JP5922505B2 - グリチルリチン酸含有水性眼科組成物 - Google Patents

Description

本発明は水性眼科組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、熱及び光に対する安定性が改善され、消泡時間が短縮された水性眼科組成物に関する。

グリチルリチン酸及びその塩は、抗炎症作用を有する成分であり、さらには抗アレルギー作用も有し、安全性も高いことから、従来から眼科組成物において使用されている（特許文献１）。グリチルリチン酸及び／又はその塩を含有する眼科組成物としては、眼科用薬製造（輸入）承認基準にも収載されている成分であり、抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン、持続性抗菌剤であるスルファメトキサゾールナトリウム、角膜保護成分であるコンドロイチン硫酸ナトリウム等を含む配合点眼剤等が市販されている。

また、眼科分野において、溶解補助剤は、多くの処方に配合されている。特に水性眼科組成物においては、水溶性の比較的低い生理活性成分、添加物等の溶解補助を目的に、様々な溶解補助剤の配合が工夫されている。眼科分野において用いられる溶解補助剤の一つとして、界面活性剤が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油は非イオン界面活性剤の一種であり、他の配合成分の溶解補助等を目的として、水性眼科組成物に配合されることが知られている（特許文献２）。

界面活性剤を配合した水性製剤は泡立ちやすいことが知られており、製造時又は流通時において、振動又は衝撃を与えることにより泡が発生する。一般に、水性眼科組成物は、眼に対して安全に適用するために、製造時の溶解確認が重視される。また、水性眼科組成物の中でも点眼剤、洗眼剤などの医薬品においては、製造工程での異物検査が必須である。しかしながら、製造中の水性眼科組成物において泡が発生し、泡の消える速度が遅い場合、配合成分又は異物と泡との見分けがつき難いために、溶解確認、異物検査の工程などで長時間を要し、製造が効率的に行えないのが現状である。

また、水性眼科組成物では、製造工程、市場流通工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが重要である。このため、加熱した状態で保存する場合や、光に晒された場合に生じる含有成分の分解が、品質へ及ぼす影響は無視できない。従って、熱分解や光分解を防いで溶液を長期間安定に保存する方法が望まれている。

しかしながら、水性眼科組成物に、グリチルリチン酸又はその塩と特定の界面活性剤とを配合した場合に、安定性や消泡時間に及ぼす影響についてはこれまで明らかにされておらず、該水性眼科組成物に対して如何なる影響が及ぼされるかについては容易には推認できないのが現状である。

特開２００７−０７０３５０号公報 特開２００５−２９８４４８号公報

本発明者等は、グリチルリチン酸又はその塩を含有する水性眼科組成物に関して、種々の検討を行ってきた。その結果、グリチルリチン酸又はその塩を含有する水性眼科組成物を加熱した状態で保存する場合や光に晒した場合に、グリチルリチン酸又はその塩が分解することがあることが確認された。

水性眼科組成物における含有成分の熱分解や光分解は、安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招来し、更に、含有成分が本来有する性能を発揮することを妨げることから、これらの現象を抑制することは極めて重要な課題である。

従って、本発明の主な目的は、グリチルリチン酸及び／又はその塩を含有する水性眼科組成物であって、熱安定性及び光安定性が改善された水性眼科組成物を提供すること、及び該水性眼科組成物の熱安定性及び光安定性を向上させる方法を提供することである。

また、上記したような水性眼科組成物における溶解確認、異物検査の工程の重要性により、溶解補助剤が配合された泡立ちし易い水性眼科組成物において、消泡時間を短縮させることは重要な課題である。

従って、本発明のその他の目的は、溶解補助剤が配合された水性眼科組成物であって、振動又は衝撃により泡が発生した場合において消泡時間が短縮された水性眼科組成物を提供すること、及び該水性眼科組成物における消泡時間を短縮する方法を提供することである。

本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種の成分（以下、「(A)成分」ということがある）を含有する水性眼科組成物に、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンヒマシ油（以下、「(B)成分」ということがある）を配合することにより、該水性眼科組成物における(A)成分の熱分解及び光分解を抑制できることを見出した。

