MX2014006056A - Composicion de gel de celulosa con una mejor estabilidad de la viscosidad. - Google Patents

Abstract

La presente invención se dirige a composiciones de gel de celulosa que tienen una mejor estabilidad de la viscosidad a través de la exclusión de determinados antioxidantes y/o la exclusión de entidades químicas que tienden a producir radicales libres. Preferentemente, la composición es una composición oftálmica de gel de celulosa que es adecuada como una composición multidosis.

Description

COMPOSICIÓN DE GEL DE CELULOSA CON UNA MEJOR ESTABILIDAD DE LA VISCOSIDAD Referencia cruzada a la solicitud relacionada La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de EE.UU. con N° de serie 61/567.294 presentada el 6 de diciembre de 2011.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una composición de gel de celulosa (en particular, una composición oftálmica) que mantiene una mejor estabilidad de la viscosidad a través de la exclusión de determinados antioxidantes y/o la exclusión de entidades químicas que tienden a producir radicales libres.

Antecedentes de la invención La industria farmacéutica, la industria cosmética y otras industrias se han dedicado durante mucho tiempo a la formación de productos de gel que tienen estabilidad de la viscosidad. En particular, estas industrias han empleado importantes recursos en el desarrollo de productos de gel que mantienen sustancialmente la misma viscosidad durante períodos de tiempo prolongados.

Se ha descubierto un gran número de diferentes agentes de viscosidad o gelificación, que se han usado en una amplia variedad de productos. Estos agentes de viscosidad incluyen, sin limitación, polímeros de carboxivinilo, gomas (por ejemplo, goma de xantano), hialuronato de sodio, materiales de celulosa (por ejemplo, hidroxietilcelulosa (HEC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HP C)), polietilenglicol y similares. Para casi todos estos agentes de viscosidad, se ha descubierto que los radicales libres tienden a inhibir su capacidad para mantener la viscosidad de sus respectivas composiciones. En particular, los radicales libres tienden a iniciar reacciones de oxidación que, en última instancia, liberan radicales libres adicionales que luego causan más reacciones de oxidación. Seguidamente, este ciclo de reacciones de oxidación degrada los agentes de viscosidad y degrada la capacidad de los agentes de viscosidad para mantener la viscosidad de las composiciones.

Para combatir la degradación de los agentes de viscosidad a través de las reacciones de oxidación, las diversas industrias se han centrado en el uso de antioxidantes que actúan como neutralizantes de radicales libres. Estos antioxidantes actúan para reducir el número de radicales libres en la composición y, a su vez, reducir el número de reacciones de oxidación que se producen en la composición.

Por lo general, los antioxidantes son eficaces en la limitación de las reacciones de oxidación y ayudan eficazmente a mantener la estabilidad de la viscosidad de toda la composición. Sin embargo, más recientemente, también se ha descubierto que muchos de los propios antioxidantes tienden a reducir la viscosidad de al menos algunas de las composiciones aunque, normalmente, lo hacen significativamente menos de lo que lo harían las reacciones de oxidación evitadas por los antioxidantes.

Los potenciadores de la viscosidad de éter de celulosa (por ejemplo, HPMC y HEC) son susceptibles a la degradación, ya que, por lo general, estos materiales de celulosa incluyen radicales libres peroxi como impurezas. Por supuesto, estos radicales libres peroxi pueden iniciar reacciones de oxidación que pueden degradar estos agentes de viscosidad. No obstante, los inventores de la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, en determinadas composiciones, los antioxidantes tales como los quelantes de iones, en particular, el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), tienden a reducir significativamente la viscosidad de los éteres de celulosa, en particular, de la HEC, a lo largo del tiempo. Además, se ha descubierto que, en estas composiciones en particular, los éteres de celulosa, en concreto, la HEC, tienden a mantener su viscosidad bastante bien en ausencia de cualquier antioxidante.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a una composición (por ejemplo, una composición oftálmica multidosis) que incluye polímero de celulosa a una concentración suficiente para gelificar por sí mismo la composición. Preferentemente, el polímero de celulosa es sustancialmente en su totalidad polímero de éter de celulosa. También es preferible que la composición incluya agente terapéutico. La composición está sustancialmente libre de cualquier antioxidante que, de otra manera, actuaría como neutralizante de radicales libres e inhibiría las reacciones de oxidación en la composición, y la composición tiene, por lo general, un pH de entre 6,0 y 8,5. Un polímero de celulosa preferido es la hidroxietilcelulosa.

