención en el que los radicales en el compuesto de la fórmula (la) y (Ib) se definen como sigue:
R1 se selecciona del grupo que comprende H, CH3, CH2COO-alquilo Ci-12, y
R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI;
R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5.
Definiciones generales
En el contexto de la presente invención, el término "halógenos" (Hal), a no ser que defina de otro modo, comprende aquellos elementos se seleccionan del grupo que comprende flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor, cloro y bromo, más preferentemente flúor y cloro.
Grupos opcionalmente sustituidos pueden ser mono- o polisustituidos, donde los sustituyentes en el caso de polisustituciones pueden ser iguales o distintos.
Haloalquilo: grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 6 y preferentemente 1 a 3 átomos de carbono (como se especifica antes), donde alguno o todos los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar reemplazados por átomos de halógeno como se especifica antes, por ejemplo (pero sin quedar limitado a) haloalquilo C^C2 tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1 ,1 ,1 -trifluoroprop-2-ilo. Esta definición también es de aplicación a haloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, haloalquilaminoalquilo etc., a no ser que se define en otro lugar. Se da preferencia a grupos alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CF3CH2, CF2CI o CF3CCI2.
Grupos alquilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarbilo saturados lineales, ramificados o cíclicos. La definición alquilo C1-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, isopropilo, n-, iso-, sec- y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo.
Grupos alquenilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarbilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación sencilla (doble enlace). La definición de alquenilo C2-C12
abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquenilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de vinilo; alilo (2-propenilo), isopropenilo (1-metiletenilo); but-1-enilo (crotilo), but-2-enilo, but-3-enilo; hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-enilo; hept-1-enilo, hept-2-enilo, hept-3-enilo, hept-4-enilo, hept-5-enilo, hept-6-enilo; oct-1-enilo, oct-2-enilo, oct-3-enilo, oct-4-enilo, oct-5-enilo, oct-6-enilo, oct-7-enilo; ???-1-enilo, ???-2-enilo, ???-3-enilo, ???-4-enilo, ???-5-enilo, ???-6-enilo, ???-7-enilo, non-8-enilo; dec-1-enilo, dec-2-enilo, dec-3-enilo, dec-4-enilo, dec-5-enilo, dec-6-enilo, dec-7-enilo, dec-8-enilo, dec-9-enilo; undec-1-enilo, undec-2-enilo, undec-3-enilo, undec-4-enilo, undec-5-enilo, undec-6-enilo, undec-7-enilo, undec-8-enilo, undec-9-enilo, undec-10-enilo; dodec-1-enilo, dodec-2-enilo, dodec-3-enilo, dodec-4-enilo, dodec-5-enilo, dodec-6-enilo, dodec-7-enilo, dodec-8-enilo, dodec-9-enilo, dodec-10-enilo, dodec-11-enilo; buta-1,3-dienilo o penta-1 ,3-dienilo.
Grupos alquinilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarbilo lineales, ramificados o cíclicos que contienen al menos una insaturación doble (triple enlace). La definición de alquinilo C2-C12 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquinilo. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de etinilo (acetilenilo); prop-1-inilo y prop-2-inilo.
Cicloalquilo: grupos hidrocarbilo saturados monocíclicos que tienen de 3 a 8 y preferentemente 3 a 6 miembros de anillo carbono, por ejemplo, (pero sin quedar limitado a) ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Esta definición también es de aplicación a cicloalquilo como parte de un sustituyente compuesto, por ejemplo, cicloalquilalquilo etc., a no ser que se define en otro lugar.
Grupos arilo en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos hidrocarbilo aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de arilo C6-18 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilo que tiene de 5 a 18 átomos de esqueleto, donde los átomos de carbono pueden estar cambiados por heteroátomos. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de fenilo, cicloheptatrienilo, ciclooctatetraenilo, naftilo y
antracenilo; 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo y 1 ,3,4-triazol-2-ilo; 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1-imidazolilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,3,4-triazol-1-ilo; 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirim¡dinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo y 1 ,2,4-triazin-3-ilo.
Grupos arilalquilo (grupos aralquilo) en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos alquilo que están sustituidos con grupos arilo, pueden tener una cadena alquileno C -8 y pueden tener, en el esqueleto arilo, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de grupo aralquilo C7-i9 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo arilalquilo que tiene un total de 7 a 19 átomos de carbono en el esqueleto y cadena alquileno. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de bencilo y feniletilo.
Grupos alquilarilo (grupos alcarilo) en el contexto de la presente invención, a no ser que defina de otro modo, son grupos arilo que están sustituidos con grupos alquilo, pueden tener una cadena alquileno Ci-8 y pueden tener, en el esqueleto arilo, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, P y S. La definición de grupo alquilarilo C7-19 abarca el intervalo más amplio definido en el presente documento para un grupo alquilarilo que tiene un total de 7 a 19 átomos de carbono en el esqueleto y cadena alquileno. De forma específica, esta definición abarca, por ejemplo, los significados de tolilo o 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo.
El término intermedio usado en el contexto de la presente invención describe las sustancias que aparecen en el procedimiento de acuerdo con la invención y se preparan para el posterior procesado químico y se consumen o usan en el mismo con el fin de convertirlos en otra sustancia. Con frecuencia, los intermedios se pueden aislar y almacenar de forma temporal o se usan sin aislamiento previo en la etapa siguiente de la reacción. El término "intermedio" también abarca los
intermedios generalmente inestables y de vida corta que se presentan de forma transitoria en reacciones de varias etapas (reacciones en etapas) y a los que se puede asignar un mínimo local en el perfil de energía de la reacción.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes como mezclas de cualquiera de las diferentes formas isoméricas posibles, en especial de estereoisómeros, por ejemplo, los isómeros E y Z, los isómeros treo y eritro, e isómeros ópticos, aunque si fuera apropiado también en forma de tautómeros. Tanto los isómeros E y Z se divulgan y reivindican, como son los isómeros treo y eritro, y también los isómeros ópticos, cualquiera de las mezclas de estos isómeros, y también las posibles formas tautoméricas.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 1
("I) (I») (IV) (la/b)
La presente invención proporciona igualmente 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de la fórmula (la) o (Ib)
(la) (Ib)
en la que
R1 se selecciona de H, alquilo Ci_i2, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo CT-19 O alquilarilo C7-i9, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(Ci.i2)-alquilo; X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I;
R2 y R3 se selecciona de grupos haloalquilo C1-C6,
R4 se selecciona del grupo de H, F, Cl, Br, COOH, (C=0)OR5, CN y
(C=O)NR5R6, donde R5 y R6se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo Ci.i2, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7.19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
En una realización preferente de la presente invención, los radicales en la fórmula (la) y (Ib) se definen como sigue:
R1 se selecciona de H, metilo, -CH2COOH, CH2COOR5, CH2CN, CH2CX3:
X es, de forma independiente, F, Cl;
R2 y R3 se seleccionan de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2, 2-trif I uoroeti I o , 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2- dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1 ,1 ,1-trifluoroprop-2- ilo;
R4 se selecciona del grupo que comprende H, Br, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN y CONMe2, CONEt2.