更に、本発明者等は、非イオン性界面活性剤として(B)成分を含有する水性眼科組成物に、(A)成分を配合することによって、振動又は衝撃により泡が発生した場合に、該水性眼科組成物における消泡時間を顕著に短縮でき、溶解確認、異物確認等を短時間で行うことが可能となることを見出した。また、泡が発生した状態の点眼剤等の水性眼科組成物は、使用時に１回ごとの滴下量のバラツキが大きくなり、特に１回の使用量が比較的少ない点眼剤、コンタクトレンズ装着液において、１回毎の使用量を使用者自身がコントロールし難く、扱いづらいなどの不都合が生じ、特に水性眼科組成物が医薬品の場合などはコンプライアンスの低下等に繋がる可能性もある。本発明によれば、消泡時間が短縮される結果、該水性眼科組成物における滴下量のバラツキをも抑制することができる。

本発明は、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果完成されたものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物を提供するものである。
項1-1．(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を含む水性眼科組成物。
項1-2. (B)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜１２であるポリオキシエチレンヒマシ油である、項1-1に記載の水性眼科組成物。
項1-3．水性眼科組成物の総量を基準として、(A) 成分の総含有量が０．０００５〜２w/v％である、項1-1又は1-2に記載の水性眼科組成物。
項1-4．水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量が０．０００５〜５w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-5．(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．０００２〜１００００重量部である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-6．(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．０５〜５０重量部である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-7．更に緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-6のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-8．緩衝剤がホウ酸緩衝剤である、項1-7に記載の水性眼科組成物。
項1-9．水性眼科組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が０．０１〜１０w/v％である、項1-7又は1-8に記載の水性眼科組成物。
項1-10． 更に(B)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、項1-1乃至1-9のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-11．(B)成分以外の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、酸化エチレンの平均付加モル数が３０を上回るポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種である、項1-10に記載の水性眼科組成物。
項1-12．水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分以外の非イオン性界面活性剤の総含有量が０．００１〜３w/v％である、項1-10又は1-11に記載の水性眼科組成物。
項1-13．ポリエチレンテレフタレート製容器に充填されてなる、項1-1乃至1-12のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-14．ポリエチレン製ノズルが装着された容器に充填されてなる、項1-1乃至1-13のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-15．点眼剤である項1-1乃至1-14のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-16．洗眼剤である項1-1乃至1-14のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-17．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-14のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-18．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-14のいずれかに記載の水性眼科組成物。

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における熱安定性を向上させる方法を提供するものである。
項２． (A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における熱安定性を向上させる方法。
項３． 水性眼科組成物中に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における熱安定性を向上させる方法。

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。
項４． (A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。項５． 水性眼科組成物中に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。

また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における消泡時間の短縮方法、及び使用時の滴下量のバラツキ抑制方法を提供するものである。
項６．(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法。
項７．(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法。
項８．(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法。

更に、本発明は、下記の掲げる態様の使用も提供する。
項９. 水性眼科組成物の製造のための、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油の使用。
項１０． 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-18のいずれかに記載の組成物である、項９に記載の使用。

更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項１１. 水性眼科組成物としての、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を含む組成物の使用。
項１２. 組成物が、上記項1-1乃至1-18のいずれかに記載の組成物である、項１１に記載の使用。

更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項１３. 水性眼科組成物としての使用のための、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を含む組成物。
項１４. 上記項1-1乃至1-18のいずれかに記載されたものである、項１３に記載の組成物。

更に、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物の製造方法も提供する。
項１５. 水を含む担体に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法。
項１６. 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-18のいずれかに記載の組成物である、項１５に記載の製造方法。

本発明によれば、以下に示す各種の効果が奏される。
（１）本発明によれば、グリチルリチン酸及び／又はその塩を含有する水性眼科組成物において、保存時や光を晒した場合に生じ易いグリチルリチン酸及びその塩の熱分解及び光分解を抑制することができる。よって、本発明の水性眼科組成物は、安全性や品質を低下させることなく、グリチルリチン酸及び／又はその塩の有する優れた性能を長期間安定して発揮することができる。
（２）本発明によれば、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物における消泡時間を短縮させることができる。その結果、水性眼科組成物の製造時の溶解確認又は異物確認を短時間で行うことが可能となり、製造効率を改善することができる。更に、消泡時間が短縮されることにより、滴下量のバラツキをも抑制することができる。

本発明の水性眼科組成物は、上述した各種の優れた効果を有するものであり、より安全且つ快適に、長期に亘って有効に使用することができる。

本明細書において含有量の単位「％」は「w/v％」を意味し、「g/１００mL」と同義である。

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。

本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。

本明細書中、特に記載の無い限り、コンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト（シリコーンハイドロゲルレンズを含む）、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。