En una realización preferida, la composición está sustancialmente libre de cualquier entidad química distinta del polímero de celulosa junto con sus impurezas que produzca una cantidad significativa de radicales libres, donde dichos radicales libres normalmente degradarían el polímero de celulosa de la composición a través de reacciones de oxidación.

La presente invención también se dirige a un producto oftálmico multidosis que incluye un tubo con una composición oftálmica dispuesta dentro del tubo. Por lo general, la composición oftálmica incluirá las características tratadas anteriormente. Preferentemente, el tubo está configurado para dispensar tiras individuales de la composición tópicamente en el ojo.

Breve descripción de las figuras La Fig. 1 es un gráfico de los datos de viscosidad de geles oftálmicos con y sin EDTA tras un almacenamiento a 30 °C.

La Fig. 2 es otro gráfico de los datos de viscosidad de geles oftálmicos con y sin EDTA tras un almacenamiento a 50 °C.

La Fig. 3 es un gráfico de los datos de viscosidad de geles oftálmicos que tienen varias cantidades diferentes de peróxido de hidrógeno y están con o sin EDTA tras un almacenamiento a 30 °C.

La Fig. 4 es otro gráfico de los datos de viscosidad de geles oftálmicos que tienen varias cantidades diferentes de peróxido de hidrógeno y están con o sin EDTA tras un almacenamiento a 40 °C.

La Fig. 5 es otro gráfico de datos de viscosidad de geles oftálmicos que tienen varias cantidades diferentes de peróxido de hidrógeno y están con o sin EDTA tras un almacenamiento a 50 °C.

Descripción detallada de la invención La presente invención se basa en el suministro de una composición de gel y, en particular, una composición oftálmica de gel que mantiene sustancialmente su viscosidad durante un período prolongado de tiempo. La composición incluye un polímero de celulosa como agente gelificante. Por lo general, el polímero de celulosa se proporciona dentro de la composición a una concentración que permite que el propio polímero de celulosa gelifique la composición. La composición está sustancialmente libre de cualquier antioxidante que, de otra manera, actuaría como neutralizante de radicales libres e inhibiría las reacciones de oxidación dentro de la composición. Normalmente, la composición también incluirá agente terapéutico, aunque no es indispensable a menos que se indique específicamente lo contrario.

A menos que se indique lo contrario, los porcentajes proporcionados para los ingredientes de la composición oftálmica de la presente invención son porcentajes en peso/peso (p/p).

A no ser que se indique lo contrario, la medición de la viscosidad se realiza a 25 °C usando un viscosímetro Brookfield DV-II+, huso SC-14 a 20 rpm durante 1 minuto.

El polímero de celulosa puede ser un único polímero de celulosa o puede ser una combinación de dos o más polímeros de celulosa. Preferentemente, la expresión "polímero de celulosa", como se usa en el presente documento, representa todos y cada uno de los polímeros de celulosa presentes en la composición. Los polímeros de celulosa altamente preferidos son los éteres de celulosa. Por lo tanto, en una realización preferida, el polímero de celulosa es sustancialmente en su totalidad (es decir, al menos el 70 % y, más preferentemente, al menos el 90 % en peso) o en su totalidad uno o más éteres de celulosa poliméricos.

Los ejemplos de polímeros de celulosa adecuados incluyen, sin limitación, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), cualquier combinación de las mismas o similares. Por lo general, el polímero de celulosa está presente en la composición a una concentración del al menos 0,5 %, más normalmente, del al menos 0,9 % e incluso más normalmente, del al menos 1 ,7 % e incluso, posiblemente, del al menos 2,5 %. Por lo general, el polímero de celulosa también está presente en la composición a una concentración no superior al 10 %, más normalmente no superior al 6 %, incluso más normalmente no superior al 4 % e incluso, posiblemente, no superior al 3,5 %. Por supuesto, la concentración concreta del polímero de celulosa puede depender del polímero o de la combinación de polímeros en particular en la composición.