En una realización particularmente preferente de la presente invención, los radicales en la fórmula (la) y (Ib) se definen como sigue:
R1 se selecciona de H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN,
R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Br, COOH.
Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula general (I) en la que
R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOEt o
R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOH o
R1 = CH2COOEt ; R2=R3= CF2H y R4 =COOEt.
Descripción del procedimiento
Esquema 2:
En una realización del procedimiento de acuerdo con la invención, en la etapa A), se hacen reaccionar en primer lugar a,a-dihaloaminas de la fórmula (II), opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis [L], con compuestos de la fórmula (III).
Compuestos preferentes de la fórmula general (II) son 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA), 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, 1 ,1 ,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dimetilamina, 1 ,1 ,2-trifluoro-2-(trifluorometil)etil-N,N-dietilamina (reactivo de Ishikawa), 1 ,1 ,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dimetilamina y 1 ,1 ,2-trifluoro-2-cloroetil-N,N-dietilamina (reactivo de Yarovenko).
Los compuestos de la fórmula general (II) se usan como agentes de aminoalquilación. Se da preferencia a 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina (TFEDMA) y 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dietilamina, y preferencia particular a 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina. a,a-Dihaloaminas tales como TFEDMA y reactivo de Ishikawa están disponibles de forma comercial o se pueden preparar (véase Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h o Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).
Yagupolskii et al. (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6) muestra que la reacción del reactivo de Yarovenko (FCICHCF2NEt2) con nitrilos de la fórmula
RCH2CN (R = CN, C02Et) proporciona los derivados de la fórmula
(NC)RC=C(NEt2)CHFCI con un rendimiento aproximado del 70 %. En estas condiciones, los compuestos ceto de la fórmula (III) no reaccionan con a,a-dihaloaminas de la fórmula (II).
Petrov et al. (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206) muestra que
TFEDMA (HCF2CF2NMe2) reacciona con ß-dicetonas cíclicas para transferir un grupo difluoroacetilo.
En una realización preferente del procedimiento de acuerdo con la invención, la a,a-dihaloamina se hace reaccionar en primer lugar con ácido de Lewis [L], por ejemplo, BF3, AICI3, SbCI5, SbF5) ZnCI2, y a continuación, se añade la mezcla del compuesto de fórmula (III) y una base, como sustancia o disuelta en un disolvente adecuado (véase el documento WO 2008/022777).
Las a,a-dihaloaminas se hacen reaccionar con ácidos de Lewis (preparación de las sales de ¡minio de la fórmula (V)) de acuerdo a las enseñanzas del documento WO 2008/022777. De acuerdo con la invención, la reacción se efectúa a temperaturas de -20 °C a +40 °C, preferentemente a temperaturas de -20 °C a +30 °C, más preferentemente a -10 a 20 °C y a presión convencional. Debido a la sensibilidad a la hidrólisis de las a,a-dihaloaminas, la reacción se lleva a cabo en un aparato anhidro bajo una atmósfera de gas inerte.
El tiempo de reacción no es crítico y puede, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, seleccionarse dentro de un amplio intervalo entre unos pocos minutos y varias horas.
De acuerdo con la invención, se hace reaccionar 1 mol del ácido de Lewis [L] con cantidades equimolares de la a,a-dihaloamina de la fórmula (II).
La aminoalquilación (reacción con compuesto de la fórmula (II)) se efectúa preferentemente en presencia de una base. Se da preferencia a bases orgánicas tales como trialquilaminas, piridinas, alquilpiridinas, fosfazenos y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU); hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonates de metales alcalinos (Na2C03, K2C03) y alcóxidos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu o KF.
Para el procedimiento de acuerdo con la invención, se hacen reaccionar 1 a 5, preferente 1 ,5 a 4, lo más preferente 2 a 3,5 mol de la base para el compuesto de la fórmula (III) con cantidades equimolares de la a,a-dihaloamina de la fórmula (II). Se da preferencia al uso de cetocompuestos de la fórmula (III) seleccionados del grupo que comprende 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de metilo, 4,4-difluoro-3-oxobutanoatos de etilo, 4-cloro-4,4-difluoro-3-
oxobutanoatos de etilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroacetona o 4-cloro-4,4-difluoro-3-oxobutanenitrilos.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidina o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a THF, acetonitrilos, éteres, tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilo, THF, éter o diclorometano.
Los intermedios de la fórmula (VI) formados se pueden usar en la etapa de ciclación con hidrazinas sin tratamiento previo.
De forma alternativa, los intermedios se pueden aislar y caracterizar por etapas de tratamiento adecuadas y opcionalmente pos purificación posterior.
Etapa B) ciclación
La ciclación en la etapa B) por reacción con compuesto (IV) en el procedimiento de acuerdo con la invención se efectúa a temperaturas de -40 °C a +80 °C, preferentemente a temperaturas de -10 °C a +60 °C, más preferentemente a -10 a 50 °C y a presión convencional.
El tiempo de reacción no es crítico y puede seleccionarse, de acuerdo con el tamaño del lote, dentro de un intervalo relativamente amplio.
De forma típica, la etapa de ciclación B) se efectúa sin cambio del disolvente.