以下、本発明について、具体的に説明する。

［１．水性眼科組成物］
本発明の水性眼科組成物は、グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種（(A)成分）を含有するものである。これを、後述する酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンヒマシ油と併用することによって、上記した本発明の優れた効果が発揮される。

グリチルリチン酸は、20β-カルボキシ-11-オキソ-30-ノルオレアナ-12-エン-3β-イル=(β-D-グルコピラノシルウロン酸)-(1→2)-α-D-グルコピラノシドウロン酸とも称される公知の化合物である。グリチルリチン酸及びその塩は、市販品を購入することができ、周知の方法に従い合成することもでき、さらにカンゾウの根などから抽出することもできる。

本発明に用いられるグリチルリチン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩として、具体的には、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、更に好ましくは、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。より具体的には、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム等のアルカリ金属との塩；グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩等が例示される。これらの中でも、好ましくはグリチルリチン酸のアルカリ金属塩、更に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。本発明において、グリチルリチン酸及びその塩は、これらの中から１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性眼科組成物における、(A)成分の含有量は特に限定はなく、(A)成分の種類、併用する(B)成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分の総含有量として、０．０００５〜２w/v％、好ましくは０．００１〜１w/v％、更に好ましくは０．００５〜０． ５w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．２５w/v％である。

上記(A)成分の含有量は、水性眼科組成物において、熱分解及び光分解を抑制し、消泡時間を短縮させるという効果の観点から好適である。

本発明の水性眼科組成物は、上記(A)成分に加えて、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０のポリオキシエチレンヒマシ油（(B)成分）を含有することが必要である。このように、(A)成分と(B)成分を併用することによって、水性眼科組成物に含まれる(A)成分の熱分解及び光分解を抑制でき、更に、(B)成分を含む水性眼科組成物における消泡時間を短縮させることができる。

ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。本発明では、(B)成分として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を用いる。具体的には酸化エチレンの平均付加モル数が３であるポリオキシエチレンヒマシ油３、酸化エチレンの平均付加モル数が４であるポリオキシエチレンヒマシ油４、酸化エチレンの平均付加モル数が６であるポリオキシエチレンヒマシ油６、酸化エチレンの平均付加モル数が７であるポリオキシエチレンヒマシ油７、酸化エチレンの平均付加モル数が１０であるポリオキシエチレンヒマシ油１０、酸化エチレンの平均付加モル数が１３．５であるポリオキシエチレンヒマシ油１３．５、酸化エチレンの平均付加モル数が１７であるポリオキシエチレンヒマシ油１７、酸化エチレンの平均付加モル数が２０であるポリオキシエチレンヒマシ油２０、酸化エチレンの平均付加モル数が２５であるポリオキシエチレンヒマシ油２５、酸化エチレンの平均付加モル数が３０であるポリオキシエチレンヒマシ油３０などを用いることができる。

これらのポリオキシエチレンヒマシ油の内で、本発明の効果を特に良好に発揮できる成分の一例として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜１２モルのポリオキシエチレンヒマシ油を挙げることができる。

本発明において、これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。尚、本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油は、硬化ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することにより得られるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは異なる化合物であり、これとは区別される。

本発明の水性眼科組成物における、(B)成分の含有量は特に限定はなく、(B)成分の種類、併用する(A)成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量として、０．０００５〜５w/v％、好ましくは０．００１〜３w/v％、より好ましくは０．００２〜２w/v％、更に好ましくは０．００５〜１w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．５w/v％である。

上記(B)成分の含有量は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。

また、本発明の水性眼科組成物における、(A)成分に対する(B)成分の含有比率は特に限定はなく、(A)成分及び(B)成分の種類、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量として、０．０００２〜１００００重量部、好ましくは０．００２〜１０００重量部、更に好ましくは０．０１〜２００重量部、特に好ましくは０．０５〜５０重量部である。

上記 (A)成分に対する(B)成分の含有比率は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。

本発明の水性眼科組成物には、後述する通り、その使用目的に応じて、種々の薬理活性成分、生理活性成分等を配合することができ、更に、各種の添加剤も配合することができる。この場合、生理活性成分、添加物等の溶解性を向上させるために、溶解補助剤として、(B)成分以外に、更に、その他の界面活性剤を配合することができる。このような界面活性剤を配合すると通常泡立ちが多くなるが、本発明によれば、(B)成分以外の界面活性剤を配合することによって泡立ちし易くなった水性眼科組成物についても、 (A)成分と（B）成分を同時に含有させることによって、消泡時間を短縮させることができ、製造効率を改善し、滴下量のバラツキを抑制することができる。