Como se ha sugerido anteriormente, es preferible que el polímero de celulosa sea capaz de gelificar la composición por sí mismo. Concretamente, esto significa que la eliminación del polímero de celulosa de la composición permitiría que la composición se convirtiera en una solución. Como se usa en el presente documento, el término "gel" pretende sugerir que la composición tiene una viscosidad de al menos 2.000 milipascales por segundo (mPa s 1), más normalmente de al menos 4.000 mPa-s"1, incluso más normalmente de al menos 8.000 mPa-s"1, e incluso, posiblemente, de al menos 12.000 o incluso 18.000 mPa-s"1 a 20 °C. Por lo tanto, el polímero de celulosa se proporciona en la composición a una concentración que normalmente aumenta la viscosidad (tomada a 25 °C) de la composición al menos 3.000 mPa-s'1, más normalmente al menos 5.000 mPa-s"1 , e incluso más normalmente al menos 9.000 mPa-s"1 o 10.000 mPa s"1 con respecto a una composición comparativa que tiene exactamente los mismos ingredientes que la composición, pero excluyendo el polímero de celulosa. Por lo general, la viscosidad total de la composición es de al menos 5.000 mPa s'1, más normalmente de al menos 8.000 mPa s'1 e incluso más normalmente de al menos 10.000 mPa-s"1 o 14.000 mPa s"1, pero está normalmente a una concentración no superior a 60.000 mPa-s'1, más normalmente no superior a 35.000 mPa s"1, e incluso más normalmente no superior a 25.000 mPa-s"1.

Un polímero de celulosa muy preferido es la HEC. Se puede usar sola o en combinación con otro polímero de celulosa. En una realización preferida, la HEC es al menos el 50 % en peso, más normalmente al menos el 70 % en peso e incluso más normalmente al menos el 90 % en peso del polímero de celulosa de la composición. En una realización muy preferida, el polímero de celulosa consiste o consiste esencialmente en HEC o, en otras palabras, es sustancialmente en su totalidad (es decir, al menos el 95 % en peso) o en su totalidad HEC. En estas realizaciones, la HEC normalmente está presente en la composición a una concentración del al menos 2,0 %, más normalmente del al menos 2,6 % e incluso más normalmente del al menos 2,85 %, pero normalmente está a una concentración no superior al 5,0 %, más normalmente no superior al 4,0 % e incluso más normalmente no superior al 3,3 %. Por lo general, el peso molecular medio de la HEC preferida es de al menos 1 x 104, más normalmente de al menos 1 x 105, e incluso más normalmente de al menos 1 x 106, pero normalmente no es superior a 1 x 108, más normalmente no es superior a 1 x 107, e incluso más normalmente no es superior a 1 x 106. Una HEC particularmente preferida es NATROSOL 250HX, que se encuentra disponible en el mercado en Ashland Inc., Covington, Kentucky.

La composición está sustancialmente libre o completamente libre de cualquier antioxidante que, de otra manera, actuaría como un neutralizante de radicales libres e inhibiría las reacciones de oxidación dentro de la composición. Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre de cualquier oxidante que, de otra manera, actuaría como un neutralizante de radicales libres" significa que la composición incluye menos del 0,0001 % de cualquiera de tales antioxidantes. La expresión "antioxidante que, de otra manera, actuaría como un neutralizante de radicales libres e inhibiría las reacciones de oxidación" significa que el antioxidante puede neutralizar los radicales libres aceptando o donando un electrón, o puede quelar metales para evitar la oxidación catalizada por metales. Tales antioxidantes incluyen, sin limitación, quelantes de iones tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido ascórbico y sus derivados, tocoferoles, sales de ácido sulfuroso tales como sulfito de sodio o bisulfito de sodio, derivados de tíol tales como cisteína, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), cualquier combinación de los mismos o similares.

