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MX2013004150A - Conpuestos antivirales. - Google Patents

Conpuestos antivirales.

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Publication number
MX2013004150A
MX2013004150A MX2013004150A MX2013004150A MX2013004150A MX 2013004150 A MX2013004150 A MX 2013004150A MX 2013004150 A MX2013004150 A MX 2013004150A MX 2013004150 A MX2013004150 A MX 2013004150A MX 2013004150 A MX2013004150 A MX 2013004150A
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alkyl
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MX2013004150A
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John K Pratt
David A Betebenner
Pamela L Donner
Clarence J Maring
Rolf Wagner
John T Randolph
David A Degoey
Charles A Flentge
Douglas K Hutchinson
Allan C Krueger
Charles W Hutchins
William A Carroll
Wenke Li
Ryan G Keddy
Tammie K Jinkerson
Yi Gao
Todd W Rockway
Christopher E Motter
Michael D Tufano
Dachun Liu
Kathy Sarris
Kevin R Woller
Warren M Kati
Lissa T Nelson
Mark A Matulenko
Daniel D Caspi
Mary E Bellizzi
Jean C Califano
Sachim V Patel
Seble H Wagaw
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Abbvie Inc
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Publication date
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Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
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Abstract

Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de la Hepatitis C (VHC). Esta invención también se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar dichos compuestos para tratar infección por VHC.

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud de Patente E.U.A. No. de Serie 13/100,827 presentada el 4 de Mayo de 2011, Solicitud Provisional E.U.A. No. de Serie 61/446,800 presentada el 25 de Febrero de 2011, Solicitud de Patente E.U.A No. de Serie 12/964,027 presentada el 9 de Diciembre de 2010, y Solicitud de Patente E.U.A No. de Serie 12/903,822 presentada el 13 de Octubre de 2010, de las cuales todas se incorporan en la presente solicitud para referencia en sus totalidades.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos efectivos para inhibir la replicación del Virus de Hepatitis C ("VHC"). La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos para utilizar estos compuestos para tratar infección por VHC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION VHC es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviyiridae. El virión de VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica para todas las proteínas específicas de virus conocidas en un marco de lectura abierto, ininterrumpido, individual. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos y codifica para una poliproteína grande individual de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteíná de núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína p7 unida a membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La proteína no estructural NS5A es una fosfoproteína asociada a membrana en formas basalmente fosforilada e hiperfosforilada. Esta es un componente crítico de la replicación del VHC y se cree que ejerce funciones múltiples en varias etapas del ciclo de vida viral. Una proteína NS5A de longitud completa comprende tres dominios - a saber, Dominio I, Dominio II, y Dominio III. El Dominio I (residuos 1 a 213) contiene un motivo de unión a zinc y una hélice N-terminal anfipática la cual puede promover la asociación a membrana. El Dominio II (residuos 250 a 342) tiene funciones reguladoras, tales como interacciones con la proteína cinasa PKR y PI3K, así como NS5B, y también contiene la región determinante de sensibilidad a interferón. El Dominio III (residuos 356 a 447) juega un papel en el ensamblado del virión infeccioso, y puede ser modulado mediante fosforilación dentro del dominio. NS5A ha sido identificada como un blanco terapéutico promisorio para tratar VHC.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención presenta compuestos de las Fórmulas I, lA, IB, le, ID, IE, IF y IG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sales pueden inhibir la replicación de VHC y por lo tanto son útiles para tratar la infección por VHC.
La presente invención también presenta composiciones que comprenden los compuestos o sales de la presente invención. Las composiciones también pueden incluir agentes terapéuticos adicionales, tales como inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio de entrada a ribosoma interno (IRES).
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención para inhibir la replicación de VHC. Los métodos comprenden poner células infectadas con el virus VHC en contacto con un compuesto o sal de la presente invención, con lo cual se inhibe la replicación del virus VHC en las células.
Además, la presente invención presenta métodos para utilizar los compuestos o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden, para tratar infección por VHC. Los métodos comprenden administrar un compuesto o sal de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprenda dichos compuestos, a un paciente en necesidad de lo mismo, con lo cual se reduce el nivel en sangre o tejido de virus VHC en el paciente.
La presente invención también presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VH C .
Asimismo, la presente invención presenta procedimientos para elaborar los compuestos o sales de la invención .
Otras características, objetivos , y ventajas de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada, aunq ue indica modalidades preferidas de la invención , se brindan a manera de ilustración solamente, no de limitación . Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se harán evidentes a los expertos en la técnica a parti r de la descripción detallada.
DESC RIPCION DETALLADA DE LA I NVEN C IO N Tellinghu isen et al. , NATURE 435:374-379 (2005) , describen u na estructura cristalina de la proteína NS5A en la cual dos monómeros de NS5A se empacan como un d ímero a través de contactos cerca de los extremos N-terminales de las moléculas. El documento WO2006093867 postula el uso de la estructu ra cristalina de la proteína NS5A en conj unción con modelado por computadora para d iseñar o seleccionar inhibidores de NS5A.
Para mejorar las interacciones con la protelna NS5A, muchos in hibidores de NS5A han sido diseñados para que tengan estructu ras diméricas o de tipo diméricas . Por ejemplo, el documento WO20061 33326 (BMS) describe compuestos con la fórmula: el documento WO2008144380 (BMS) muestra compuestos fórmula : el documento WO2008021 927(BMS) muestra compuestos fórmula : el documento WO2008021 927 (BMS) describe compuestos con la fórmula : y el documento US20100068176 (BMS) muestra compuestos fórmula: También se han provisto ciertas modificaciones para las fórmulas anteriores. Por ejemplo, el documento VyO2010065681 (Presidio) describe la fórmula: en la cual B es Q o Q-Q , y cada Q se selecciona de manera independiente a partir de cicloalquilo , cicloalquenilo, heterociclo , arilo o heteroarilo, con la condición que únicamente una Q sea un anillo aromático de seis miembros cuando B sea Q-Q y con la condición que si B es Q-Q , cualq uier Q que sea policíclica esté conectada al resto de la molécula a través de solo u n anillo del policiclo; el documento WO201 0096777 (Presidio) describe una fórmula similar: en la cual B es W-W o W-X"-W, y en el cual cada W es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido , y X" se selecciona a partir de -O-, -S(0)k, -N(RN)- y -CR'2-; los documentos WO201009141 3 (Enanta) y U S201 00266543 (Enanta) muestran la fórmula: en la cual A es arilo sustituido, heteroarilo , heterocíclico, cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C3-C8 y está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados; y el documento US20100221215 (Enanta) muestra la fórmula: en la cual A se selecciona a partir de arilo, heteroariio, heterocíclico, cicloalquilo de C3-C8 o cicloalquenilo de C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido, D está ausente o un grupo alifático opcionalmente sustituido, T está ausente o un grupo alifático lineal opcionalmente sustituido que contiene cero a ocho carbonos, E está ausente o se selecciona de manera independiente a partir de arilo opcionalmente sustituido y heteroariio opcionalmente sustituido, y en la cual uno o dos de D, E, y T están ausentes.
Las Tablas 1-4 comparan las actividades antivirales de diferentes compuestos de NS5A. Como se demuestra mediante estas Tablas, varios compuestos son cubiertos genéricamente por los documentos WO2010065681 (Presidio), WO2010096777 (Presidio), WO2010096462 (Enanta), US20100266543 (Enanta), WO2010096462 (Enanta) y US20100266543 (Enanta) parecen tener actividades anti-VHC comparables o peores que las de los compuestos correspondientes descritos en las solicitudes de BMS. Los documentos WO2010065681 (Presidio), WO2010096777 (Presidio), WO2010096462 (Enanta), US20100266543 (Enanta), WO2010096462 (Enanta) y US20100266543 (Enanta) también fallan para identificar cualquier ventaja de estos compuestos con respecto a aquellos descritos en las solicitudes de BMS.
El compuesto (BMS-790052) utiliza un enlazador bifenilo entre las porciones imidazol. Véase documento WO2008021927(BMS). Los valores de CE50 de BMS-790052 contra diferentes genotipos de VHC fueron mostrados por Nettles et al., "BMS-790052 is a First-in-class Potent Hepatitis C Virus (HCV) NS5A Inhibitor for Patients with Chronic HCV Infection: Results from a Proof-of-concept Study", 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (Oct 31-Nov 1 2008, San Francisco, CA; www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_06.htm). Específicamente, Nettles et al., observaron que los valores de CES0 de BMS-790052 contra los genotipos 1a 1b, 3a, 4a y 5a de VHC fueron 0.05, 0.009, 0.127, 0.012, y 0.033 nM, respectivamente. Véase también Gao et al., NATURE 465:96-100 (2010). Los compuestos en la Tabla 1 utilizan diferentes enlazadores entre las porciones imidazol. La Tabla 1 muestra los valores de CE50 de estos compuestos cuando se prueban utilizando pruebas de replicón respectivas en presencia de suero fetal de bovino (FBS) al 5% (v/v). En comparación con BMS-790052, el reemplazo del enlazador bifenilo con otros enlazadores puede reducir de manera significativa las actividades de los compuestos contra varios genotipos de VHC.
TABLA 1 Enlazador bifenilo contra otros enlazadores La Tabla 2 compara compuestos que contienen bencimidazol no sustituido con aquellos que contienen bencimidazol sustituido con halógeno. Las actividades antivirales se evalúan utilizando replicones de tipo silvestre (por ejemplo, 1b WT o 1a WT) así como replicones que contienen mutaciones de NS5A específicas (por ejemplo, 1b L28T, 1b Y93H, 1a L31V, 1a Y93C, 1a M28V, o 1a Q30E) en ausencia de FBS. En comparación con el compuesto de referencia que contiene bencimidazol no sustituido, los compuestos que contienen bencimidazol sustituido generalmente exhiben actividades comparables o peores contra muchos de estos virus HCV.
TABLA 2 Bencimidazol no sustituido contra bencimidazol sustituido con halógeno CEso (nM) 1b 1b 1b 1a 1a 1a 1a 1a WT L28T Y93H WT L31V Y93C M28V Q30E 0.01 2.7 0.9 0.09 36 40 1.0 40 (Compuesto de referencia) r0-O-t O 0.003 1.8 0.5 0.14 109 26 2.4 119 TABLA 2 (cont.) La presente invención descubrió de manera sorpresiva que los compuestos con bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, ) pueden tener mejor actividad contra ciertas variantes de VHC que contienen mutaciones de N S5A (por ejemplo , 1 a L31 V) . Análisis similares también mostraron que en comparación con el compuesto de referencia en la Tabla 2 , exhibe actividad significativamente mejorada contra la variante 1 a de VH C que contiene la mutación M28T de N S5A. Estas mejoras no han sido descritas o sugeridas en ninguna de las solicitudes de 6MS , Presidio o Enanta mencionadas anteriormente. Por consiguiente, la presente invención presenta métodos para utilizar los compuestos q ue contienen bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, para tratar variantes de VHC (por ejemplo, 1 a M28T o 1 a L31 V) . Estos métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de dicho compuesto a u n paciente infectado con dicha variante de VHC (por ejemplo, 1 a M28T o 1 a L31 V).
También se descubrió que cuando el enlazador fenilo entre las porciones bencimidazol es remplazado con u n enlazador ), la q u ímica del procedimiento para i ntrod ucir sustituciones halógeno a las porciones bencimidazol se vuelve extremadamente difícil . Las solicitudes de BM S , Presidio y Enanta antes mencionadas no proveen ningu na descripción habilitante q ue pudiera permitir sustituciones de halógeno en las porciones bencimidazol en u n compuesto en el cual el enlazador fenilo esté remplazado con El Esquema de Reacción XXIV y varios Ejemplos de la presente solicitud (por ejemplo, Ejemplos 2.1 6, 3.35-3.41 , 3.46-3.53, 4.26-4.31 , 4.37-4.40, 4.42-4.46, y 4.51 -4.57) proveen una descripción habilitante que permite dicha sustituciones en compuestos con enlazadores pirrolidinilo sustituidos.
La Tabla 3 compara compuestos con diferentes enlazadores entre las porciones bencimidazol. Las actividades antivirales se determinan utilizando pruebas de replicón 1 a y 1 b. "H P" se refiere a plasma humano. El compuesto que contiene el enlazador pirrolidinilo muestra actividades anti-VHC sig nificativamente peor es que aquellos que contienen el enlazador piridinilo. En comparación con el enlazador fenilo ( -— ¿ V - ) utilizado en el docu mento US 201000681 76 (B MS), se espera que el enlazador piridinilo (— o enlazadores aromáticos similares de 6 miembros provean actividades anti-VHC similares o comparables.
TABLA 3 Enlazador heterocíclico no aromático contra enlazador heterocíclico aromático La Tabla 4 también muestra que cuando el enlazador fenilo es reemplazado con un enlazador pirrolidinilo, la actividad del compuesto contra VHC se puede reducir significativamente. El compuesto en la Tabla 4 contiene un enlazador pirrolidinilo y tiene valores de CE50 de más de 200 nM . En comparación , BMS-790052 , el cual contiene un marcador bifenilo, tiene valores C E50 de no más de 0.2 n M . Véase Nettles et al. , supra. Por lo tanto, las Tablas 3 y 4 claramente demuestran que el uso de un enlazador pirrolidinilo no sustituido en un inhibidor de NS5A dimérico o tipo d ímero puede llevar a actividades anti-HCV pobres.
TABLA 4 Enlazador heterocíclico no aromático contra enlazador heterocícl ico aromático Se descubrió de manera inesperada q ue cuando el átomo de nitrógeno en el enlazador pirrolidinilo está sustituido con carbociclo o heterociclo, las actividades anti-virales del compuesto se pueden mejorar drásticamente. La Tabla 5 muestra las actividades anti-VHC de compuestos en los cuales el enlazador pi rrolidinilo está sustituido con carbociclo o heterociclo sustituido.
TABLA 5 Enlazador pirrolidinilo sustituido TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) TABLA 5 (cont.) Se indica que no se ha demostrado que la actividad anti- VHC de sea mejor que La Tabla 5 también demuestra que la(s) sustitución(es) de i halógeno adicional(es) en los sustituyentes carbociclo/heterociclo en el enlazador pirrolidinilo pueden mejorar significativamente las actividades anti-VHCV de los compuestos (por ejemplo| compárese el Ejemplo 4.25 con el Ejemplo 3.20 o el Ejemplo 5.1).
La presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula I, y sales farm i amente ace tables de los mismos, I en la cual: X es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF; Li y L2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de C.i-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece i con uno o más RL¡ L3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K sé selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, I -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB) , -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, o -N(RB)S(0)N(RB")-; A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y están sustituidos, cada uno de manera independiente, con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ o D es carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SFS; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona a partir de -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T"-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; Ri y R2 son cada uno de manera independiente Rc, y Rs es RB; o R1 es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3. R4, Re, y R? son cada uno de manera independiente Rc! o R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R?, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10RII)C(R13R14)-T-RD, -LK-T-RD, O -LK-E; R8 y R9 son cada uno de manera independiente RCl y Ri2 es RB; o R8 es Rc, y Rg y i2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ Río, R11, i3> y R14 son cada uno de manera independiente Rc; o R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R11 y R14. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ T y T se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls- -Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(RB')-, carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C 2 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; LK se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -LS-N(RB)C(0)-LS'- O -LS-C(0)N(RB)-LS'-; O alquileno de C-,-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE> en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y R_T se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C -CQ, alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, - S(0)2ORS, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OCíOJNíRsRs"), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs, o -N(RSRS'); RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C^Cio, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C 0l cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1, 2, 3 o 4, y cada Rx es de manera independiente O, S o N(RB), en el cual cada RY es de manera independiente alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en el cual cada RY' es de manera independiente alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C 2-C6 cada uno de los cuales de manera independ iente está opcionalmente sustituido con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano ; RL se selecciona de manera independ iente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)O Rs, -N(RSRS') , -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N (RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs' ; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros , cada uno de los cuales de manera independ iente está opcionalmente sustitu ido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, h idroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^ -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^ -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; en los cuales dos RL adyacentes , tomados ju nto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesq uiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez q ue aparecen a partir de enlace; o alquileno de C T -CS, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C 2-C 6 , cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez q ue aparece con uno o más RL; y Rs. Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independ iente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alq uilo de C^Ce, alquenilo de C 2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro , oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano , -O-alquilo de C^-Ce, -O-alquileniC! -CeJ-O-alquilo de Ci -C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RS l Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C! -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) , heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo , piridin ilo o tiazolilo) , o biciclos de 8 a 12 miembros tales como en los cuales se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O , S , NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, y Wi, W2, W3) W4, W5 y We se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N. A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera más preferida, A se selecciona a partir de A; B se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ en los cuales Z,, Z2| Z3, Z4, W,, W2, W3, W , W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo. A se puede seleccionar a partir de y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar a partir de fenilo (por ejemplo, ) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son fen ilo (por ejemplo , tanto A a bastante preferida , en los cuales cada A y B de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
También de manera preferida A es y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o I. Se ha descubierto de manera sorpresiva que cuando A y/o B son bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, Fórmula I (así como también los compuestos de la Fórmula ??, I B . 'c> lD, lE, lF o lG descritos más adelante, y los compuestos de cada modalidad descritos bajo la misma) mostraron de manera inesperada propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas, en comparación con compuestos con bencimidazol no sustituido. Las mejoras en la farmacocinética se pueden observar, por ejemplo, como un mayor nivel de exposición total en plasma, medido como el área bajo la curva (ABC) a través de un periodo de 24 horas después de la dosificación oral en ratón (por ejemplo véase más adelante). También se ha descubierto de manera sorpresiva que estos compuestos con bencimidazol sustituido con halógeno mostraron de manera inesperada actividad inhibidora mejorada contra ciertas variantes 1a del genotipo de VHC (por ejemplo, variantes que contienen las mutaciones L31M, Y93H, o Y93N de NS5A). Por consiguiente, la presente invención contempla métodos para utilizar dichos compuestos para tratar infección por variante 1a del genotipo de VHC (por ejemplo, infección por variante 1a de L31M, Y93H, o Y93N). Estos métodos comprenden administrar dicho compuesto a un paciente que tiene una variante 1a de genotipo de VHC (por ejemplo, variante 1a de L31M, Y93H, o Y93N). La presente invención también contempla el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por variante 1a del genotipo (por ejemplo, infección por variante 1a de L31M, Y93H, o Y93N).
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo), heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo), o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzotdjtiazolilo^ indazolilo, benzo[d][1 , 3]dioxol-5-¡lo), y está sustituido con u no o más RM , en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, ciano, o - LS- RE- También de preferencia , D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De manera más preferida , D es fenilo , y está sustitu ido con uno o más RM , en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada R N se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno. Uno o más RN pueden también de preferencia ser halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA - De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM . De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada R N se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno . U no o más RN también de preferencia pueden ser halógeno tal como F . D también de preferencia es indanilo, 4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustitu ido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrah id robenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo , o benzo[d][1 , 3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustitu ido con u no o más RM.
De preferencia , RM es halógeno, hidroxi, mércapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada u no de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , hidroxi, mercapto, amino , carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro , oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo , formilo, ciano, alq u ilo de C^-C6, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C-i-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-C6, y RE es -N(RSRS'). -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' se pueden seleccionar, por ejemplo, cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independíente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-d (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -I_S-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RsRs'). -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(RS)S02Rs', -S02Rs, o -SRS- Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(C1-C6)-0-alquil(C1-C6))2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-d)(alqu¡len(d-d)-0-alqu¡lo de Ci-Ce) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2O e)); -O-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, - OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(d-C6)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-C6))C(O)O-alquíl0 de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(d-d))-S02-alqu¡lo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de C:-C6 (por ejemplo, -S02Me)¡ -S02-halogenoalquilo de Ci-Ce (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de C -C6 (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(Ci-C6)-O-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-O e); -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquileníd-CeJ-NíRsJCÍOJORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquileníd-Ce)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilp¡peridin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más R . De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido covalentemente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS'). De manera bastante preferida, D es en el cual cada RN se selecciona de manera independ iente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo , formilo, ciano, alq uilo de C Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalq uinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs') - También de preferencia , D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C( n puede estar opcionalmente sustituid bién de preferencia, D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 mijembros y está I opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS').
Se ha descubierto de manera sorpresiva que cuando D contiene un carbociclo o heterociclo sustituido con halógeno (por ejemplo, un carbociclo o heterociclo de 5-6 miembros sustituido con halógeno directamente ligado a X), el compuesto de la Fórmula I (así como también los compuestos de la Fórmula lA, IB, 'C, 'D. ?, 'F O IG descritos más adelante, y los compuestos de cada modalidad descritos bajo ésta) puede exh ibir actividad inhibidora significativamente mejorada contra los genotipos 2a , 2b, 3a o 4a de VHC y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas. Por lo tanto, la presente invención contempla métodos para utilizar d ichos compuestos para tratar infección por genotipo 2a, 2b, 3a o 4a de VHC. Estos métodos comprenden admin istrar d icho compuesto a u n paciente q ue tiene genotipo 2a , 2b , 3a o 4a de VHC . La presente invención también contempla el uso de d ichos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de genotipos 2a , 2b, 3a o 4a de VHC . D apropiado para este propósito puede ser, por ejemplo, como se describió anteriormente, en los cuales por lo menos u n RN es halógeno tal como flúor. Los ejemplos específicos de D apropiados i ncluyen , pero no se limitan a en los cuales RN, RM y J son como se describieron anteriormente.
X de preferencia es carbociclo de C5-Ce, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 m iembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. X también puede ser carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, en los cuales dos RA adyacentes en X, tomados j unto con los átomos de anillo a los cuales éstos están un idos , forman opcionalmente u n carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. También de preferencia , X es en el cual X3 es C(H) o de preferencia N y está anexado directamente a -L3-D; X es alquileno de C2-C4, alquenileno de C2-C4 o alquin ileno de C2-C4, cada uno de los cuales opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O , S o N ; y X está opcionalmente sustituido con u no o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están un idos, pueden formar opcionalmente u n carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Adicionalmente, X puede ser en los cuales X3 es C y está directamente enlazado a -L3-D, X4 es alquileno de C2-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C cada uno de los cuales opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o Rp, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Asimismo, X puede ser en el cual N está directamente unido a L3-D, X4 es alquileno de C2-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4 cada uno de los cuales opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Por ejemplo, X ser en los cuales Xi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH2, O, S o NH, X2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH o N, X3 es N y está directamente ligado a -L3-D, y X3' es C y está directamente ligado a -L3-D; y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. Como otro ejemplo, X es en los cuales X se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH2, O, S o NH, X2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de CH o N, X3 es N y está directamente ligado a -L3-D, y X3' es C y está directamente ligado a -L3-D¡ y en el cual X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
De manera bastante preferida, X es en los cuales X3 es C(H) o N y está directamente ligado a -L3-D, X3' es C y está directamente ligado a -L3-D, y en el cual X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA ? adyacentes en X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros. De manera más preferida, X3 es N.
Los ejemplos no limitativos de X incluyen: ?? en los cuales "?"indica la unión covalente a -L3-D. Cada X puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y dos RA adyacentes a X, tomados junto con los átomos de anillo a los cuales éstos están unidos, forman opcionalmente un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros.
Los ejemplos no limitativos de X preferido incluyen los siguientes anillos pirrolidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF: Como se muestra, la estereoquímica relativa en las posiciones 2 y 5 del anillo pirrolidina anterior puede ser ya sea cis o trans. Las estereoquímicas de los sustituyentes opcionales RA en las posiciones 3 o 4 de la pirrolidina pueden variar con relación a cualquier sustituyente en cualquier otra posición del anillo pirrolidina. Dependiendo de los sustituyentes particulares unidos a la pirrolidina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser ya sea (R) o (S).
Los ejemplos no limitativos de X preferido también incluyen los siguientes anillos pirrólo, triazol o tiomorfolina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF: Como se muestra, la estereoquímica relativa en las posiciones 3 y 5 del anillo tiomorfolina puede ser ya sea cis o trans. Dependiendo de los sustituyentes particulares unidos a la tiomorfolina, la estereoquímica en cualquier carbono puede ser ya sea (R) o (S).
También de preferencia, X es en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF- De preferencia, RF es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También de preferencia, RF es alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. También de preferencia, RF es -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada RX es de manera independiente O, S o N(RB); cada RY es de manera independiente alquileno de C^-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-Ce cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; y cada RY' es de manera independiente alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. De preferencia, cada RX es O. De manera más preferida, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada RF se selecciona de manera independiente a partir de alquilo de d-C10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2 o 3 O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. También de preferencia, X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, cada RF se selecciona de manera independiente a partir de -(0-alqu¡len(Ci-C6))cr (O-alquilo de ?,-?ß), en el cual Q de preferencia es 0, 1, 2 o 3.
L-i y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y l_i, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L f L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y están cada uno de manera independiente sustituidos con uno o más RL. De manera bastante preferida, L1, L2 y L3 son enlace.
Y de preferencia se selecciona á partir de -LS-CÍRTR^NÍR- -T-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(RS)-T-RDL -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -CÍOJNÍRBJCÍR RZJNÍRSJ-T-RD, -C(0)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(0)-LS-E, O -C(0)N(RB)-LS-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo) . E de preferencia es un biciclo de 7 a 1 2 miembros (tal como manera independiente cada vez que aparece a partir de -(C H2)- o -(N H)-; V y Z20 se seleccionan cada uno de manera independ iente a pa rtir de alquileno de C 1-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en el cual por lo menos un átomo de carbono de manera independiente puede estar opcionalmente reemplazado con O, S o N), y de manera independiente está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De manera más preferida , R es Rc, y R2 y 5 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hid roxi , halógeno (por ejemplo, fl uoro) , alquilo de ?! -06 (por ejemplo, metilo) , o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I ilo) ) ; y R3 y R6 son cada uno de manera independiente RC, y R4 y R7> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, a I i lo) ) .
Y también se puede seleccionar a partir de -M-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,- ,-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY,-M,-RD, -Ls-CÍR^aJNÍRsJ-CíOJ- '-M'-RD, -LS-CÍRT R2)N(R5)-LY'-M'-RD, - -C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-M'-RD, - -C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY,-M'-RD, O -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M,-RD, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- o -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- o -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse a, y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY' puede ser cualquiera de (R) o (S). De manera más preferida, R^ es Rc, y ? y 5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 mi ás RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y R3 y R6 son cada uno de manera independiente RC, y R y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 También de preferencia, Y se selecciona a partir de -NÍRBJCO-CÍRTRZJNÍRSÍ-CÍOÍ-LY'-NÍRBÍCÍOÍO-RD, -N(RB)CO- C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -?^?)0?-0^^2)?^5)-0(?)- LY'-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-N(RBRB,)- D, N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY,-N(RB)C(0)-RD, -LS- C(R1R2)N(R5)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -?_?-0^^2)?(?5)-0(0)-?_?'- N(RBRB')-RD, -LS-C(R R2)H(R5)-C(0)-W-0-RD, -LS-C(RI R2)N(R5)-C(0)-LY'-RD, -LS-CÍRÍRZJNÍRSJ-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-Ly'-0-RD> -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RO, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-0-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(0)-LY'-RD, o -LS-C(R3R4)C(R6R )-RD, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de Ci-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Ri puede ser RC, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 o RA; y R3 y R6 pueden ser cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera bastante preferida, Y se selecciona a partir de N(RB")C(0)-LS-RE> en los cuales LY es alquileno de C^-Ce opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y i son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de C -Ce, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C-|-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, al i lo)) . De preferencia, LY es alquileno de C -C6 sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyéntes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-\-Ce, i alquenilo de C2-C6) alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse a, (la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser ya sea (R) o (S)), LY de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi), G d , RB" es hidrógeno; -C(R1R2)N(R5)- es y RE es metoxi.
Los ejemplos no limitativos de Y preferido incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de d-C6 tal como, pero sin limitarse a, en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL; RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)- o -NMeC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser ya sea (R) o (S). RD, por ejemplo es metoxi. T-RD incluye, pero no se limita a T-RD puede incluir también ciertas configu raciones estereoqu ímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a: Los ejemplos no limitativos de Y preferido también incluyen : Z de preferencia se selecciona a partir de -Ls-C(R8R9)N(R12)-T-RDL -LS-CÍRTORUJCÍR^R^J-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RQ, -G-C(R10Rii)C(R13Ri4)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD> -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13RI4)-T-RD, -C(0)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -CÍOJNÍRBJCÍR^RUJCÍR^RI -T-RD, -N(RB)C(0)-LS-E, O -C(0)N(RB)-LS-E. G es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). E de preferencia es un biciclo de 8 a 12 miembros (tal como el cual ^ se se'ecci°na de manera independiente cada vez que aparece a partir de -(CH2)- o -(NH)-; y V y Z2o se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de alquileno de C1-C4, alquenileno de C2-C4 o alquinileno de C2-C4, en el cual por lo menos un átomo de carbono de manera independiente está opcionalmente reemplazado con O, S o N), y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, R8 es Re, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)); i y R10 y R13 son cada uno de manera independiente R¿, y Rn y R 4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)).
Z también se puede seleccionar a partir de -M- CíReRgJNÍR^-CíO v'-M'-RD, -M-CÍReReJNÍR^-Lv'-M'-RD, -Ls-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-M'-RD, -Ls-CÍReReJNÍR^J-Lv'-M'-Ro, -M-CÍR^RHÍCÍR^RIAJ-CÍOJ-LY'-M'-RD, -M-C(R10RI CÍR^RK -LY'-M'-RD, -LS-CÍRIORI CÍRÍSR^Í-CÍOJ-LY'- '-RD, M'-RD, en los cuales M de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)- O -N(RB)C(0)-, M' de preferencia es enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S(0)- O -N(RB)S(0)2-, y LY' de preferencia es alquileno de ?^?ß el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. LY', por ejemplo, es un alquileno de C^-C6 tal como, pero sin limitarse a, y el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo, -SMe, o metoxi. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo I_Y' puede ser ya sea (R) o (S). De manera más preferida, R8 es Rc, y R9 y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más hidroxi); y Río y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y i4, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con También de preferencia, Z se selecciona a partir de -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO- C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)- C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY,-N(RBRB')- RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO- C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS- C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'- N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -LS- CÍRSR^NÍR^-CÍOJ-LY'-NÍRBRB'J- D, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-0- RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO- C(R1ORII)C(R13R14)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD, -N(RB)CO- C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -N(RB)CO- C(R1ORII)C(R13RI4)-C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-RD, -N(RB)CO- C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY,-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO- C(RIORII)C(R13R14)-C(0)-LY'-0-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13RI4)- C(0)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10RII)C(R13R14)-RD, -LS- C(R10RII)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10RII)C(R13R14)- C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD, -LS-C(R10R1I)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2- RD, -LS-CÍRTORUJCÍR^R^J-CÍOJ-LY'-NÍRBRB'J-RD, -LS- C(R10RII)C(RI3RI4)-C(O)-LY'-O-RD, -Ls-C(R^oR^^)C(R^3R^4)-C(0)-W- RD, o -LS-C(RIORII)C(RI3RI )-RD, en los cuales LY' de preferencia es alquileno de C -C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. Re puede ser Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Río y R13 puede ser cada uno de manera independiente Rc, y R1t y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar un carbociclo/heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros ?5 (por ejemplo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera bastante preferida, Z se selecciona a partir de -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-Re o 20 -C(R8R9)N(R12)-C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-Re, o Z es -G-C(R8R9)N(R12)- C(0)-LY-N(RB")C(0)-LS-RE, en el cual LY es alquileno de d-Ce opcionalmente sustituido con uno o más RL, y RB" es cada uno de manera independiente RB. RB" y e son cada uno de preferencia hidrógeno o alquilo de Ci-C6, y Rg y Ri2, tomados junto con los 25 átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (tal como, pero sin limitarse a hidroxi, halógeno (por ejemplo, fluoro), alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo), o alquenilo de C2-C6 (por ejemplo, alilo)). De preferencia, LY es alquileno de Ci-C6 sustituido con uno o más RL tal como un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera bastante preferida, LY es un alquileno de C-i-C6 tal como, pero sin limitarse a, (la estereoquímica en un carbono dentro del grupo LY puede ser ya sea (R) o (S)); LY de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL (por ejemplo, uno o más fenilo o metoxi); G de preferencia es RB" es hidrógeno; -C(R8R9)N(R12)- es ; l_s es un enlace; y RE es metoxi Los ejemplos no limitativos de Z preferido incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud. T, por ejemplo, puede ser -Ls-M-Ls'-lvl'-Ls"- en el cual Ls es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de Ci-C6 tal como, pero sin limitarse a, en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL; el RL opcional es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a fenilo o metoxi; M' es -NHC(O)- o -NMeC(O)-; y Ls" es un enlace. Cualquier estereoquímica en un carbono dentro del grupo Ls' puede ser ya sea (R) o (S). RD, es por ejemplo metoxi. T-RD incluye, pero no se limita a: T-RD puede incluir también ciertas configuraciones estereoquímicas; por lo tanto T-RD incluye, pero no se limita a: • y Los ejemplos no limitativos de Z preferido también incluyen: T, sin limitación, se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-l_s'-, -C(0)0-Ls'-, -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-Ls"-, -C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-, -N(RB)C(0)-Ls'-N(RB)C(0)-Ls"-, -N(RB)C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-LS"-, O -N(RB)C(0)-LS'--N(RB)-LS"-. De preferencia, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-Ls'-M'-Ls"- o -N(RB)C(0)-Ls'- '-Ls"-. De manera más preferida, T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LS'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LS'-N(RB)C(0)0-Ls"-.
T también puede ser, por ejemplo, -Ls-M-Ls'-M'-Ls"- en el cual l_s es un enlace; es C(O); Ls' es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, \^ " )t en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquilo de d-Ce, -alquenilo de C2-Ce, -alqui CT-Cí -OH, -alqui d-CeJ-O-alquilo de C^Ce, heterociclo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tetrahidrofuranilo), o carbociclilo de C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo); ' es -NHC(O)-, -N(Et)C(0)- o -N(Me)C(0)-; y Ls" es un enlace. RD de preferencia es hidrógeno, -alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo), -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metoxi, ter-butoxi), metoximetilo, o -N(alquil(Ci-Ce))2 (por ejemplo, -NMe2).
T-RD puede ser, sin limitación, en los cuales la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD puede ser ya sea (R) o (S).
T también puede ser, sin limitación, -Ls-M-Ls'- en el cual I_s es un enlace; M es C(O); Ls' es alquileno de d-Ce (por ejemplo, en el cual Ls' de manera independiente está opcionalmente sustituido con RT; el RT opcional es un sustituyente que se selecciona a partir de -alquilo de d-C6, -alquil(Ci-C6)-OH, -alquiKC^CeJ-O-alquilo de C-|-C6, o un carbociclilo de C3-C6 (por ejemplo, fenilo, ciclohexilo). RD, es por ejemplo -OH; -OC(0)Me; -NH(alquil(d-C6)) (por ejemplo, -NHMe, -NHEt); -N(alquil(Ci-C6))2 (por ejemplo, -NMe2, -NEt2); un heterociclilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, oxo; carbociclo de C3-C 0 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con -OH; -alquilo de d-C6 (por ejemplo, isopropilo, 3-pentilo) opcionalmente sustituido con -OH; o NHRT en el cual RT es un heterociclilo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, tiazolilo, pirimidinilo). T-RD incluye, pero no está limitado a: en los cuales la estereoquímica en un carbono dentro del grupo T-RD I puede ser ya sea (R) o (S).
Para cada compuesto de la Fórmula I, L« también se puede seleccionar de manera independiente cada vez que aparece a partir de un enlace; -LS'-N(RB)C(0)-Ls-; -Ls'-C(OjN(RB)-Ls-; o alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6, alquinileho de C2-C6, carbociclo de C3-C10 o heterociclo de 3 a 10 miembros! cada uno de j los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, RT, -0-RSl -S-Rs, -N(RsRs'). -OC(0)Rs, -C(0)ORs, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, en los cuales RT, RB, RS, RS\ LS y Ls' son como se definieron anteriormente.
Para la Fórmula I así como también para las Fórmulas lA, I B, lc, lD, lE, lF o IG descritas más adelante, incluyendo cada una y todas las modalidades descritas bajo las mismas, RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de (- -Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq!uilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-G6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)RS, -LA-OC(0)RS, -LA-C(0)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RSRS'), -LA-N(RS)G(0)RS\ -LA-N(RS)C(0)N(RS'RS"), -LA-N(Rs)S02Rs\ -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA- N(Rs)C(0)ORs\ -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. l_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera i ndependiente cada vez q ue aparecen a partir de en lace; o alquileno de d -Ce , alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o d iferentes. De igual manera , Li y l_2 , o Y y Z , o Y-A- y Z-B-, o -A-l_i - y -B-L2- , pueden ser ig uales o diferentes. En alg unos casos, Y-A-l.!- es idéntico a Z-B-L2-. En algunos otros casos, Y-A-L^ es diferente de Z-B- L2-.
En u na modalidad , A y B son cada u no de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como /— f ^ y ca d a u n o de manera independiente está sustituido con u no o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustitu ido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C-\-CG, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. Li y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L-3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y l_i, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, O -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, O -N(RB)C(O)C(R10RII)C(RI3RI4)-T-RD. RI es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo , cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados j unto con I los átomos a los cuales éstos están u nidos , forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más R A -R8 es Rc, y R9 y R 12 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R 10 y R 1 3 son cada u no de manera independiente Rc, y Rn y R14, tomados ju nto con los átomos a los cuales éstos están un idos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ) el cual está opcionalmente sustituido con u no o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. ?_?' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia , es cada uno de manera independiente alquileno de C i -C6 (por ejemplo , -C H 2- o ) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también se puede seleccionar, sin limitación, a partir de -C(O)-LY'-LS"-, -C(0)-Ly"-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY"-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en el cual los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de d-Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C^-Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
En otra modalidad, A es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Z1 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. De preferencia, A es B es y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl . Cuando A y/o B son bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, A es ) , los compuestos de esta modalidad pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como también actividad inh ibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1 a de VHC , en comparación con los mismos compuestos pero con bencimidazol no sustituido. X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo , , en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D) y está opcionalmente sustitu ido con uno o más RA- LOS ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud . D es carbociclo de C5-Ce o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustitu ido con J y opcionalmente está sustituido con u no o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustitu ido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, h idroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6) halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, y l_3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, !_·,, L2, y L3 son enlace. Y es -Ls-C(Ri R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -LS-CÍR^ I CÍR^RÍ -T-RD. R es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo hetero- cíclico de 5 a 6 miembros cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o hetero- cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, e' cua' est=" opcionalmente sustituido con uno o más RA- e es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y Rn, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual est^ opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"- O -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es de manera independiente alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de C^Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de C,-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C3 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de I incluyen alquileno de C-\-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C!-Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6,.o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Incluso en otra modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal V cac'a uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L-t y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y l_3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, l_i, L2, y L3 son enlace. Y es -T-?^ R2)N(R5)-T-RD o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(RioRii)C(Ri3 i )- -R0. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. i es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 3 y 6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o hetero¬ cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. e es Rc, y Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y n, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. ?_?' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de |C(0)-Ly'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-LS"-, -C(0)-LY,-N(RB)-LS,,-i O -C(0)-LY'-N( B)S(0)2-LS"-. En algunos casos, por lo menos uno de Y y Z es, o tanto Y como Z son de manera independiente, en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo j de Ci-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-Ce, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oleo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo i de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de Ci-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C!-Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
Incluso en otra modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, tal como y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA. X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, directamente ligado a -L3-D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D puede ser, por ejemplo, carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^Ce, y l_3 es enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, !_·,, L2l y L3 son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD o -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -G-C(R10Ri i)C(Ri3Ri4)-T-RD; o Y es -G-CíR^aíNíRsí-T-Ro o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD o -N(RB)C(O)C(R10Ri i)C(R13R14)-T-RD. es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) e' cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y Re son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) e' cua' está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Rs es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y Rn, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o hetero¬ cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA- T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(O)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-. LY' es cada uno de manera independiente LS' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de R también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-L -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-, o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-L En algunos casos, Y es como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente. En algunos otros casos, Y es como se describió anteriormente , y Z es como se describió anteriormente.
I ncluso en otra modalidad , A es carbociclo o heterociclo B es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como A y B cada uno de manera independiente está ópcionalmente sustituido con uno o más RA- ? ~-? se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D) y está ópcionalmente sustituido con uno o más RA. Los ejemplos específicos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está ópcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y ópcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6l heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está ópcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está ópcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar ópcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es: en los cuales R M y R son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o aiquileno de C^-Ce, y L3 es enlace, aiquileno de C^-C6 o -C(O)-, y L,, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, l_2, y L3 son enlace. Cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(RIR2)N(R5)-T-RD O -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-Rd, y Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -Ls-C(R10Rii)C(R 3Ri4)-T-RD. Cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como ), Y es -Ls- C(R1R2)N(R5)-T-RD o -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, y Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13RI4)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-Rd o -G-CÍRTORT CÍR^RT^-T-RD. RI es Rc, y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. Re es Rc, y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, e' cua' es*á opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o hetero¬ cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cua' esta opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como «— N O y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o ) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0- LS"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos cuando A es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente. En algunos otros casos cuando B es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo tal como se describió anteriormente, y Z es como se describió anteriormente .
La presente invención también incluye compuestos de las Fórmulas I , lA, I B . ' C y ? como se describe en la presente solicitu d (incluyendo cada modalidad descrita bajo las mismas) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las cuáles: D es carbociclo de C3-C i 2 o heterocicló de 3 a 1 2 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C 1 2 o heterocicló de 3 a 1 2 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C 3-C 1 5 o heterocicló de 3 a 1 5 miembros (por ejemplo, u n monociclo de 3 a 6 miembros, un biciclo de 6 a 1 2 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro! un triciclo de 10 a 1 5 miembros que contiene anillos fusionados, con estructu ra en puente o espiro, o un carbociclo o heterocicló de 1 3 a 1 5 miembros) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA¡ RA se selecciona de manera independ iente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, ciano, o -LB-RE; en los cuales dos RA adyacentes , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; I_B se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de Ls; o alquileno de C -C,0, alquenilerio de C2-C10 o alquinileno de C2-C10, cada uno de los cuales opcionalmente tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono reemplazados de manera independiente con O, S o N(RB), y cada uno de dichoá alquileno de d-C 0, alquenileno de C2-C 0 o alquinileno de C2-C10 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs,1 - ÍRsJCíOJNÍRs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs,Rs ), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, =C(RsRs,)1 o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fbsfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, carbociclo o heterociclo de 7 a 12 miembros), cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimetilsililo, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de (- -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, o -N(RSRS').
RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros), cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; en los cuales dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo.
En una modalidad, A y B son cada uno de manera independiente carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros (de preferencia, A y B son cada uno de manera independiente fenilo tal y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA (de preferencia, A y B cada uno de manera independiente está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (de preferencia, X es , en el cual X3 es N y está directamente ligado a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es un carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros, o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'). o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de C-|-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, l_i, L2, y La son enlace. Y es -N(RB)C(0)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(0)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, o -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -N(RB)C(0)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10RII)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD O -G-C(R10RI i)C(Ri3R14)-T-RD. RÍ es RC; y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo hetero- cíclico de 5 a 6 miembro o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y 6 son cada uno de manera independiente RC, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o hetero- cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, 2 ) 0 biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es Rc¡ y Rg y R12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ) o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, stá opcionalmente sustituido con uno o más RA; y R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R y Ri ) tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, (por ejemplo, ) 0 biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. G es de manera independiente carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, tal como de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS,,1-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C!-Ce (por ejemplo, -CH2- o ) y opcionalmente está sustituido con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T ta¡mbién puede, sin limitación , seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N (RB)-Ls"-, O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-. En algunos casos, Y es como se describió anteriormente , y Z como se describió anteriormente.
En otra modalidad , A es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O , S , N H o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH . De preferencia , A y B cada uno de manera independiente están sustituidos con por lo menos un halógeno tal como F. También de preferencia, A es B es y A y B están sustituidos con u no o más halógenos, tales como F o Cl . Cuando A y/o B son bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, A es ) , los compuestos de esta modalidad pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como también actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1 a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con bencimidazol no sustituido. X es carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros (de preferencia, X es en el cual X3 es N y está directamente ligado a -L3-D) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es un carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uñó o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenüo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'), o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs, o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. L, y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L3 es enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y Li, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L,, l_2, y L3 son enlace. Y es -Ls-C(RiR2)N(R5)-T-RD o -Ls-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD. Z es -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD o -Ls-C(R10Rii)C(Ri3Ri4)-T-RD. es Rc; y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo hetero- cíclico de 5 a 6 miembros 0 biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3 y e son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o hetero- cíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, 0 biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R8 es Rc; y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ) 0 biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, stá opcionalmente sustituido con uno o más RA; y 13 son cada uno de manera independiente Rc, y Rn y R14, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros (por o biciclo de 6 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. T de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"- o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-. LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^-C6 (por ejemplo, -CH2- o y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. T también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-, -C(0)-LY'-0-Ls"-, -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-, O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-LS"-. En algunos casos, Y y Z son de manera independiente en los cuales los ejemplos no limitativos de RD incluyen (1) -O-alquilo de CT-CÍ;, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o (2) carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; y los ejemplos no limitativos de LY' incluyen alquileno de C^-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, fosfonoxi, -O-alquilo de C^-Ce, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo de C2-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
En otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lA y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual: RNB se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RB; Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RB, Rc, y D son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo, — — ^), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida, tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, ), y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclo de 8 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de C\-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -l_s-RE. También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es pirid in ilo, pi rimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno . Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indan ilo, 4, 5,6 ,7- tetrah idrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustitu ido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4 ,5,6,7-tetrah idrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo , indazolilo , o benzo[d][1 , 3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM- De preferencia , RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo , fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6i alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6- De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C!-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se I seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RSRS'). -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs')--N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S02Rs, -SRS, o -P(0)(0RS)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos, hidroxi, -O-alquilo de C -C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alqüilo de C^-CQ, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH , o -C(CH3)2-CH2NH2.
También de preferencia RM es -LS-RE en el cgal LS es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs', -N(RS)S02Rs', -S02RS, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(d-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(d-d)-0-alquilo de 0 -06 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(C1-C6)(alquilen(C1-C6)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alqu¡len(d-d)-P¡per¡dina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-d)C(0)0-alqu¡lo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(Ci-C6)S02-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02alquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02-halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de d-d (Por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-d)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(Ci-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-C6)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de d-d o heterociclo de 3.a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-Ce, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 ,1-dióxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-me toxica rbonilpiperaz¡n-1 - ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de ?t-?ß el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alqginilo de C2-C6, halogenoalqu ilo de C !-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs') > y J también puede estar opcionalmente sustitu ido con u no o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA, y de preferencia , J está por lo menos sustitu ido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino , carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C ^-C6, alquenilo de C2-Ce, alq uinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs') - También de preferencia , D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA l y J es biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 1 2 miembros fusionados, con estructu ra en puente o espiro q ue comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida , D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6) alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante preferida, D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6l heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA) y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyéntes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, ámino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-Ce, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3- C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustitu ido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo , formilo, ciano, alq uilo de C^-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2- C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 l halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') . y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con u n carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?,-?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 gado a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud. !_! y l_2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de C^Ce o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de CrC6 (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y L3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ), el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos,, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ), el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0-LY'-RD", -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -NÍRBJCÍOJ-LY'-NÍRBJCÍOJO-LS"-RD', o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ct-C6 (por ejemplo, -CH2- o y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-M,-LS"-RD' O -N(RB)C(0)-L?'-M,-Ls"-RD,. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'- De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-RD', en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C--C6 (por ejemplo, -CH2- o ) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' son de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE- De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalqüilo de (- Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de CT-CB, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs"), -LA-N(Rs)C(0)Rs\ -LA-NÍRSJCÍOJNKRS'RS"), -LA-N(RS)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), - -N RsJSOzNÍRs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-RS> -LA-OS(0)2-RS, -LA-S(0)2ORS, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(RS)C(0)ORS', -LA-OCÍOJNÍRSRS"), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') O -LA-C(0)N(RS)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, h idroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera i ndependiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con u no o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , h idroxi , mercapto, amino , carboxi , nitro, oxo , fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de C ^ -Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C! -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 o alq uinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalménte sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a parti r de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo o ciano.
Ls, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^ -Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, !_! y L2 pueden ser iguales o diferentes .
En una modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está sustitu ido con u no o más RA; D es fen ilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA> en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquiléno de C!-Ce, y L3 es enlace, alquileno de C^-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L3 son enlace. -T-Rp' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de ?t-?ß (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly'-0-LS"-RD\ -C(0)-LY*-N(RB)-LS"-RD', O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-LS"-Rd'. De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rg y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otra modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, — ^ ^~~ )· cac'a uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA (de preferencia, A y B cada uno de manera independiente está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). X es en el cual X3 es N y está directamente ligado a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs')- o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. I_i y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L1t L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y LS" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD', -C(0)-LY'-0-LS"-RD', -C(0)-LY,-N(RB)-LS"-RD', O -C(0)-LY,-N(RB)S(0)2-Ls,,-Rb'. R2 y S, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíciico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y Rs y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíciico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA- Incluso en otro aspecto, la presente invención presenta compuestos de la Fórmula lB y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: Re' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, L1f L2, L3, T, RAl Rc, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de biciclo de 8 a 12 miembros tal como en los cuales ?? se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, Z4 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, y W,, W2, W3, W4', W5 y W6 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N. A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De manera más preferida, A se selecciona a partir de y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B sé selecciona a partir de y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales Z Z2, Z3, Z4, W,, W2, W3, W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z4 es NH. Por ejemplo. A se puede seleccionar a partir de sustituido con uno o más RA; y B se puede seleccionar a partir de sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, A de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA- , B es halógenos, tales como F o Cl. Cuando A y/o B son bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, A es los compuestos de la Fórmula lB pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como también actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con bencimidazol no sustituido.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. Dé manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM- De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y dé preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, R es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C^-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE> en el cual LS es un enlace o alquileno de Ci-Ce, y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs", -N(Rs)S02Rs\ -S02RSl -SRS, o -P(0)(ORS)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C^Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de ?t-?ß o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o R es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo!de C -Ce, alquenilo de C2-C6l alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-d (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo R es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual l_s es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo cuando Ls es un enlace, RE es -N(alquil(C1-C6))2 (por ejemplo, -NMe2)¡ -N(alquilen(Ci-C6)-0-alquilo de Ci-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-d)(alqu¡len(d-d)-0-alqu¡lo de Ci-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-d (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(d-d)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-d)C(0)Oalquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alqu¡l(d-d)S02alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02alquilo de d-d (por ejemplo, -S02Me); -S02halogenoalquilo de CrC6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es alquileno de d-d (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alquilen(d-d)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(C1-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(C1-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3)¡ o -alquilenid-Cg)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin- -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de ?t-?ß el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-Ce, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfohoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro q ue comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida , D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustitu ido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a parti r de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, formilo, ciano , alquilo de C^-Ce, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C i -Ce , halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs'). De manera bastante preferida , D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-Ce, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, arhino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo , formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 ) halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') - También de preferencia , D es en el cual cada R N se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con u n carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera i ndependiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi , foéfono, tioxo, formilo, ciano , alquilo de C^-C6, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(O)0Rs o -N(RsRs') . y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia , D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con u n carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoaiquilo de Cí -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS') - X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud .
L T y L2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de ? ^?ß, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de CrC6 o -C(O)-, y L1 f L2, y L3 cada u no de manera independ iente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C -Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-) , y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida , L1 t L2 y L3 son enlace.
R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 9 y i2> tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ©I cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RQ' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD', -C(0)0-LY'-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(Rb)C(0)0-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -N(Rb)C(0)-LY'- N(RB)C(0)0-LS"-RD', O -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ en los cuales l_Y' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL- De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-M,-LS"-RD' o -N(RB)C(0)-LY,-M,-LS"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -?(?)-??·-?(??)?{?)-?0· o -CÍOJ-LY'-N RE CÍOJO-RD", en los cuales LY' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a i partir de RL.
RC' es de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir i de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-Rs, -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RsRs'), -LA-S(0)Rs, -LA-S02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(RS)C(0)RS\ -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S(0)N(Rs,Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OC(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs', en los cuales LA es enlace, alquileno de C Cg, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -06, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. l_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C^-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, y L2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A es está opcionalmente sustituido con uno o más y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyerites que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, aniino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en el cual J y RN son como se definieron anteriormente. Zi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2; y Z2 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH. De preferencia, A es , y A y B están sustituidos con uno o más halógenos, tales como F o Cl. Cuandój A y/o B son bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, A es los compuestos de esta modalidad pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como también actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1a de VHC, en comparación con los mismos compuestos pero con bencimidazol no sustituido. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o j alquileno de C -C6, y L3 es enlace, alquileno de C-,-C6 o -C(O)-, y l_i, l_2, y L.3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L L2) y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"-RD' o -0(0)-?_?·-?^?)0(0)0-?-5"-RD', en los cuales LY' es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -b(0)-LY'-Ls"-RD\ -C(0)-LY'-0-Ls"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-Ls"-RD', o -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-Ls"-RD'.
En otra modalidad de este aspecto, A es do con uno o más Rf y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, halógeno);: y D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, animó, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de C C6, alquenilo de C2-C6 l alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') , y J también puede estar opcionalmente sustitu ido con u no o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en los cuales J y RN son como se definieron anteriormente. Cuando A y/o B son bencimidazol sustituido con halógeno (por ejemplo, A es ) , los compuestos de esta modalidad pueden tener propiedades farmacocinéticas significativamente mejoradas así como también actividad inhibidora mejorada contra ciertos mutantes de genotipo 1 a de VHC , en comparación con los mismos compuestos pero con bencimidazol no sustituido. l_ i y L-2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C-\-C6, y L3 es enlace, alquileno de d-C6 o -C(O)-, y l_2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L,, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-Ls"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y LS" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-RD', -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"- D'. 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno o más RA R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 9 y i2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman l está opcionalmente sustituido con uno o más RA. so en otra modalidad de este aspecto, A y opcionalmente está sustituido con uno o más RA (de preferencia, A está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F); B es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, B está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F). X es en el cual X3 es N y está directamente ligado a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6l alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs'). o (2) trimetilsililo, -OTRS, -S-Rs o -C(0)Rs; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. L: y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de C!-C6 o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L2, y L-3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-I_S"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-LS"-RD\ -C(0)-Ly'-0-LS"-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY'-N(RB)S(0)2-LS"-RD'. 2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, dé preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está i opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
La presente invención encontró de manera inesperada que un compuesto de conformidad con este aspecto de la invención (de preferencia un compuesto de la Fórmula lB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual A es y A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA tal como uno o más halógenos) mostró actividades significativamente mejoradas contra diferentes genotipos y variantes de VHC. Por ejemplo, cuando se probó contra replicones de VHC de genotipos diferentes en líneas celulares estables (en presencia de 5% de FBS), y en comparación con el Ejemplo 37 de la publicación de solicitud de patente E.U.A. No. 2010/0317568, los valores de CES0 de los compuestos de los Ejemplos 3.48, 3.52, 4.38, y 5.1 fueron por lo menos aproximadamente 6 veces menores que los del Ejemplo 37 contra el genotipo 1a, por lo menos aproximadamente 3 veces menores contra el genotipo 3a, por lo menos aproximadamente 50 veces menores contra el genotipo 6a, y significativamente menores contra el genotipo 2a. Además, cuando se probó contra replicones de genotipo 1a de VHC que contienen ciertas mutaciones de NS5A en pruebas de transfección transitoria, y en comparación con el Ejemplo 37 de la publicación de solicitud de patente E.U.A. No. 2010/0317568, los valores de CE50 de los compuestos de los Ejemplos 3.48, 3.52, 4.38, y 5.1 fueron por lo menos aproximadamente 130 veces menores que los del Ejemplo 37 contra la variante L31V, por lo menos aproximadamente 7,500 veces menores contra la variante M28T, por lo menos aproximadamente 80 veces menores contra la variante M28V, por lo menos aproximadamente 500 veces menores contra la variante Q30E , por lo menos aproximadamente 300 veces menores contra la variante Q30R , por lo menos aproximadamente 800 veces menores contra la variante Y93C , por lo menos aproximadamente 1 , 500 veces menores contra la variante Y93H , y significativamente menores contra la variante Q30H . De manera simi lar, cuando se probó contra replicones de genotipo 1 b de VHC que contienen ciertas mutaciones de NS5A en pruebas de transfección transitoria , y en comparación con el Ejemplo 37 de la publicación de solicitud de patente E. U .A. No. 201 0/031 7568 , el valor de CE50 del compuesto del Ejemplo 5. 1 fue por lo menos aproximadamente 1 0 veces menor que el del Ejemplo 37 contra la variante Y93H .
Por consiguiente, la presente invención presenta métodos para tratar infección por genotipos o variantes de VHC diferentes. Los métodos comprenden administrar un compuesto de la Fórmula lB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente infectado con el genotipo 1 a, 1 b, 2a, 2b, 3a , 4a, 5a o 6a , de VHC o infectado con una de las variantes descritas anteriormente. De y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA tal como uno o más halógenos. También se pueden utilizar otros compuestos descritos en este aspecto de la invención o cualquier modalidad descrita bajo el mismo, así como también los compuestos del título en los Ejemplos descritos más adelante. En una modalidad , el paciente que está siendo tratado está infectado con genotipo 1 de VHC , tal como 1 a . En otra modalidad , el paciente que está siendo tratado está infectado con genotipo 2 de VHC, tal como 2a. I ncluso en otra modalidad , el paciente q ue está siendo tratado está infectado con genotipo 3 de VHC , tal como 3a. En otra modalidad , el paciente que está siendo tratado está infectado con genotipo 4 de VHC , tal como 4a. En una modalidad adicional, el paciente q ue está siendo tratado está infectado con genotipo 5 de VHC, tal como 5a . I ncluso en otra modalidad , el paciente que está siendo tratado está infectado con genotipo 6 de VHC, tal como 6a.
I ncluso en otro aspecto, la presente también presenta compuestos de la Fórmula lc y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual : RNB E S RB ¡ Rc' se selecciona cada uno de manera independ iente a partir de RC ; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y R12. tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B, D, X, Li, L2, L3, T, RA, RB, RC, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I.
En este aspecto, A de preferencia es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y B de preferencia es biciclo de 8 a 12 miembros (tal como ), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. ?? es O, S, NH o CH2¡ Z2 es N o CH; Z3 es N o CH; Z4 es O, S, NH o CH2; y W1t W2, W3, W4, W5 y W6 se selecciona cada uno de manera independiente a partir de CH o N.
De manera más preferida, A es fenilo (por ejemplo, con uno o más RA; y B , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales Z1, Z2, Z3, Z4, W1t W2, W3, W4, W5, W6 son como se definieron anteriormente. De preferencia, Z3 es N y Z es NH. Por ejemplo. B puede ser (por ente sustituido con uno o más RA.
También de preferencia, A es carbociclo dé C5-C6 (por ejempl de 5 a 6 miembros; y B es ), en el cual B' se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros. A y B de manera independiente están opcionalmente sustituidos con uno o más RA.
De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE- También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA- De manera más preferida , D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida , D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno . U no o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es pirid inilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hid rógeno. U no o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4, 5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol¡lo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?,-?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independíente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, R es alquilo de C!-Ce el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, R es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de d-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs>2. en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C!-Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de C^Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros; o RM es alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cualés de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-Ce, -C(0)ORs> o -N(RSRS'). De manera más preferida, R es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi, o alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butMo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -0-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, o -SRS. Por ejemplo en el cual Ls es un enlace, RE es -N(alquilo de Ci-C6)2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alquilen(d-C6)-0-alquilo de C1-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-C6)(alquilen(d-C6)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -O-alquilen(Ci-C6)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(C1-C6)C(0)0-alquilo de d-C6 (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alquil(d-d)S02-alqu¡lo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -S02Me)¡ -S02-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-C6 (Por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo RM es -alq;uilen(d-C6)-0-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alquilen(d-C6)-C(0)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquMen(d-C6)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-C6)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcíonalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-C6, halogenoalquenilo de C2-C6l halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo R es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 ,1-dioxidotiomorfolih-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo). De manera bastante preferida, RM es alquilo de d-C6 el cual está opcíonalmente sustituido cón uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo, CF3).
De manera más preferida, D es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia, J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-Ce o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia , D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 1 2 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está u nido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida , D es fenilo y está sustitu ido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustitu ido con u n carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi , nitro , oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo , formilo, ciano, alq u ilo de C i-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C -Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') - De manera bastante preferida , D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno , y J es carbociclo de C3-C6 l heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de ? , -?ß , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalqu ilo de C i -Ce, halogenoalq uenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') - También de preferencia , D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi , nitro , oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq u ilo de Cí -Ce , alquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de Ci -C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS') , y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS').
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
L^ y L2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de d-C6 o -C(O)-, y L,, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L , L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida, L2 y L3 son enlace. L! y l_2 pueden ser iguales o diferentes. ! i R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. R9 y R-,2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, ) el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-RD', -CÍC O-LY'-RD1, -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS,,-RD, I .-C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"- D', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -N(RB)C(0)-LY'- N(RB)C(0)0-LS"-RD', O -N(RB)C(0)-LY'"N(RB)-LS"-Rd', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2- o opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(0)-LG,-M,-Ls"-RD,. De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-I_Y'-N(RB)C(0)-Rd' o -CÍOJ-LY'-NÍRBJCCOJO-RD', en los cuales 1_Y' de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2- o ) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
RNB y Re' son de preferencia hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de Re. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C-1-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-RS, -LA-S-RS, -LA-C(0)RS, -LA-OC(0)RS, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)RS> -LA-S02RS, -LA-C(0)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(0)Rs\ -LA-NÍRSWOJNÍRS' S"), -LA-N(RS)S02Rs', -LA-S02N(RSRS'), -LA-N(RS)S02N(Rs,Rs"), -LA-N(RS)S(0)N(Rs'Rs"), -LA-OS(0)-RS, -LA-OS(0)2-RS, -LA-S(0)2ORs, -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(RS)C(0)ORs' , -LA-OC(0)N(RsRs')- -LA-N(Rs)S(0)-Rs\ -LA-S(0)N(RSRS') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs\ en los cuales LA es enlace, alquileno de C,-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano. l_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6. una modalidad de este aspecto, A es fenilo, y está o o , en los cuales ? es O, S, NH o CH2; y Z2 es N o CH. D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'), y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales RM y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en el cual J y RN son como se definieron anteriormente. L-¡ y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-CQ, y L3 es enlace, alquileno de Ci-C6 o -C(O)-, y Li, L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, Li, L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-Ls"-RD' o -C(0)-I_Y'-N(RB)C(0)0-LS"-RD\ en los cuales LY' es alquileno de C-,-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y LS" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-Ly'-0- I_S"-RD\ - C(0)-LY,-N(RB)-LS"-Rd', o - C(0)-LY'-N(RB)S(0)2 preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 9 y R 1 2 , tomados junto con los átomos a los cuales cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustitu ido con uno o más RA.
En otra modalidad de este aspecto, A es fenilo (por ejemplo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia, A está sustituido con por lo menos un halógeno tal como F) ; y B y está opcionalmente sustituido con uno o más RA (de preferencia , B está sustitu ido con por lo menos un halógeno tal como F). en el cual X3 es N y está directamente ligado a -L3-D , y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros , triciclo de 1 0 a 1 5 miembros o carbociclo/heterociclo de 1 3 a 1 5 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia , J está sustituido con u n carbociclo de C3-C6 l heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 1 2 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 1 2 miembros, el cual de manera independ iente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de (1 ) halógeno, hid roxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RSRS'), o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)RS; y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y dé preferencia es hidrógeno o halógeno tal como F. L y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-C6, y L3 es enlace, alquileno de C!-Ce o -C(O)-, y L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, l_2, y L-3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales LY' es alquileno de ?!-06 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y l_s" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-N(RB)-LS -RD\ preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, tá opcionalmente sustituido con u no o más RA¡ Rg y R 1 2 , tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos , forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros (por ) o biciclo de 6 a 1 2 miembros (por ejemplo, stá opcionalmente sustituido con uno o más RA.
I ncluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula l D y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la cual : G y G2 se selecciona cada uno de ma nera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros , y cada uno de manera independiente está sustitu ido con uno o más RA; Re' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD; R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están u nidos , forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ 9 y R i 2 > tomados junto con los átomos a los Cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 1 2 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; A, B , D, X, L, , L_2 , L3, T, RA, Rc, y RD son como se describieron anteriormente en la Fórmula I .
En este aspecto, A y B de preferencia se seleccionan de manera independiente a partir de carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros , y cada u no de manera independ iente está sustituido con u no o más RA. De manera más preferida, por lo menos uno de A y B es fenilo (por ejemplo,— ^ —) , y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera bastante preferida , tanto A como B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, y cada u no de manera i ndependiente está sustituido con uno o más RA- De preferencia D se selecciona a partir de carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclo de 8 a 1 2 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia D también se puede seleccionar a parti r de alquilo de Ci -Ce, alquen ilo I de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, D es carbociclo de Cs-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros, y está sustituido con uno o más RM, en el cual RM es halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE. También de preferencia, D es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo, y está sustituido con uno o más RM. en el cual R es como se definió anteriormente. De manera bastante preferida, D es en los cuales RM es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F.
D también es de preferencia piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es piridinilo, pirimidinilo, o tiazolilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es en los cuales R es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RQ y de preferencia es hidrógeno. Uno o más RN pueden ser también de preferencia halógeno tal como F. D también es de preferencia indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, o indazolilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida D es indanilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, o benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, y está sustituido con uno o más RM. De manera bastante preferida, D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM.
De preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C,-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. De manera más preferida, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi. De manera bastante preferida, RM es alquilo de C -C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino o carboxi.
También de preferencia, RM es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, o ciano; o RM es -LS-RE, en el cual LS es un enlace o alquileno de d-Ce, y RE es -N(RSRS'), -0-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'). -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs\ -S02Rs, -SRS, o -P(0)(ORs)2, en los cuales Rs y Rs' pueden, por ejemplo, seleccionarse cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de (1) hidrógeno o (2) alquilo de C^-Ce opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o R es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o RM es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- De manera más preferida, RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, mercapto, amino, carboxi o alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, ciano, o carboxi. Por ejemplo RM es CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH, o -C(CH3)2-CH2NH2. También de preferencia RM es -LS-RE en el cual Ls es un enlace y RE es -N(RsRs'), -O-Rs, -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs', -S02RS, o -SRS. Por ejemplo en casos en los que Ls es un enlace, RE es -N(alquil(d-C6))2 (por ejemplo, -NMe2); -N(alqu¡len(d-C6)-0-alquilo de d-C6)2 (por ejemplo -N(CH2CH2OMe)2); -N(alquil(d-C6)(alquilen(d-d)-0-alquilo de d-C6) (por ejemplo -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-alquMo de d-C6 (por ejemplo, -O-Me, -O-Et, -O-isopropilo, -O-ter-butilo, -O-n-hexilo); -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, -OCF3, -OCH2CF3); -0-alquilen(d-C6)-piperidina (por ejemplo, -0-CH2CH2-1 -piperidilo); -N(alquil(d-d)C(0)0-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)C(0)0-CH2CH(CH3)2), -N(alqu¡l(d-d)S02-alquilo de d-d (por ejemplo, -N(CH3)S02CH3); -S02-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me); -S02- alogenoalqu¡lo de d-d (por ejemplo, -S02CF3); o -S-halogenoalquilo de d-d (por ejemplo, SCF3). También de preferencia RM es -LS-RE en el cual LS es alquileno de CrC6 (por ejemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-) y RE es -0-Rs, -C(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', o -P(0)(ORs)2. Por ejemplo R es -alquilen(d-d)-O-Rs (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-OMe); -alqu¡len(d-C6)-dO)ORs (por ejemplo, -C(CH3)2-C(0)OMe); -alquilen(d-d)-N(Rs)C(0)ORs' (por ejemplo, -C(CH3)2-CH2-NHC(0)OCH3); o -alquilen(d-d)-P(0)(ORs)2 (por ejemplo, -CH2-P(0)(OEt)2). También de manera más preferida RM es carbociclo de C3-C6 o eterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de d-d, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de d-d, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs, o -N(RsRs')- Por ejemplo RM es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, 2,2-dicloro-1 -metilcicloprop-1 -ilo, ciclohexilo), fenilo, heterociclilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-1 - ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piridinilo, piridin-3-ilo, 6- (dimetilamino)p¡ridin-3-ilo) . De manera bastante preferida , R es alquilo de C-,-C6 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino o carboxi (por ejemplo, ter-butilo , C F3) .
De manera más preferida , D es carbociclo de C 5- C6 , heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está sustitu ido con J y opcionalmente está sustitu ido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, en el cual dicho carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alq uilo de C !-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalq uilo de CrC6, halogenoalq uen ilo de C2-C6, halogenoalquin ilo de C2-C6, C(0)ORs o -N (RsRs' ) i y J también puede estar opcionalmente sustitu ido con uno o más RA. También de preferencia , D es carbociclo de C5-C3 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA ) y de preferencia , J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6) halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es carbociclo de C5-C6 o heterociclo de 5 a 6 miembros y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, un biciclo de 7 a 12 miembros fusionado, con estructura en puente o espiro que comprende un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual J está unido de manera covalente a D) y está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De manera más preferida, D es fenilo y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RAl y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- De manera bastante preferida, D es en el cual cada R se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')- También de preferencia, D es en el cual cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno, y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de (- -?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs')> y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. También de preferencia, D es y J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y de preferencia J está por lo menos sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RSRS').
X de preferencia es carbociclo de C5-C6, heterociclo de 5 a 6 miembros, o biciclos de 6 a 12 miembros (por ejemplo, , en los cuales X3 es N y está directamente ligado a -L3-D), y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. Los ejemplos no limitativos de X se describieron anteriormente en la presente solicitud.
Li y L2 de preferencia son de manera independiente enlace o alquileno de C,-C6, L3 de preferencia se selecciona a partir de enlace, alquileno de Ci-Ce o -C(O)-, y L^ L2l y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De manera más preferida, L,, L2 y L3 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de ?^?ß (por ejemplo, -CH2- o -CH2CH2-), y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RL. De manera bastante preferida, L1t L2 y L3 son enlace.
R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA. 9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuáles éstos están unidos, de preferencia forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
G1 y G2 de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo). De manera más preferid (incluyendo cualquier tautómero del mismo), y G2 es endo cualquier tautómero del mismo), y cada G-i y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo).