本発明の水性眼科組成物に配合することができる、(B)成分以外の界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。

本発明の水性眼科組成物に配合可能な(B)成分以外の非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル；POE(40)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40）、POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル；POE（196）POP（67）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、POE（200）POP（70）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油７０等の酸化エチレンの平均付加モル数が３０を上回るポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示される。

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。

また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示される。 本発明の水性眼科組成物に配合可能な(B)成分以外の界面活性剤として、好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、更に好ましくは、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、POE・POPブロックコポリマーであり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー４０７である。

本発明の水性眼科組成物において、上記(B)成分以外の界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性眼科組成物に上記(B)成分以外の界面活性剤を配合する場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分以外の界面活性剤の総含有量として、０．００１〜３w/v％、好ましくは０．０１〜２w/v％、更に好ましくは０．０５〜１w/v％、特に好ましくは０．１〜１w/v％である。

本発明の水性眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することができる。これにより、本発明の水性眼科組成物のｐＨを調整できる。本発明の水性眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（特に、ホウ酸とホウ砂の組合せ）、リン酸緩衝剤（特に、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ）が好ましい。

本発明の水性眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、該緩衝剤の総含有量として、０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜２．５w/v％、特に好ましくは０．１〜１w/v％である。

また、本発明の水性眼科組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明の水性眼科組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが挙げられ、更に好ましくは塩化ナトリウム又はグリセリンが挙げられ、特に好ましくは塩化ナトリウムが挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性眼科組成物に等張化剤を配合する場合、その含有量は、該等張化剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、該等張化剤の総含有量として０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜３w/v％である。

本発明の水性眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の水性眼科組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜８．５となる範囲が挙げられ、更に好ましくは、５．５〜７．５である。

また、本発明の水性眼科組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の水性眼科組成物の浸透圧比の一例として、０．５〜５．０、好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０である。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍOsm（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いればよい。

本発明の水性眼科組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：1°34‘ｘ24）で測定した２５℃における粘度が、０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．０５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは０．１〜１０ｍＰａ・ｓである。

本発明の水性眼科組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。

抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム等。

充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。

眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。

ビタミン：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。

アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロン-アミノカプロン酸等。

消炎剤：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、ブロムフェナクナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グアイアズレン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、甘草等。

その他：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。

また、本発明の水性眼科組成物には、発明の効果が奏される範囲であれば、その用途、製剤形態等に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。

担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。

糖：例えば、シクロデキストリン等。

糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（商品名、ローディア社）等。

粘稠化剤又は増粘剤：アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ソルビトール、デキストラン７０、トラガント末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール４０００等。

油類：ゴマ油、ヒマシ油等。

本発明の水性眼科組成物は、所望量の上記(A)成分及び(B)成分、及び必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製される。例えば、点眼剤、コンタクトレンズ装着液、洗眼剤又はコンタクトレンズケア用剤の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記(A)成分及び(B)成分の溶解及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤などの溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。

従って、本発明は、別の観点から、水を含む担体に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法を提供するものである。

本発明において水性眼科組成物とは、水の含有量が、該水性眼科組成物の総量に対して、８５w/v％以上の眼科組成物を意味する。該水性眼科組成物における水の含有量は、好ましくは９０w/v％以上、より好ましくは９２w/v％以上、更に好ましくは９４w/v％以上、特に好ましくは９６w/v％以上である。本発明の水性眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本発明における水性眼科組成物の剤型については、眼科分野で使用可能である限り特に制限されないが、液状が好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。

本発明の水性眼科組成物の具体例として、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用品（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤、コンタクトレンズ用消毒・保存・洗浄剤（コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション））等が挙げられる。本発明の水性眼科組成物は、消泡時間が短縮され、使用時の滴下量のバラツキが少ないため、他の剤型と比較して特に一回の使用量が少ない、点眼剤、コンタクトレンズ装着液に好適に用いられる。特に点眼剤が好ましい。

本発明の水性眼科組成物を収容する容器としては、水性眼科組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の水性眼科組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、イミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。尚、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが５０w/w％以上であるものを意味する。