En una realización, la composición está sustancialmente libre de cualquier entidad química, distinta del polímero de celulosa y cualquiera de sus impurezas, que proporcione una cantidad significativa de radicales libres que normalmente degradarían el polímero de celulosa dentro de la composición a través de reacciones de oxidación. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad significativa de radicales libres" pretende significar cualquier cantidad de radicales libres que sea superior a la cantidad de radicales libres proporcionada por el polímero de celulosa y sus impurezas. Como cantidad, la composición está preferentemente libre de cualquier entidad química que proporcione radicales libres, en particular, radicales peroxi, a una concentración superior a 10 ppm, más normalmente superior a 5 ppm, aún más normalmente superior a 3 ppm e incluso, posiblemente, superior a 1 ppm.

También se ha reconocido que la falta de antioxidante en las composiciones de la presente solicitud parece ayudar a que las composiciones mantengan su viscosidad a pesar de la inclusión del tipo de radicales libres descrito anteriormente. Por lo tanto, en una realización, se contempla que la composición incluye una entidad química (por ejemplo, peróxido de hidrógeno) a una concentración de al menos 5 ppm, más normalmente al menos 10 ppm, más normalmente al menos 50 ppm, pero normalmente no superior a 1.000 ppm y más normalmente no superior a 400 ppm.

Preferentemente, en la composición de la presente invención, se incluye una cantidad eficaz de agente terapéutico. El agente terapéutico puede incluir un solo agente terapéutico, o dos o más agentes terapéuticos. Los ejemplos de algunas posibles clases de agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, antibióticos, antiinflamatorios y similares. Sin embargo, como se ha sugerido anteriormente y se trata más adelante, la composición de la presente invención es particularmente útil como composición oftálmica. Como tal, el agente terapéutico normalmente incluirá uno o más fármacos oftálmicos.

Los ejemplos no limitantes de posibles agentes terapéuticos oftálmicos para la presente invención incluyen: agentes contra el glaucoma, agentes antiangiogénicos; agentes antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios; factores de crecimiento; agentes inmunosupresores; y agentes antialérgicos. Los agentes contra el glaucoma incluyen ß-bloqueantes tales como betaxolol y levobetaxolol; inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas tales como travoprost, bimatoprost latanoprost; serotonérgicos; muscarínicos; agonistas dopaminérgicos. Los agentes antiangiogénicos incluyen acetato de anecortave (RETAANE™, Alcon™ Laboratorios, Inc. de Fort Worth, TX) e inhibidores del receptor tirosina quinasa (RTKi). Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos tales como actínido de triamcinolona, suprofeno, diclofenac, ketorolac, dexametasona, nepafenac, rimexolona y tetrahidrocortisol. Los factores de crecimiento incluyen EGF o VEGF. Los agentes antialérgicos incluyen olopatadina y epinastina. Los agentes antiinfecciosos incluyen moxifloxacina, tobramicina y ciprofloxacina. El fármaco oftálmico puede estar presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las concentraciones de estos agentes terapéuticos pueden variar dependiendo del agente en particular, pero la concentración normalmente será del al menos 0,0001 , pero no superior al 4,0 %.

En una realización preferida, la composición incluye un agente antiinfeccioso (por ejemplo, moxifloxacina) y/o un agente esteroideo (por ejemplo, dexametasona). Cuando se incluye, por lo general, el agente antiinfeccioso estará en la composición a una concentración que es al menos del 0,04 %, más normalmente del al menos 0,20 % y aún más normalmente del al menos 0,38 %, pero normalmente estará a una concentración no superior al 2,0 %, más normalmente no superior al 1 ,0 % e incluso más normalmente no superior al 0,7 %. Cuando se incluye, el agente esteroideo estará normalmente en la composición a una concentración del al menos 0,005 %, más normalmente del al menos 0,02 % y aún más normalmente del al menos 0,05 %, pero normalmente estará a una concentración no superior al 0,40 %, más normalmente no superior al 0,14 % e incluso más normalmente no superior al 0,09 % La composición también puede incluir un agente tampón. En una realización preferida, la composición incluye borato como agente tampón y/o adyuvante antimicrobiano. Como se usa en el presente documento, el término "borato" se referirá a ácido bórico, sales de ácido bórico, derivados de borato y otros boratos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. Los más adecuados son: ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras sales de borato. Ventajosamente, el borato también puede ayudar en la conservación de la composición. Cuando se incluye, el agente tampón, particularmente cuando es borato, normalmente está en la composición a una concentración que es al menos del 0,05 %, más normalmente del al menos 0,1 % e incluso más normalmente del al menos 0,25 %, pero normalmente está a una concentración no superior al 2,0 %, más normalmente no superior al 1 ,0 % e incluso más normalmente no superior al 0,7 %, e incluso, posiblemente, no superior al 0,4 %.