De acuerdo con la invención, se usan 1 a 2 mol, preferentemente 1 a 1 ,5, de las hidrazinas de la fórmula (IV) por 1 mol del compuesto de la fórmula (III).
Se da preferencia a llevar a cabo todas las etapas de reacción del procedimiento de
acuerdo con la invención en el mismo disolvente. En el contexto de la presente invención, se usan por ejemplo, hidrato de hidrazina, metil hidrazina, etil hidrazinas, fenil hidrazinas, ferc-butil hidrazinas, clorhidratos de metil- o etilhidrazinoacetato o clorhidrato de hidrazinoacetonitrilo.
Dichas hidrazinas de la fórmula (IV) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en Niedrich et al., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81 ; Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metil terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano o anisol; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidina o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido o sulfonas tales como sulfolano. Se da particular preferencia, por ejemplo, a acetonitrilotolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, y preferencia muy particular, por ejemplo, a acetonitrilos, THF, tolueno o xileno. Después de haber finalizado la reacción, por ejemplo, se eliminan los disolventes y el producto se aisla por filtración, o se lava primero el producto con agua y se extrae, se separa la fase orgánica y se elimina el disolvente a presión reducida.
Los compuestos de la fórmula (I) donde R4 = COOR5 pueden convertirse en ácidos de pirazol de la fórmula (I) R4=COOH.
La conversión se lleva a cabo por lo general en condiciones ácidas o básicas.
Para la hidrólisis ácida, se da preferencia a ácidos minerales, por ejemplo, H2S04, HCI, HSO3CI, HF, HBr, Hl, H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo, CF3COOH, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. La
reacción se puede acelerar mediante la adición de catalizadores, por ejemplo, FeCI3, AICI3, BF3, SbCI3, NaH2P04 . Igualmente, la reacción se puede llevar a cabo sin adición de ácido, solo en agua.
La hidrólisis básica se efectúa en presencia de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxidos de sodio o hidróxidos de potasio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo, Na2C03, K2C03 y acetatos de metales alcalinos, por ejemplo, NaOAc, KOAc, LiOAc, y alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu de bases orgánicas tales como trialquilaminas, alquilpiridinas, fosfacenos y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). Se da preferencia a las bases inorgánicas, por ejemplo, NaOH, KOH, Na2CO3 o K2CO3.
Se da preferencia a conversión por medio de hidrólisis básica.
La etapa de proceso de la invención se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas de 20 °C a +150 °C, más preferentemente a temperaturas de 30 °C a +110 °C, lo más preferentemente a 30 a 80 °C.
La etapa de proceso de la invención se lleva a cabo generalmente a presión convencional. De forma alternativa, sin embargo, también es posible trabajar a vacío o a presión elevada (por ejemplo, reacción en un autoclave con HCI acuoso).
El tiempo de reacción puede seleccionarse, de acuerdo con el tamaño del lote y la temperatura, dentro de un intervalo de 1 hora a varias horas.
La etapa de reacción se puede llevar a cabo en la sustancia o en un disolvente. Se da preferencia a llevar a cabo la reacción en un disolvente. Disolventes adecuados se seleccionan, por ejemplo, del grupo que comprende agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol o butanol, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, por ejemplo, n-hexano, benceno o tolueno, que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres, por ejemplo, dietil éter, difenil éter, metil terc-butil éter, isopropil etil éter, dioxano, diglyme, dimetilglicol, dimetoxietano (DME) o THF; nitrilos tales como metil nitrilo, butil nitrilo o fenil nitrilo; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidina (NMP) o mezclas de tales disolventes, dándose preferencia particular a agua, acetonitrilo, diclorometano y alcoholes (etanol).
Los compuestos de la invención (la) y (Ib) se usan para la preparación de ingredientes fungicidas activos.
Asimismo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (VI)
en la que
R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI;
R4 se selecciona del grupo que comprende (C=0)OR5;
R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende Ci-6-alquilo.
El procedimiento de acuerdo con la invención se describe con más detalle en los ejemplos siguientes. Sin embargo, los ejemplos no se interpretarán de una forma limitante.
Caracterización del compuesto intermedio (YO:
2-(2-Cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo:
Se añadió BF3.OEt2 (0,12 mi, 1 ,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,12 mi, 1 ,0 mmol) en diclorometano seco (1 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo perdeuterado (1 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (0,20 g, 1 ,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,18 g, 3,0 mmol) en CD3CN (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz de Teflón, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se analizó por espectroscopia de RMN de 1H y 3C. El compuesto intermedio (2-(2-cloro-2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) se caracterizó como
una mezcla 2:1 (RMN de H) en presencia de etilo 3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoate.
RMN de 1H (CD3CN, 300 MHz, 25 °C): d = 6,36 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,2 Hz), 4,21 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 3,07 (t, 3H, NMe, JH-F = 1 ,2 Hz), 2,95 (t, 3H, NMe, JH-F = 1 ,2 Hz), 1 ,26 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm.
RMN de 13C (CD3CN, 75 MHz, 25 °C): d = 185,3 (F2CIC-CO), 164,9 (CO), 161 ,7 (t, Cjv-NMe2, JC-F = 25,1 Hz), 119,4 (t, CF2CI, JC-F = 304,3 Hz), 108,1 (t, CHF2, JC F = 244,4 Hz), 98,1 (t, C,v, JC-F = 4,8 Hz), 61 ,9 (CH2), 35,0 (N-Me2), 13,3 (CH3) ppm.
RMN de 1H (CD3CN, 300 MHz, 25 °C): 5 = 6,65 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 51 ,9 Hz), 5,70 (s, 1 H, CH), 4,31 (q, 2H, CH2, J = 7, 1 Hz), 3,91 (t, 3H, NMe, JH-F = 0,8 Hz), 3,22 (t, 3H, NMe, JH-F = ,2 Hz), 1 ,31 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm.