また、本発明の水性眼科組成物を収容する容器に備えられているノズルなどの容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズルなどの容器注口周辺部の構造については、眼科組成物用容器(例えば点眼剤容器)の注出口(例えばノズル)として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていても良い。注口周辺部また注出口(例えばノズル)の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。

特に、柔軟性、コスト面、及び／又は滴下量のバラツキ抑制効果を一層良好にさせるという観点からは、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口が好適である。ポリエチレンの種類としては、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン等が挙げられるが、中でも低密度ポリエチレンを構成素材として含む注出口が好適である。また、注出口としては、点眼剤容器に用いられるノズルが好適である。

本発明の水性眼科組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の好ましい組み合わせとしては、ポリエチレンテレフタレート製容器とポリエチレン製容器注口周辺部の組み合わせ、より好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器とポリエチレン製ノズルの組み合わせ、特に好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器と低密度ポリエチレン製ノズルの組み合わせであり、このような組み合わせとすることで、本発明における滴下量のバラツキ抑制効果を良好に発揮することができる。

本発明の水性眼科組成物は、消泡時間が短縮されており、使用時の滴下量のバラツキを抑制し、毎回の使用で一定量を点眼することができるので、特に薬理活性成分及び／又は生理活性成分を含有する点眼剤として適するものである。このような点眼剤の用途として、ドライアイ用点眼剤、充血除去用点眼剤、抗菌用点眼剤、抗炎症用点眼剤、痒み抑制用点眼剤、疲れ目抑制用点眼剤などが挙げられる。

また、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物の製造のための、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油の使用も提供する。

更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を含む組成物の使用も提供する。

更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての使用のための、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を含む組成物を提供する。

［２．熱安定化方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と共に、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することによって、(A)成分を含有する水性眼科組成物を加熱した状態で保存した場合に生じ易い(A)成分の熱分解を抑制することができる。
従って、本発明は、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における熱安定性を向上させる方法を提供するものである。

また、本発明は、水性眼科組成物中に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における熱安定性を向上させる方法を提供するものである。

これらの方法において、(A)成分及び(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分及び(B)成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に含有させる成分の種類、含有量（または配合量）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。

なお、本明細書において、水性眼科組成物における熱安定性が改善されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。

［３．光安定化方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と共に、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することによって、該水性眼科組成物に含まれる(A)成分の光分解を抑制することができる。

従って、本発明は、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。

また、本発明は、水性眼科組成物中に、(A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。

これらの方法において、(A)成分及び(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分及び(B)成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に含有させる成分の種類、含有量（または配合量）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。

なお、本明細書において、水性眼科組成物における光安定性が改善されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。

［４．消泡時間の短縮方法］
前述したように、本発明の水性眼科組成物では、(A)成分及び(B)成分を併用することによって、(B)成分を含有する水性眼科組成物における消泡時間を短縮させることができ、更に、その結果、使用時の滴下量のバラツキを抑制することができる。

従って、本発明は、更に別の観点から、 (A)グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法を提供する。

また、本発明は、(B)酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、(A)グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法をも提供する。

また、本発明は、(A)グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０であるポリオキシエチレンヒマシ油を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における使用時の滴下量のバラツキを抑制する方法を提供する。

これらの方法において、(A)成分及び(B)成分が共存するのであれば、それらの添加は同時であっても、別々であってもよく、その順序も特に限定されない。使用する(A)成分及び(B)成分の種類、それらの含有量（または配合量）、それらの比率、その他に含有させる成分の種類、含有量（または配合量）、水性眼科組成物の製剤形態、容器の種類、組み合わせ、実施方法等については、前記「１．水性眼科組成物」と同様である。

なかでも、これらの方法は、水性眼科組成物が、点眼剤、コンタクトレンズ装着液の場合に好適に適用される。

なお、本明細書において、水性眼科組成物における消泡時間が短縮されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。

［試験例１ 熱安定性に関する試験］
下記表1に示される水性眼科組成物を常法により調製し、熱安定性を評価した。グリチルリチン酸二カリウムとしては、ＷＡＫＯ製のものを用いた。なお、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５としては、医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合するものであって、酸化エチレンの平均付加モル数が１０と３５のものを用いた。

次いで、調製した水性眼科組成物を１０ｍL容量のガラスヘッドスペースバイアルに５ｍLずつ充填し、７０℃の恒温器内に遮光下にて保存した。保存７、１４日後に、ＨＰＬＣを用いて水性眼科組成物におけるグリチルリチン酸二カリウムの含有量を定量し、下記式に従い、グリチルリチン酸二カリウムの残存率を算出した。算出の結果を表１に併せて示す。