-T-RD' puede, sin limitación, seleccionarse de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-, -C(0)0-LY'-RD", -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -CÍOJ-LY'-NÍRBJCCOJO-LS-'-RD', -N(RB)C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', o -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD', en los cuales LY' es cada uno de manera independiente Ls' y, de preferencia, es cada uno de manera independiente alquileno de Ci-Ce (por ejemplo, -CH2- o ) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL. De preferencia, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-M'-LS"-RD' o -N(RB)C(0)-LY,-M,-LS"-RD'- De manera más preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY,-N(RB)C(0)-LS"-RD' O -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"- RD'. De manera bastante preferida, -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-RD' o -????-?.?'-?^? ?????^?', en los cuales LY" de preferencia es cada uno de manera independiente alquileno de C,-C6 (por ejemplo, -CH2- o ) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL.
Rc' de preferencia es hidrógeno, y RD' de preferencia se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de RE. De manera más preferida, RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
RA de preferencia es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; ó alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6> cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógéno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; o -LA-0-RS) -LA-S-RS, -LA-C(0)Rs, -LA-OC(0)Rs, -LA-C(0)ORs, -LA-N(RSRS'), -LA-S(0)Rs, -LArS02Rs, -LA-C(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)C(0)Rs', -LA-N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -LA-N(Rs)S02Rs', -LA-S02N(RsRs'), -LA-N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -LA-NíRsJSíOJNíRs'Rs"), -LA-OS(0)-Rs, -LA-OS(0)2-Rs, -LA-S(0)2ORSl -LA-S(0)ORs, -LA-OC(0)ORs, -LA-N(Rs)C(0)ORs', -LA-OG(0)N(RsRs'), -LA-N(Rs)S(0)-Rs', -LA-S(0)N(RsRs') o -LA-C(0)N(Rs)C(0)-Rs\ en los cuales LA es enlace, alquileno de d-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
De manera más preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-iC6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
De manera bastante preferida, RA es halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano; o alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano.
I_s, Ls' y Ls" de preferencia se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6.
A y B pueden ser iguales o diferentes. De igual manera, Li y l_2 pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo, y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA; D es fenilo, y de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros o biciclo de 6 a 1 2 miembros y está opcionalmente sustituido con u no o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustitu ido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hid roxi , mercapto, amino, carboxi, n itro, oxo, fosfonoxi , fosfono , tioxo, formilo, ciano, alquilo de C i-C6, alq uenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de G i-C6, halogenoalquen ilo de C2-C6, halogenoalquin ilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs') , y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA; y y cada G i y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo) . De preferencia , D es en los cuales R M y RN son como se definieron anteriormente. También de preferencia, D es en el cual J y RN son como se definieron anteriormente. y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de C^-C6, y L3 es enlace, alquileno de C!-C6 o -C(O)-, y L1t L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L1t L2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY -N(RB)C(0)-LS"-RD' o -C(0)-LY'-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales LY' es alquileno de C^Ce (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-I_Y'-LS"-RD\ -C(0)-LY'-0-LS"- D\ -C(0)-LY'-N(RB)-LS"-RD\ O -C(0)-LY'-N(RB)S(d)2-Ls"-RD'- De preferencia, R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R9 y i2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forma cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En otra modalidad de este aspecto, A y B son cada uno de manera independiente fenilo (por ejemplo, Y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA (de preferencia, A y B cada uno de manera independiente está sustituido con por lo menos un halógeno tal como cual X3 es N y está directamente ligado a -L3-D, y X está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF. D es fenilo, y está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA. J es carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros, triciclo de 10 a 15 miembros o carbociclo/heterociclo de 13 a 15 miembros, y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, J está sustituido con un carbociclo de C3-C6, heterociclo de 3 a 6 miembros, biciclo de 6 a 12 miembros o carbociclo/heterociclo de 7 a 12 miembros, el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de (1) halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, -C(0)ORs o -N(RsRs')> o (2) trimetilsililo, -0-Rs, -S-Rs o -C(0)Rs¡ y J también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RA. De preferencia, D es en los cuales J es como se definió anteriormente, y cada RN se selecciona de manera independiente a partir de RD y de preferencia es hidrógeno o halógeno tal como y cada Gi y G2 de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, uno o más cloro o bromo), y L2 son cada uno de manera independiente enlace o alquileno de Ci-Ce, y L-3 es enlace, alquileno de C^-Ce o -C(O)-, y L1t L2, y L3 cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RL. De preferencia, L,, l_2, y L3 son enlace. -T-RD' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RO' O -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS"-RD', en los cuales I_Y' es alquileno de C,-C6 (por ejemplo, -CH2-) y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de RL, y Ls" de preferencia es enlace. -T-RD' también puede, sin limitación, seleccionarse a partir de -C(0)-LY'-Ls"-RD\ -C(0)-Ly'-0-LS"-RD', -C(0)-LY,-N(RB)-LS"-Rd,1 o -C(0)-LY"-N(RB)S(0)2-LS"-RD'- De preferencia, R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros 6 a 12 miembros (por ejemplo, cua' est«> opcionalmente sustituido con uno o más RA; Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembr o biciclo de 6 a 12 miembros (por ejemplo, cionalmente sustituido con uno o más RA- En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula ?e y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, IE en la cual: X es heterociclo de 4 a 8 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ L y l_2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace o alquileno de Ci-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de d-C6, u -O- halogenoalquilo de C-\-C6] L3 es enlace o alquileno de C,-C6; A y B son cada uno de manera independiente fenilo, piridinilo, tiazolilo, o ¾ i| I ¾— en el cual Zi se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, 23 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W1f W2, y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N; A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
D es carbociclo de C6-Ci0 o heterociclo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RM; Y es -T'-C(RiR2)N(Rs)-T-RD; Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de Ci-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de CrC6, halogenoalquilo de C^Ce, -O-alquilo de Ci-Ce u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; R2 y R5 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de C^Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6 u -O-halogenoalquilo de C^-Ce; o R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 RA); R8 es hidrógeno, alquilo de ?t-?ß, halogenoalquilo de C -C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de Cí-Ce, -O-alquilo de d-Ce u -O-halogenoalquilo de C!-Ce; Rg y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C^Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de C -C6, -O-alquilo de C^Ce u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; o R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA (por ejemplo, 1 , 2, 3, o 4 RA); T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace o -C(0)-Ls'-¡ T' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, en el cual dicho heterociclo de 3 a 12 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C-|-C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB O RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de d-Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, -O- alquilo de C -C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs")- -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-RSl -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs\ -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(Rs)C(0)-Rs', o = C(RSRS'); o alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de "halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C 2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-CQ, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6¡ RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)RS, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'). -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Ls se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con halógeno; l_s' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de C^Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de C^Ce, -O-halogenoalquilo de (- Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en Rs, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxp, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RM se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de: halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, SF5, -N(RsRs'), -0-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'), -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs,)I -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs,1 -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N(RsRs'), -SRs, -Si(Rs)3, o -P(0)(ORs)2; alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -N(RsRs')- -0-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'), -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)ORs\ -N(Rs)S02Rs' , -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N(RsRs'), -SRS, o -P(0)(ORs)2; o G2, en el cual G2 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RG2, y cada RG2 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -C(0)ORs, -C(0)Rs, -N(RSRS'), o -L4-G3; L4 es un enlace, alquileno de CrC6, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(Ó)2-, -S(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, TS(0)N(RB)-. -S(0)2N(RB)-, -N(RB)C(0)N(RB,)-1 -N(RB)S02N(RB')-, o -N(RB)S(0)N(RB')-; G3 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; y RG3 es cada uno de manera independiente, cada vez que aparecen, halógeno, -alquilo de C-|-C6, -C(0)-alquilo de Ci-C6, -halogenoalquilo de Ci-Ce, -O-alquilo de C^-C6, -O-halogenoalquilo de d-Ce, carbociclo de C3-C6, o heterociclo de 3 a 6 miembros.
Como se describió anteriormente en la presente solicitud para los compuestos de la Fórmula lE A y B son cada uno fenilo, piridinilo, tiazolilo, o el cual Z-¡ se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir dé O, S, NH o CH2> Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W,, W2, y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N ; A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
De preferencia , A se selecciona a partir de fenilo (por De preferencia, B se selecciona a partir de fenilo (por De manera bastante preferida, tanto A como B son fen ilo y les cada A y B de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, A y B están sustituidos con uno o más RA, en los cuales cada RA se selecciona de manera independiente a partir de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), LS-RE (en el cual LS es enlace y RE es -alquilo de (- -06 (por ejemplo, metilo), -0-RS (por ejemplo, -O-alquilo de C C6, -OCH3), o -alquilo de C C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3)), o LS-RE (en el cual LS es alquileno de C,-C6 y RE es -0-RS (por ejemplo, -alquil(Ci-C6)-0- alquilo de C -Ce, -CH2OCH3)). Por ejemplo, en ciertas modalidades A es y B es como se definió en la presente solicitud anteriormente, algunas otras modalidades B es y A es como se definió en la presente solicitud anteriormente.
Incluso en otras modalidades A es Como se describió en la presente solicitud anteriormente para compuestos de la Fórmula lE D es carbociclo de C6-C10 o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RM. De preferencia, D es arilo de C6-Ci0 (por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo), o heteroarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo), y D está sustituido con uno o más R . Por ejemplo, en ciertas modalidades D es de preferencia fenilo sustituido con uno o más RM, en el cual cada RM es de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo); alquilo de d-C6 (por ejemplo, ter-butilo); alquilo de ? -06 sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, CF3); -O-Rs tal como -O-alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, -0-CH2CH3); u -O-alquilo de (- -06 sustituido cada vez que aparece con uno o más halógenos(por ejemplo, -0-CF3, -0-CH2CHF2) u -O-alquilo de Ci-Ce (por ejemplo, -0-CH2CH2OCH3); -O-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-C6, tal como -0-CH2) sustituido con heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, 3-etiloxetan-3-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo); -0-Rs en el cual Rs es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo); -N(Rs)C(0)Rs' en el cual Rs y Rs' son cada uno de manera independiente alquilo de C^Ce (por ejemplo, -N(t-Bu)C(0)Me); SF5; -S02Rs en el cual Rs es alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me); o carbociclo de C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo).
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, D de preferencia es fenilo o piridilo y está sustituido con uno o más RM en el cual un RM es G2. En ciertas modalidades en la cuales D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2, G2 es heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, fluoro, cloro), hidroxi, oxo, ciano, alquilo de C^-Ce (por ejemplo, metilo), alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, CF3), halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -O-alquilo de C!-Ce (por ejemplo, -O-CH3), -C(0)ORs (por ejemplo, -C(0)OCH3), -C(0)Rs (por ejemplo, -C(0)CH3), o -N(RsRs'); y D está opcionalmente sustituido también con uno o más RM en el cual RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo de CrC6 (por ejemplo, metilo), halogenoalquilo de C^-C6 (por ejemplo, CF3), u -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -0-CH3). En algunas otras modalidades D es fenilo o piridilo y G2 es, por ejemplo, un carbociclo de 3-8 miembros monocíclico o heterociclo de 4-8 miembros monocíclico sustituido con L4-G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG2 en los cuales L4, G¡j y RG2 son como se definieron en la presente solicitud. L4, por ejemplo, es un enlace, un alquileno de ?^?ß (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, etc.), -O-, o -S(0)2-. G3 es por ejemplo un carbociclo de C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más RG3. RG? y RG3 son cada uno de manera independiente cada vez que aparecen halógeno, -C(0)alquilo de -alquilo de C^Ce, -halogenoalquilo de Ci-Ce, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de d-C6. En ciertas modalidades G2 es un heterociclo que contiene nitrógeno de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con uno o dos L4-G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG2. Por lo tanto, en ciertas modalidades en las cuales L4 es un enlace, G2 es opcionalmente sustituido con G2 y G3 está opcionalmente sustituido con RG3. Por lo tanto, puede ser, por ejemplo, 3-fenilazetidin-1 -ilo, 3-fenilpirrolidin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-d¡hidropiridin- 1(2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-l-ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidiri-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1-ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -ilo, o 3-fenilpiperidin-1 -ilo, y en el cual D puede estar opcionalmente sustituido también con uno o más RM (por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, metoxi).
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, L es un alquileno de C,-C6, -O-, o -S(0)2-, y G2 es en el cual - ^ es como se definió anteriormente y está opcionalmente sustituido con RG2 y G3 es como se definió anteriormente y está opcionalmente sustituido con RG3- Por lo tanto, ser, por ejemplo, 4-tosilpiperazin-1 -ilo, 4-fenoxipiperidin-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1 -ilo.
En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, D es fenilo o piridilo, D está sustituido con G2 y G2 es un carbociclo o heterociclo bicíclico espiro, con estructura en puente, o fusionado opcionalmente sustituido con L4-G3 y uno o más RG2, en el cual D está opcionalmente sustituido con uno o más RM y RM, L4, G3, y R son como se definieron en la presente solicitud . En ciertas N N modalidades G2 es - j, , en el cual " , es u n heterociclo nitrogenado bicíclico espiro , con estructura en puente , o fusionado (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octah id ro-2 H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo , 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con G3 y uno o más R Por lo tanto, G2 es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahid ro-2 H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo; L es un enlace y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM (por ejemplo, fluoro, cloro, metilo, metoxi) .
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención , D e s en el cual RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula l E, y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales. Por ejemplo, en casos en los que D es ser fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dÍoxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D puede estar opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D en el cual RM es fluoro cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D es en el cual RM es ciclopropilo, ciclohexilo, o fenilo y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de d-Ce (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D es en el cual RM es -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -0-ciclohexilo, -O-fenilo, u -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo) y D está opcionalménte sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo).
En ciertas modalidades, D en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperidin-1 -ilo, 4,4-d¡metilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidini1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil) piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin- jl -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalménte sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo).
En otra modalidad de este aspecto de la invención, D es en el cual un heterociclo nitrogenado de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y sustituido con L4-G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG2¡ es un enlace, alquileno de Ci-C6, -O-, o -S(0)2-; G3 es arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), p heterociclo (por ejemplo, tienilo) en el cual cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3¡ G2 y RG3 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de ?t-?ß, -alquilo de (^-?ß, -halogenoalquilo de Ct-C6, -O-alquilo de d-Ce, u -O-halogenoalquilo de C^Ce; g es 0, 1, 2, o 3; y RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE. En un grupo de compuestos de conformidad el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es O, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y " ¿ O, y RG3 son como se definieron anteriormente. En un subgrupo adicional de compuestos de esta modalidad, D en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; RNM es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional como se describió en la presente solicitud. En otro grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D , en el cual L4 es alquileno de ?^?ß, -O-, o -S(0)2-¡ G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y ' y G3 son como se definieron anteriormente.
Incluso en otra modalidad de este aspecto i en el cual GT es N, C-H, o C-RM; G2 es heterociclo nitrogenado biclclico espiro, con estructura en puente, o fusionado (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo octahidro-2H-isoindol-2-ilo 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo) unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno y opcionalmente sustituido con L4-G3 y uno o más RG2¡ L es un enlace, alquileno de Ci-Ce, -O-, o -S(0)2-¡ G3 es arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), o heterociclo (por ejemplo, tienilo) en el cual cada G3 está opcionalmente sustituido con uno o más RG3; G2 y RG3 cada vez que aparecen son cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de C^-Ce, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de (- Ce, -O-alquilo de Ci-Ce, u -O-halogenoalquilo de CrC6; g es 0, 1, 2, o 3; y RM es como se definió anteriormente con relación a la Fórmula lE. En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, D es el cual g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y riormente. un grupo adicional de en el cual RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo, y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5)oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaesp¡ro[4.5]dec-8-ilo).
Incluso en otra modalidad de este aspecto de la invención, D es un heterociclo nitrogenado de 4-8 miembros monocíclico (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2- en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de ?t-?ß, -alquilo de Ci-C6, -halogenoalquilo de C^^-Ce, -O-alquilo de Ci-Ce, u -O-halogenoalquilo de C 1 "Ce ¡ y RM es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de Ci-Ce, -halogenoalquilo de C^-Ce, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-Ce- En un grupo de compuestos de conformidad con esta modalidad, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo 4,4- dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin- 1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin- 1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
Para los compuestos de la Fórmula lE IE la unión de X al resto de la molécula se puede representar de manera conveniente mediante la Fórmula estructural X' abreviada, en la cual los grupos unidos a X mantienen la misma orientación espacial relativa como se dibuja en la Fórmula IE Se entiende que en las representaciones posteriores del grupo variable X, los sustituyentes de X mantendrán las mismas posiciones y orientación relativas como en la Fórmula lE y la Fórmula X'.
Los compuestos de la Fórmula lE incluyen aquellos en los cuales la variable X se selecciona a partir del grupo que consiste de X-1, X-2, X-3, y X-4 en los cuales X-1, X-2, X-3, y X-4 mantienen la misma orientación como la estructura X' con relación al resto de la molécula; en los cual la presencia de =^ en X-1, X-2, y X-3 representa enlaces sencillos o dobles, X1 es alquileno de Ci-C2 o alquenileno de C2, X2 y X3 son cada uno alquileno de C:-C2 o alquenileno de C2, y X es alquileno de C -C2- X-1 X-2 X-3 X-4 De conformidad con la descripción anterior, en ciertas modalidades de este aspecto de la invención, X es pirrolilo y está unido al resto de la molécula como se muestra en la Fórmula XA: A En ciertas modalidades, X es pirrolidinilo y está unido al resto de la molécula como se muestra en la Fórmula XB. xB Las modalidades de conformidad con la Fórmula XB pueden existir en formas cis (X o trans (XB2): BI ß2 Los átomos de carbono quirales en XB, XBI, y B? pueden tener cualquiera de la estereoquímica absoluta (R) o (S).
Incluso en otra modalidad de este aspecto de la invención, X es pirrolilo y está unido al resto de la molécula como se muestra en las Fórmulas XCi o XC2: ci Xc2 En ciertas modalidades, X es pirrolidinilo y está unido al resto de la molécula como se muestra en las Fórmulas XD1 o XD2: Las modalidades de conformidad con las Fórmulas XDi o XD2 pueden existir en formas cis o trans y los átomos de carbono quirales en XDI y XD2 pueden tener cualquiera de la estereoquímica absoluta (R) o (S). En ciertas modalidades, X es azetidinilo y está unido al resto de la molécula como se muestra en las Fórmulas XEi o XE2: XE1 XE2 Los átomos de carbono quirales en XE1 y XE2 de manera independiente pueden tener cualquiera de la estereoquímica (R) o (S) absoluta.
En ciertas modalidades preferidas de este aspecto de la invención, X es XA, XB, XBI, XB2, Xei, O XC2 y L1f L2, y L3 son cada uno un enlace. En algunas otras modalidades, X es XDi, XD2, XEI , O XE2 y L1t L2, y L3 son cada uno un enlace. En otra modalidad, X es XE1 y L-\ y L2 son cada uno metileno (es decir, -CH2-), y L3 es un enlace.
En los compuestos de la Fórmula lE, Y es -T-CÍR^ZJNÍRSJ-T-RD y Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD¡ en los cuales T", Ri. 2, Rs, e, R9, R12, T, y RD son como se definieron en la presente solicitud.
De preferencia R,, R2, R5, e, R9> y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno; alquilo de Ci-Ce; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno o alquilo de (^-?ß! en los cuales R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, opcionalmente forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en el cual RA es como se definió en la presente solicitud.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, R es hidrógeno y R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un heterociclo de 3 a 12 miembros (por sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en los cuales RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); ciano; LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es alquilo de C^-CQ (por ejemplo, metilo, etilo), -O-alquilo de CrC6 (por ejemplo, metoxi), u -O-halogehoalquilo de d-C6 (por ejemplo, trifluorometoxi); o LS-RE en el cual LS es un enlace doble y RE es =C(RsRs') (por ejemplo, una modalidad preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, sustituido con 0 o 1 RA en el cual RA es fluoro, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra modalidad preferida R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, ¦ En algunas otras modalidades de este aspecto de la invención, R8 es hidrógeno y R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un heterociclo de 3 a 12 sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA en el cual RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); ciano; LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es alquilo de d-C6 (por ejemplo, metilo, etilo), -O-alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metoxi), u -O-halogenoalquilo de d-C6 (por ejemplo, trifluorometoxi); o LS-RE en el cual LS es un enlace doble y RE es =C(RsRs') (por ejemplo, En una modalidad preferida, R9 y R 2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, sustituido con 0 o 1 RA en el cual RA es fluoro, metoxi, metilo, etilo, o ciano. En otra modalidad preferida R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman un anillo pirrolidina (es decir, Tal como se utiliza en la presente solicitud, un carbono quiral en cualesquiera anillos que se formen uniendo R2 y R5 o Rg y R12 puede poseer estereoquímica ya sea (R) o (S). Un anillo pirrolidina (es decir, ) formado a partir de ya sea R2 y R5 o R9 y R 2 de preferencia posee la estereoquímica (S) (es decir, En este aspecto de la invención, T' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir dé un enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en el cual dicho heterociclo de 3 a 12 miembros está cada uno de manera independiente opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA, y RA y RB son como se describen en la presente solicitud. En particular, en casos en los que T es -C(Ó)N(RB)-, RB puede ser hidrógeno (es decir, T es -C(0)N(H)-). En ciertas modalidades, T' es imidazolilo (es decir, opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA en el cual RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo, etilo), o halogenoalquilo de Ci-C6 (por ejemplo, trifluorometil). En ciertas modalidades, T' es imidazolilo (es decir, Este aspecto de la invención contempla combinaciones particulares de A con Y y B con Z. Los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo p tiazolilo) y Z preferido cuando B es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud.
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, A es como se y los ejemplos no limitativos de Y preferido, en los cuales T' es un enlace, incluyen: en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud .
En ciertas modalidades de este aspecto de la invención , B mo se y los ejemplos no limitativos of Z preferido , en los cuales T' es un enlace, incluyen : en los cuales T y RD son como se definieron en la presente solicitud.
T cada vez que aparece es de manera independiente un enlace o -C(0)-Ls'-, en el cual Ls' es como se definió en la presente solicitud. LS' incluye, pero no está limitado a, en los cuales LS' está opcionalmente sustituido con uno o más RL; y RL es un sustituyente tal como, pero sin limitarse a carbociclo (por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo), metoxi, o heterociclo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo).
RD es hidrógeno o RA en el cual RA es como se definió en la presente solicitud. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, RA en el cual RA es LS-RE, y Ls y Re son como se definieron en la presente solicitud. Por lo tanto RD incluye, pero no está limitado a, LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RSRS'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -NKRsJSÓaNÍRs'Rs"). -N(Rs)S(0)N(Rs"Rs"), -N(Rs)C(0)ORs', o -N(Rs)S(0)-Rs'; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, o halogenoalquilo de Ci-C6.
En una modalidad de este aspecto de la invención, RD es LS-RE en el cual LS es un enlace y RE es -N(RS)C(0)ORs' o heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, azepanilo) en el cual Rs y Rs' son como se definieron en la presente solicitud. Por ejemplo RD es de preferencia LS- E en el cual Ls es un enlace y RE es -N(H)C(0)OMe.
Por lo tanto de conformidad con la descripción anterior T- RD incluye, pero no está limitado a: T-RD puede incluir también configuraciones estereoquímicas particulares; por lo tanto T-RD incluye, pero no está limitado a: etc.
De conformidad con este aspecto de la invención , los ejemplos no limitativos de Y preferido cuando A es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) y 2 preferido cuando B es carbociclo de C5-C6 (por ejemplo, fenilo) o heterociclo de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo o tiazolilo) incluyen : ?? Los ejemplos no limitativos de Z preferido en los cuales B 25 Incluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en la cual: opcionalmente sustituido con uno o más R, A es , en el cual A está opcionalmente sustituido con uno o más R opcionalmente sustituido con uno o más de RA; y Y, Z, RA, y D son como se describieron en la presente solicitud anteriormente (por ejemplo, Y, Z, RA, y D como se describieron para la Fórmula I, lA, IB, le. ID, O Ie, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En una modalidad de este aspecto de la invención, X es y D, RA, T y Rd son como se definieron en la presente solicitud anteriormente (por ejemplo, como se describieron para la Fórmula I, ??, '?, le. 'D O Ie, de preferencia como se describieron para la Fórmula IE).
En otra modalidad de conformidad con este aspecto de la invención, A o B están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de: RA en el cual RA es cada uno de manera independiente halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS- E en el cual LS es un enlace sencillo, y RE es -alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo), -0-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-C6, -OCH3), o -alquilo de C^-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógeno (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual LS es un alquileno de Ci-Ce y RE es -O-Rs (por ejemplo, -alquiKC^-CeJ-O-alquilo de Ci-Ce, -CH2OCH3). Esta modalidad incluye compuestos en los cuales tanto A como B están sustituidos con un RA; compuestos en los cuales tanto A como B están sustituidos con cero RA; compuestos en los cuales A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos en los cuales A está sustituido con cero RA y B está En una modalidad adicional de este aspecto de invención , T-RD se selecciona de manera independiente cada vez aparece a parti r del grupo que consiste de en los cuales se prefieren los compuestos que tienen la estereoqu ímica (S) (por ejemplo, Q H I ) y en los cuales D es como se defin ió en la presente anteriormente.
En otra modalidad , este aspecto de la invención incluye un compuesto de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual: el cual A está opcionalmente sustituido con uno o más RA; B es y D, RAl T y RD son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. U n subg rupo particular de conformidad con está era independiente y D es como se definió en la presente solicitud anteriormente.
I ncluso en otra modalidad , este aspecto de la invención de la invención incluye compuestos de la Fórmula lF y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual : X es cada uno de manera independiente y D, T y RD son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. Un subg rupo particular de conformidad con esta modalidad incluye compuestos en los cuales T-RD cada uno se selecciona de manera independiente a partir de D es como se definió anteriormente.
De conformidad con cada una de las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención de Fórmula lF existen grupos y subgrupos de compuestos que tienen valores particulares para D. Existen grupos y subgrupos de compuestos incluidos en cada una de las modalidades anteriores con los siguientes valores particulares para D: En algunos grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es , en el cual R es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(3-etiloxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-ilo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1 ,3-dioxan-5-ilo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) o alquilo de C -C3 (por ejemplo, metilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperidin-1-ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -¡lo, 2,6-d¡met¡lpiperid¡n-1 -i lo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-l-ilo, 4-met¡lpiper¡din-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo, u oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo). En particular existen compuestos de conformidad con estos grupos en los cuales D es ; G2 es piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-di-fluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)-piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidiri-1 -ilo, 4-(tri-fluorometil) piperidin-1 -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butil piperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo; y RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula IF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D en el cual es N, C-H, o C-R ; G2 es RM, y g son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. En particular de conformidad con estos grupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; L4 es un enlace; G2 es RM de manera independiente es fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, 3-fenilazetidin-1-ilo, 3-fenilpirrolidin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-ilo, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -iló, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -ilo, o 3-fenilpiperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En otros subgrupos L es alquileno de C -C6, -O-, o -S(0)2-; G2 es RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 4-tosilpiperazin-1-ilo, 4-fenoxipiperidin-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiper¡din-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos de compuestos adicionales D en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, o 2; R es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y y RG3 son como se definieron anteriormente. En otros grupos de compuestos D es , en el cual L es alquileno de Ci-Ce, -O-, o -S(0)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3i g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; son como se definieron anteriormente. En subgrupos de compuestos adicionales D fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se definió en la presente solicitud anteriormente; RMi es cada uno de manera independiente hidrógeno, flu ro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se describió anteriormente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)alquilo de Ci-C6, -alquilo de C^-Ce, -halogenoalquilo de C^Ce, -O-alquilo de C^-Ce, y -O-halogenoalquilo de C^-Ce.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es el cual es N, C-H, o N C-R Í G2 es en el cual , RM, y g son como se definieron en la presente solicitud anteriormente. En particular de conformidad con estos subgrupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct- 2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos de compuestos adicionales D es el cual g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y es como se definió anteriormente. subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual RMI es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lF y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2> en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de Ci-C6, -alquilo de Ci-C6, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; y R es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de ?^?ß, -halogenoalquilo de C^Ce, -O-alquilo de ?^?ß, u -O-halogenoalquilo de ?^?ß. En cada grupo de compuestos de conformidad con las modalidades anteriores N ^/ es azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por N ejemplo es 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-¡l)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1-ilo.
Incluso en otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: está opcionalmente sustituida con uno o más RA opcionalmente sustituida con uno o más RA¡ opcionalmente sustituida con uno o más RA; Y, Z, RA, y D son como se describieron anteriormente en la presente solicitud (por ejemplo, como se describieron para la Fórmula I, lA, lB, lc> ID, ? O If, de preferencia como se describieron para la Fórmula lE).
En una modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: opcionalmente sustituida con uno o más RA; opcionalmente sustituida con uno o más RA; RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS-RE en el cual Ls es un enlace sencillo y RE es -alquilo de C -C6 (por ejemplo, metilo), -0-Rs (por ejemplo, -O- alquilo de Ci-Ce, -OCH3), o -alquilo de C -C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual Ls es un alquileno de Ci-Cs y RE es -0-RS (por ejemplo, -alqui C!-Ce)- O-alquilo de C -C6, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno de manera independiente T-RD es cada uno de manera independiente y D es como se definió en la presente solicitud anteriormente.
En otra modalidad, este aspecto de la invención presenta compuestos de la Fórmula lG y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual X es cual A está opcionalmente sustituido con un RA; B es el cual B está opcionalmente sustituido con un R RA es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro); LS-RE en el cual LS es un enlace sencillo y RE es -alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo), -O-Rs (por ejemplo, -O-alquilo de Ci-C6l -OCH3), o -alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, -CF3); o LS-RE en el cual LS es un alquileno de d-C6 y RE es -0-Rs (por ejemplo, -alqui C^CeJ-O-alquilo de Ci-C6, -CH2OCH3); Y y Z son cada uno de manera independiente es cada uno de manera independiente en los cuales se contemplan particu larmente los compuestos que tienen la estereoq u ímica (S) (por ejemplo, ) ; y D es como se definió anteriormente en la presente solicitud . Este subgrupo incluye compuestos en los cuales A y B están ambos sustituidos con un RA; compuestos en los cuales A y B están ambos sustituidos con cero RA; compuestos en los que A está sustituido con un RA y B está sustituido con cero RA; y compuestos en los cuales A está sustituido con cero RA y B está sustituido con un RA. En particular, de conformidad con este subg rupo están incluidos compu o A es De conformidad con cada una de las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención de la Fórmula lG existen grupos y subg rupos de compuestos q ue tiénen valores particulares para D . En cada u na de las modalidades anteriores están incluidos g rupos y subgru pos de compuestos con lós siguientes valores particulares para D: Los grupos de compuestos de conformidad con este aspecto de la invención incluyen compuestos en los cuales D es arilo de C6-C 0 (por ejemplo, fenilo, naftilo , indan ilo), o heteróarilo de 5 a 10 miembros (piridinilo, tiazoli lo, 4, 5,6,7-tetrahid robenzo[d]tiazolilo, benzo[d]tiazolilo, indazolilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo) , y D está sustituido con uno o más RM- Los subgrupos particulares de conformidad con este aspecto y estas modalidades incluyen compuestos en los cuales RM es halógeno (por ejemplo , fluoro, cloro, bromo); alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, ter-butilo); alquilo de C -Í -CQ sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, C F3) ; -O-alquilo de C^ -Ce (por ejemplo, -0-CH2CH3) ; -O-alquilo de d-C6 sustituido cada vez q ue aparece con uno o más halógenos (por ejemplo, -0-CF3, -0-CH2CHF2) u -O-alquilo de d -C6 (-0-CH2CH2OC H3) ; -O-alquilo de d-Ce (por ejemplo, -0-CH2) sustituido con un heterociclo de 3 a 1 2 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, 3-etiloxetan-3-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo) ; -0-Rs en el cual Rs es un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo); -N(Rs)C(0)Rs' en el cual Rs y Rs' son cada uno de manera independiente alquilo de C^Ce (por ejemplo, -N(t-Bu)C(0)Me); SF5; -S02Rs en el cual Rs es alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, -S02Me); o carbociclo de C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo). Otros subgrupos de conformidad con esta modalidad incluyen compuestos en los cuales D es fenilo sustituido con G2 y opcionalmente sustituido con uno o más R l en el cual G2 es un heterociclo de 3 a 12 miembros (por ejemplo, piridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxazolilo) en el cual el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo de CrC6 (por ejemplo, metilo), alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de ?t-?ß (por ejemplo, CF3), halogenoalquenilo de C2-C6) halogenoalquinilo de C2-C6, -O-alquilo de C Ce (por ejemplo, -0-CH3), -C(0)ORs (por ejemplo, -C(0)OCH3), -C(0)Rs (por ejemplo, -C(0)CH3), -N(RSRS'), o L4-G3; RM es halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), alquilo (por ejemplo, metilo), halogenoalquilo (por ejemplo, CF3), u -O-alquilo de ?^?ß (por ejemplo, -0-CH3); y L4, G3, Rs, y Rs' son como se definieron anteriormente en la presente solicitud.
En algunos grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es • " , en el cual RM es fluoro, cloro, ter-butilo, -0-CH2CH3, -0-CF3, -0-CH2CHF2, -0-CH2CH2OCH3, -0-CH2-(3-et¡loxetan-3-ilo), -0-CH2-(1 ,3-dioxolan-4-¡lo), -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-fenilo, -0-(1,3-d¡oxan-5-¡lo), ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, SF5, -S02Me, o -N(t-Bu)C(0)Me y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) o alquilo de Ci-C6 (por ejemplo, metilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula IG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es el cual G2 es piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo), piperid in-1 -i lo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -i lo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 2,6-dimetilpiperidin- -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l -ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, 3,3-dimetilazetidin-1-ilo, u oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazol-2-ilo) y D está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), o alquilo de C^-C6 (por ejemplo, metilo). En particular de conformidad con estos grupos existen compuestos en los cuales D es G2 es piperidin-1 -ilo, 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -i lo 2, 6-d i metil piperidin-1 -ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (triflu oro metil) piperidin-1 -ilo 4-metilpiperidin-1 -ilo 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo; y RM1 es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo.
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es en el cual Gi es N, C-H, o C-RM; G2 es y g son como se definieron anteriormente en la presente solicitud. En particular de conformidad con estos grupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; como se definió anteriormente en la presente solicitud. grupos adicionales L4 es un enlace; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, 3-fenilazetidin-1 -ilo, 3-fenilpirrolidin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-fenil-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-iío, 4,4-difenilpiperidin-1 -ilo, 4-acetil-4-fenilpiperidin-1 -ilo, 4-(4-metoxifen¡l)p¡peridin-1 -ilo, 4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -ilo, o 3-fenilpiperidin-1 -ilo; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En otros subgrupos L4 es alquileno de C^-Ce, -O-, o -S(0)2-; G2 es RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos particulares, es 4-tosilpiperazin-1 - i I o , 4-fenoxi-piperidin-1 -ilo, 3-fenoxipirrolidin-1 -ilo, 4-bencilpiperidin-1 -ilo, 4-fenetilpiperidin-1 -ilo, o 3-fenilpropil)piperidin-1 -ilo; R es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y g es 0, 1, o 2. En subgrupos de compuestos adicionales D es en el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y como se definieron anteriormente.
En otros grupos de compuestos D el cual L es alquileno de Ci-C6, -O-, o -S(0)2-; G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3; g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y rmente.
En subgrupos de el cual G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3 como se definió en la presente solicitud anteriormente; RM1 es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo; y RG2 es un sustituyente opcional, como se describió anteriormente, que se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(0)alqullo de C^Ce, -alquilo de Ci-C6, -halogenoalquilo de C^-Ce, -O-alquilo de C^-Ce, y -O-halogenoalquilo de C^-Ce- En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula lG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, D es el cual es N, C-H, o N N C-RM; G2 es <¾ , en el cual , R , y g son como definieron anteriormente en la presente solicitud. En particular de conformidad con estos subgrupos, RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; g es 0, 1, o 2; y ¾4 es 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-Mo, 2-azab¡ciclo[2.2.2]oct- 2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-Mo, octahidro-2H-isoindól-2-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-Mo, 1 ,3-d¡hidro-2H-isoindol-2-¡lo, o 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo. En subgrupos de compuestos adicionales 3 es en el cual 9 es 0- 1 > 0 2; R es cada uno de manera ndependiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluórometilo, o trifluorometoxi; y ente. subgrupos de com el cual RM1 es cada uno de manera independiente hidrógeno, fluoro, cloro, o metilo y es como se definió anteriormente (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-ilo, octahidro-2H-isoindol-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo, 6-azaespiro[2.5]oct-6-ilo, 3-azaespiro[5.5]undec-3-ilo, 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo).
En otros grupos de compuestos de conformidad con la Fórmula IG y las modalidades y descripción anteriores de este aspecto de la invención, es un heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) sustituido con uno o más RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno de manera independiente halógeno, -C(0)alquilo de Ci-Ce, -alquilo de C -C6, -halogenoalquilo de C†-C6, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de CrCe; y R es cada uno de manera independiente halógeno, -alquilo de C -C6, -halogenoalquilo de Ci-Ce, -O-alquilo de Ci-C6, u -O-halogenoalquilo de Ci-Ce- En cada grupo de compuestos de conformidad con las modalidades anteriores azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo sustituido con uno o dos RG2, en el cual RG2 cada vez que aparece es cada uno metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o trifluorometilo; y RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, o metilo. Por ejemplo es 4,4-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4,4-difluoropiperidin-1 -ilo, 2,6-dimetilpiperidin-1-ilo, 4-(propan-2-il)piperidin-1 -ilo, 4-fluoropiperidin-1 -ilo, 3,5-dimetilpiperidin-1 -ilo, 4- (trifluorometil)piperidin-l-ilo, 4-metilpiperidin-1 -ilo, 4-ter-butilpiperidin-1 -ilo, 2-oxopiperidin-1 -ilo, o 3,3-dimetilazetidin-1 -ilo.
La presente invención también presenta compuestos de las Fórmulas lE, IF e lG como se describió en la presente solicitud (incluyendo cada modalidad descrita bajo los mismos) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs"), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs,,)1 -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, =C(RSRS'), o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-G6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, trimeti Isililo , alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6l alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -C(0)ORs, o -N(RsRs').
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales. Dependiendo del compuesto particular, una sal de u n compuesto pod ría ser conven iente debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tal como estabilidad farmacéutica incrementada bajo ciertas condiciones o solubilidad deseada en agua o aceite. En algu nos casos, una sal de un compuesto puede ser útil para el aislamiento o pu rificación del compuesto.
En casos en lo que se pretende ad ministrar una sal a un paciente, la sal de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, sales ácidas de adición , sales básicas de adición, y sales de metal alcalino.
Las sales ácidas de ad ición farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen , pero no se limitan a, ácidos clorh íd rico, bromh ídrico , h idroiónico, nítrico, carbónico, sulfú rico, y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgán icos apropiados incluyen , pero no se limita n a , las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, a romáticos, aralifáticos , heterociclilo , carboxílicos, y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos apropiados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato , gluconato, j digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato , maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antran ílico, mesilato, estearato, salicilato, p-h idroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato) , metansulfonato, etansulfonato bencensulfonato, pantotenato toluensulfonato, 2-hidroxietansu lfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-h idroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato , alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glucoheptanoato, glicerofosfato , hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesu lfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato , tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no se limitan a, sales metálicas y sales orgánicas . Los ejemplos no limitativos de sales metálicas apropiadas incluyen sales de metal alcalino (grupo la), sales de metal alcalinotérreo (g rupo l ia) , y otras sales de metal farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar, sin limitación , a partir de alumin io, calcio, litio, magnesio, potasio, sod io, zinc. Los ejemplos no limitativos de sales orgánicas apropiadas se pueden elaborar a partir de aminas terciarias y amina cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina , ? , ?'-dibenciletilend iamina, cloroprocaina , colina, dietanolamina , etilendiamina , meglumina (N-metilglucamina) , y procaína . Los g rupos que contienen n itrógeno básicos se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo (por ejemplo, cloruros/bromuros/yodu ros de metilo , etilo, propilo, butilo, decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo , y diamilo) , halogenu ros de aralq uilo (por ejemplo, bromu ros de bencilo y fenetilo) , y otros.
Los compuestos o sales de la presente invención pueden existir en forma de solvatos, tal como con agua (es decir, hidratos) , o con solventes orgán icos (por ejemplo, con metanol , etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, metanolato, etanolato o aceton itrilato) .
Los compuestos o sales de la presente invención también se pueden utilizar en forma de profármacos. Algu nos profármacos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados a partir de grupos ácidos en los compuestos de la invención . Otros son ésteres alifáticos o aromáticos de grupos h idroxilo o amino en los compuestos de la invención . Los profármacos de tipo fosfato de grupos h idroxilo son los profármacos preferidos.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos conocidos como centros q uirales. Estos compuestos pueden existir, sin limitación , como estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros individuales o diastereómero individual) , mezclas de estereoisómeros (por ejemplo una mezcla de enantiómeros o diastereómeros), o mezclas racémicas. Los compuestos identificados en la presente solicitud como estereoisómeros individuales pretenden describir compuestos q ue están presentes en una forma que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, sustancialmente libre de otros enantiómeros o diastereómeros) . Con la expresión "sustancialmente libre", se quiere decir q ue por lo menos 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito; de preferencia, por lo menos 90% del compuesto en u na composición es el estereoisómero descrito; y de manera más preferida , por lo menos 95% , 96% , 97% , 98% o 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero descrito. En casos en los que la estereoqu ím ica de un carbono q u iral no se especifique en la estructu ra qu ímica de un compuesto , se pretende que la estructu ra qu ímica abarq ue compuestos q ue contengan cualquier estereoisómero del centro quiral .
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica . Estos métodos i ncluyen , pero no se limitan a , síntesis estereoespecífica , separación cromatog ráfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica en diastereómeros seguido por separación cromatog ráfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros ind ividuales, y resol ución enzimática.
La síntesis estereoespecífica típicamente implica el uso de materiales apropiados ópticamente puros (enantioméricamente puros) o sustancialmente ópticamente puros y reacciones de sí ntesis que no ocasionen racemización o inversión de la estereoqu ímica en los centros qu irales. Se pueden preparar mezclas de estereoisómeros de compuestos , incluyendo mezclas racémicas , que resu ltan de una reacción de síntesis, por ejemplo, utilizando técnicas cromatográficas como es apreciado por los expertos en la técnica. La resolución cromatográfica de los enantiómeros se puede lograr utilizando resinas quirales para cromatografía, muchas de las cuales se pueden consegu ir comercialmente. En un ejemplo no limitativo, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene una fase estacionaria quiral . Los enantiómeros después se pueden separar mediante H PLC .
La resolución de enantiómeros también se puede log rar convirtiendo los enantiómeros en u na mezcla en diástereómeros mediante reacción con auxiliares q u irales. Los diástereómeros resu ltantes se pueden separar mediante cromatografía en columna o cristalización/re-cristalización . Esta técnica es útil cuando los compuestos que se van a separar contienen u n grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral . Los ejemplos no limitativos de auxiliares quirales apropiados incluyen aminoácidos, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos quiralmente pu ros. Una vez que los diástereómeros se separan mediante cromatografía , se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar de nuevo.
Enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica . Por ejemplo, un derivado éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se van a separar se puede tratar con una enzima la cual hidroliza selectivamente solamente uno de los enantiómeros en la mezcla . Después el ácido enantioméricamente pu ro resultante se puede separar del éster no hidrolizado.
De manera alternativa , se pueden preparar las sales de enantiómeros en una mezcla utilizando cualqu ier método conocido en la técn ica, incluyendo tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura apropiada tal como a alcaloides o fenetilamina , seguido por precipitación o cristalización/re-cristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos apropiados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, se pueden encontrar en E NANTIO M ERS , RAC EMATES, AN D RESOLUTIO N S (Jacques et al. , 1 981 , John Wiley and Sons, New York, NY) .
Un compuesto de esta invención puede poseer uno o más dobles enlaces carbono-carbono insatu rados. Se pretende que todos los isómeros de dobles enlaces, tales como los isómeros cis (Z) y trans (E) , y mezclas de los mismos q ueden abarcados dentro del alcance de u n compuesto indicado a menos q ue se especifiq ue lo contrario. Además, en casos en los q ue un compuesto existe en varias formas tautoméricas , un compuesto indicado no queda limitado a ningún tautómero específico, sino más bien se pretende que abarque todas las formas tautoméricas.
Alg unos compuestos de la invención pueden existir en formas conformacionales estables diferentes las cuales son susceptibles de separación . La asimetría de torsión debido a rotaciones restringidas alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo debido a impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de confórmeros diferentes. La invención abarca cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Algunos compuestos de la invención también pueden existir en forma zwiteriónica y la invención abarca cada forma zwiteriónica de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se describen en términos generales en la presente solicitud utilizando nomenclatura estándar. Para un compuesto indicado que tiene centro o centros asimétricos, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y mezclas de los mismos quedan abarcados en la presente invención a menos que se especifique de otra manera. Los ejemplos no limitativos de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, e isómeros cis-trans. En casos en los que un compuesto indicado exista en varias formas tautoméricas, se pretende que el compuesto abarque todas las formas tautoméricas. Algunos compuestos se describen en la presente solicitud utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, A, B, D, X, LL L2, L3, Y, Z, T, RA O Rb,). A menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de dicha fórmula se define de manera independiente de cualquier otra variable, y cualquier variable que se presente más de una vez en una fórmula se define de manera independiente cada vez que aparezca. Si las porciones se describen como seleccionadas "de manera independiente" a partir de un grupo, cada porción se selecciona independientemente de la otra. Por lo tanto, cada porción puede ser idéntica a o diferente de la otra porción o porciones.
El número de átomos de carbono en una porción hidrocarbilo se puede indicar mediante el prefijo "Cx-Cy,", en el cual "x" es el número mínimo y "y" es el número máximo de átomos de carbono en la porción. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo de Ci-Ce" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Continuando con la ilustración, cicloalquilo de C3-Ce significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Un prefijo anexado a un sustituyente de componentes múltiples sólo se aplica al primer componente que antecede inmediatamente a dicho prefijo. Para ilustrar, el término "carbociclilalquilo" contiene dos componentes: carbociclilo y alquilo. Por lo tanto, por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de d-C6 se refiere a un carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo de C -C6.
A menos que se especifique de otra manera, cuando un elemento enlazador enlaza otros dos elementos en una estructura química representada, el componente descrito más a la izquierda del elemento enlazador está unido al elemento a la izquierda en la estructura representada, y el componente descrito más a la derecha del elemento enlazador está unido al elemento a la derecha en la estructura representada. Para ilustrar, si la estructura química es -Ls-M-Ls'- y M es -N(RB)S(0)-, entonces la estructura química es -LS-NÍRBÍSÍOJ-LS1-.
Si un elemento enlazador en una estructura representada es un enlace, entonces el elemento a la izquierda del elemento enlazador está unido directamente al elemento a la derecha del elemento enlazador mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'- y M se selecciona como enlace, entonces la estructura química será -Ls-Ls'-. Si dos o más elementos enlazadores adyacentes en una estructura representada son enlaces, entonces el elemento a la izquierda respecto a estos elementos enlazadores está unido directamente al elemento a la derecha con respecto a estos elementos enlazadores mediante un enlace covalente. Por ejemplo, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, y M y Ls' se seleccionan como enlaces, entonces la estructura química será -Ls-M'-Ls"-. De igual manera, si una estructura química se representa como -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, y M, Ls' y M' son enlaces, entonces la estructura química será -Ls-Ls"-.
Cuando se utiliza una fórmula química para describir un radical, el o los guiones indican la porción del radical que tiene la o las valencias libres.
Si un radical se describe como "opcionalmente sustituido", el radical puede estar sustituido o no sustituido. Si una porción se describe como opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales de tipo no hidrógeno, dicha porción puede estar no sustituida, o sustitu ida con hasta dicho número particu lar de radicales de tipo no hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en la porción , lo q ue sea menos. Por lo tanto , por ejemplo, si una porción se describe como un heterociclo opcionalmente sustituido con hasta tres rad icales de tipo no hidrógeno, entonces cualquier heterociclo con menos de tres posiciones sustituibles estará opcionalmente sustituido solamente hasta con tantos radicales de tipo no hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heterociclo. Para ilustrar, tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición sustituible) estará opcionalmente sustituido hasta con un radical de tipo no h idrógeno. Para contin uar con la ilustración, si un n itrógeno de amino se describe como opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario estará opcionalmente sustituido hasta con dos radicales de tipo no hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido hasta con solamente un radical de tipo no hidrógeno.
En casos en los que una porción esté sustitu ida con oxo o tioxo, esto significa que la porción contiene un átomo de carbono unido covalentemente a por lo menos dos hid rógenos (por ejemplo, C H2) , y los dos rad icales hidrógeno se sustituyen con oxo o tioxo para formar C = 0 o C=S, respectivamente.
El término "alquenilo" significa u na cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces. Cada doble enlace carbono-carbono puede tener geometría cis o trans dentro de la porción alquenilo, con relación a los grupos sustituidos en los carbonos del doble enlace. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1 ,4-pentadienilo, 1 ,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y 3-butenilo.
El término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbilo insaturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada y la cual tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitativos de grupos alquenileno incluyen ^C(H) = C(H)-, -C(H) = C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H) = C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H) = C(H)-CH(CH2CH3)-.
El término "alquilo" significa una cadena hidrocarbilo saturada recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, iso-amilo, y hexilo.
El término "alquileno" indica una cadena hidrocarbilo saturada divalente la cual puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -??2??(??3)??2-.
El término "alquinilo" significa una cadena hidrocarbilo recta o ramificada que contiene uno o más triple enlaces. Los ejemplos no limitativos de alquinilo incluyen etinilo, 1÷propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado divalente el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono . Los g rupos alquinileno representativos incluyen , a manera de ejemplo, -C = C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-C H(CH3)- y -CH2-C=C-C H(CH2CH3)-.
El término "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo") , parcialmente satu rado (por ejemplo, "cicloalq uenilo" o "cicloalquin ilo") o completamente insatu rado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero átomos de an illo heteroatómicos. "Atomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos u nidos entre sí para formar el anillo o anillos. Un carbociclilo puede ser, sin limitación , un an illo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructura en puente o espiro. U n carbociclilo sustituido puede tener cualquier geometría cis o trans . Los ejemplos representativos de g rupos carbociclilo incluyen , pero no se limitan a , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo , decahid ro-naftalenilo, octahidro-inden ilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indan ilo, 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo, decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclo puede estar un ido a la porción molecu lar progenitora a través de cualquier átomo de an illo de carbono sustituible. En casos en los q ue un grupo carbociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura qu ímica representada (tal como A en la Fórmula I) , el grupo carbociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesq uiera dos átomos de anillo sustituibles. De igual manera, en casos en los que un grupo carbociclo es una porción trivalente que enlaza a otros tres elementos en una estructura química representada (tal como X en la Fórmula I), el grupo carbociclo puede estar unido a los otros tres elementos a través de cualesquiera tres átomos de anillo sustituibles, respectivamente.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclil(C3-C6)-alquilo de Ci-Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C6 unido a la porción molecular progenitora a través de un alquileno de Ci-C6.
El término "cicloalquenilo" se refiere a una porción carbociclilo parcialmente insaturada, no aromática que tiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octahidronaftalenilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros de anillo heteroatómicos. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, decalinilo y norpinanilo.
El prefijo "halógeno" indica que el sustituyente al cual está unido el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Por ejemplo, "halogenoalquilo de d-Ce" significa un sustituyente alquilo de C!-Ce en el cual uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con radicales halógeno seleccionados de manera independiente. Los ejemplos no limitativos de halogenoalquilo de Ci-C6 incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 ,1 ,1-trifluoroetilo. Se debe reconocer que si un sustituyente está sustituido con más de un radical halógeno, dichos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique de otra manera).
El término "heterociclo" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") en el cual por lo menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre), y los átomos de anillo remanentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede ser, sin limitación, un anillo individual, dos anillos fusionados, o anillos con estructura en puente o espiro. Un grupo heterociclo puede estar ligado a la porción molecular progenitora mediante cualquier átomo o átomos de carbono o nitrógeno sustituibles. En casos en los que un grupo heterociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como A en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede estar unido a los otros dos elementos a través de cualesquiera dos átomos de anillo sustituibles. De igual manera, en casos en los que un grupo heterociclo es una porción trivalente que enlaza otros tres elementos en una estructura química representada (tal como X en la Fórmula I), el grupo heterociclo puede estar unido a los otros tres elementos a través de cualesquiera tres átomos de anillo sustituibles, respectivamente.
Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un monociclo que contiene un anillo individual. Los ejemplos no limitativos de monociclos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (incluyéndó 1,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluyendo 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, y 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1 ,2,3-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, tiomorfolinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación, un biciclo que contiene dos anillos fusionados, tales como, , por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1,8] naftiridinilo, y [1,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitativos de heterociclos de anillo fusionados incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo" o indazolilo), benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1 -benzazinilo") e isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), bencimidazolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1 ,3-benzodiazinilo")), benzopiranilo (incluyendo "crbmenilo" e "isocromenilo"), benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo"), antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", e "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3, 1 -benzoxazinilo, y 3,1 ,4-benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo y 1,4-benzisoxazinilo), y tetrahidroisoquinolinilo.
Un heterociclilo también puede ser, sin limitación, un sistema de anillo espiro, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo.
Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en algunos casos, el átomo o átomos de azufre se oxidan hasta SO o S02. El o los heteroátomos de nitrógeno en un heterociclilo pueden o pueden no estar cuaternizados, y pueden o pueden no ser oxidados hasta el N-óxido. Además, el o los heteroátomos de nitrógeno pueden o no estar N-protegidos.
Un heterociclo o carbociclo puede estar sustituido adicionalmente. A menos que se especifique, el término "sustituido" se refiere a sustitución mediante reemplazo independiente de uno, dos, o tres o más de los átomos de hidrógeno con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, -F, -Cl, -Br, -I, hidroxi, hidroxi protegido, -N02, -N3, -CN, -NH2, amino protegido, oxo, tioxo, -NH-alquilo de C -C 2, -NH-alquenilo de C2-C8, -NH-alquinilo de C2-C8, -NH-cicloalquilo de C3-Ci2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo de d-C^, -O-alquenilo de C2-C8, -O-alquinilo de C2-C8, -O-cicloalquilo de C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(0)-alquilo de C-,-C12, -C(0)-alquenilo de C2-C8, -C(0)-alquinilo de C2-C8, -C(0)-c¡cloalquilo de C3-C12, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, -C(0)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo de CrCi:, -CONH-alquenilo de C2-C8, -CONH-alquinilo de C2-C8, -CONH-cicloalquilo de C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-alquilo de Ci-C 2, -OC02-alquenilo de C2-C8, -OC02-alquinilo de C2-C8, -OC02-cicloalquilo de C3-C12, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -OC02-heterocicloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo de CrC12, -OCONH-alquenilo C2-C8, -OCONH-alquinilo de C2-C8> -OCONH-cicloalquilo de C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(0)-alquilo de d-C^, -NHC(0)-alquenilo de C2-C8, -NHC(0)-alquinilo de C2-C8l -NHC(0)-cicloalquilo de C3-C12, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, -NHC(0)-heterocicloalquilo, -NHC02-alquilo de C^-C 2, -NHC02-alquenilo de C2-C8, -NHC02-alquinilo de C2-C8, -NHC02-cicloalquilo de C3-C12, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH-alquilo de d-C^, -NHC(0)NH-alquen¡lo de C2-C8, -NHC(0)NH-alqu¡n¡lo de C2-C8l -NHC(0)NH-cicloalquilo de C3-C12, -NHC(0)NH-arilo, -NHC(0)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo de Ci-C12, -NHC(S)NH-alquenilo de C2-C8, -NHC(S)NH-alquinilo de C2-C8, -NHC(S)NH-cicloalquilo de C3-C12> -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroar¡lo, -NHC(S)NH-heterpcicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alqu¡lo de CrC12l -NHC(NH)NH-alquin¡lo de C2-C8, -NHC(NH)NH-alquinilo de C2-C8, -NHC(NH)NH-cicloalquilo de C3-C12, -NHC(NH)NH-ar¡lo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heteroc¡cloalquilo, -NHC(NH)-alquilo de C^-C^^, -NHC(NH)-alquenilo de C2-C8, -NHC(NH)-alquinilo de C2-C8, -NHC(NH)-c¡cloalquilo de C3-C12) -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heteroc¡cloalquilo, -C(NH)NH-alquilo de d-C12, -C(NH)NH-alquenilo de C2-C8, -C(NH)NH-alqu¡nilo de C2-C8, -C(NH)NH-c¡cloalquilo de C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(0)-alquilo de d-C^, -S(0)-alquen¡lo de C2-C8, -S(0)-alquinilo de C2-Ce, -S(0)-cicloalquilo de C3-C12, -S(0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(0)-heteroc¡cloalquilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo de C^-C^2, -S02NH-alquenilo de C2-C8, -S02NH-alquinilo de C2-C8, -S02NH-cicloalquilo de C3-Ci2, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalqu¡lo, -NHS02-alqu¡lo de C -C-i2, -NHS02-alquenilo de C2-C8, -NHS02-alqu¡n¡lo de C2-C8, -NHSO2-cicloalquil0 de C3-C12, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo de C3-Ci2, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo de Ci-C12, -S-alquenilo de C2-C8, -S-alquinilo cle C2-C8, -S-cicloalquilo de C3-C12, -S-arilo, -heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltiometilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares pueden estar sustituidos adicionalmente.
Un grupo "alifático" es una porción aromática constituida por cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y opcionalmente contiene una o más unidades de insaturación, por ejemplo, enlaces dobles y/o triples. Los ejemplos de grupos alifáticos son grupos funcionales, tal como, O, OH, NH, NH2, C(O), S(0)2, C(0)0, C(0)NH, OC(0)0, OC(0)NH, OC(0)NH2, S(0)2NH, S(0)2NH2, NHC(0)NH2, NHC(0)C(0)NH, NHS(0)2NH, NHS(0)2NH2, C(0)NHS(0)2, C(0)NHS(0)2NH o C(0)NHS(0)2NH2, y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (opcionalmente sustituidos)! y grupos en los cuales uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) está reemplazado por un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifático pueden estar I opcionalmente sustituidos con oxo. Un grupo alifático †uede ser de cadena recta, ramificada o cíclica y de preferencia contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de | carbono, de manera más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos hidrocarburo alifáticos, tal como se utiliza en la presente solicitud, los grupos alifáticos expresamente incluyen , por ejemplo, alcoxialquilos, polialcoxialquilos, tales como polialqu ilenglicoles, poliamines, y poli-iminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden i estar opcionalmente sustituidos. U n g rupo alifático lineal es un g rupo alifático no cíclico. Se debe entender que cuando un grupo alifático lineal se dice que "contiene" o "incluye" o "comprende" uno o más grupos funcionales especificados, el grupo alifático lineal se puede seleccionar a partir de uno o más de los grupos funcionales especificados o una combinación de los mismos, o u n grupo en el cual uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) están reemplazados con un grupo funcional especificado. Un grupo alifático lineal de ejemplo es un alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido, el cual está interrumpido o terminado mediante u n g rupo funcional . en una fórmula qu ímica se refiere a un enlace sencillo o doble.
El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza a manera de adjetivo para decir q ue el sustantivo modificado es apropiado para uso como un producto farmacéutico o cómo parte de un producto farmacéutico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad total de cada sustancia activa que es suficiente para mostrar u n beneficio significativo al paciente, por ejemplo una reducción en la carga viral .
El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la invención los cuales tienen grupos susceptibles de corte químico o metabólico y se convierten, mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención los cuales son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto se puede formar en una manera convencional mediante reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi, carboxi o fosfato). Los profármacos con frecuencia ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad en tejido, o liberación retardada en mamíferos (véase, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción del compuesto ácido progenitor con un alcohol apropiado, o amidas que se preparan mediante reacción del compuesto ácido progenitor con una amina apropiada. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de grupos funcionales alcohol o amina dentro de los compuestos de la invención, o ésteres fosfato de los compuestos de la invención.
El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física con frecuencia incluye la formación de puentes de hidrógeno. En algunos casos, el solvato es susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente están incorporadas en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos susceptibles de ser aislados. Los ejemplos de solvatos incluyen , pero no se limitan a , h idratos , etanolatos , y metanolatos.
El término "g rupo N-protector" o "N-protegido" se refiere a aquellos grupos que pueden proteger un g rupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en G reene y Wuts, PROTECTI NG G ROU PS I N CH EM ICAL SYNTH ESIS (3a ed . , John Wiley & Sons, NY (1999) . Los ejemplos no limitativos de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propion ilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo , 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo o p-toluensu lfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-) ; grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsu lfinilo (t-Bu-S(O)-) ; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbon ilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbon ilo, 3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 ,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxi benciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 4, 5-trimetoxi benciloxicarbonilo , 1 -(p-bifenilil)-l -metiletoxicarbon ilo, d i meti 1-3, 5-d i metoxi benciloxicarbonilo , benzhid riloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, di-isopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitro-fenoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Los grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
Las abreviaciones que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas de Reacción, Intermediarios y Ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; APCI para ionización química a presión atmosférica; ac o ac. para acuoso; atm para atmósfera; Boc para t-butoxicarbonilo; Bu para butilo; t-Bu o ter-butilo para butilo terciario; Cbz para benciloxicarbonilo; dba para dibencilidenacetona; DCI para ionización química por desorción; DDQ para 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona; DEPBT para 3-(dietoxifosforiloxi)-l ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; DIBAL para hidruro de di-isobutilaluminio; DMA para N.N-dimetilacetamida; DME para 1 ,2-dimetoxietano; DMF para ?,?-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; DMPU para 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona; dppf para 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDC, EDAC o EDCI para clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida; e.e. para exceso enantiomérico; ELSD para detector de dispersión de luz evaporatorio; ESI para ionización por electroaspersión; Et para etilo; Et3N para trietilamina; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et20 para éter dietílico; eq o equiv para equivalentes; Fmoc para 9-fluorenilmetoxicarbonilo; HATU para hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOBt para 1 -hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; LCMS para cromatografía líquida/espectrometría de masas; mCPBA para ácido m-cloroperoxibenzoico; Me para metilo; MeOH para metanol; OAc para acetato; Ms para metansulfonilo; OTF para triflato o trifluorometansulfonato; PDC para dicromato de piridinio; i-Pr para isopropilo; Ph para fenilo; PPh3 para trifenilfosfina; Kg/cm2 o Kg/cm2 man. para kilogramo por centímetro cuadrado o kilogramo por centímetro cuadrado manométrico; PTFE para politetrafluoroetileno; PXPd para [(t-Bu)2PCI]2PdCI2, PyBOP para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio; SEM para 2-(trimetilsilil)etoximetilo; T3P para anhídrido de ácido propan-fosfónico; Tf para trifluorosulfonilo; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; CCF para cromatografía en capa fina; Troc para 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; v/v para volumen/volumen; %p para por ciento en peso; p/v para peso/volumen; p/p para peso/peso; XantFos para 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos. Como un ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el Esquema de Reacción I partiendo de compuestos de la Fórmula II (por ejemplo, n = 0 a 8), de la Fórmula V (X4 puede ser, por ejemplo, O ó NRA, en el cual RA es como se describió anteriormente en la presente solicitud y de preferencia es H o RE como se definió anteriormente tal como alquilo de Ci-C6, carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros, -C(0)RS, -C(0)ORs> -C(0)N(RsRs'), -S02N(RsRs'), -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -S(0)N(RsRs'), o un grupo protector apropiado tal como Boc o Fmoc), o de la Fórmula VIII (E puede ser, por ejemplo, carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA), en los cuales A, B, D, Y, Z y RA son como se describieron anteriormente. Las 1 ,4-dicetonas II, V, y VIII se pueden reducir hasta los 1,4-dioles utilizando los métodos descritos más adelante, y los 1,4-dioles racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso, resultantes se pueden convertir en los dimesilatos III, VI, o IX, o de manera alternativa en los ditriflatos, ditosilatos, o dihalogenuros mediante los métodos descritos más adelante. Los dimesilatos MÍ, VI, y IX, ditriflatos, ditosilatos, o dihalogenuros se pueden hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero sin limitarse a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo las condiciones descritas más adelante para obtener los compuestos de la invención. Li y L2 se pueden introducir fácilmente en las fórmulas II, V y VIII, como es apreciado por los expertos en la técnica a la luz de la presente invención. De igual manera, se puede utilizar D-L3-NH2 en lugar de D-NH2, como es apreciado por los expertos en la técnica.
Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de los compuestos de la Fórmula II y de la Fórmula III como se muestra en el Esquema de Reacción II. Las 1 ,4-dicetonas tal como la Fórmula IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos (véase Nevar, et al., Synthesis: 1259-1262 (2000), tal como la reacción de a- bromocetonas tal como la Fórmula II con metilcetonas tal como la Fórmula III en presencia de un ácido de Lewis apropiado tal como ZnCI2 o Ti(OiPr)4. Por ejemplo la reacción de II (1 equivalente) con III (1.5 equivalentes) en presencia de ZnCI2 (2 equivalentes), dietilamina (1.5 equivalentes) y ter-butanol (1.5 equivalentes) en un solvente tal como benceno aproximadamente a temperatura ambiente puede proveer las dicetonas IV. Las 1 ,4-dicetonas IV se pueden reducir hasta los 1,4-dioles tal como V mediante la acción de NaBH4, LiAIH4, o DIBAL. De manera alternativa, la reducción enantioselectiva de las 1 ,4-dicetonas tal como la Fórmula IV se puede lograr mediante analogía con los métodos reportados (véase Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347: 1193-1197 (2005), Sato, et al., Synthesis: 1434-1438 (2004)), tal como reducción con (-) o (+)-diisopinocamheilcloroborano (DIP-cloruro), con borano y un catalizador de oxazaborolidina, o con hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador de rutenio (II) apropiado, tal como [RuCI2{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}] (BINAP=2,2'-bis(diarilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo; DPEN= 1 ,2-difeniletilendiamina). Las dicetonas IV (1 equivalente) se pueden reducir con NaBH4 (3 equivalentes) en solventes tales como tetrahidrofurano con calentamiento hasta aproximadamente 50°C. Las dicetonas IV (1 equivalente) se pueden reducir enantioselectivamente después de adición a una mezcla elaborada a partir de ?,?-dietilanilina-borano (aproximadamente 2 equivalentes), borato de trimetilo (aproximadamente 0.2 equivalentes) y cualquiera de (S) a,a-difenil-2-pirrolidin-metanol o (R) a,a-difenil-2- pirrolidin-metanol (aproximadamente 0.17 equivalentes) en un solvente tal como THF a temperaturas que varían desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 30°C (Synthesis 2507-2510 (2003)). Los 1,4-dioles racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso V resultantes se pueden hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo o anhídrido metansulfónico para proveer el dimesilato de la Fórmula VI. Por ejemplo, los dioles V (1 equivalente) se pueden hacer reaccionar con anhídrido metansulfónico (aproximadamente 2.5 equivalentes) en presencia de una base tal como di-isopropiletilamina (aproximadamente 4 equivalentes) en un solvente tal como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano a temperaturas que comienzan desde aproximadamente -15°C hasta -25°C e incrementando hasta aproximadamente temperatura ambiente. De manera alternativa la Fórmula V se puede convertir en un ditriflato o ditosilato mediante la acción de cloruro de p-toluensulfonilo o anhídrido tríflico, o hasta un dihalogenuro tal como un dibromuro o dicloruro mediante la acción de PPh3 en presencia de CCI4 o CBr4, o mediante la acción de SOCI2, POCI3, o PBr3. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro se puede hacer reaccionar con una amina, tal como 4-fluoroanilina (como se muestra para ilustración en el Esquema de Reacción II), con o sin un co-solvente tal como DMF a temperatura ambiente hasta 100°C, para producir pirrolidinas tales como la Fórmula VII. El dimesilato VI (1 equivalente) (o como alternativa el ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro) se puede hacer reaccionar con entre 1 a 20 equivalentes de una amina D-NH2, tal como, por ejemplo, una anilina sustituida en solventes tales como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano con o sin un co-solvente tal como DMF, aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, para producir pirrolidinas tales como la Fórmula VII. En casos en los que se utilizan menos equivalentes de amina D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se puede agregar una base tal como di-isopropiletilamina para promover la reacción. En algunos casos, la amina se puede utilizar en gran exceso (es decir, como solvente de reacción). Por ejemplo, la reacción de un dimesilato (1 equivalente) con anilina en exceso (aproximadamente 6.5 equivalentes) se puede efectuar calentando a 65°C en 2-metiltetrahidrofurano hasta completar la reacción. Se pueden hacer reaccionar numerosas anilinas sustituidas con el dimesilato de la Fórmula VI, incluyendo pero sin limitarse a, 3-fluoro-4-(piperidin-1 -il)an ¡lina, 3,5-difluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina, 3, 5-difluoro-4-(4-fen ilpiperidin-1 -il)anilina, 3-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)anilina, 4-(4-fenilpiperidin-1 -il)anilina, 4-ciclopropilanilina, 4-ciclopropil-2-fluoroanilina, 4-ciclopropil-3,5-difluoroanilina, 4-ciclohexil-3-fluoroanilina, bifenil-4-amina, 4-(pi rid i n-2-il)anilina, 3,5-dicloro-4-(piperidin-1 -il)anilina, 4-(4,4-dimetilpiperidin-1 - il)-3,5-difluoroanilina, 4-(4,4-fluoropiper¡din-1 -il)-3,5-difluoroanilina, 3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina, 2,5-difluoro-4-(piperidin- -il)anilina, 4-(3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina, 4-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina, 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-l-il)anilina, 3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1 -il)anilina, 3,5-d¡fluoro-4-(4-metilpiperid¡n-1 -il)anil¡na, 3,5-difluoro-4-(4-(trifluoromet¡l)piperidin-1-il)anilina, 4-(4-ter-butilpiperidin-1 - i I ) - 3 , 5-difluoroanilina, 3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)an¡l¡na, 4-(2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3,5-difluoroanilina, 4-(3,3-dimetilazetidin-1 -¡l)-3,5-difluoroan¡l¡na, 4-ter-butilanilina, 4-etoxiánilina, 4-fenoxianilina, 1 -(4-aminofenil)piperidin-2-ona, 4-(c¡clbpentilox¡)-3-fluoroanilina, 3-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)anilina, 2,5-difluoro-4-(trifluorometil)anilina, 4-(2,2-difluoroetoxi)an¡lina, 4-cloroan¡l¡na, 4-(2-metoxietoxi)anil¡na, 4-(oxazol-2-il)an¡lina, 4-(2-fluoropiridin-4-il)anilina, 3,4-difluoroanilina, 4-cloro-3-fluoroanilina, 3-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina, 4-(3-azabic¡clo[3.2.0]heptan-3-¡l)-3,5-difluoroanilina, 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi) anilina, 4-ciclopropi 1-3,5-difluoroanilina, 4-(1 ,3-dioxan-5-iloxi)anilina, 3,5-difluoro-4- (octahidroisoindol-2-il)anilina, 4-((1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi)anilina, 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluoroanilina, 4-(pentafluorosulfanil)anilina, N1 -ter-butil-2-fluorobencen-1 ,4-diamina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, alilamina, o anilinas que están listadas en o que se pueden elaborar utilizando los Procedimientos Generales 1, 1.1, o 1.2. El dinitro de la Fórmula VII se puede reducir al diamino de la Fórmula VIII utilizando Fe en presencia de NH4CI, HCI, o ácido acético, o mediante tratamiento con un agente reductor de hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal de metal de transición, tal como BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2, o CoCI2) en un solvente tal como etanol o THF. Por ejemplo los compuestos VII (1 equivalente) se pueden reducir hasta VIII mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio en una mezcla 1:1 de THF y etanol con calentamiento hasta aproximadamente 60-80°C. De manera alternativa, la Fórmula VII se puede reducir hasta el producto de la Fórmula VIII mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel- aney. Por ejemplo la reducción de VII hasta VIII se puede efectuar mediante exposición a 2.11 kg/cm2 manométricos de gas hidrógeno en presencia de níquel-Raney Grace 2800 en un solvente tal como tetrahidrofurano con agitación. La diamina de la Fórmula VIII se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina apropiadamente protegido (se muestra Boc, aunque se pueden sustituir con Cbz, Troc, o Fmoc) en presencia de un reactivo para copulación de péptido, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P o DEPBT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo, o DMSO, con o sin la adición de una base de amina tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para producir la Fórmula IX. Por ejemplo, la reacción de VIII (1 equivalente) con ácido 1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (2.5 equivalentes) y HATU (2.5 equivalentes) en presencia de di-isopropiletilamina (3 equivalentes) en DMSO aproximadamente a temperatura ambiente puede proveer el producto IX. La eliminación de los grupos protectores Boc para producir X se puede lograr mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico. Por ejemplo, la reacción de IX (1 equivalente) con TFA:CH2CI2 ( 1 : 1 ) a temperatura ambiente puede proveer los compuestos X. Los compuestos XI se pueden preparar mediante copulación de la Fórmula X con un ácido de elección utilizando los reactivos y condiciones para copulación de péptidos estándar descritos anteriormente. Por ejemplo, X ( 1 equ ivalente) se puede hacer reaccionar con ácidos (2 equivalentes) tales como, pero sin limitarse a , ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3, 3-dimetilbutanoico, ácido 2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahid ro-2H-piran-4-il)acético, o los ácidos listados bajo el Procedimiento General 19. De manera alternativa , la d iamina VI I I se puede hacer reaccionar directamente con u na prolina apropiadamente N-sustitu ida en presencia de un reactivo para copu lación de péptido tal como EDAC/HO BT, PyBOP, HATU , T3P , o DEPBT, en un solvente tal como TH F, DM F, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina tal como N-metilmorfolina, base de Hunig , piridina , 2 ,6-lutidina, o trietilamina , para producir directamente los compuestos XI . Por ejemplo, VI I I (1 equivalente) se puede hacer reaccionar directamente con ácido 1 -(2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 2 equivalentes) y T3P (aproximadamente 2.8 equivalentes) en presencia de di-isopropiletilamina (aproximadamente 5.5 equivalentes) en un solvente tal como acetato de etilo a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente para proveer XI . La secuencia anterior ilustra la síntesis de de compuestos particulares de la invención XI que tienen un g rupo prolina sustitu ido en Y y Z (es decir, R2 y R5 tomados j unto con los átomos a los cuales éstos están u nidos, y Rg y R1 2 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman cada uno un heterociclo de 5 miembros) . Se entiende q ue se pueden utilizar procedimientos de síntesis análogos para elaborar los compuestos de la invención en los cuales Y, Z, R2, R5, R9, y R 1 2 son diferentes de aquellos mostrados y descritos en el Esq uema de Reacción I I . en cada Fórmula dentro del Esquema de Reacción I I se puede reemplazar con definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción I I (¡incluyendo la elaboración del compuesto XI directamente a partir del compuesto VI I I). De manera similar, los compuestos de la Fórmula XI I se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula X o directamente a partir de los compuestos de la Fórmula VI I I .