RMN de 13C (CD3CN, 75 MHz, 25 °C): d = 171 ,3 (CO), 163,4 (t, Ciy-NMe2, JC-F = 21 ,3 Hz), 110,5 (t, CHF2, JC-F = 246,7 Hz), 91 ,1 (t, C,v, JC-F = 4,4 Hz), 61 ,2 (CH2), 36,4 (N-Me2), 13,3 (CH3) ppm.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1 :
Éster etílico del ácido ÍV-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (0,62 mi, 5,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,59 mi, 5,0 mmol) en diclorometano seco (5 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (5 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 mi, 5,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces gota a gota metil hidrazina (0,32 mi, 6,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,99 g, 3,64 mmol, 73 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1 H (CDCI3, 300 MHz, 25 X): d = 7,00 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 54 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,2 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1 ,37 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,2 (CO), 145,7 (t, C|Varom, JC-F = 25,6 Hz), 133,2 (q, Civarom, Jc-F = 40,3 Hz), 119,0 (q, CF3, Jc-F = 271 ,2 Hz), 114,4 (C,varom), 109,0 (t, CHF2, JC-F = 237,9 Hz), 61 ,9 (CH2), 40,8 (q, N-CH3, JC-F = 3,2 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 19F (CDCI3, 282MHz, 25 °C): d = -57,6 (CF3), -1 16,4 (CHF2) ppm.
Ejemplo 2:
Como el Ejemplo 1 : salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento es del 63 %.
Ejemplo 3:
Ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido /V-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 1 ,84 mmol) en etanol (3 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,7 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 mi) y se extrajo con dietil éter (10 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 1 M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-metil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,44 g, 1 ,80 mmol, 98 %) como un sólido amarillento.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,08 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,5 Hz), 4,16 (s, 3H, N-CH3) ppm.
RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 165,5 (CO), 146,7 (t, C,varom, Jc-F = 18,8 Hz), 134,4 (q, C,varom, JC-F = 30,8 Hz), 1 18,8 (q, CF3, JC-F = 202,5 Hz), 1 12,9 (dvarorn), 108,7 (t, CHF2, Jc-F = 177,0 Hz), 41 ,1 (q, N-CH3, J C-F = 2,3 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): <5 = -57,9 (CF3), -1 17,3 (CHF2, JF-H = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 4:
Éster etílico del ácido W-H-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (0,31 mi, 2,5 mmol) a una solución de TFEDMA (0,30 mi, 2,5 mmol) en diclorometano seco (2,5 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (2,5 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,37 mi, 2,5 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,44 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo seco (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción
se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (0,15 mi, 3,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9: 1 - 7:3). Se obtuvo éster etílico del ácido /\/-H-3-difluorometil-5-tr¡fluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,48 g, 1 ,88 mmol, 75 %) como un aceite amarillento, que cristalizó cuando se dejó en reposo.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): <5 = 11 ,07 (s ancho, 1 H, NH), 7,22 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,5 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 6,9 Hz), 1 ,38 (t, 3H, CH3, J = 6,9 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,4 (CO), 142,2 (t, C|Varom, Jc-F = 18,3 Hz), 142,2 (q, Civarom, JC-F = 32,0 Hz), 1 9,7 (q, CF3l JC-F = 268,1 Hz), 11 1 ,7 (C,varom), 107,4 (t, CHF2, JC-F = 237,5 Hz), 62,0 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): ó" = -62,5 (CF3), -117,1 (CHF2, JF-H = 53,5 Hz) ppm.
Ejemplo 5;
Como el Ejemplo 3: salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento es del 67 %.
Ejemplo 6:
Éster etílico del ácido /V-metil-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (1 ,24 mi, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1 ,20 mi, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1 ,03 mi, 10,0 mmol) a una solución de piridina (1 ,6 mi, 20,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a
gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 mi, 15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). (10:0 a 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (1 ,75 g, 6,89 mmol, 69 %) como un aceite incoloro, que cristalizó cuando se dejó en reposo.
RMN de 1 H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,48 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 52,6 Hz,), 7,04 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,8 Hz), 4,38 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,12 (s, 3H, N-CH3), 1 ,39 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): ó" = 161 ,1 (CO), 145,3 (t, dvarom, Jc-F = 24,9 Hz), 138,2 (t, C,varom, JC-F = 24,1 Hz), 1 12,9 (m, Civarom), 109,1 (t, CHF2, JC F = 237,6 Hz), 107,2 (t, CHF2, JC F = 236,3 Hz), 61 ,5 (CH2), 39,6 (t, N-CH3, J C-F = 3,1 Hz), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): ó~ = -1 17,00 (CHF2, JF-H = 53,8 Hz), -1 17,04 (CHF2, JF-H = 52,6 Hz) ppm.
Ejemplo 7:
Ácido A/-metil-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 2,0 mmol) en etanol (3 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,8 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 mi) y se extrajo con dietil éter (10 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-metil-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,44 g, 1 ,95 mmol, 97 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 12,16 (s ancho, 1 H, COOH), 7,48 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 52,4 Hz), 7,08 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz), 4, 16 (s, 3H, N-CH3) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 166,9 (CO), 146,4 (t, C, arom, JC.F = 25,1 Hz), 139,2 (t, dvarom, JC-F = 24,4 Hz), 1 1 1 ,5 (C|Varom), 108,8 (t, CHF2, JC-F = 238,1 Hz), 106,9 (t, CHF2, JCF = 237,0 Hz), 39,9 (t, N-CH3, J CF = 3,1 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -1 17,1 (CHF2, JF-H = 52,6 Hz), -1 17,3 (CHF2, JF-H = 53,7 Hz) ppm.
Ejemplo 8:
Ester etílico del ácido A/-H-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (1 ,85 mi, 15,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1 ,76 mi, 15,0 mmol) en diclorometano seco (15 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (15 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1 ,55 mi, 15 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (2,61 g, 45 mmol) en acetonitrilo seco (30 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (1 , 1 mi, 22,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 7:3). Se aisló éster etílico del ácido A/-H-3,5-difluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,02 g, 8,40 mmol, 56 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,15 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz), 4,39 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz,
25 °C): d = 161 ,1 (CO), 143,8 (t, C|Varom, Jc-F = 23,1 Hz), 1 1 1 ,6 (C|Varom), 108,2 (t, CHF2, JC-F = 238,4 Hz), 61 ,7 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d~ = -117,3 (CHF2, JF-H = 53,6 Hz) ppm.