残存率（％）＝（保存後のグリチルリチン酸二カリウム含有量）/（保存前のグリチルリチン酸二カリウム１０含有量）×１００

表１に示す通り、比較例１に示すグリチルリチン酸二カリウムを含有する水性眼科組成物では、７日保存後と１４日保存後のいずれにおいてもグリチルリチン酸二カリウムの分解が認められた。これに対して、グリチルリチン酸二カリウムと共に、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物では、７日保存後と１４日保存後のいずれにおいても、比較例１と比べてグリチルリチン酸二カリウムの残存率が顕著に向上しており、グリチルリチン酸二カリウムを含有する水性眼科組成物の熱安定性が向上したことが確認できた（実施例１）。また、グリチルリチン酸二カリウムと共に、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有する水性眼科組成物では、グリチルリチン酸二カリウムの分解が抑制されず、熱安定性の向上は認められなかった（比較例２）。

［試験例２ 光安定性に関する試験］
下記表２に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。なお、グリチルリチン酸二カリウム、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、及びポリオキシエチレンヒマシ油３５としては、試験例１と同じものを用いた。

次いで、調製した水性眼科組成物を１０ｍL容量のガラスヘッドスペースバイアルに５ｍLずつ充填した。光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D６５ランプを光源として、室温の下、５０００lxの光を１２０時間連続照射し、水性眼科組成物に対して積算照射量６０万lx・hrの光を曝光した。曝光後、ＨＰＬＣを用いて水性眼科組成物におけるグリチルリチン酸二カリウムの含有量を定量し、下記式に従い、グリチルリチン酸二カリウムの残存率を算出した。算出の結果を表２に併せて示す。

残存率（％）＝（光照射後のグリチルリチン酸二カリウム含有量）/（光照射前のグリチルリチン酸二カリウム含有量）×１００

表２に示す通り、比較例３に示すグリチルリチン酸二カリウムを含有する水性眼科組成物では、光照射後にグリチルリチン酸二カリウム含有量が低下し、曝光によるグリチルリチン酸二カリウムの分解が認められた。これに対して、グリチルリチン酸二カリウムと共に、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物では、グリチルリチン酸二カリウムの残存率が顕著に向上し、光安定性が向上したことが確認できた（実施例２）。また、グリチルリチン酸二カリウムと共に、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有する水性眼科組成物では、グリチルリチン酸二カリウムの分解が抑制されておらず、光安定性の向上は認められなかった（比較例４）。

［試験例３ 消泡時間に関する試験］
下記表３に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、消泡時間を評価した。なお、グリチルリチン酸二カリウム及びポリオキシエチレンヒマシ油１０としては、試験例１と同じものを用いた。

次いで、５０mL容量のガラス製遠沈管に各水性眼科組成物を３０ｍＬずつ充填し、それらをＲＥＣＩＰＡＤ ＳＨＡＫＥＲ ＳＲ−２ｗ（ＴＡＩＴＥＣ）を用いて、１５００回振とうした。振とう終了直後、目視により、泡部分と水溶液部分を確認し、泡部分の容積を測定した。次いで、当初の泡の容積が半減するまでの所要時間を泡半減期として測定し、比較例及び実施例の泡半減期の測定結果に基づいて、泡半減期の短縮率を下記式から算出した。短縮率が大きいほど、泡の消える速度が速いことを意味する。

泡半減期短縮率（％）＝（比較例５の泡半減期−実施例３の泡半減期）/（比較例５の泡半減期）×１００

表３に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有し、グリチルリチン酸二カリウムを含有しない水性眼科組成物（比較例５）と比較して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、グリチルリチン酸二カリウムを含有する水性眼科組成物では、大幅に泡半減期が短縮されることが確認できた（実施例３）。

製剤例
表４及び表５に記載の処方で、常法により、点眼剤（製剤例１〜１０）を調製する。

Claims (5)

1. (A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種と、(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を含む水性眼科組成物。
2. (B)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜１２であるポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項１に記載の水性眼科組成物。
3. (A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における熱安定性を向上させる方法。
4. (A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。
5. (A) グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに(B) 酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３０モルであるポリオキシエチレンヒマシ油を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における消泡時間を短縮させる方法。