Además de lo anterior, se contempla que la composición de la presente invención puede contener varios tipos de excipientes farmacéuticos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, agentes tensioactivos, agente de mejora de la osmolalidad (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio o compuesto polimérico de amonio cuaternario), agentes de ajuste del pH (por ejemplo, HCI, NaOH), polioles u otros.

Por lo general, la composición de la presente invención mantendrá sustancialmente su viscosidad durante un período prolongado de tiempo. Normalmente, la composición perderá menos del 25 %, más normalmente menos del 15 % e incluso más normalmente menos del 10 % e incluso, posiblemente, menos del 5 % de su viscosidad durante un período de al menos 5 días, más preferentemente de al menos 15 días e incluso más preferentemente de al menos 45 días, y aún más preferentemente de al menos 90 o incluso 120 días.

Como se ha tratado anteriormente, la composición de la presente invención es particularmente deseable como composición oftálmica. La presente invención se puede dirigir al suministro de composiciones oftálmicas multidosis en relación con el tratamiento de afecciones en las que la córnea o los tejidos oculares adyacentes están irritados, o afecciones que requieren la aplicación frecuente de una composición, tal como en el tratamiento de pacientes con sequedad ocular. Las composiciones de la presente invención pueden ser útiles en el campo de las lágrimas artificiales, los lubricantes oculares y otras composiciones usadas para tratar afecciones de sequedad ocular, así como otras afecciones que impliquen inflamación o molestia ocular. Las composiciones también pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de infecciones oculares.

Las composiciones de la presente invención se formularán generalmente como geles estériles. Las composiciones de la presente invención también se formulan de manera que sean compatibles con el ojo y/u otros tejidos que se vayan a tratar con las composiciones. Las composiciones oftálmicas destinadas a la aplicación directa en el ojo (la córnea u otra parte del globo ocular) se formularán para que tengan un pH y una tonicidad que sean compatibles con el ojo.

Por lo general, las composiciones tendrán un pH en el intervalo de 4 a 9, preferentemente de 5,5 a 9,0, y lo más preferentemente de 6,0 a 8,5. Se desean particularmente los intervalos de pH de 6,5 a 8,5, y más específicamente de 7,5 a 8,3. Las composiciones tendrán una osmolalidad de 200 a 400 o 450 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg), más preferentemente de 240 a 360 mOsm/kg.

Normalmente, la composición de la presente invención será acuosa e incluirá una cantidad sustancial de agua. Por lo general, la composición tendrá una concentración de agua del al menos 50 %, más normalmente del al menos 75 %, más normalmente del al menos 90 % e incluso, posiblemente, del al menos 93 %.

La presente invención se desea particularmente como una composición oftálmica multidosis que tenga actividad antimicrobiana suficiente para permitir que las composiciones satisfagan los requisitos de eficacia conservante de la USP, así como otras normas de eficacia conservante para composiciones farmacéuticas acuosas.

En la siguiente tabla, se exponen las normas de eficacia conservante para las soluciones oftálmicas multidosis en EE.UU., y otros países y regiones.

Criterios del ensayo de eficacia conservante ("PET") Reducción logarítmica de inoculo microbiano a lo largo del tiempo 1Hay dos normas de eficacia conservante en la Farmacopea Europea, "A" y "B".

Cuando se proporciona como una composición oftálmica, la composición normalmente se dispone en un tubo adecuado para la administración de la composición en el ojo. Por lo general, el tubo está configurado para liberar tiras (por ejemplo, tiras con forma de cinta) del gel por vía tópica en el ojo.

Los solicitantes incorporan específicamente todo el contenido de todas las referencias citadas en la presente divulgación. Además, cuando se da una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro en forma bien de un intervalo, un intervalo preferido o una lista de valores superiores preferidos y valores inferiores preferidos, esto se entenderá como la divulgación específica de todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite superior o valor preferido del intervalo y cualquier límite inferior o valor preferido del intervalo, independientemente de si los intervalos se desvelan por separado. Cuando, en el presente documento, se cita un intervalo de valores numéricos, a menos que se indique lo contrario, el intervalo pretende incluir los puntos finales del mismo, y todos los números enteros y fracciones del intervalo. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos citados cuando se define un intervalo.