Ejemplo 9:
Como el Ejemplo 8: salvo porque se usó piridina en lugar de fluoruro de potasio. El rendimiento es del 29 %.
Ejemplo 10:
Ester etílico del ácido /V-metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (1 ,24 mi, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1 ,20 mi, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,0 g, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 mi, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 mi, 15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido A/-Metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,07 g, 7,18 mmol, 72 %) como un líquido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): <5 = 6,97 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,9 Hz,), 4,37 (q,
2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4, 10 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2,2 Hz), 1 ,38 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,3 (CO), 145,3 (t, C|Varom, JC-F = 25,7 Hz), 137,5 (t, C,varom, JC-F = 33,3 Hz), 1 19,9 (t, CF2CI, JC-F = 288,8 Hz), 1 12,7 (Civarom), 109,1 (t, CHF2, JC-F = 237,8 Hz), 61 ,8 (CH2), 40,6 (t, N-CH3, J C-F = 4,6 Hz), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -47,9 (CF2CI), -1 16,7 (CHF2, JF-H = 53,9 Hz) ppm.
Ejemplo 11
Ácido W-metil-3-difluorometil-5-clorod¡fluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido /\/-metil-3-d¡fluoromet¡l-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 1 ,73 mmol) en etanol (3 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,7 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 mi) y se extrajo con dietil éter (10 mi). La acidificación hasta pH 1 con 6M HCI estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-metil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,36 g, 1 ,38 mmol, 80 %) como un sólido incoloro.
RMN de H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 12,15 (s ancho, 1 H, COOH), 7,07 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz), 4,15 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 165,8 (CO), 146,4 (t, C,varom, JC-F = 25,3 Hz), 138,9 (t, C|Varom, JC- F = 33,6 Hz), 1 19,6 (t, CF2CI, Jc-F = 289,4 Hz), 1 11 ,15 (C|Varom), 108,8 (t, CHF2, Jc-F = 238,4 Hz), 41 ,0 (t, N-CH3, J C-F = 4,9 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): «5 = -48,1 (CF2CI), -1 17,2 (CHF2, JF-H = 53,6 Hz) ppm.
Ejemplo 12:
Ester etílico del ácido /V-H-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (0,62 mi, 5,0 mmol) a una solución de TFEDMA (0,59 mi, 5,0 mmol) en diclorometano seco (5 mi) bajo argón en un matraz de Tefíón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (5 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (1 ,0 g, 5,0 mmol) a una solución de piridina (1 ,19 g, 15 mmol) en acetonitrilo seco (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (0,37 mi, 7,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 - 7:3). Se aisló éster etílico del ácido ?/-?-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,99 g, 3,61 mmol, 72 %) como un aceite amarillento pálido.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 11 ,62 (s ancho, 1 H, NH), 7,25 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53,5 Hz), 4,41 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,41 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 3C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,6 (CO), 146,3 (t, C|Varom, Jc-F = 32,3 Hz), 142,7 (t, CHF2, JC-F = 29,3 Hz), 121 ,3 (t, CF2CI, JC-F = 287,3 Hz), 1 10,8 (C|Varom), 109,1 (t, CHF2, JC-F = 240,2 Hz), 62,0 (CH2), 13,6 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -49,6 (CF2CI), -1 16,8 (CHF2, JF-H = 53,5 Hz) ppm.
ifluorometil-5-pentafluoroetil-4-
Se añadió BF3.OEt2 (1 ,24 mi, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1 ,20 mi, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1 ,75 mi, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 mi, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,79 mi, 15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido A/-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,42 g, 7,52 mmol, 75 %) como un líquido incoloro.
RMN de 1 H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,00 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,9 Hz,), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 4,10 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2,2 Hz), 1 ,35 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 3C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,2 (CO), 146,1 (t, C,varom, JC-F = 25,6 Hz), 131 ,1 (t, C,varom, JC-F = 29,6 Hz), 1 18,6 (qt, CF2CF3, J1 C-F = 287,1 Hz, J3C-F = 37,7 Hz), 1 16,3 (C,varom), 109,98 (tq, CF2CF3, J1 C-F = 192,0 Hz, J3C-F = 41 ,7 Hz), 109,1 (t, CHF2, J1c-F = 238,1 Hz), 61 ,9 (CH2), 41 ,0 (t, N-CH3, J C-F = 4,3 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -83,7 (CF2CF3), -109,5
(CF2CF3), -1 16,8 (CHF2, JF-H = 53,9 Hz) ppm.
Ejemplo 14:
Ácido A/-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido /V-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (0,5 g, 1 ,55 mmol) en etanol (3 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (0,6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (10 mi) y se extrajo con dietil éter (10 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido /V-metil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (0,44 g, 1 ,50 mmol, 97 %) como un sólido incoloro.
RMN de H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 1 1 ,16 (s ancho, 1 H, COOH), 7,09 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz,), 4,15 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2,4 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 165,2 (CO), 147,2 (t, C,varom, Jc-F = 25,2 Hz), 132,5 (t, C,varom, JC-F = 29,8 Hz), 1 18,5 (qt, CF2CF3, J1 C-F = 287,0 Hz, J3C-F = 37,5 Hz), 1 14,6 (Civarom), 109,9 (tq, CFjCFs, J1 C-F = 258,0 Hz, J3C-F = 41 ,7 Hz), 108,8 (t, CHF2, J1 C-F = 238,6 Hz), 41 ,4 (t, N-CH3, J C-F = 4,8 Hz) ppm.
Ejemplo 15:
Ester etílico del ácido A -H-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (1 ,24 mi, 10,0 mmol) a una solución de TFEDMA (1 ,20 mi, 10,0 mmol) en diclorometano seco (10 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (10 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (1 ,75 mi, 10,0 mmol) a una solución de piridina (2,42 mi, 30,0 mmol) en acetonitrilo seco (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces hidrato de hidrazina (0,74 mi, 15,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (10:0 - 8:2). Se aisló éster etílico del ácido A/-H-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,06 g, 6,70 mmol, 67 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 12,69 (s ancho, 1 H, COOH), 7,26 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,5 Hz,), 4,40 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,6 (CO), 141 ,8 (t, C,varom, Jc-F = 25,9 Hz), 141 ,1 (t, C,varom, JC-F = 31 ,7 Hz), 1 18,7 (qt, CF?CF3, J1 C-F = 286,6 Hz, J3C-F = 36,3 Hz), 1 13,2 (C,varom), 110,1 (tq, CF2CF3, J1 C-F = 252,9 Hz, J3C-F = 39,5 Hz), 107,5 (t, CHF2, J C-F = 238,8 Hz), 62,0 (CH2), 13,6 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -83,2 (CF?CF3), -110,1 (CF2CF3), -1 17,2 (CHF2, JF-H = 53,5 Hz) ppm.