Incluso como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de compuestos de la Fórmula II y la Fórmula III como se muestra en el Esquema de Reacción III, en las cuales A, B, D, Y, y Z son como se describieron anteriormente, utilizando condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la preparación de IV en el Esquema de Reacción II. Del mismo modo, la 1,4-dicetona IV resultante se puede reducir hasta los 1,4-dioles V utilizando los métodos descritos anteriormente para el Esquema de Reacción II. Los 1,4-dioles V racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso, resultantes se pueden convertir en el dimesilato VI o de manera alternativa hasta un ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro mediante los métodos descritos anteriormente. El dimesilato VI, ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro se puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero sin limitarse a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, álquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo las condiciones descritas anteriormente para producir los compuestos de la invención. De manera alternativa, los compuestos tales como VIII, en los cuales R es un grupo tal como alilo, 4-metoxibencilo, o 2,4-dimetoxibencilo, se pueden tratar con reactivos útiles para la eliminación del grupo R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3CI para R = alilo, tratamiento con un ácido tal como TFA o HCI para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenólisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para generar compuestos tales como IX. La amina IX se puede hacer reaccionar con un halogenuro de arilo o triflato tal como X (se muestra yoduro para ejemplo) empleando la reacción de Buchwald-Hartwig en presencia de u n catalizador de paladio (tal como Pd(OAc)2 o Pd2(d ba)3) y un ligando de fosfi na (tal como trifen ilfosf i na o XantFos) y u na base (tal como bis(trimetilsilil)amida sódica , ter-butóxido de potasio, o K3 PO4) para producir los compuestos dej la presente invención . De manera alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden obtener mediante reacción de IX con un aldeh ido o cetona a través de aminación reductiva en presencia de un agente reductor de hidruro, tal como borohid ru ro de sodio o cianoboroh idruro de sodio (con o sin la adición de u n ácido, tal como ácido acético) en un solvente tal como etanol , tolueno, TH F , o diclorometano. De manera alternativa la aminación reductiva se puede efectuar a través del uso de hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado, tal como u n catalizador de paladio o platino o níquel Raney. De manera alternativa, la amina IX puede reacciona r con reactivos electrofílicos, tal como halogenuros de alq uilo, o con electrófilos arílicos (halogenuros y triflatos de arilo y heteroarilo adecuadamente deficientes en electrones) a través de reacciones de sustitución aromática n ucleofílica para prod ucir los compuestos de la Í presente invención.
R = alilo o bencilo sustituido Esquema de Reacción III Como un ejemplo no limitativo adicional, Los compuestos de XIII se pueden preparar partiendo de los compuestos de la Fórmula II y la Fórmula III como se muestra en el Esquema de Reacción IV, en los cuales X5 en la Fórmula II y la Fórmula III representa un halógeno (por ejemplo, Cl, Br, o F) o un grupo nitro. Adicionalmente, cada anillo fenilo puede estar sustituido con X13, en el cual Xi3 es X5, H, alquilo, halogenoalquiio, alcoxi, o halogenoalcoxi. Las 1 ,4-dicetonas tales como IV se pueden preparar utilizando métodos conocidos descritos anteriormente para la preparación de IV para el Esquema de Reacción II. Las 1 ,4-dicetonas IV se pueden reducir hasta los 1,4-dioles tales como V mediante la acción de NaBH4, LiAIH4, o DIBAL. De manera alternativa, la reducción enantioselectiva de 1,4-dicetona tal como IV se puede lograr mediante los métodos descritos anteriormente para la preparación de V en el Esquema de Reacción II. Como se describe para el Intermediario 20D, la reducción quiral puede proceder con estereoselectividad más baja con un sustituyente X 3 adicional en el anillo fenilo. Los 1,4-dioles V racémicos, enantioméricamente enriquecidos, o meso, resultantes se pueden hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo o anhídrido metansulfónico para proveer el dimesilato VI. De manera alternativa V se puede convertir en un ditriflato o ditosilato mediante los métodos descritos anteriormente para el Esquema de Reacción II. El dimesilato, ditriflato, ditosilato, o dihalogenuro se pueden hacer reaccionar, de manera análoga al Esquema de Reacción II, con una amina D-NH2 incluyendo pero sin limitarse a aquellas aminas descritas o mencionadas en el Esquema de Reacción II para producir VII. Cuando X5 en la Fórmula VII es nitro, los grupos nitro se pueden reducir hasta el producto tetra-amino IX utilizando Fe en presencia de NH4CI, HCI, o ácido acético, o con un agente reductor de hidruro, tal como borohidruro de sodio (con o sin la adición de una sal de metal de transición, tal como BiCI3, SbCI3, NiCI2, Cu2CI2, o CoCI2) en un solvente tal como etanol o THF. De manera alternativa, VII (X5 = nitro) se puede reducir hasta el producto IX mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de paladio o platino o níquel Raney. De manera alternativa, los compuestos VII en los cuales Xs = halógeno se pueden hacer reaccionar con amoníaco (R = H) o una amina que porte un grupo protector apropiado (R = bencilo sustituido tal como 4-metoxibencilo o 2,4 dimetoxibencilo o R = alilo). Los productos VIII resultantes se pueden tratar con un reactivo útil para la eliminación del grupo protector R (catalizador de rodio tal como Rh(Ph3P)3CI para R = alilo, tratamiento con un ácido tal como TFA o HCI para R = 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, hidrogenólisis con un catalizador de Pd para R = bencilo sustituido) para producir el producto IX. La Fórmula IX se puede hacer reaccionar con un ácido de prolina apropiadamente protegido (se muestra Boc, aunque se puede sustituir con Cbz, Troc, o Fmoc) en presencia de un reactivo para copulación de péptido, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P, o DEPBT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina, tal como N-metilmorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para producir X como una mezcla de los productos amida. Aunque la Fórmula X muestra que la reacción tiene lugar en un grupo NH2 específico, la reacción puede tener lugar en cualquiera de los NH2. La conversión en el compuesto bencimidazol XI se puede lograr calentando X en ácido acético (50-100°C). De manera alternativa, XI se puede preparar mediante la reacción de IX con un aldehido, seguido por tratamiento con un oxidante, tal como Cu(QAc)2 o Mn02 (véase Penning , et al . , Bioorg . Med . Chem . 2008 , 1 6, 6965-6975. Después de la eliminación de los grupos protectores Boc de XI (log rado media nte tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico) , los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante copulación de la diamina XI I resultante con un ácido de elección utilizando los reactivos para copulación de péptidos y condiciones estándar descritas anteriormente para el Esquema de Reacción I I para producir XI I I . en cada Fórmula dentro del Esquema de Reacción IV se puede se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción IV. Los compuestos de la Fórmula XIV se pueden preparar de manera similar a partir de los compuestos de la Fórmula XI I . C uando se someten a los procedimientos de síntesis en el Esquema de Reacción IV, los dioles V enriquecidos enantioméricamente pueden prod ucir mezclas que contienen cantidades variables de pirrolidinas VI I cis y trans estereisoméricas. Las pirrolidinas estereoisoméricas se pueden separar de conformidad con técnicas de cromatografía estándar. De manera alternativa , dichas separaciones se pueden llevar a cabo en una etapa posterior en el procedimiento de síntesis incluyendo los pasos de los 25 Esquema de reacción IV De manera alternativa IX en el Esquema de Reacción IV se puede preparar a partir de u n compuesto de la Fórmula I I como se muestra en el Esquema de Reacción V. El compuesto VI I I del Esquema de Reacción I I se puede tratar con u n agente para acilación tal como cloruro de acetilo o an h ídrido acético para producir el compuesto I I (Esq uema de Reacción V). La nitración del compuesto I I para proveer I I I se puede lograr utilizando métodos conocidos, tal como tratamiento con ácido n ítrico o nitrato de potasio en presencia de un ácido tal como ácido su lfú rico o tratamiento con N02BF4. La eliminación del g rupo protector acetamida se puede lograr mediante tratamiento con anh ídrido de Boc en presencia de DMAP para producir IV, seg uido por tratamiento secuencial de IV con hidróxido (tal como NaOH , KOH , o LiOH) para eliminar el g rupo acetilo y un ácido fuerte tal como TFA o HCI para eliminar el grupo protector Boc para proveer V. Los grupos n itro en V se pueden reducir hasta grupos amino utilizando los métodos descritos anteriormente para el Esquema de Reacción IV para proveer IX. en cada Fórmula dentro del Esquema de Reacción V se puede reemplazar el cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción V.
D en el Esquema de Reacción IV Esquema de Reacción V Incluso como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar partiendo de compuestos de la Fórmula II como se muestra en el Esquema de Reacción VI, en el cual A, B, D, Y, y Z son como se describieron anteriormente. Un compuesto 1,4-dicetona de la Fórmula II (preparado como se describe en el Esquema de Reacción III) se puede hacer reaccionar con una amina, incluyendo pero sin limitarse a, anilina, 3,5-difluoroanilina, 3,4-difluoroanilina, 4-fluoroanilina, 3-fluoroanilina, 4-trifluorometilanilina, 4-cloroanilina, heteroarilaminas, alquilaminas, cicloalquilaminas, bencilaminas sustituidas, o alilamina, bajo condiciones catalizadas con ácido, tal como ácido acético, TFA, ácido fórmico o HCI, para producir los compuestos de la invención.
Esquema de Reacción VI Como un ejemplo no limitativo adicional, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un compuesto de la Fórmula II como se muestra en el Esquema de Reacción VII. Un compuesto de la Fórmula II, en el cual Rx es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato se puede convertir en un ácido o éster borónico tal como la Fórmula III, utilizando química análoga a aquella del Esquema de Reacción II para preparar VII (en el Esquema de Reacción II); Por ejemplo, comenzando con 1 -(4-bromofenil)etanona y 2-bromo-1 -(4-bromofenil)etanona. Un compuesto de la Fórmula II, en el cual Rx es un halógeno, tal como bromo, cloro, o yodo, o un triflato o un nonaflato se puede convertir en un ácido o éster borónico tal como la Fórmula III, (por ejemplo, un éster pinacolato cíclico) en el cual R es hidrógeno, metilo, etilo, o un éster pinacolato cíclico. Por ejemplo un compuesto de la Fórmula II se puede transformar en un compuesto de i III mediante tratamiento con pinacol-borano en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)paladio (0), y un ligando tal como, por ejemplo, tr¡-t-but¡lfosfina, en solventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, o tolueno a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 130°C. De manera alternativa, el compuesto II se puede hacer reaccionar con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, Combifos-Pd6 (CombiPhos I Catalysts, Inc. (NJ, USA), aducto dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (ll)-diclorometano, b acetato de paladio en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenilo (XFos), y una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio en solventes tales como, por ejemplo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo a temperaturas desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 130°C para producir el compuesto III. De manera alternativa, un compuesto de la Fórmula II se puede hacer reaccionar con un reactivo de organolitio, tal como n-BuLi, sec-BuLi, o t-BuLi, seguido por reacción con borato de trimetilo o borato de trietilo, para producir un compuesto de la Fórmula III.
Un compuesto de la Fórmula III en el Esquema de Reacción VII se puede copular con un compuesto de la Fórmula IV, en el cual RY es un halógeno, tal como bromo, cloro o yodo, bajo condiciones de reacción de Suzuki para proveer un compuesto de la Fórmula V. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, el uso de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tris(dibencilidinacetona)paladio (0), acetato de paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, o aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (ll)-diclorometano; una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, fosfato de potasio, t-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, o fluoruro de cesio; y solvente tal como, por ejemplo, tolueno, etanol, agua, o tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos calentados en el intervalo de temperatura desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 130°C.
La eliminación de los grupos protectores Boc de V se puede lograr mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico. Algunos compuestos de la presente invención tal como VI se pueden preparar copulando los compuestos amino resultantes con un ácido de elección utilizando los reactivos para copulación de péptidos estándar, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, o DEPBT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina tal como N-metimorfolina, base de Hunig, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina. Cada Rz es de manera independiente — LY'— '— RD (por ejemplo, -?_?— N(RB")C(0)-LS-RE), Y D, L3f Ri, 2, Rs, LY, R8", Ls. RE , LY\ M' y RD son como se definieron anteriormente. De manera alternativa, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar después de la eliminación de los grupos protectores Boc en V para producir los compuestos de la Fórmula VII.
Esquema de Reacción VI I Como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el Esquema de Reacción VI I I partiendo del compuesto de la Fórmula I I , inicialmente escindiendo el diol en forma oxidativa seguido por hidrólisis ácida posterior del acetónido. Este dialdehído intermediario se trata después con un boronato de arilo o ácido arilborónico (compuesto IV en el cual A y Y son como se describieron anteriormente, o compuesto VII) y anilina III (en el cual W es R o J, y RM y J son como se definieron anteriormente) lo que da como resultado la formación de la Fórmula V o la Fórmula VIII respectivamente. La Fórmula V se puede derivatizar desprotonando los grupos hidroxilo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, butil-litio, o hidruro de potasio, seguido por alquilación con RS-halógeno. De manera alternativa la Fórmula VIII se puede desprotonar con una base fuerte (por ejemplo, hidruro de sodio) y alquilar con Rs-halógeno también, seguido por hidrólisis ácida de los grupos protectores fenol. La sulfonilación de los fenoles con fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo en presencia de un agente neutralizador tal como carbonato de potasio en un solvente aprótico polar tal como DMF, seguido por calentamiento provee un compuesto de la Fórmula IX. El boronato de la Fórmula X se produce calentando la Fórmula IX con bis(pinacolato)diboro en presencia de X-fos y un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 y una base tal como acetato de potasio en un solvente orgánico tal como dioxano. La Fórmula X se derivatiza también hasta el producto final calentando un halogenuro de heteroarilo apropiadamente sustituido en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCI2(dppf) en presencia de una base tal como carbonato de sodio en una mezcla de tolueno y etanol. RS es como se definió anteriormente. en cada Fórmula dentro del Esquema de Reacción VIII se puede reemplazar cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción VIII.
Esquema de Reacción VIII I ncluso como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el Esquema de Reacción IX partiendo de los compuestos de la Fórmula I I y la Fórmula I I I . El ácido carboxílico de la Fórmula I I I se activa hacia la copulación utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC , EDAC , o HATU en presencia de u na base orgánica , tal como d i-isopropiletilamina. Después de la activación , la dianilina de la Fórmula I I se agrega a la reacción , con el aislamiento de una amida intermed iaria , la cual se calienta en ácido acético, de preferencia a 60°C , para producir el compuesto de la Fórmula IV. El bencimidazol de la Fórmula IV se trata con SEM-CI en presencia de una base en un solvente aprótico tal como TH F, prod uciendo dos regioisómeros de bencimidazol V proteg idos. Los ésteres de boronato VI se producen calentando la Fórmula V con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, tal como PdCI2(dppf) , X-Fos, y u na base tal como acetato de potasio en un solvente orgánico tal como dioxano. El calentamiento produce ambos regioisómeros de bencimidazol VI . El diol VI I se corta en forma oxidativa seguido por hidrólisis ácida subsiguiente del acetónido. Este aldeh ido intermediario se trata después con un boronato de arilo VI y anilina VI I I (en el cual W es RM o J , y RM y J son como se definieron anteriormente) dando como resultado la formación de los 3 regioisómeros de bencimidazol de la Fórmula IX . La Fórmula X se produce desprotonando los g rupos hid roxilp con una base fuerte tal como hidru ro de sodio, butil-litio, o hidruro de potasio, seguido por alquilación con Rs-halógeno, seguido por hid rólisis ácida de los grupos protectores pirrolidina y bencimidazol , de preferencia mediante tratamiento con ácido mineral, tal como ácido clorh ídrico en en un solvente alcohólico tal como metanol . El ácido carboxílico Rz-COOH se activa hacia la copulación utilizando reactivos tales como cloroformiato de isobutilo, DCC , EDAC , o HATU en presencia de una base orgánica , tal como di-isopropiletilamina. Después de la activación , la Fórm ula X se agrega a la reacción , con el aislamiento Fórmula en cada Fórmu la dentro del Esquema Reacción IX se puede reemplazar con en el cual D se definió anteriormente, y dichos compuestos se pueden preparar fácilmente de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción IX.
Esquema de Reacción IX Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (8), en la cual R2o es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción X. La bromoalquilcetona (1) se puede hacer reaccionar con una arilalquilcetona (2) utilizando las condiciones mediadas por ácido de Lewis, descritas anteriormente en el Esquema de Reacción II, para producir la diarildicetona (3). La dicetona (3) se puede convertir en el bisboronato (4) mediante reacción con bis(pinacolato)diborano en presencia de una base tal como acetato de potasio, un catalizador tal como PdCI2(dppf)-CH2Cl2, en un solvente tal como DMSO , dimetoxietano o dioxano con calentamiento entre 60-1 00°C . El bisboronato (4) se puede convertir en el intermediario (5) mediante reacción de Suzuki utilizando, en forma análoga, las condiciones de Suzuki descritas en el Esquema de Reacción VI I . El intermediario (5) se puede convertir en (6) mediante reacción con una amina D-NH2 bajo las condiciones análogas descritas en el Esq uema de Reacción VI . Por ejemplo , la reacción de (5) con D-N H2 en presencia de un ácido tal como, pero sin limitarse a, TFA, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tolueno y con calentamiento a 1 1 0°C puede proveer los intermediarios de la estructura general (6). Los compuestos (6) se pueden convertir en los compuestos de las Fórmulas generales (7) y después (8) utilizando, en forma análoga , los métodos descritos en el Esquema de Reacción VI I . De manera alternativa, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de la Fórmula (7) para producir los compuestos de la Fórmula (X-1 ) .
(X-1 ) Esquema de Reacción X Los intermediarios (6) se pueden preparar también utilizando la ruta mostrada en el Esquema de Reacción XI . El intermediario (3) se puede hacer reaccionar con u na amina D-N H2 utilizando, en forma análoga, las condiciones descritas en los Esquemas de Reacción VI y X para proveer los intermediarios (9) , los cuales se pueden convertir en (1 0) utilizando, de manera análoga, las condiciones como se describieron anteriormente en el Esquema de Reacción X; y (1 0) , a su vez, se puede convertir en los compuestos (6) utilizando las cond iciones de la reacción de Suzuki descritas en el Esquema de Reacción VI I . (9) (10) Esquema de Reacción XI Incluso como otro ejemplo no limitativo, los compuestos de la invención de la Fórmula general (15), en la cual R20 es -Ls'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XII. Un compuesto de 1,4-dicetona (3) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2, bajo condiciones catalazidas con ácido, tal como ácido acético, TFA, ácido fórmico o HCI, para producir los compuestos (11). Por ejemplo, una dicetona (3) (1 equivalente) se puede hacer reaccionar con una anilina (1.2 equivalentes) y TFA (2 equivalentes) en uñ solvente tal como tolueno con calentamiento a una temperatura entre aproximadamente 80 y 120°C para proveer los compuestos (11). De manera alternativa, una dicetona (3) se puede hacer reaccionar con una anilina (aproximadamente 10 equivalentes) con calentamiento en ácido acético hasta alrededor de aproximadamente 70°C para proveer los compuestos (11). Las aminas que se pueden hacer reaccionar de conformidad con la descripción anterior incluyen pero no se limitan a, aquellas aminas descritas o mencionadas en el Esquema de Reacción II como apropiadas para reaccionar con el intermediario (5). Los compuestos de la Fórmula (11) se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula (12) mediante reducción con hierro en presencia de cloruro de amonio. Por ejemplo, la reacción de los compuestos (11) (1 equivalente) con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) en presencia de cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en una mezcla de solventes de etanol:THF:agua (1:1:0.25) a reflujo puede proveer los compuestos (12). La conversión de (11) en (12) se puede efectuar también mediante otros métodos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción II para convertir VII en VIII, Por ejemplo mediante hidrogenación catalítica. Los compuestos (12) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (13) utilizando la condición de copulación de péptidos descrita para la conversión de VIII en IX en el Esquema de Reacción II, por ejemplo utilizando EDAC/HOBt (2 equivalentes) y un ácido apropiado en solventes tales como DMF aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos (13) se pueden convertir en los compuestos (14) utilizando TFA/CH2CI2 como se describió anteriormente para convertir IX en X en el Esquema de Reacción II. Los compuestos (14) se pueden convertir en los compuestos (15) utilizando procedimientos análogos a aquellos en el Esquema de Reacción II para convertir X en XI, tal como el procedimiento de copulación para convertir (12) en (13). De manera alternativa, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de la Fórmula (14) para producir los compuestos de la Fórmula (XII-1).
(XII-l) Esquema de Reacción XI I Los compuestos de la Fórmula general (1 9) , en la cual D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XI I I . Los compuestos de la Fórmula general ( 1 6) se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula general (1 7) utilizando una reacción de Buchwald con ter-butil-2-carbamoilpirrolidin-1 -carboxilato. Esta reacción de Buchwald se puede efectuar en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio) , u n catalizador de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) . un ligando de fosfina (por ejemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteho) en un solvente tal como d ioxano con calentamiento hasta aproximadamente 80- 120°C . El intermediario (1 7) se puede reducir hasta ( 1 8) y ciclizar hasta ( 1 9) utilizando, en forma análoga, las condiciones descritas de manera general en el Esquema de Reacción IV. Los compuestos (1 9) se pueden hacer reaccionar adicionalmente como se ilustra en el Esquema de Reacción IV para proveer los compuestos de la invención . Cada anillo fen ilo en las estructuras anteriores se puede sustituir con X1 3, en el cual X1 3 es H , halógeno, alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, o halogenoalcoxi . Las mezclas de pirrolidinas estereoisoméricas cis y trans en el Esquema de Reacción XI I I se pueden separar en los isómeros cis y trans utilizando técnicas de cromatog rafía estándar.
Esquema de Reacción XI I I Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (23) , en la cual D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XIV. Los compuestos (1 6) se pueden hacer reaccionar con el compuesto (20) utilizando una reacción de Buchwald como se describió de manera general en el Esquema de Reacción XI I I para proveer los compuestos (21 ) . Los compuestos (21 ) se pueden red ucir hasta los compuestos (22) y ciclizar hasta (23) utilizando, en forma análoga , las condiciones descritas de manera general en los Esquemas de Reacción anteriores.
Esquema de Reacción XIV Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (29), en la cual R20 es -LS'-M '-LS"-RD y D es como se describió anteriormente , se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XV. Los compuestos de la Fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula (25) (reacción de Sonogashira) mediante reacción con trimetilsililacetileno, un catalizador de paladio (por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l l)) , u n catalizador de cobre (por ejemplo, yodu ro de cobre(l)) , y u na base (por ejemplo , trietilamina) en el cual u na base de amina se puede utilizar también como solvente . Los compuestos (25) se pueden someter a remoción de sililo hasta los compuestos (26) mediante reacción con una fuente de fluoruro (por ejemplo, fluoru ro de tetrabutilamon io) en un solvente tal como THF . Los compuestos (26) se pueden convertir en los compuestos (27) mediante la formación del dianión dé (26) con n-butil-litio y reacción subsiguiente con una amida de Weinreb (por ejemplo, N-(ter-butoxicarbonil)-L-prolin-N'-metoxi-N' metí lamida) . Esta reacción se puede efectuar en un solvente apropiado tal como TH F o d imetoxietano. Los compuestos (27) se pueden convertir en los compuestos (28) mediante reacción con hidrazina en u n solvente tal como etanol . Los compuestos (28) se pueden convertir en los compuestos (29) utilizando los métodos descritos de manera general en los Esq uemas de Reacción anteriores. De manera alternativa , la funcionalidad de T-RD se puede introd ucir de manera similar a los compuestos de la Fórmula (28) para producir los compuestos de la Fórmula (XV-1 ) .
Esquema de Reacción XV Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (34), en la cual R2o es -Ls'-M '-Ls"-RD y D es como se describió anteriormente , se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esq uema de Reacción XVI . Los compuestos (24) se pueden convertir en los compuestos (30) med iante reacción de (24) con CO(g) bajo presión (aprox. 4.22 kg/cm2) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, PdCI2(dppf)) en metanol como solvente y con calentamiento hasta aproximadamente 1 00°C . Los compuestos (30) se pueden convertir en los compuestos (31 ) mediante reacción con hidrazina en un solvente tal como metanol con calentamiento hasta aproximadamente 60-80°C . Los compuestos (31 ) se pueden convertir en los compuestos (32) mediante reacción con N-Boc-2-ciano-pirrolidina en presencia de una base (por ejemplo , carbonato de potasio) en un solvente tal como butanol y con calentamiento hasta aproximadamente 1 50°C con irradiación en un reactor de microondas. Los compuestos (32) se pueden desproteger hasta los compuestos (33) y acilar hasta (34) utilizando, en forma análoga , las condiciones descritas de manera general en los Esquemas de Reacción anteriores. De manera alternativa, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de la Fórmula (33) para producir los compuestos de la Fórmula (XVI-1 ).
Esquema de Reacción XVI Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (38), en la cual R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los i métodos del Esquema de Reacción XVII. Los compuestos de la Fórmula (24) se pueden convertir en los compuestos (35) mediante reacción con CuCN en un solvente tal como DMF y con calentamiento hasta aproximadamente 160°C con irradiación de microondas. Los compuestos (35) se pueden convertir en los compuestos (36) mediante reacción con HCI(g) en metanol anhidro a 0°C con calentamiento hasta temperatura ambiente. Los compuestos (36) se pueden convertir en los compuestos (37) mediante reacción con NH3(g) en metanol anhidro a 0°C con calentamiento hasta temperatura ambiente. Los compuestos (37) se pueden convertir en los compuestos (38) mediante reacción con (41) en THF en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio). De manera alternativa, la funcionalidad de T-RD se puede introducir de manera similar a los compuestos de la Fórmula (33) para producir los compuestos de la Fórmula (XVI I- 1 ) .
Esquema de Reacción XVII Los compuestos de la Fórmula (41), en la cual R2o es -LS'-M'-LS"-RD, se pueden preparar utilizando los métodos del Esquema de Reacción XVIII. Los compuestos (39) se pueden convertir en los compuestos (40) mediante reacción secuencial de (39) con cloroformiato de isobutilo en THF a 0°C seguido por diazometano. Los compuestos (40) se pueden convertir en los compuestos (41) mediante reacción con HBr en ácido acético. Del mismo modo, los compuestos de la Fórmula (XVI 11-1) se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula (X 111 -2) y después (XVIII-3), en la cual T-RD es como se definió anteriormente.
(XVIII-1) (XVIII-2) (XVIII-3) Esquema de Reacción XVIII Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (48), en la cual R20 es -LS'-M,-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XIX. El compuesto (42) se puede hacer reaccionar con el compuesto (43) utilizando, en forma análoga, las condiciones mediadas por ácido de Lewis, descritas anteriormente en el Esquema de Reacción II para proveer el compuesto (44). El compuesto (44) se puede convertir de manera secuencial en el diol (45), el mesilato (46) y el intermediario cíclico (47) utilizando, en i forma análoga, las condiciones del Esquema de Reacción II. Los compuestos (47) se pueden convertir en los compuestos (48) mediante reacción con (20) bajo condiciones de Buch ald tal como aquellas mencionadas en el Esquema de Reacción XIV y descritas en el Esquema de Reacción XIII. De manera alternativa, la funcionalidad de T-RD, en el cual T y RD son como se definieron anteriormente, se puede introducir de manera similar a los compuestos de la Fórmula (47) para producir los compuestos de la Fórmula (XIX-1). (48) (xix-D Esquema de Reacción XIX Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (55), en la cual R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XX. El meso-2,5-dibromoadipato de dietilo (49) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 en un solvente tal como THF, dioxano, o dimetoxietano con calentamiento de 50-1 00°C para producir los compuestos (50) . Los compuestos (50) se pueden convertir en (51 ) mediante hid rólisis alcalina con una base (por ejemplo , NaOH , KOH) en u na mezcla de alcohol (por ejemplo, metanol , etanol) y agua como solvente. Los compuestos (51 ) se pueden convertir en (52) mediante reacción primero con cloru ro de oxalilo, y tratamiento del cloru ro de ácido intermediario con diazometano a 0°C . Los compuestos (52) se pueden convertir en (53) mediante reacción con H Br acuoso. Los compuestos (53) se pueden convertir en los compuestos (54) mediante reacción con tiourea en etanol o solvente similar. Los compuestos (54) se pueden convertir en los compuestos (55) utilizando , en forma análoga , las condiciones descritas anteriormente en el Esquema de Reacción I I . Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en el cual T y RD son como se definieron anteriormente, se puede introducir a los compuestos de la Fórmula (54) para prod ucir los compuestos de la Fórmula (XX-1 ). (52) (53) (XX-1 ) Esquema de Reacción XX Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (60) , en la cual R20 es -LS ,-M ,-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esq uema de Reacción XXI . El com puesto (56) se puede hacer reaccionar con el compuesto (57) en piridi na con calentamiento hasta aproximadamente 1 35°C para formar el compuesto (58) . El compuesto (58) se puede convertir en los compuestos (59) mediante reacción de una amina D-N H2 con POCI3 seguido por la adición de (58) y calentamiento hasta aproximadamente 200°C en 1 ,2-diclorobenceno. Los compuestos (59) se pueden convertir en los compuestos (60) utilizando, en forma análoga , las condiciones descritas anteriormente en el Esq uema de Reacción Vi l . Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en el cual T y RD son como se definieron anteriormente, se puede introducir a los compuestos de la Fórmula (59) para producir los compuestos de la Fórmula (XXI-1 ) .
Esquema de Reacción XXI Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (66) , en la cual R20 es -LS'-M '-LS"-R D y D es como se describió anteriormente , se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esq uema de Reacción XXI I . Los compuestos de la Fórmula general (61 ) se pueden hacer reaccionar con tribromuro de boro en d iclorometano a 0°C para producir los compuestos (62) , los cuales se pueden someter a condiciones de hidrogenación utilizando óxido de platino(l l ) para prod ucir los compuestos (63). La copulación entre los compuestos (63) y los derivados de prolina (64) se puede llevar a cabo utilizando condiciones de copulación estándar descritas anteriormente para producir los compuestos (65) , los cuales se pueden convertir en (66) mediante la acción de dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina en TH F.
Esquema de Reacción XXII Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (74), en la cual R20 es -LS'-M'-LS"-RD y D es como se describió anteriormente, se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XXIII. El compuesto (67) se puede convertir en (68) mediante reducción del grupo nitro utilizando cloruro de estaño (II) en etanol. El compuesto (69) se puede elaborar a partir de (68) mediante copulación de péptido con Boc-prolina, seguido por calentamiento de la amida resultante en ácido acético a 80°C. El compuesto (69) se puede hacer reaccionar con SEM-CI y di-isopropiletilamina en diclorometano para producir (70), el cual se puede copular con (71) utilizando un catalizador de paladio tal como PXPd utilizando una base tal como fluoruro de cesio en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida a 100°C para producir (72). El compuesto (72) se puede convertir en (73) mediante reacción con Selectfluor en una mezcla de THF y agua, seguido por Ihidrogenación utilizando Pt al 3% sobre carbón en acetato de eti;lo y después reducción utilizando borohidruro de sodio en metanol. El compuesto (73) se puede hacer reaccionar con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en diclorometano a -10°C, seguido por adición de una amina (H2N-D) para producir un intermediario que se puede convertir en (74) mediante desprotección utilizando HCI 4 N en 1,4-dioxano y después copulación con R2oC02H utilizando los procedimientos de copulación de péptidos descritos anteriormente. Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en el cual T y R0 son como se definieron anteriormente, se puede introducir a los compuestos de la Fórmula (73) para producir los compuestos de la Fórmula (XX 111 - 1 ) .
Esquema de Reacción XX I I I Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (81 ), en la cual R20 es -Ls'-M'-Ls"-RD y D es como se describió anteriormente , se pueden preparar de conformidad con los métodos del Esquema de Reacción XXIV. El compuesto (75) se puede convertir en (76) utilizando SnCI2 en etanol . Adícionalmente, el anillo fenilo del compuesto (75) se puede sustituir con X1 3 en cualquier posición sustituida con hid rógeno o flúor, en el cual X13 es M , alqu ilo, halogenoalquilo, alcoxi, o halogenoalcoxi , y aquellos compuestos se llevan a través de la secuencia subsiguiente. La copulación de (76) con (64) utilizando procedimientos de copulación de péptidos descritos anteriormente para prod ucir una amida que se puede calentar en ácido acético a 1 00°C para prod ucir (77). El compuesto (77) se puede hacer reaccionar con SE M-CI y di-' isopropiletilamina en diclorometano para producir (78) . Para ilustración conven iente, los g rupos protectores SEM en los bencimidazoles se muestran unidos a nitrógenos particulares del bencimidazol. Las posiciones de sustitución reales de los grupos SEM pueden ser en cualquier nitrógeno (es decir, (78) puede ser una mezcla de regioisómeros) . En los compuestos subsigu ientes (79) hasta (80) , la isomería de posición del grupo SEM da como resultado mezclas de regioisómeros de SEM q ue pod rían o no ser separables . En la práctica los reg ioisómeros S EM se pueden llevar a través del procedimiento como mezclas. El compuesto (78) se puede hacer reaccionar con (71 ) como se describió anteriormente para producir (79). El compuesto (79) se puede convertir en (80) utilizando Selectfluor en una mezcla de TH F y agua, seguido por hidrogenación con Pt sobre carbón en acetato de etilo y red ucción con borohidruro de sodio en metanol o condiciones de red ucción quiral con (S) a ,a-difenil-2-pirrolidinmetanol o (R) a .a-d ifenil-2-pirrolidinmetanol, dietilanilina-borano y trimetilborano. El compuesto (80) se puede convertir en los compuestos (81 ) mediante mesllación con cloru ro de metansulfonilo y trietilamina a temperaturas menores de 0°C , seguido por reacción con amina primaria H2N-D y desprotección utilizando HCI 4 N en 1 ,4-dioxano. Del mismo modo, la funcionalidad de T-RD, en el cual T y RD son como se definieron anteriormente, se puede introducir a los compuestos de la Fórmula (77) para producir los compuestos de la Fórmula (XXIV-1) al final de la secuencia de síntesis.
Esquema de Reacción XXIV Algunas aminas, D-NH2, en los Esquemas de Reacción anteriores se representan mediante la Fórmula (84), y se pueden preparar de conformidad con el método general descrito mostrado en el Esquema de Reacción XXV, en el cual RN es como se definió anteriormente (por ejemplo, halógeno, alquilo, halogenoalquilo) y RM es -N(RsRs') (por ejemplo, -NEt2), heterociclilo (por ejemplo, pirrolidin-1 -ilo, piper ,etc, en el cual G3 se definió anteriorment que contiene nitrógeno sustituido con G3, y lico, con estructura en puente que contiene nitrógeno), u -ORs (por ejemplo, -O-t-butilo, -O-isopropilo, etc.). Los fluoronitrobencenos (82) se pueden hacer reaccionar con una amina apropiada en presencia de fosfato de potasio dibásico en un solvente tal como DMSO opcionalmente con calentamiento para producir los intermediarios (83), en el cual RM es -N(RSRS') (por ejemplo, -NEt2) o heterociclilo (por ejemplo, pirrolidin- 1 -ilo , piperidin-1-ilo, , , etc.). Los fluoronitrobencenos (82) también se pueden hacer reaccionar con alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, ter-butóxido de potasio) para producir los intermediarios (83), en el cual RM es -ORs (por ejemplo, -O-t-butilo, -O-isopropilo, etc.) - Los intermediarios (83) se pueden convertir en (84) utilizando condiciones de red ucción nitro bien conocidas . Por ejemplo, (83) se puede convertir en (84) mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbón . De manera alternativa , (83) se puede convertir en (84) med iante reacción con h ierro/cloruro de amonio en TH F/metanol/agua como solvente . Otras condiciones para efectuar la reducción nitro incluyen aquellas descritas en los Esquemas de Reacción anteriores y aquellas conocidas de manera general por el experto en la técnica. (82) (83) (84) Esquema de Reacción XXV Alg unos compuestos de la presente invención (XXVI-1 0) se pueden preparar como se muestra de manera general en el Esquema de Reacción XXVI , en el cual D, T, y RD son como se describieron anteriormente. La reacción de los compuestos (1 ) con los compuestos (I I I) , utilizando las condiciones descritas de manera general en el Esquema de Reacción I I para la preparación de los compuestos (IV) , puede proveer los compuestos dicetona (XXVI-1 ) . Los compuestos (XXVI-1 ) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-2) utilizando las condiciones generales del Esquema de Reacción I I para la conversión de (IV) en (V). Los compuestos (XXVI-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-3) utilizando las condiciones generales del Esquema de Reacción I I para la conversión de (V) en (VI ). Los compuestos (XXVI-3) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-4) utilizando las condiciones generales del Esquema de Reacción I I para la conversión de (VI) en (VI I) . Los compuestos de la Fórmula (XXVI-4) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-5) utilizando las condiciones generales del Esquema de Reacción VI I para la conversión de (I I) en (I I I) . Los compuestos (XXVI-5) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-6) utilizando las condiciones generales del Esquema de Reacción VI I para la conversión de (I I I ) en (IV). Los compuestos (XXVI-6) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-7) utilizando las condiciones generales del Esq uema de Reacción I I para la conversión de (VI I) en (VI I I) . Por ejemplo, los compuestos (XXVI-6) (1 equivalente) se pueden reducir con gas hidrógeno ( 1 atm) en presencia de Pt02 (aproximadamente 0.2 eq uivalentes) en un solvente tal como etanol:TH F ( 1 : 1 ). Los compuestos (XXVI-7) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-8) utilizando los métodos descritos de manera general en el Esquema de Reacción I I para la conversión de (VI I I) en (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-7) ( 1 equivalente) con ácido 1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1 .5 a 3 equivalentes) y HATU (aproximadamente 1 .6 equivalentes) en presencia de di-isopropiletilamina (3 equivalentes) en DMSO aproximadamente a temperatura ambiente puede proveer los compuestos (XXVI-8). Los compuestos (XXVI-8) se pueden convertir en los compuestos (XXVI-9) utilizando los métodos descritos de manera general en el Esquema de Reacción I I para la conversión de (IX) en (X). Por ejemplo, la reacción de (XXVI-8) (1 eq uivalente) con HCI en dioxano aproximadamente a temperatura ambiente puede proveer los compuestos (XXVI-9) . Los compuestos (XXVI-9) se pueden convertir en los compuestos (XXVI- 1 0) med iante reacción con un ácido apropiado utilizando los métodos descritos de manera general en el Esq uema de Reacción I I para la conversión de (X) en (XI ) . Por ejemplo, la reacción de (XXVI-9) ( 1 equ ivalente) con ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (aproximadamente 2 a 3 equivalentes) , HATU (aproximadamente 2.5 a 3.5 eq uivalentes) , y di-isopropiletilamina (aproximadamente 1 0 equivalentes) en un solvente tal como DMSO puede proveer los prod uctos (XXVI-1 0) .
Esquema de Reacción XXVI Algunos compuestos de la presente invención (XXVII-7) se pueden preparar como se muestra de manera general en el Esquema de Reacción XXVII, en el cual D, T, y RD son como se describieron anteriormente. Los compuestos (XXVI-1) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-1) utilizando las condiciones generales del Esquema de Reacción XII para la conversión de (3) en (11). Los compuestos (XXVII-1) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-2) mediante reducción utilizando las condiciones descritas anteriormente de manera general en el Esquema de Reacción II. Por ejemplo (XXVII-1) (1 equivalente) se puede reducir con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en etanol:THF:agua (1:1:0.25) con calentamiento hasta temperatura de reflujo para proveer (XXVII-2). Los compuestos (XXVII-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVII-3) utilizando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de VIII en IX en el Esquema de Reacción II, (12) en (13) en el Esquema de Reacción XII, o (XXVI-7) en (XXVI-8) en el Esquema de Reacción XXVI. Los compuestos (XXVII-3) se pueden convertir de manera secuencial en los compuestos (XXVII-4) y (XXVII-5) utilizando los métodos y condiciones descritos de manera general en el Esquema de Reacción VII para la conversión de (II) en (III) en (V). Los compuestos (XXVII-5) se pueden convertir de manera secuencial en los compuestos (XXVII-6) y (XXVII-7) utilizando los métodos y condiciones descritos de manera general anteriormente, por ejemplo utilizando los métodos para convertir (IX) en (X) en (XI) en el Esquema de Reacción II.
(XXVII-2) (XXVII-3) (???p-6) (XXVII-7) Esquema de Reacción XXVII Algunos compuestos de la invención de la Fórmula general (XXVIII-7), en la cual D, T, y RD son como se describieron anteriormente, se pueden preparar de conformidad con la secuencia del Esquema de Reacción XXVIII. Los compuestos (XXVI 11-1 ) se pueden preparar a partir de 2-bromo-1 -(4-nitrofenil)etanona, 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona, y una amina D-NH2 de conformidad con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos (VII) en el Esquema de Reacción II, (XXVI-4) en el Esquema de Reacción XXVI,, y (VII) en el Esquema de Reacción IV. Los compuestos (XXVI I [-1 ) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-2) mediante reacción con 4-metoxibencilamina pura (aproximadamente 4-6 equivalentes) con calentamiento hasta aproximadamente 140-150 °C. Los compuestos (XXVIII-2) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-3) mediante réducción de conformidad con las condiciones descritas de manera general en el Esquema de Reacción II para preparar los compuestos (VIII). Por ejemplo, la reacción de (XXVIII-2) (1 equivalente) con Pt02 (aproximadamente 0.4-0.5 equivalentes) en un solvente tal como etanol:THF (1:1) bajo una atmósfera de hidrógeno (1-4 atm) puede proveer los compuestos (XXVIII-3). Los compuestos (XXVIII-3) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-4) de conformidad con las condiciones descritas de manera general en el Esquema de Reacción II para preparar los compuestos (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXVIII-3) (1 equivalente) con ácido 1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 2-3 equivalentes), HATU (aproximadamente 2-3 equivalentes), y di-isopropiletilamina (aproximadamente 3 equivalentes) en un solvente tal como DMSO a temperatura ambiente puede proveer los compuestos (XXVIII-4). Los compuestos (XXVIII-4) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-5) mediante reacción con DDQ (aproximadamente 1.2 equivalentes) en una mezcla de solvente de CH2CI2:agua (20:1) a temperatura ambiente. Los compuestos (XXVIII-5) se pueden convertir en los compuestos (XXVIII-6) de conformidad con los métodos generales descritos en el Esquema de Reacción IV para preparar los compuestos (XI) (por ejemplo, calentamiento en ácido acético hasta aproximadamente 60-70°C). Los compuestos (XXVIII-6) se pueden convertir también en los compuestos (XXVIII-7) utilizando los métodos de desprotección y copulación estándar mencionados en el Esquema de Reacción IV para preparar los compuestos (XIII) o (XIV).
Esquema de Reacción XXVIII Algunos compuestos de la invención (XXIX-9) en los cuales D, T, y RD son como se describieron anteriormente, se pueden preparar de conformidad con la secuencia del Esquema de Reacción XXIX. Los compuestos (XXIX-1) se pueden preparar á partir de 2-bromo-1 -(4-bromofenil)etanona, 1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona, y una amina D-NH2 de conformidad con los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos (VII) en el Esquema de Reacción II, (XXVI-4) en el Esquema de Reacción XXVI, y (VII) en el Esquema de Reacción IV. Los compuestos (XXIX-1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-2) mediante reacción con 3,4-dimetoxibencilamina pura (aproximadamente 10 equivalentes) con calentamiento hasta aproximadamente 140-150°C. Los compuestos (XXIX-2) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-3) mediante reducción de conformidad con las condiciones descritas de manera general en el Esquema de Reacción II para preparar los compuestos (VIII). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-2) (1 equivalente) con Pt02 (aproximadamente 0.1 equivalente) en un solvente tal como etanol:THF:EtOAc (1:1) bajo una atmósfera de hidrógeno (por ejemplo, 1 atm) puede proveer los compuestos (XXIX-3). Los compuestos (XXIX-3) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-4) de conformidad con las condiciones descritas de manera general en el Esquema de Reacción II para preparar los compuestos (IX). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-3) (1 equivalente) con una prolina sustituida tal como ácido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 1.2-1.5 equivalentes), HOBt (aproximadamente 1.2-1.5 equivalentes), EDAC (aproximadamente 1.2-1.5 equivalentes), y N-metilmorfolina (aproximadamente 5-6 equivalentes) en un solvente tal como DMF a temperatura ambiente puede proveer los compuestos (XXIX-4). Los compuestos (XXIX-4) se pueden desproteger hasta los compuestos (XXIX-5) mediante reacción con TFA en exceso en solventes tales como cloruro de metileno aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos (XXIX-5) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-6) de conformidad con los métodos generales descritos en el Esquema de Reacción IV para preparar los compuestos (XI) (por ejemplo, calentamiento en ácido acético hasta aproximadamente 60-80°C) . Los compuestos (XXIX-6) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-7) de conformidad con las condiciones generales del Esquema de Reacción VI I para preparar los compuestos (I II ). Por ejemplo, la reacción de (XXIX-6) (1 equivalente) con PdCI2(dppf) (aproximadamente 0.1 equivalente) , acetato de potasio (aproximadamente 3-5 equ ivalentes) , y bis(pinacolato)diboro (aproximadamente 3 equivalentes) en un solvente tal como tolueno con calentamiento hasta 80-1 00°C puede proveer los compuestos (XXIX-7) . Los compuestos (XXIX-7) se pueden convertir en los compuestos (XXIX-8) de conformidad con las condiciones generales del Esquema de Reacción VI I para preparar los compuestos (V) . Por ejemplo, la reacción de los compuestos (XXIX-7) (1 equivalente) con el I ntermediario 1 D (aproximadamente 2 equivalentes) , carbonato de sodio 1 M (aproximadamente 3 eq uivalentes) , y PdCI2(dppf) (aproximadamente 0.1 eq uivalente) en un solvente tal como tolueno aproximadamente a 80-100°C puede proveer los compuestos (XXIX-8) . Los compuestos (XXIX-8) se pueden convertir también en los compuestos (XXIX-9) utilizando los métodos de desprotección (por ejemplo, HCI/dioxano) y copulación (por ejemplo, ácido carboxílico, HOBt, EDAC , y N-metilmorfolina) estándar mencionados en el Esquema de Reacción IV para preparar los compuestos (XIV) .
Esquema de Reacción XXIX Algunos compuestos de la presente invención (XXX-8) se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción XXX. Un éster (XXX-1) se puede hacer reaccionar con un agente reductor apropiado tal como DIBAL-H, en un solvente tal como THF, diclorometano, o éter dietílico, hasta el alcohol correspondiente después oxidarse hasta el aldeh ido (XXX-2) empleando un agente para oxidación apropiado tal como PDC en un solvente tal como diclorometano, TH F o éter dietílico. U n pirrol de la Fórmula (XXX-4) se puede preparar haciendo reaccionar (XXX-3) (disponible a partir de una anilina , u n aldeh ido y KCN utilizando la reacción de Strecker) junto con el aldehido (XXX-2) con una base tal como hid róxido de potasio en un solvente tal como etanol (Synlett, 2003, pp 1427-1430) . Los átomos de bromo en los compuestos de pirrol (XXX-4) se pueden convertir en u n compuesto bis-borano (XXX-5) med iante la utilización de catálisis de paladio como se describió anteriormente en el Esquema de Reacción VI I . Los compuestos de pirrol (XXX-5) se pueden hacer reaccionar con bromoimidazoles como el I ntermediario 1 D utilizando cond iciones de reacción de Suzuki para producir el fenilimidazol (XXX-6) . U na variedad de condiciones de reacción son bien conocidas por los expertos en la técnica que son efectivas para mediar la reacción de Suzuki . En particular, la reacción para producir (XXX-6) se puede efectuar con catalizador de Pd(dppf)CI2 y carbonato de potasio en u na mezcla de tolueno y agua y con calentamiento hasta aproximadamente 1 00°C . La eliminación de los grupos protectores Boc para producir (XXX-7) se puede lograr mediante tratamiento con u n ácido, tal como TFA, HCI, o ácido fórmico. Algu nos compuestos de la presente invención (XXX-8), en los cuales T, RD, y D son como se describieron anteriormente, se pueden preparar mediante la copulación de (XXX-7) con un ácido de elección utilizando los reactivos para copulación de péptidos y condiciones estándar descritas anteriormente.
Esq uema de Reacción XXX La presente invención también contempla los Esq uemas de Reacción XXXI-XXXI I I para elaborar u n compuesto de la invención . Por ejemplo, los compuestos de la invención (XXXI-5) se pueden preparar utilizando la secuencia de pasos esbozada de manera general en el Esquema de Reacción XXXI . Esta secuencia es paralela a aq uella del Esquema de Reacción XXX. Un compuesto (XXXI-1 ) se puede convertir en u n compuesto (XXXI-2) mediante reacción de Heck secuencial con acrilato de etilo seguido por reducción hasta u n aldeh ido (XXXI-2) . U n aldeh ido como (XXXI-2) se puede hacer reaccionar con un compuesto (XXX-3) de manera análoga a las condiciones del Esquema de Reacción XXX para proveer los compuestos (XXXI-3) . Los compuestos (XXXI-3) a su vez se pueden convertir en los compuestos boronato (XXXI-4) utilizando la condición descrita anteriormente de manera general en el Esq uema de Reacción VI I . Los compuestos (XXXI-4) se pueden convertir en los compuestos (XXXI-5) a través de varios pasos incluyendo la reacción de Suzuki , desprotección y copulación como se describe de manera general en los Esquemas de Reacción anteriores.
Esquema de Reacción XXXI Como se describe en Meyer et al. Synthesis, 2005 , pp . 945-956 y Meyer et al Synlett, 2003, pp 1427-1430, se pueden hacer reaccionar a-aminonitrilos sustituidos con compuestos carbonilo a, ß- insatu rados para proveer hidroxi-ciano-pirrolidinas sustituidas. En forma análoga , u n compuesto (XXXI I-1 ) se puede hacer reaccionar con un aldehido a , ß-insatu rado (XXXI I-2) para producir una pirrolidina (XXXI I-3) . Los grupos hidroxi y ciano de compuestos tales como (XXXI I-3) se pueden reducir utilizando reactivos tales como NaBH3CN o NaBH3CN con FeS04 como se describe en Synthesis, 2005, pp . 945-956. El grupo nitro de los compuestos tales como (XXXI I-3) se puede reducir utilizando condiciones estándar tal como hidrogenación catalítica o reducción con polvo de hierro y cloru ro de amonio. Las condiciones de reducción nitro se describen en cualquier otra parte en la presente solicitud . El grupo Boc de los compuestos tales como (XXXI I-3) se puede eliminar utilizando condiciones estándar tales como con TFA/C H2CI2 o HCI en d ioxano. Los compuestos tales como (XXXI I-4) se pueden hacer reaccionar con un ácido de prolina N-protegido apropiado bajó condiciones estándar como se describe en cualquier otra parte en la presente solicitud para prod ucir los compuestos (XXXI I-5) . Los compuestos tales como (XXXI I-5) se pueden desproteger y copular con un ácido de elección como se describe en la presente solicitud para prod ucir los compuestos (XXXI I-6) en los cuales T, RD, y D son como se describen en la presente solicitud. (????-6) Esquema de Reacción XXXII Compuestos adicionales de la invención se pueden preparar como se esboza de manera general en el Esquema de Reacción XXXIII. Los compuestos tales como (XXXI 11-1 ) se pueden preparar a partir de 4-nitro-o-fenilendiamina mediante acilación con un ácido de prolina protegido (véase Tetrahedron 2003, pp 2701-2712), ciclización (véase Tet. Lett. 2003, 5807-5810), protección con SEM, y reducción nitro. Los compuestos tales como (XXXIII-1) se pueden convertir en el producto de Strecker (XXXIII-2) mediante reacción con un aldehido D-CHO y KCN en analogía con el procedimiento referido en el Esquema de Reacción XXX. Los compuestos tales como (XXXIII-2) se pueden condensar con compuestos tales como (XXXI-2) seguido por reducción para producir compuestos tales como (XXXIII-3) (véase Por ejemplo Meyer et al. Synthesis, 2005, pp. 945-956 y Meyer et al Synlett, 2003, pp1427-1430). Los compuestos tales como (XXXIII-3) se pueden desproteger utilizando condiciones estándar para la eliminación de grupos Boc y SEM (véase Procedimiento General 23) y el compuesto amino resultante se hace reaccionar con un ácido apropiado bajo condiciones para formación de enlace amida convencionales para producir los compuestos (XXXIII-4) en los cuales T, RD, y D son como se describen en la presente solicitud.
Esquema de Reacción XXXIII Algunos compuestos de la invención también se pueden preparar utilizando los métodos mostrados de manera general en el Esquema de Reacción XXXIV. La cetona XXXIV-1 (Referencia: US20090076076; p19,
[0146]) se puede homologar en dos pasos con el aldehido XXXIV-3. En el primer paso, la cetona se puede hacer reaccionar con metiluro de dimetilsulfonio en sulfóxido de dimetilo para producir el epóxido XXXIV-2. El epóxido se puede reacomodar hasta el aldehido mediante tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluensulfónico con calentamiento en tolueno a temperaturas entre aproximadamente 80-110°C (Referencias: J. Am. Chem. Soc. (1965) 1353, 1358; J. Org. Chem. (1972) 4075, 4076, 4077; Bioorg. Med.
Chem . Lett. (2009) 5684, 5686) . El aldeh ido XXXIV-3 se puede convertir en el diol XXXIV-4 con carbonato de potasio y formaldeh ido en etanol como se describe de manera general en J . Am. Chem . Soc, 1951 , 73, p51 71 y US50951 53, Ejemplo 3a . El diol se puede convertir en el bismesilato XXXIV-5 mediante reacción con cloruro de metansulfonilo en exceso y trietilamina en diclorometano a 0°C hasta temperatura ambiente. El bismesilato se puede convertir en la azida XXXIV-6 mediante reacción con azida sódica (aproximadamente 1 equivalente) en DMPU y calentamiento hasta aproximadamente 1 1 0°C . La azida se puede convertir en el fosforimidato XXXIV-7 mediante reacción con trietilfosfita recién destilada (aproximadamente 1 eq uivalente) en tolueno anhidro/tetrahidrofurano a temperatu ra ambiente. El fosforimidato se puede convertir en el fosfonato de azetidina XXXIV-8 calentando en o-xileno hasta aproximadamente 1 50°C . El fosfonato de azetidina se puede convertir en la azetidina XXXIV-9 mediante reacción con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente. La azetidina se puede hacer reaccionar con u n halogenuro de arilo apropiado (por ejemplo, yoduro) utilizando la reacción de Buchwald para generar una N-arilazetidina XXXIV-1 0. Las condiciones apropiadas incluyen la reacción con un yodu ro de arilo (aproximadamente 2 eq uivalente) , Pd2(dba)3 (aproximadamente 0.025 equivalente) , 4, 5-bis(d ifen ilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos; aproximadamente 0.1 equiva lentes) y ter-butóxido de sodio (aproximadamente 1 .2 equivalente) con calentamiento en un solvente tal como dioxano a 80-1 00°C , opcionalmente con irradiación de microondas. El bisbromu ro se puede converti r en el bisboronato XXXIV-1 1 mediante reacción con bis(pinacolato)diborano, acetato de potasio, y PdCI2(dppf) en un solvente tal como D E, dioxano, o DM SO con calentamiento aproximadamente a 85°C . El bisboronato se puede convertir en los compuestos de la invención XXX IV-12 mediante reacción con un halogenu ro apropiado (es decir reacción de Suzuki) tal como (S)-1 -((S)-2-(5-bromo- 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2ilcarbamato de metilo.
Esquema de Reacción XXXIV Alg unos compuestos de la invención también se pueden preparar utilizando los métodos mostrados de manera general en el Esquema de Reacción XXXV. Los compuestos tales como XXXV-1 se pueden preparar utilizando métodos conocidos mediante alquilación de un éster malonato con un halogenuro de bencilo . El compuesto XXXV-1 se puede convertir en el compuesto XXXV-2 mediante reducción con h idruro de litio y aluminio. El compuesto XXXV-2 se puede convertir en el compuesto XXXV-3 mediante reacción con s20 y una base tal como di-isopropiletilamina . El compuesto XXXV- 3 se puede convertir en el compuesto XXXV-4 utilizando métodos análogos a aq uellos para convertir XXXIV-5 en XXXIV-9 (véase Esquema de Reacción XXXIV) . Del mismo modo el compuesto XXXV- 4 se puede convertir en el compuesto XXXV-5 utilizando u na reacción de Buchwald análoga a aq uella del Esquema de Reacción XXXIV. Los compuestos XXXV-5, a su vez, se pueden convertir en XXXV-6 mediante desmetilación (por ejemplo con BBr3) y formación de triflato con Tf20. Los compuestos XXXV-6 se pueden convertir en los compuestos XXXV-7 por analog ía con la conversión de XXXIV-1 0 en XXXIV-1 1 . Por último, los compuestos XXXV-7 se pueden convertir en los compuestos XXXV-8 utilizando la copulación de Suzuki del Esquema de Reacción XXXIV.
En los Esq uemas de Reacción anteriores (Esquemas de Reacción l-XXXV) , se muestran compuestos en los cuales un anillo aromático (por ejemplo, fenilo) está sustituido con grupos en una regioqu ímica particular (por ejemplo, para) . U n material de partida o intermediario con sustitución en para provee un prod ucto final con sustitución en para en los Esquemas de Reacción anteriores. El experto en la técnica entenderá que la sustitución en los Esquemas de Reacción anteriores de un material de partida o intermediario con una regioqu ímica diferente (por ejemplo, meta) proveerá un producto final con una regioquímica diferente. Por ejemplo, el reemplazo de un material de partida o intermediario para-sustituido en los Esquemas de Reacción anteriores con un material de partida o intermediario mefa-sustituido llevaría hasta u n prod ucto meta-sustituido.
Si una porción descrita en la presente solicitud (por ejemplo, -N H2 u -O H) no es compatible con los métodos de síntesis, la porción se puede proteger con un grupo protector apropiado que sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en los métodos. El grupo protector se puede eliminar en un punto apropiado en la secuencia de reacción para proveer u n intermediario o compuesto objetivo deseado. Los grupos protectores y métodos para proteger o desproteger porciones apropiados son bien conocidos en la técn ica , cuyos ejemplos se pueden encontrar en Greene y Wuts, supra . Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. Los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por el experto en la técnica tomando como base la presente invención .
Otros compuestos de la invención se pueden preparar de manera similar de conformidad con los Esquemas de Reacción anteriormente descritos así como también en los procedimientos descritos en los sig uientes I ntermediarios, Procedimientos Generales , y Ejemplos, como será apreciado por los expertos en la técnica. Se debe entender que las modalidades y Esquemas de Reacción anteriormente descritos y los siguientes I ntermediarios , Procedimientos Generales, y Ejemplos se dan a modo de ilustración , no de limitación . Diversos cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente descripción.
Los siguientes compuestos de ejemplo se nombraron utilizando ACD Ñame versión 1 2 (ACD Ñame v1 2) . Otros compuestos se nombraron utilizando ChemDraw versión 9.0 (v9) , a menos que de lo contrario se indiq ue que se nombraron utilizando AC D Ñame v1 2. Ambos prog ramas de nomenclatu ra pueden proveer un nombre qu ímico q ue depende de la estructura tautomérica elegida para nomenclatura . Las estructu ras se pueden mostrar o nombrar como cualquier tautómero q u ímicamente distinto.
Por ejemplo, a la estructu ra tautomérica: se le dan los siguientes nombres: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 6,6'-[(2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-di-il]bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (ACD Ñame v12).
A la estructura tautomérica: se le dan los siguientes nombres: (S)-5,5,-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9); 5,5'-[(2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-di-il]bis{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (ACD Ñame v12).
A la estructura tautomérica: se le dan los siguientes nombres: (S)-5,5'-((2R,5R)-1-fenilpirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (Chemdraw v9)¡ 5-[(2R,5R)-1-fenil-5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-bencimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol (ACD ame v12).
Algunos compuestos en los Ejemplos más adelante se pueden purificar mediante HPLC de fase inversa. La purificación se puede efectuar utilizando una columna de fase inversa ya sea C18 o C8. Los compuestos se pueden eluir utilizando un gradiente de aproximadamente 10-100% de acetonitrilo en TFA acuoso al 0.1%; aproximadamente 60-100% de metanol en acetato de amonio acuoso 10 mM; o aproximadamente 10-95% de metanol en acetato de amonio 10 mM. Para purificaciones efectuadas con TFA, el producto obtenido de esta manera puede estar en forma de una sal de TFA. Los compuestos se pueden caracterizar como la sal de TFA o como la base libre después de la neutralización, extracción y aislamiento.
Algunos compuestos en los Ejemplos más adelante se pueden purificar utilizando cromatografía en gel de sílice de fase normal incluyendo cromatografía de vaporización instantánea tradicional o un sistema de purificación automatizado (por ejemplo, Isco Combi-Flash, Analogix I nte M ¡flash ) utilizando columnas de gel de sílice pre-empacadas (columnas Isco gold, de gel de sílice de 55 o 35 µ??). Los compuestos también se pueden purificar mediante CCF preparativa.
Los solventes típicos para cromatografía en gel de sílice incluyen: acetato de etilo en hexanos, éter dietílico en hexanos, THF en hexanos, acetato de etilo en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno, metanol en cloruro de metileno con NH4OH, acetona en hexanos, y cloruro de metileno en hexanos.
Síntesis de intermediarios Intermediario 1 (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Intermediario 1A (S)-2-formilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A un matraz de 500 mi de 3 cuellos secado en horno, purgado con nitrógeno se agrega cloruro de oxalilo (5.32 mi, 60.8 mmoles) y diclorometano anhidro (125 mi), y la solución se enfria hasta -78°C. Se agrega mediante goteo una solución de DMSO anhidro (7.30 mi, 103 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mi) a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos. Se agrega una solución de (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (9.41 g, 46.8 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) mediante goteo a partir de un embudo de adición a presión constante en el transcurso de un periodo de 20 minutos, y después la mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos. Se agrega trietilamina (32.6 mi, 234 mmoles) mediante goteo utilizando una jeringa en el transcurso de un periodo de 5 minutos y la mezcla espesa de color blanco se agita en un baño de agua y hielo durante 30 minutos. La reacción se extingue con ácido cítrico acuoso al 10% (p/v) (30 mi). La mezcla se particiona en un embudo de separación entre Et20 (550 mi) y ácido cítrico acuoso al 10% (p/v). Se separan las capas, y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra para obtener un aceite de color amarillo (9.4 g), el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción.
Intermediario 1 B (S)-2-(1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Intermediario 1A (20 g, 100 mmoles) se disuelve en metanol (50.2 mi) y se agrega hidróxido de amonio (50.2 mi). A esta solución se agregan glioxal (al 40% en agua; 24.08 mi, 211 mmoles), mediante goteo, en el transcurso de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentra a presión reducida, se diluye con 50 mi de agua, y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra hasta un sólido de color canela. El sólido se trata con éter y se concentra. El sólido después se tritura con éter dietílico:hexanos 2:1 (150 mi) para obtener 17 g de sólido, el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14/1.40 (s, 9H), 1.81-2.12 (m, 4H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 6.84 (s, 1 H), 11.68 (s, 1 H).
Intermediario 1 C (S)-2-(4,5-dibromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo Se agrega N-bromosuccinimida (108 mmoles) a una solución helada (0°C) del producto proveniente del Intermediario 1B (12.05 g, 50.8 mmoles) en diclorometano (200 mi). La mezcla se agita en baño de hielo durante 2 horas y después se concentra, se disuelve en acetato de etilo (250 mi), se lava con agua (3 x 150 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se seca (MgS04), y se concentra hasta un residuo muy oscuro. El residuo se mezcla con y se concentra a partir de diclorometano/hexanos (1:1) para obtener un sólido de color café (~19 g). El sólido se tritura con éter (~100 mi) y se filtra para aislar un sólido de color canela (13.23 g, 65% de rendimiento).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9 H), 1.86 - 2.17 (m, 3 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 3.30 - 3.44 (m, 2 H), 4.85 (dd, J = 7.54, 2.55 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1 H).
MS (DCI + ) m/z 394/396/398 (M + H)+.
Intermediario 1 D (S)-2-(4-bromo-1 H-i m id azol-2 -i I) pirro lid i n-1 -carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Intermediario 1C (6.25 g, 15.82 mmoles) se disuelve en dioxano (200 mi) y agua (200 mi) en un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un condensador y tapón de vidrio. Se agrega una solución de sulfito de sodio (22.38 g, 174 mmoles) en agua (200 mi), y la mezcla se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y el dioxano y algo del agua se eliminan mediante evaporación giratoria. El residuo se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 mi), se secan con Na2S04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria, se co-evaporan con hexanos/diclorometano 2:1 (100 mi) para dar una espuma de color beige (4.38 g). La espuma se disuelve en diclorometano (2 mi), se agregan hexanos (2 mi), y la solución resultante se aplica a una columna, y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con 30% a 80% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (3.48 g).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.48 (s, 9 H), 1.83 - 2.33 (m, 3 H), 2.79 - 3.02 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 7.10, 5.37 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J = 7.59, 2.49 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H) MS (ESI + ) m/z 316/318 (M + H)+.