Hay otras realizaciones de la presente invención que serán evidentes para los expertos en la materia considerando la presente memoria descriptiva y la práctica de la presente invención desvelada en el presente documento. Se pretende que la presente memoria descriptiva y los ejemplos sean considerados solamente a modo ilustrativo, estando el verdadero alcance y espíritu de la invención indicado por las siguientes reivindicaciones y equivalentes de las mismas.

La siguiente Tabla A proporciona una lista de ingredientes a modo de ejemplo adecuados para una composición preferida a modo de ejemplo de la composición oftálmica de la presente invención y un porcentaje en peso/peso deseado para esos ingredientes.

TABLA A Se entiende que los porcentajes en peso/peso de la tabla A se pueden variar en + 10 %, ± 20 %, ± 30 %, ± 90 % de los porcentajes en peso/peso o más, y que esas variaciones se pueden usar específicamente para crear intervalos para los ingredientes de la presente invención. Por ejemplo, un porcentaje en peso/peso del 10 % de un ingrediente con una variación de ± 20 % significa que el ingrediente puede tener un intervalo de porcentajes en peso/peso del 8 al 12 % p/p. También se entiende que algunos de los ingredientes pueden no ser necesarios para la composición, mientras que se pueden añadir otros ingredientes a la composición.

Los siguientes ejemplos se presentan para ¡lustrar adicionalmente las realizaciones seleccionadas de la presente invención y las composiciones a efectos comparativos. Las composiciones mostradas en los ejemplos se prepararon usando procedimientos que son bien conocidos por los expertos habituales en el campo de las composiciones farmacéuticas oftálmicas.

Tabla 1. Composiciones de gel (hidrogeles basados en hidroxietilcelulosa) con y sin EDTA ( ' Equivalente a base de moxifloxacina al 0,5 %. <2) Equivalente a fosfato de desametasona al 0,1 %.

En la Tabla 1 , la composición A incluye tanto cloruro de benzalconio (BAK) como EDTA, la composición B es sustancialmente idéntica a la composición A, a excepción de que se ha eliminado el BAK, y la composición C es sustancialmente idéntica a la composición B, a excepción de que se ha eliminado el EDTA. Se prepararon dos lotes de cada una de las composiciones A, B y C, y se obtuvieron los datos de viscosidad tras un almacenamiento a 30 °C/humedad relativa (HR) del 75 % y a 50 °C para cada uno de los lotes durante un período de tiempo significativo. Esos datos se representaron en los gráficos en las Fig. 1 y 2. Como se puede ver, la eliminación del EDTA permitió que la composición C mantuviera su viscosidad a lo largo del tiempo significativamente mejor que las composiciones A y B.

Con referencia a las Fig. 3, 4 y 5, se proporcionaron composiciones sustancialmente idénticas a las composiciones B y C de la Tabla 1 y se ensayaron en condiciones oxidantes, mientras que las composiciones de control no se sometieron a tales condiciones oxidantes. Se proporcionó peróxido de hidrógeno a las composiciones no de control a 10 ppm y 100 ppm, y los datos de viscosidad se obtuvieron a 30 °C, 40 °C y 50 °C en las condiciones oxidantes de peróxido de hidrógeno para mostrar el efecto del EDTA sobre la viscosidad en tales condiciones. Como se puede observar, las composiciones sin el EDTA mantienen su viscosidad a lo largo del tiempo mejor que aquellas con EDTA.

Tabla 2.Geles de alta viscosidad a base de hidroxietilcelulosa ( ' Equivalente a moxifloxacina al 0,5 %. (2) Equivalente a fosfato de dexametasona al 0,1 %. (3) Equivalente a fosfato de dexametasona al 0,075 %. (4) Equivalente a fosfato de dexametasona al 0,05 %.