-difluorometil-5-trifluorometil-4-
Se añadió BF3. (0,34 g, 5 mmol) como una solución al 17 % en acetonitrilo (0,76 mi) a una solución de TFEDMA (0,59 mi, 5,0 mmol) en CH3CN (5 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0,73 mi, 5,0 mmol) a una solución de fluoruro de potasio (0,88 g, 15,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces metil hidrazina (0,32 mi, 6,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9: 1 - 8:2). Se obtuvo éster etílico del ácido /V-metil-3-difluor.ometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (0,95 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo 17:
Éster etílico del ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (2,5 mi, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 mi, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 mi, 20,0 mmol) a una solución de piridina (4,7 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (3,0 mi, 30,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 ). Se aisló éster etílico del ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (4,47 g, 13,4 mmol, 67 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,55-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,05 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,40 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 160,3 (CO), 146,7 (t, C,varom, JC-F = 26,2 Hz), 138,8 (N-Civ fenilo), 133,8 (q, C|Varom, Jc-F = 40,1 Hz), 130,4 (CH fenilo), 129,3 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 1 18,6 (q, CF3, JC-F = 271 ,9 Hz), 1 15,0 (C|Varom), 109,2 (t, CHF2, JC-F = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -56,8 (CF3), -117,3 ppm.
Ejemplo 18:
Ácido A -fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (3,0 g, 9,0 mmol) en etanol (15 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,4 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante
3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 mi) y se extrajo con dietil éter (20 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,58 g, 8,43 mmol, 94 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): <5 = 11 ,53 (s ancho, 1 H, -COOH), 7,58-7,44 (m, 5H, N-fenilo), 7,15 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,5 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 165,8 (CO), 147,6 (t, C, arom, Jc-F = 25,8 Hz), 138,7 (N-C,v fenilo), 135,1 (q, Civarom, Jc-F = 40,4 Hz), 130,6 (CH fenilo), 129,4 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 1 18,4 (q, CF3, JC-F = 272,3 Hz), 114,3 (C,varom), 108,9 (t, CHF2, JC-F = 239,0 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3) 282 MHz, 25 °C): d = -56,8 (CF3), -1 17,8 (CHF2) ppm.
Ejemplo 19:
Ester etílico del ácido V-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (2,5 mi, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 mi, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4-cloro-4,4-difluoroacetoacetato de etilo (4,0 g, 20,0 mmol) a una solución de piridina (4,7 g, 60,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (3,0 mi, 30,0 mmol) gota a gota a
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 ). Se aisló éster etílico del ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (3,67 g, 10,5 mmol, 53 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 Hz, 25 °C): d = 7,55-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,03 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,7 Hz), 4,42 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,41 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3> 75 MHz, 25 °C): d = 160,5 (CO), 146,5 (t, C|Varom, JC-F = 26,3 Hz), 138,9 (N-Civ fenilo), 138,3 (t, C|Varom, Jc-F = 32,7 Hz), 130,3 (CH fenilo), 129,2 (CH fenilo), 126,2 (CH fenilo), 119,5 (t, CF3, JC-F = 290,0 Hz), 115,6 (C|Varom), 109,3 (t, CHF2, JC-F = 238,4 Hz), 62,0 (CH2), 13,9 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): <5 = -46,6 (CF2CI), -117,3 (CHF2) ppm.
Ejemplo 20:
Ácido V-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-fen¡l-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (3,0 g, 8,56 mmol) en etanol (15 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 mi) y se extrajo con dietil éter (20 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-clorodifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,74 g, 8,49 mmol, 99 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,57-7,47 (m, 5H, N-fenilo), 7,12 (t, 1 H,
CHF2, JH-F = 53,5 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 165,9 (CO), 147,4 (t, Cvarom, JC-F = 25,8 Hz), 1 39,8 (t, C|Varom, JC-F = 33,0 Hz), 138,9 (N-C,V fenilo), 130,5 (CH fenilo), 129,3 (CH fenilo), 126,2 (CH fenilo), 1 19,2 (t, CF2CI, JC-F = 290,6 Hz), 1 12, 1 (C|Varom), 108,9 (t, CHF2, JC-F = 239,0 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -46,9 (CF2CI), -1 17,8 (CHF2) ppm.
Ejemplo 21 :
Ester etílico del ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (2,5 mi, 20,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,4 mi, 20,0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (3,5 mi, 11 ,4 mmol) a una solución de piridina (2,7 g, 34,4 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces fenil hidrazina (2,0 mi, 20,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1). Se aisló éster etílico del ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (3,73 g, 9,70 mmol, 85 %) como un sólido beige.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,58-7,35 (m, 5H, N-Ph), 7,04 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,8 Hz), 4,40 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,38 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 165,8 (CO), 147,6 (t, C|Varom, JC-F = 25,8 Hz),
138,7 (N-Civ fenilo), 135,1 (q, C|Varom, Jc-F = 40,4 Hz), 130,6 (CH fenilo), 129,4 (CH fenilo), 125,9 (CH fenilo), 1 18,4 (qt, CF3, J1C-F = 287,5 Hz, J3C-F = 37,5 Hz), 116,4 (Civarom), 109,6 (tq, CF2, ?-F = 255,3 Hz, J3C-F = 41 ,6 Hz), 109,4 (t, CHF2, JC-F = 238,6 Hz), 62,1 (CH2), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -83,6 (CF3), -107,1 (CF2), -1 17,3 (CHF2) ppm.