Intermediario 2 Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico Al ácido (S)-2-amino-3-metilbutanóico (57 g, 487 mmoles) disuelto en dioxano (277 mi) se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (803 mi, 1606 mmoles) seguido por la adición mediante goteo de cloroformiato de metilo (75 mi, 973 mmoles) en el transcurso de 1 hora lo cual ocasiona que ocurra el calentamiento de la solución. Después de la adición, la mezcla se calienta a 60°C durante 22 horas, después se enfría y se extrae con diclorometano (400 mi). La capa acuosa resultante se enfria en un baño de hielo, y después se agrega ácido clorhídrico 12 N mediante goteo hasta que el pH es 2. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 2 horas, y después el sólido resultante se recolecta mediante filtración con vacío, y se seca en un horno al vacío para proveer 80 g (94%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.50 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H) Intermediario 3 (S)-1-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Intermediario 3A Sal clorhidrato de (S)-pirrolidin-2-carboxamida Al (S)-2-carbamoilpirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo (29.8 g, 139 mmoles) se agrega una solución de HCI 4N en dioxano (209 mi, 836 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla después se concentra y se tritura con éter dietílico después se filtra con vacío y se seca al vacío para proveer 21.6 g (104%) del producto del título como un sólido incoloro.
Intermediario 3B (S)-1 -((S)-2-carbamoilpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Se disuelven el Intermediario 3A (21.6 g, 144 mmoles), Intermediario 2 (29.1 g, 166 mmoles), hidrato de 1H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -ol (27.6 g, 180 mmoles), clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (34.6 g, 180 mmoles) y 4-metilmorfolina (63.5 mi, 578 mmoles) en diclorometano (960 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante después se concentra hasta un residuo, después se agrega agua y la solución se extrae con una solución de isopropanol al 25% en cloroformo (2 x 2000 mi). La capa orgánica se lava con salmuera, y después el extracto orgánico se seca con MgS04, después se concentra hasta un aceite de color amarillo el cual se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano para proveer 25 g (64%) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
Intermediario 4 (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 - oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Intermediario 4A Clorhidrato de (S)-5-bromo-2-(pirrolidin-2-¡l)-1 H-imidazol Una mezcla del Intermediario 1D (5.0g, 15.8 mmoles) en HCI 4 M/dioxano (40 mi) se deja agitar durante una hora. La mezcla se concentra para obtener 3.99 g (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 217 ( + H) + .
Intermediario 4B (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)-3-metil-1 - oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Una mezcla del Intermediario 4A (3.99g, 15.8 mmoles), Intermediario 2 (2.77 g, 15.8 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (3.63 g, 19.0 mmoles), hidrato de 1 -hidroxi-benzotriazol (2.90 g, 19.0 mmoles) y N-metilmorfolina (12.2 mi, 111.0 mmoles) en DMF (150 mi) se deja agitar durante toda la noche. La mezcla se diluye con H20 y se extrae con EtOAc (3 x 300 mi). El orgánico se lava con HzO y salmuera. La fase orgánica se seca después (MgS04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 75% de EtOAc en hexanos) permite obtener 5.2 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (dd, J=6.67, 3.63 Hz, 6 H), 1.84 - 1.96 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.66 - 3.80 (m, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 373 (M + H)+.
Intermediario 5 Dimetansulfonato de (1 S.4S)-1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-di- ilo Intermediario 5A 2-bromo-1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona Método A: A un matraz equipado con una barra de agitación magnética y bajo una atmósfera de N2 se agrega 4'-cloro-3'-nitroacetofenona (10.0 g, 50.1 mmoles) y THF (100 mi). A esta mezcla bajo agitación se agrega en porciones tribromuro de feniltrimetilamonio (19.78 g, 52.6 mmoles) en el transcurso de un periodo de tiempo de 15 minutos. La mezcla resultante después se agita con monitoreo cada hora mediante LCMS. Después de 3 horas, la mezcla se filtra después y los sólidos resultantes se lavan con EtOAc. La solución orgánica se concentra después, se agregan H20 y NaHC03 acuoso al 10%, y la mezcla se lava con EtOAc (2 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan después con salmuera, se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El material de residuo se somete después a purificación mediante cristalización. El residuo se disuelve en EtOAc (100 mi) y se agregan lentamente hexanos hasta que la mezcla se enturbia. Después de reposar durante unas cuantas horas, se recolecta 2-bromo-1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (9.81 g, 70%) como un producto sólido de color blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.00 (s, 2 H) 7.98 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 1.98 Hz, 1 H).
Método B En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agrega 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (11.98 g, 60 mmoles) en benceno (75 mi) para obtener una suspensión de color blanco. Se agrega bromo (9.59 g, 60.0 mmoles) mediante goteo en el transcurso de 5 minutos para obtener una solución de color rojo intenso. La mezcla se agita durante 1 hora para producir una solución de color amarillo que se concentra al vacío hasta un sólido de color amarillo. La recristalización a partir de hexano/acetato de etilo 9:1 produce 2-bromo-1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona como agujas de color amarillo.
Intermediario 5B 1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1.4-diona Se agrega cloruro de zinc (II) (14.68 g, 108 mmoles) a tolueno (81 mi) seguido por dietilamina (8.35 mi, 81 mmoles) y ter-butanol (7.73 mi, 81 mmoles). La solución heterogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de esto se agregan el Intermediario 5A (15.0 g, 53.9 mmoles) y 4'-cloro-3'-nitroacetofenona (16.13 g, 81 mmoles) a la solución en una porción, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 42 horas. La reacción después se extingue con ácido sulfúrico acuoso al 5% (500 mi) y se agita vigorosamente para inducir la formación de sólido. El sólido resultante se recolecta mediante filtración con vacío, después se lava con tolueno, agua, y metanol sucesivamente. Después el sólido se agrega a una solución de acetato de etilo caliente y la solución heterogénea resultante se agita durante 30 minutos. El sólido después se recolecta y se seca durante toda la noche en un horno de vacío para proveer 16.6 g (78%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H).
Intermediario 5C (1S.4SM ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1.4-diol Se disuelve (R)-(+)-a,a-difenil-2-pirrolidin-metanol (1.08 g, 4.28 mmoles) en 70 mi de THF a temperatura ambiente en un matraz seco bajo nitrógeno y se agrega borato de trirhetilo (650 ul, 5.54 mmoles) mediante goteo. La solución resultante se agita durante 1 hora. La solución se enfría en un baño helado a ~ 10°C y se agrega el ?,?-dietilanilina-borano (9.18 mi, 51.6 mmoles) mediante goteo con algo de burbujeo. Después de 15 minutos, esta solución se transfiere a un embudo de adición y se agrega mediante goteo a 1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diona (Intermediario 5B) (10.0 g, 25.2 mmoles) suspendido en 200 mi de THF y se enfría hasta - 10°C. Se observa burbujeo. Después de la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se agregan 30 mi de metanol mediante goteo hasta que cesa el burbujeo, después la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtra para eliminar una traza de material de partida insoluble sin reaccionar. El filtrado se concentra, se vierte en HCI 1 M y se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de sodio, y se concentra para obtener el compuesto del título (9.9 g, 99%) como un sólido ceroso de color amarillo, e.e. con HPLC quiral >99.9% (el RR diol es indetectable). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
Intermediario 5D Dimetansulfonato de (1 S.4S)-1.4-bis(4-cloro-3-nitrofeníl)butan-1 ,4-di- ilo En un matraz de fondo redondo de 1 litro que contiene el Intermediario 5C (20.0 g, 49.9 mmoles) se agregan 310 mi de diclorometano con agitación y enfriamiento en un baño de hielo. A la suspensión se agrega trietilamina (20.84 mi, 150 mmoles) y después de agitar 10 minutos en el baño de hielo, se agrega a la reacción mediante goteo una solución de cloruro de metansulfonilo (8.5 mi, 110 mmoles) en diclorometano (10 mi). Después que se completa la adición, el matraz se retira del baño de hielo y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la reacción se agrega agua (400 mi) con agitación vigorosa durante 20 minutos. El sólido se recolecta mediante filtración y se lava minuciosamente con agua, diclorometano y éter dietílico. El sólido se seca durante toda la noche en un horno para secado al vacío a 60°C para proveer un sólido de color blanco (20.49 g, 73.7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 2.06 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 5.73 - 5.84 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 8.13 (d, J = 1.74 Hz, 2 H).
Intermediario 5.1 (1 R.4R)-1.4-b¡s(4-cloro-3-nitrofen¡nbutan-1 ,47diol (1 R,4R)-1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diol se puede preparar utilizando (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidin-metanol y el método del Intermediario 5C.
Intermediario 5.2 Dimetansulfonato de (1 R.4R)-1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-di- Mo (1 R,4R)-1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-diol se puede transformar en dimetansulfonato (1 R,4R)-1 ,4-bis(4-cloro-3-nitrofenil)butan-1 ,4-di-ilo como se describe bajo Intermediario 5D.
Intermediario 6 Dimetansulfonato de (1 R,4R)-1 ,4-bis(4-nitrofeni0butan-1.4-di-ilo Intermediario 6A 1 ,4-bis(4-nitrofenil)butan-1 ,4-diona Se agita cloruro de zinc(ll) anhidro (2.73 g, 20.00 mmoles) en benceno seco (15 mi) mientras se agregan dietilamina (1.558 mi, 15.00 mmoles) y t-butanol (1.435 mi, 15.00 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos para obtener una solución turbia. A esta mezcla se agregan 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona (2.44 g, 10.00 mmoles) y 1-(4-nitrofenil)etanona (2.477 g, 15.00 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vierte en agua (50 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtra y se concentra. El residuo resultante se tritura con diclorometano para obtener un sólido de color naranja que se recolecta mediante filtración y se seca para obtener el compuesto del título (2.0 g, 61% de rendimiento).
Intermediario 6B (1R.4RM .4-bis(4-nitrofenihbutan-1.4-diol A (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrol¡d¡n-metanol (2.71 g, 10.70 mmoles) se agrega THF (80 mi) a 23°C. La suspensión muy diluida se trata con borato de trimetilo (1.44 g, 13.86 mmoles) en un lapso de 30 segundos, y la solución resultante se mezcla a 23°C durante 1 hora. La solución se enfría hasta 16-19°C, y se agrega N,N-dietilanilina-borano (21.45 g, 132 mmoles) mediante goteo utilizando una jeringa en el transcurso de 3-5 minutos (precaución: desprendimiento vigoroso de H2), mientras que la temperatura interna se mantiene en 16-19°C. Después de 15 minutos, cesa la evolución de H2. En un recipiente separado se agrega el producto del Ejemplo 6A (22.04 g, 95% en peso, 63.8 mmoles), seguido por THF (80 mi), para formar una suspensión de color naranja. Después de enfriar la suspensión hasta 11°C, la solución de borano se transfiere mediante cánula a la suspensión de diona en un lapso de 3-5 minutos. Durante este periodo, la temperatura interna de la suspensión se eleva hasta 16°C. Después que se completa la adición, la reacción se mantiene a 20-27°C durante 2.5 horas adicionales. Después que se completa la reacción, la mezcla se enfría hasta 5°C y se agrega metanol (16.7 g, 521 mmoles) mediante goteo en el transcurso de 5-10 minutos, manteniendo una temperatura interna <20°C (nota: desprendimiento vigoroso de H2). Después que cesa la exoterma (aprox. 10 minutos), la temperatura se ajusta a 23°C, y la reacción se mezcla hasta que se presenta la disolución completa de los sólidos. Se agregan acetato de etilo (300 mi) y HCI 1 M (120 mi), y se separan las fases. La fase orgánica se lava después sucesivamente con HCI 1 M (2 x 120 mi), I H20 (65 mi), y NaCI acuoso al 10% (65 mi). Los orgánicos se secan con MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. La cristalización del producto ocurre durante la concentración. La suspensión se calienta hasta 50°C, y se agrega heptano (250 mi) en el transcurso de 15 minutos. La suspensión se deja después mezclar a 23°C durante 30 minutos y se filtra. La torta húmeda se lava con heptano:acetato de etilo 3:1 (75 mi), y los sólidos cristalinos, de color naranja, se secan a 45°C durante 24 horas para proveer el compuesto del título (15.35 g, 99.3% de ee, 61% de rendimiento), el cual está contaminado con 11% del isómero meso (contra el isómero di).
Intermediario 6C Dimetansulfonato de (1 R.4R1-1 ,4-bis(4-nitrofenil)butan-1 ,4-di-ilo El producto proveniente del Intermediario 6B (5.01 g, 13.39 mmoles) se combina con 2-metiltetrahidrofuranó (70 mi) y se enfría hasta -5°C, y se agrega N,N-di-isopropiletilamina (6.81 g, 52.7 mmoles) en un lapso de 30 segundos. Por separado, se prepara una solución de anhídrido metansulfónico (6.01 g, 34.5 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (30 mi) y se agrega a la suspensión del diol en el transcurso de 3 minutos, manteniendo la temperatura interna entre -15°C y -25°C. Después de mezclar durante 5 minutos a -15°C, se retira el baño de enfriamiento y se deja que la reacción se caliente lentamente hasta 23°C y se mezcla durante 30 minutos! Después que se completa la reacción, la suspensión cruda se utiliza directamente sin purificación o aislamiento.
Intermediario 7 Dimetansulfonato de ((1 R.4FQ-1 ,4-bis(4-bromofenil)butan-1.4-di-ilo Intermediario 7A 1.4-bis(4-bromofenil)butan-1.4-diona A una solución de cloruro de zinc(ll) (19.62 g, 144 mmoles) en benceno (108 mi) se agregan dietilamina (11.16 mi, 108 mmoles) y 2-metilpropan-2-ol (10.32 mi, 108 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (20.0 g, (72 mmoles) y 1-(4-bromofenil)etanona (21.48 g, 108 mmoles) en una porción, y la mezcla se agita durante toda la noche (18 horas). La mezcla de reacción se extingue con H2S04 al 5% (500 mi) y se agita vigorosamente para inducir la precipitación del producto, el cual se recolecta mediante filtración con vacío y se lava con benceno, agua, metanol, y después diclorometano, sucesivamente. El producto se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (11.15 g, 39.1% de rendimiento).
Intermediario 7B (1 R.4R)-1 ,4-bis(4-bromofeninbutan-1.4-diol A. (S)-(-)-a,a-difenil-2-pirrolidin-metanol (3.81 g, 15.04 mmoles) se agrega THF (140 mi) a 23°C. La suspensión diluida se trata con borato de trimetilo (2.189 mi, 19.63 mmoles) para formar una solución clara. Después de agitar durante 1.5 horas, la solución se enfría a 10-15°C, y se agrega N.N-dietilanilina-borano (33.1 mi, 186 mmoles) en el transcurso de 5-10 minutos mediante una jeringa. Se observan una exoterma ligera y desprendimiento de H2. En un recipiente separado se carga el Intermediario 7A (35.045 g, 88 mmoles), seguido por THF (140 mi), para formar una suspensión. La suspensión se enfría a 10°C. La solución de borano fría se transfiere mediante cánula a la suspensión de la diona en el transcurso de aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura interna <25°C. Después que se termina la transferencia, la suspensión se mantiene a 15°C durante 5 minutos y después la temperatura se mantiene a 23°C durante 3 horas. Después que se completa la reacción, la solución se enfría a 5°C, y se agrega metanol (31.6 mi, 780 mmoles) lentamente para mantener una temperatura <20°C (nota: desprendimiento vigoroso de hidrógeno). La solución turbia se mezcla durante 1 hora adicional con el fin de asegurar la extinción completa. La solución turbia se diluye con EtOAc (500 mi) y HCI 1 M (220 mi). Se separan las fases, y la fase orgánica se lava sucesivamente con HCI 1 M (2 x 220 mi), HzO (110 mi), y NaCI acuoso al 25% (110 mi). La capa orgánica se concentra al vacío; después el residuo se disuelve en EtOAc, se filtra, se concentra y se cristaliza con EtOAc/hexano para proveer el compuesto del título (16.92 g; 100% de ee; 47% de rendimiento aislado).
Intermediario 7C Dimetansulfonato de (1 R.4R)-1.4-bis(4-bromofenil)butan-1.4-di-ilo Al Intermediario 7B (0.60 g, 1.500 mmoles) en CH2CI2 anhidro (15 mi) a 0°C se agrega Et3N (0.627 mi, 4.50 mmoles), y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 10 minutos hasta que se obtiene una solución homogénea. A la solución fría se agrega cloruro de metansulfonilo (0.292 mi, 3.75 mmoles) mediante goteo, y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 1.5 horas hasta que la reacción se completa según se determina mediante CCF (EtOAc:hexanos 1:1). El solvente se elimina al vacío para obtener un sólido, el cual se seca al vacío.
Intermediario 8 Acido (2S,4S)-1-(ter-butoxicarbon¡l)-4-(ter- butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-carboxílico Se combinan ácido (2S,4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (5.31 g, 22.96 mmoles) e imidazol (7.82 g, 115 mmoles) en diclorometano (106 mi) y dimetilformamida (22 mi) a temperatura ambiente y se tratan mediante adición en porciones de ter-butilclorodimetilsilano (7.61 g, 50.5 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo y se concentra para proveer el compuesto del título.
Intermediario 9 Acido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-met¡lbutano¡l)pirrolidin-2- carboxílico El Intermediario 2 (150 g, 856 mmoles), HOBt hidratado (138 g, 899 mmoles) y DMF (1500 mi) se cargan en un matraz. La mezcla se agita durante 15 minutos para obtener una solución clara. Se carga clorhidrato de EDC (172 g, 899 mmoles) y se mezcla durante 20 minutos. La mezcla se enfría a 13°G y se carga clorhidrato del éster bencílico de (L)-prolina (207 g, 856 mmoles). Después se carga trietilamina (109 g, 1079 mmoles) en 30 minutos. La suspensión resultante se mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 15°C y se cargan 1500 mi de NaHC03 al 6.7% en 1.5 horas, seguido por la adición de 1200 mi de agua en el transcurso de 60 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después ésta se filtra y se lava con mezcla de agua/DMF (1:2, 250 mi) y después con agua (1500 mi). La torta húmeda se seca a 55°C durante 24 horas para obtener 282 g del producto (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo como un sólido de color blanco (90%).
Se cargan (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxilato de bencilo (40 g) y Pd al 5%/alúmina en un reactor Parr seguido por THF (160 mi). El reactor se sella y se purga con nitrógeno (6 x 1.41 kg/cm2 manométricos) seguido por una purga con hidrógeno (6 x 2.11 kg/cm2 manométricos). El reactor se presuriza a 2.11 kg/cm2 manométricos con hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La suspensión resultante se filtra a través de un filtro GF/F y se concentra hasta aproximadamente 135 g de solución. Se agrega heptano (120 mi), y la solución se agita hasta que se forman los sólidos. Después de una adición de 2-3 horas, se agrega heptano adicional (240 mi) mediante goteo, la suspensión se agita durante aproximadamente 1 hora, después se filtra. Los sólidos se secan para obtener el compuesto del título ácido (S)-1 -((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico.
Intermediario 10 Clorhidrato de 4-ciclohexil-3-fluoroanilina Intermediario 10A 3-fluoro-4-yodoanilina A una suspensión de 3-fluoroanilina (1.0 mi, 1.16 g, 10.39 mmoles) y bicarbonato de sodio sólido (1.75 g, 20.79 mmoles) en metanol-diclorometano 1:1 (20 mi) a 0°C se agrega una solución de dicloroyodato de benciltrimetilamonio (3.62 g, 10.39 mmoles) en diclorometano (15 mi) en el transcurso de 30 minutos. La mezcla después se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extingue mediante adición de agua y la capa orgánica se extrae con agua (2x). El secado (Na2S04) y concentración al vacío permite obtener un aceite, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de gel de sílice de 100 g, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (2.20 g, 89%) como un sólido de color rosa. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.41 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H).
MS +ESI m/z (abundancia relativa) 238 (100, M + H).
Intermediario 10B 4-(ciclohexen-1-il)-3-fluoroanilina El procedimiento para preparar el compuesto del título se describe en el Procedimiento General 1.2A.
Intermediario 10C Clorhidrato de 4-ciclohexil-3-fluoroanilina Una solución de 4-(ciclohexen-1 -il)-3-fluoroanilina (Procedimiento General 1.2A) (1.16 g, 6.07 mmoles) en etanol (30 mi) se trata con paladio al 10% sobre carbón (300 mg) seguido por hidrogenación a una atmósfera durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas y se concentra hasta aproximadamente un cuarto del volumen y se trata con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 10 mi). La mezcla después se concentra parcialmente al vacío hasta aproximadamente un cuarto del volumen y se diluye con éter (aproximadamente 100 mi) y los sólidos se recolectan mediante filtración. Después dé secar en un horno de vacío a 50°C durante 3 horas, estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (1.13 g, 81%) como un sólido de color gris claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35 (tj J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 2.76 (dd, J = 15.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.74 (m, 5 H), 1.40 (m, 4 H), 1.21 (m, 1 H).
MS (DCI + ) m/z (abundancia relativa) 194 (100, M + H), 211 (67, M + NH4).
Intermediario 11 A N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-tr¡fluoroacetamida A un matraz que contiene anhídrido trifluoroacético (10.0 mi, 70.5 mmoles) a 0°C se agrega 4-bromo-3-fluoroanilina (2.0,g, 10.5 mmoles) y se continúa agitando durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. ed. Chem. 2008, 51, 5243-5263). Se agrega nitrato de potasio (1.3 g, 12.6 mmoles) y se deja que la solución se caliente hasta 25°C. La solución se concentra, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 al 10%, salmuera, se seca (Na2S04), y se filtra. El filtrado se concentra para obtener el compuesto del título (3.5 g, 10.5 mmoles, 100%).
Intermediario 11 B 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina A N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3.5 g, 10.5 mmoles) se agrega CH3OH (30ml) seguido por K2C03 1.0 M (10.5ml, 10.5 mmoles), y la solución se agita durante 30 minutos (Charifson, P.S.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 5243-5263). La solución se diluye con H20 y se agita durante 1 hora. El sólido de color naranja resultante se recolecta mediante filtración y se seca en un horno al vacío para obtener el compuesto del título (2.1 ,g, 8.8 mmoles, 84%).
Intermediario 11 C 4-bromo-5-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina A una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-nitroanilina (1.0 g, 4.3 mmoles) en THF (9.0 mi), EtOH (9.0 mi) y HzO (3 mi) se agrega polvo de hierro (1.2 g, 21.3 mmoles) y cloruro de amonio (0.34 g, 6.4 mmoles), y la mezcla se calienta a 95°C durante 4 horas. La mezcla fría se diluye con EtOH, se filtra a través de tierra de diatomáceas hasta que ya no salga color a través del filtro, y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con H20, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. Se agrega hexano y el sólido resultante se recolecta mediante filtración para obtener el compuesto del título (710 mg, 3.5 mmoles, 81%).
Intermediario 12 4-b romo-3-clo robe ncen-1 ,2-d ¡amina Intermediario 12A 4-bromo-3-cloro-2-n¡troanilina Se disuelve 3-cloro-2-nitroanilina (5.00 g, 29.0 mmoles) en ácido acético glacial (258 mi). Se agrega N-bromosuccinimida (5.06 g, 28.4 mmoles) y la mezcla resultante se refluja durante 1 hora. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua para obtener un precipitado que se filtra, se enjuaga con agua y se seca hasta peso constante para obtener el compuesto del título (4.78 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.46 (d, J = 9.0, 1H), 6.64 (d, J = 9.0, 1H), 4.74 (s, 2H).
Intermediario 12B 4-bromo-3-clorobencen-1 ,2-d ¡amina Se disuelve 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina (4.78 g, 19.01 mmoles) en etanol (112 mi). Se agrega cloruro de estaño (II) (14.42 g, 76 mmoles), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua, y se ajusta a pH 5 con solución de bicarbonato de sodio saturada. El sólido resultante se filtra y se enjuaga bien con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-50% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (3.32 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.94 (d, 1H), 6.51 (d, J = 7.0, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H).
Intermediario 13 4-bromo-3-metilbencen-1 ,2-diamina Intermediario 13A N-(3-bromo-2-metil-6-n¡trofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 3-bromo-2-metilanilina (1.0 g, 5.37 mmoles) en CH2CI2 (4.0 mi) a 0°C se agrega anhídrido trifluoroacético (2.0 mi, 14.2 mmoles). La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y se agrega nitrato de potasio sólido (0.679 g, 6.72 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. LCMS muestra que se formó un solo producto. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se particiona entre agua y CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas se combinan y se secan con Na2S04. El agente de secado se retira mediante filtración y el producto crudo se purifica mediante cristalización con EtOH acuoso para obtener el compuesto del título (1.3 g, 74%).
Intermediario 13B 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina Una solución de N-(3-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (1.3 g, 3.97 mmoles) en CH3OH (30 mi) se trata con carbonato de potasio (1.099 g, 7.95 mmoles), y la mezcla se agita a 50°C durante toda la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua, se agrega HCI 1N ac. para ajustar a pH 6, y la mezcla se extrae con CH2CI2 (3x). Los extractos combinados se secan con Na2S04, y el agente de secado se retira mediante filtración y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.57 g, 62%).
Intermediario 13C 4-bromo-3-metilbencen-1 ,2-diamina A una solución de 3-bromo-2-metil-6-nitroanilina (0.45 g, 1.95 mmoles) en EtOH (6 mi) se agrega cloruro de estaño(ll) (1.48 g, 7.8 mmoles), y la solución resultante se agita a 70°C durante 4 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua, y se agrega NaOH 1 N ac. para ajustar a pH>7. La mezcla resultante se extrae con CH2CI2 (2x), y los extractos combinados se secan con Na2S04. El agente de secado se retira mediante filtración y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un aceite (0.34 g, 88%).
Intermediario 14 5-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-diamina una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-nitróanilina (0.5 2.1 mmoles) en THF (4.6 mi), EtOH (4.6 mi) y H20 (1.5 mi) se agrega polvo de hierro (0.6 g, 10.6 mmoles) y cloruro de amonio (0.17 g, 3.2 mmoles). La mezcla resultante se agita a 95°C durante 22 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomáceas. El sólido se lava con EtOH hasta que ya no salga color a través del filtro. El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (0.43 g, 99%) como un sólido ceroso, de color café.
Intermediario 15 4-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina Intermediario 15A 3-fluoro-2-nitroanilina A un tubo de presión se agrega 1 ,3-difluoro-2-nitrobenceno (2.8 mi, 26.4 mmoles) y NH3 7 N en CH3OH (10 mi, 70 mmoles). El tubo se sella y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La solución se diluye con H20, se extrae con CH2CI2, y los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con Na2S0 , se filtran y se concentran para obtener un aceite. El aceite se tritura con hexano y el sólido resultante de color naranja se recolecta mediante filtración para obtener el compuesto del título (2.1 g.51%).
Intermediario 15B 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina A una solución de 3-fluoro-2-nitroanilina (2.1 g, 13.4 mmoles) en DMF (30 mi) a 0°C se agrega una solución de N-bromosuccinimida (2.4 g, 13.4 mmoles) en DMF (20 mi). La solución resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y después se calienta hasta temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora. La solución se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (3.1 g, 97%).
Intermediario 15C 4-bromo-3-fluorobencen-1.2-d ¡amina A una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (3.0 g, 12.8 mmoles) en THF (30 mi) se agrega EtOH (30 mi) y H20 (10 mi) seguido por polvo de hierro (3.6 g, 63.8 mmoles) y cloruro de amonio (1.0 g, 19.2 mmoles). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de diatomáceas. El sólido se lava con EtOH hasta que ya no salga color a través del filtro. El filtrado se concentra al vacío y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-40% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (2.2 g, 84%).
Intermediario 16 4-ciclopropil-2-fluoroanilina Se disuelve 4-ciclopropil-2-fluoro-1 -nitrobenceno (preparado como se describe en el Procedimiento General 1.2C) (2.2 g, 12.14mmoles) en 7 mi de una mezcla etanol:THF:agua 3:3:1 (v/v). A esto se agrega cloruro de amonio (1.02 g, 19.07 mmoles) seguido por polvo de hierro (3.50 g, 62.7 mmoles). La mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación rápida durante una hora. La mezcla de reacción se filtra con succión a través de un tapón de arena y tierra de i diatomáceas. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se particiona entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra al vacío para proveer un aceite de color naranja (1.90 g).
Intermediario 17 Acido 2-(metoxicarbonilamino)-3-met¡lbut-2-enoico Intermediario 17A 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoato de etilo Una solución en benceno (90 mi) de etil-3-metil-2- oxobutanoato (4.03 g, 28.0 mmoles), carbamato de métilo (2.098 g , 28.0 mmoles) y 4-metilbencensulfonato de piridina (0.70 g , 2.80 mmoles) se calienta a reflujo en u n matraz de fondo redondo equipado con una trampa de Dean-Stark y condensador de reflujo. Después de 44 horas de calentamiento la mezcla se enfría y después se particiona entre acetato de etilo (50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se lava con salmuera (2 x 50 mi) después se seca (MgS0 ) y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para proveer el compuesto del título como un sólido cristalino blanq uecino ( 1 .487 g , 26%) .
I ntermediario 1 7B Acido 2-(metoxicarbonílamino)-3-metilbut-2-ehoico El producto proveniente del I ntermediario 1 7A (0.373 g , 1 .85 mmoles) se disuelve en 2 mi de u na mezcla 1 : 1 (v/v) de etanol :agua a temperatura ambiente. A esto se ag rega hidróxido de litio (0.095 g , 3.99 mmoles) en u na porción . Después de ag itar durante toda la noche, la mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo (25 mi) y HCI 1 N (5 mi) a lo cual se agrega NaCI sólido. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo una vez y los orgánicos combinados se lavan con salmuera (3 x 5 mi) después se seca (MgS04) y se concentra para obtener el compuesto del título (0.289 g, 90%) como un sólido blanquecino suficientemente puro para uso como aislado.
Intermediario 18 (2S,3aS,6aS)-2-carbamoilhexahidrociclopentarblpirrol-1 (2?)· carboxilato de ter-butilo Intermediario 18A (2S.3aS,6baS)-2-bencil-1 -ter-butil-hexahidrociclopentarblpirrol- 1.2(2H)-dicarboxilato A una suspensión de clorhidrato de (2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo (2.0 g, 7.10 mmoles) en diclorometano (36 mi) a temperatura ambiente se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (1.7 0 g, 7.81 mmoles) seguido por trietilamina (2.18 mi, 15.62 mmoles). La solución rápidamente se torna homogénea junto con desprendimiento vigoroso de gas el cual cesa rápidamente . Después de dos horas , la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con salmuera (3 x 60 mi), se seca (MgS04) y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para obtener el compuesto del título (2.58 g , cuantitativo) como u n aceite claro .
I ntermediario 1 8B Acido (2S,3aS ,6aS)-1 -(ter-butoxicarbonil)octahidrociclopentarblpirrol- 2-carboxílico El producto proveniente del I ntermed iario 1 8A (2.45 g , 7.1 mmoles) se disuelve en metanol (35 mi) a temperatura ambiente. A esto se ag rega catalizador de Pearlman (0.1 53 g ) seguido por desgasificación al vacío (3x) y adición de hidrógeno (globo) . Después de u na hora, la mezcla de reacción se filtra con succión a través de tierra de diatomáceas y el filtrado se concentra para obtener un aceite espeso claro ( 1 .89 g , cuantitativo) el cual es lo suficientemente pu ro para uso como aislado.
Intermediario 18C (2S,3aS,6aS)-2-carbamoilhexahidrociclopentafblpirrol-1(2H)- carboxilato de ter-butilo El producto proveniente del Intermediario 18B (1.81 g, 7.1 mmoles) se disuelve en THF (40 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A esto se agrega N-metil-morfolina (1.0 mi, 9.09 mmoles) y la solución resultante se enfria a -15°C. A la solución fría se agrega cloroformiato de isobutilo (1.03 mi, 7.81 mmoles) mediante goteo con jeringa. Rápidamente se forma un precipitado de color j blanco. Al completarse la adición, la mezcla se deja agitar en el frío durante veinte minutos. Después se introduce amoniaco gaseoso mediante burbujeo a través de la mezcla durante dos minutos con enfriamiento adicional. Al completarse la adición, se deja que la reacción se caliente hasta la temperatura del baño de hielo y se agita durante media hora y después se calienta hasta temperatura ambiente. Después de quince minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en salmuera (450 mi) y se extrae con diclorometano (6 x 50 mi). Los extractos combinados se secan (MgS04) y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos) para obtener el compuesto del título (1.68 g, 93%) como una espuma pegajosa de color blanco.
Intermediario 19 (S.E)-2-(5-(3 oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- benzofd1imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Intermediario 19A (S,E)-2-(5-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1 H-be nzord1imidazol-2-il)pirrolid i n-1 -carboxilato de ter-butilo A (S)-2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.973 g, 5.99 mmoles), acrilato de etilo (0.714 ml, 6.59 mmoles), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio (0.104 g, 0.359 mmoles), N,N-diciclohexilmetilamina (1.461 ml, 6.89 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.164 g, 0.18 mmoles) disueltos en THF (18 ml) se les burbujea nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos para eliminar el oxígeno, y después la mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la solución se filtra a través de tierra de diatomáceas y se lava con EtOAc. El filtrado después se concentra hasta un residuo, y después el residuo se disuelve en diclorometano y se extrae con agua. La capa orgánica se seca después y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo cual permite obtener 2.56 g, (83%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
Intermediario 19B (S.E)-2-(5-(3-hidroxiprop-1-enin-1-((2-(trimetilsilinetoxi)metin-1H- benzordlimidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El Intermediario 19A (2.56 g, 4.97 mmoles) se disuelve en THF (17 mi), y la mezcla se enfría hasta -78°C en un baño de hielo seco-acetona. Después se agrega una solución de hidruro de di-isobutilaluminio (1.0 N en THF, 22.75 mi, 24.75 mmoles) mediante goteo. La mezcla resultante se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche, y después se extingue con una solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa. La mezcla se agrega después a acetato de etilo y se extrae con una solución acuosa de sal de Rocheile (tartrato de sodio y potasio). Las capas orgánicas se combinan y se secan, y después se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo cual permite obtener 0.93 g, (40%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 474 (M + H) + .
Intermediario 19C (S.E)-2-(5-(3-oxoprop-1-en¡n-1-((2-(trimetils¡lil)etoxi)metil)-1H- benzofd1imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Intermediario 19B (0.93 g, 1.96 mmoles) se disuelve en diclorometano (7.5 mi) y se agrega dicromato de piridinio (1.11 g, 2.95 mmoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregan hexanos a la solución, y después ésta se filtra a través de tierra de diatomáceas. El filtrado después se concentra hasta un residuo el cual se disuelve después en diclorometano y se extrae con agua. La capa orgánica se seca después, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo cual permite obtener 0.3 g, (32%) del compuesto del título.
H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.40 (m, 5H), 1.30 (s, 4H), 0.95 (s, 5H), 0.80 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 472 (M + H) + .
Intermediario 20A 1 - (4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)etanona A una solución de ácido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzoico (16.0 g, 72.9 mmoles) en CH2CI2 anhidro (400 mi) se agrega cloruro de oxalilo (9.57 mi, 109 mmoles) y DMF (2 gotas), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente hasta que cesa el desprendimiento de gas. La mezcla se concentra y se seca al vacío. En un matraz de reacción separado, secado con calor a una mezcla de ZnBr2 (24.6 g, 109 mmoles) en THF anhidro (300 mi) a -78°C se agrega una solución de CH3MgBr (29.1 mi, 3.0 M en Et20, 87 mmoles) mediante goteo. La mezcla resultante se agita a -78°C durante 15 minutos, y después la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La mezcla se enfría hasta -78°C y se agrega una solución del cloruro de ácido en THF anhidro (100 mi) mediante goteo, seguido por Pd(PPh3)4 (1.68 g, 1.46 mmoles). La mezcla resultante se deja agitar a -78°C durante 10 minutos, y después se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla se extingue agregando HCI 1 M ac, se diluye con H20 (100 mi), y se extrae con CH2CI2 (3 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (11.79 g, 74%).
El Intermediario 20A también se puede preparar haciendo reaccionar el cloruro de ácido intermediario con malonato de dimetilo, MgCI2, y trietilamina en cloruro de metileno, seguido por hidrólisis ácida y descarboxilación.
Intermediario 20B 2-bromo-1 - (4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)etanona El producto del Intermediario 20A (3.0 g, 13.79 mmoles) disuelto en THF (100 mi) se trata con perbromuro de bromuro de piridinio (4.63 g, 14.48 mmoles) en porciones en el transcurso de varios minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtra. Los sólidos filtrados se enjuagan con EtOAc, y el filtrado se concentra al vacio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (3.8 g, 93%).
Intermediario 20C 1.4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butan-1.4-diona El Intermediario 20A (4.92 g, 22.62 mmoles) y el Intermediario 20B (4.47 g, 15.08 mmoles) se procesan utilizando el método descrito en el Intermediario 5B para obtener el compuesto del título (4.74 g, 73%).
Intermediario 20D (1S,4S)-1 ,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofeninbutan-1.4-diol El producto del Intermediario 20C (1.0 g, 2.309 mmoles) se procesa utilizando el método descrito en el Intermediario 5C para obtener el compuesto del título (0.96 g, 95%). En la reducción quiral para formar el Intermediario 20D, la reacción procede con estereoselectividad más baja que en el caso del Intermediario 5C.
Intermediario 20E Dimetansulfonato de (1 S.4S)-1.4-bis(4-cloro-2-fluoro-5- nitrofeni0butan-1 ,4-di-ilo A una solución del Intermediario 20D (0.95 g, 2.17 mmoles) en CH2CI2 anhidro (20 mi) a 0°C se agrega cloruro de metansulfonilo (0.42 mi, 5.43 mmoles), seguido por la adición mediante goteo de trietilamina (0.91 mi, 6.52 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, y después se concentra al vacío. Se agregan hexanos, y los sólidos resultantes se recolectan mediante filtración, se lavan con H20, y se secan al vacío para proveer el compuesto del título (1.29 g, 100%).
Intermediario 21 Dimetansulfonato de (1 S.4S)-1 -(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-4-(4- cloro-3-nitrofenil)butan-1.4-di-ilo El Intermediario 21 se puede elaborar a partir del Intermediario 20B y 1 -(4-cloro-3-nitrofenil)etanona (cpmercialmente disponible a partir de Aldrich) siguiendo los métodos generales para preparar el Intermediario 20E.
Intermediario 22A 1 -bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol Se agrega bromuro de (4-metoxifenil)magnesio (0.5 M en THF, 90 mi, 45.0 mmoles) lentamente (~25 minutos) mediante cánula a una solución fría (0°C) de 1-bencilpiperidin-4-ona (5.4 mi, 30.2 mmoles) en THF (60 mi). La reacción se agita a 0°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se extingue con NH4CI acuoso saturado después se diluye con éter. La fracción orgánica se lava con NH4CI acuoso saturado (2x) salmuera (1x) y se concentra. La purificación utilizando cromatografía de vaporización instantánea (5 - 100% de EtOAc/hexano) provee 4.02 g (44%) del compuesto del título.
MS (DCI) m/z 298 (M + H) + .
Intermediario 22B 1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1.2.3.6-tetrahidropiridina Se agrega HCI 6 M (100 mi, acuoso) a una solución de 1-bencil-4-(4-metoxifenil)piperidin-4-ol (12.31 g, 41.36 mmoles) en dioxano (50 mi), y la reacción se calienta hasta reflujo fujerte (110°C). Después de 2 horas, la reacción no ha concluido. Se apaga el calentamiento y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción ha avanzado pero todavía no es completa así que se calienta a 110°C. Después de 1 hora, la reacción se enfría y el volumen se reduce en aproximadamente un tercio. La solución se enfría después en un baño de hielo y se neutraliza con comprimidos de NaOH. Se filtra la suspensión espesa. El precipitado se enjuaga con agua y después se seca al vacío a 70°C para obtener 6.2 g (47%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.74 - 2.62 (m, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 3.50 (d, J = 18.5, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 5.7, 13.0, 1H), 4.34 (dd, J = 5.1, 13.0, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7, 2H), 7.32 (d, J = 8.7, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 2.7, 6.3, 2H), 12.85 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 280 Intermediario 22C 4-(4-metoxifenil)p¡peridina El producto proveniente del Intermediario 22B (6.2 g) en trifluoroetanol (60 mi) se agrega a Pd(OH)2-C al 20%, húmedo (1.240 g, 8.83 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi. La mezcla se agita bajo 2.11 kg/cm2 de hidrógeno a 50°C durante 23 horas. La mezcla se filtra a través de una membrana de PTFE, se concentra y se seca al vacío para obtener 4.33 g del producto deseado como la sal HCI.
(Sal HCI) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.03 (d, J = 13.1, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 2.72 (t, J = 10.2, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 3.62 (d, J = 8.3, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.3, 2H), 7.16 (d, J = 8.5, 2H), 9.65 (d, J = 83.1, 2H).
MS (DCI) m/z 192 (M + H)+.
Los Intermediarios 23, 24, y 25 se pueden preparar utilizando la metodología utilizada para preparar el Intermediario 22C Intermediario 23 4-(4-fluorofenil)p¡perid¡na Intermediario 24 4-(2 ,4-difluorofenil)piperidina Intermediario 25 4-(3,5-difluorofen¡npiperidina I ntermediario 26A 4-fluoro-4-fenilpiper¡din-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de trifluoruro de dietilaminoazufre (4 mi, 32.7 mmoles) en d iclorometano (1 0 mi) se ag rega a u na solución helada (-78°C ; baño de hielo seco/acetona) de 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (8.05 g , 29.0 mmoles) en diclorometano (1 00 mi) bajo nitrógeno. La reacción se ag ita a -78°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se retira del baño y se calienta hasta temperatura ambiente después se agita otros 30 minutos. La reacción se extingue con NaHC03 acuoso saturado (1 00 mi). La fracción orgánica se lava con salmuera (~50 mi). Después se agrega ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.0995 g, 6.37 mmoles) a la reacción y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Este paso se termina con NaHC03 acuoso saturado (100 mi). La fracción orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado (1 x 100 mi), agua (1 x 100 mi), y salmuera (1 x 100 mi), se seca (MgS04), se analiza respecto a peróxido (3 - 10 ppm) y se concentra hasta aceite de color amarillo claro. El aceite se seca al vacío para obtener 8.27 g (100%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, J = 5.7, 9H), 1.96 - 1.85 (m, 3.5H), 2.03 (ddd, J = 5.2, 13.3, 17.8, 1 5H), 3.06 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.0, 2H), 7.33 (d, J = 7.1, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H).
S (DCI) m/z 280 (M + H + , 60%), 297 (M + NrV; 100%).
Intermediario 26B 4-fluoro-4-fenilpiperidina Se agrega ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 20 mi, 80 mmoles) a una solución de 4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (8.27 g, 29.6 mmoles) en dioxano (10 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentra hasta un aceite. Se agrega éter, y el sólido resultante se somete a la aplicación de energía sónica y después se agita vigorosamente durante toda la noche para proveer un sólido color canela. El sólido se filtra, se enjuaga con éter y se seca al vacío a 60°C durante 3 horas para proveer 5.56 g (87%) del producto del título.
MS (DCI) m/z 180 (M + H)\ Intermediario 27A 4-(hidroxidifenilmet¡l)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (8.43 mi, 36.7 mmoles) en diclorometano (15 mi) se agrega a una solución de difenil(piperidin-4-il)metanol (8.0721 g, 30.2 mmoles) en diclorometano (100 mi); se agrega trietilamina (5.1 mi, 36.6 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluye con diclorometano y después se lava con NaHC03 acuoso saturado (2x), agua (1x), y salmuera (1x), se seca (MgS04) y se concentra para obtener 11.63 g (105%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 367 (M + H) + , 366 (M-H) + .
Intermediario 27B 4-(fluorodifenilmetil)piperidina El compuesto del título se prepara a partir de 4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-l -carboxilato de ter-butilo utilizando los métodos generales de los Intermediarios 26A y 26B. 3.37 g (100%) como sal HCI.
MS (DCI) m/z 270 (M + H)+.
PROCEDIMIENTOS GENERALES Procedimiento General 1. Síntesis de anilinas 4-aminosustituidas Las anilinas intermediarias que tienen un grupo amino en la posición para respecto a la anilina se pueden elaborar utilizando un procedimiento de dos pasos. Los fluoronitrobencenos, fluoronitropiridinas, o fluoronitropirimidinas se pueden hacer reaccionar en el Paso 1 con una amina apropiada, ' en la cual H N i representa cualquier grupo amina que pueda estar presente en RM y unida a través del nitrógeno, en presencia de fosfato de potasio dibásico (equivalentes ) o carbonato de potasio en un solvente tal como DMSO opcionalmente con calentamiento e irradiación de microondas opcional. El Paso 2 se puede lograr mediante condiciones estándar de reducción de nitro tales como hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbón o níquel Raney. De manera alternativa, la reducción se puede efectuar con hierro/cloruro de amonio en THF/metanol/agua como solvente. En casos en los que el grupo es una amina cíclica opcionalmente sustituida (por ejemplo, piperidina, pirrolidina), las aminas cíclicas opcionalmente sustituidas se pueden accesar como se describe en la presente solicitud o utilizando metodologías generalmente conocidas. Véase por ejemplo los métodos mostrados en Patel et al. J Medicinal Chemistry 49(25) 7450 (2006).
Ilustración del Procedimiento General 1: Procedimiento General 1A Paso 1 1 -(2, 6-difluoro-4-nitrofeni0-4-fen i I piperidina En un matraz de fondo redondo de 100 mi se mezclan 3,4,5-trifluoronitrobenceno (1.751 mi, 15 mmoles) y fosfato de potasio, dibásico (5.23 g, 30.0 mmoles) en DMSO (15.00 mi) para obtener una suspensión de color amarillo. Se agrega 4-fenilpiperidina (2.419 g, 15.00 mmoles) en porciones como un sólido en el transcurso de 10 minutos para producir una solución de color amarillo más oscuro y una exoterma ligera. La mezcla se agita durante 1 hora y se particiona entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lava con agua y salmuera 2* por 50 mL cada una, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (4.53 g, 95% de rendimiento).
Paso 2 3,5-djfluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -iPanilina En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agrega 1- (2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina (4.53 g, 14.23 mmoles), hierro (3.97 g, 71.2 mmoles), y cloruro de amonio (1.142 g, 21.35 mmoles) en una mezcla de solventes de EtOH (60 ml)/THF (60 ml)/agua (20 mi). La mezcla se refluja durante 3 horas con agitación vigorosa, se enfría, se filtra a través de tierra de diatomáceas y el filtrado se concentra. El residuo se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se evapora para obtener el compuesto del título como sólido de color amarillo (3.93 g, 96% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.95 - 3.03 (m, 2 H) 3.09 (t, J = 10.57 Hz, 2 H) 5.42 (s, 2 H) 6.10 - 6.21 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 4 H).
MS (ESI + ) m/z 289 (M+H) + .
Ilustración del Procedimiento General 1: Procedimiento General 1B Paso 1 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina ¡ A una suspensión de 2-cloro-5-nitropiridina (10 g, 63.1 mmoles) en EtOH (100 mi) a temperatura ambiente se agrega pirrolidina (15.72 mi, 189 mmoles) y la mezcla se calienta a 70°C durante 18 horas. La solución enfriada se concentra al vacío y el residuo se particiona entre CH2CI2 y NaOH 1 M. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título (9.52 g, 78%).
MS (ESI) m/z 194 (M + H) + .
Paso 2 6-(pirrolidin-1 -il)piridín-3-amina Se disuelve 5-nitro-2-(pirrolidin-1 -il)piridina (9.52 g, 49.3 mmoles) en THF (50 mi) y DMF (40 mi) y se agrega a una botella de presión que contiene níquel Raney 2800, suspensión acuosa (45%) (9.52 g, 162 mmoles). La mezcla se agita durante 2 horas a 2.11 kg/cm2 bajo gas H2. La solución se filtra a través de una membrana de nylon, se lava con CH3OH y el filtrado se concentra al vacío para obtener el compuesto del título (7.78 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.81-1.91 (m, 4H) 3.17-3.29 (m, 4H) 4.30 (s, 2H) 6.25 (d, J=8.7, 1H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.7, 1H), 7.55 (d, J = 2.6, 1H).
MS (ESI) m/z 164 (M + H)+.
Ilustración del Procedimiento General 1. paso 2: Procedimiento General 1C 4-(3.5-dimetilpiperidin-1-il)-3.5-difluoroanilina Se agregan 1 -(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3,5-dimetilpiperidina (14.01 g, 51.8 mmoles) y THF (240 mi) a níquel Raney 2800, suspensión acuosa (14.01 g, 239 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 500 mi. La mezcla se agita durante 8 horas a 2.11 kg/cm2 y temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra para obtener el compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 1. paso 2: Procedimiento General 1 D 3-metil-4-(piperidin-1-il)anilina A una solución de 1 -(2-metil-4-nitrofenil)piperidina (6.75 g, 30.6 mmoles) en acetato de etilo (50 mi) se agrega paladio al 10% sobre carbón (0.033 g, 0.306 mmoles) y la mezcla se hidrogena (globo de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla después se filtra a través de tierra de diatomáceas y se lava con acetato de etilo; el filtrado después se concentra para obtener 5.5 g (94%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 191 (M + H) + .
Ilustración del Procedimiento General 1. paso 1: Procedimiento General 1 E 1 -(4-nitrofenil)-4-fenilpiperidina Un tubo de 20 mi para microondas secado en horno se carga con 4-fluoronitrobenceno (0.752 mi, 7.02 mmoles), 4-fenilpiperidina (1.166 g, 7.02 mmoles), y carbonato de potasio (0.970 g, 7.02 mmoles) bajo nitrógeno, se agrega DMSO anhidro (7 mi), el tubo se sella con con una tapa de engarce de aluminio, y se calienta en un reactor de microondas (Personal Chemistry, 300 W, 2.4 barias) a 190°C durante 10 minutos. CCF (Si02, 5% de EtOAc/hexanos) muestra reacción completa. La reacción se vierte en agua (50 mi), se agita durante 5 minutos, y se filtra al vacío en un embudo Büchner. Los sólidos de color amarillo recolectados se lavan con agua (2 x 10 mi) y Et20 (5 mi), y el sólido de color amarillo brillante se seca al vacío para proveer el compuesto del título (1.712 g, 6.06 mmoles, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 13.34 Hz, 2 H), 2.73 - 2.86 (m, 1 H), 3.02 - 3.17 (m, 2 H), 4.10 (d, J = 13.23 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 9.43 Hz, 2 H), 7.23 (t, J = 7.75 Hz, 3 H), 7.33 (t, J = 7.43 Hz, 2 H), 8.14 (d, J=9.33 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 283 (M + H)+.
Las siguientes aminas se pueden elaborar utilizando los métodos mostrados en el Procedimiento General 1 anterior: 4-(4,4-dimetilpiperidin-1 - il)-3,5-difluoroanilina; 4-(2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1 -il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)anilina; 4-(4-ter-butilpiperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)anilina; 4-(3,3-dimetilazetidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina; 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina; 3-metil-4-(piperidin-1 -i I) anilina; 3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1 H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)anilina; N -ter-butil-2-fluorobencen-1 ,4-diamina; 3,5-difluoro-4-(4-metilplperidin-1 -il)anilina; 3,5-dicloro-4-(piperidin-1 -il)anilina; 2,5-difluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina; 4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluoroanilina; 2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1 -M)anilina; 4-((1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-M)-3,5-difluoroanilina; 3- fluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina; 3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5.5]undecan-3-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)anilma; 4- (4-fenil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)anilina; 3- fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)anilina; 4- (4,4-difenilpiperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-fenilpiperidin-1 - il)anilina; 1 - (1 -(4-amino-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1 - il)anilina; 3,5-difluoro-4-(8-azaespiro[4.5]decan-8-il)anilina; 3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1 -il)anilina; 3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1 - il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -j|)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1 - il)anilina; 4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1 -il)-3,5-difluoroanilina 3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 - il)anilina; 3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilina; (S)-3,5-difluoro-4-(2-fenilmorfolino)anilina 3,5-d¡fluoro-4-(2-fenilpiper¡d¡n-1 -il)anilina; 4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-ciclohexilpiperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-bencilpiperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il)anilina; 4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1 -il)-3,5-difluoroanilina; 3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 - il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-1-il)anilina; 4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 - il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(piridin-2-il)piperidin-1 -il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1 - il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-1 -il)piperidin-1 -il)anilina; y 3,5-difluoro-4-(4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1 -M)anilina.
Procedimiento General 1.1. Anilina 4-alcoxi-sustituida Las anilinas intermediarias que tienen un sustituyente alcoxi en la posición para con respecto a la anilina se pueden preparar a través de un procedimiento de dos pasos en el cual G 10 es -ORs (por ejemplo, -O-t-butilo, -O-isopropilo, -0-C H2-(3-etiloxetan-3-ilo) , -0-CH2-( 1 ,3-dioxolan-4-ilo) , -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -O-(1 , 3-dioxan-5-ilo)) . En el Paso 1 , los fluoronitrobencenos se pueden hacer reaccionar con un alcohol apropiado y una base (por ejemplo, Cs2C03, ter-butóxido de potasio) en DMSO o solvente similar calentando a una temperatura entre 50-1 00°C . El Paso 2 se puede lograr mediante condiciones estándar de reducción de nitro tal como hidrogenación catalítica utiizando paladio sobre carbón o n íquel Raney como se describe en cualquier otra parte en la presente solicitud . De manera alternativa la reducción se puede efectuar con hierro/cloru ro de amonio en TH F/metanol/agua como solvente.
I lustración del Procedimiento General 1 .1 : Procedimiento General 1 .1 A Paso 1 3-etil-3-((4-nitrofenoxi)metil)oxetano A una solución de 4-fluoronitrobenceno (3.76 mi, 35.4 mmoles) en DMSO (35 mi) a temperatu ra ambiente se agrega carbonato de cesio (7.09 mi, 89.0 mmoles) seguido por 3-etil-3-oxetanometanol (4.48 mi , 42.5 mmoles) . La mezcla se calienta a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar se agrega agua y el precipitado resultante se filtra , se lava con agua , y se seca en un horno al vacío para proveer el compuesto del título (8.28 g , 98% de rendimiento).
Paso 2 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)anilina A una solución de 3-etil-3-((4-nitrofenoxi)rhetil)oxetano (8.28 g, 34.9 mmoles) en una mezcla 3:3:1 de THF:EtOH:agua (140 mi) a temperatura ambiente se agrega cloruro de amonio (2.80 g, 52.3 mmoles) seguido por polvo de hierro (9.74 g, 174 mmoles). La mezcla se calienta a 90°C durante 1 hora, después ésta se filtra caliente a través de tierra de diatomáceas con un lavado de THF para completar la transferencia. El filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo se disuelve en acetato de etilo después se lava con salmuera, se seca (Na2S04), y se concentra para proveer el compuesto del título (7.12 g, 98% de rendimiento) sin purificación adicional.
Las siguientes aminas se pueden elaborar utilizando los métodos mostrados en el Procedimiento General 1 anterior: 4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluoroanilina; 4-((1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi)anilina; 4-(1 ,3-dioxan-5-iloxi)anilina.
Procedimiento General 1.2. Formación de la anilina a través de reacción tipo Suzuki Ciertas anilinas intermediarias se pueden elaborar a partir de un bromuro, yoduro, o triflato (es decir, , 2 = Br, I, o OTf) a través de una reacción de Suzuki, Stille, u otra reacción similar para formación de enlace carbono-carbono mediada por metal de transición para formar productos en los cuales RMi .2 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquenilo. Lo anterior es una ilustración del procedimiento conducido sobre una anilina, sin embargo el procedimiento se puede hacer también utilizando otro grupo funcional que pueda ser convertido en una anilina (por ejemplo, un grupo nitro).
Ilustración del Procedimiento General 1.2. Procedimiento General 1.2A. 4-(ciclohexen-1 -il)-3-fluoroanilina En un tubo de presión, se desgasifica una solución de 3-fluoro-4-yodoanilina (2.29 g, 9.66 mmoles) y carbonato de potasio (1.74 g, 12.58 mmoles) en dimetoxietano-agua 4:1 (33 ml) mediante purga con nitrógeno durante 40 minutos, seguido por adición de éster pinacólico del ácido 1 -ciclohexenil-borónico (2.7 mi, 2.61 g, 12.56 mmoles). Después se agrega complejo de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll)-diclorometano (237 mg, 0.29 mmoles) seguido por desgasificación durante otros 5 minutos. El tubo de presión se sella y se calienta a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfría y se diluye con acetato de etilo, seguido por extracción con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se seca (Na2S04) y se agita con 3-(mercaptopropilo)-gel de sílice durante 1 hora. La concentración al vacío permite obtener un aceite de color café, el cual se somete a cromatografía a través de un cartucho de 340 g de gel de sílice, eluyendo con 10-100% de acetato de etilo en hexanos. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título (1.16 g, 63%) como un aceite de color café claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.00 (m, 1 H), 6.37 (m, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 3.71 (br s, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H).
MS (+DCI) m/z (abundancia relativa) 192 (100, M + H).
Ilustración del Procedimiento General 1.2. Procedimiento General 1.2B. 4-c¡cloprop¡l-3.5-difluoroanilina A un tubo de presión se agrega 4-bromo-3,5-difluoroanilina (1.0g, 4.8 mmoles), carbonato de cesio (4.7g, 14.4 mmoles), tolueno (10 mi) y agua (1 mi). La solución se desgasifica con N2 gaseoso durante 30 minutos, seguido por la adición de ciclopropiltrifluoro-borato, sal potásica (0.8 g, 5.3 mmoles), yodhidrato de di(1 -adamantil)-n-butilfosfina (0.07 g, 0.14 mmoles) y acetato de paladio(ll) (0.02 g, 0.096 mmoles). La desgasificación se continúa durante 5 minutos, el tubo se sella y se calienta a 100°C durante 18 horas. La solución enfriada se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), y se filtra. El filtrado se trata con 3-mercaptopropilo-gel de sílice durante 1 hora. La mezcla se filtra y se concentra para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-30% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (0.67 g, 4.0 mmoles, 82%).
Ilustración del Procedimiento General 1.2. Procedimiento General 1.2C 4-ciclopropil-2-fluoro-1-nitrobenceno Una solución de 4-bromo-2-fluoronitrobenceno (0.5g, 2.27 mmoles), ácido ciclopropilborónico (0.293 g, 3.41 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0.965 g, 4.55 mmoles), tetrafluoroborato de triciciohexilfosfonio (0.021 g, 0.057 mmoles) y acetato de paladio (II) (6.12 mg 0.027 mmoles) en 11 mi de una mezcla tolueno-agua 10:1 (v/v) se desgasifica al vacío purgando con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción después se calienta en un baño de aceite a 85°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se particiona con acetato de etilo y la fase orgánica lavada con ag ua después se seca (Na2S04) y se concentra . La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua , se seca (Na2S04) y se concentra . El producto crudo se purifica mediante cromatog rafía en gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para proveer el compuesto del títu lo (0.382 g , 88%) como un aceite de color amarillo.
Procedimiento General 1 .3 Ciertas an ilinas intermediarias se pueden elaborar utilizando la secuencia general indicada anteriormente e ilustrada más adelante. La secuencia consiste de reacción de un fluoronitrobenceno con una porción amina cíclica (Paso 1 ) ; conversión hasta un compañero de copulación vin ílico (Pasos 2 y 3) ; copulación del compañero de copulación vin ílico con otro compañero apropiado (Paso 4) ; y reducción del grupo nitro y olefina (Paso 5) . De manera alternativa, esta ruta se puede adaptar para preparar anilinas en las cuales la olefina permanece intacta a través de reducción selectiva del grupo nitro. Las reacciones para formación de enlace carbono-carbono q ue pueden ser apropiadas para el Paso 4 incluyen, por ejemplo, la reacción de Suzuki , la reacción de Stille, o la reacción de Negishi.
I lustración del Procedimiento General 1 .3: Procedimiento General 1 .3A Paso 1 8-(2.6-difluoro-4-nitrofenil)- 1 ,4-dioxa-8-azaespi rof4.5Ídecano Una mezcla de 1 ,2 ,3-trifluoro-5-nitrobenceno (4.0 mi , 34.3 mmoles) , 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (6.59 mi , 51 .4 mmoles) y carbonato de potasio (5.68 g, 41 .1 mmoles) en DM SO (35 mi) se calienta a 1 00°C durante 3 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se particiona entre ag ua y EtOAc, y la capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-20% de EtOAc en hexanos para obtener un aceite de color amarillo.
Paso 2 1 -(2.6-difluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-ona El 8-(2,6-d¡fluoro-4-n¡trofenil)-1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano crudo proveniente del procedimiento precedente se disuelve en acetona : ag ua 4: 1 ( 1 00 mi) . Se ag rega HCI concentrado (5 mi), y la mezcla resultante se agita a 50°C durante 8 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacío hasta aproximadamente 20 mi , los cuales se agregan cuidadosamente a NaHC03 acuoso concentrado (1 00 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 1 00 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío. El producto crudo se tritura con Et20 y hexanos para obtener un sólido de color amarillo brillante que se recolecta y se seca para proveer el compuesto del título (7.1 3 g , 81 %) .
Paso 3 Triflu oro meta nsulfo nato de 1 -(2 ,6-difluoro-4-nitrofenil)-1 ,2.3.6- tetrahidropiridin-4-ilo A una solución de 1 -(2 ,6-difluoro-4-n itrofenil)piperidin-4-ona (5.0 g, 19.52 mmoles) en THF anhidro (50 mi) a -78 °C bajo una atmósfera de N2 seco se agrega u na solución 1 M en TH F de bis(trietilsilil)amida de litio (29.3 mi , 29.3 mmoles) en TH F mediante goteo en el transcurso de 10 minutos. La solución de color rojo oscuro resultante se agita a -78°C durante 5 minutos y se agrega 1 ,1 ,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamida (7.67 g, 21.47 mmoles). La mezcla resultante se agita a -78°C durante 1 hora, y después la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc (100 mi) y se lava con NaOH 1 N ac. (50 mi) y agua (50 mi), y se seca con Na2S0 . El agente de secado se retira mediante filtración, y el solvente se elimina al vacío para obtener un producto crudo que se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-40% de EtOAc en hexanos. El compuesto del título se obtiene como un aceite de color amarillo que cristaliza al vacío (6.12 g, 81%).
Paso 4 (reacción de Suzuki) 1-(2.6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3.4-difluorofenin-1.2.3.6- tetrahidropiridina Una mezcla de trifluorometansulfonato de 1 -(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo (1.18 g, 3.04 mmoles), 2-(3,4-difluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (1.02 g, 4.25 mmoles), cloruro de litio (0.387 g, 9.12 mmoles) y una solución 2.0 M acuosa de carbonato de sodio (4.56 mi, 9.12 mmoles) en DME anhidro (15 mi) se agita vigorosamente al tiempo que se burbujea con gas N2 durante 20 minutos. Se agrega tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.176 g, 0.152 mmoles); y la mezcla resultante se desgasifica durante 5 minutos más. E| matraz de reacción se equipa con un condensador y se coloca en un baño de aceite a 100°C. La mezcla oscura se agita a 100°C bajo una atmósfera de N2 seco durante 16 horas, y después se enfría hasta temperatura ambiente y se particiona entre agua (50 mi) y EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se concentran al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-40% de EtOAc en hexanos para proveer un aceite de color amarillo que solidifica en reposo. El sólido se tritura con Et20 y hexanos, se filtra y se seca para proveer el compuesto del título (0.67 g, 63%).
Paso 5 (4-(4-(3.4-difluorofenil)piperidin-1 - il)-3.5-difluoroanilina A una solución de 1 -(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-4-(3,4- difluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (0.67 g, 1.90 mmoles) en THF (20 mi) se agrega Pd al 10% sobre carbón (50 mg). El matraz de reacción se purga con gas N2, y la mezcla resultante se agita vigorosamente bajo 1 atmósfera de H2 gaseoso durante 24 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomáceas y se concentra al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido (0.62 g, 100%).
Las siguientes aminas se pueden elaborar utilizando los métodos mostrados en el Procedimiento General 1.3 anterior: 3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il)anilina; 3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1 -il)anilina; y 3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin-1 -il)anilina.
Procedimiento General 2. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato (5) Un dimesilato (5) (1 equivalente), como un estereoisómero individual o mezcla de isómeros, se puede hacer reaccionar con entre 1 a 20 equivalentes de una amina, D-NH2, ya sea sin diluir, o en solventes tales como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano con o sin un co-solvente tal como DMF, aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente j 100°C, para obtener las pirrolidinas tales como Formula (6). En casos en los que se utiliza menos equivalentes de la amina, D-NH2, (es decir, 1-2 equivalentes), se puede agregar una base tal como di-isopropiletilamina para promover la reacción. Por ejemplo, la reacción de un dimesilato (1 equivalente) con exceso de una anilina, D-NH2, (aproximadamente 5-10 equivalentes) se puede efectuar calentando desde 50 hasta 65°C en 2-metiltetrahidrofurano o DMF hasta que se complete la reacción. O el dimesilato (1 equivalente) se puede hacer reaccionar sin diluir con exceso de una anilina, D-NH2, (aproximadamente 15-20 equivalentes) a temperatura ambiente o con calentamiento hasta aproximadamente 65°C. La reacción se puede particionar entre un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y HCI acuoso diluido, seguido por separación de la capa orgánica, lavado opcional del orgánico con agua, secado de la capa orgánica con un agente para secado (por ejemplo, MgS04, Na2S0 ), filtración y evaporación del solvente. El producto se puede purificar mediante cromatografía en columna con gel de sílices, eluyendo con solventes estándar tales como mezclas de acetato de etilo y hexano; o de manera alternativa el producto se puede purificar mediante trituración o recristalización.
Ilustración del Procedimiento General 2: Procedimiento General 2 (2S.5S)-1-(4-ter-butMfenil)-2.5-bis(4-nitrofeninpirrolidina A la solución de producto crudo del Intermediario 6C (7.35 g, 13.39 mmoles) se agrega 4-ter-butilanilina (13.4 g, 90 mmoles) a 23°C en el transcurso de un minuto. La reacción se calienta a 65°C durante 2 horas. Después que se completa, la mezcla de reacción se enfría a 23°C y se diluye con 2-metiltetrahidrofurano (100 mi) y HCI 1 M (150 mi). Después de particionar las fases, la fase orgánica se trata con HCI 1 M (140 mi), 2-metiltetrahidrofurano (50 mi), y NaCI acuoso al 25% en peso (100 mi), y se particionan las fases. La fase orgánica se lava con NaCI acuoso al 25% en peso (50 mi), se seca con MgS04, se filtra, y se concentra al vacío hasta aproximadamente 20 mi. Se agregan heptano (30 mi) y 2-metiltetrahidrofurano adicional con el fin de inducir la cristalización. La suspensión se concentra adicionalmente, y se agrega lentamente heptano adicional (40 mi) y la suspensión se filtra, lavando con 2-metiltetrahidrofurano:heptano (1:4, 20 mi). Los sólidos se suspenden en CH3OH (46 mi) durante 3 horas, se filtran, y el sólido húmedo se lava con CH3OH adicional (18 mi). El sólido se seca at 45°C en un horno de vacío durante 16 horas para proveer el compuesto del título (3.08 g).
Procedimiento General 3. Formación de pirrolidina a partir de amina y bisbromofenildimesilato El Procedimiento General 3 se puede llevar a cabo utilizando condiciones sustancialmente similares a las condiciones del Procedimiento General 2.
Ilustración del Procedimiento General 3: Procedimiento General 3A (2S.5S)-2.5-bis(4-bromofenil)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidina El Intermediario 7C se disuelve en DMF anhidra (5 mi), y se agrega 4-ter-butilanilina (2.39 mi, 15 mmoles). La mezcla resultante se agita a 40°C durante 4 horas, y después ésta se particiona entre HCI acuoso 1 N (30 mi) y EtOAc (30 m'l). La capa orgánica se lava con H20 y se seca con Na2S0 . El agente de secado se retira mediante filtración, el solvente se elimina al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando un gradiente de solvente de 0-20% de EtOAc en hexanos. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (0.71 g, 92%). H RMN indica que este material es una mezcla 87:13 de los isómeros trans is pirrolidina.
Procedimiento General 4. Formación de pirrolidina a partir de amina y dimesilato (52) El Procedimiento General 4 se puede efectuar utilizando condiciones sustancialmente similares a las condiciones del Procedimiento General 2. Por ejemplo, un dimesilato (52) (1 equivalente), como un estereoisómero individual o mezcla de isómeros, se puede hacer reaccionar con entre 1 a 20 equivalentes de una amina D-NH2 ya sea sin diluir, o en solventes o mezclas de solventes incluyendo etanol, acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, DMF, o DMA, aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, para obtener las pirrolidinas tales como la Fórmula (53). De manera alternativa un dimesilato (52) (1 equivalente) se puede hacer reaccionar con una amina D-NH2 (1-4 equivalentes) en presencia de una base como di-isopropiletilamina (3-10 equivalentes) en solventes o mezclas de solventes incluyendo cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, DMF, o DMA a temperaturas de alrededor de temperatura ambiente hasta aproximadamente 70°C. En casos en los que se utilicen unos cuantos equivalentes de la amina D-NH2 (es decir, 1-2 equivalentes), se pueden agregar cantidades más g randes de u na base (aproximadamente 8-10 equivalentes) tal como di-isopropiletilamina para promover la reacción . Para aminas menos reactivas (por ejemplo, 2, 5-difluoro-4-(trifluorometil)anilina, 2-fluoropiridin-4-amina) , pod ría ser necesario un tiempo de reacción de varios d ías. La reacción se puede particionar entre u n solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y agua o HCI acuoso diluido, seguido por separación de la capa orgánica , lavado opcional de la orgánica con agua y/o salmuera , secado de la capa orgánica con un agente de secado (por ejemplo, MgS04, Na2S04) , filtración y evaporación del solvente. El producto (53) se puede purificar mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con solventes estándar tales como mezclas de acetato de etilo y hexano o cloruro de metileno en hexano. El sistema cloruro de metileno/hexano se puede utilizar para eliminar la amina residual en casos en los que la reacción se extingue en agua en lugar de HCI acuoso. En tales casos podría ser necesaria una segunda cromatog rafía utilizando sistema de acetato de etilo/hexano para separar los productos cis de los productos trans de la pirrolidina. O de manera alternativa , el prod ucto se puede purifica r mediante trituración o recristalización .
I lustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4A (2 R , 5 R)-2 , 5-bis(4-cloro-3-n itrofen il)- 1 -(4-ciclohexilfen i I) pi rrolidina Al Intermediario 5D (4.99 mmoles) en dimetilformamida (8 mi) se agrega 4-ciclohexilanilina (5.24 g, 29.9 mmoles), y la solución se calienta a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción después se vierte en HCI 1 M y se extrae en diclorometano. La fase orgánica se concentra y se purifica con una columna de sílice CombiFlash® de 80 g eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 1.38 g (51%) del compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4B 1-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofeninpirrolidin-1^¡h-2.6- difluorofenil)-4-fenilpiperidina Un matraz de 250 mi se carga con 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)anilina (3.1 g, 10.76 mmoles), Intermediario 5D (5.0 g, 8.97 mmoles), DMF (15 mi) y di-isopropiletilamina (15.7 mi, 90 mmoles). La suspensión resultante se coloca en un baño de aceite a 60°C y se calienta bajo N2 durante 18 horas. La solución de color ámbar se enfría, se diluye con 300 mi de acetato de etilo, se lava 2 x 100 mi de agua, 2 x 100 mi con HCI 1 N, salmuera, se seca (Na2S0 ), se filtra y se concentra. El material crudo se somete a cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho de sílice de 330 g eluyendo con 50-80% de diclorometano en hexano para eliminar la anilina sin reaccionar. Las fracciones de columna que contienen del producto se combinan y se concentran para obtener un sólido de color naranja que se disuelve en 20 mi de acetato de etilo caliente, se trata con 15 mi de hexano, y se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche lo que produce un precipitado (pirrolidina cis) que se retira mediante filtración. El filtrado se concentra y se somete a cromatografía de nuevo en un cartucho de sílice de 330 g eluyendo con 40-70% de cloruro de metileno en hexano para obtener 1 -(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina como una espuma de color naranja (2.26 g, 36%).
MS (ESI + ) m/z 653 (M + H)+.
Ilustración del Procedimiento General 4. Procedimiento General 4C 1-(4- 2R.5R)-2.5-bis(4-cloro-3-n¡trofenil)pirrolidin-1-il)-2-fluorofenin- 4-fenilpiperidina Se combinan el Intermediario 5D (6.0 g, 10.76 mmoles), 3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)anilina (4.37 g, 16.15 mmoles), y di-isopropiletilamina (15.04 mi, 86 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (15 mi) y se calienta a 60°C durante 3 horas. La solución se diluye con agua, se extrae en diclorometano y se lava con salmuera. Los orgánicos se concentran y purifican mediante cromatografía, eluyendo con 30-100% de diclorometano en hexanos para obtener 5.05 g (74%) de un sólido de color amarillo.
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4D (2 R.5 R)-2.5-bis(4-cloro-3-nitrofen i I)- 1 -(4-etoxifenil) pirrolidina Se combinan el Intermediario 5D (2.5805 g, 4.63 mmoles) y 4-etoxianilina (2.4 mi, 18.60 mmoles) en DMF (30 mi) y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluye con EtOAc/éter y se lava con agua (2x), salmuera (1x) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para proveer 1.8 g del compuesto del título (77%).
Ilustración del Procedimiento General 4: Procedimiento General 4E 1-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-¡l)-2.6- difluorofeniDpiperidina A una solución de dimetansulfonato de (1 S,4S)-1 ,4-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)butan-1 ,4-di-ilo (500 mg, 0.843 mmoles) en CH3CN (4.5 mi) se agrega 3,5-difluoro-4-(piperidin-1 -il)anilina (358 mg, 1.685 mmoles) y base de Hunig (0.736 mi, 4.21 mmoles). La suspensión se calienta a 75°C durante 24 horas. El solvente se elimina mediante evaporación giratoria y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava con HCI 1 N, H20, salmuera, se seca (MgS0 ), se filtra y se concentra. El producto crudo se somete a cromatografía en un cartucho ISCO de gel de sílice de 24 g eluyendo con 20-70% de CH2CI2/hexano para proveer el compuesto del título con algo del isómero cis-pirrolidina correspondiente.
Las siguientes pirrolidinas sustituidas se pueden elaborar utilizando los métodos generales anteriores: 1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidina; 2- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-isopropilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(trifluorometil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-ter-butilpiperidina; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaespiro[2.5]octano; 1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-dimetilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1 - il)-3,5-difluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)-1-(4-fenoxifenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2(1 H)-ona; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirrolidina; 2- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)oxazol; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n ¡troten ¡l)pirrol ¡din- 1-¡l)-2-fluoropíridina; (2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)pirrolid¡na; 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-¡l)-2,6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)p¡rrolidin-1-¡l)-2,6-difluorofen¡l)-4-fluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-M)-2,6-difluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-ter-butilfen¡l)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)p¡rrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)-1-(4-c¡cloprop¡l-3,5-difluorofen¡l)p¡rrolid¡na; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)-1-(4-c¡clohexil-3-fluorofenil)pirrolid¡na; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,4-difluorofen¡l)p¡rrolid¡na; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2,2-d¡fluoroetoxi)fenil)pirrol¡d¡na; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofenil)p¡rrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; (2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)-1-[4-(pentafluoro-A6- sulfanil)fenil]p¡rrolidina (Nombre ACD v12); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofen¡l)pirrolid¡n-1-il)fenil)piridina; (2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)p¡rrol¡d¡na; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-(2-metoxietoxi)-3-metilfen¡l)pirrolid¡na; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)-1-(4-clorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)fenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(bifenil-4-¡l)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-(1 ,3-dioxan-5-ilox¡)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofenil)pirrol¡d¡na; (2R,5R)-1-(4-((1,3-d¡oxolan-4-il)metoxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrol¡dina; (2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)p¡rrol¡dina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)pirrolidin-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piper¡d¡na; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-metilfenil)piperidina; (3aR,7aS)-2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)p¡rrolidin-1 -il)-2,6-difluorofen¡l)octah¡dro-1 H-isoindol; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-ter-butil-2-fluoroanilina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-metilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofen¡l)-1-(4-(ciclopent¡lox¡)-3-fluorofenil)pirrolidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(3-fluoro-4-(metilthio)fenil)pirrolidina 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-diclorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,5-difluorofenil)piperidina; (2R,6S)-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-mtrofenM)pirrolidin-1-M)-2,3,6-trifluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenM)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidina; (1R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano; (2 R, 5R)-2, 5-b¡s(4-cloro-3-n ¡troten ¡I)- 1 -(4-ciclopropi I-2-fluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2-f I u o rof e n i I ) p ¡ pe r¡ d i n a ; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1- il)fenil)-4-fenilpiperidina; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirro|idin-1 -M)-2,6-difluorofenil)-3-azaespiro[5.5]undecano; 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)isoindolina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano; 235 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difenilpiperidina; 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 - il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 1 -(4-(2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2l5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilpropil)piperidina; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-8-azaespiro[4.5]decano; 1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 2- (1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)piridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(tr'imetilsilil)fenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)p¡rrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-1 -il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fen¡lprop¡l)piperidina; 6-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-6-azaespiro[2.5]octano; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-ter-butilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; 1'-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-2,3-dihidroespiro[inden-1 ,4'-piperidina]; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-fenilpiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1 -il)fenil)pirrolidina; 236 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-metoxifenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)fenil)-4-fluoro-4-fenilpiperid¡na; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofen¡l)p¡rrol¡din-1 -il)-2,6-d¡fluorofenil)-4-(fluorodifenilmetil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,4-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidina; (2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fen¡l)piperaz¡na¡ 1-(4-((2R,5R)-2-(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 4-bencil-1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)piperidina; 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirroMdin-1-il)- 2,6-difluorofen¡l)-2-fen¡lmorfolina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilpiperid¡na; (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimet¡lmorfolina; 3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5- nitrofenil)pirrol¡din-1 - il)-2,6-d¡fluorofen¡l)-3-azaespiro[5.5]undecano 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrol¡d¡n-1 -il)-2,6-d¡fluorofenil)-4-ciclohexilpiper¡d¡na; (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)p¡rrolid¡n-1 ¡l)-2,6-d¡fluorofenil)-2-fenilmorfolina; 237 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrol¡d¡n-1 -il)-2,6-d¡fluorofenil)-4-(2,4-difluorof.en¡l)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-2-fluoro-5- j nitrofen¡l)p¡rrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)p¡peridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofen¡l)pirrolÍdin-1-¡l)-2,6-difluorofenil)-4-fen¡lpiperaz¡na¡ 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-n¡trofenil)pirrol¡din-1-¡l)-2,6-difluorofen¡l)-4-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)piperaz¡na; 1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolid¡n-1 -¡l)-2,6-d¡fluorofen¡l)-4-(2,6-difluorofenil)piperazina; 2- (4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofen ¡l)pirrolidin-1 - ¡l)-2,6-difluorofen¡l)p¡peraz¡n-1 - il)pir¡rjn¡dina; 5-((2S,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-¡l)-2-(4-fenilpiperidin-1 -il)pirimidina; 5-((2S,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-il)pirim¡d¡na¡ 1-(4-((2S,5S)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)piperazina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-(5-metiltiofen-2-il)piperidina; y 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-4-fenilpiperidina.
Procedimiento General 5. Redución nitro (6) (7) Los compuestos (6) (1 equivalente) se pueden reducir a (7) mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en un solvente de THF:etanol:agua (1:1:0.2) con calentamiento a aproximadamente 60-80°C. La reacción se puede trabajar mediante enfriamiento, filtración a través de tierra de diatomáceas, lavando con etanol y concentración al vacío. De manera alternativa (6) ( 1 equivalente) se puede reducir a (7) mediante hid rogeriación (2.1 1 kg/cm2 de H2) en presencia de Pt02 (aproximadamente 0.4 equivalentes) en un solvente de etanol :TH F (aproximadamente 1 : 1 ) . La reacción se puede trabajar mediante filtración y evaporación del solvente. De manera alternativa la red ucción de (6) ( 1 equivalente) hasta (7) se puede efectuar mediante exposición a 2.1 1 kg/cm2 manométricos de gas hidrógeno en presencia de níquel Raney Grace 2800 (50% en peso del reactante) en un solventé tal como tetrahidrofu rano con agitación . La reacción se puede trabajar mediante filtración y evaporación del solvente. El prod ucto (7) se puede purificar mediante cromatografía con gel de sílice utilizando solventes orgánicos típicos incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano.
Procedimiento General 5. 1 . Reducción de nitro para pirrol Los compuestos (1 1 ) se pueden convertir en ( 1 2) utilizando las condiciones descritas de manera general para el Procedimiento General 5, particularmente a través del ¡ método de red ucción con hierro.
Ilustración del Procedimiento General 5.1: Procedimiento General 4,4'-(1-(4-f[uorofenin-1H-pirrol-2.5-di-indianilina A una solución de 1 -(4-fluorofenil)-2,5-bis(4-nitrofenil)-1 H-pirrol (1.017 g, 2.496 mmoles) en etanol (15 mi) y THF (15 mi) se agrega polvo de hierro (0.836 g, 14.98 mmoles) seguido por cloruro de amonio (0.401 g, 7.49 mmoles) y agua (3.75 mi). La mezcla de reacción se refluja durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtra en suspensión a través de tierra de diatomáceas y se lava con etanol. Los filtrados combinados se concentran, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (elución en gradiente desde 30% hasta 50% de EtOAc:hexanos) para proveer 1.09 g (77%) del compuesto del título. j Procedimiento General 6. Copulación de amida (7) (S) Los compuestos (7) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (8) mediante reacción con ácido 1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (aproximadamente 2.5 equivalentes) y HATU (aproximadamente 2 a 3 equivalentes) en presencia de di-isopropiletilamina (3-4 equivalentes) en DMSO aproximadamente a temperatura ambiente. De manera alternativa al uso de HATU, esta reacción se puede promover utilizando T3P o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-i mida/1 -hidroxibenzotriazol. La reacción también se puede efectuar en solventes tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo, o DMF. La reacción se puede trabajar particionando entre un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y agua o HCI acuoso diluido, seguido por separación de la capa orgánica, lavado opcional de la orgánica con agua y/o salmuera, secado de la capa orgánica con un agente de secado (por ejemplo, MgS0 , Na2S04), filtración y evaporación del solvente. El producto (8) se puede purificar mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con solventes orgánicos estándar incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano.
Procedimiento General 6.1. Copulación de amida para pirróles Los compuestos de anilina (12) se pueden convertir en las amidas (13) utilizando las condiciones descritas de manera general anteriormente en el Procedimiento General 6.
Ilustración del Procedimiento General 6.1: Procedimiento General 6.1A (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfen¡n-1H-p¡rrol-2.5-di-¡nb¡s(4.1- fenilen)b¡s(azandi-il)bis(oxometilen))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo A una solución de 4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)-1 H-pirrol-2,5-d¡-il)dianilina (0.310 g, 0.813 mmoles) en DMF (5 mi) se agrega ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (0.385 g, 1.79 mmoles) hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.274 g; 1.79 mmoles) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (0.343 g, 1.79 mmoles), y la mezcla se agita durante toda la noche. La mezcla se vierte en agua y se extrae CH2CI2. El extracto orgánico se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener un producto crudo que se purifica mediante trituración con éter para obtener 325 mg (51%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 (s, 24 H) 1.83 (s, 6 H) 2.15 (s, 2 H) 3.45 (m, 4 H) 4.18 (s, 2 H) 6.40 (s, 2 H) 6.98 (s, 6 H) 7.37 (s, 6 H) 9.98 (s, 2 H).
Procedimiento General 7. Copulación de Suzuki Los compuestos de dibromo (34.1) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos de diboronato (35.1) mediante mezclado con bis(pinacolato)diborano (aproximadamente 2 a 4 equivalentes), acetato de potasio (aproximadamente 4-8 equivalentes), y complejo de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (PdCI2(dppf)) (aproximadamente 0.1 a 0.2 equivalentes) en un solvente tal como DME, dioxano, o DMSO, desgasificación de la mezcla y calentamiento hasta aproximadamente 85°C. La reacción se puede trabajar enfriando hasta temperatura ambiente, diluyendo con cloruro de metileno, lavando opcionalmente los orgánicos con agua y/o salmuera, secando los orgánicos con un agente de secado (por ejemplo, MgS04, Na2S04), filtración y evaporación del solvente. Los compuestos (35.1) se pueden convertir en los compuestos (36.1) mediante mezclado con el Intermediario 1D (aproximadamente 1 a 2 equivalentes), solución acuosa de carbonato de sodio (aproximadamente 1 a 3.5 equivalentes), y PdCI2(dppf) (aproximadamente 0.03 a 0.2 equivalentes) en un solvente como dimetoxietano o tolueno:etanol (1:1), desgasificación, y calentando la reacción hasta alrededor de 80-100°C. La reacción se puede trabajar enfriando hasta temperatura ambiente, particionando entre un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y agua, lavando opcionalmente los orgánicos con agua y/o salmuera, secando los orgánicos con un agente de secado (por ejemplo, MgS04, Na2S0 ), filtración y evaporación del solvente. De manera alternativa la reacción se puede trabajar mediante concentración al vacío, particionando entre 25% de alcohol isopropílico/cloroformo, secando los orgánicos (por ejemplo, Na2S04), filtración, y evaporación del solvente. Los compuestos (35.1) y (36.1) se pueden purificar mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con solventes orgánicos estándar incluyendo mezclas de acetato de etilo y hexano; o purificar mediante trituración o recristalizacióh.
Ilustración del Procedimiento General 7: Procedimiento General 7A Trans-1-(4-ter-butilfenin-2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina racémica j Se combinan trans-2,5-bis(4-bromofenil)-1-(4-ter- butilfenil)pirrolidina racémica (3.88 g, 7.56 mmoles), 4i4i4,,4',5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6.72 g, 26.5 mmoles), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(j I) (0.617 g, 0.756 mmoles), y acetato de potasio (3.34 g, 34.0 mmoles) en dimetoxietano (70 mi) y se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. La mezcla de reacción después se calienta a 85°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfría i hasta temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomáceas y se lava con acetato de etilo (20 mi). El filtrado se seca y se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente de 0-10% de acetato de etilo en hexano seguido por trituración del sólido resultante con éter dietílico para obtener el corjnpuesto del título (1.14 g, 25%) como una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans. (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2,5-di-i0bis(4,1- Se disuelven trans-1 -(4-ter-butilfenil)-2,5-b¡s(4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidina racémica (0.915 g, 1.506 mmoles), Intermediario 1D (1.429 g, 4.52 mmoles), y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.123 g, 0.151 mmoles) en una mezcla de tolueno (7 mi), etanol (7 mi) y una solución acuosa 2 N de bicarbonato de sodio (2.64 mi, 5.28 mmoles). Se burbujea gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, y después la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se agrega agua (20 mi). Después la mezcla de reacción se extrae con diclorometano (50 mi), se seca, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0-80% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (0.93 g, 75%) como una mezcla 1/1 de estereoisómeros trans.
Procedimiento General 7.1. Copulación de Suzuki para pirróles Los compuestos de dibromo (46) se pueden convertir secuencialmente en los compuestos (47) y (43) utilizando las condiciones descritas de manera general anteriormente en el Procedimiento General 7.
I lustración del Procedimiento General 7.1 : Procedimiento General 7.1 B 1 -(4-ter-butilfenil)-2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1 .3.2-dioxaborolan-2- ilHenin- H-pirrol A una solución de 2 ,5-bis(4-bromofen il)-1 -(4-ter-butilfenil)-1 H-pirrol (2.32 g , 4.56 mmoles) en DMSO (26 mi) a temperatura ambiente se agrega bis(pinacolato)d iborano (2.54 g , 10.02 mmoles), acetato de potasio (5.00 g , 36.4 mmoles) y PdCI2(dppf) (744 mg , 0.91 mmoles) . La mezcla se desgasifica y se calienta a 85°C . Después de 4 horas, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava con agua seguido por salmuera . La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra . El residuo se disuelve en acetato de etilo al 20%/hexanos y se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice (elución con 20% de acetato de etilo.hexanos) y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (1 .62 g ; 59% de rendimiento) . (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-(1-(4-ter-butilfenin-1H-pirrol-2.5-di-inbis(4.1- fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di-iQ)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo Una mezcla del Intermediario 1D (664 mg, 2.10 mmoles), 1-(4-ter-butilfenil)-2,5-bis(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-pirrol (1.48 g, 2.45 mmoles), carbonato de sodio 2 M (1400 µ?, 2.80 mmoles), y Pd(dppf)CI2 (51.2 mg, 0.070 mmoles) en DME (2800 µ?) se somete a irradiación de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla se diluye con acetato de etilo, después se lava con agua y salmuera, y se seca con Na2S0 . El producto se purifica en gel de sílice eluyendo con 30 a 70% de acetato de etilo:hexanos para proveer el compuesto del título (140 mg; 24% de rendimiento).
Procedimiento General 8. Reacción de Buchwald Los compuestos (64) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (65) mediante mezclado con 2-carbamoilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (aproximadamente 3 equivalentes) , carbonato de cesio (aproxi madamente 3 equ ivalentes) , 4, 5-bis(difenilfosfino)-9 ,9-dimet¡lxanteno (aproximadamente 0.05 a 0.3 equivalentes) , y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (aproximadamente 0.05 a 0.2 equivalentes) en dioxano, desgasificación de la mezcla , y calentamiento aproximadamente a 100°C por entre aproximadamente 1 a 8 horas. De manera alternativa, la reacción se puede efectuar utilizando carbonato de potasio (aproximadamente 3 equivalentes) , Pd(OAc)2 (aproximadamente 0.02 equivalentes) , y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (aproximadamente 0.04 equivalentes) . La reacción se puede efectuar en un matraz con u n condensador de reflujo bajo atmósfera inerte o en u n tubo sellado. Los productos (65) se pueden purificar mediante cromatog rafía en gel de sílice e uyendo con solventes estándar incluyendo acetato de etilo y cloruro de metileno.
I lustración del Procedimiento General 8 : Procedimiento General 8A (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4-ciclohexilfenil)pirrolidin-2.5-di- il)bis(2-nitro-4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 - carboxilato de ter-butilo Se combinan (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4-ciclohexilfenil)pirrolidina (Procedimiento General 4A) (1.29 g, 2.39 mmoles), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.53 g, 7.16 mmoles), carbonato de cesio (2.33g, 7.16 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.33 g, 0.573 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.328 g, 0.358 mmoles) en dioxano (18 mi) y se burbujea nitrógeno a través de! la solución durante 15 minutos. Después el matraz se tapa con un condensador de reflujo y la solución se calienta a 100°C durante 8 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomáceas y de concentrar, el residuo se purifica con una columna de sílice CombiFlash® de 80 g, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en diclorometano para obtener 1.71 g (80%) del compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, EJEMPLO 1A (28.2'5)-2.2'-(4.4'-((2 .5? ?-(3.5-(?????G?-4-(4-?ß?????ßG?{??-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-i0bis(2-nitro-4, 1 -fenilen))bis(azandi- iObis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A un matraz de fondo redondo de 100 mi se agrega 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina (2.26 g, 3.46 mmoles), (S)-2-carbamoilp¡rrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.223 g, 10.37 mmoles), carbonato de cesio (3.38 g, 10.37 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.190 g, 0.207 mmoles) y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (0.300 g, 0.519 mmoles) en dioxano (34.6 mi) para obtener una suspensión de color violeta. La mezcla se burbujea con N2 durante 20 minutos, se calienta bajo N2 a 100°C durante 3 horas, se enfría y se vierte en EtOAc. La capa de EtOAc se lava 2 x 50 mi con H20 y después con NaCI saturado. La capa de EtOAc se trata simultáneamente durante 1 hora con 3-mercaptopropil-sílice y Na2S04, se filtra y se concentra. La purificación utilizando cromatografía en un cartucho de 120 g de sílice eluyendo con 1-3 % de metanol en cloruro de metileno produce material que es 90% puro mediante HPLC. Una segunda columna en un cartucho de sílice de 120 g eluyendo con 15-50% de EtOAc en hexano provee el compuesto del título como una espuma de color naranja (2.6 g, 72%, 97% de pureza mediante HPLC).
MS (ESI + ) m/z 1009 (M + H)+.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, EJEMPLO 1B (mono-desplazamiento) (S)-1-((S)-2-(4-((2R,5R)-5-(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2-il)-2-nitrofenilcarbamoil)pirrolidin-1- il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina (0.745 g, 1.14 mmoles) se disuelve en dioxano (12 mi) en un tubo y se trata con (S)-1 -((S)-2-carbamoilpirrolidin-1 -il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (0.309 g, 1.14 mmoles), carbonato de cesio (0.409 g, 1.25 mmoles), Xantfos (0.066 g, 0.11 mmoles), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.052 g, 0.057mmoles). Se burbujea nitrógeno a través de esta mezcla durante 15 minutos, después el tubo se sella y se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla se diluye con agua, se extrae en diclorometano, se concentra, y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 0-5% de metanol en diclorometano para obtener 0.44 g (43%) de un sólido de color amarillo oscuro.
Ilustración del Procedimiento General 8: Procedimiento General 8B, EJEMPLO 2 2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenil)pirrolidin-2.5- di-il)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo se combinan 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)piperidina (4.1 g, 6.68 mmoles), (S)-2-carbamoilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.30 g, 20.05 mmoles), carbonato de cesio (6.1 g, 18.72 mmoles), y XantFos (0.696 g, 1.203 mmoles) seguido por dioxano (30 mi) y la solución se desgasifica con N2 gaseoso durante 30 minutos. La solución se agita vigorosamente para mantener mezclando los sólidos y para mantener la velocidad de flujo de N2 gaseoso a una velocidad alta para asegurar la desgasificación completa de la mezcla. Se agrega tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.367 g, 0.401 mmoles) y la solución se calienta a 100°C durante 2 horas bajo N2 gaseoso. La solución se enfría y se diluye con EtOAc, se filtra a través de tierra de diatomáceas, se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, se trata durante 30 minutos con gel de sílice funcionalizada con 3-mercaptopropilo, se filtra y se concentra para obtener el producto crudo. La purificación se corre en un cartucho de gel de sílice ISCO de 120 g eluyendo con 0-40% de EtOAc/hexano en el transcurso de 30 minutos para obtener el compuesto del título (4.52 g, 4.66 mmoles, 69.8%).
Procedimiento General 8.1. Buchwald con dipéptido (2R,2'R)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3-fluoro-4- morfolinofenil)pirrolidin-2.5-di-inbjs(2-nitro-4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)b¡s(pirrolidin-2.1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di- ¡Ddicarbamato de dimetilo En un tubo de microondas, gna suspensión de 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolid¡n-1-il)-2-flgorofenil)morfolina (1.39 g, 2.48 mmoles), Intermediario 3B (2.02 g, 7.43 mmoles), XantFos (129 mg, 0.22 mmoles) y carbonato de cesio (2.42 g, 7.43 mmoles) en dioxano (14 mi) se desgasifica mediante burbujeo con nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se trata con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (68 mg, 0.074 mmoles) seguido por desgasificación durante otros 5 minutos. Se sella el tubo de microondas y la mezcla se calienta a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfría y se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua (3x) y solución saturada de cloruro de sodio. La solución se seca (Na2S04) y se agita durante toda la noche con 3-(mercaptopropil)-gel de sílice. La filtración y concentración al vacío permite obtener un sólido el cual se somete a cromatografía con un cartucho de 340 g de gel de sílice, eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano. Estos procedimientos permiten obtener el compuesto del título como un sólido de color naranja.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80-0.90 (m, 12H) 1.74 (br s, 2H) 1.82-2.03 (m, 10H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.71-2.81 (m, 4H) 3.52 (s, 6H) 3.62 (m, 4H) 3.76 (s, 2H) 4.02 (m, 2H) 4.50 (d, J=4.4 Hz, 2H) 5.39 (s, 2H) 6.04-6.19 (m, 2H) 6.74f6.81 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.47-7.60 (m, 4H) 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H) 10.41 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 1031 ( + H) + .
Procedimiento General 9. Reducción de nitro (65) (66) Los compuestos (65) (1 equivalente) se pueden convertir en los compuestos (66) mediante hidrogenación con hidrógeno gaseoso (1-4 atmósferas) sobre un catalizador tal como Pt02 (aproximadamente 0.2 a 0.3 equivalentes) o níquel Raney (por ejemplo, al 50% acuoso; 1 equivalente en peso) en solventes tales como tetrahidrofurano, etanol, o mezclas de los mismos. La reacción se puede trabajar mediante filtración a través de tierra de diatomáceas o gel de sílice, y el filtrado se concentra para obtener los compuestos (66). La reducción de (65) (1 equivalente) también se puede efectuar mediante reacción con polvo de hierro (aproximadamente 6 equivalentes) y cloruro de amonio (aproximadamente 3 equivalentes) en un solvente de THF:etanol:agua (1:1:0.2) con calentamiento aproximadamente a 60- 100°C.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9A, EJEMPLO 1 (2S.2'S)-2.2'-(4,4'-((2R.5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)feninpirrolidin- 2.5-di-il)bis(2-amino-4.1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de (25,2'8)-2,2·-(4,4·-((2?,5?)-1 -(4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.287 g, 2.350 mmoles) en THF (60 mi) se agrega a Pt02 (0.457 g, 2.014 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente bajo 2.11 kg/cm2 de presión de hidrógeno. La mezcla después se filtra a través de una membrana de nylon y él filtrado se concentra mediante evaporación giratoria y se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color café (2.02 g, 94%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 - 1.44 (m, 18 H), 1.53 - 1.98 (m, 11 H), 2.08 - 2.29 (m, 1 H), 2.43 - 2.60 (m, 3 H), 3.35 - 3.50 (m, 4 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 4.79 (d, J = 35.46 Hz, 4 H), 4.97 (s, 2 H), 6.21 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J=20.66, 7.86 Hz, 2 H), 6.53 - 6.61 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 8.89 Hz, 2 H), 6.93 - 7.06 (m, 2 H), 7.17 (t, J=6.89 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 9.18 (d, J=39.25 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 913 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 911 (M-H)\ Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9A, EJEMPLO 2 2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(piperidin-1-il)feninpirrolidin-2.5- di-il)bis(2-amino-5-fluoro-4.1-fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo 2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-nitro-4, 1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.5 g, 4.64 mmoles) y THF (100 mi) se agregan a Pt02 (0.900 g, 3.96 mmoles) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi y se agita durante 22 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (2.11 kg/cm2) a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra hasta una espuma de color amarillo-naranja.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9B (2S.2'S)-2,2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilp¡peridin-1- ¡l)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-amino-4 -fenilen^bisfazandi- iDbisfoxometile^dipirrolidin-l -carboxilato de ter-butilo En una botella de presión de 250 mi se combinan (2S,2,S)-2,2,-(4,4,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fen¡lpiperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (Procedimiento General 8B) (2.6 g, 2.58 mmoles) y níquel Raney 2800 (45% p/p en agua, 2.6 g, 44 mmoles) en THF (40 mi). Se sella el recipiente y se agita bajo 2.11 kg/cm2 de H2 durante 5 horas. La solución se filtra a través de una membrana de nylon y el filtrado se concentra para obtener el compuesto del título como una espuma de color canela (2.44 g, rendimiento cuantitativo) que se utiliza sin purificación.
MS (ESI + ) m/z 949 ( +H) + .
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9C (r(2R,5R)-1-(4.5.6.7-tetrahidro-1.3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2.5-di-illbis((2-aminobencen-4,1 -d¡-¡l)carbamoil(2S)pirrolidin-2, 1 -di-ilf(2S)-3- metil-1 -oxobutan-1 ,2-di-ill>)biscarbamato de dimetilo (Nombre ACD v12)) Se disuelve ([(2R,5R)-1 -(4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2-il)pirrolidin-2,5-di-il]bis{(2-nitrobencen-4, 1 -di-il)carbamoil(2S)pirrolidin-2,1-di-il[(2S)-3-metil-1 -oxobutan-1 ,2-di-il]})biscarbamato de dimetilo (Nombre ACD v12)) (0.59 g, 0.596 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y se trata con suspensión de níquel Raney en agua (0.25 mi). El matraz se evacúa y se abre a un globo de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se filtra a través de un tapón de sílice y se concentra hasta sequedad para obtener el compuesto del título.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9D (2S.2'S)-1.1'-«2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(4-cloro-3- fluorofen¡l)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-amino-4,1 -fen¡len))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1-di- ¡Ddicarbamato de dimetilo Se agregan (2S,2'S)-1 ,1,-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -d i-i I) ) bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo (1.0 g, 1.02 mmoles) y tetrahidrofurano (25 mi) a óxido de platino (0.20 g, 0.88 mmoles) en una botella de presión y se agita a temperatura ambiente bajo hidrógeno a 2.11 kg/cm2 durante 1.5 horas. La solución se filtra a través de una membrana de nylon y se concentra hasta sequedad para obtener 100% de rendimiento de un residuo de color café que se utiliza sin purificación.
Ilustración del Procedimiento General 9: Procedimiento General 9E (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenil- 5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1 - fenilen))bis(azandi-ihbis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-¡n)bis(3- metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo Se disuelve (2S,2'S)-1 ,1'-((2S,2,S)-2,2,-(4,4,†((2R,5R)-1- (3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5- di-il)bis(2-nitro-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin- 2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo (150 mg, 0.134 mmoles) en una mezcla de THF (1 mi) y EtOH absoluto (1 mi) bajo nitrógeno. Se agrega una solución de cloruro de amonio (10.73 mg, 0.201 mmoles) en agua (0.333 mi), seguido por polvo de hierro (37.4 mg, 0.669 mmoles), y la mezcla se calienta bajo un condensador de reflujo en un baño de aceite a 90°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra con succión a través de un lecho de Celita 545, y se lava minuciosamente con EtOAc. El filtrado se concentra mediante evaporación giratoria para eliminar los solventes orgánicos. El residuo se disuelve en EtOAc (50 mi), se lava con agua (2 x 25 mi) y salmuera (25 mi), se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea con Si02 (columna Alltech Extract-Clean, lecho de 10 g) eluyehdo con un gradiente por pasos de 3% a 4% de metanol/CH2CI2 para obtener el producto como un sólido de color amarillo (77 mg, 0.073 mmoles, 54%). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (dd, J = 13.07, 6.56 Hz, 12 H), 1.58 - 1.75 (m, 2 H), 1.83 - 2.09 (m, 8 H), 2.13 - 2.28 (m, 1 H), 3.17 (s, 2 H), 3.38 - 3.68 (m, 8 H), 3.55 (s, 6 H), 3.84 (s, 2 H), 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 4.37 - 4.47 (m, 2 H), 4.93 (s, 4 H), 5.01 (d, J = 5.10 Hz, 2 H), 5.85 - 6.00 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.44 (d, J=8.02 Hz, 2 H), 6.55 - 6.66 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 7.81 Hz, 2 H), 7.21 -7.49 (m, 8 H), 9.28 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1061 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1059 (M-H)".
Procedimiento General 10. Formación de bencimidazol Los compuestos (66) se pueden convertir en los compuestos (57) mediante calentamiento puros en ácido acético o con ácido acético en tolueno o dioxano a 50-80°C . La reacción se puede trabajar mediante concentración de la solución , neutralización con solución acuosa de bicarbonato de sodio, extracción con un solvente orgán ico (por ejemplo, diclorometano) , secado de la mezcla de solvente orgán ico (por ejemplo, MgS04 , Na2S0 ) , filtración y concentración al vacío. La reacción también se puede efectuar en tolueno como solvente con adición de ácido acético (aproximadamente 3 a 5 equivalentes) también con calentamiento a 50-80°C . El tratamiento puede consistir de evaporación simple del solvente y la remoción del ácido acético resid ual mediante la adición y evaporación de tolueno. Los compuestos (57) se pueden purifica r mediante cromatog rafía con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano o metanol/diclorometano. Aunque la ciclización mostrada anteriormente se muestra con u n grupo t-butoxicarbonilo (Boc) u nido, La reacción también se puede efectuar con los g rupos -T-RD unidos, en el cual T y RD son como se definen en la presente invención .
I lustración del Procedimiento General 1 0: Procedimiento General 10A; EJ EM PLO 1 (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H- benzord1imidazol-5.2-di-il))dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo Como una mezcla de diastereómeros trans, (2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-5,1-fenilen)bis(azand¡-¡l)bis(oxometilen))d¡pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.355 g) se disuelve en ácido acético sin diluir (3 mi) y se calienta a 72°C durante 2 horas. La solución se concentra y después se vierte en agua en la cual el pH se ajusta a -7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae en diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-5% de metanol/diclorometano para obtener 0.185 g (55%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro.
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10A: EJEMPLO 2 (2S,2'S)-2.2'-(6.6'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H-benzord1imidazol-6,2-di- il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.4 g, 2.57 mmoles) y ácido acético (1.54 g, 25.7 mmoles) en tolueno (50 mi) se calienta a 70°C durante 2 horas, se enfría y se concentra. El residuo se somete a destilación azeotrópica 3 x 15 mi con tolueno y se seca al vacío para obtener una espuma de color amarillo (2.34 g, rendimiento cuantitativo) que se utiliza sin purificación.
MS (ESI + ) m/z 913 (M + H) + .
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10A EJEMPLO 3 (2S.2'S)-2.2'-(66'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(piperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(5-fluoro-1 H-benzord1imidazol-6,2-di- il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A 2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-5-fluoro-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo crudo (proveniente del Procedimiento General 9A, Ejemplo 2) se agrega tolueno (45 mi) seguido por ácido acético (2.66 mi, 46.4 mmoles) y la solución se agita a 50°C durante 16 horas. La solución enfriada se concentra, se somete a destilación azeotrópica dos veces con tolueno, y el residuo crudo se purifica en un cartucho de gel de sílice ISCO de 40 g eluyendo con 0-5% de CH3OH/CH2CI2 para obtener el compuesto del título (2.85 g).
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10B EJEMPLO 1 ((2S -í(2S)-2-{5-r(2R.5R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-{2-r(2S)-1- ((2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1-in-3- metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Nombre ACD v12) Se disuelve (2S,2'S)-1 , 1 ,-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo (Procedimiento General 9D) (0.98 g, 1.01 mmoles) en tolueno (12 mi) y se trata con ácido acético glacial (1.16 mi, 20.2 mmoles) y se calienta a 65°C durante 1.5 horas. La mezcla se concentra, se disuelve en diclorometano, y se lava con solución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 0-6% de metanol en diclorometano para obtener 0.17 g (19%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 -2.24 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J = 8.46 Hz, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.37 - 5.45 (m, 2 H) 6.16 (dd, J=9.49, 2.01 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J = 13.55, 2.06 Hz, 1 H) 7.00 -7.11 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.07 (d, J = 2.93 Hz, 2 H).
MS (APCI + ) m/z 884 (M + H)+.
Ilustración del Procedimiento General 10: Procedimiento General 10B EJEMPLO 2 ((2S)-1-r(2S)-2-f6-f(2R.5RM-f3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenin-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill- 1 H-bencimidazol-6-il pirrol¡din-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 - ill-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Nombre ACD v12) A una suspensión de (2S,2'S)-1 ,1 ,-((2S>2,S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrol'idin-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2,1 -di-il)dicarbamato de dimetilo (0.190 g, 0.197 mmoles) en tolueno (2 mi) se agrega ácido acético (1 mi, 17.48 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante toda la noche. LC S muestra finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se separa, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, se concentra en un evaporador giratorio y se purifica mediante HPLC de fase inversa utilizando 5-100% de acetonitrilo/agua (TFA). Las fracciones puras se combinan, se neutralizan con solución saturada de NaHC03 l y se concentran . El residuo se extrae con CH2CI2. El extracto orgánico se separa, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para proveer el compuesto del título (30 mg) como un sólido de color blanco .
Procedimiento General 1 1 . Procedimiento para remover los grupos protectores t-butoxicarbonilo La remoción de un grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) , de conformidad con la representación anterior se puede efectuar utilizando condiciones estándar tales como mediante tratamiento con un ácido, tal como TFA, HCI , o ácido fórmico. Por ejemplo, la reacción con TFA/C H2CI2 o HCI en dioxano a temperatu ra ambiente puede remover el grupo protector Boc. Los compuestos se pueden utilizar o aislar como la sal o la base libre.
Después de la remoción de los grupos protectores Boc y en casos en los cuales los compuestos han sido procesados como mezclas de cis, y trans, ,— / , pirrolidinas, los diastereómeros cis y trans se pueden someter a separación utilizando métodos cromatográficos estándar (por ejemplo, en gel de sílice de fase normal o de fase inversa). Por ejemplo, los compuestos del tipo general 11-1 y 11-2 se pueden separar de esta manera. 11-1 11-2 Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11A (HCI-Dioxano).
EJEMPLO 1 (S)-5.5'-(1-(4-ter-butilfen¡l)pirrolidin-2.5-di-inbis(2-((Sl-pirrolidin-2-il)- 1 H-benzordlimidazol) Se disuelve (2S,2,S)-2,2'-(5,5,-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.204 g, 0.264 mmoles) en THF (2 mi) a temperatura ambiente y se trata con HCI 4 M en dioxano (2 mi). Después que se completa la reacción, la mezcla se concentra hasta sequedad para proveer el compuesto del título crudo.
Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11A (HCI-Dioxano) EJEMPLO 2 (S)-6.6'-((2R,5R)-1- 3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-ilUeninpirrolidin- 2,5-di-inbis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzofdlimidázol) Una solución de (2S,2'S)-2,2,-(6,6,-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-6,2-di-il))dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (2.34 g, 2.57 mmoles) en dioxano (25 mi) se trata con cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (16.06 mi, 64.3 mmoles) para obtener una suspensión de color canela. La mezcla se somete a la aplicación de energía sónica durante 10 minutos para disociar los sólidos hasta una suspensión fina, se agita durante 2 horas y se concentra. El residuo se somete a destilación azeotrópica 3 x 30 mi con tolueno y se seca para obtener la sal HCI del compuesto del título como un polvo de color canela que se utiliza sin purificación (asumir rendimiento cuantitativo, 2.57 mmoles).
MS (ESI + ) m/z 713 (M + H)\ Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11A (HCI-Dioxano) EJEMPLO 3 6.6'-((2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-¡nfenillpirrolidin-2,5-di- ¡l)bis(5-fluoro-2-r(2S)-pirrolid¡n-2-ill-1 H-bencimidazol) (Nombre ACD v12) A una solución de (2S,2,S)-2,2'-(6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-6,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.85 g, 3.26 mmoles) en dioxano (10 mi) se agrega HCI 4 M/dioxano (10.0 mi, 40.0 mmoles) y la solución se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentra, se disuelve en lo mínimo de H20 y se aplica a cartucho ISCO de C18 de 130 g y se eluye con 0-100% de CH3CN/(0.1% de TFA/H20). Las fracciones deseadas se combinan, se basifican con solución al 10% de NaHC03, y se extraen con EtOAc. Los extractos combinados se secan (MgS04), se filtran y se concentran para obtener el compuesto del título (932.5 mg, 1.386 mmoles, 42.5%).
Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11B (TFA-CH,CI,) (S)-5.5'-(1- 4-fluorofeninpirrolidin-2.5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)- 1 H-benzofdlimidazol) Se disuelve (2S,2'S)-2,2,-(5,5,-(1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (0.120 g, 0.163 mmoles) en diclorometano (2 mi) a temperatura ambiente y se trata con TFA (1 mi). La mezcla se concentra hasta sequedad, se disuelve en 25% de isopropanol/diclorometano y se lava con solución de bicarbonato de sodio. Los sólidos resultantes se separan mediante filtración y se secan. El filtrado orgánico se concentra y se seca para obtener más del compuesto del título. Los lotes de sólido blanquecino se combinan para obtener el compuesto del título (0.062 g 72% de rendimiento).
Los siguientes compuestos como base libre o sal se pueden elaborar utilizando el Procedimiento General 8, Procedimiento General 9A (Pt02), Procedimiento General 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)pirrolidm-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropM-2-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2Rl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-l -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 10 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4)4-dimetilpiperidin-1-il)-3l5- difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); J (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(isoindolin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-2-azabiciclo[2.2.2]octano; 15 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-isopropilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-M)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 256 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-M]-1H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); (S)-6,6,-((2Sl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)-octah id rocíelo pe n ta [b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(2,3-dihidroespiro[inden-1,4'-piperidin]-1 '-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6"-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-l -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4- fluorofenil)piperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -M)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirroMdin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)-5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 257 (S)-6,6'-((2Sl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H- benzo[d]imidazol); 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-M)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina; (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-azaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(4-ciclohexilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1 -M)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenMpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)- 3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol)¡ (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(5-metiltiofen-2-il)piperidin- 1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-M)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol).
Los siguientes compuestos como base libre o sal se pueden elaborar utilizando el Procedimiento General 8, Procedimiento General 9B (níquel Raney), Procedimiento General 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(bife n i I-4- i I ) p i rro lid i n -2 , 5-d i -il) bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 258 (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3- fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6 (2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR aS)^1H-¡so¡ndol-2(3H,3aH,4Hl5H,6H JH,7aH)-il)fenil)pirrolidin-2,5-d^^ pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(2,5-difluoro-4-(piperidin-1l-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-¡l)bis(2-((S)-p¡rrolid¡n-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenM)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoxifenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2,5-di-¡l}bis{2-[(2S)-p¡rrolid¡n-2-M]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); (S)-6,6'-((2S,5S)-1 -(4-ciclopropMfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)p¡rrol¡din-2,5-d¡-il)bis(2-((S)-p¡rrol¡din-2-il)-1H-benzo[d]¡midazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirroMdin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)p¡rrol¡din-2,5-d¡-il)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 259 (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((3S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1 H-benzo[d]¡midazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-indolin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,R)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4R)-4-metoxipirrolidinr2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-4-metilenpirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidm-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); i 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1 -M)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-li il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperid|in-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-¡l)b¡s(2-((2S,3aS,6aS)-octah¡droc¡clopenta[b]pirrol-2-M)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3- azaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-d¡fluoro-4-(3-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); y 260 (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol).
Los siguientes compuestos como base libre ó sal se pueden elaborar utilizando el Procedimiento General 8, Procedimiento General 9E (Fe/NH4CI), Procedimiento General 10/10A, y el Procedimiento General 11/11A: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-¡l)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol).
Ilustración del Procedimiento General 11. Procedimiento General 11C (monodesprotección) (2S .3aS .6aS)-2-(5-((2 R.5R)-1 -(3.5-difluoro-4-(piperidin-1 -il)fenil)-5- (2-((2S.3aS.6aS)-octah id rociclopentarblpirrol-2-iiy-1 H- benzofdlimidazol-5-il)pirrolidin-2-il)-1 H-benzordlimidazol-2- il)hexahid rociclopentarblpirrol-1 (2H)-carboxilato de tér-butilo La amina de partida di-Boc-protegida (1 .24 g , 1 .36 mmoles) se disuelve en diclorometano (1 2 mi) a temperatu ra ambiente y se trata con al ícuotas de ácido trifluoroacético (0.1 0 mi , 1 .35 mmoles) cada treinta minutos durante 1 .5 horas . La solución se concentra hasta sequedad después se vuelve a disolver en diclorometano y se lava con solución de bicarbonato de sodio. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía , eluyendo con 0-20% de metanol en diclorometano para obtener 425 mg (38%) de la amina del título mono-desprotegida como un polvo de color amarillo.
Procedimiento General 1 2. Adición de bloqueador de extremo La reacción de una amina con u n ácido para formar una amida como se representó anteriormente se puede efectuar como se describe de manera general en el Esquema de Reacción 1 y otros Esquemas de Reacción anteriores. La reacción se puede promover mediante un reactivo para copulación de péptido, tal como EDAC/HOBT, PyBOP, HATU, T3P o DEPBT, en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo, o DMSO, con o sin la adición de una base tipo amina tal como base dé Hunig, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina, o trietilamina, para obtener productos tipo amida. Por ejemplo, una amina (1 equivalente) se pueden hacer reaccionar con ácidos (2 equivalentes) tales como, pero sin limitarse a, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico, ácido 2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico, ácido 2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético, ácido 2- (metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético, o aquellos listados más adelante bajo el Procedimiento General 19. Los productos de copulación finales pueden contener cantidades variables de estereoisómeros con respecto al anillo de pirrolidina. En el caso de productos que contienen bencimidazol fluorq-sustituidos (por ejemplo el Ejemplo 6.1, Ejemplo 6.12, Ejemplo 6.16), la purificación final para eliminar Is cantidades residuales de otro estereoisómero podría requerir cromatografía quiral como se describe más adelante en el Procedimiento General 12C.
Ilustración del Procedimiento General 12. Procedimiento General 12A (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(5.5'-((2R.5R)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin- 2.5-di-il)bis(1 H-benzordlimidazol-5.2-di-in)bis(pirrolidin-2.1-di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo v (2S,2'S)- 1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(5.5'-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-iObisd H-benzofd1imidazol-5,2-di-il))bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil- 1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo Se disuelven (S)-5,5'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) (0.150 g, 0.261 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.365 mi, 2.09 mmoles) en DMSO (3 mi) a temperatura ambiente y se tratan con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.105 g, 0.601 mmoles) seguido por HATU (0.204 g, 0.536 mmoles). La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente después se diluye con agua. El producto sólido se retira mediante filtración y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-8% de metanol en diclorometano para obtener 0.143 g (60%) de un sólido de color amarillo como una mezcla de diastereómeros trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 - 0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 6 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 2.43 (dd, J = 7.75, 4.07 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.04 (dd, J = 11.49, 6.51 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 5.35 (d, J=3.25 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 2 H) 7.07 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.35 Hz, 3 H) 7.38 (dd, J=8.19, 1.90 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 11.97 - 12.09 (m, 2 H).
Ilustración del Procedimiento General 12. Procedimiento General 12B (2S.2'SM .1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2, 1 - di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di-iPdicarbamato de dimetilo y (2S.2'S)-1.1'-((2S.2'S)-2.2'-(4.4'- 2R.5R)-1-(4-ter-butilfenihpirrol¡d¡n-2.5-di-ihbis(4.1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2, 1 - di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2.1-di-il)dicarbamato de dimetilo Se combinan (2S,2,S)-N,N'-(4,4,-((2S,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)b¡s(4, 1 -fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida y (2S,2'S)-N>N'-(4,4,-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(4,1-fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida (29.0 mg, 0.050 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (19.27 mg, 0.110 mmoles), EDAC (21.09 mg, 0.110 mmoles), HOBT (16.85 mg, 0.110 mmoles) y N-metilmorfolina (0.027 mi, 0.250 mmoles) en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se particiona entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera dos veces, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano (50% a 80%) para obtener un sólido. El sólido se tritura con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (13 mg, 29%) como una mezcla de diastereómeros trans.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6). d ppm 0.85 - 0.95 (m, 12 H) 1.11 (s, 9 H) 1.59 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 2.04 (m, 8 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.41-2.46 (m, 2H) 3.52 (s, 6 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 4.00 (t, J = 7.56 Hz, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 5.15 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 6.17 (d, J = 7.70 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 7.37 Hz, 4 H) 7.30 (d, J = 8.20 Hz, 2 H) 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 4 H) 9.98 (s, 2 H).
S (ESI + ) m/z 895 ( +H) + .
Ilustración del Procedimiento General 12. Procedimiento General 12C (2S)-1-f(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenin-5-f6- fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol 3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il irrolidin-2-il1-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- iPcarbamato de metilo A una solución de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (116 mg, 0.660 mmoles) en CH2CI2 (1.0 m() se agrega EDC (127 mg, 0.660 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta solución después se aplica mediante cánula a una solución de 6,6'-{(2R,5R)-1 -[3,5-difluoro-4- (piperidin-1 -il)fenil]pirrol¡din-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12) (148 mg, 0.220 mmoles) y base de Hunig (0.231 mi, 1.320 mmoles) en CH2CI2 (1.000 mi) seguido por la adición de HOBT (101 mg, 0.660 mmoles), y la solución después se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluye con CH2CI2, se lava con H20, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El producto se puede someter a purificación adicional.
De un experimento separado utilizando el procedimiento de copulación anterior, el producto crudo (aproximadamente 4 mmoles) se purifica en un sistema Teledyne/ISCO Combiflash® Rf utilizando un cartucho C18 eluyendo con 0-30% de CH3CN/(0.1% de TFA/H20) en el transcurso de 30 minutos. Las fracciones deseadas se basifican con solución de NaHC03 al 10% y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se secan (Na2S04), se filtran y se concentran para obtener un sólido de color blanco (545 mg). Este material después se vuelve a purificar en un sistema de HPLC preparativa Waters utilizando una columna C18 eluyendo con 0-95% de CH3CN/(0.1% de TFA/H20) en el transcurso de 40 minutos para obtener material (195 mg) que contiene en su gran mayoría el compuesto del título y una cantidad residual de un producto diastereomérico. Para eliminar las cantidades remanentes del diastereómero, se corre cromatografía quiral en esta muestra utilizando una columna Chiralpak® IA (5 cm x 15 cm, 20 ml/minuto) y eluyendo con 55/30/15 hexano/THF/[CH3OH/EtOH 8:2] para obtener el compuesto del título (116 mg, 0.118 mmoles). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.51-10.60 (m, 1H) 10.33-10.41 (m, 1H) 7.43-7.50 (m, 1H) 7.32 (t, 1H) 7.13 (d, 1H) 6.93 (t, 1H) 5.82 (d, 2H) 5.28-5.48 (m, 6H) 4.26-4.39 (m, 2H) 3.78-3.90 (m, 2H) 3.70-3.71 (d, 6H) 3.57-3.67 (m, 2H) 3.44-3.57 (m, 1H) 2.99-3.12 (m, 2H) 2.79-2.98 (m, 4H) 1.78-2.58 (m, 12H) 1.41-1.51 (m, 2H) 0.80-0.95 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 987 (M + H) + .
Procedimiento General 14. Separación quiral (2S.2'S)-1.1'- (2S.2,S)-2.2'-(5.5,-((2S.5S)-1-(4-fluorofenil'lpirrolidin- 2.5-d¡-il)bis(1 H-benzordlimidazol-5.2-di-il))bis(pirrolidin-2.1 -di- il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo La mezcla de diastereómeros trans se ! somete a cromatografía mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak IA eluyendo con una mezcla de hexano/EtOH/CH3OH/1 ,2-dicloroetano/dietilamina (25/25/25/25/0.1) para obtener dos isómeros separados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 - 0.89 (m, 12 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.85 - 2.03 (m, 6 H) 2.12 - 2.24 (m, 4 H) 2.81 -2.90 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.01 - 4i09 (m, 2 H) 5.08 - 5.16 (m, 2 H) 5.34 (q, J=6.65 Hz, 2 H) 6.26 (dd, 4.50 Hz, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 2 H) 7.03 (t, J = 8.02 Hz, 2 H) 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 7.36 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 1 H) 12.01 - 12.07 (m, 2 H). y f2S.2'S)-1.1'-ff2S.2'S¾-2.2'-(5.5'-ff2R.5R)-1-f4-fluo ofenjnpirrolidin- 2.5-di-i0bis(1 H-benzord1imidazol-5.2-di-in)bis(pirrolidin-2.1-di- il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2.1 -di-il)dicarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H) 1.69 (t, J=9.65 Hz, 2 H) 1.82 - 2.06 (m, 6 H) 2.09 - 2.26 (m, 4 H) 3.04 - 3.23 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 3.73 - 3.90 (m, 4 H) 4.06 (t, J = 8.46 Hz, 2 H) 5.05 - 5.21 (m, 2 H) 5.29 - 5.44 (m, 2 H) 6.21 - 6.32 (m, 2 H) 6.67 - ? 6.86 (m, 2 H) 7.05 (t, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.23 ;- 7.33 (m, 3 H) 7.37 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 12.04 (d, J = 14.96 Hz, 2 H).
Procedimiento General 15. Síntesis de bencimidazol a través de la ruta I de desplazamiento de metoxibencilaminá En el Esquema de Reacción VIII se muestra de manera general un método para preparar ciertos compuestos (57) y (59). A continuación se ilustra en el Procedimiento General 15A una síntesis representativa de (57) en el cual D es 4-ter-butilfenilo.
I lustración del Proced imiento General 1 5. Procedimiento General 15A Los cinco pasos ilustrados anteriormente se describen mediante los siguientes procedimientos experimentales : 4,4'-( 1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-¡l)bis(N-(4-metoxibencil)-2- nitroanilina) Se combina 1 -(4-ter-butilfenil)-2 , 5-bis(4-cloro-3- nitrofenil)pirrolidina (4.41 g , 8.57 mmoles) , sin diluir, con p-metoxi- bencilamina (8.93 mi , 68.6 mmoles) y se calienta a 145°C durante 1 hora. La mezcla se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se lava con HCI 0.5 M , solución de NaHC03, y después salmuera. La fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo/hexanos para obtener 4.13 g (67%) de un sólido espumoso de color naranja. 4,4'-(i-(4-ter-butilfenihpirrolidin-2.5-di-il)bis(N1-(4- metoxibencil)bencen-1 ,2-d ¡amina) Se disuelve 4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-d¡-il)bis(N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina) (2 g, 2.79 mmoles) en una mezcla de THF (15 mi), etanol (15 mi), y acetato de etilo (5 mi). Después se agrega óxido de platino (0.254 g, 1.12 mmoles) como una suspensión en THF. El matraz se evacúa y se purga con nitrógeno dos veces, después se evacúa y se abre a un globo de hidrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, después se filtra a través de tierra de diatomáceas, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 80 g, eluyendo con 0-40% de acetato de etilo/diclorometano para obtener el primer pico de producto trans (0.508 g, 28%). (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-(4- metoxibencilamino)-5.1-fenilen)bis(azandi- il)bis(oxometilen))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelven 4,4'-(1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(N1-(4-metoxibencil)bencen-1 ,2-diamina) (0.422 g, 0.643 mmoles) y di-isopropiletilamina (0.674 mi, 3.86 mmoles) en DMSO (6 mi) a temperatura ambiente y se tratan con S-Boc-prolina (0.319 g, 1.48 mmoles) seguido por HATU (0.514 g, 1.35 mmoles). La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después se diluye con agua. El producto sólido se retira mediante filtración y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo en diclorometano para obtener el compuesto del título (0.565 g, 84%) como un sólido de color amarillo. (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(1-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino- 5,1 -fenilen)bis(azandi-il)bis(oxometilen))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelve (2S,2'S)-2,2,-(5,5,-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-(4-metoxibencilamino)-5,1 -fen i len)bis(azandi-il)bis(oxometilen))dipirrol ¡din- 1 -carboxilato de ter-butilo (0.565 g, 0.538 mmoles) en diclorometano (5 mi) y agua (0.25 mi) a temperatura ambiente y se trata con DDQ (0.244 g, 1.076 mmoles) en porciones en el transcurso de 2 minutos. La mezcla se diluye con solución de bicarbonato de sodio, se extrae en diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-15% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título (0.355 g, 81%) como un sólido de color amarillo. (2S.2'S)-2,2'-(5.5'-(1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1H- benzoídl i midazol-5.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelve (23,2'3)-2,2·;(5,5·-(1-(4-?ßG-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-5,1 -fenilen)bis(azand¡-il)bis(oxomet¡len))dipirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo en ácido acético sin diluir (3 mi) y se calienta a 72°C durante 2 horas. La solución se concentra y después se vierte en agua. El pH se ajusta a ~7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae en diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con 0-5% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título (0.185 g, 55%) como un sólido de color amarillo claro.
Procedimiento General 16. Síntesis de bencimidazol a través de la ruta II de desplazamiento de metoxibencilamina En el Esquema de Reacción VIII se muestra de manera general un método para preparar ciertos compuestos (57) y (59). A continuación se ilustra en el Procedimiento General 16A una síntesis representativa de (57) en el cual D es 4-fluorofenilo.
Ilustración del Procedimiento General 16. Procedimiento General 16A recjioqiiimica de adición al i nte rm e di a ri o tetra -a ni i n o desconocida Los cinco pasos ilustrados anteriormente se describen mediante los siguientes procedimientos experimentales: 4,4'-( 1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2 , 5-di-il)bis(N-(4-metoxibencil)-2- nitroanilina) Se combina 2 ,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4-fluorofenil)pi rrolidina (0.88 g , 1 .86 mmoles) con 4-metoxibencilamina (3.64 mi , 28.0 mmoles) y se calienta a 1 45°C du rante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla se diluye con diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatog rafía en gel de sílice con una columna de 330 g , eluyendo con 0-60% de acetato de etilo/hexanos para obtener 0.79 g (62%) de un sólido tipo espuma de color naranja. 4.4'-( 1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-nitroanilina) Se disuelve 4,4'-( 1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2, 5-di-il)bis(N- (4-metoxibencil)-2-n¡troan¡lina) (0.78 g, 1.15 mmoles) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente y se trata con TFA (1.8 mi, 23.0 mmoles) durante 3 horas. El residuo se concentra y se particiona entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio. Los orgánicos se concentran y purifican mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 40 g, eluyendo con diclorometano para obtener 0.218 g (43%) del isómero trans. 4,4'-(1 -(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)dibencen-1 ,2-d ¡amina Se disuelve 4,4'-(1 -(4-fluorofenil)pirrolid¡n-2,5-di-il)b¡s(2-nitroanilina) (0.218 g, 0.50 mmoles) en DMF (5 mi) después se agrega óxido de platino (0.226 g, 0.99 mmoles) como una suspensión en THF. El matraz se evacúa y se purga con nitrógeno dos veces, después se evacúa y se abre al globo de hidrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se lleva al siguiente paso sin purificación. (2S.2'S)-2.2,-(5.5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(2-amino-5.1- fen¡len))bis(azandi-jl)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter- butilo La solución en DMF cruda de 4,4'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)dibencen-1 ,2-diamina se trata con di-isopropiletilamina (0.296 mi, 1.70 mmoles) y S-Boc-prolina (0.192 g, 0.89 mmoles) seguido por HATU (0.322 g, 0.85 mmoles). La solución se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se diluye con agua. El producto sólido se retira mediante filtración y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-3% de metanol en diclorometano para obtener 0.235 g (72%) de un sólido de color amarillo, para el cual la regioquímica de acilación asignada arbitrariamente es que reacciona en el grupo meía-amino. (2S.2'S)-2.2'-(5.5'-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(1 H- benzofdlimidazol-5.2-di-il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelve (2S,2,S)-2,2,-(5l5'-(1 -(4-fluorofenil)pirrolidin- 2,5-di-il)bis(2-amino-5,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo en ácido acético sin diluir (2 mi) y se calienta a 60°C durante 1 hora. La solución se concentra después se vierte en agua y el pH se ajusta a ~7-8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrae en diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una columna de 12 g, eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en diclorometano para obtener el compuesto del título (0.124 g, 55%) como un sólido de color amarillo claro.
Procedimiento General 17. Copulaciones de Suzuki del grupo N-arilo Los compuestos intermediarios tales como 2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4-yodofenil)pirrolidina (o el trif lato , nonaflato, o bromuro correspondiente) también se pueden elaborar a través de una reacción de Suzuki como se muestra con un ácido o éster borónico apropiado en el cual RSuz representa un grupo cicloalquilo, arilo, cicloalquenilo, o heteroarilo apropiado. Las condiciones apropiadas para efectuar esta reacción de Suzuki incluyen aquellas descritas en el Esquema de Reacción V para la síntesis de los compuestos (37).
Ilustración del Procedimiento General 17: Procedimiento General 17A 4-(5-(4-((2R.5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofeninpirrolidin-1-il)fen¡l)p¡ridin- 2-il)morfolina Se combinan (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1 -(4- yodofenil)pirrolidina (1.869 g, 3.2 mmoles), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0.929 g, 3.20 mmoles), fosfato de potasio (1.359 g, 6.40 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.029 g, 0.032 mmoles) y 1 ,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamante (0.028 g, 0.096 mmoles) en THF (18 ml)/agua (6 mi). La mezcla se purga con nitrógeno durante 15 minutos y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se particiona entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (20% a 40%) para obtener el compuesto del título (1.01 g, 51%) como un sólido.
Procedimiento General 18. Síntesis de la amida de prolina Las amidas de prolina sustituidas particulares se pueden elaborar utilizando métodos tales como aquellas mostradas en los Procedimientos Generales 18A-18C.
Ilustración del Procedimiento General 18. Procedimiento General (2S)-1-((3S)-3-carbamoil-2-azabiciclof2.2.1lheptan-2-il)-3-metil-1- oxobutan-2-ilcarbamato de metilo Se disuelven ácido (3S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-3-carboxílico (1.78 g, 5.97 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (2.49 g, 5.56 mmoles), y di-isopropiletilamina (2.61 mi, 14.92 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) a temperatura ambiente y se tratan mediante adición por goteo con solución de hidróxido de amonio al 28% (2.49 g, 17.98 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 1 hora y después se diluye con agua y se extrae en diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para obtener (2S)-1-((3S)-3-carbamoil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metilo como un sólido ceroso de color blanco.
Ilustración del Procedimiento General 18. Procedimiento General 18B (2S.4S)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo Se disuelve ácido (2S,4S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4- metoxipirrolidin-2-carboxílico (2.9 g, 11.82 mmoles) en acetonitrilo (150 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se agregan clorhidrato de N1-((etilimino)metilen)- 3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (2.72 g, 14.19 mmoles) e hidrato de 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-ol (2.17 g, 14.19 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, se torna clara. Se agrega hidróxido de amonio al 28% (4.93 mi, 35.5 mmoles) mediante goteo lo que da como resultado un precipitado. Luego de agitar durante 2 horas, la mezcla después se concentra, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para obtener 100% de rendimiento de (2S,4S)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo como un sólido ceroso de color blanco.
Otras amidas que se puede preparar utilizando el Procedimiento General 18B incluyen: (2S,4R)-2-carbamoil-4-metoxipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (2S,4S)-2-carbamoil-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; y (S)-5-carbamoil-2,2-dimetilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo.
I lustración del Procedimiento General 1 8. Procedimiénto General 18C (S)-2-carbamoil-4-metilen pirrolid ¡n-1 -carboxilato de ter-butilo Se d isuelven ácido (S)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-metilenpirrolidin-2-carboxílico (1 .05 g , 4.48 mmoles) y N-metilmorfolina (0.64 mi, 5.83 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) y se enfría hasta -1 5°C en u n baño de hielo seco/acetona . Se ag rega cloroformiato de isobutilo (0.65 mi , 4.93 mmoles) mediante goteo y la solución se agita durante 1 5 min utos. La temperatu ra interna se baja hasta -25°C y se burbujea amoniaco (gas) a través de la solución durante 2 minutos, después el matraz se transfiere a u n baño de hielo y se agita d urante otros 20 minutos. La solución se vierte en salmuera y se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra . Este residuo se tritura con éter/hexanos, se filtra , y se seca para obtener 0.97 g (81 %) de (S)-2-carbamoil-4-met¡lenpirrolidin- 1 -carboxilato de ter-butilo como un sólido de color blanco.
Procedimiento General 1 9 Los intermediarios de carbamato de aminoácido se pueden elaborar utilizando el método y la ilustración general mostrados anteriormente para preparar el I ntermediario 2.
Los sigu ientes compuestos se pueden elaborar siguiendo el Procedimiento General 1 9 partiendo del aminoácido apropiado: Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahid ro-2H-piran- 4-il)acético; Acido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético; Acido(S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; Acido (S)-2-ciclobutil-2-(metoxicarbonilamino)acético; Acido (S)-2-ciclo pro pil-2-(metox¡ carbón i la mi no) acético; Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico; Acido (2S, 3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)-butanóico; Acido (2S ,3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanóico¡ Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((R)-tetrahid rofuran- 3-il)acético¡ Acido (S)-2-(metoxicarbonilam i no)-2-((S)-tetrahid rotura n- 3-il)acético; Acido (S)-2-(2 ,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-2- (metoxicarbonilamino)acético; Acido (S)-3-etil-2-(metoxicarbonilamino)pentanoico; y Acido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico.
Procedimiento General 20 Como se describió anteriormente de manera general en el Esquema de Reacción XIII, las diaminas (79) se pueden convertir en bencimidazoles (81) en dos pasos.
Ilustración del Procedimiento General 20. Procedimiento General 20A (S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1 H-benzord1imidazol-2-il)pirrolidin-1 - carboxilato ter-butilo A una solución de 4-bromo-5-fluorobencen-1 ,2-diamina (1.7 g, 8.4 mmoles) en DMSO (42 mi) se agrega ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1.8 g, 8.4 mmoles) seguido por HATU (3.5 g, 9.3 mmoles) y N,N-di-isopropil-N-etilamina (3.7 mi, 21.1 mmoles), y la solución se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. Se agrega ácido acético (40 mi), y la mezcla se agita a 60°C durante 4 horas. Después , la mezcla de reacción se enfría y se concentra. El residuo se somete a destilación azeotrópica 2 veces con tolueno para obtener el prod ucto crudo el cual se pu rifica mediante cromatog rafía de vaporización instantánea (0-50% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (2.5 g , 6.4 mmoles, 77%) .
(S)-2-(5-bromo-6-fluoro- 1 -((2-(trimetilsilinetoxi)metil)-1 H- benzord1imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución de (S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.5 g , 6.4 mmoles) en THF (32 mi) se agrega idruro de sodio (0.27 g , 6.8 mmoles) y la agitación se continúa d urante 30 minutos. Se agrega cloru ro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo ( 1 .2 mi, 6.8 mmoles) y la agitación se continúa du rante 30 minutos . Se agrega agua para apagar la reacción . La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1 N , H20, y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra hasta un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-30% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (2.9 g , 5.7 mmoles, 89%) .
Los siguientes compuestos de la fórmula general (81 ) se pueden elaborar siguiendo el Procedimiento General 20 partiendo de la diamina apropiada: (S)-2-(5-bromo- 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1 H- benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]¡midazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-4-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo ; (S)-2-(6-bromo-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]pi ridin-2-il)pirrol id i n-1 -carboxilato de ter-bütilo; (S)-2-(5-bromo-7-metil- 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo ; (S)-2-(5-bromo-6-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-(trifluorometil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidi n-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-(trifluorometil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolid in- 1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-6-metoxi-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; (S)-2-(5-bromo-7-metoxi-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo; y (S)-5-bromo-2-( 1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo.
Procedimiento General 21 Como se describió anteriormente de manera general en el Esquema de Reacción XI I I , los compuestos (81 ) se pueden convertir en los compuestos (82.2) . A continuación se ilustra en el Procedimiento General 21 A una síntesis representativa de los compuestos (82.2) en los cuales X1 3 es fluoro en la posición 6 de la porción bencimidazol. Para ilustración conveniente, los grupos protectores SE en los bencimidazoles se muestran unidos a nitrógenos particulares del bencimizazol . En los Procedimientos Generales 21 A y 22A, las posiciones de sustitución reales de los grupos SEM no están determinadas y pueden ser en cualquier nitrógeno.
I lustración del Procedimiento General 21 . Procedimiento General 21 A. (2S .2'S)-2.2'-(5.5'-(furan-2.5-di-inbis(6-fluoro-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzofd1imidazol-5.2-di-il))dipirrolidin- 1 - carboxilato de ter-butilo En un tubo de presión se combinan (S)-2-(5-bromo-6- fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (600 mg, 1.2 mmoles), 2,5-bis(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)furano (Í86 mg, 0.6 mmoles), fluoruro de cesio (353 mg, 2.3 mmoles) y DMF (4 mi), y la mezcla se desgasifica con N2 gaseoso durante 30 minutos. A esta mezcla se agrega [(t-Bu)2PCI]2PdCI2 (PXPd) (15.7 mg, 0.03 mmoles) y el tubo se sella y se calienta a 100°C durante 18 horas. La solución enfriada se diluye con EtOAc, se filtra a través de tierra de diatomáceas. El filtrado se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se trata con 3-mercaptopropilo^-gel de sílice durante 30 minutos. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra para obtener el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-50% de EtpAc/hexano) para obtener el compuesto del título (269 mg, 0.29 mmoles, 50%). (2S.2'S)-2.2'-íf(2E .4-dioxobut-2-en-1.4-di-il1bis(6-fluoro-1 -ff2- (trimetilsilil)etoxnmetil)-1 H-bencim¡dazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de di-ter-butilo (Nombre ACD v12) A una solución de (2S,2'S)-2,2'-(5,5,-(furan-2,5-di-il)bis(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-5,2-di-il)dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (340 mg, .36 mmoles) en THF (8 mi) se agrega Selectfluor® (bis(tetrafluoroborato) de 1 -clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano) (258 mg, 0.73 mmoles) seguido por H20 (1 mi). La solución se agita durante 1 hora, se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del titulo. (2S.2'S)-2.2'-f(1.4-dioxobutan-1.4-di-il)bis(6-fluoro-1 -(G2- (trimetilsilil)etox¡1metil)-1 H-bencim¡dazol-5,2-di-il)1dipirrolidin-1- carboxilato de di-ter-butilo (Nombre ACD v12) A una solución de (28,2'3)-2,2·-{[(2?)-1 ,4-dioxobut-2-en-1 ,4-di-il]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5,2-di-il)}dipirrolidin-1-carboxilato de di-ter-butilo (346 mg, 0.36 mmoles) en EtOAc (7 mi) se agrega platino (3% sobre carbón) (71 mg , 0.36 mmoles) y la solución se agita bajo gas H2 a 1 atm durante 2 horas. La solución se filtra, se lava con EtOAc y el filtrado se concentra para obtener u n residuo el cual se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-50% de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (269 mg , 0.28 mmoles, 78%) .