La Tabla 2 incluye las composiciones D, E y F, que son ilustrativas de las composiciones de la presente invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Una composición oftálmica multidosis, que comprende: agente terapéutico; y polímero de celulosa a una concentración suficiente para gelificar por sí mismo la composición, en la que el polímero de celulosa es sustancialmente en su totalidad polímero de éter de celulosa; en la que: i) la composición está sustancialmente libre de cualquier antioxidante que, de otra manera, actuaría como neutralizante de radicales libres e inhibiría las reacciones de oxidación en la composición; y ii) la composición tiene un pH de entre 6,0 y 8,5.

2. Una composición oftálmica como en la reivindicación 1 , en la que el polímero de celulosa incluye hidroxietilcelulosa.

3. Una composición oftálmica como en la reivindicación 1 , en la que el polímero de celulosa es sustancialmente en su totalidad hidroxietilcelulosa.

4. Una composición oftálmica como en la reivindicación 2 o 3, en la que la concentración de la HEC en la composición es del al menos 2,6 %, pero no superior al 4,0 %.

5. Una composición oftálmica como en cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el agente terapéutico incluye una fluouroquinolona.

6. Una composición oftálmica como en la reivindicación 5, en la que la fluouroquinolona es moxrfloxacina.

7. Una composición oftálmica como en cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que el agente terapéutico incluye un antiinflamatorio esteroideo.

8. Una composición oftálmica como en la reivindicación 7, en la que el antiinflamatorio esteroideo es dexametasona.

9. Una composición oftálmica como en cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que la composición está sustancialmente libre de cualquier entidad química, distinta del polímero de celulosa junto con sus impurezas, que produzca cualquier cantidad significativa de radicales libres que normalmente degradarían el polímero de celulosa de la composición mediante reacciones de oxidación.

10. Una composición oftálmica como en cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que la concentración del polímero de celulosa en la composición es del al menos I , 7 %, pero no superior al 6 %.

I I . Un producto oftálmico multidosis, que comprende: un tubo; una composición oftálmica dispuesta en el tubo, en el que la composición incluye: i. agente terapéutico; y ii. un polímero de celulosa a una concentración suficiente para gelificar por sí mismo la composición; en la que: i. la composición está sustancialmente libre de cualquier antioxidante que, de otra manera, actuaría como neutralizante de radicales libres e inhibiría las reacciones de oxidación de la composición; ii. la composición tiene un pH de entre 6,0 y 8,5; iii. la composición está sustancialmente libre de cualquier entidad química, distinta del polímero de celulosa y cualquiera de sus impurezas, que produzca cualquier cantidad significativa de radicales libres que normalmente degradarían el polímero de celulosa en la composición a través de reacciones de oxidación; y iv. el tubo está configurado para dispensar tiras de la composición por vía tópica en el ojo.

12. Un producto como en la reivindicación 11 , en el que el polímero de celulosa es un polímero de éter de celulosa.

13. Un producto como en la reivindicación 12, en el que el polímero de celulosa incluye hidroxietilcelulosa.

14. Un producto como en la reivindicación 12, en el que el polímero de celulosa es sustancialmente en su totalidad hidroxietilcelulosa.

15. Un producto como en la reivindicación 13 o 14, en el que la concentración de la HEC en la composición es del al menos 2,6 %, pero no superior al 4,0 %.

16. Un producto como en cualquiera de las realizaciones anteriores 11-15, en el que el agente terapéutico incluye una fluouroquinolona.

17. Un producto como en la reivindicación 16, en el que la fluouroquinolona es moxifloxacina.

18. Un producto como en cualquiera de las realizaciones anteriores 11-17, en el que el agente terapéutico incluye un antiinflamatorio esteroideo.

19. Un producto como en la reivindicación 18, en el que el antiinflamatorio esteroideo es dexametasona.

20. Un producto como en cualquiera de las realizaciones anteriores, en el que la concentración del polímero de celulosa en la composición es del al menos 1 ,7 %, pero no superior al 6 %. RESUMEN La presente invención se dirige a composiciones de gel de celulosa que tienen una mejor estabilidad de la viscosidad a través de la exclusión de determinados antioxidantes y/o la exclusión de entidades químicas que tienden a producir radicales libres. Preferentemente, la composición es una composición oftálmica de gel de celulosa que es adecuada como una composición multidosis.