Ejemplo 22:
Ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (3,0 g, 7,81 mmol) en etanol (15 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,0 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 mi) y se extrajo con dietil éter (20 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido /V-fenil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,71 g, 7,61 mmol, 98 %) como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,60-7,37 (m, 5H, N-fenilo), 7,14 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,6 Hz) ppm. RMN de 13C (MeOD, 75 MHz, 25 °C): d = 164,0 (CO), 148,6 (t, Civarom, Jc-F = 25,6 Hz), 141 ,4 (N-C,v fenilo), 133,4 (CH fenilo), 133,1 (t, Civarom, JC-F = 29,1 Hz), 131 ,7 (CH fenilo), 130,0 (CH fenilo), 120,6 (qt, CF3, J1C-F = 287,6 Hz, J3C-F = 37,9 Hz), 120,1 (C|Varom), 112,3 (t, CHF2, JC-F = 236,4 Hz), 12,1 (tq, CF2, J C-F = 262,5 Hz, J3C-F = 40,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -83,5 (CF3), -107,1 (CF2), -1 17,9 (CHF2) ppm.
-difluorometil-5-trifluorometil-4-
Se añadió BF3.OEt2 (2,7 mi, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 mi, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2,8 mi, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (1 ,68 g, 30 mmol) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió seguidamente al intermedio preparado anteriormente (2-(2,2,2-trifluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 ). Se aisló éster etílico del ácido /V-íerc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (3,29 g, 10,5 mmol, 53 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 6,80 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 54,0 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,70 (s, 9H, Bu), 1 ,36 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 161 ,5 (CO), 141 ,9 (t, C,varom, JC-F = 27,8 Hz), 131 ,5 (q, Civarom, JC-F = 40,6 Hz), 119,3 (q, CF3, JC-F = 270,7 Hz), 116,9 (C|Varom), 109,9 (t, CHF2, JC-F = 236,7 Hz), 66,0 (N-C,v fBu), 62,0 (CH2), 29,9 (q, CH3 Bu, JC-F = 2,4 Hz), 13,8 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -53,3 (CF3), -1 14,4
(CHF2, JF-H = 54,0 Hz) ppm.
Ejemplo 24:
Ácido V-íerc-butil-3-difluorometil-5-tr¡fluorometil-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-ferc-butil-3-d¡fluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,48 g, 7,9 mmol) en etanol (15 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (3,0 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 mi) y se extrajo con dietil éter (20 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido /V-terc-butil-3-difluorometil-5-trifluorometil-4-pirazolcarboxílico (2,15 g, 7,52 mmol, 94 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 6,92 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,8 Hz), 1 ,74 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 3C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 166,8 (CO), 142,9 (t, Cvarom, Jc-F = 26,9 Hz), 132,9 (q, C,varom, Jc-F = 41 ,1 Hz), 119,1 (q, CF3, Jc-F = 271 ,1 Hz), 115,1 (C|Varom), 109,5 (t, CHF2, JC-F = 237,5 Hz), 66,7 (N-C,v fBu), 29,9 (q, CH3 fBu, JC-F = 2,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3) 282 MHz, 25 °C): d = -54,0 (CF3), -116,0 (CHF2) ppm.
Eiemplo 25:
Éster etílico del ácido W-ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (2,7 mi, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 mi, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoroacetoacetato de etilo (4,68 g, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió entonces clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9:1 ). Se aisló éster etílico del ácido A -ferc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,41 g, 6,61 mmol, 33 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 6,83 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 54,1 Hz), 4,35 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,69 (s, 9H, íBu), 1 ,34 (t, 3H, CH3, J = 7,2 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 161 ,2 (CO), 142,8 (t, C|Varom, JC-F = 27,3 Hz), 130,0 (q, dvarom, JC-F = 31 ,0 Hz), 1 18,6 (qt, CF3, ?-F = 287,8 Hz, J3C-F = 38,3 Hz), 1 18,5 (dvarom), 110,8 (tq, CF2, J1C-F = 258, 1 Hz, J3C-F = 41 ,0 Hz), 1 10,0 (t, CHF2, JC-F = 237,2 Hz), 67,6 (N-C,v fBu), 62,0 (CH2), 30,5 (t, CH3 fBu, JC-F = 3,6 Hz), 13,7 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -80,7 (CF3), -100,8 (CF2), -1 15,5 (CHF2, JF-H = 54,1 HZ) ppm.
Eiemplo 26:
Ácido A/-íerc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-p¡razolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido /V-rerc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (2,0 g, 5,50 mmol) en etanol (10 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (2,0 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 mi) y se extrajo con dietil éter (20 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-terc-butil-3-difluorometil-5-pentafluoroetil-4-pirazolcarboxílico (1 ,83 g, 5,44 mmol, 99 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 11 ,4 (s ancho, 1 H, COOH), 7,01 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,9 Hz), 1 ,78 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 166,5 (CO), 143,9 (t, C|Varom, JC-F = 26,3 Hz), 131 ,5 (q, C|Varom, JC-F = 31 ,0 Hz), 120,0 (qt, CF3, J1 C-F = 288,1 Hz, J3C-F = 38,1 Hz), 117,4 (C,varom), 110,6 (tq, CF2, J C-F = 258,7 Hz, J3C-F = 41 ,2 Hz), 109,5 (t, CHF2, JC-F = 237,9 Hz), 68,3 (N-C,v fBu), 30,6 (t, CH3 íBu, JC-F = 3,7 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3) 282 MHz, 25 °C): d = -80,3 (CF3), -100,4 (CF2), -116,3 (CHF2, JF-H = 53,9 Hz) ppm.