Procedimiento General 22 Como se describió anteriormente de manera general en el Esquema de Reacción X I I I , los compuestos (82.2) se pueden convertir en los compuestos (84). A continuación se ilustra en el Procedimiento General 22A una síntesis representativa de los compuestos (84) en los cuales D es 4-ter-butilfenilo, las estereoqu ímicas de los alcoholes en el gru po butan-1 ,4-di-ilo son ambas (S), y X1 3 es 6-fluoro. La ciclización para formar la pirrolidina puede formar la trans-pirrolidina j unto con cantidades variables de cis-pirrolidina . La cis-pirrolidina se pude separar después de la desprotección (véase Procedimiento General 23) o después de cualq uier paso después de la desprotección .
I lustración del Procedimiento General 22. Procedimiento General 22A (2S.2'S)-2.2'-(r(1S.4S)-1.4-dihidroxibutan-1.4-di-il1bis(6-fluoro-1-(r2- (trimetilsilil)etoxilmetil}-1 H-bencimidazol-5,2-di-il))dipirrolidin-1 - carboxilato de di-ter-butilo (Nombre ACD v12) A una solución de (R)-(+)-a,a-difenil-2-pirrolidin-metanol (59.9 mg, 0.24 mmoles) en THF (2.8 mi) se agrega trimetilborato (0.034 mi, 0.31 mmoles), y la solución resultante se agita durante 90 minutos. La solución se enfría a 0°C y se agrega ?,?-dietilanilina-borano (0.4 mi, 2.2 mmoles) en porciones en el transcurso de 30 minutos continuando con la agitación a 0°C. Esta solución se agrega mediante cánula a una solución a 0°C de (2S,2'S)-2,2'-[(1 ,4-dioxobutan-l ,4-di-il)bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5,2-di-il)]dipirrolidin-1 -carboxilato de di-ter-butilo (265 mg, .28 mmoles) en THF (2.8 mi) y después se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La solución se enfría a 0°C y se agrega CH3OH (0.09 mi, 2.2 mmoles), y la solución se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se agrega HCI 1N, y la solución acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran. La purificación se corre mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-3% de CH3OH/CH2CI2) para obtener el compuesto del título (248 mg, 0.26 mmoles, 93%). (2S.2'S)-2.2'-fr(2R.5R)-1-(4-ter-butilfen¡npirrolidin-2.5-di-illbis(6- fluoro-1 -(f2-(trimetilsilil)etoxnmetil}-1 H-benc¡midazol^5.2-di- il dipirrolidin-1 -carboxilato de di-ter-butilo (Nombre ACD v12) A una solución de (28,2'5)-2,2·-{[(1 S,4S)-1 ,4-dihidroxibutan-l ,4-di-il]bis(6-fluoro-1-{[2-(trimetilsil¡l)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5,2-di-il)}dipirrolidin-1 -carboxilato de di-ter-butilo (100 mg,.10 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) a -20°C se agrega trietilamina (0.044 mi, 0.31 mmoles) seguido por cloruro de mesilo (0.018 mi, 0.23 mmoles) y la solución se agita a -20°C durante 1 hora. Se agrega 4-ter-butilanilina (0.083 mi, 0.52 mmoles) en una pórción, y la solución se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche, con agitación. La solución se diluye con EtOAc, se lava con HCI 1N, H20, y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (0-50% de EtOAc/hexano) prod uce el compuesto del títu lo (46 mg , 0.04 mmoles, 41 %).
Procedimiento General 23. Procedimiento de-boc/de-SEM La remoción simultá nea de los grupos protectores Boc y SEM, de conformidad con la representación anterior se puede efectuar utilizando condiciones estándar tales como mediante tratamiento con un ácido, tal como HCI en solventes tales como dioxano o metanol o mezclas de los mismos a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 60°C . Los compuestos obtenidos al desproteger pueden consistir de una mezcla de estereoisómeros que se pueden separar mediante HPLC de fase inversa . Los compuestos desprotegidos obtenidos se pueden aislar ya sea cómo la sal directamente a partir de la reacción o de H PLC de fase inversa o como la base libre después de la neutralización , extracción con solvente orgán ico y aislamiento estándar.
Ilustración del Procedimiento General 23. Procedimiento General 23A 6.6'-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inbis(5-fluoro-2-f(2S)- pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol) (Nombre ACD v12) A una solución de (2S,2,R)-2,2,-{[(2R,5R)-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis(6-fluoro-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-bencimidazol-5,2-di-il)}dipirrolidin-1 -carboxilato de di-ter-butilo (44 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (1 mi) se agrega HCI 4 M/dioxano (1 mi, 4.0 mmoles) y la solución se agita a 50°C durante 2 horas. La solución enfriada se concentra y se coloca bajo vacío durante 1 hora para proveer el compuesto del título crudo que se utiliza sin purificación.
La siguiente lista de diaminas 4- bromo-3-metilbencen-1 ,2-d ¡amina; 5- bromo-3-fluorobencen-1 ,2-d ¡amina; 4-bromo-3-fluorobencen-1 ,2-diamina; 4-bromo-3-clo roben ce n-1 ,2-diamina; y 4-bromo-5-fluorobencen-1 ,2-diamina. se pueden someter a una secuencia de Procedimientos Generales 20/20A, 21/21A, 22/22A, 23/23A para obtener los siguientes compuestos: 6,6'-[1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{4-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6,-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1 -[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD 12)¡ 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); y 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H- bencimidazol} (Nombre ACD v12).
EJEMPLOS Los siguientes compuestos de ejemplo 1.1-1.8 se pueden elaborar a partir de la pirrolidina sustituida listada apropiada siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1, Procedimiento General 9C (níquel Raney), y el Procedimiento General 10B.
Pirrolidinas: (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-fenoxifenil) pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n ¡troten il)pirrolidin-1-il)fenil)piridin-2(1 H)-ona¡ (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fen i I) pirrolidina; 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n ¡troten il)pirrolidin-1-il)-2-fluoropiridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4,4-difluoropiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fluoropiperidina; (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)fenil)pirrolidina; y (1 R,5S)-3-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3- nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano.
EJEMPLO 1.1 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-5-í2-í(2S)-1-r(2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -(4-fenoxifenil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2- il}pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxob uta n-2-il)carba mato dé metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 - 0.91 (m, 12 H) 1.70 (d, J = 6.83 Hz, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 (d, J = 2.17 Hz, 4 H) 2.15 - 2.25 (m, 4 H) 2.55 - 2.61 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 5.13 (t, J = 7.26 Hz, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 2 H) 6.35 (d, J=9.11 Hz, 2 H) 6.62 - 6.69 (m, 2 H) 6.71 (d, J=8J02 HZ, 2 H) 6.93 (t, J=7.43 Hz, 1 H) 7.08 (t, J = 9.43 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 12.05 (d, J = 12.04 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 924.4 (M + H) + .
EJEMPLO 1.2 f(2S)-1-r(2S)-2-(5-((2R.5R)-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il -1 -r4-(2-oxopiperidin-1 -il)feniHpirrolidin-2-il -1 H-benc¡midazol-2-ihpirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.92 (m, 12 H) 1.66 - 1.76 (m, 6 H) 1.91 (dd, J = 13.61, 7.54 Hz, 2 H) 1.95 - 2.04 (m, 4 H) 2.20 (dd, J = 16.26, 3.80 Hz, 6 H) 2.58 - 2.64 (m, 2 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 2 H) 6.29 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 (d, J=8.13 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.38 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 12.04 (s, 2 H).
MS (ESI+) m/z 929.5 (M + H)+.
EJEMPLO 1.3 (2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2S.5R)-1-r2,5-difluoro-4-arifluorometinfen¡n-5-(2- f(2S)-1 - 2S)-2-f(metoxicarbon¡naminol-3-nrietilbutanoil>pirrolidin-2-ill- 1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrol¡din-1 - ill-3-meti I- 1-oxo bu ta ?-2-i Dea rba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H) 1.83 - 2.07 (m, 8 H) 2.14 - 2.28 (m, 4 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.75 - 3.94 (m, 4 H) 4.07 (dd, J=8.19, 4.93 Hz, 2 H) 5.19 (dd, J = 31.50, 3.74 Hz, 4 H) 6.48 - 6.61 (m, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 5 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 12.12 (d, J=4.66 Hz, 2 H).
MS (APCI+) m/z 936.24 (M + H)+.
EJEMPLO 1.4 (2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(2-fluoropiridin-4-¡n-5- 2-r(2S)-1-((2S)- 2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 - 0.91 (m, 12 H) 1.32 (td, J = 14.99, 7.43 Hz, 1 H) 1.53 (dt, J=21.23, 6.63 Hz, 1 H) 1.74 (dd, J = 11.93, 6.07 Hz, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 6 H) 2.14 - 2.23 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.05 - 4.10 (m, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.45 - 5.59 (m, 2 H) 5.79 (s, 1 H) 6.18 - 6.23 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.29 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.34 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.42 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 12.11 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 851.3 (M + H)+.
EJEMPLO 1.5 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4.4-difluoropiperidin-1-¡n-3.5- difluorofenill-5- 2-f(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 - ¡??-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.85 - 2.06 (m, 12 H) 2.19 (dd, J = 9.49, 5.37 Hz, 4 H) 2.86 - 2.96 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.76 - 3.86 (m, 4 H) 4.07 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 5.09 - 5.20 (m, 2 H) 5.33 - 5.42 (m, 2 H) 5.92 (d, J = 12.90 Hz, 2 H) 7.07 (t, J = 7.37 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 3 H) 7.41 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 12.08 (d, J = 12.90 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 987.5 (M + H)+.
EJEMPLO 1.6 (1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-(4-fluoropiperidin-1-il)fenin-5- J2-r(2S)-1 -{2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.91 (m, 12 H) 1.63 - 1.71 (m, 6 H) 1.76 - 1.97 (m, 4 H) 1.98 - 2.07 (m, 4 H) 2.14 -2.23 (m, 4 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (t, J = 8.73 Hz, 2 H) 4.58 - 4.78 (m, 1 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.90 (d, J = 12.69 Hz, 2 H) 7.07 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.07 (d, J = 16.48 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 969.5 (M+H)+.
EJEMPLO 1.7 2S)-1-r(2S)-2- 5-f(2R.5R)-1-f4-f(3-etiloxetan-3-il)metoxilfenil>-5- 2-Í(2S)-1 -f(2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-benc¡mídazol-2-il|pirrólidin-1 - ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.26 - 11.98 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2, 1H), 7.37 (d, J = 8.2, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.1, 2H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.8, 2H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.7, 2H), 4.22 (d, J = 5.8, 2H), 4.06 (t, J = 8.3, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 6H), 3.53 (s, 6H), 2.54 (s, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.06 - 1.83 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 0.91 - 0.74 (m, 15H).
MS (ESI + ) m/z 946.5 (M + H) + .
EJEMPLO 1.8 2S)-1-f(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-H-r(1R.5S)-3-azabiciclor3.2.0lhept-3-il1- 3.5-difluorofenil>-5-f2-f(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarboni amino1-3- metilbutanoil>pírrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡??-3-metil- 1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (s, 12 H) 1.61 (s, 3 H) 1.71 (d, 2 H) 1.97 (m, 9 H) 2.20 (s, 2 H) 2.74 - 2.78 (m, 2 H) 2.85 (s, 5 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 5.91 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.37 (m, 6 H) 7:63 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.05 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 963.5 (M + H)+, (ESI-) m/z 961.4 (M-H)-.
Los siguientes compuestos de ejemplo 2.1-2.17 se pueden elaborar a partir de la pirrolidina sustituida listada apropiada siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1, Procedimiento General 9D (Pt02), y el Procedimiento General 10B.
Pirrolidinas: 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n ¡troten i l)pirrol ¡din- 1-¡l)fenil)oxazol; (2R,5R)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)p¡rrolidina; (2R,5R)-1-(4-(1 ,3-dioxan-5-¡loxi)fen¡l)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina; (2R,5R)-1-(4-((1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidina¡ (2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofenil)-1-(4-((3-etiloxetan-3-il)metoxi)-3,5-d¡fluorofenil)pirrolidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-n¡trofenil)p¡rrol¡d¡n-1-il)-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperidina; (2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrol¡d¡na (obtained by mCPBA oxidation of (2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)-1-(3-fluoro-4-(met¡lthio)fenil)pirrol¡d¡na); 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)p¡rrol¡din-1-il)-N-ter-butil-2-fluoroanilina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-b¡s(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolid¡n-1-¡l)-2,6-d¡fluorofenil)-4-metilpiperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofen¡l)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(3-fenilprop¡l)piperid¡na; 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofen¡l)pirrol¡din-1-il)-2,6-d¡fluorofen¡l)-8-azaespiro[4.5]decano; 1- (4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-n¡trofen¡l)p¡rrolidin-1-¡l)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-2-il)piperidina; 2- (1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il)piridina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trimetilsilil)fenil)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(naftalen-1 -il)piperidina; 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-2-fluoro-5-nitrofenil)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-3,5-dimetilpiperidina; and 1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina.
EJEMPLO 2.1 (r2S)-1-r(2S)-2-(5- (2R.5R)-5-(2-f(2S)-1-^2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil|pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il}-1 -G4-? .3-oxazol-2-infenil1pirrolidin-2-il}-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.91 (m, 12 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.89 (ddd, J = 14.20, 7.05, 6.94 Hz, 2 H) 1.95 -2.04 (m, 4 H) 2.13 - 2.23 (m, 4 H) 2.55 - 2.61 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.84 (m, 4 H) 4.05 (t, J = 8.67 Hz, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.46 - 5.54 (m, 2 H) 6.45 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.08 (t, J = 7.75 Hz, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 3 H) 7.94 (s, 1 H) 12.06 (s, 2 H).
S (ESI + ) m/z 899.4 (M + H)+.
EJEMPLO 2.2 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R,5R^-1-(4-cloro-3-fluorofen¡n-5-f2-f(2S)-1- ((2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3-rnetilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-M)pirrolidin-1— i I ?— 3 - metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 -2.24 (m, 4 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J = 8.46 Hz, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.37 - 5.45 (m, 2 H) 6.16 (dd, J=9.49, 2.01 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J = 13.55, 2.06 Hz, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.57 Hz, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 12.07 (d, J = 2.93 Hz, 2 H).
MS (APCI+) m/z 884 (M + H)+.
EJEMPLO 2.3 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f4-(1.3-dioxan-5-iloxi)fenill-5-(2-r(2S)-1- f(2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.28 - 11.98 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.1, 1H), 7.37 (d, J = 8.2, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.24 (d, J = 8.9, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.72 (d, J = 6.1, 1H), 4.67 (d, J = 6.2, 1H), 4.06 (t, J = 8.4, 2H), 4.01 - 3.75 (m, 7H), 3.68 -3.58 (m, 2H), 3.52 (d, J = 15.9, 6H), 2.28 - 1.83 (m, 12H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 934.5 (M + H) + .
EJEMPLO 2.4 ff2S)-1-f(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1-f4-(1.3-dioxolan-4-ylmetoxi)fenin-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-ilVpirrolidin-1 - iN-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.27 - 1,1.95 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.4, 2H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 6.23 (d, J = 8.8, 2H), 5.39 - 5.27 (m, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.83 (d, J = 2.6, 1H), 4.74 (S, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.04 (t, J = 8.3, 2H), 3.88 (t, J = 7.5, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 6H), 3.57 - 3.47 (m, 7H), 2.29 - 1.80 (m, 12H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 0.93 - 0.71 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 934.4 (M + H) + .
EJEMPLO 2.5 (2S)-1-r(2S)-2 6-r(2R.5R)-1-4-r(3-etiloxetan-3-inmetoxil-3.5-difluorofenil - 5-^2-f(2S)-1-{(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrol¡din-2- 1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3- metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.30 - 12.02 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3, 1H), 7.40 (d, J = 8.3, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (t, J = 7.0, 2H), 5.98 (d, J = 12.3, 2H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 5.24 -5.05 (m, 2H), 4.29 (d, J = 5.5, 2H), 4.21 (d, J = 5.8, 2H), 4.05 (t, J = 8.2, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 6H), 3.52 (s, 6H), 2.27 - 1.81 (m, 12H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 0.91 - 0.69 (m, 15H).
MS (ESI + ) m/z 982.4 (M + H)+.
EJEMPLO 2.6 (2S)-1-r(2S)-2-(6-((2R,5R)-5- 2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil]pirrol¡din-2-¡n-1 H- bencimidazol-6-il -1 -r2.3,5.6-tetrafluoro-4-(piperidin-1 - il)feninpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 - oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.10 (dd, J = 58.0, 37.7, H), 7.52 - 7.21 (m, 6H), 7.07 (t, J = 8.1, 2H), 5.52 - 5.29 (m, 2H), .17 - 5.03 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.66 (m, 4H), 3.53 (s, H), 2.87 - 2.71 (m, 4H), 2.27 - 1.76 (m, 14H), 1.50 - 1.32 (m, 6H), .93 - 0.70 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 987.3 (M + H)+.
EJEMPLO 2.7 (2S)-1-f(2S)-2-(6-r(2R.5R)-1-r3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenill-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 - 0.97 (m, 12 H), 1.30 (s, 2 H), 1.82 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 1.90 - 2.35 (m, 12 H), 3.60 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.20 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 6.26 - 6.40 (m, J=9.5 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 12.16 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 928.4 (M + H)+, (ESI-) m/z 926.3 (M-H)-.
EJEMPLO 2.8 ^2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R.5R)-1-f4-facetil(ter-butilo)amino1-3-fluorofenil>-5- 2-f(2S)-1-í(2S)-2-r(metoxicarbon¡naminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-6-il}pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-inpirrolidin-1 -??-3- metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo Partiendo de 4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3- nitrofenil)pirrolidin-1-il)-N-ter-butil-2-fluoroanilina, el producto inicial de la secuencia esbozada anteriormente es {(2S)-1 [(2S)-2-{6- [(2R,5R)-1-[4-(ter-butilamino)-3-fluorofenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H- bencimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3- metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Nombre ACD v12). El grupo N-acetilo se agrega mediante reacción con anhídrido acético/piridina para proveer el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.73 - 0.90 (m, 12 H), 1.13 (d, J=5.20 Hz, 9 H), 1.37 - 1.44 (m, 4 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 9 H), 2.10 - 2.26 (m, 5 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.73 - 3.85 (m, 4 H), 3.98 - 4.12 (m, 2 H), 5.09 - 5.17 (m, 2 H), 5.36 - 5.48 (m, 3 H), 6.08 - 6.18 (m, 3 H), 6.74 - 6.87 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 13.72, 8.29 Hz, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.01 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 964 (M + H) + .
EJEMPLO 2.9 ((2S)-1-r(2S^-2-f6-r(2R.5R)-1-r3.5-d¡fluoro-4- 4-metilpiperidin-1-infenill-5- (2-f(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iH-1 H-benc¡midazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3- metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 - 0.90 (m, 12 H), 1.05 - 1.18 (m, 2 H), 1.24 - 1.37 (m, 2 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 -1.73 (m, 2 H), 1.84 - 2.05 (m, 7 H), 2.12 - 2.25 (m, 5 H), 2.69 - 2.81 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.77 - 3.86 (m, 4 H), 4.05 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.10 - 5.18 (m, 2 H), 5.35 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 5.87 (d, J = 12.69 Hz, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.06 (d, J = 20.93 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 966 (M + H) + .
EJEMPLO 2.10 (2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R,5R)-1-(3.5-difluoro-4-r4-(3-fenilpropinpiperidin- 1-¡l1fenil>-5-(2-f(2S)-1-U2S^-2-f(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.95 (m, 12 H), 1.00 - 1.31 (m, 9 H), 1.46 - 1.59 (m, 4 H), 1.61 - 1.79 (m, 2 H), 1.83 -2.08 (m, 6 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.77 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.08 - 5.19 (m, 2 H), 5.28 - 5.46 (m, 2 H), 5.88 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.33 (m, 9 H), 7.40 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 11.71 - 12.51 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1069 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 1067 (M-H)-.
EJEMPLO 2.11 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r4-(8-azaespiror4.5ldec-8-in-3.5-difluorofenin- 5- 2-f(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in- 1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -ill-3- metil-1-oxobutan-2-il'carbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73 - 0.93 (m, 12 H), 1.29 - 1.43 (m, 9 H), 1.52 (t, J=6.83 Hz, 5 H), 1.68 (s, 2 H), 1.81 -2.08 (m, 6 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.75 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 5.09 - 5.19 (m, 2 H), 5.29 - 5.46 (m, 2 H), 5.88 (d, J = 12.58 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 11.63 - 12.57 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1005 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1003 (M-H)-.
EJEMPLO 2.12 U2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r4-(2-naftil)piperidin-1- infenil>-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ??-3-meti I- 1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.91 (m, 12 H), 1.24 (d, J = 2.28 Hz, 2 H), 1.63 - 2.08 (m, 12 H), 2.20 (s, 4 H), 2.86 -3.19 (m, 5 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.29 Hz, 2 H), 5.10 - 5.22 (m, 2 H), 5.32 - 5.48 (m, 2 H), 5.93 (d, J = 12.90 Hz, 2 H), 7.03 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.36 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 5 H), 7.69 -7.89 (m, 4 H), 11.71 - 12.63 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1077 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 1075 (M-H)-.
EJEMPLO 2.13 2S)-1 -r(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1 -f3.5-difluoro-4-f4-(piridin-2-inpiperidin-1 - illfenilV5-i2-f(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1H^ bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.71 - 1.02 (m, 12 H), 1.62 - 1.83 (m, 6 H), 1.81 - 2.08 (m, 7 H), 2.10 - 2.29 (m, 4 H), 2.47 - 2.63 (m, 2 H), 2.81 - 3.07 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.89 Hz, 2 H), 5.10 - 5.21 (m, 2 H), 5.31 - 5.47 (m, 2 H), 5.91 (d, J = 12.69 Hz, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.20 -7.34 (m, 5 H), 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 1 H), 8.45 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 11.74 - 12.57 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1028 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 1026 (M-H)-.
EJEMPLO 2.14 f(2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-(3.'5-difluoro-4-f4-f4- (trimetilsilinfenil1piperidin-1-il)fenil)-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.20 (s, 9 H), 0.74 -0.94 (m, 12 H), 1.59 - 1.75 (m, 6 H), 1.83 - 2.09 (m, 7 H), 2.13 - 2.29 (m, 4 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 2.84 - 3.15 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.15 (d, J = 3.04 Hz, 2 H), 5.31 -5.47 (m, 2 H), 5.92 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.92 Hz, 3 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.50 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 12.10 (d, J = 17.57 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1099 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1097 (M-H)-.
EJEMPLO 2.15 {(2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-r4-(1-naftinpiperidin-1- infenil>-5-(2-f(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i ?-3-meti I- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.74 - 0.94 (m, 12 H), 1.64 - 2.05 (m, 12 H), 2.13 - 2.29 (m, 3 H), 2.45 - 2.62 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, J = 11.06 Hz, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 2 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.29 Hz, 2 H), 5.08 - 5.23 (m, 2 H), 5.32 - 5.52 (m, 2 H), 5.94 (d, J = 12.69 Hz, 2 H), 7.04 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 4 H), 7.38 - 7.59 (m, 6 H), 7.75 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 11.61 - 12.69 (m, 2 H).
MS (ESI+) m/z 1077 (M + H)+; (ESI-) m/z 1075 ( -H)-.
EJEMPLO 2.16 2S)-1-f(2S)-2-(5-r(5R)-1-r4-(3.5-dimetilpiperidin-1-ih-3.5- d¡fluorofen¡n-5-(6-fluoro-2-[(2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.64 - 0.94 (m, 18 H) 1.56 - 1.73 (m, 4 H) 1.75 - 1.93 (m, 6 H) 1.95 - 2.06 (m, 6 H) 2.12 -2.26 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 (s, 6 H) 3.74 - 3.89 (m, 4 H) 3.97 - 4.10 (m, 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 2 H) 5.48 -5.62 (m, 2 H) 5.87 (dd, J = 11.49, 7.92 Hz, 2 H) 7.02 (dd, J=3.90, 1.95 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 3 H) 7.40 (dd, J = 11.11, 6.02 Hz, 1 H) 12.08 - 12.16 (m, 1 H) 12.23 - 12.31 (m, 1 H).
MS (APCI + ) m/z 1016 (M + H)+.
EJEMPLO 2.17 ((2S)-1-r(2S)-2-r5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-f4-r4- (trifluoromet¡nfeninpiperazin-1-il fenin-5- 2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H-bencim¡dazol-5-il)pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1-¡ll-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.69 - 0.96 (m, 14 H) 1.10 - 1.29 (m, 2 H) 1.69 (m, 2 H) 1.99 (m, 4 H) 2.20 (m, 2 H) 2.99 (m, 6 H) 3.22 - 3.26 (m, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (m, 6 H) 5.15 (m, 2 H) 5.39 (m, 2 H) 5.95 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.36 (m, 2 H) 7.40 - 7.56 (m, 4 H) 12.06 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1096.4, (ESI-) m/z 1094.3.
Los siguientes compuestos de ejemplo 3.1-3.51 se pueden elaborar a partir de los intermediarios listados apropiados siguiendo los métodos de los Procedimientos Generales 12/12A.
Aminas intermediarias: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(piridin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2-metoxietoxi)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-clorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(bifenil-4-il)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol)¡ (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrol¡din-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6"-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di- il)bis(2-((S)-5,5-dimetilpirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]¡midazol); (S,S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-c¡clopropil-2-fluorofen¡l)pirrol¡din-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3-fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpipendin-1-¡l)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-p¡rrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-N)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((3S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-indolin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-4-metilenpirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-d¡fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-M)bis(2-((S)-pirrolidin-2-i I >— 1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(3-(trimetilsilil)fenil)piperidin-1-M)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(3,5-difluorofenil)piperidin-1-M)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H- benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2S,5R)-1-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-(4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirroMdin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirroNdin-2-il)-1 H-benzo[d]im¡dazol); y (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol).
Acidos intermediarios: Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico; Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran l)acético; Acido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético; Acido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-d¡metilbutanóico; Acido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metox¡carbon ¡lamino) butanoico; Acido (2S ,3S)-3-metoxi-2-(metoxicarbon i lamino) butanoico; Acido (S)-2-(metoxicarbon ilamino)-2-((R)-tetrahid rofuran- 3-il)acético; Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-((S)-tetrahidrofuran- 3-il)acético; Acido (S)-2-(2,3-dihidro- 1 H-inden-2-il)-2-(metoxicarbonil-amino)-cético ; Acido 2-(ter-butoxicarbonilamino)acético¡ Acido 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbut-2-enoico¡ Acido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico Acido (S)-3-etil-2-(metoxicarbonilamino)pentanoico; y Acido (S)-2-(etoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico .
EJE M PLO 3.1 l(2S)-1-r(2S)-2-(5-U2R.5R)-5-f2-r(2S)-1 - 2S)-2-r(metoxicarbon¡namino1- 3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il -1-r4-(piridin-2- il)fenillpirrolidin-2-il -1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-met¡l-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.28 - 11.98 (m, H), 8.42 (d, J = 4.4, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.2, 1H), .38 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, H), 6.42 (d, J = 8.7, 2H), 5.56 - 5.42 (m, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), .03 (t, J = 9.3, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.25 - 1.62 (m, 4H), 0.92 - 0.67 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 909.5 (M + H) + .
EJEMPLO 3.2 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-f3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenill-5-(2- T(2S)-1 -{(2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-ilVpirrolidin-l - ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.31 - 12.01 (m, H), 7.48 (d, J = 7.9, 1H), 7.40 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.9, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.8, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 2.28 - 1.79 (m, 12H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 0.92 - 0.64 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 950.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.3 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-((2R.5R)-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol- i 3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)-1-f4-(2- metoxietoxi)fenillpirrolidin-2-il}-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1-¡n-3- metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.27 - 11.97 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.36 (d, J = 7.7, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), i 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.58 - 6.47 (m, 2H), 6.24 (d, J = 9.0, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.06 (t, J = 8.3, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 6H), 3.54 (s, 6H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.26 - 1.83 (m, 12H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 0.93 - 0.74 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 906.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.4 (2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-(4-clorofenil)-5-f2-r(2S)-1-^2S^-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1-ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.2, 1H), 7.36 (d, J = 8.1, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.2, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.29 (d, J = 9.1, 2H), 5.42 - 5.32 (m, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.04 (t, J = 8.4, 2H), 3.85 -3.75 (m, 4H), 3.51 (s, 6H), 2.25 - 1.58 (m, 14H), 0.90 - 0.73 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 866.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.5 2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(bifenil-4-¡n-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)am¡no1-3-metilbutanoil p¡rrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - i I ? - 3— metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.11 - 11.66 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.3, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.19 (m, 7H), 7.17 -7.06 (m, 3H), 6.43 (d, J = 8.8, 2H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.05 (t, J = 8.2, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.25 -2.11 (m, 4H), 2.05 - 1.62 (m, 10H), 0.91 - 0.74 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 908.5 (M + H) + .
EJEMPLO 3.6 g 2R.5R)-1-(4-ter-butilfeninpirrolidin-2.5-di-inbis(1 H-bencimidazol- 5.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-iirnS)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etan-2.1 -di-in>)biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (s, 9 H) 1.22 -1.32 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 4 H) 1.64 - 1.72 (m, 2 H) 1.82 (dd, J = 21.90, 10.63 Hz, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 4 H) 2.10 - 2.25 (m, 4 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 4 H) 3.83 (d, J = 3.04 Hz, 4 H) 4.14 (q, J = 8.10 Hz, 2 H) 5.07 - 5.15 (m, 2 H) 5.33 - 5.40 (m, 2 H) 6.24 (d, J=8.89 Hz, 2 H) 6.85 - 6.94 (m, 2 H) 7.09 (dd, J = 14.10, 8.46 Hz, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.44 (d, J = 9.43 Hz, 1 H) 11.99 - 12.12 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 972.5 (M + H)+.
EJEMPLO 3.7 f(2S)-1-r(2S.4S)-2-(5-f(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenil1-5- (2-r(2S.4S)-4-metoxi-1-^2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-2-il -4-metoxipirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.87 (m, 12 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 1.45 (s, 4 H) 1.66 - 1.72 (m, 2 H) 1.95 (dd, J = 13.28, 7.17 Hz, 2 H) 2.14 (td, J = 12.32, 5.87 Hz, 2 H) 2.41 - 2.46 (m, 2 H) 2.76 (s, 4 H) 3.03 - 3.18 (m, 2 H) 3.25 (d, J = 3.66 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.64 (td, J = 11.14, 5.65 Hz, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 4 H) 4.19 - 4.27 (m, 2 H) 5.10 - 5.16 (m, 2 H) 5.31 - 5.39 (m, 2 H) 5.88 (d, J = 12.66 Hz, 2 H) 7.06 (t, J = 8.47 Hz, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 4 H) 7.41 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.39, 1.83 Hz, 1 H) 11.81 - 11.91 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1011.6 (M + H) + .
EJEMPLO 3.8 ((2S)-1-r(2S.4S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil1-5- f2-r(2S.4S)-4-fluoro-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-M1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il)-4-fluoropirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 - 0.99 (m, 12 H) 1.38 (d, J=4.73 Hz, 2 H) 1.45 (s, 4 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 2 H) 2.37 - 2.45 (m, 2 H) 2.76 (s, 4 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 3.55 (s, 6 H) 3.99 - 4.26 (m, 6 H) 5.30 - 5.39 (m, 4 H) 5.47 (d, J = 53.41 Hz, 4 H) 5.89 (d, J = 12.66 Hz, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 7.27 (d, J = 25.02 Hz, 2 H) 7.41 (d, J = 8.09 Hz, 3 H) 7.47 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 11.85 (d, J = 31.74 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 987.5 (M + H)+.
EJEMPLO 3.9 ((2S)-1-r(2S.4S)-4-fluoro-2- 5-r(2R,5R)-5-f2-r(2S.4S)-4-fluoro-1-((2S)- I 2-[(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H- benc¡midazol-5-il)-1 -(4-fluorofenil)pirrolid¡n-2-¡n-1 H-bencimidazol-2- il>pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 - 0.98 (m, 12 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 - 2.09 (m, 4 H) 2.36 - 2.44 (m, 2 H) 2.59 -2.66 (m, 2 H) 3.52 - 3.57 (m, 6 H) 3.72 - 3.98 (m, 2 H) 4.07 - 4.18 (m, 4 H) 5.19 (t, J = 8.08 Hz, 1 H) 5.31 - 5.44 (m, 4 H) 5.48 - 5.57 (m, 1 H) 6.24 - 6.31 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.39 (t, J = 7.92 Hz, 2 H) 7.47 (dd, J = 20.38, 8.35 Hz, 1 H) 11.78 - 12.06 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 886.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.10 2S)-1-r(2S.4S)-2- 5-f(2R.5R)-1-(4-fluorofenil)-5- 2-r(2S.4S)-4- metoxi-1 -((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2- ill-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazól-2-il)-4- metoxipirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.54 -2.62 (m, 2 H) 3.25 (d, J = 5.86 Hz, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.59 - 3.72 (m, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 6 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 2 H) 5.36 (d, J=3.25 Hz, 2 H) 6.28 (dd, J = 7.26, 4.34 Hz, 2 H) 6.69 - 6.79 (m, 2 H) 7.04 (d, J = 8.57 Hz, 2 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H) 7.38 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 11.81 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 910.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.11 2S)-1-f(5S)-5-f5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenih-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- f(metoxicarboninaminol-3-metilbutano¡l)-5.5-dimetilpirrolídin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il}-2,2- dimetilpirrolidin-1 -i ??-3-m eti I- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 0.89 (d, J=6.72 Hz, 6 H) 1.07 (s, 9 H) 1.38 (s, 6 H) 1.62 (s, 6 H) 1.68 - 1.77 (m, 4 H) 1.82 (s, 2 H) 1.94 (dd, J = 13.61, 6.78 Hz, 2 H) 2.10 - 2.18 (m, 2 H) 2.27 (dd, J=4.12, 2.60 Hz, 2 H) 3.15 (d, J = 3.36 Hz, 6 H) 3.96 - 4.03 (m, 2 H) 5.30 - 5.43 (m, 6 H) 6.24 - 6.31 (m, 2 H) 6.70 (t, J=6.67 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (d, J = 1.08 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 7.59 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 12.16 (d, J=29.28 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 944.5 (M + H)+.
EJEMPLO 3.12 ((2S)-1-r(2S.4S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-f2-r(2S.4S)-4- fluoro-1 -{(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2- ill- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il)-4- fluoropirrolidin-1 -???-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 - 0.97 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.66 - 1.75 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.40 (dd, J = 17.02, 3.04 Hz, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 4 H) 3.55 (s, 6 H) 4.05 - 4.13 (m, 4 H) 4.16 - 4.27 (m, 2 H) 5.35 (dd, J = 8.51 , 3.09 Hz, 4 H) 5.46 (d, J = 53.24 Hz, 2 H) 6.23 - 6.29 (m, 2 H) 6.91 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) 7.03 -7.11 (m, 2 H) 7.23 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=8.08, 4.72 Hz, 3 H) 7.44 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 11.80 (d, J = 20.06 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 924.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.13 ((2S.3R)-1-r(2S)-2-f5-f(2S.5S)-1-(4-cicloprop¡l-2-fluorofénil)-5-(2- ^2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-0-metil-L-treonillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-ij pirrolidin-1 - i I ? - 3 - metoxi-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.35 - 0.57 (m, 2 H) 0.66 - 0.85 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 7 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.82 (s, 2 H) 1.95 - 2.12 (m, 5 H) 2.13 - 2.33 (m, 5 H) 3.17 - 3.35 (m, 6 H) 3.48 - 3.65 (m, 6 H) 3.85 - 3.95 (m, 4 H) 4.29 - 4.38 (m, 2 H) 5.11 -5.25 (m, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 6.44 - 6.57 (m, 2 H) 6.59 - 6.70 (m, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 12.05 (d, J = 16.63 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 922.4 (M + H)+, (ESI-) m/z 920.3 (M-H)-.
EJEMPLO 3.14 (2-r(2S)-2-(5-f(2S.5S)-5-(2-f(2S)-1-fí(ter- butoxicarbon¡l)amino1acetil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il>-1 -f3- fluoro-4-(piperidin-1 -il)fenillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-2- i I ) p i rro i id i n - 1 -il1-2-oxoetil)carbamato de ter-butilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 - 1.43 (m, 18 H) I.42 - 2.27 (m, 14 H) 2.58 - 2.70 (m, 5 H) 3.38 - 4.02 (m, 9 H) 5.14 (s, 2 H) 5.33 (s, 3 H) 6.04 (s, 2 H) 6.74 (s, 3 H) 7.04 - 7.60 (m, 7 H) II.83 - 12.43 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 933.4 (M + H) + , (ESI-) m/z 931.4 (M-H)-.
EJEMPLO 3.15 2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2S.5S)-1-r3-fluoro-4-(piperidin-1-il enill-5-f2-r(2S)-1-{(2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrol¡din-2-ill- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73 - 0.93 (m, 12 H) 1.32 - 1.57 (m, 6 H) 1.58 - 2.06 (m, 14 H) 2.18 (s, 4 H) 2.67 (dd, J = 3.69, 1.95 Hz, 4 H) 3.75 - 3.87 (m, 6 H) 4.07 (t, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.37 (dd, J=6.02, 2.11 Hz, 2 H) 6.04 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.09 (s, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.23 - 7.48 (m, 5 H) 12.01 (s, 2 H), MS (ESI + ) m/z 933.5 (M + H)+, (ESI-) m/z 931.4 (M-H)-.
EJEMPLO 3.16 (2S.3R)-1-r(2S)-2-(5-r(2S.5S)-1-r3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenill-5-(2- (2S)-1-rN-(metoxicarbonil)-0-metil-L-treonillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-il) irrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il) irrolidin-1— i 11 - 3— metoxi-1-oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 - 1.14 (m, 6 H) 1.33 - 1.55 (m, 6 H) 1.59 - 2.28 (m, 14 H) 2.58 - 2.71 (m, 4 H) 3.10 ÷ 3.27 (m, 6 H) 3.54 (d, J = 1.41 Hz, 6 H) 3.71 - 3.90 (m, 6 H) 4.21 - 33 (m, 2 H) 5.02 - 5.22 (m, 2 H) 5.37 (dd, J = 6.02, 2.01 Hz, 2 H) 6.04 (s, 2 H) 6.58 - 6.84 (m, 1 H) 7.06 (d, J=22.88 Hz, 2 H) 7.16 - 7.32 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.13 Hz, 2 H) 11.90 - 12.34 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 965.5 (M + H)+, (ESI-) m/z 963.3 (M-H)-.
EJEMPLO 3.17 lf(2S.5S)-1 - 4-ter-butilfenil)pirrolidin-2.5-di-illbisf1 H-bencimidazol- 5.2-di-il(2S)Dirrolidin-2.1-di-il(3-metil-1 -oxobut-2-en-1.2-di- iDPbiscarbamato de dimetilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 - 1.20 (m, 9 H) 1.60 - 1.77 (m, 14 H) 1.80 - 2.35 (m, 10 H) 3.16 - 3.79 (m, 10 H) 5.14 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.24 (d, J=3.04 Hz, 2 H) 6.92 (dd, J = 8.57, 6.29 Hz, 2 H) 7.11 (s, 3 H) 7.31 (s, 1 H) 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 8.89 (d, 2 H) 11.64 - 12.14 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 884.5 (M + H)+, 918.4 (M + NH3+NH4)+.
EJEMPLO 3.18 (2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenil1pirrol¡din-2.5-di- illbísd H-bencimidazol-5,2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-ilK1 S)-2-oxo-1- ( tetra h id ro-2H -pira ?-4-i I )eta n-2, 1 -di-ill))biscarbamato de di metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 - 1.33 (m, 4 H) 1.36 - 1.57 (m, 10 H) 1.65 - 1.71 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H) 1.96 -2.03 (m, 4 H) 2.13 - 2.26 (m, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 2.93 - 3.15 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.62 (dd, J = 10.03, 2.01 Hz, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 4 H) 3.81 - 3.88 (m, 4 H) 4.11 - 4.18 (m, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.33 -5.40 (m, 2 H) 5.82 - 5.92 (m, 2 H) 7.09 (dd, J = 12.52, 8.29 Hz, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (t, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.41 (d, J = 7.92 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 12.05 (d, J = 1.73 Hz, 1 H) 12.15 (d, J = 2.17 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1035.5 (M + H) + .
EJEMPLO 3.19 f(2S)-1-r(3S)-3-(5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenill-5-(2- f(3S)-2-((2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil -2- azabiciclor2.2.11hept-3-ill-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-il1-1 H- bencim¡dazol-2-il)-2-azabiciclof2.2.nhept-2-il1-3-met¡l-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 - 0.87 (m, 6 H) 0.93 (t, J = 7.05 Hz, 6 H) 1.36 - 1.48 (m, 10 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 4 H) 1.72 - 1.79 (m, 4 H) 1.84 - 1.90 (m, 2 H) 1.92 - 1.98 (m, 2 H) 2.61 (s, 2 H) 2.72 - 2.78 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 4.59 (d, J = 7.48 Hz, 2 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 5.89 (d, J = 12.58 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 12.01 (dd, J = 12.58, 1.08 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1003.4 (M + H) + .
EJEMPLO 3.20 f2S)-1-f(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-r3-fluoro-4-(4-fenilDÍperidin-1-infenin-5-(2-[(2S)-1 -f(2S)-2-r(metoxicarbonil)am¡no1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2- ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrol¡din-2-il1-1 H-bencim¡dazol-2-il}p¡rrolidin-1 -iH-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.77 - 0.90 (m, 12 H) 1.66 - 1.75 (m, 8 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 -2.24 (m, 4 H) 3.04 - 3.14 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 5.11 - 5.17 (m, 2 H) 5.35 (q, J = 6.83 Hz, 2 H) 6.05 - 6.12 (m, 2 H) 6.71 (ddd, J = 13.99, 9.22, 4.34 Hz, 1 H) 7.07 (t, J = 7.05 Hz, 2 H) 7.16 (t, J = 6.94 Hz, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 8 H) 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 12.05 (d, J = 5.64 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1009.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.21 r(1S)-2-r(2S)-2-(5-f(2R.5R)-1-r3-fluoro-4-(4-fenilp¡peridin-1- il)fenin-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarbon¡naminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-ill-1H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1-ill-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- ¡Detillcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.92 (m, 6 H) 1.47 - 1.57 (m, 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 8 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.94 -2.04 (m, 4 H) 2.15 - 2.23 (m, 4 H) 3.03 - 3.15 (m, 4 H) 3:53 (s, 6 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H) 3.70 - 3.79 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 4.07 -4.20 (m, 2 H) 5.10 - 5.19 (m, 2 H) 5.32 - 5.41 (m, 2 H) 6.04 - 6.11 (m, 2 H) 6.66 - 6.75 (m, 1 H) 7.03 - 7.36 (m, 12 H) 7.39 (dd, J = 8.78, 1.63 Hz, 1 H) 7.46 (t, J = 8.78 Hz, 1 H) 12.02 - 12.14 (m, 2 H).
MS (APCI + ) m/z 1051 (M + H) + .
EJEMPLO 3.22 (((2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilp¡peridin-1-il)feninpirrolidin-2.5-di- il>bis(1H-bencimidazol-5.2-di-iU2S)pirrolidin-2.1-di-iir(1S)-1- ciclohexil-2-oxoetan-2.1-di-il )biscarbamato de dirrietilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 - 1.14 (m, 11 H) 1.40 - 1.71 (m, 20 H) 1.94 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.26 (m, 4 H) 2.83 -2.91 (m, 2 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 3.52 (d, J = 3.80 Hz, 6 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 4.08 (q, J=8.53 Hz, 2 H) 5.14 (d, J = 5.86 Hz, 2 H) 5.33 - 5.45 (m, 2 H) 5.85 - 5.98 (m, 2 H) 7.05 - 7.31 (m, 11 H) 7.42 (0=9.76 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.16 (d, J=3.58 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1107.5 (M + H) + .
EJEMPLO 3.23 (((2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-infenil1pirrolidin-2.5-di- il)bis!1 H-bencimidazol-5.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-ilfM S)-2-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2.1 -di-¡I )biscarbamato de d i metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 - 1.37 (m, 4 H) 1.43 - 1.57 (m, 4 H) 1.61 - 1.72 (m, 6 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 -2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.25 (m, 4 H) 2.87 - 3.02 (m, 6 H) 3.06 - 3.22 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 5 H) 3.81 - 3.89 (m, 4 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 5.14 (dd, J = 7.32, 2.98 Hz, 2 H) 5.34 -5.42 (m, 2 H) 5.85 - 5.95 (m, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 6 H) 7.35 (t, J = 9.05 Hz, 2 H) 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 1 H) 7.47 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 12.05 (s, 1 H) 12.16 (d, J = 1.41 Hz, 1 H).
MS (ESI+) m/z 1111.5 (M + H)\ EJEMPLO 3.24 dimetil (f(2R,5R)-1 -r3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -iDfenillpirrolidin- 2.5-di-il b¡snH-bencimidazol-5.2-di-il(2S)pirrolid¡n-2.1-di-iirMS)-1- ciclopen ti I-2 -oxoetan -2, -di-ill))biscarbamato de 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 - 1.28 (m, 4 H) 1.31 - 1.54 (m, 10 H) 1.55 - 1.73 (m, 10 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 2.09 -2.24 (m, 7 H) 2.85 - 3.07 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.15 (t, J = 8.51 Hz, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.34 - 5.43 (m, 2 H) 5.92 (d, J = 12.69 Hz, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 3 H) 7.19 - 7.31 (m, 6 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.50 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1079.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.25 í(2R)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r3.5-d¡fluoro-4-(piperidin-1-il)fen¡ll-5-f2- f(2S)-1-((2R)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil -2.3-dihidro- 1 H-indol-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2- il>-2.3-di h id ro-1 H-indol-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (dd, J = 31.72, 6.23 Hz, 12 H) 1.31 - 1.51 (m, 7 H) 1.52 - 1.70 (m, 2 H) 2.06 - 2.29 (m, 4 H) 2.74 (s, 6 H) 3.08 (d, J = 15.40 Hz, 6 H) 3.69 - 3.89 (m, 2 H) 4.27 (s, 1 H) 5.26 - 5.39 (m, 2 H) 5.77 - 6.01 (m, 4 H) 7.01 - 7.33 (m, 12 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 8.12 - 8.25 (m, 2 H) 12.34 (d, J=42.07 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1047.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.26 f(2SM-f(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenih-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil -4-metil¡denepirrolid¡n-2-il1- 1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)-4- metilidenepirrolidin-1-il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.92 (m, 12 H) 1.07 (s, 9 H) 1.68 (s, 2 H) 1.91 (ddd, J = 14.64, 7.64, 7.43 Hz, 2 H) 2.61 - 2.75 (m, 2 H) 2.97 - 3.09 (m, 2 H) 3.13 (s, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 3.94 - 4.08 (m, 2 H) 4.46 (d, J = 12.36 Hz, 2 H) 4.60 (d, J = 14.20 Hz, 2 H) 5.02 (s, 3 H) 5.10 (s, 2 H) 5.31 - 5.45 (m, 4 H) 6.24 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 7.07 (t, J=8.51 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 4 H) 12.05 (d, J = 15.72 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 912.4 (M + H) + .
EJEMPLO 3.27 (2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-infenillpirrolidin-2.5-di- illbisd H-bencimidazol-5.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-ilff1S)-1-(2.3- dihidro-1 H-inden-2-il)-2-oxoetan-2, 1 -di-ill>)b¡scarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.51 - 1.76 (m, 6 H) 1.94 - 2.06 (m, 4 H) 2.12 - 2.28 (m, 8 H) 2.69 - 2.89 (m, 12 H) 2.92 -3.05 (m, 1 H) 3.55 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.36 - 4.43 (m, 2 H) 5.16 - 5.24 (m, 2 H) 5.35 - 5.48 (m, 2 H) 5.97 (d, J = 12.90 Hz, 2 H) 7.01 - 7.30 (m, 17 H) 7.34 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.54 -7.60 (m, 2 H) 12.07 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1175.5 (M + H)+.
EJEMPLO 3.28 2S)-1-r(2S.3aS.6aS)-2-(5-f(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4- fenilpiperidin-1-infenil1-5-(2-r(2S.3aS.6aS)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil1octahidrociclopentafb1pirrol-2- ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2- il)hexahidrociclopentafblpirrol-1 (2H¾-ill-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.92 (m, 12 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 1.62 - 1.72 (m, 8 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 -1.92 (m, 4 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 4 H) 2.38 - 2.46 (m, 2 H) 2.75 - 2.83 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 4.01 (td, J = 13.28, 6.83 Hz, 4 H) 4.78 (dd, J = 7.70, 4.23 Hz, 2 H) 5.13 (t, J = 8.24 Hz, 2 H) 5.33 - 5.45 (m, 2 H) 5.92 (dd, J = 12.90, 2.82 Hz, 2 H) 7.07 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 7.15 (t, J = 6.94 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.34 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 11.97 (s, 1 H) 12.06 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1107.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.29 (1-r(2S)-2-f5-r(2R,5R)-1-f3.5-d¡fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il enin-5- (2-f(2S)-1 -(3-etil-2-[(metoxicarbonil)amino1pentanoil)pirrolidin-2-il1- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-M1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 - ill-3-etil-1 -oxopentan-2-il)carbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.16 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 0.34 (t, J=6.89 Hz, 1 H) 0.56 - 0.99 (m, 10 H) 1.16 - 1.36 (m, 4 H) 1.53 - 1.80 (m, 8 H) 1.93 - 2.09 (m, 4 H) 2.14 - 2.30 (m, 4 H) 2.80 -3.13 (m, 11 H) 3.53 (s, 6 H) 3.73 - 3.95 (m, 4 H) 4.24 - 4.41 (m, 2 H) 5.09 - 5.20 (m, 2 H) 5.30 - 5.44 (m, 2 H) 5.83 - 5.96 (m, 2 H) 7.03 - 7.36 (m, 11 H) 7.39 - 7.62 (m, 2 H) 12.00 (s, 1 H) 12.13 - 12.20 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1083.5 (M + H)+.
EJEMPLO 3.30 g(2R.5R)-1 -r3.5-difluoro-4-(piperidin-1 -infenil1pirrolidin-2,5-di- iPbis l H-bencim id azo 1-5.2 -di- il(2S.3aS.6aS)hexahidrociclODentafblpirrol-2.1(2H)-di-ilf(1S)-1- ciclopentil-2-oxoetan-2.1 -di-il ) bisca rba mato de di metí lo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 - 1.32 (m, 10 H) 1.36 - 1.49 (m, 10 H) 1.51 - 1.79 (m, 10 H) 1.87 (dd, J = 15.83, 7.26 Hz, 2 H) 1.98 (dd, J = 13.07, 8.40 Hz, 2 H) 2.05 - 2.16 (m, 6 H) 2.36 -2.46 (m, 4 H) 2.72 - 2.81 (m, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 4.11 (q, J = 9.40 Hz, 2 H) 4.75 - 4.85 (m, 2 H) 5.08 - 5.18 (m, 2 H) 5.36 (dt, J = 13.66, 6.83 Hz, 2 H) 5.88 (ddd, J = 12.69, 3.52, 3.42 Hz, 2 H) 7.07 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.31 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 11.88 (d, J = 2.49 Hz, 1 H) 12.01 (d, J = 3.36 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1083.5 (M + H) EJEMPLO 3.31 (f(2R.5R)-1 -T3.5-difl uoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -infeniMpirrolidin-2 ,5-di- il bisriH-bencimidazol-5.2-di-il(2S)pirrolidin:2.1-di-iinbisf(2S)- tetrahidrofuran-2-ilmetanona1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.36 - 1.49 (m, J = 15.83 Hz, 2 H) 1.60 - 1.75 (m, 8 H) 1.77 - 1.91 (m, 6 H) 1.94 - 2.12 (m, 8 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.86 - 3.08 (m, 5 H) 3.74 (t, J=6.99 Hz, 6 H) 4.57 - 4.63 (m, 2 H) 5.13 (dd, J = 9.00, 1.30 Hz, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.93 (d, J = 13.34 Hz, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 3 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.32 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 909.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.32 (((2R.5R)-1-r3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)feninpirrolidih-2.5-di- iDbisf 1 H-bencimidazol-5.2-di-il(2S.3aS.6aS)hexahidrociclopentarb1pirrol-2.1 (2H)-di-iir(1 S1-2-OXO-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-i0etan-2,1 -di-MU)biscarbamato de di metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 - 1,27 (m, 4 H) 1.33 - 1.51 (m, 12 H) 1.51 - 1.65 (m, 6 H) 1.67 - 1.80 (m, 4 H) 1.83 -2.00 (m, 6 H) 2.08 - 2.17 (m, 4 H) 2.39 - 2.45 (m, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 8 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.70 - 3.87 (m, 2 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.74 - 4.83 (m, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 5.31 - 5.42 (m, 2 H) 5.83 - 5.93 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.21 (d, J = 15.83 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 11.96 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 12.11 (d, J=4.55 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1115.4 (M + H) + .
EJEMPLO 3.33 (2S.3R)-1-r(2S.3aS.6aS)-2-f5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1- infenill-5-(2-f(2S.3aS.6aS)-1-rN-(metoxicarbonin-Q-metil-L- treon¡noctahidrociclopentafbl irrol-2-il)-1 H-bencimidazol-5- il)pirrolidin-2-il1-1 H-ben cim id azol-2-il)hexa h id rocíelo pentafbl irro I- 1 (2H)-ill-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 1.03 (d, J = 5.75 Hz, 3 H) 1.35 - 1.49 (m, 8 H) 1.50 - 1.64 (m, 4 H) I.66 - 1.81 (m, 6 H) 1.84 - 2.01 (m, 6 H) 2.07 - 2.16 (m, 4 H) 2.73 -2.84 (m, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.54 (s, 6 H) 4.20 - 4.29 (m, 2 H) 4.76 - 4.84 (m, 2 H) 5.12 (t, J = 8.19 Hz, 2 H) 5.37 (dd, J = 6.51, 4.88 Hz, 2 H) 5.88 (d, J = 13.45 Hz, 2 H) 7.05 (d, J = 8.13 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.40 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 3 H) II.98 - 12.15 (m, 2 H).
MS (APCI+) m/z 1063.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.34 (2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- infenill-5-f2-r(2S)-1-^2S)-2-r(etoxicarboninamino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de etilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1.15 (t, J = 7.43 Hz, 6 H) 1.60 - 1.74 (m, 6 H) 1.85 - 2.07 (m, 8 H) 2.16 - 2.27 (m, 4 H) 2.86 - 3.04 (m, 4 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 4 H) 3.98 (q, J = 7.08 Hz, 4 H) 4.05 (t, J = 8.29 Hz, 2 H) 5.11 - 5.19 (m, 2 H) 5.34 - 5.44 (m, 2 H) 5.92 (d, J = 12.69 Hz, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 (t, J=6.94 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 7 H) 7.31 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 7.92 Hz, 1 H) 12.07 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1055.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.35 (2R.5R)-1-r3.5-d¡fluoro-4-(piperid¡n-1-¡nfen¡np¡rrolidin-2.5-di-il bis((6- fluoro-1H-benc¡midazol-5,2-di-in(2S)p¡rrolidin-2.1-di-iir(1S)-2-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2.1-di-¡n))biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.33 (m, 4 H) 38 - 1.55 (m, 10 H) 1.66 - 1.90 (m, 6 H) 1.94 - 2.04 (m, 4 H) 2.11 -24 (m, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 6 H) 3.01 - 3.19 (m, 2 H) 3.52 (s, 6 H) 63 - 3.77 (m, 4 H) 3.78 - 3.89 (m, 6 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 5.07 -16 (m, 2 H) 5.46 - 5.63 (m, 2 H) 5.81 - 5.93 (m, 2 H) 6.99 - 7.12 (m, H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 12.04 - 12.15 (m, 1 H) 12.28 - 12.35 (m, 1 H).
MS (APCI + ) m/z 1071.2 (M + H) + .
EJEMPLO 3.36 í(2S.3R)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperid¡n-1-infenill-5- (6-fluoro-2-f(2S)-1-fN-(metoxicarbonil)-Q-metil-L-treon¡np¡rrolidin-2- H-bencimidazol-5-in irrolidin-2-in-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -ill-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 - 1.11 (m, 8 H) 1.35 - 1.52 (m, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 4 H) 2.12 - 2.26 (m, 4 H) 2.79 (s, 4 H) 3.08 (d, J = 37.41 Hz, 6 H) 3.41 - 3.48 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (d, J=4.88 Hz, 4 H) 4.18 - 4.30 (m, 2 H) 5.11 (s, 2 H) 5.47 - 5.63 (m, 2 H) 5.81 - 5.97 (m, 2 H) 6.99 - 7.28 (m, 4 H) 7.37 (dd, J=25.54, 9.60 Hz, 2 H) 12.10 (s, 1 H) 12.22 - 12.35 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1019.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.37 2S)-1-r(2S.3aS.6aS)-2-r5-f(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-(piper¡din-1- il)fenil1-5-f6-fluoro-2-r(2S.3aS.6aS)-1-^(2S)-2-r(metoxicarbon¡l)amino1- 3-metilbutanoil octahidrociclopentaíblpirrol-2-¡n-1 H-bencimidazol-5- il)p¡rrolidin-2-ill-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- i I) hexa h id rocíelo pe n ta rbl pirro 1-1 (2H)-ill-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (dd, J=24.13, 6.45 Hz, 12 H) 1.36 - 1.67 (m, 10 H) 1.69 - 1.87 (m, 8 H) 1.92 - 2.17 (m, 6 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.78 (s, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 4.69 - 4.84 (m, 2 H) 5.08 (t, J=8.29 Hz, 2 H) 5.36 - 5.68 (m, 4 H) 5.86 (dd, J = 11.71. 8.67 Hz, 2 H) 7.10 (dd, J = 31.39, 6.89 Hz, 2 H) 7.28 - 7.51 (m, 4 H) 12.02 (s, 1 H) 12.21 (d, J=7.27 Hz, 1 H); MS (ESI + ) m/z 1067.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.38 U2S.3R)-1-r(2S.3aS.6aS)-2- 5-r(2R.5RM-f3.5-difluoro-4-(piperidin-1- infenill-5-(6-fluoro-2- (2S.3aS.6aS)-1-fN-(metox¡carbonin-Q-metil-L- treonil)octahidrociclopentafb1pirrol-2-il)-1 H-bencimidazol-5- il)pirrolidin-2-¡H-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)hexahidrociclopentarblpirrol-1 (2 H)-iH-3-metoxi-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 1.36 - 1.51 (m, 8 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.75 (dd, J = 12.20, 6.56 Hz, 4 H) 1.90 (dd, J=20.22, 8.95 Hz, 4 H) 2.00 - 2.14 (m, 4 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 (s, 6 H) 3.04 - 3.20 (m, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 4.14 - 4.29 (m, 2 H) 4.77 (dd, J = 18.00, 7.48 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=8.24 Hz, 2 H) 5.47 - 5.65 (m, 2 H) 5.80 - 5.94 (m, 2 H) 7.08 (dd, J = 27.27, 6.78 Hz, 2 H) 7.28 - 7.57 (m, 4 H) 12.04 (s, 1 H) 12.26 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1099.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.39 (((2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-il)feninpirrolidin-2,5-di- il)bis{(6-fluoro-1 H-bencimidazol-5.2-di-il)(2S)pirrol¡din-2, 1 -di-ilf(1 S)- 1-ciclopentil-2-oxoetan-2,1-di-il1 )biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 - 1.29 (m, 6 H) 1.34 - 1.62 (m, 18 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 4 H) 2.11 -2.24 (m, 4 H) 2.74 - 2.84 (m, 4 H) 2.94 - 3.12 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.73 - 3.87 (m, 4 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 5.07 - 5.18 (m, 2 H) 5.47 - 5.63 (m, 2 H) 5.82 - 5.95 (m, 2 H) 7.03 (d, J = 6.40 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 7.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 4 H) 12.07 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H).
MS (APCI+) m/z 1040.3 (M + H)+.
EJEMPLO 3.40 (2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenillpirrolidin-2.5-di- il)bis((6-fluoro-1 H-bencimidazol-5,2-di- il)(2S.3aS.6aS)hexahidrociclopentarblpirrol-2.1(2H)-di-iir(1S)-1- ciclopentil-2-oxoetan-2,1 -di-il] )biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.25 (m, 8 H) 1.35 - 1.64 (m, 18 H) 1.70 - 1.88 (m, 6 H) 1.92 - 2.15 (m, 8 H) 2.36 -2.46 (m, 4 H) 2.78 (s, 6 H) 3.53 (s, 6 H) 4.07 (dt, J = 18.38, 9.24 Hz, 2 H) 4.72 - 4.83 (m, 2 H)'5.07 (t, J = 8.08 Hz, 2 H) 5.46 - 5.65 (m, 2 H) 5.81 - 5.91 (m, 2 H) 7.06 (d, J = 6.07 Hz, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.34 (dd, J = 10.63, 4.88 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J = 11.22, 7.21 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J = 13.99, 7.92 Hz, 2 H) 11.95 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1119.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.41 (((2R.5R)-1 -r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenillpirrolidin-2.5-cli- il)bis((6-fluoro-1 H-bencim¡dazol-5,2-di-il 2S.3aS.6aS)hexahidrociclopentafblpirrol-2.1 (2H)-di-ilf(1 S)-2-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-2,1 -d i -i II)) bisca rba mato de di metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 - 1.65 (m, 18 H) 1.69 - 1.94 (m, 12 H) 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 2.37 - 2.45 (m, 4 H) 2.73 -2.87 (m, 6 H) 2.97 - 3.11 (m, 3 H) 3.53 (s, 6 H) 3.77 (dd, J = 27.65, 10.08 Hz, 4 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.71 - 4.81 (m, 2 H) 5.07 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.43 - 5.65 (m, 2 H) 5.78 - 5.92 (m, 2 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.09 (t, J = 6.94 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J = 10.03, 6.13 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J = 18.16, 7.86 Hz, 2 H) 11.99 (s, 1 H) 12.29 (d, J = 5.75 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1151.4 (M + H)+.
EJEMPLO 3.42 ((2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-r4-(4- fluorofeninpiperidin-1-infenil -5-f2-r(2S)-1- 2S)-2- r(metox¡carbonil)aminol-3-metilbutanoil pirrolid¡n-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 - i I ? - 3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.08 (d, J = 18.9, 2H), 7.50 (d, J = 8.0, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 5.91 (d, J = 13.1, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 4.06 (t, J = 8.6, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.03 - 2.83 (m, 5H), 2.28 - 1.54 (m, 18H), 0.91 - 0.73 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 1045.4 (M + H)\ EJEMPLO 3.43 f(2S)-1-í(2S)-2-(5-r(2R.5R -(3.5-difluoro-4-(4-r3- arimetilsilil)feninpiper¡din-1-ilUenin-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il irrolidin-1 - i ?? - 3- metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.31 - 12.04 (m 2H), 7.49 (d, J = 8.4, 1H), 7.40 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 8H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.95 - 5.86 (m, 2H), 5.43 - 5.31 (m, 2H), 5.18 -5.09 (m, 2H), 4.05 (t, J = 8.3, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 3.12 - 2.82 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 1.83 (m, 11H), 1.72 -1.58 (m, 6H), 0.90 - 0.73 (m, 12H), 0.20 (s, 9H).
MS (ESI + ) m/z 1099.4 (M+H)+.
EJEMPLO 3.44 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1- 4-r4-(3.4-difluorofeninpiperidin-1-ill- 3,5-difluorofenil)-5-í2-r(2S)-1-l(2S)-2-f(metoxicarbonil)áminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-M)pirrolidin-1 -il1-3-met¡l-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.32 - 12.04 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5, 1H), 7.41 (d, J = 8.3, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 7-21 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 5.91 (d, J = 12.8, 2H), 5.37 (dd, J = 6.0, 2.1, 2H), 5.18 - 5.11 (m, 2H), 4.06 (t, J = 8.3, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.12 - 2.83 (m, 4H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 1.49 (m, 15H), 0.93 - 0.67 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 1063.3 (M + H) + .
EJEMPLO 3.45 U2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-M-r4-(3.5-difluorofenil)piperidin-1-ill- 3.5-d¡fluorofenil -5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil}pirrol¡d¡n-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il'pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metíl-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.47 - 11.91 (m, H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.9, 2H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 5.92 (d, J = 12.7, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 5.20 -5.10 (m, 2H), 4.06 (t, J = 8.3, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.13 - 2.82 (m, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.08 -1.84 (m, 6H), 1.77 - 1.56 (m, 6H), 0.91 - 0.71 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 1063.4 (M + H)\ EJEMPLO 3.46 (2S)-1-r(2S)-2-(6-fluoro-5-f(2R.5S)-5-(6-fluoro-2-r(2S)-1- 2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il}-1 -r2-(4-fenilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il1pirrolidin-2- H-bencimidazol-2-il)pirrol¡din-1-¡n-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d = 12.42 - 12.16 (m, 2H), 7.81 - 7.55 (m, 4H), 7.45 - 7.12 (m, 9H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.75 (t, J = 12.8, 2H), 2.62 - 2.54 (m, J=8.1, 2H), 2.28 -1.59 (m, 15H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 0.98 - 0.66 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1029.4.
EJEMPLO 3.47 ^2S)-1-f(2S)-2-(e-fluoro-5-l(2R.5S)-5- 6-fluoro-2-f(2S)-1- 2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-met¡lbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -f2-(piperid i n-1 -il) pirimid in-5-illpirrol id i n -2 - i l - 1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il'carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.41 - 12.15 (m, 2H), 7.79 -7.54 (m, 4H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 5.20 - 5.06 (m, 2H), 5.01 - 4.85 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.27 - 1.77 (m, 12H), 1.51 (s, 2H), 1.38 (s, 4H), 0.93 - 0.73 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 953.4.
EJEMPLO 3.48 (2S.3R)-1-r(2S)-2-f5-[(2R.5R)-1-(4-f4-(2.6-difluorofenil)piperazin-1-in-3.5-difluorofenil>-5-(6-fluoro-2-((2S)-1-rN-(metox¡carbonin-Q-metil- i L-treonil1pirrolidin-2-il)-1 H-benc¡midazol-5-il)pirrolidin-2-in-6-fluoro- 1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -¡?-3-metoxi-l -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.37 - 12.08 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.3, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 4.7, 1H), 7.24 (d, J = 8.3, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 6H), 5.90 (dd, J = 22.3, 9.7, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.5, 8.2, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (d, J = 3.5, 1H), 3.13 (d, J = 1.1, 3H), 3.09 (s, 4H), 3.04 (d, J = 2.6, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 1.71 (m, 10H), 1.08 - 0.89 (m, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1132.4.
EJEMPLO 3.49 ((2S.3R)-1-f(2S)-2-f5-r(2S.5S)-1-f4-r4-(2.6-d¡fluorofenil)piperaz¡n-1-in-3.5-difluorofenil)-5-(6-fluoro-2-f(2S)-1-fN-(metoxicarbonin-Q-metil- L-treonil1pirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡H-6-fluoro- 1 H-bencimidazol-2-il irrolidin-1 -Ml-3-metoxi-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.33 - 12.04 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.3, 4.7, 1H), 7.36 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 7.28 (d, J = 7.9, 1H), 7.21 (d, J = 8.1, 1H), 7.16 (t, J = 7.8, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 4H), 5.92 (q, J = 10.7, 2H), 5.69 - 5.49 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 7.6, 4.1, 2H), 4.27 (t, J = 7.6, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (d, J = 3.1, 6H), 3.47 (d, J = 6.3, 2H), 3.24 (d, J = 2.3, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.96 (s, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.28 - 1.71 (m, 10H), 1.09 - 1.00 (m, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1132.4.
EJEMPLO 3.50 (2SM-f(2S^-2-(5-r(2S.5Sl-1-M-f4-(2.6-difluorofeninDÍperazin-1-ill- 3.5-d¡fluorofenil>-5-f6-fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-nrietilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- ¡l)pirrolidin-1 -N1-3-met¡l-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.47 - 11.97 (m, 2H), 7.44 -7.26 (m, 4H), 7.19 - 6.96 (m, 5H), 5.93 (q, J = 12.0, 2H), 5.67 - 5.48 (m, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 14.8, 8.3, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (d, J = 3.1, 6H), 3.09 (s, 4H), 2.96 (s, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.25 - 1.70 (m, 12H), 0.89 - 0.76 (m, 12H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1100.4.
EJEMPLO 3.51 a(2R.5R)-1-f4-r4-(2.6-difluorofeninp¡perazin-1-il1-3.5- difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-illbis((6-fluoro-1 H-bencimidazol-5,2-di- ilU2Slpirrolidin-2.1-di-iirMS)-2-oxo-1-aetrahidro-2H-piran-4-¡netan- 2,1-di-ill))biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.37 - 12.08 (m, 2H), 7.44 -7.30 (m, 4H), 7.12 - 6.95 (m, 5H), 5.90 (q, J = 11.6, 2H), 5.66 - 5.47 (m, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 7H), 3.52 (d, J = 3.1, 6H), 3.23 - 2.80 (m, 13H), 2.26 - 1.67 (m, 12H), 1.55 - 1.05 (m, 10H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1184.4 EJEMPLO 3.52 (2S.3R)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r4-(4- fluorofeninpiperidin-1-illfenil -5-(e-fluoro-2-((2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-0-metil-L-treonillpirrolidin-2-il -1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -¡?-3-metoxi- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.36 - 12.06 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 11.2, 6.3, 1H), 7.34 (dd, J = 10.4, 4.8, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 6.98 (m, 5H), 5.98 - 5.82 (m, 2H), 5.65 - 5.47 (m, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.6, 8.1, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.53 (d, J = 1.3, 6H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.31 (d, 1H), 3.25 (d, J = 3.7, 1H), 3.13 (d, J = 1.3, 3H), 3.03 (d, J = 2.3, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, J = 2.5, 2H), 2.26 - 1.55 (m, 14H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 1.10 - 0.88 (m, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1113.4.