Eiemplo 27:
Ester etílico del ácido /V-ferc-butil-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico:
Se añadió BF3.OEt2 (2,7 mi, 22,0 mmol) a una solución de TFEDMA (2,5 mi, 22,0 mmol) en diclorometano seco (20 mi) bajo argón en un matraz de Teflón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, antes de eliminar el diclorometano a presión reducida. El residuo se recogió seguidamente en acetonitrilo seco (20 mi). En un segundo matraz de Teflón, se añadió 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (2,8 mi, 20,0 mmol) a una solución de piridina (7,1 g, 90,0 mmol) en acetonitrilo seco (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta se añadió, gota a gota, a -30 °C, el contenido del primer matraz. La mezcla de reacción se llevó hasta temperatura ambiente en un baño de enfriamiento y se agitó durante una noche. Se añadió clorhidrato de ferc-butil hidrazina (3,74 g, 30,0 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (1 ,68 g, 30 mmol) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió seguidamente al intermedio preparado anteriormente (2-(2,2-difluoroacetil)-3-(dimetilamino)-4,4-difluorobut-2-enoato de etilo) y la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de pentanos/dietil éter (9: 1 ). Se aisló éster etílico del ácido A/-terc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (1 ,77 g, 5,98 mmol, 30 %) como un aceite naranja.
RMN de 1 H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,71 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 52,9 Hz), 6,97 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 54,0 Hz), 4,37 (q, 2H, CH2, J = 7,1 Hz), 1 ,71 (s, 9H, fBu), 1 ,39 (t, 3H, CH3, J = 7,1 Hz) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 161 ,9 (CO), 143,4 (t, Civarom, JC-F = 25,5 Hz), 137,9 (t, C|Varom, JC-F = 24,8 Hz), 1 14,5 (C|Varom), 109,9 (t, CHF2, JC-F = 237,3 Hz), 106,8 (t, CHF2, JC-F = 238,3 Hz), 65,3 (N-C,v fBu), 61 ,5 (CH2),
30,0 (t, CH3 íBu, JC-F = 3,4 Hz), 14,0 (CH3) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -1 1 1 ,5 (CHF2), -1 16,0 (CHF2) ppm.
Ejemplo 28:
Ácido V-íerc-butil-3,5-bis(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico:
Se mezcló de forma gradual éster etílico del ácido A/-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (3,40 g, 1 1 ,5 mmol) en etanol (23 mi) con una solución acuosa 8N de hidróxido de sodio (4,3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria; el residuo se recogió en agua (40 mi) y se extrajo con dietil éter (20 mi). La acidificación hasta pH 1 con HCI 6M estuvo seguida de extracción con acetato de etilo (3 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se aisló ácido A/-ferc-butil-3,5-di(difluorometil)-4-pirazolcarboxílico (3,0 g, 11 ,2 mmol, 97 %) como un sólido rojizo pálido.
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz, 25 °C): d = 7,72 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 52,7 Hz), 7,06 (t, 1 H, CHF2, JH-F = 53,7 Hz), 1 ,75 (s, 9H, fBu) ppm. RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz, 25 °C): d = 167,25 (CO), 144,5 (t, C|Varom, Jc-F = 25,3 Hz), 138,8 (q, C,varom, Jc-F = 25,1 Hz), 1 13,0 (Civarom), 109,4 (t, CF2H, Jc-F = 237,7 Hz), 106,5 (t, CHF2, Jc-F = 238,8 Hz), 65,9 (N-C,v fBu), 30,0 (t, CH3 fBu, JC-F = 3,5 Hz) ppm. RMN de 13F (CDCI3, 282 MHz, 25 °C): d = -112,5 (CHF2), -1 17,4 (CHF2) ppm.
Claims (11)
1. Procedimiento de preparación de 3,5-bis(fluoroalquil)pirazoles de las fórmulas (la) y (Ib) (la) (Ib) en la que R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo Ci_i2, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-i9 o alquilarilo C7-i9> CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO- alquilo Ci-12, y X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I; R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, de grupos haloalquilo C-i-6; R4 se selecciona del grupo que comprende H, Hal, COOH, (C=O)OR5, CN y (C=O)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18> arilalquilo C7- 19 y alquilarilo C7-i g, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros; caracterizado porque, en la etapa A), a,a-dihaloaminas de la fórmula (II) en la que X es Cl o F se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) (III) en la que los radicales R2 y R3 son cada uno como se ha definido anteriormente y, en la etapa B), el producto se hace reaccionar con hidrazinas de la fórmula (IV) N-N s 1 R (IV) en la que R1 es como se ha definido anteriormente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que comprende H, alquilo Ci.i2, CH2CN, CH2COO-alquilo C - 2, y R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI; R4 se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=0)OR5, CN y (C=0)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, arilo C6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo 07-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que comprende H, CH3, CH2COO-alquilo C^, y R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI; R4se selecciona del grupo que comprende COOH, (C=O)OR5.
4. 3,5-Bis(fluoroalquil)pirazoles de las fórmulas (la) o (Ib) (la) (Ib) caracterizados porque R1 se selecciona de H, alquilo CM2, cicloalquilo C3.8, arilo ?ß-?ß, arilalquilo C7.19 o alquilarilo C7-19. CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(Ci.i2)-alquilo; X es, de forma independiente, F, Cl, Br, I; R2 y R3se seleccionan de grupos Ci-C6-haloalquilo, R4 se selecciona del grupo de H, F, Cl, Br, COOH, (C=0)OR5, CN y (C=0)NR5R6, donde R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8> arilo C-6-18, arilalquilo C7-19 y alquilarilo C7-19, o donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros.
5. Compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 se selecciona de H, metilo, CH2COOH, CH2COOR5, CH2CN, CH2CX3: X es, de forma independiente, F, Cl; R2 y R3 se seleccionan de difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1 ,1 ,1 -trif luoroprop-2-ilo; R4 se selecciona del grupo que comprende H, BR, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN y CONMe2, CONEt2.
6. Compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 se selecciona de H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en trifluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, pentafluoroetilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, Br, COOH.
7. Compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) según la reivindicación 4, caracterizados porque R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOEt.
8. Compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) según la reivindicación 4, caracterizados porque R1= H; R2=R3= CF2H y R4 = COOH.
9. Compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) según la reivindicación 4, caracterizados porque R = CH2COOEt; R2=R3= CF2H y R4 =COOEt.
10. Compuesto de la fórmula (VI) caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende CF3, CF2H, CF2CI; R4se selecciona del grupo que comprende (C=0)OR5; R5 y R6 se seleccionan cada uno, de forma independiente, del grupo que comprende Ci-6-alquilo.
11. Uso de los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib) según la reivindicación 4 para la preparación de ingredientes fungicidas activos.
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