EJEMPLO 3.53 (r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-r4-(4-fluorofeniDpiperidin-1- il1fenil)pirrolidin-2.5-di-¡nbis((6-fluoro-1 H-bencimidazol-5.2-di- ¡lU2S)pirrolidin-2, 1 -di-ilfd S)-2-oxo-1 -(tetrah¡dro-2H-piran-4-i?etan- 2¦1 -di-ilU)biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.36 - 12.07 (m, 2H), 7.44 -7.22 (m, 6H), 7.12 - 6.99 (m, 4H), 5.88 (dd, J = 23.6, 11.2, 2H), 5.64 -5.47 (m, 2H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.89 - 3.61 (m, 7H), 3.52 (d, J = 3.3, 6H), 3.25 - 2.82 (m, 9H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.57 (m, 9H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.38 -1.02 (m, 6H).
MS (ESI; M + H) m/z = 1165.5.
Los siguientes compuestos de ejemplo 4.1-4.62 se pueden elaborar a partir del intermediario apropiado listado siguiendo los métodos de los Procedimientos Generales 12/12B.
Aminas intermediarias: (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3-metil-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol)¡ (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(2,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(2,3,5-trifluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di- il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-etoxifenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)pirroMdin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 6,6'-{(2 ,5R)-1 -[4-(pentafluoro-A6-sulfanil)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{2-[(2S)-pirrolid¡n-2-¡l]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); (S)-6,6,-((2S,5S)-1-(4-ciclopropilfenil)pirrolidin-2,5-di- i il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2S,5S)-1-(4-ciclopropil-3,5- ¦ i difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-( benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 1-(1-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidin-4-il)etanona; (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3l5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S,S,S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidih-2,5-di- ¡l)bis(2-((2S,3aS,6aS)-octahidroci.clopenta[b]pirrol-2-¡l)-1 H-benzo[d]im¡dazol); 2-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolid¡n-1 -il)-2,6-difluorofenil)-2-azabic¡clo[2.2.2]octano, (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-isoprop¡lpiperid¡n-1-¡l)fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2,5-di-¡l)b¡s(2-((S)-pirrol¡d¡n-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-d¡metilpiperidin-1-¡lj-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)b¡s(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(3,3-dimetilazet¡d¡n-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirroMdin- 2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-d¡fluoro-4-(4-(3-fenilpropil)piperidin-1 -il)fenil)pirroHdin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-¡l)-1 H-benzo[d]im¡dazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(4-ter-butilpiper¡din-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirroMdin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(naftalen-2-il)piperidin-1 -¡l)fen¡l)pirrolidin-2,5-d¡-il)b¡s(5-fluoro-2-((S)-pirrol¡d¡n-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S^e^-i^R^RM-H-^S-dihidroespiroIinden- '-p¡perídin]-1'-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]im¡dazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(fluorodifenilmetil)piperidin-l -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2Rl5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(benciloxi)fenil)pirrolidin-2,5-di- il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)-5-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-2-il)-5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-M)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 ?t benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); 4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1 -il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(2-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (2S,6R)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina; i (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(3- azaespiro[5.5]undecan-3-il)fenil)pirrolidin-2,5-d¡-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2RI5R)-1-(4-(4-ciclohexilpiperidin-1-iJ)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-M)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-4-(4-((2R,5R)-2,5-bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-2-fenilmorfolina; (S)-6,6'-((2S,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S,R)-6,6"-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(3l5-difluoro-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)piperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol); (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorofenil)piperidin-1 - il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)- pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) .
(S)-6,6'-((2R, 5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-(5-metMtiofen-2-il)piperidin-1 -il)fenil)pirrolidin-2 ,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) ; y (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin-1 -il)fen il)pirrolidin-2 , 5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)- 1 H-benzo[d]imidazol) .
Acidos intermediarios: Acido (S)-2-(metoxicarbon ilamino)-3-metilbutano¡co; Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahid ro-2H-piran- 4-il)acético; Acido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)-butanoico; Acido (S)-2-ciclopropil-2-(metoxicarbonilamino)acético; Acido (2S, 3R)-3-ter-butoxi-2-(metoxicarbonilamino)-butanoico; Acido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)acético; Acido (S)-2-ciclopentil-2-(metoxicarbonilamino)acético; y Acido (2S, 3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)-butanoico .
EJEMPLO 4.1 ((2S)-1-f(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-r4-(ciclopentiloxi)-3-fluorofenin-5-f2-f(2S)-1 -f(2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoil pirrolidin-2-¡n- 1 H-bencimidazol-6-il}pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.89 (m, 12 H), 1.37 - 1.77 (m, 12 H), 1.81 - 2.06 (m, 6 H), 2.11 - 2.29 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.72 - 3.92 (m, 4 H), 3.95 - 4.16 (m, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 5.07 - 5.23 (m, 2 H), 5.26 - 5.44 (m, 2 H), 5.96 - 6.17 (m, 2 H), 6.63 - 6.98 (m, 2 H), 7.00 - 7.16 (m, 2 H), 7.16 - 7.35 (m, 4 H), 7.35 -7.54 (m, J = 31.23 Hz, 2 H), 11.93 - 12.32 (m, 2 H); MS (ESI) m/z = 934.5 (M + H)+.
EJEMPLO 4.2 (2S)-1-r(2S)-2-(5-((2R.5R)-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)am¡nol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il -1 -r3-metil-4-(piperidin-1 -il)fenill irrolidin-2-il -1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡??-3-meti j-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.89 (m, 12 H) 1.35 - 1.41 (m, 2 H) 1.44 - 1.52 (m, 4 H) 1.62 - 1.67 (m, 2 H) 1.86 -1.93 (m, 5 H) 1.94 - 2.03 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 4 H) 2.48 - 2.54 (m, 6 H) 3.52 (S, 6 H) 3.74 - 3.84 (m, 4 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 6.07 - 6.12 (m, 1 H) 6.17 - 6.21 (m, 1 H) 6.56 - 6.62 (m, 1 H) 6.99 - 7.30 (m, 6 H) 7.35 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 11.94 - 12.04 (m, 2 H); MS (ESI + ) m/z 929.5 (M + H) + . ^2S)-1-f^2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-l3.5-difluoro-4-f(3aR.7aS)-octahidro-2H- isoindol-2-infenil}-5-f2-r(2SM -l(2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-M1-1 H- bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)cárbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 0.71 - 0.94 (m, 12 H) 1.22 - 1.31 (m, 2 H) 1.35 - 1.53 (m, 6 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.86 - 2.24 (m, 12 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.05 - 3.15 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.77 - 3.86 (m, 4 H) 4.06 (t, J=8.29 Hz, 2 H) 5.09 - 5.20 (m, 2 H) 5.29 - 5.40 (m, 2 H) 5.89 (d, J = 12.25 Hz, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 <m, 4 H) 7.40 (d, J = 8.13 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 11.95 - 12.25 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 991.5 (M + H)+.
EJEMPLO 4.4 2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r3.5-dicloro-4-(piperidin-1-il)fen¡n-5- 2-f(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonihamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-¡l}pirrolidin-1 - ill-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68 - 0.94 (m, 12 H) 1.36 - 2.28 (m, 20 H) 2.84 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.04 -4.09 (m, 2 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.33 - 5.50 (m, 2 H) 6.30 (t, J = 2.49 Hz, 2 H) 6.99 - 7.57 (m, 8 H) 12.04 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H) MS (ESI + ) m/z 983 (M + H) + .
EJEMPLO 4.5 ((2S)-1-f(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r2.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenill-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill- 1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (s, 12 H) 1.08 - .71 (m, 24 H) 3.53 (s, 6 H) 3.81 (s, 4 H) 3.97 - 4.11 (m, 2 H) 5.13 (s, H) 5.51 (s, 2 H) 6.34 - 6.70 (m, 2 H) 7.00 - 7.60 (m, 8 H) 11.87 -12.30 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 952 (M + H) + .
EJEMPLO 4.6 ((2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-f4-r(2R.6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-¡n- 3.5-difluorofenin-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolid¡n-2-in-1 H-bencimidazol-2-¡l>pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.58 (S, 6 H) 0.73 -0.92 (m, 12 H) 1.08 - 2.37 (m, 20 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (q, J = 7.92 Hz, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 5.88 (d, J = 13.01 Hz, 2 H) 7.02 - 7.58 (m, 10 H) 12.01 (s, 1 H) 12.18 (s, 1 H).
MS (ESI+) m/z 979 (M + H)+.
EJEMPLO 4.7 2SM-f(2S)-2-(5-f(2R.5R)-5-f2-f(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-rnetilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il}-1 -G2.3.5-trifluoro-4-(piperid i n- 1 -iDfen illpirrol idi n-2- ill-1 H-bencimidazol-2-ihpirrolidin-1-ill-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.93 (m, 12 H) 1.34 - 2.38 (m, 20 H) 2.77 (s, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.00 -4.13 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 6.27 - 6.47 (m, 1 H) 6.97 -7.49 (m, 8 H) 12.01 (s, 1 H) 12.08 (d, J = 1.84 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 970 (M+H) + .
EJEMPLO 4.8 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(4-ciclohexil-3-fluorofenil)-5-(2-r(2S)-1- ((2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.48 (m, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 6.72 (s, 1 H), 6.03 (m, 2 H), 5.40 (m, 5 H), 5.26 (d, J = 1.7 Hz, 3 H), 4.34 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 2 H), 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.70 (s, 6 H), 3.62 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 2.57 (m, 4 H), 2.33 (m, 2 H), 2.17 (m, 5 H), 1.97 (m, 3 H), 1.73 (m, 8 H), 1.17 (m, 8 H), 0.89 (t, J = 6.4, 12 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 933 (100, M + H), 934 (53).
EJEMPLO 4.9 ^2Sl-1-f(2S)-2-r5-f(2R.5R)-1-(3.4-difluorofenil)-5-f2-f 2S)-1-^2S)-2- r(metox¡carbonil)amino1-3-met¡lbutano¡IT:p¡rrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-6-il)p¡rrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrólidin-1-il1-3- metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.49 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 3 H), 6.69 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.41 (m, 4 H), 5.27 (m, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.73 (s, 6 H), 3.64 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.19 (m, 4 H), 1.96 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.64 (m, 4 H), 0.92 (m, 12 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 868 (100, M + H), 869 (43).
EJEMPLO 4.10 ((2S)-1-r(2S)-2- 6-f(2R.5R)-1-(4-etoxifen¡n-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il'pirrol¡din-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 - 0.75 (m, 12H), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 2.06 -1.85 (m, 7H), 2.28 - 2.08 (m, 4H), 3.54 (s, 6H), 3.73 (q, J = 7.0, 2H), 3.81 (s, 4H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.24 (d, J = 8.9, 2H), 6.51 (dt, J = 4.9, 9.4, 2H), 7.04 (t, J = 7.7, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.2, 1H), 7.44 (d, J = 8.2, 1M), 12.02 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 876 (M+H)+, 874 (M-H)-.
EJEMPLO 4.11 (2S)-1-f(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-r4-(2.2-d¡fluoroetoxi)fenin-5-(2-f(2Sl-1- ((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>p¡rrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-iN-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 0.85 (dd, J = 6.7, 20.0, 12H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 4.13 - 3.76 (m, 6H), 4.22 (dd, J = 5.4, 10.3, 1H), 5.28 -5.17 (m, 2H), 5.37 (t, J = 6.4, 2H), 5.96 (tt, J = 3.9, 55.2, 1H), 6.31 (t, J = 9.7, 2H), 6.60 - 6.51 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4, 1H), 7.23 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 (d, J = 17.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.3, 2H).
MS (ESI) m/z 912 (M + H) + , 910 (M-H)-.
EJEMPLO 4.12 ((2S)-1-r 2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-r4-(3.5-dimet¡lpiperidin-1-¡n-3.5- difluorofenin-5-r2-r(2S)-1-f(2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutano¡l}pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il}pirrol¡din-2-¡l1-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidjn-1 -iH-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.50 (q, J = 11.9, 1H), 0.97 - 0.64 (m, 18H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 5H), 2.09 - 1.80 (m, 6H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 10.0, 40.2, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.82 (s, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.36 (d, J = 7.2, 2H), 5.88 (d, J = 12.8, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 (d, J = 8.2, 1H), 12.37 - 11.98 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 979 (M + H) + .
EJEMPLO 4.13 (2S)-1-f(2S)-2-(6-((2R.5R)-5-(2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il1-1 H- i bencimidazol-6-il)-1 -f4-(pentaf lu oro-la mbd a~6^- sulfani0feniHpirrolidin-2-il)-1 , H ,-be ,nc ,im¡dazol-2-il)pi ,rrol¦id¦ iin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 - 0.69 (m, 12H), 2.08 - 1.61 (m, 8H), 2.20 (s, 4H), 3.53 (S, 6H), 3.82 (s, 4H), 4.05 (t, J = 8.0, 2H), 5.13 (dt, J = 4.9, 9.8, 2H), 5.49 (dd, J = 10.8, 15.8, 2H), 6.37 (d, J = 8.6, 2H), 7.13 - 6.81 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8, 1H), 7.28 (dd, J = 4.6, 9.9, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.2, 1H), 12.16 (dd, J = 22.6, 68.2, 2H).
MS (ESI) m/z 958 (M + H) + , 956 (M-H)-.
EJEMPLO 4.14 2S.3R)-1-r(2S)-2-(5-r(2S.5S)-1-(4-ciclopropilfenih-5-(2- 2S)-1-rN- (metoxicarbonil)-Q-metil-L-treoninpirrolidin-2-il -1 H-bencimidazol-5- ¡Dpirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -ill-3-metoxi-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO- da) d ppm 0.37 (m, 2 H) 0.68, i (s, 2 H) 1.08 (d, 6 H) 1.54 -1.64 (m, 2 H) 1.69 (s, 2 H) 1.99 (s, 4 H) 2.17 (s, 7 H) 3.18 (s, 6 H) 3-42 - 3.53 (m, 2 H) 3.54 (s, J = 1.41 Hz, 6 H) 3.84 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 6.22 (s, 2 H) 6.61 (s, 2 H) 7.05 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.36 (s, 2 H) 11.97 (s, 1 H),12.08 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 904.5 (M + H) + , (ESI-) m/z 902.3 (M-H)-.
EJEMPLO 4.15 2S)-1-f(2S)-2-f6-f(2R.5R)-1-(4-ciclopropil-3.5-difluorofenil)-5-f2-Í(2S)-1 - (2S)-2-r(metox¡carbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrol¡din-2-¡H- 1 H-bencimidazol-6-il>pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-ilVpirrolidin-1 - il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.47 (br s, 1H) 10.30-10.41 (br s, 1H) 7.69 (br s, 1H) 7.49 (s, 1H) 7.30-7.43 (br s, 1H) 7.04-7.20 (m, 3H) 5.75-5.89 (m, 2H) 5.37 (m, 4H) 5.23 (s, 2H) 4.34 (t, 2H) 3.83 (m, 2H) 3.71 (s, 6H) 3.56-3.67 (m, 2H) 3.11 (m, 2H) 2.58 (br s, 2H) 2.33 (m, 2H) 2.08-2.27 (m, 4H) 2.01 (m, 2H) 1.78 (br s, 2H) 0.82-0.96 (m, 12H) 0.71 (m, 4H).
EJEMPLO 4.16 (f(2R.5R)-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-¡nbis(1 H-bencímidazol- 6.2-di-il(2S)pirrolidin-2,1-di-iir(1S)-1-ciclopropil-2-oxoetan-2.1-di- il )biscarbamato de dimetilo 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.48 - 0.24 (m, 7H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.07 (s, 6H), 1.14 (dd, J = 8.7, 16.6, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 2.05 - 1.78 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 5.17 - 5.04 (m, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.8, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.3, 1H), 7.20 (d, J = 4.3, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 12.28 - 11.84 (m, 2H).
MS (ESI + ) m/z 884 (M + H) + , (ESI-) m/z 882 (M-H)-.
EJEMPLO 4.17 2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4-acetil-4-fenilpiperidin-1-in-3.5- difluorofenill-5- 2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H) 1.68 (d, J=4.66 Hz, 2 H) 1.83 (s, 3 H) 1.87 - 2.38 (m, 16 H) 2.78 -2.90 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.06 (t, J=8.35 Hz, 2 H) 5.09 - 5.18 (m, 2 H) 5.27 - 5.41 (m, 2 H) 5.88 (d, J = 12.9Q Hz, 2 H) 7.02 -7.51 (m, 13 H) 12.07 (d, J = 16.91 Hz, 2 H).
S (ESI + ) m/z 1070 (M + H)+.
EJEMPLO 4.18 ^2S)-1-f(2S.3aS.6aS)-2-f5-r(2R,5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1- infenill-5-{2-r(3aS.6aS)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil octahidrociclopentafblpirrol-2-ill-1 H-bencimidazol-5- il>pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il hexahidrociclopentafb pirrol- 1 (2H)-ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.64 - 0.96 (m, 13 H) 1.31 - 2.18 (m, 21 H) 3.50 - 3.57 (m, 6 H) 3.93 - 4.07 (m, 2 H) 4.72 -4.85 (m, 1 H) 5.13 (t, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 5.90 (dd, 2 H) 7.06 (d, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.36 - 7.56 (m, J = 8.13 Hz, 4 H) 11.96 (s, 1 12.08 (m, 1 H) 12.24 (ninguno, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1031.5 (M + H)+, (ESI-) m/z 1029.4 (M-H) EJEMPLO 4.19 ((2S)-1-r(2S.3aS.6aS)-2- 5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(2- r(3aS.6aS -f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil>octahidrociclopentafblpirrol-2-iH-1 H-bencimidazol-5- il}pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)hexahidrociclopentafb1pirrol- 1 (2H)-ill-3-metil-1 -oxobutan-2-M carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.62 - 0.93 (m, 13 H) 1.42 - 2.16 (m, 25 H) 2.78 (s, 1 H) 3.54 (s, 6 H) 4.01 (s, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 5.11 (t, J=8.08 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 6.26 (d, J = 8.67 Hz, 2 H) 6.83 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 - 7.55 (m, 4 H) 11.92 (s, 1 H) 12.01 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 968.5 (M + H) + , (ESI-) m/z 966.4 (M-H)-, 1011.7 (M + COOH-H)-.
EJEMPLO 4.20 r(2S)-1-(2-f5-í(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenin-5-(2-f(2S)-pirrolidin-2-ill-1H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 - i I ) - 3 - metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo El compuesto del título se puede preparar haciendo reaccionar la amina con un equivalente de un ácido en lugar de dos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.67 - 0.90 (m, 6 H) 0.97 - 1.17 (m, 9 H) 1.53 - 2.46 (m, 13 H) 3.26 - 3.42 (m, J = Í1.39 Hz, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 3.85 (d, J=4.34 Hz, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.88 -4.98 (m, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.45 (d, J = 7.16 Hz, 1 H) 5.50 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 6.92 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.19 - 7.77 (m, 7 H) 9.15 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 731 (M + H)+.
EJEMPLO 4.21 ((2S)-1-f(2S)-2-(5-r(2R,5R)-1-r4-(2-azabiciclof2.2.2loct-2-in-3.5- difluorofenil1-5- 2-r(2SM- (2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 1.02 (m, 12 H), 1.41 - 2.27 (m, 26 H), 2.65 (s, 1 H), 3.05 - 3.26 (m, 3 H), 3.54 (s, 6 H), 4.06 (t, J = 8.35 Hz, 2 H), 5.07 - 5.20 (m, 2 H), 5.26 - 5.45 (m, 2 H), 5.89 (d, J = 12.36 Hz, 2 H), 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.33 (m, 4 H), 7.44 (dd, J = 32.42, 8.24 Hz, 2 H), 12.06 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 977 (M + H) + , (ESI-) m/z 975 (M-H)-.
EJEMPLO 4.22 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r4-(propan-2-inpiperidin- 1-illfenil -5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil p¡rrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il} irrol¡din-2-ill-1 H-benc¡midazol-2-il)pirrolídin-1 -i ?-3-meti |- 1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.91 (m, 18 H), 0.91 - 1.05 (m, 1 H), 1.07 - 1.21 (m, 3 H), 1.31 - 1.43 (m, 1 H), 1.51 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.84 - 2.26 (m, 11 H), 2.72 - 2.88 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H) 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, J=8.35 Hz, 2 H), 5.07 - 5.23 (m, 2 H), 5.29 - 5.45 (m, 2 H), 5.88 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 4 H), 7.41 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.07 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 994 (M + H) + .
EJEMPLO 4.23 (2R.5R)-1-r4-(4.4-dimetilpiperidin-1-in-3.5-difluorofenil1pirrolidin- 2.5-di-il)bisf1H-bencimidazol-5.2-di-il(2S)pirrolidin-2.1-di-iirMS)-2- oxo-1 -(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etan-2.1-di-ill>)biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (s, 6 H), 1.18 - 1.34 (m, 9 H), 1.34 - 1.59 (m, 4 H), 1.61 - 1.93 (m, 5 H), 1.93 - 2.06 (m, 4 H), 2.09 - 2.27 (m, 4 H), 2.77 (s, 4 H), 2.90 - 3.27 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.62 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 3.67 - 3.89 (m, 7 H), 4.14 (q, J=8.10 Hz, 2 H), 5.08 - 5.20 (m, 2 H), 5.30 - 5.43 (m, 2 H), 5.81 - 5.94 (m, 2 H), 7.03 - 7.52 (m, 8 H), 12.10 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1063 (M + H)+, (ESI-) m/z 1061 (M-H)-.
EJEMPLO 4.24 2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r4-(3.3-dimetilazetidin-r-¡n-3.5- difluorofenill-5- 2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡N-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -ijl-3-metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76-0.94 (m, 12 H), 1.13 (s, 6 H), 1.61-1.74 (m, 2 H), 1.81-2.28 (m, 9 H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.49 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.07 (t, J = 8.24 Hz, 2 H), 5.14 (t, J=7.54 Hz, 2 H), 5.25-5.40 (m, 2 H), 5.79-5.94 (m, 2 H), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.08-7.34 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 12.05 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 951 (M + H)+.
EJEMPLO 4.25 f(2SM-r(2S)-2-(5-((2R.5R)-5-(2-r(2S)-1- (2S)-2- r(metoxicarbon¡namino1-3-metilbutanoil'!;Pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il)-1 -f4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.93 (m, 12 H), 1.61 - 1.79 (m, 6 H), 1.84 - 2.09 (m, 6 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.40 -2.60 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J=8.29 Hz, 2 H), 5.08 - 5.19 (m, 2 H), 5.28 - 5.46 (m, 2 H), 6.26 (d, J = 8.67 Hz, 2 H), 6.55 - 6.67 (m, 2 H), 7.06 (t, J = 7.32 Hz 2 H), 7.13 -7.32 (m, 9 H), 7.37 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 12.02 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 991 (M + H) + , (ESI-) m/z 989 (M-H)-.
EJEMPLO 4.26 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-r4-(3- fenilpropinpiperidin-1-il1fenil)-5-(6-fluoro-2-r(2S)-1- (2Sl-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68 - 0.84 (m, 12 H), 0.98 - 1.30 (m, 8 H), 1.47 - 1.60 (m, 5 H), 1.63 - 2.07 (m, 9 H), 2.09 - i 2.24 (m, 3 H), 2.78 (s, 4 H), 3.51 (s, 6 H), 3.71 - 3.87 (m, 4 H), 3.97 -4.12 (m, 2 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 5.43 - 5.63 (m, 2 H), 5.78 - 5.96 (m, 2 H), 7.02 (dd, J=6.78, 2.33 Hz, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 4 H), 7.19 -7.35 (m, 5 H), 7.39 (dd, J = 11.28, 6.29 Hz, 1 H), 11.50 - 12.73 (m, 2 MS (ESI + ) m/z 1105 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1103 (M-H)\ EJEMPLO 4.27 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-3.5- difl orofenin-5-{6-fluoro-2-r(2S)-1 -((2S)-2-r(metoxicarbon¡0aminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.69 - 0.76 (m, 4 H), 0.76 - 0.91 (m, 17 H), 1.13 - 1.27 (m, 3 H), 1.55 (d, J = 11.39 Hz, 2 H), 1.67 - 2.09 (m, 9 H), 2.11 - 2.26 (m, 4 H), 2.72 - 2.94 (m, 4 H), 3.50 -3.57 (m, 6 H), 3.62 - 3.86 (m, 5 H), 3.99 - 4.11 (rn, 2 H), 5.03 - 5.17 (m, 2 H), 5.46 - 5.63 (m, 2 H), 5.87 (dd, J = 12.52, 7.21 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=6.94 Hz, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 3 H), 7.40 (dd, J = 11.17, 6.29 Hz, 1 H), 11.67 - 12.63 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1043 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 1041 (M-H)\ EJEMPLO 4.28 (f(2R,5R)-1 , -r4-(4-t ,er-b , utilpiper ,idin-1 -il)-3.5-difluorofeni—ll -pirrolidin- 2.5-di-il bisl(6-fluoro-1 H-bencimidazol-5.2-di-in(2S)pirroiidin-2.1 - di-ilfd S)-1 -ciclopentil-2-oxoetan-2, 1 -di-il}))biscarbamato de dimetilo i 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (s, 9 H), 1.08 - 1.63 (m, 24 H), 1.65 - 1.87 (m, 3 H), 1.92 - 2.25 (m, 10 H), 2.37 -2.45 (m, 1 H), 2.73 - 2.93 (m, 4 H), 3.60 - 3.91 (m, 4 H), 4.13 (t, J = 8.24 Hz, 2 H), 5.11 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 5.45 - 5.63 (m, 2 H), 5.80 - 5.97 (m, 2 H), 6.95 - 7.08 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 6.61 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 10.25, 3.74 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 11.73 - 12.50 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1095 (M + H) + , MS (ESI-) m/z 093 (M-H)\ EJEMPLO 4.29 ((2S.3R)-3-ter-butoxi-1-r(2S -2-(5-f(2R.5R)-5-í2-f(2S)-1-f(2S.3R)-3- ter-butoxy-2-f metoxicarbonil)amino]butanoil>pirrolidin-2-il|-6-fluoro- 1 H-bencimidazol-5-il}-1 -f4-(4-ter-butijpiperidin-1 -il)-3,5- difluorofenil1pirrol¡din-2-¡l)-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il) irrolidin-1 - ill-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, J = 14.64 Hz, 13 H), 0.88 - 0.96 (m, 4 H), 1.02 (s, 7 H), 1.12 (d, J = 33.83 Hz, 11 H), 1.49 - 2.31 (m, 9 H), 2.69 - 2.93 (m, 4 H), 3.27 (s, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 6 H), 3.64 - 3.94 (m, 9 H), 4.03 - 4.31 (m, 3 H), 5.06 - 5.23 (m, 1 H), 5.38 - 5.69 (m, 2 H), 5.78 - 5.95 (m, 2 H), 6.46 - 6.63 (m, 1 H), 6.70 - 6.87 (m, 1 H), 6.92 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 10.63, 1.84 Hz, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 1 H), 11.40 - 12.88 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1159 (M + H) + .
EJEMPLO 4.30 ((2S)-1-r(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r4-(2-naftil)piperidin-1- illfenil -5- 6-fluoro-2-f(2S)-1- (2S)-2-f(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H-benc¡midazol-5-il p¡rrolidin-2-ill-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il) irrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- t ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73 (d, J=6.51 Hz, 4 H), 0.76 - 0.85 (m, 8 H), 1.19 - 1.32 (m, 2 H), 1.69 - 2.08 (m, 12 H), 2.11 - 2.25 (m, 3 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.92 - 3.18 (m, 5 H), 3.52 (d, J = 1.19 Hz, 6 H), 3.72 - 3.87 (m, 4 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.06 -5.19 (m, 2 H), 5.49 - 5.67 (m, 2 H), 5.83 - 6.00 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 7.05 Hz, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 3 H), 7.38 - 7.53 (m, 4 H), 7.68 - 7.93 (m, 4 H), 11.88 - 12.65 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1113 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1111 ( -H)".
EJEMPLO 4.31 2S)-1-ff2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f4-(2.3-dihidro-1'H-espirofinden-1.4'- Diperidinl-1'-il)-3.5-difluorofenill-5-(6-fluoro-2-r(2S)-1- (2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H- bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-iH-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -i ?-3-meti I- 1 -oxobutan-2-il carbamato dé metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.53-10.63 (m, 1H) 10.31-10.41 (m, 1H) 7.43-7.52 (m, 1H) 7.30-7.40 (m, 1H) 7.10-7.25 (m, 5H) 6.92-7.00 (m, 1H) 5.86 (d, 2H) 5.23-5.51 (m, 6H) 4.26-4.40 (m, 2H) 3.77-3.91 (m, 2H) 3.68-3.72 (m, 6H) 3.56-3.66 (m, 2H) 2.83-3.26 (m, 8H) 1.81-2.61 (m, 16H) 0.71-1.10 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 1089 (M + H)+.
EJEMPLO 4.32 (2S)-1-r 2S)-2-(5-r 2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(3-fenilpiperidin-1- infenin-5-(2-f(2S)-1- (2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il pirrolidiin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -ill-3-met¡l-1 -oxobutan-2-i Dea rba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.07 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.20 (s, 8 H), 7.09 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 5.36 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 2.85 (s, 4 H), 2.18 (s, 5 H), 1.94 (m, 7 H), 1.61 (m, 5 H), 0.77 (m, 12 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 1027 (100, M + H)\ EJEMPLO 4.33 (2S)-1-f 2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f3.5-d¡fluoro-4-(3-fenilpirrolidin-1- il)fen¡ll-5-(2-r(2S)-1-((2Sl-2-f(metoxicarbonil)aminol-3- meti Ibuta noil pírrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.09 (d, J = 14.8 Hz, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.45 (m, 2 H), 7.24 (m, 8 H), 7.08 (s, 2 H), 5.93 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.13 (m, 4 H), 2.19 (s, 4 H), 1.90 (m, 6 H), 1.70 (s, 2 H), 0.80 (m, 12 H).
MS (ESI + ) m/z (abundancia relativa) 1013 (100, M + H)*, 1014 (58).
EJEMPLO 4.34 K2S)-1-r(2S)-2-(6-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-f4-(4- metoxifeninpiperidin-1-infenil)-5-f2-r(2S)-1- (2S)-2- r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutano¡l}pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-¡n-1 H-benc¡midazol-2-il>p¡rrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 - 0.69 (m, 12H), 1.24 (s, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 2.10 - 1.85 (m, 7H), 2.19 (s, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 4.17 - 3.93 (m, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 5.45 - 5.29 (m, 2H), 5.91 (d, J = 12.8, 2H), 6.81 (d, J = 8.7, 2H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.50 (d, J = 8.2, 1H), 12.17 (dd, J = 19.9, 74.7, 2H).
MS (ESI) m/z 1057 (M + H) + , 1055 (M-H) + .
EJEMPLO 4.35 (2S)-1-r(2S)-2-f6-f(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fluoro-4-femlpiperidin- 1-infenill-5-f2-r(2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il) irrolid¡n-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 0.91 - 0.75 (m, 12H), 2.11 - 1.60 (m, 12H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.55 (d, J = 5.5, 2H), 2.84 -2.71 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.83 (s, 4H), 4.11 -3.99 (m, 2H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 5.45 - 5.30 (m, 2H), 5.94 (d, J = 12.8, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.45 - 7.18 (m, 10H), 7.50 (d, J = 8.3, 1H), 12.11 (d, J = 15.2, 2H).
MS (ESI) m/z 1045 (M + H)\ 1043 (M-H)\ EJEMPLO 4.36 ((2S)-1-f(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-r4-(4-fluoro-4-fen¡lpiper¡d¡n-1-ihfen¡n-5-(2-f(2S)-1 -f(2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2- ¡11-1 H-bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-ill-1 H-benc¡midazol-2^il) irrolidin- 1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 - 0.74 (m, 12H), 1.23 (d, J = 3.9, 1H), 1.69 (d, J = 3.6, 2H), 2.09 - 1.80 (m,, 9H), 2.26 -2.09 (m, 5H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 4.05 (t, J = 8.4, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 5.34 (d, J = 4.5, 2H), 6.27 (d, J = 8.7, 2H), 6.65 (dt, J = 4.2, 8.6, 2H), 7.06 (t, J = 7.8, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 9H), 7.45 (d, J = 8.2, 1H), 12.04 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 1009 (M + H) + , 1007 (M-H) + .
EJEMPLO 4.37 (2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-f4- ffluoro(d¡fenil)metillpiperidin-1-il)fen¡l)-5-(6-fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-ill-1 H- benc¡midazol-5-il>pirrolidin-2-¡n-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 0.99 - 0.69 (m, 12H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.55 (dd, J = 12.0, 24.4, 2H), 2.42 - 1.85 (m, 12H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 3.01 - 2.74 (m, 4H), 3.63 (s, 6H), 3.90 -3.77 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.4, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 2H), 5.52 (t, J = 5.8, 2H), 5.92 - 5.72 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.3, 2H), 7.29 (t, J = 7.5, 6H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 4H).
MS (ESI) m/z 1171 (M + H)+.
EJEMPLO 4.38 f(2S.3R)-1-r(2S)-2-f5-rr2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- infenill-5-(6-fluoro-2-f(2S)-1-rN-(metoxicarbonin-Q-metil-L-treonillpirrolidin-2-il -1 H-bencim¡da2ol-5-ihpirrol¡din-2-ill-6÷fluoro-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (d, J ¡= 5.5, 2H), 1.04 (dd, J = 5.8, 12.0, 4H), 1.68 (s, 4H), 1.80 (s, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 3H), 3.03 (s, 4H), 3.13 (s, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.44 (dd, J = 6.5, 12.8, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 5.17 - 5.02 (m, 2H), 5.66 - 5.41 (m, 2H), 5.97 - 5.80 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.31 -7.19 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 9.8, 26.3, 2H), 12.39 - 12.01 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 1095 (M + H)+, 1093 (M-H) + .
EJEMPLO 4.39 (2R,5R)-1-r3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)feninpirrolidin-2,5-di il bis^6-fluoro-1H-bencirnidazol-5,2-di-il)(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(1S)- 2-oxo- 1 -(tetra h id ro-2H-piran-4-il)etan-2,1-di-in))biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 - 1.07 (m, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 4H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.78 (s, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 2.26 - 2.06 (m, 4H), 3.26 - 2.81 (m, 8H), 3.52 (s, 6H), 3.91 - 3.60 (m, 8H), 4.12 (dd, J = 6.9, 15.8, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.54 (d, J = 10.0, 2H), 5.99 - 5.81 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 6.3, 23.5, 2H), 7.16 (t, J = 6.9, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 5H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 12.23 (d, J = 83.3, 2H).
MS (ESI) m/z 1147 (M + H)+.
EJEMPLO 4.40 ( (2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-(4-fenilp¡peridin-1-il)fen¡l1pirrolidin-2,5-di- il bis 6-fluoro-1 H-bencim¡dazol-5.2-di-ilU2S pirrolidin-2.1 rdi-MÍM S)- 1 -ciclopentil-2-oxoetan-2, 1 -di-¡I )b¡scarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 - 1.10 (m, 18H), 1.67 (s, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 6H), 2.18 (s, 4H), 3.08 - 2.86 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.1, 1H), 3.52 (s, 6H), 3.89 -3.70 (m, 4H), 4.20 - 4.01 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.56 (d, J = 21.5, 2H), 5.96 - 5.83 (m, 2H), 7.04 (d, J = 6.7, 1H), 7.16 (t, J = 7.0, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.39 (dt, J = 8.1, 25.5, 4H), 12.16 (d, J = 61.1, 2H).
MS (ESI) m/z 1115 (M + H) + , 1113 (M-H) + .
EJEMPLO 4.41 U2S)-1-f(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r4-(benciloxi)fen¡n-5-(2-f(2SV-1- 2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-nnetilbutanoiUpirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -ill-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.02 (s, 2H), 7.28 (m, 13H), 6.60 (m, 2H), 6.23 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (s, 6H), 2.20 (m, 6H), 1.98 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 0.86 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 938 (M + H)+.
EJEMPLO 4.42 2S)-1-f(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-M-r4- (trifluorometinfeninpiperazin-1-infen¡l)-5-(6-fluoro-2-f(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoi pirrolidin-2-in-1 H- bencim¡dazol-5-il>pirrol¡din-2-ill-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.63 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.25 (m, 8H), 2.99 (m, 4H), 2.05 (m, 12H), 0.81 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 1132 (M + H) + .
EJEMPLO 4.43 ((2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenill-5-f5- fluoro-2-^2S)-1-^2S)-2-f metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il) irrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -i ??-3-meti I- 1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68 - 0.89 (m, 12 H) 1.34 - 1.50 (m, 6 H) 1.65 - 2.06 (m, 9 H) 2.12 - 2.24 (m, 4 H) 2.70 -2.82 (m, 4 H) 3.52 (d, J = 2.49 Hz, 6 H) 3.73 - 3.86 (m, 4 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 5.06 - 5.19 (m, 2 H) 5.26 - 5.43 (m, 1 H) 5.46 - 5.56 (m, 1 H) 5.86 (d, J = 12.04 Hz, 2 H) 6.98 (d, J = 6.51 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 12.01 - 12.26 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 969 (M + H)+.
EJEMPLO 4.44 2S)-1-r(2S)-2-f6-r(2R.5R)-1-r4-(4-bencilpiperidin-1-il)-3.5- difluorofenin-5-f5-fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-6-¡l>pirrolidin-2-il1-5- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.67 - 0.88 (m, 12 H) 1.22 (s, 12 H) 1.42 - 1.51 (m, 5 H) 1.73 - 2.04 (m, 12 H) 2.12 - 2.21 (m, 4 H) 2.72 - 2.81 (m, 5 H) 3.48 - 3.54 (m, 6 H) 3.72 - 3.83 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 5.05 - 5.13 (m, 2 H) 5.46 - 5.58 (m, 2 H) 5.79 -5.89 (m, 2 H) 6.99 - 7.04 (m, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 5 H) 7.20 - 7.34 (m, 6 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 3 H) 12.10 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1077 (M + H) + .
EJEMPLO 4.45 (f(2R,5R)-1-(3.5-difluoro-4-f4-r4-(trifluorometil)fenillpiperazin-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-¡nbis{(5-fluoro-1 H-bencimidazo 6.2-di- in(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(1S)-1-ciclopentil-2-oxoetan-2,1-di- il )biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.09 - 1.64 (m, 18 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.92 - 2.23 (m, 10 H) 2.91 - 3.03 (m, 5 H) 3.22 -3.30 (m, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.71 - 3.87 (m, 4 H) 4.12 (t, J = 8.40 Hz, 2 H) 5.05 - 5.16 (m, 2 H) 5.48 - 5.65 (m, 2 H) 5.85 - 5.99 (m, 2 H) 7.03 i (d, J=8.89 Hz, 3 H) 7.14 (d, J=6.29 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.40 (d, J = 9.54 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 12.08 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1184 (M + H) + .
EJEMPLO 4.46 (r(2R,5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4-r4-(trifluorometil)fenillpipérazin-1- il)fenil) irrol¡din-2,5-di-¡nbis((5-fluoro-1 H-bencimidazol-6.2-di- il)(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(1 S)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-i?etan- 2¦ 1 -di-¡H )biscarbamato de dimetilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 - 1.33 (m, 4 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.70 - 1.88 (m, 4 H) 1.92 - 2.05 (m, 4 H) 2.10 -2.25 (m, 3 H) 2.95 - 3.03 (m, 4 H) 3.03 - 3.20 (m, 3 H) 3.21 - 3.29 (m, 4 H) 3.51 (s, 6 H) 3.62 - 3.89 (m, 6 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 5.06 - 5.15 (m, 2 H) 5.48 - 5.64 (m, 2 H) 5.83 - 5.98 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.67 Hz, 3 H) 7.07 (d, J=6.29 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.46 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 12.11 (s, 1 H) 12.32 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1216 (M + H)+.
EJEMPLO 4.47 (2S)-1-f(2S)-2-f6-f(2R.5R)-1-f4-(4-benc¡lpÍDeridin-1-il)-3.5- difluorofenil1-5-(2-[(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3- met¡lbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-6-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencim¡dazol-2-il pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.07 (d, J = 19.1, 2H), 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 7.40 (d, J = 8.1, 2H), 7.34 - 7.10 (m, 8H), 7.07 (s, 2H), 5.87 (d, J = 12.3, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.78 (d, J = 28.9, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.07 - 1.80 (m, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.46 (d, J = 10.4, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.71 (m, 12H).
MS (ESI + ) m/z 1041.4 (M + H)\ (ESI-) m/z 1039.3 (M-H)-.
EJEMPLO 4.48 ^2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2S.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilp¡peridin-1- ¡nfen¡n-5-f2-f(2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarbon¡l)am¡nol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-M1-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -iH-3-metil-1 -oxobu tan -2 -i Dea riba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H), 1.60 - 2.30 (m, 14 H), 2.88 - 3.09 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H) 3.84 (s, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, J=8.1, 8.1 Hz, 2 H), 4.77 - 4.97 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 2.9 Hz, 2 H), 5.95 - 6.10 (m, 2 H), 7.08 - 7.70 (m, 13 H), 12.09 -12.23 (m, 2 H).
EJEMPLO 4.49 . 2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-f3.5-d¡fluoro-4-(2-fenilmorfolin-4- il)fenill-5-(2-r(2S)-1- 2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡H-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -¡H-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0.69 - 0.92 (m, 12 H), 1.69 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.82 - 2.30 (m, 12 H), 2.70 - 3.16 (m, J=63.6 Hz, 6 H), 3.54 (s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 - 4.12 (m, 2 H), 4.47 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1 H), 5.08 - 5.19 (m, 2 H), 5.29 - 5.48 (m, 2 H), 5.92 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.16 - 7.35 (m, J=0.8 Hz, 10 H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 12.06 (s, 1 H), 12.11 (s, 1 H).
MS (APCI + ) m/z 1030.1(M + H).
EJEMPLO 4.50 ((2SM-r(2S)-2-(5-f(2R.5R)-1-í3.5-difluoro-4-(2-fenilpipéridin-1- ihfenin-5-f2-f(2S)-1- 2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- met¡lbutanoil pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-il)p¡rrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 - 1.01 (m, 12 H), 1.24 - 2.35 (m, 22 H), 3.60 (s, 6 H), 3.89 (s, 4 H), 3.94 - 4.20 (m, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 5.30 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 5.73 (dd, J = 13.1, 3.6 Hz, 2 H), 6.92 - 7.44 (m, 13 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 12.08 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H).
MS (APCI+) m/z 1028.2 (M + H)+.
EJEMPLO 4.51 r(2S)-1-f(2S)-2-r5-n-f4-r(2R.6S)-2.6-dimetilmorfolin-4-¡ll-3.5- difluorofenil)-5-f6-fluoro-2-f(2S)-1-l(2S)-2-f^metoxicarboniÍ)amino1-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-¡0-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-illpirrolidin-1 -il>-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.67 - 0.90 (m, 12 H), 0.96 (s, 6 H), 1.01 - 1.31 (m, 2 H), 1.68 - 2.25 (m, 12 H)| 3.51 (s, 6 H), 3.78 (s, 3 H), 4.01 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.10 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 5.43 - 5.65 (m, 2 H), 5.79 - 5.97 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.46 (m, 4 H), 12.11 (s, 1 H), 12.24 (s, i 1 H).
MS (ESI) m/z 1017.4 (M + H)+.
EJEMPLO 4.52 (2S)-1-r(2S)-2- 5-r(2S.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1-infenill-5-(6- fluoro-2-f(2S)-1-((2Sl-2-r(metoxicarboninam¡nol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡ll-1 H-bencimidazol-5-il pirrolid¡n-2-ill-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -??-3-metil- 1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.94 (m, J = 10.5, 10.5 Hz, 12 H), 1.36 - 1.58 (m, 6 H), 1.77 - 2.28 (m, 14 H), 2.83 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 4.92 -5.07 (m, 2 H), 5.09 - 5.20 (m, 2 H), 5.83 - 6.02 (m, 2 H), 7.21 - 7.79 (m, 6 H), 12.14 - 12.44 (m, 2 H).
MS (APCI + ) m/z 987.8 (M + H)\ EJEMPLO 4.53 ^2S -1-r(2S)-2- 5-r(2R.5Rl-1-r4-(3-azaespirof5.5lundec-3-in-3.5- d¡fluorofen¡n-5-(6-fluoro-2-f(2S)-1-{(2S)-2-f(metoxicarbonil)am¡nol-3- metilbutanoil pirrolidin-2-¡n- 1H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-¡n-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.64 - 0.94 (m, 12 H), 1.21 - 1.44 (m, 16 H), 1.68 - 2.25 (m, J = 78.0 Hz, 12 H), 2.78 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.80 (s, 4 H), 4.04 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.55 (dd, J = 19.8, 4.2 Hz, 2 H), 5.79 - 5.99 (m, 2 H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.48 (m, 4 H), 12.12 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H).
MS (ESI) m/z 1055.4 (M + H) + .
EJEMPLO 4.54 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4-ciclohexilpiperidin-1-in-3.5- difluorofenil1-5-f6-fluoro-2-f(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencim¡dazol-5-il}pirrolid¡n-2-ill-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.65 - 0.97 (m, 12 H), 0.98 - 1.33 (m, 10 H), 1.50 - 2.25 (m, 20 H), 2.72 - 2.91 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.79 (s, 4 H), 4.04 (t, J=8.1 Hz, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.54 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2 H), 5.79 - 5.97 (m, 2 H), 7.03 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.46 (m, 4 H), 12.11 (s, 1 H), 12.23 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1069.5 (M + H)+.
EJEMPLO 4.55 ((2S)-1-r(2S)-2 5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r(2S)-2-fenilmorfolin-4- il1fenil)-5-f6-fluoro-2-f(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbon¡namino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-ill-6- fluoro-1 H-bencim¡dazol-2-il}pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.60 - 0.95 (m, 12 H), 1.64 - 2.08 (m, 10 H), 2.09 - 2.25 (m, 4 H), 2.70 - 3.18 (m, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.64 - 3.86 (m, 4 H), 3.91 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.03 (t, J = 8.2 i Hz, 2 H), 4.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 5.43 - 5.69 (m, 2 H), 5.80 - 6.03 (m, 2 H), 7.03 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.20 - 7.45 (m, 10 H), 12.10 (s, 1 H), 12.24 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1065.4 (M + H)\ EJEMPLO 4.56 ! i ((2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-(4-r4-(2.4-difluorofenil)piperidin-1-in- 3.5-difluorofenil>-5-(6-fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2- I f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il>pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxob uta n-2-il)carba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68 - 0.92 (m, 14 H), 1.58 - 2.08 (m, 11 H), 2.09 - 2.27 (m, 4 H), 2.71 - 3.14 (m, 6 H), 3.52 (s, 6 H), 3.68 - 3.89 (m, 4 H), 3.98 - 4.10 (m, 2 H), 5.05 - 5.17 (m, 2 H), 5.48 - 5.68 (m, 2 H), 5.83 - 5.99 (m, 2 H), 6.95 - 7.08 (m, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.46 (m, 5 H), 12.06 - 12.39 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1099.3 (M + H)+.
EJEMPLO 4.57 ((2SM-r(2Sl-2-(5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-r4-(4- fluorofen¡npiperidin-1-illfenil -5-(6-fluoro-2-r(2S)-1- (2S)-2- í(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2- i l p i rro I id i n - 1 -ill-3-metil-1 -oxob uta ?-2-i Dea rba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.67 - 0.93 (m, 14 H), 1.53 - 2.09 (m, 11 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.83 - 3.15 (m, 6 H), 3.53 (s, 6 H), 3.69 - 3.88 (m, 4 H), 3.98 - 4.10 (m, 2 H), 5.05 - 5.17 (m, 2 H), 5.48 - 5.67 (m, 2 H), 5.83 - 5.99 (m, 2 H), 6.99 - 7.20 (m, 4 H), 7.22 - 7.47 (m, 6 H), 12.02 - 12.47 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1081.4 (M + H)\ EJEMPLO 4.58 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperazin-1- il)fenill-5-(2-r(2S)-1-f(2S)-2-f(metoxicarbon¡naminol-3- metilbutanoil)pirrol¡djn-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-ill-1 H-bencim¡dazol-2-il) irrolidin-1 -ill-3-meti I- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.95 (m, 12 H) 1.69 (s, 1 H) 1.84 - 2.11 (m, 2 H) 2.20 (s, 4 H) 2.97 (s, 4 H) 3.09 (s, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 3.82 (s, 4 H) 4.03 (q, J = 7.05 Hz, 6 H) 5.15 (s, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 5.95 (s, 2 H) 6.75 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.08 (t, 2 H) 7.17 (t, J = 7.92 Hz, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.48 (s, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.92 (s, 2 H) 12.09 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1028.4, (ESI-) m/z 1026.4 (M-H)".
EJEMPLO 4.59 ((2S)-1-r(2S.4R)-2-(5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(p¡peridin-1-il)fenin-5- (2-r(2S.4R)-4-fluoro-1-f(2S)-2-r(metoxicarbon¡naminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il>-4-fluoropirrolidin-1-il1-3-metil-1-oxobutan-2- illcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 (m,16 H) 0.89 (m, 3 H) 1.45 (m, 5 H) 1.70 (m, 2 H) 1.85 (m, 1 H) 2.76 (d, 2 H) 3.17 (d, J = 5.10 Hz, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.87 - 4.13 (m, 4 H) 4.31 (m, 1 H) 5.17 (d, 2 H) 5.36 (m, 3 H) 5.57 (s, 1 H) 5.89 (d, 2 H) 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 (m, 3 H) 7.48 (m, 3 H) 12.22 (s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 987.4, (ESI-) m/z 985.2 (M-H)\ EJEMPLO 4.60 i ((2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r4-(pirimÍdin-2- ihpiperazin-1-illfenil>-5-f6-fluoro-2-f(2S)-1-f(2S)-2- i r(metoxicarbon¡l)amino1-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-illpirrolidin-2-ill-6-fluoro-1 H-bencimid zol-2- il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.67 - 0.93 (m, 12 H) 1.99 (m, 16 H) 2.18 (m, 4 H) 2.87 (m, 4 H) 3.53 (s, 6 H) 3.56 m, 2H) 3.74 (m, 10 H) 5.11 (m, 2 H) 5.53 (m, 2 H) 5.90 (m, 2 H) 6.60 (t, J=4.72 Hz, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.32 (m, 4 H) 8.33 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 12.14 (s, 1 H) 12.22 (s, 1H).
MS (ESI + ) m/z 1066.4, (ESI-) m/z 1064.1 (M-H)".
EJEMPLO 4.61 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-f(2R.5R)-1-í3.5-difluoro-4-r4-(5-metil-2- thienil)piperidin-1-illfenil)-5-(6-fluoro-2-í(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonihamino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-5-il)pirrolid¡n-2-iH-6-fluoro-1 H-bencimidázol-2- il>pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il>carbamato de metilo . i 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.71 - Ó.98 (m, 12 H), 1.49 - 2.31 (m, 18 H), 2.42 (s, 3 H), 2.87 - 3.11 (m, J=14.1 Hz, 5 H), 3.59 (s, 6 H), 3.77 - 3.94 (m, J = 9.1 Hz, 4 H), 4.05 - 4.17 (m, 2 H), 5.08 - 5.26 (m, 2 H), 5.53 - 5.74 (m, 2 H), 5.89 - 6.05 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 - 7.53 (m, 4 H), 12.09 - 12.23 (m, 1 H), 12.26 -12.41 (m, 1 H).
MS (ESI) m/z 1083.3 (M + H).
EJEMPLO 4.62 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fluoro-4-fenilpiperidin- 1-il)fenill-5-f6-fluoro-2-r(2S)-1-U2S)-2-r(metoxicarbon¡naminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-5-¡l)pirrolidin-2-ill-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2- ¡Dcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 0.84 - 0.69 (m, 12H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 7H), 2.00 (dd, J = 6.8, 14.5, 8H), 2.23 -2.12 (m, 5H), 3.52 (s, 6H), 3.87 - 3.73 (m, 4H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 5.65 - 5.48 (m, 2H), 5.99 - 5.86 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.7, 1H), 7.15 (d, J = 6.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.0, 3H), 7.36 (d, J = 7.7, 2H), 7.41 (t, J = 7.6, 4H), 12.19 (d, J = 44.3, 2H).
MS (ESI) m/z 1081 (M + H)+.
EJEMPLO 5.1 ((2SM-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-r3.5-d¡fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenin-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-iN-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)p¡rrol¡din-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 250 mi enfriado en un baño de hielo se agrega (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiper¡din-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (2.57 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.945 g, 5.40 mmoles) e hidrato de 1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (0.984 g, 6.43 mmoles) en DMF (25 mi) para obtener una solución de color naranja. Se agregan 4-metilmorfolina (2.83 mi, 25.7 mmoles) y clorhidrato de N1- ((etilim¡no)metilen)-N3,N3-d¡metilpropan-1 ,3-diamina (1.232 g, 6.43 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluye en EtOAc. La capa de EtOAc se lava con NaHC03 acuoso saturado, H20, y NaCI saturado. La capa orgánica se trata con 3-mercaptopropilo-sílice durante 1 hora, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra hasta una espuma de co'lor amarillo (2.74 g). La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho de sílice de 120 g eluyendo con 2-5% de metanol en diclorometano permite obtener 1.7 g (61%) del compuesto del título como un polvo de color amarillo. El compuesto del título se puede purificar adicionalmente mediante recristalización con acetonitrilo. I 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.73 - 0.91 (m, 12 H) 1.60 - 1.74 (m, 6 H) 1.86 - 2.04 (m, 6 H) 2.17 - 2.30 (m, 4 H) 2.52 -2.53 (m, 4 H) 2.84 - 3.02 (m, 4 H) 3.52 - 3.56 (m, 6 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 4.00 - 4.12 (m, 2 H) 5.10 - 5.18 (m, 2 H) 5.32 - 5.42 (m, 2 H) i 5.88 - 5.95 (m, 2 H) 7.05 - 7.33 (m, 11 H) 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 11.97 - 12.30 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1027 (M + H)+.
EJEMPLO 5.2 r(2S)-1-f(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-r4-(4.4-difenilDiperidin-1-Iil)-3.5- difluorofenill-5- 2-f(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metí lbutanoil)pirrolidin-2-i 11-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-illcarbamato de metilo En un matraz de fondo redondo de 100 ml se agrega (S)-6,6,-((2R,5R)-1-(4-(4,4-difenilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]im¡dazol) (0.385 g, 0.488 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.180 g, 1.025 mmoles), e hidrato de 1 H-benzo[d][1 ,2,3]triázol-1 -ol (0.187 g, 1.220 mmoles) en DMF (25 ml) para obtener una solución de color naranja. Se agregan 4-metilmorfolina (0.537 ml, 4.88 mmoles) y clorhidrato N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1 ,3-diamina (0.234 g, 1.220 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluye con EtOAc. La solución orgánica se lava secuencialmente con NaHC03 saturado, H20, y NaCI saturado. La capa orgánica se trata con 3-mercaptopropilo-sílice durante 1 hora, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra hasta una espuma de color amarillo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en un cartucho de sílice de 24 g eluyendo con 2-7% de metanol en CH2CI2 provee material que es 90% puro por HPLC. Una segunda cromatografía de fracciones seleccionadas en un cartucho de sílice de 12 g eluyendo con 2-5% de metanol en CH2CI2 produce el compuesto del título como un sólido de color crema (100 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.91 (m, 12 H) H) 6.84 - 7.54 (m, 20 H) 12.06 (d, J = 18.98 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1103 (M + H)+.
EJEMPLO 5.3 ((2S.3R)-1-r(2S)-2-|5-r(2R.5R)-1-r3.5-d¡fluoro-4-(4-fenilp¡peridin-1- ilUenil1-5-(2-f(2S^1-fN-(metoxicarbonin-0-metil-L-treonillpirrolidin-2- H-benc¡midazol-5-ihpirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolid¡n- 1-¡H-3-metoxi-1-oxobutan-2-ij)carbamato de metilo Se disuelve clorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(S.S-difluoro^-^-fenilpiperidin-l -il)fenil)pirrolid¡n-2,5-d¡-M)bis^ pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (0.12 g) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) y se trata con di-isopropiletilamina (0.195 mi, 1.12 mmoles) a temperatura ambiente seguido por ácido (2S,3R)-3-metox¡-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0.059 g, 0.307 mmoles) y HATU (0.112 g, 0.293 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluye con agua y se extrae en diclorometano, se concentra y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 0-8% de metanol en diclorometano para obtener 0.071 g de un sólido de color amarillo (48%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (dd, J = 18.22, 6.18 Hz, 6 H) 1.63 - 1.72 (m, 6 H) 1.99 - 2.08 (m, 6 H) 2.15 - 2.26 (m, 6 H) 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.17 - 3.20 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.79 - 3.89 (m, 4 H) 4.25 - 4.30 (m, 2 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.35 - 5.42 (m, 2 H) 5.87 - 5.95 (m, 2 H) 7.09 (t, J=8.19 Hz, 2 H) 7.12 - 7.32 (m, 9 H) 7.41 (d, J = 8.35 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.78 Hz, 1 H) 12.03 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1059.4 (M + H)\ EJEMPLO 5.4 (2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-r3.5-d¡fluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenin-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarboninaminol-3.3- dimetilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-5-M)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -i I1-3, 3-d i metí 1-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Se disuelve clorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (0.12 g) en sulfóxido de dimetilo (2 mi) y se trata con di-isopropiletilamina (0.195 mi, 1.12 mmoles) a temperatura ambiente seguido por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanóico (0.058 g, 0.307 mmoles) y HATU (0.112 g, 0.293 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluye con agua y se extrae en diclorometano. Las fases orgánicas se concentran y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 0-6% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título (0.065 g, 44%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (d, J = 13.88 Hz, 18 H) 1.61 - 1.73 (m, 8 H) 1.95 - 2.08 (m, 4 H) 2.15 - 2.24 (m, 6 H) 2.86 - 3.02 (m, 4 H) 3.55 (s, 6 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 4.23 (dd, J = 8.89, 4.66 Hz, 2 H) 5.13 - 5.22 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.92 (dd, J = 12.85, 2.98 Hz, 2 H) 7.05 - 7.18 (m, 4 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.33 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 12.05 (d, J = 1.63 Hz, 1 H) 12.09 (d, J = 1.30 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1055.4 (M + H) + .
EJEMPLO 5.5 (2S)-1-f(2S.4R)-2-f5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(p¡peridin-1-infen¡n-5- (2-f(2S.4R)-4-metoxi-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-2-il)-4-metoxipirrolidin-1 -i ??-3-meti I- 1 -oxobutan-2- ¡ carbamato de metilo Se disuelve (S,R)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((2S,4R)-4-metoxipirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (0.20g, 0.287 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (3 mi) y se trata con di-isopropiletilamina (0.400 mi, 2.29 mmoles) a temperatura ambiente seguido por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.111 g, 0.631 mmoles) y HATU (0.229 g, 0.603 mmoles). Después de 2 horas, la solución se diluye con agua y se extrae en diclorometano. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 0-6% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título (0.163 g, 56%) como un sólido de color amarillo. 1H R N (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.71 - 0.84 (m, 12 H) 1.35 - 1.49 (m, 8 H) 1.69 (d, J = 5.42 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 3.29 (s, 6 H) 3.54 (s, 6 H) 3.87 (dd, J = 11.11, 3.85 Hz, 2 H) 4.03 (q, J = 7.05 Hz, 4 H) 4.21 (s, 2 H) 5.02 -5.15 (m, 2 H) 5.36 (d, J = 3.25 Hz, 2 H) 5.84 - 5.94 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1011.6 (M + H)+.
EJEMPLO 5.6 (((2R,5R)-1-r3.5-difluoro-4-(p¡peridin-1-il)feninpirrol¡din-2.5-di- il>bis(1H-bencim¡dazol-5.2-di-il(2S)p¡rrolidin-2.1-di-¡IÍMS)-1- ciclohexil-2-oxoetan-2,1-di-il1 )biscarbamato de dimetilo Se disuelve (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-d¡ftuoro-4-(piperidin-1-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H- benzo[d]imidazol) (0.192 g, 0.302 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (4 mi) y se trata con di-isopropiletilamina (0.421 mi, 2.41 mmoles) a temperatura ambiente seguido por ácido (S)-2-ciclohexil-2-(metoxicarbonilamino)acético (0.143 g, 0.663 mmoles) y HATU (0.241 g, 0.633 mmoles). Después de 1 hora, la solución se diluye con agua y se extrae en diclorometano. La fase orgánica se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía, eluyendo con 0-8% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título (0.166 g, 53%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 - 1.12 (m, 8 H) 1.36 - 1.70 (m, 24 H) 1.98 (d, J=4.45 Hz, 4 H) 2.15 - 2.25 (m, 4 H) 2.75 (s, 4 H) 3.52 (s, 6 H) 3.81 (d, J = 2.39 Hz, 4 H) 4.08 (q, J = 8.57 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=4.23 Hz, 2 H) 5.36 (d, J = 3.58 Hz, 2 H) 5.82 - 5.93 (m, 2 H) 7.10 (dd, J = 13.93, 8.30 Hz, 2 H) 7.15 - 7.28 (m, 4 H) 7.42 (d, J = 7.37 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J = 8.35, 1.84 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H) 12.16 (S, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1031.4 (M + H) + .
EJEMPLO 5.7 l(2S)-1-r(2S)-2-í6-r 2R.5R)-1-r4-(3.5-dimetilpiperidin-1-in-3.5- difluorofeniM-5-{2-f(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonM metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-bencimidazol-6-il pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrol¡din-1 -il1-3-met¡l-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo Se agrega d¡-¡sopropiletilam¡na (3 mi, 17.18 mmoles) a una suspensión de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(4-(3,5-dimetilpiperidin-1 -il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (1.045 g, 1.572 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.6852 g, 3.91 mmoles), y HATU (1.4995 g, 3.94 mmoles) en diclorometano (20 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua (2x), salmuera (1x), y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (2-5% de metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título (0.7107 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.50 (q, J = 11.9, 1H), 0.97 - 0.64 (m, 18H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 5H), 2.09 - 1.80 (m, 6H), 2.32 - 2.13 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 10.0, 40.2, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.82 (s, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.36 (d, J = 7.2, 2H), 5.88 (d, J = 12.8, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.49 8.2, 1H), 12.37 - 11.98 (m, 2H) MS (ESI + ) m/z 979 (M + H)+ EJEMPLO 5.8 f(2S)-1-f(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-f3.5-difluoro-4-r4- (trifluorometinpiperidin-1-illfenil)-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-iTietilbutanoil)pirrolidin-2-ií1-1 hipe ncimidazol-5-i Dpirrolidin -2 -ill-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 i I ? - 3— metil-1 -oxobutan-2-il carbamato de metilo Se combinan tetraclorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)fenil)p¡rrolidin-2,5rdi-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0.294 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (113 mg, 0.647 mmoles) en DMF anhidra (3 mi) bajo nitrógeno. Se agregan HOBT hidratado (113 mg, 0.735 mmoles) y EDAC (144 mg, 0.735 mmoles). La solución de color ámbar se enfría a 0°C. Se agrega 4- metilmorfolina (0.323 mi, 2.94 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita a 20°C. Después de 2 horas, la reacción se diluye con EtOAc (50 mi) y se lava con agua (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color canela (300 mg). Una alícuota j(50 mg) de material crudo se disuelve en 2 mi de acetonitrilo y 2 mí de TFA al 0.1% en H20, y se purifica mediante HPLC C18 RP (Cl Prep de Waters, modulo de 40 mm con cartucho Prep Pak Nova-Pak HR C18 de 6 µp? 40 x 100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después de 10 minutos hasta 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto (fracciones de 10 mi). Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el I MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sóljido de color blanco (18 mg). Se repite la purificación de 100 mg adicionales como se indicó anteriormente mediante HPLC preparativa en dos inyecciones de 50 mg. El tratamiento como se indicó anteriormente permite obtener compuesto del título adicional como un sólido de color blanco (34 mg).
H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73 - 0.90 (m, 12 H), 1.23 (s, 1 H), 1.34 - 1.49 (m, 2 H), 1.63 - 1.76 (m, 4 H), 1.83 - 2.04 (m, 6 H), 2.11 - 2.25 (m, 4 H), 2.84 (m, 4 H), 3.52 (s, 6 H), 3.81 (br s, 4 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 5.08 - 5.18 (m, 2 H), 5.28 - 5.42 (m, 2 H), 5.89 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.06 (t, J = 7.26 Hz, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 12.06 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1019 (M + H)+.
EJEMPLO 5.9 ( 2SM-r(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1-r4-(4-ter-butilp¡perid¡n-1-¡n-3.5- difluorofenin-5-^2-r(2S)-1-^(2S)-2-f(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)p¡rrolidin-2-M1-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -??-3-metil-l -oxobutan-2-il}carbamato de metilo Se combinan tetraclorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ter-butilpiperidin-1 -il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)b¡s(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0.298 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (115 mg, 0.656 mmoles) en DMF anhidra (3 mi) bajo nitrógeno. Se agregan HOBT hidratado (114 mg, 0.745 mmoles) y EDAC (146 mg, 0.745 mmoles), y después la solución de color ámbar se enfría hasta 0°C. Se agrega 4-metilmorfolina (0.328 mi, 2.98 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita a 20°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi), se lava con agua (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo. Pre-purificado mediante cromatografía de vaporización instantánea con Si02 (Columna Alltech Extract-Clean™, lecho de 10 g) eluyendo con 3% de CH3OH/CH2CI2 permite obtener un sólido de color amarillo (119 mg). Una alícuota (50 mg) del residuo se disuelve en 2 mi de acetonitrilo y 2 mi de TFA al 0.1% en H20, y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak C18 de 6 µ?? 40 x 100 mm de Nova-Pak HR) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos hasta 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto (fracciones de 10 mi). Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 250 mi. Los 69 mg restantes de material se purifican mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente. Las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se indicó anteriormente y se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 250 mi. El acetonitrilo se elimina mediante evaporación giratoria, la fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (56 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68 - 0.93 (m, 22 H), 1.09 - 1.25 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 11.93 Hz, 2 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 1.80 - 2.08 (m, 7 H), 2.12 - 2.27 (m, 4 H), 2.71 - 2.91 (m, 5 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.35 Hz, 2 H), 5.09 - 5.19 (m, 2 H), 5.30 - 5.44 (m, 2 H), 5.89 (d, J = 12.69 Hz, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.17 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 12.07 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1007 (M + H)+.
EJEMPLO 5.10 ((2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-3.5- d¡fluorofenill-5- 2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbon¡l)amino1-3- met¡lbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencim¡dazol-5-il pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-2-¡l pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo Se combinan pentaclorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1 - il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0.295 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (109 mg, 0.620 mmoles) en DMF anhidra (3 mi) bajo nitrógeno. Se agregan HOBT hidratado (104 mg, 0.679 mmoles), y EDAC (133 mg, 0.679 mmoles), y después la solución de color ámbar se enfría hasta 0°C. Se agrega 4-metilmorfolina (0.325 mi, 2.95 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita a 20°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi), y se lava con agua (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS0 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido color canela. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea con Si02 (3.8 cm x 15 cm) eluyendo con un gradiente por pasos de 3% a 4% de CH3OH/CH2CI2 permite obtener el compuesto del título como un sólido (115 mg). Una alícuota (50 mg) se disuelve en 1.5 mi de acetonitrilo y 1.5 mi de TFA al 0.1% en H20, y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak C18 de 6 pm 40 x 100 mm Nova-Pak HR) eluyendo con un i gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto (fracciones de 10 mi). Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 250 mi. El acetonitrilo se elimina mediante concentración al vacío. La fase acuosa remanente se ¡extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (33 mg). Los 65 mg restantes de producto impuro (provenientes de la columna de gel de sílice) se purifican mediante HPLC preparativa RP-C18 como se describió anteriormente para obtener compuesto del título adicional como un sólido de color blanco (33 mg). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 0.75 - 0.91 (m, 12 H), 0.87 (s, 6 H), 1.21 - 1.35 (m, 4 H), 1.63 - 1.77 (m, 2 H), 1.81 - 2.09 (m, 6 H), 2.11 - 2.29 (m, 4 H), 2.49 - 2.59 (m, 2 H), 2.76 (s 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 5.09 - 5.22 (m, 2 H), 5.30 - 5.44 (m, 2 H), 5.89 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.17 - 7.32 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 12.07 (dos s, 2 H).
(ESI + ) m/z 979 (M + H)+; MS (ESI-) m/z 977 (M-H)".
EJEMPLO 5.11 f(2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(6-azaespirof2.51oct-6-il)-3.5- difluorofenill-5-(2-f(2S)-1-f 2S)-2-r(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxob uta n-2-il)carba mato de metilo Se combinan tetraclorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0.309 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (119 mg, 0.680 mmoles) en DMF anhidra (3 mi) bajo nitrógeno. Se agregan HOBT hidratado (118 mg, 0.773 mmoles) y EDAC (151 mg, 0.773 mmoles), y después la solución de color ámbar se enfría hasta 0°C. Se agrega 4-metilmorfolina (0.340 mi, 3.09 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita a 20°C. Después de 16.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi), y se lava con agua (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo. La pre-purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea con Si02 (columna Alltech Extract-Clean™ , lecho de 10 g) eluyendo con 3% de CH3OH/CH2CI2 permite obtener un sólido de color beige (172 mg). Una alícuota (50 mg) se disuelve en 1.5 mi de acetonitrilo y 1.5 mi de TFA al 0.1% en H20, y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak C18 de 6 pm 40 * 100 mm Nova-Pak HR) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto (fracciones de 10 mi). Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 250 mi. Dos lotes adicionales de 50 mg se purifican mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente, y las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se indicó anteriormente y se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 250 mi. El acetonitrilo se elimina mediante concentración al vacío, y la fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (42 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.22 (s, 4 H), 0.72 - 0.93 (m, 12 H), 1.21 - 1.36 (m, 5 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.83 - 2.08 (m, 7 H), 2.13 - 2.27 (m, 4 H), 2.81 (br s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.82 (br s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.40 Hz, 2 H), 5.10-5.19 (m, 2 H), 5.29 - 5.45 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.02 - 7.32 (m, 6 H), 7.41 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 12.07 (dos s, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 977 (M + H) + .
EJEMPLO 5.12 K2S)-1-r(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1-r4-(3-azaespirof5.5lundec-3-in-3.5- difluorofenil1-5- 2-r(2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metjlbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il1-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de 1 metilo Se combinan tetraclorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(S.S-dífluoro^-fS-azaespiroIS.Slundecan-S-i feni pirrolidin^.S-di-iObis^-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0.294 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbgtanóico (113 mg, 0.646 mmoles)en DMF anhidra (3 mi) bajo nitrógeno. Se agregan HOBT hidratado (113 mg, 0.735 mmoles) y EDAC (144 mg, 0.735 mmoles), y después la mezcla se enfría hasta 0°C. Se agrega 4-metilmorfolina (0.323 mi, 2.94 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi) y se lava con agua (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta una espuma de color beige. El material crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea con Si02 (3.8 cm x 15 cm) eluyendo con 4% de CH3OH/CH2CI2 para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (82 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.93 (m, 12 H), 1.22 - 1.41 (m, 15 H), 1.63 - 1.74 (m, 2 H), 1.80 - 2.07 (m, 7 H), 2.12 - 2.27 (m, 4 H), 2.75 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.40 Hz, 2 H), 5.14 (d, J = 1.19 Hz, 2 H), 5.27 - 5.42 (m, 2 H), 5.88 (d, J = 12.69 Hz, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 5.96 Hz, 3 H), 7.40 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), EJEMPLO 5.13 {(2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-i1.3-dihidro-2H-isoindol!-2-il)-3,5- difluorofenill-5- 2-f(2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarboninam|ino1-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidiln-2-il1-1 H- bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -i ll-3-meti I- 1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Se combinan tetraclorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5 difluoro-4-(isoindolin-2-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-((S)!-pirrolidin- 2-¡l)-1 H-benzo[d]imidazol) (250 mg, 0.306 mmoles) y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (118 mg, 0.673 mmoles) en DMF anhidra (3 mi) bajo nitrógeno. Se agregan HOBT hidratado (117 mg, 0.765 mmoles) y EDAC (150 mg, 0.765 mmoles), después la solución de color ámbar se enfría hasta 0°C. Se agrega 4-metilmorfolina (0.337 mi, 3.06 mmoles), se retira el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mi) y esta mezcla se lava con agua (3 x 25 mi) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se sobre-seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo-verdoso. El sólido se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea con Si02 (3.8 cm x 15 cm) eluyendo con 4% de CH3OH/CH2CI2 para obtener un sólido blanquecino (104 mg). Una alícuota (52 mg) se disuelve acetonitrilo (2 mi) y TFA al 0.1% en H20 (2 mi) y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak Nova-Pak HR C18 de 6 µ?? 40 x 100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto (fracciones de 10 mi). Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 mi. Los 52 mg restantes de material se purifican mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente y las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se describió anteriormente. Las fracciones que contienen producto se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mi. El acetonitrilo se elimina mediante evaporación giratoria. La fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS0 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (88 mg).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.75 - 0.92 (m, 12 H), 1.61 - 2.08 (m, 8 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.83 (s, 4 H), 4.07 (t, J = 8.29 Hz, 2 H), 4.26 - 4.43 (m, 4 H), 5.10 -5.23 (m, 2 H), 5.33 - 5.50 (m, 2 H), 5.99 (d, J = 12.79 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 6.83 Hz, 2 H), 7.20 (s, 4 H), 7.22 - 7.37 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 12.09 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 985 (M + H)+, (ESI-) m/z 983 (M-H)\ EJEMPLO 5.14 r(2S)-1-r(2S)-2- 5-r(2R.5R)-1-r4-(1.4-dioxa-8-azaespiror4.5ldec-8-in- 3,5-difluorofenill-5-f2-f(2S)-1- (2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3- metijbutanoil)p¡rrolidin-2-ill-1 H-bencim¡dazol-5-il)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-2-il pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2-¡l)carbamato de metilo Parte A El compuesto 8-(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrolidin-1-il)-2,6-difluorofenil)-1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano se puede transformar siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1 y el Procedimiento General 9D (Pt02) para obtener (2S,2'S)-1 ,1 ,-((2S,2'S)-2,2'-(4,4,-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolid¡n-2, 1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo.
Parte B En un matraz de fondo redondo de 10 mi secado en horno, se disuelve (2S,2'S)-1 , 1 '-((2S,2,S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4, 1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-di-il))bis(3-metil-1-oxobutan-2,1-di-il)dicarbamato de dimetilo (200 mg, 0.191 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) bajo nitrógeno. Se agrega ácido acético glacial (0.110 mi, 1.914 mmoles), y la solución se agita en gn baño de aceite a 60°C. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (50 mi), y se lava con NaHC03 acuoso saturado (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título crudo como un sólido de color canela (185 mg). Una alícuota (93 mg) del material impuro se disuelve acetonitrilo (2 mi) y TFA al 0.1% en H20 (2 mi) y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak Nova Pak HR C18 de 6 µ?t? 40 x 100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se tratan inmediatamente con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 mi. Los 92 mg restantes se purifican mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente y las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se describió anteriormente. Las fracciones adicionales se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mi. El acetonitrilo se elimina mediante evaporación giratoria, y la fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (103 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73 - 0.94 (m, 12 H), 1.51 - 1.61 (m, 4 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 1.83 - 2.10 (m, 8 H), 2.13 - 2.29 (m, 4 H), 2.86 (s, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.83 (s, 8 H), 4.06 (t, J=8.51 Hz, 2 H), 5.09 - 5.21 (m, 2 H), 5.30 - 5.42 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 12.69 Hz, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 2 H), 7.17 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 11.71 - 12.53 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1009 (M + H)\ (ESI-) m/z 1007 (M-H)\ EJEMPLO 5.15 ((2S)-1-f(2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenil-3.6- dihidropiridin-1(2H)-ilHenin-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-2-il) irrolidin-1 1-3- metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Parte A El compuesto 1 -(4-((2R,5R)-2,5-bis(4-cloro-3-nitrofenil)pirrol¡din-1-il)-2,6-difluorofenil)-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina se puede transformar siguiendo los métodos del Procedimiento General 8.1 y el Procedimiento General 9E para obtener (2S,2'S)-1 ,1,-((2S,2,S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino- 4,1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo.
Parte B En un matraz de fondo redondo de 5 mi secado en horno, se disuelve (2S,2'S)-1 , 1 ,-((2S,2'S)-2,2,-(4,4'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-fenil-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(2-amino-4, 1 -fenilen))bis(azandi-il)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2, 1 -di-il))bis(3-metil-1 -oxobutan-2, 1 -di-il)dicarbamato de dimetilo (75 mg, 0.071 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) bajo nitrógeno. Se agrega ácido acético glacial (0.041 mi, 0.707 mmoles), y la solución se agita en un baño de aceite a 60°C. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción de color amarillo se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye en EtOAc (50 mi), y se lava con NaHC03 acuoso saturado (25 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo (~80 mg). El residuo se disuelve en 2 mi de acetonitrilo y 2 mi de TFA al 0.1% en H20, y se purifica mediante HPLC C18 de fase ¡nversa(CL preparativa Waters, Módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak Nova-Pak HR C18 de 6 pm 40 x 100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto (fracciones de 10 mi). Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las soluciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 250 mi. El acetonitrilo se elimina mediante evaporación giratoria, y la fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). La fase orgánica se seca con MgS04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria para obtener el producto como un sólido blanquecino (34 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.94 (m, 12 H), 1.70 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 1.83 - 2.10 (m, 6 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.44 (s, 1 H), 2.56 (s, 4 H), 3.09 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.54 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 4.07 (t, J = 8.35 Hz, 2 H), 5.09 - 5.22 (m, 2 H), 5.30 -5.46 (m, 2 H), 5.95 (d, J = 12.90 Hz, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 5 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.50 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 11.71 - 12.63 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1025 (M + H) + , (ESI-) m/z 1023 (M-H)\ EJEMPLO 6.1 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-[(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-(5-fluoroI-2-r(2S)-1- ((2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil}pirrolidih-2-ill-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-il1-6-fluoro-1 H-bencimid'azol-2- i il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo I A 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-d¡-¡l]bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} se agrega DMF (1.0 mi) seguido por N-metilmorfolina (0.045 mi, 0.41 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanó¡co (15 mg, 0.09 mmoles), EDC (20 mg, 0.1 mmoles) y HOBT (16 mg, 0.1 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía HPLC de fase inversa (5-100% de CH3CN/0.1% de TFA-H20); las fracciones deseadas se neutralizan con solución acuosa de NaHC03, se extrae con EtOAc, se secan, se filtran y se evapora el solvente para obtener el compuesto del título (6.7 mg, 7.2 pinoles, 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.48 (m, 1H) 10.25 (m, 1H) 7.39 (m, 1H) 7.14 (m, 1H) 6.98 (m, 3H) 6.29 (m, 1H) 5.54 (br s, 1H) 5.34 (br s, 4H) 4.31 (m, 1H) 3.82 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.51-3.65 (m, 2H) 3.03 (br s, 2H) 2.51 (br s, 2H) 2.23-2.40 (m, 2H) 2.14 (m, 4H) 1.95 (m, 4H) 1.27 (m, 2H) 1.09-1.23 (m, 9H) 1.07 (m, 3H) 0.87 (m, 9H) 0.67-0.79 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 924 (M + H)+.
EJEMPLO 6.2 2SM -r(2Sy-2-f5-r(2R.5S)-1 -(4-ter-butilfenil)-5- 5-fluoro-2-f(2S)-1 - ((2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutano¡l>pirrolidin 2-ill-1 H- bencimidazol-6-il}pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-bencimidazol^2- il pirro|idin-1 -¡?-3-meti I- 1 -oxob uta ?-2-i Dea rba mato de metilo A partir de la purificación con HPLC del Ejemplo 6.1, también se obtiene el isómero cis (6.4 mg, 6.9 pmoles, 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 11.62 (s, 1H) 11.37 (s, 1H) 7.45-7.55 (m, 3H) 7.36 (d, 1H) 7.04 (d, 2H) 6.92 (d, 1H) 6.77 (d, 1H) 6.41 (d, 2H) 5.36-5.40 (m, 2H) 5.33 (m, 1H) 5.07 (t, 1H) 3.98-4.07 (m, 1H) 3.93 (m, 1H) 3.74-3.86 (m, 2H) 3.72 (m, 1H) 3Í59 (m, 2H) 2.80 (m, 1H) 2.50 (s, 6H) 2.32 (s, 4H) 1.86-2.27 (m, 7H) 1.78 (m, 1H) 1.17 (s, 9H) 0.86-1.01 (m, 9H).
MS (ESI) m/z 924 (M + H) + .
Los siguientes compuestos de ejemplo 6.3-6.11 se pueden elaborar a partir de la amina intermediaria listada apropiada siguiendo de manera general el método del Ejemplo 6.1: Aminas intermediarias: 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-diHl]bis{7- i fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6,-[(2R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-cloro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12)¡ j 6,6'-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-d¡Hl]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-[(2R,5S)-1-(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-di-il]bis{7-metil-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1-il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-bencimidazol} (Nombre ACD v12); y 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- i il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (Nombre ACD v12).
EJEMPLO 6.3 f(2S)-1-rf2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-f7-fluoro-2-r(2S)-1- ((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-M1-4-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.41-10.64 (m, 2H) 6.84-7.06 (m, 6H) 6.25-6.36 (m, 2H) 5.55-5.68 (m, 1H) 5.25-5.46 (m, 4H) 4.27-4.40 (m, 1H) 3.79-3.92 (m, 2H) 3.71 (s, 6H) 3.56-3.67 (m, 2H) 3.03-3.27 (m, 2H) 1.83-2.66 (m, 10H) 1.14 (s, 9H) 0.77-1.31 (m, 14H).
MS (ESI) m/z 924 (M + H) + .
EJEMPLO 6.4 2S)-1-ff2S)-2-(5-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-(7-fluoro-2-r(2S)-1- (2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-il1-1 H- bencimidazol-6-il pirrolidin-2-in-4-fl oro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxob uta n-2-il)carba mato de metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.54-10.71 (m, 2H) 7.54-7.68 (m, 2H) 7.00-7.21 (m, 4H) 6.43-6.54 (m, 2H) 5.27-5.50 (m, 4H) 5.20 (br s, 2H) 4.29-4.42 (m, 1H) 3.80-3.94 (m, 2H) 3.71 (s, 6H) 3.59-3.69 (m, 2H) 3.04-3.29 (m, 2H) 1.86-2.66 (m, 10H) 1.18 (s, 9H) 0.79-1.33 (m, 14H).
MS (ESI) m/z 924 (M + H)\ EJEMPLO 6.5 2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-f4-cloro-2-f(2S)-1- {(2S)-2-r(metoxicarboninam¡nol-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-5-¡l)pirrolidin-2-il1-4-cloro-1 H-bencimidazol-2- il>pirrolidin-1-ill-3-metil-1-oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.70 (s, OH), 12.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 26.1, 8.1, 3H), 6.91 (d, J = 37.0, 4H), 6.08 (d, J = 7.9, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.10 (d, J = 5.2, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (d, J = 14.1, 6H), 3.17 (d, J = 5.2, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.00 (s, 4H), 1.77 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 9H), 1.01 - 0.72 (m, 11H).
MS (APCI + ) m/z 958.76 (M + H) + .
EJEMPLO 6.6 (2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-f4-cloro-2-r(2S)-1- 2S)-2-f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil}pirrQlidin-2-iH-1 H- bencimidazol-5-il pirrolidin-2-in-4-cloro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -M1-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.3, 1H), 7.68 (d, J = 8.6, 2H), 7.48 (t, J = 12.5, 2H), 7.31 (d, J = 8.2, 2H), 7.00 (d, J = 8.1, 2H), 6.20 (d, J = 8.7, 2H), 5.16 (d, J = 32.0, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (d, J = 8.1, 6H), 2.30 - 2.09 (m, 5H), 2.02 (s, 7H), 1.80 (s, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.00 - 0.78 (m, 12H).
MS(APCI + ) m/z 958.64 (M + H)+.
EJEMPLO 6.7 f(2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-f2-r(2S)-1-f(2S)-2- f(metoxicarboninamino1-3-metilbutanoJ H- bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-4-metil-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -i ?-3-meti l- 1 -oxobutan-2-il>carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 - 1.05 (m, 14 H), 1.06 (s, 9 H), 1.86 - 2.06 (m, 8 H), 2.09 - 2.31 (m, 4 H), 2.58 - 2.72 (m, 6 H), 3.54 (s, 6 H), 3.79 - 3.93 (m, 4 H), 4.02 - 4.17 (m, 2 H), 5.11 I - 5.23 (m, 2 H), 5.42 - 5.51 (m, 2 H), 6.02 - 6.12 (m, 2 H), 6.71 - 6.83 (m, 2 H), 6.83 - 6.96 (m, 2 H), 7.04 - 7.19 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 11.84 - 12.26 (m, 2 H).
EJEMPLO 6.8 í(2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5S)-1-(4-ter-butilfenin-5-f2-r(2S)^1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-4Tmetil-1 H- bencimidazol-5-il pirrolidin-2-in-4-metil-1 H-bencimidazol-2- il pirrolidin-1 -ill-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 - 1.06 (m, 12 H), 1.23 (s, 9 H), 1.87 - 2.31 (m, J = 30.69 Hz, 12 H), 2.58 - 2.65 (m, J = 3.25 Hz, 6 H), 3.55 (s, 6 H), 3.81 - 3.96 (m, 4 H), 4.01 - 4.19 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 5.12 - 5.26 (m, 2 H), 6.14 - 6.26 (m, 2 H), 6.86 -7.02 (m, 2 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 7.57 - 7.79 (m, 2 H), 11.90 - 12.32 (m, 2 H).
MS (ESI) m/z = 916.4 (M + H)\ EJEMPLO 6.9 2S)-1-rf2S)-2-(6-fluoro-5-((2R.5R)-5-f6-fluoro-2-r(2S)-1-f(2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil pirrolidin-2-in-1 H-bencimidazol-5-il}-1 -r3-fluoro-4-(piperidin-1 -il)feniHpirrolidin-2-il -1 H-bencimidazol-2-i0p¡rrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.21-10.67 (m, 2H) 6.55-7.99 (m, 6H) 5.95-6.14 (m, 1H) 5.19-5.56 (m, 6H) 4.25-4.39 (m, 1H) 3.77-3.92 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.42-3.76 (m, 3H) 2.95-3.17 (m, 2H) 2.64-2.95 (m, 2H) 2.43-2.64 (m, 1H) 1.78-2.42 (m, 11H) 0.62-1.78 (m, 18H).
MS (ESI) m/z 969 (M + H)+.
EJEMPLO 6.10 2S)-1-r(2S)-2-(5-r(2R15R)-1-r3,5-difluoro-4-(piperidin-1-infenill-5-f6- fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3- metilbutanoil)pirrolid¡n-2-iH-1 H-bencimidazol-5-il>pirrolidin-2-ill-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo A una solución de 6,6'-{(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(piperidin-1 -il)fenil]pirrolidin-2,5-di-il}bis{5-fluoro-2-[(2S)-p¡rrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol} (64 mg, 0.095 mmoles) en DMF (2378 µ?) se agrega ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (35.0 mg, 0.200 mmoles), EDC (45.6 mg, 0.238 mmoles), HOBT (36.4 mg, 0.238 mmoles) y N-metilmorfolina (105 µ?, 0.951 mmoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se diluye con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca (MgS0 ), se filtra y se concentra. El material crudo se disuelve en CH3CN:0.1% de TFA/H20 1:1 y se purifica mediante HPLC (C18, 0-100% de CH3CN/0.1% de TFA/H20). Las fracciones que contienen producto se combinan, se basifican con solución de bicarbonato de sodio saturada, y se extraen con EtOAc. La capa orgánica se seca ( gS04), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (43.3 mg, 0.044 mmoles, 46.1 % de rendimiento). El compuesto del título también se puede preparar de conformidad con el Procedimiento General 12G descrito anteriormente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.25-10.70 (m, 2H) 6.83-7.53 (m, 4H) 5.70-5.91 (m, 2H) 5.20-5.52 (m, 4H) 4.21-4.42 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.53-3.94 (m, 6H) 1.75-3.17 (m, 16H) 0.63-1.74 (m, 18H).
MS (ESI) m/z 987 (M + H)\ EJEMPLO 6.11 2S)-1-r(2S)-2-f5-r(2R.5RM-f3.5-difluoro-4- -fenilp¡peridin-1- infenill-5-f6-fluoro-2-f(2S^-1- 2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil>pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-il1-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il) irrolidin-1 - ill-3-metil-1 -oxobutan-2- i iDcarbamato de metilo i 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.54 (br s, 2H) 7.09-.33 (m, 9H) 5.77-5.92 (m, 2H) 5.23-5.52 (m, 4H) 4.24-4.39 (m, 2H) .79-3.91 (m, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.55-3.67 (m, 2H) 2.92-3.21 (m, 5H) .73-2.65 (m, 10H) 0.97-1.74 (m, 8H) 0.76-0.96 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 1063 (M + H)+.
EJEMPLO 6.12 f(2S)-1-r(2S)-2-f5-f(2R.5R)-1-f4-(6-azaespiror2.51oct-6-in-3.5-difluorofenin-5-f6-fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-in-6- fluoro-1 H-bencimidazol-2-il>pirrolidin-1 -¡?-3-meti I- 1 -oxobutan-2- il!carbamato de metilo En un matraz de 5 mi con forma de pera, secado al horno, disuelto ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (56.6 mg, 0.323 mmoles) en CH2CI2 anhidro (1 mi) bajo nitrógeno, agregado EDAC (63.2 mg, 0.323 mmoles), y se agita a 20°C durante 20 minutos. La solución resultante se agrega via jeringa hermética a gas a una solución de clorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (91 mg) y di-isopropiletilamina (0.188 mi, 1.077 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo nitrógeno, agregado HOBt hidratado (49.5 mg, 0.323 mmoles), y se agita a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluye con CH2CI2 (50 mi), se lava con agua (25 mi), se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta una espuma de color amarillo oscuro (~140 mg). Disueltos 70 mg del material impuro en 2 mi de acetonitrilo y 2 mi de TFA al 0.1% en H20, y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa(CL preparativa Waters, módulo de 40mm con cartucho Prep Pak Nova Pak HR C18 de 6 µ? 40 x 100mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/mínuto. Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo sometido a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y combinadas las soluciones en un matraz de fondo redondo de 500 mi. Purificados los 70 mg restantes mediante i HPLC preparativa como se indicó anteriormente y las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se indicó anteriormente y se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mi. Removido el acetonitrilo mediante evaporación giratoria, extraída la fase acuosa remanente con EtOAc (2 x 50 mi), secados los extractos orgánicos combinados con MgS04 anhidro, filtrados, y concentrados mediante evaporación giratoria para obtener el producto como un sólido de color blanco (49 mg, 0.048 mmoles). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.24 (s, 4 H), 0.68 -0.91 (m, 12 H), 1.21 - 1.35 (m, 5 H), 1.67 - 2.07 (m, 9 H), 2.13 - 2.24 (m, 4 H), 2.84 (s, 4 H), 3.53 (s, 6 H), 3.73 - 3.87 (m, 4 H), 3.99 - 4.11 (m, 2 H), 5.02 - 5.23 (m, 2 H), 5.45 - 5.65 (m, 2 H), 5.81 - 5.99 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 6.07 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 6.94 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 3 H), 7.41 (dd, J = 11.06, 6.18 Hz, 1 H), 11.73 - 12.63 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1013 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1011 (M-H)\ EJEMPLO 6.13 ((2S.3R^1-r2S)-2-f5-r(2R.5R)-1-r4-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-3.5- difluorofen¡n-5-(6-fluoro-2-((2S)-1-[N-(metoxicarbonin-0-metil-L-treonillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-¡n-6-fluoro-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -il1-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo Se disuelve ácido (2S,3R)-3-metoxi-2- (metoxicarbonilamino)butanoico (65.6 mg, 0.343 mmoles) en CH2CI2 anhidro (1 mi) bajo nitrógeno. Se agrega EDAC (67.1 mg, 0.343 mmoles), y la mezcla se agita a 20°C durante 20 minutos. La solución resultante se agrega mediante a una solución de clorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]¡midazol) (100 mg) y di-isopropilamina (0.200 mi, 1.143 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo nitrógeno. Se agrega HOBt hidratado (52.5 mg, 0.343 mmoles), y la mezcla se agita a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluye con CH2CI2 (50 mi), se lava con agua (25 mi), se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta una espuma de color amarillo oscuro (140 mg). El material crudo (70 mg) se disuelve en acetonitrilo (2 mi) y TFA al 0.1% en H20 (2 mi), y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak Nova-Pak® HR C18 de 6 µ?t? 40 x 100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se tratan con NaHCOa acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo se somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las fracciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 mi. Los 70 mg restantes de material se purifican mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente y las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se indicó anteriormente y se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mi. El acetonitrilo se elimina mediante evaporación giratoria, la fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi), los extractos orgánicos combinados se secan con gS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el producto como un sólido de color blanco (62 mg, 0.057 mmoles). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (s, 9 H), 0.92 (d, J = 6.07 Hz, 2 H), 0.98 - 1.09 (m, 4 H), 1.12 - 1.22 (m, 2 H), 1.44 -1.63 (m, 3 H), 1.65 - 1.89 (m, 3 H), 1.91 - 2.10 (m, 4 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.73 - 2.92 (m, 4 H), 3.04 (d, J = 1.73 Hz, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 3.25 (d, J = 3.47 Hz, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 3 H), 3.53 (s, 6 H), 3.72 -3.92 (m, 4 H), 4.25 (q, J=7.99 Hz, 2 H), 5.02 - 5.17 (m, 2 H), 5.46 -5.63 (m, 2 H), 5.79 - 6.00 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 6.72 Hz, 1 H), 7.08 -7.18 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.02 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 10.36, 4.50 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 11.22, 6.23 Hz, 1 H), 11.84 - 12.63 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1075 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1073 (M-H)". (((2R.5R)-1-r4-(4-ter-but¡lpiperidin-1-il)-3.5-difluorofeninpirrolidin-2.5- di-il)bisf(6-fluoro-1 H-bencimidazol-5,2-di-ilH2S)pirrolidin-2.1 -di- ilí( 1 S)-2-oxo-1 -(tetra h id ro-2H-piran-4-il)etan-2, 1 -di-il1))biscarbamato de dimetilo Se disuelve ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (74.5 mg, 0.343 mmoles) en CH2CI2 anhidro (1 mi) bajo nitrógeno. Se agrega EDAC (67.1 mg, 0.343 mmoles), y la mezcla se agita a 20°C durante 20 minutos. La solución resultante se agrega a una solución de clorhidrato de (S)- 6,6'-((2R,5R)-1-(4-(4-ter-butilpiperidin-1-il)-3,5-difluorofenil)pirrolidin- 2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol) ( 00 mg) y di-isopropiletilamina (0.200 mi, 1.143 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) bajo nitrógeno. Se agrega HOBt hidratado (52.5 mg, 0.343 mmoles), y la mezcla se agita a 20°C durante 1 hora. La reacción se diluye con CH2CI2 (50 mi), se lava con agua (25 mi), se seca con Na2S04 anhidro, se filtra, y se concentra mediante evaporación giratoria hasta un sólido de color amarillo oscuro (210 mg). El material impuro (70 mg) se disuelve en 2 mi de acetonitrilo y 2 mi de TFA al 0.1% en HzO, y se purifica mediante HPLC C18 de fase inversa (CL preparativa Waters, módulo de 40 mm con cartucho Prep Pak Nova-Pak® HR C18 de 6 µ?t? 40 x 100 mm) eluyendo con un gradiente de 30 minutos de TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 95:5 hasta TFA al 0.1% en H20/acetonitrilo 25:75, después 10 minutos a 100% de acetonitrilo a 20 ml/minuto. Las fracciones puras se tratan con NaHC03 acuoso saturado (2 ml/tubo), cada tubo sé somete a acción de remolino para neutralizar completamente el TFA, y las fracciones se combinan en un matraz de fondo redondo de 500 mi. El material restante se purifica en dos inyecciones de 70 mg mediante HPLC preparativa como se describió anteriormente, y las fracciones que contienen producto puro se tratan con NaHC03 acuoso saturado como se indicó anteriormente y se combinan en el mismo matraz de fondo redondo de 500 mi. El acetonitrilo se elimina mediante evaporación giratoria, la fase acuosa remanente se extrae con EtOAc (2 x 50 mi), los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 anhidro, se filtran, y se concentran mediante evaporación giratoria para obtener el producto como un sólido de color blanco (69 mg, 0.060 mmoles). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (s, 9 H), 0.89 -1.01 (m, 1 H), 1.07 - 1.38 (m, 7 H), 1.39 - 1.63 (m, 6 H), 1.67 - 1.91 (m, 5 H), 1.92 - 2.05 (m, 4 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.71 - 2.95 (m, 5 H), 2.96 - 3.25 (m, 3 H), 3.52 (s, 6 H), 3.62 - 3.92 (m, 8 H), 4.06 -4.23 (m, 2 H), 5.10 (t, J = 6.23 Hz, 2 H), 5.39 - 5.65 (m, 2 H), 5.77 -5.99 (m, 2 H), 7.01 (d, J=6.72 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.05 Hz, 1 H), 7.28 - 7.49 (m, 4 H), 11.78 - 12.42 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1127 (M + H) + ; MS (ESI-) m/z 1125 (M-H)".
EJEMPLO 6.15 ((2S.3R)-1-f(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4 4- (trifluorometil)fenil1piperazin-1-ilHenin-5-(6-fluoro-2-((2S)-1-rN- (metoxicarboni0-O-metil-L-treonillpirrolidin-2-il)-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-ill-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-metoxi- 1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo Se disuelven clorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(3,5-difluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1 -il)fenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (88 mg), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (41 mg, 0.216 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (46 mg, 0.238 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (36 mg, 0.238 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.095 mi, 0.864 mmoles) en DMF (3.0 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, se agrega una mezcla de alcohol ¡sopropílico y cloroformo después se extrae con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 71 mg del compuesto del título.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.97 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 3.25 (m, 8H), 3.17 (s, 6H), 2.99 (m, 4H), 2.05 (m, 12H), 1.25 (m, 6H).
S (ESI) m/z 1164 (M + H) + .
EJEMPLO 6.16 f(2SM-r(2S)-2-(6-r(2R.5Rl-1-l4-r4-(2.6-difluorofenil)piperazin-1-il1- 3.5-difluorofenil>-5-(5-fluoro-2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbonil)amino1-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H- bencimidazol-6-il)pirrolidin-2-ill-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2- il)pirrolidin-1 -ill-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo Se combinan ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0.072 g, 0.410 mmoles) y HOBt (0.063 g, 0.410 mmoles) en DMF (2 ml). A la solución clara se agrega EDAC (0.079 g, 0.410 mmoles) con un enjuague de 0.2 ml de DMF, y la solución clara resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se disuelve clorhidrato de (S)-6,6'-((2R,5R)-1 -(4-(4-(2,6-Difluorofenil)piperazin-1-il)-315-difluorofenil)pirrolidin-2,5-di-il)bis(5-fluoro-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol) (0.160 g) en 2 ml de DMF, se trata con N-metilmorfolina (1.863 mmoles, 0.205 ml), y después se trata con la solución de aminoácido activado y la solución clara de color café resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se mide el pH de la solución que es de 8 mediante papel pH. El avance de la reacción se determina mediante LC-MS a 1 hora y el análisis indica que la reacción es completa. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta un aceite móvil de color café. El aceite se diluye con 50 ml de EtOAc y se lava con 30 ml de NaHC03 al 10%. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con otros 50 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI al 10%, se secan con Na2S04 (s) anhidro, se filtra y el solvente se elimina al vacío dejando un aceite de color café y un residuo. El residuo se purifica en una columna de 12 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2CI2/CH3OH, 99/1 a 95/5 en el transcurso de 13 minutos, después 95/5 a 90/10 en el transcurso de 8 minutos. Las fracciones que contienen producto se combinan y se vuelven a purificar en una columna de oro de 12 g eluyendo con un gradiente de CH2CI2/CH3OH, 98/2 a 90/10 en el transcurso de 15 minutos. Las fracciones se concentran al vacío dejando un sólido de color café claro como el compuesto del título (50.3 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (m, 12 H) 1.99 (m, 9 H) 2.18 (m, 2 H) 2.95 (m, 4 H) 3.05 - 3.17 (m, 5 H) 3.53 (s, 6 H) 3.79 (m, 4 H) 3.95 - 4.11 (m, 4 H) 5.11 (m, 2 H) 5.55 (m, 2 H) 5.91 (m, 2 H) 7.01 (m, 5 H) 7.29 (m, 4 H) 12.14 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1100.3, (ESI-) m/z 1098.3(M-H)\ EJEMPLO 7.1 ((2S)-1-f(2S)-2-(4- 4-f2-(4-ter-butilfenil)-1-(4-(2-f(2S)-1-f(2S)-2- r(metoxicarbonil)am¡nol-3-metilbutanoil pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol-4- il fenil)-1 H-pirrol-3-¡Mfenil)-1 H-imidazol-2-inpirrolidin-1 -il1-3-metil-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 7.1A 2-(4-bromofenilamino)-2-(4-ter-butilfenil)acetonitrilo A una solución de 4-bromoanilina (10.0 g, 58.1 mmoles) en THF (100 mi) se agrega 4-ter-butilbenzaldehído (9.72 mi, 58.1 mmoles), ácido acético (13.3 mi, 233 mmoles), cianuro de potasio (3.79 g, 58.1 mmoles) y agua (50 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante que se forma se recolecta mediante filtración con vacío, se lava con hexano, y después se seca para obtener 15.3 g, (77%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
EJEMPLO 7.1B (E)-3-(4-bromofenil)prop-2-en-1 -ol A una solución de (E)-3-(4-bromofenil)acrilato de etilo (10.0 g, 39.2 mmoles) en diclorometano (151 mi) enfriada a -78°C se agrega una solución de hidruro de di-isobutilaluminio (1.0 M en diclorometano, 82 mi, 82 mmoles) mediante goteo en el transcurso de 15 minutos. La solución después se agita durante 2 horas adicionales seguido por la adición de una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% (250 mi). La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente, y después la mezcla se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca y se concentra para obtener 8.35 g (100%) del compuesto del título utilizados directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 7.1C (E)-3-(4-bromofenil)acrilaldehído Al producto del Ejemplo 7.1B (8.35 g, 39.2 mmoles) disuelto en diclorometano (151 mi) se agrega dicromato de piridinio (22.11 g, 58.8 mmoles), y la mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agrega una solución dé hexano, y la mezcla resultante se filtra a través de tierra de diatomáceas, y después se concentra. Se agrega agua al residuo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan y después se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo cual permite obtener 5.5 g, (67%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 15.9, 7.6 Hz, 1H).
EJEMPLO 7.1 D 1 ,3-bis(4-bromofenil)-2-(4-ter-butilfenil)-1 H-pirrol Al producto del Ejemplo 7.1C (0.676 g, 3.2 mmoles) y al producto del Ejemplo 7.1A (1.0 g, 2.91 mmoles) se agrega etanol (30 mi) seguido por hidróxido de potasio (0.163 g, 2.91 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de esto la mezcla se concentra. El residuo se particiona entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan y después se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo) lo cual permite obtener 150 mg, (10%) del compuesto del título.
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.37 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.5, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.93 (m, 4H), 6.51 (dd, J=2.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
EJEMPLO 7.1E 2-(4-ter-butilfeniP-1.3-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- ¡nfenil H-pirrol Una solución del producto del Ejemplo 7.1D (150 mg, 0.295 mmoles), 4,4,4',4,,5,5,5',5,-octametil-2,2,-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (165 mg, 0.648 mmoles), acetato de potasio (87 mg, 8.84 mmoles) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (21.6 mg, 0.029 mmoles) en dioxano (5.5 mi) se calienta a 100°C durante 18 horas. La mezcla después se filtra a través de tierra de diatomáceas y se concentra hasta un aceite el cual se disuelve en EtOAc y se extrae con salmuera. El extracto orgánico se concentra para obtener 230 mg del compuesto del título que se utiliza directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 7.1F (2S.2'S)-2.2'- r2-(4-ter-butilfenil)-1 H-pirrol-1 ,3-di-illbis(bencen-4,1-d¡- ¡1-1 H-imid azol-4.2-d i-il) d i p irrolid i n- 1 -carboxilato de di -ter-butilo (Nombre ACD v12) El producto del Ejemplo 7.1 E (227 mg, 0.376 mmoles), (S)-2-(5-bromo-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo o (S)-2-(4-bromo-1 H-imidazol-2-il)p¡rrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (357 mg, 1.13 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (27.5 mg, 0.038 mmoles), y una solución de carbonato de sodio (1.0 M en agua, 1.13 mi, 1.13 mmoles) se calientan en una solución de etanol (3 mi) y tolueno (3 mi) a 85°C durante 18 horas. A la mezcla se le agrega agua (10 mi) seguido por extracción con EtOAc (2 x 10 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 29 mg, (9 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 823 (M+H) + .
EJEMPLO 7.1G 4.4'-fr2-(4-ter-butilfenin-1H-pirrol-1.3-di-indibencen-4,1-di-il)bis(2- f(2S)-p¡rrolidin-2-in-1H-imidazol> (Nombre ACD v12) El producto del Ejemplo 7.1F (29 mg, 0.035 mmoles) se disuelve en dioxano (0.5 mi) y se agrega ácido clorhídrico en dioxano (4.0 N, 0.14 mi, 0.54 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de esto la mezcla se concentra para obtener el compuesto del título como una sal clorhidrato.
MS (ESI) m/z 622 (M + H)+.
EJEMPLO 7.1 H U2S)-1-f(2S)-2-(4-(4-f2-(4-ter-butilfenin-1-(4-(2-r(2S)-1 (2S)-2- f(metoxicarbqninaminol-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-in-1 H-imidazol-4- il)fenil)-1 H-pirrol-3-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡Il73-metil-1 - oxobutan-2-il}carbamato de metilo El producto del Ejemplo 7.1G (22 mg, 0.036 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (12.7 mg, 0.072 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (15.2 mg, 0.079 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (12.2 mg, 0.079 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.021 mi, 0.29 mmoles) se disuelven en DMF (0.7 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, se agrega ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 mi) seguido por extracción con diclorometano (2 x 5 mi). El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra. Después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 3.3 mg, (10 %) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.57 (s| 1H), 10.26 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.20 (m, 8H), 6.99 (m, 4H), 5.37 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.23 (m, 9H), 0.85 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 936 (M + Hf.
EJEMPLO 8 ({(2S)-1 -f3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil1 irrolidin-2,5-di- il)bisf4.1-fenilencarbamoil(2S)pirrolidin-2.1-di-iir(2S)-3-metil-1- oxobutan-1 ,2-di-il1))biscarbamato de dimetilo EJEMPLO 8A 1-(4-((2S.5S)-2.5-bis(4-nitrofenil)pirrolidin-1-in-2.6-difluorofenin-4- fenilpiperidina Una mezcla del Intermediario 6 (2.68 g, 5.49 mmoles), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)anilina (1.90 g, 6.58 mmoles) y di-isopropiletilamina (9.58 mi, 54.9 mmoles) en DMF (18.3 mi) se calienta a 60°C durante 18 horas. Después de esto se agrega acetato de etilo a la solución seguido por extracción con agua. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) lo cual permite obtener 197 mg, (6 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 585 (M + H) + .
EJEMPLO 8B 4.4'-((2S.5S)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)feninpirrolidin-2.5- di-iDdianilina El producto del Ejemplo 8A (197 mg, 0.337 mmoles) se disuelve en una mezcla de THF (3 mi), etanol (3 mi) y agua (0.5 mi), y después se agregan hierro (95 mg, 1.69 mmoles) y cloruro de amonio (27 mg, 0.506 mmoles) y la mezcla se calienta a 80°C durante 3 horas. Después de esto se agrega acetato de etilo a la solución seguido por extracción con bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra lo cual permite obtener 177 mg (100%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 525 (M + H)+.
EJEMPLO 8C (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-((2S.5S)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2.5-di-inbis(4,1 -fenilen))bis(azandi- il)bis(oxometilen)dipirrol¡din-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 8B (177 mg, 0.337 mmoles), ácido (S)-1-(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (160 mg, 0.742 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (162 mg, 0.843 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (129 mg, 0.843 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.370 mi, 3.37 mmoles) se disuelven en diclorometano (3.5 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de esto, se agrega bicarbonato de sodio acuoso seguido por extracción con diclorometano. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 130 mg, (42 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 920 (M + H) + .
EJEMPLO 8D (2S.2,S)-N.Nl-(4.4'-g2S.5S)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2.5-di-il)bis(4.1 -fenilen))dipirrolidin-2-carboxamida El producto del Ejemplo 8C (130 mg, 0.141 mmoles) se disuelve en diclorometano (2.7 mi) y ácido trifluoroacético (0.27 mi, 3.5 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto la mezcla se concentra, el residuo se disuelve en una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo y después se extrae con bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica después i se seca y se concentra para obtener 100 mg (99%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 719 ( + H)+. i EJEMPLO 8E (((2S)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)fenil1pirrolidin-2.5-di- il>bis(4,1-fenilenecarbamoil(2S)pirrolidin-2.1 -di-ilf(2S)-3-metil-1- oxobutan-1 ,2-di-ill))biscarbamato de dimetilo El producto del Ejemplo 8D (100 mg, 0.142 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (60 mg, 0.341 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (68 mg, 0.355 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (54 mg, 0.355 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.156 mi, 1.42 mmoles) se disuelven en DMF (1.5 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de esto, se agrega una mezcla de alcohol isopropílico y cloroformo y después se extrae con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 20 mg, (14 %) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.03 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.5Hz, 4H), 7.30 (m, 9H), 5.83 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 5.18 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.98 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 6H), 1.70 (m, 6H), 0.81 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 1033 (M + H) + .
EJEMPLO 9 2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- ¡nfenill-5-(4- 2-r(2S)-1-r(2S)-2-r(metoxicarbon¡naminol-3- metilbutanoil)pirrolidin-2-iH-1 H-imidazol-4-il)fenil)pirrolidin-2-iNfen¡l)- 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -ilj-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo EJEMPLO 9A 1-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-bromofenil)pirrolidin-1-in-2.6-difluorofenil)-4- fenilpiperidina Una mezcla del Intermediario 7 (2.35 g, 4.22 mmoles), 3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)anilina (2.44 g, 8.45 mmoles) y di-isopropiletilamina (2.21 mi, 12.67 mmoles) en acetonitrilo (25 mi) se calienta a 80 C durante 9 horas. Después de esto el sólido resultante se retira con filtración y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexanos en acetato de etilo después diclorometano en hexanos) lo cual permite obtener 130 mg, (4.7%) del compuesto del título.
MS (ESI + ) m/z 653 (M + H)\ EJEMPLO 9B 1-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- il)fenil)pirrolidin-1 -i0-2,6-difluorofenil)-4-fenilpiperidina Una solución del producto del Ejemplo 9A (130 mg, 0.199 i mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5,-octamet¡l-2,2,-b¡(1 ,3,2-dioxaborolano) (121 mg, 0.478 mmoles), acetato de potasio (59 mg, 0.598 mmoles) y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (29 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (4.5 mi) se calienta a 100°C durante 3 horas. La mezcla después se filtra a través de tierra de diatomáceas y se concentra hasta un aceite el cual se disuelve en EtOAc y se extrae con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en hexanos) lo cual permite obtener 50 mg, (34 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 747 (M + H) + .
EJEMPLO 9C (2S.2'S)-2.2'-(4.4'-(4.4'-((2R.5R)-1-(3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1- il)fenil)pirrolidin-2,5-di-i0bis(4,1 -fenilen))bis(1 H-imidazol-4,2-di- il))dipirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo El producto del Ejemplo 9B (50 mg, 0.067 mmoles), Intermediario 1 (64 mg, 0.201 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (6.1 mg, 0.0084 mmoles), y carbonato de sodio (1.0 M en agua, 0.27 mi, 0.27 mmoles) se calientan en etanol (1.5 mi) y tolueno (1.5 mi) a 85°C durante 17 horas. Se agrega agua (10 mi) a la mezcla seguido por extracción con diclorometano. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en diclorometano) lo cual permite obtener 51 mg, (79 %) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z 966 (M + H)+.
EJEMPLO 9D 1-(4-((2R.5R)-2.5-bis(4-(2-((S)-pirrolidin-2-¡n-1H-imidazol-4- il)fenil)pirrolidin-1 -il)-2.6-difluorofeniD-4-fenilpiperidina El producto del Ejemplo 9C (50 mg, 0.052 mmoles) se disuelve en dioxano (1.5 mi) y ácido clorhídrico en dioxano (4.0 N, 0.65 mi, 2.6 mmoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de esto la mezcla se concentra para obtener el compuesto del título como una sal clorhidrato.
MS (ESI) m/z 765 (M + H)\ EJEMPLO 9E ((2S)-1-r(2S)-2-(4-f4-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiper¡din-1- infenill-5-(4-(2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarbonil)amino1-3- metilbutanoil)p¡rrolidin-2-in-1 H-imidazol-4-il}fenil)pirrolidin-2-iMfeni - 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -¡?-3-metil-l -oxobutan-2-il)carbamato de metilo El producto del Ejemplo 9D (40 mg, 0.052 mmoles), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (18.3 mg, 0.105 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (22.1 mg, 0.115 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (17.6 mg, 0.115 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.046 mi, 0.418 mmoles) se disuelven en DMF (1.5 mi), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de esto, se agrega ácido clorhídrico acuoso 1 N seguido por extracción con diclororhetano. El extracto orgánico se seca, se filtra y se concentra, y después el residuo se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, metanol en díclorometano) lo cual permite obtener 25 mg, (44 %) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.64 (m, 5H), 7.23 (m, 11H), 5.89 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.23 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 2.96 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.70 (m, 6H), 0.83 (m, 12H).
MS (ESI) m/z 1080 (M + H)+.
A partir del producto del Procedimiento General 11C, los compuestos de los Ejemplos 10.1 y 10.2 se pueden obtener mediante los pasos de: (1) copulación con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico; (2) remoción del grupo protector Boc individual; y (3) copulación con un segundo aminoácido carbamato-protegido seleccionado.
EJEMPLO 10.1 r(1S)-2-r(2S.3aS.6aS)-2-f5-r(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(D¡peridin-1- il)fenil1-5-(2-r(2S.3aS,6aS)-1-f(2S)-2-r(metox¡carboninaminol-3- metilbutanoil)octahidrociclopentarblpirrol-2-ill-1 H-bencimidazol-5- M)pirrolidin-2-ill-1 H-bencimidazol-2-il)hexahidrociclopentafb1pirrol- 1 (2H)-ill-2-oxo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)etillcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.70 - 0.91 (m, 6 H) 1.10 - 1.27 (m, 2 H) 1.34 - 1.49 (m, 8 H) 1.50 - 1.64 (m, 4 H) 1.65 -1.81 (m, 4 H) 1.84 - 2.03 (m, 6 H) 2.05 - 2.18 (m, 4 H) 2.36 - 2.46 (m, 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 6 H) 3.02 - 3.21 (m, 2 H) 3.54 (s, 6 H) 3.70 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 - 4.17 (m, 2 H) 4.72 - 4.86 (m, 2 H) 5.07 - 5.20 (m, 2 H) 5.32 - 5.43 (m, 2 H) 5.84 - 5.94 (m, 2 H) 7.07 (t, J = 10.08 Hz, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.30 - 7.56 (m, 4 H) 11.92 - 11.99 (m, 1 H) 12.03 - 12.13 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1073.4 (M + H) + .
EJEMPLO 10.2 ((2S.3R)-1-r(2S.3aS.6aS)-2-f5-f(2R.5R)-1-r3.5-difluoro-4-(piperidin-1- infenill-5- 2-r(2S.3aS.6aS)-1- 2S)-2-f(metoxicarboninamino1-3- metilbutanoil}octahidrociclopentafb1pirrol-2-ill-1 H-bencimidazol-5- il>pirrolidin-2-in-1 H -be nci m idazol-2-il}hexahid rocíelo pen ta fblp i rrol- 1 (2H)-il1-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.70 - 0.89 (m, 6 H) 0.99 (ddd, J = 34.43, 6.29, 3.31 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 6 H) 1.50 -1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.80 (m, 6 H) 1.83 - 2.00 (m, 6 H) 2.05 - 2.16 (m, 4 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 3.17 (s, 3 H) 3.21 - 3.28 (m, 4 H) 3.54 (s, 6 H) 4.02 (t, J = 7.48 Hz, 1 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.80 (t, J = 7.97 Hz, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 5.32 - 5.43 (m, 2 H) 5.83 - 5.94 (m, 2 H) 7.05 (dd, J = 8.24, 1.30 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 3.14 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 3 H) 11.99 (dd, J=9.87, 1.63 Hz, 1 H) 12.04 - 12.13 (m, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 1047.5 (M + H) + .
A partir del producto del Procedimiento General 8B, EJEMPLO 1B (mono-desplazamiento), los compuestos de los Ejemplos 11.1 y 11.2 se pueden obtener mediante los pasos de: (1) reacción de Buchwald con una segunda amida apropiada (véase Procedimiento General 8); (2) reducción nitro (véase Procedimiento General 9); y (3) ciclización (véase Procedimiento General 10).
EJEMPLO 11.1 fMS)-2-r(2S)-2-(5-r(2R.5R)-1-f3r5-difluoro-4-(4-fenilPÍperidin-1- infenin-5-f2-r(2S)-1-((2S)-2-f(metoxicarbonil)aminol-3- metilbutano¡l)pirrolidin-2-¡n-1 H-bencimidazol-5-il pirrolidin-2-in-1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-2-oxo-1 -(tetra h id ro-2H -pira n-4- ¡Detillcarbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.74 - 0.91 (m, 6 H) 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 6 H) 1.82 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 -2.07 (m, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 4 H) 2.87 - 3.16 (m, 7 H) 3.43 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 4 H) 4.06 (t, J = 8.51 Hz, 2 H) 5.11 - 5.19 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 5.86 - 5.95 (m, 2 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.37 (m, 9 H) 7.42 (dd, J = 7.92, 1.73 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 12.04 - 12.20 (m, 2 H).
MS (ESI + ) m/z 1069.4 (M + H) + .
EJEMPLO 11.2 ((2S)-1-r(2S)-2-(5-f(2R.5R)-5-(2-ciclopentil-1H-bencimidazol-5-il)-1- r3.5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1 -il)feninpirrolidin-2ril -1 H- bencimidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-meti 1-1 -oxobutan-2-il)carbamato de metilo 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.91 (m, 6 H) 1.59 - 1.73 (m, 10 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.83 - 1.94 (m; 4 H) 1.97 - 2.08 (m, 4 H) 2.16 - 2.24 (m, 1 H) 2.86 - 3.04 (m, 6 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 5.11 - 5.19 (m, 1 H) 5.34 - 5.42 (m, 2 H) 5.88 - 5.95 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 4 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.40 (dd, J = 13.88, 8.24 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 12.05 (d, J = 10.63 Hz, 1 H) 12.12 (d, J = 3.90 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) m/z 869.4 (M + H)*.
EJEMPLO 12.1 2S)-1-r(2S)-2-(5-f3-f1- 4-ter-butilfenin-3-(3-f2-r(2SM-f(2S)-2- f(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil>pirrolidin-2-¡n-1 H-imidazol-5- il fenil)azetidin-3-illfenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-iH-3-metil-1 - oxobutan-2-il carbamato de metilo EJEMPLO 12.1A bis(3-bromofenil)metanol Se agrega n-BuLi (26.5 mi, 42.4 mmoles, 1.6M en hexano) a una solución de 1 ,3-d¡bromobenceno (10 g, 42.4 mmoles) en THF (50 mi) a -78°C. Después se agita durante 2 horas a †78°C, el 3-bromobenzaldehído (7.84 g, 42.4 mmoles) se agrega a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita a 30°C durante 12 horas. La reacción se extingue con NH4CI ac. (100 mi). La mezcla se extrae con diclorometano (80 mi x 5). Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (en gel de sílice, eluente con éter de petróleo ~éter de petróleo:EtQAc, = 20:1) para obtener 8.4 g del compuesto del título (24.5 mmoles, 58%).
LC/MS: [M-18+1] = 325. 1H RMN (DMSO-de), 400MHz: d 5.74 (d, 1H, J=4.0 Hz), 6.19 (d, 1H, J=4.4 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.59 (s, 2 H).
EJEMPLO 12.1B bis(3-bromofenil)metanona Se agrega Mn02 (21.61 g, 249 mmoles) a una solución de bis(3-bromofenil)metanol (8.4 g, 24.5 mmoles) en diclorometano (80 mi). La mezcla se agita a 25°C durante 12 h y después se filtra. La torta de filtro se lava con diclorometano (60 mi x 5). El filtrado se concentra para obtener 7.6 g del compuesto del título (22.3 mmoles, 90%).
LC/MS: [M + 1] = 341. 1H RMN (DMSO-d6), 400MHz: d 7.52-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.88-7.92 (m, 4H).
EJEMPLO 12.1C 2,2-bis(3-bromofenil)oxirano Se agrega KOt-Bu (2.72 g, 24.26 mmoles) a una suspensión agitada de bis(3-bromofenil)metanona (7.5 g, 22.06 mmoles) y yoduro de trimetilsulfonio (4.50 g, 22.06 mmoles) en DMSO (20 mi) y la mezcla resultante se agita a 30°C durante 8 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (500 mi), se lava con agua (500 mi x 3) y salmuera (500 mi). La capa orgánica se separa y se evapora al vacío para obtener el compuesto del título el cual se utiliza directamente sin purificación adicional.
EJEMPLO 12.1D 2.2-bis(3-bromofenil)propan-1 ,3-diol Una mezcla del 2,2-bis(3-bromofenil)oxirano crudo (7.4 g, 20.90 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (360 mg, 2.1 mmoles) en tolueno (25 mi) se agita a 95°C durante 1 hora. La solución se lava con NaHC03 ac. (10 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (20 mi). A la solución se agrega formaldehído (15.56 mi, 209 mmoles, solución acuosa al 37%) y K2C03 (1.44 g, 10.45 mmoles). La mezcla se agita a 85°C durante 12horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (50 mi) y se extrae con diclorometano (60 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (en gel de sílice, eluente con éter de petróleo ~éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para obtener 4.6 g de 2,2-bis(3-bromofenil)propan-1 ,3-diol (11.9 mmoles, 57% después de dos pasos).
LC/MS: [M-18 + 1] = 368. 1H RMN (CDCI3), 400MHz: d 2.53 (brs, 2H), 2.41 (s, 4H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 4H).
EJEMPLO 12.1E Dimetansulfonato de 2,2-bis(3-bromofenil)propan-1.3-di-ilo A una solución agitada de 2,2-bis(3-bromofenil)propan-1,3-diol (6.0 g, 15.54 mmoles) en diclorometano (50 mi) a 0°C se agrega cloruro metansulfónico (27.1 g, 155 mmoles) y Et3N (17.3 mi, 124 mmoles) para obtener una solución de color naranja. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1 hora, después a 40°C durante 8 horas. La reacción se lava con NH4CI ac. (80 mi). La capa acuosa se extrae con diclorometano (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía (en columna de gel de sílice, éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para obtener 3.2 g del compuesto del título (5.9 mmoles, 38%).
LC/MS: [M + 18] = 560. 1H RMN (CDCI3), 400MHz: d 2.93 (s, 6H), 4.49 (s, 4H) 7.15-7.48 (m, 8H).
EJEMPLO 12.1F Metansulfonato de 3-azido-2,2-b¡s(3-bromofenil)propilo A una solución de dimetansulfonato de 2,2-bis(3- bromofenil)propan-1 ,3-di-ilo (3.6 g, 6.64 mmoles) en DMPU (25 ml, 207 mmoles) bajo N2 se agrega NaN3 (0.52 g, 7.97 mmoles) con agitación. La mezcla se calienta a 110°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 ml), y se lava con agua (30 ml x 2) y salmuera (25 ml), se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (en gel de sílice, eluente con éter de petróleo:EtOAc = 3:1) para obtener 1.3 g del compuesto del título (2.66 mmoles, 40%).
LC/MS: [M+18] = 507.
H RMN (CDCI3), 400MHz: d 2.83 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 4H), 7.44-7.46 (m, 2H).
EJEMPLO 12.1G 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1-ilfosfonato de dietilo A una solución de metansulfonato de 3-azidó-2,2-bis(3- bromofenil)prop¡lo (1.3 g, 2.66 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) y THF anhidro (5 mi) bajo N2 se agrega trietilfosfita (0.49 mi, 2.79 mmoles) a 25°C. La mezcla se agita durante 18 horas. La reacción se concentra mediante evaporación giratoria en un aparato seco. El residuo se seca al vacío, y se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. El fosforimidato de trietilo crudo se disuelve en m-xileno anhidro (5 mi) bajo N2 y se calienta en un baño de aceite a 150°C durante 12 horas. Después que se enfría hasta temperatura ambiente, el solvente se elimina mediante evaporación giratoria (ayudado con bomba de vacío) para obtener un aceité espeso de color naranja claro el cual se purifica mediante CCF preparativa (eluente con EtOAc:diclorometano = 1:5) para obtener 960 mg de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1 -ilfosfonato de dietilo (1.9 mmoles, 71% despuésw de dos pasos).
LC/MS: [M + 1] = 504. 1H RMN (CDCI3), 400MHz: d 1.25-1.36 (m, 6H), 4.05-4.39 (m, 4H), 4.40 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.20-7:27 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 4H).
EJEMPLO 12.1H 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina A una solución de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidin-1 -ilfosfonato de dietilo (960 mg, 1.9 mmoles) en diclorometano anhidro (5 mi) bajo N2 se agrega TFA (5 mi). La mezcla se agita a 20°C durante 3 horas, después se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo se disuelve en diclorometano (20 mi) y se lava con NaHC03 ac. (30 mi). La capa orgánica se seca y se concentra para obtener 595 mg del compuesto del título (1.6 mmoles, 85%) como un aceite de color amarillo el cual se utiliza directamente para el siguiente paso sin purificación.
LC/MS: [M + 1] = 368.
EJEMPLO 12.11 313-bis(3-bromofenil)-1-(4-ter-butilfenil)azetidina Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidina (60 mg, 0.163 mmoles), 1 -ter-butil-4-yodobenceno (85 mg, 0.327 mmoles), xantfos (9.46 mg, 0.016 mmoles), Pd2(dba)3 (3.74 mg, 4.09 pmoles) y ter-butóxido (18.85 mg, 0.196 mmoles) en dioxano (5 mi) se agita a 11Q°C durante 12 horas. Después que la reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se agregan agua (15 mi) y diclorometano (15 mi). La fase acuosa se extrae con diclorometano (15 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (Instrument waters 2767 PHW004 Columna YMC-Triart C18 150*20 mm S-5 um.12nm Fase móvil A: agua (0.05% de NH4HC03) B: ACN Gradiente 95-95% de B en 8 minutos se detiene en 14 min Velocidad de Flujo (ml/min) 20.00 Longitud de onda detective (nm) 214\254 Tiempo de Retención (minutos) 7.4 para obtener 26 mg del compuesto del título (0.052 mmoles, 31.8 % de rendimiento).
LC/MS: [M + 1] = 500. 1-(4-ter-butilfenin-3.3-bis(3-(4.4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- ¡DfeniDazetidina Una mezcla de 3,3-b¡s(3-bromofenil)-1-(4-ter- butilfenil)azetidina (50 mg, 0.100 mmoles), bis(pinacolato)diboro (65.9 mg, 0.260 mmoles), KOAc (58.8 mg, 0.599 mmoles) y aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (20.39 mg, 0.025 mmoles) se agita a 100°C durante 2 horas bajo N2. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan agua (15 mi) y diclorometano (15 mi). La capa acuosa se extrae con diclorometano (15ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante CCF preparativa (eluente con diclorometano: hexano = 1:1) para obtener 50 mg del compuesto del título (0.078 mmoles, 78 % de rendimiento).
LC/MS: [M-C12H20+1] = 430; [M-C6H 10+ 1 ] = 512.
EJEMPLO 12.1K (2S)-1-r(2S)-2-(5-f3-ri-(4-ter-butilfen¡n-3-(3-(2-r(2S)-1-((2S)-2- f(metoxicarbon¡l)amino1-3-metilbutanoil>p¡rrolidin-2-ill-1 H-imidazol-5- il)fenil)azetidin-3-il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -iM-3-metil-1 - oxobutan-2-il)carbamato de metilo Una mezcla de 1 -(4-ter-butilfenil)-3, 3-bis(3-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (50 mg, 0.084 mmoles), Intermediario 4 (66.0 mg, 0.177 mmoles), aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (13.76 mg, 0.017 mmoles) y K2C03 (69.9 mg, 0.506 mmoles) en dioxano (5 mi) se agita a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mi) y se lava con NH CI ac. (15 mi). La capa acuosa se extrae con diclorometano (15 mi x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mi), se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa: Instrument waters 2767 PHW003 Columna Boston C18 10um 21*250mm Fase móvil A:agua(0.05% de NH4HC03); B: ACN Gradiente 60-82% de B en 8 minutos, se detiene a los 14 min Velocidad de flujo (ml/min) 30.00 Longitud de onda detective (nm) 214\254 Tiempo de retención (min) 8.32. La pureza es de 83% después de la primera purificación mediante HPLC preparativa. El compuesto se purifica adicionalmente mediante CCF preparativa (eluente con eOH:diclorometano=1 :15) para obtener 22 mg del compuesto del título (0.024 mmoles, 28.2 % de rendimiento).
LC/MS: [M + 1] = 926. 1H RMN (MeOD-d4), 400MHz: d 0.77-0.85 (m, 12H), 1.18 (s, 9H), 1.88-2.23 (m, 10H), 3.07 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.56 (s, 6H), 3.75-3.89 (m, 4H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 4H), 5.03-5.07 i (m, 2H), 6.46-6.48 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.10-7.23 (m, 9H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H).
EJEMPLO 12.2 (2S)-1-r(2S)-2-(5-f3-f3-(3- 2-rf2S)-1-f(2S)-2-r(metoxicarbonil)aminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il1-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 -fenilazetidin-3- i Ufen i l - 1 H-imidazol-2-il)pirrolidín-1 -il1-3-metil-1 -oxobutan-2- il carbamato de metilo EJEMPLO 12.2A 3.3-bis(3-bromofenil)-1 -fenilazetidina Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)azetidiná (200 mg, 0.545 mmoles), yodobenceno (222 mg, 1.090 mmoles), xantfos (31.5 mg, 0.054 mmoles), Pd2(dba)3 (12.47 mg, 0.014 mmoles) y ter-butóxido de sodio (62.8 mg, 0.654 mmoles) en dioxano (3 mi) se agita durante 12 horas a 100°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan agua (15 mi) y diclorometano (15 mi). La capa acuosa se extrae con diclorometano (15 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante CCF preparativa (eluente con diclorometano: EtOAc=5:1) para obtener 140 mg del compuesto del título (0.31 mmoles, 58%).
LC/MS: [M+1] = 444, Tiempo de retención: 2.69 min. 1H RMN (CDCI3), 400MHz: 4.42 (s, 4H), 6.54 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.09-7.11 (m, 2H), 6.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17-7.26 (m, 6H), 7.37-7.45 (m, 4H).
EJEMPLO 12.2B 1-fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)azetidina Una mezcla de 3,3-bis(3-bromofenil)-1 -fenilazetidina (140 mg, 0.284 mmoles), KOAc (167 mg, 1.705 mmoles), aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (58.0 mg, 0.071 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (188 mg, 0.739 mmoles) en dioxano (3 ml) se agita a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 ml) y se lava con NH4CI ac. (15 ml). La capa acuosa se extrae con diclorometano (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 ml). Las capas orgánicas se secan y se concentran. El producto crudo se purifica mediante CCF preparativa (eluente con diclorometano:Hexano = 1:2) para obtener 142 mg del compuesto del título (0.209 mmoles, 73.6 % de rendimiento).
LC/MS: [M + 1] = 538.
EJEMPLO 12.2C (2S)-1-r(2S)-2-(5- 3-r3-(3-f2-r(2S)-1-((2S)-2-r(metoxicarboninaminol-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-ill-1 H-imidazol-5-il)fenil)-1 -fenilazetidin-3- il1fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -ill-3-meti 1-1 -oxobutan-2- iDcarbamato de metilo Una mezcla de 1 -fenil-3,3-bis(3-(4,4,5,5-tetrámet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)azetidina (60 mg, 0.112 mmoles), Intermediario 4 (88 mg, 0.235 mmoles), aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (18.24 mg, 0.022 mmoles) y K2C03 (93 mg, 0.670 mmoles) en dioxano (5 mi) y agua (1 mi) se agita a 100°C durante 2 horas bajo N2. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mi) y se lava con NH4CI ac. (15 mi). La fase acuosa se extrae con diclorometano (15 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (25 mi). Las capas orgánicas se secan y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (Instrument waters 2767 PHW003 Columna Boston C18 10um 21*250mm Fase móvil A:agua (0.05% de NH4HCO3); B:ACN Gradiente 45-70% de B en 8 min, se detiene a los 14 min Velocidad de flujo (ml/min) 30.00 Longitud de onda detective (nm) 214\254 Tiempo de retención (min) 8.47. Después el compuesto se purifica adicionalmente mediante CCF preparativa (eluente con MeOH:diclorometano = 1:15) para obtener 20 mg del compuesto del título (0.022 mmoles, 19.53 % de rendimiento).
LC/MS: [M + 1] = 870. 1H RMN (MeOD-d4), 400MHz: d 0.86-0.97 (m, 12H), 1.97-2.33 (m, 10H), 3.07 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.66 (s, 6H), 3.83-3.99 (m, 5H), 4.21-4.23 (m, 2H), 4.49-4.55 (m, 5H), 5.13-5.16 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.19-7.58 (m, 12H), 7.78-7.80 (m, 2H).
La presente invención también contempla sales farmacéuticamente aceptables de cada compuesto del titulo descrito en los ejemplos anteriores. Todos los ejemplos descritos en la publicación de solicitud de patente E.U.A No. 2010/0317568 y solicitud de patente E.U.A Nos. de Serie 12/903,822 y 12/964,027 también quedan incorporados en la presente solicitud para referencia.
Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de 5% de FBS, cada compuesto del titulo en 1.1, 1.3, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 2.1, 2.2, 2.4, 2.5, 2.6, 2.9, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 3.1, 3.2, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.17, 3.18, 3.19, 3.20, 3.21, 3.22, 3.23, 3.24, 3.25, 3.26, 3.27, 3.28, 3.29, 3.30, 3.31, 3.32, 3.33, 3.34, 3.35, 3.36, 3.37, 3.38, 3.39, 3.40, 3.41, 3,42, 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12, 4.13, 4.14, 4.15, 4.16, 4.17, 4.18, 4.19, 4.20, 4.21, 4.22, 4.23, 4.24, 4.26, 4.27, 4.28, 4.29, 4.30, 4.31, 4.32, 4.33, 4.34, 4.35, 4.36, 4.37, 4.38, 4.39, 4.40, 4.41, 4.42, 4.43, 4.44, 4.45, 4.46, 4.47, 4.49, 4.50, 4.51, 4.52, 4.53, 4.54, 4.55, 4.56, 4.57, 4.58, 4.59, 4.60, 4.61, 4.62, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 5.10, 5.11, 5.12, 5.13, 5.14, 5.15, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12, 6.13, 6.14, 6.15, 6.16, 7.1, 8, 9, 10.1, 10.2, 11.1, y 11.2 muestra un valor de CE50 de menos de aproximadamente 0.1 nM. Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de 5% de FBS, cada compuesto del título en los Ejemplos 1.4, 2.8, 3.3, 3.9, 3.10, 3.16 y 4.25 muestra un valor de CE50 de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 nM. Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Con1 de VHC en presencia de 5% de FBS, cada compuesto del título en los Ejemplos 2.3, 2.7, 12.1 y 12.2 muestra un valor de CE50 de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 nM. Los compuestos del título de los Ejemplos 1.2 y 3.14 muestran un valor de CE50 de más de 10 µ? cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1b-Cón1 de VHC en presencia de 5% de FBS.
Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 2a, 2b, 3a y 4a de VHC en ausencia de plasma humano (HP), los valores de CE50 del Ejemplo 5.1 fueron aproximadamente por lo menos 50 veces menos que aquellos del Ejemplo 4.25 (aproximadamente 200-500 pM); y los valores de CE del Ejemplo 3.20 fueron aproximadamente por lo menos 15 veces menos que aquellos del Ejemplo 4.25. El valor de ABC (como se definió anteriormente) del Ejemplo 5.1 fue aproximadamente 30 veces mayor que el del Ejemplo 2.9. Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 1a de VHC en presencia de 40% de HP, el valor de CE50 del Ejemplo 6.1 contra el muíante L31M, Y93H o Y93N fue por lo menos 5 veces menor que el del Ejemplo 109 (aproximadamente 10-100 nM) de la publicación de solicitud de patente E.U.A No. 2010/0317568 (solicitud de patente E.U.A No. de Serie 12/813,301, de aquí en adelante la solicitud '301); y el valor de ABC del Ejemplo 6.1 fue aproximadamente 9 veces mayor que el del Ejemplo 109 de la solicitud '301. Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 2a, 2b, 3a y 4a de VHC en ausencia de HP, los valores de CE50 del Ejemplo 4.15, así como del Ejemplo 302 de la solicitud '301, fueron aproximadamente 2-4 veces menos que aquellos del Ejemplo 163 (aproximadamente 10-50 pM) de la solicitud '301. Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 2b y 4a de VHC en ausencia de HP, los valores de CE50 del Ejemplo 251 de la solicitud '301 fueron aproximadamente 2 veces menos que aquellos del Ejemplo 163 de la solicitud '301. Cuando se analizan utilizando pruebas de replicón 2a, 2b, 3a y 4a de VHC en ausencia de HP, los valores de CE50 del Ejemplo 120 de la solicitud '301 fueron aproximadamente por lo menos 2 veces menos que aquellos del Ejemplo 164 (aproximadamente 300-1200 pM) de la solicitud '301, y los valores de CE5o de los Ejemplos 245, 256 y 271 de la solicitud '301 fueron por lo menos aproximadamente 10 veces menos que aquellos del Ejemplo 164 de la solicitud '301; los valores de ABC de los Ejemplos 245, 256 y 271 fueron por lo menos aproximadamente 10 veces más que los del Ejemplo 164.
La actividad anti-VHC de cada compuesto se puede determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa en el replicón en presencia de 5% de FBS. El gen reportero de luciferasa se coloca bajo el control de traducción del IRES de poliovirus en lugar del IRES de VHC, y se utilizan células HuH-7 para soportar la replicación del replicón.
Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención se pueden evaluar utilizando una variedad de pruebas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar dos líneas celulares estables de replicón subgenómico para caracterización del compuesto en cultivo celular: una obtenida a partir del genotipo 1a-H77 y la otra obtenida a partir del genotipo 1b-Con1, obtenidas a partir de la División Médica de la Universidad de Texas (University of Texas Medical Branch), Galveston, TX o Apath, LLC, St. Louis, MO, respectivamente. Las construcciones de replicón pueden ser replicones subgenómicos bicistrónicos. El genotipo 1a de la construcción del replicón contiene la región codificadora NS3-NS5B obtenida a partir de la cepa H77 de VHC (1a-H77). El replicón también tiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa (Neo). Estas dos regiones codificadoras, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón de la construcción de replicón bicistrónico, en el que el segundo cistrón contiene la región codificadora NS3-NS5B con adición de las mutaciones adaptativas E1202G, K1691R, K2040R y S2204I. La construcción del replicón 1b-Con1 es idéntica a la del replicón 1a-H77, excepto que la UTR 5', UTR 3', y la región codificadora NS3-NS5B de VHC se obtienen a partir de la cepa 1b-Con1, y las mutaciones adaptativas son K1609E, K1846T y Y3005C. Además, la construcción del replicón 1b-Con1 contiene un IRES de poliovirus entre el IRES de VHC y el gen de luciferasa. Las líneas celulares de replicón se pueden mantener en medio de Eagles modificado de Dglbecco (DMEM) que contiene 10% (v/v) de suero fetal de bovino (FBS), 100 Ul/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), y 200 mg/ml de G418 (Invitrogen).
Los efectos inhibidores de los compuestos de la invención sobre la replicación de VHC se pueden determinar midiendo la actividad del gen reportero de luciferasa. Por ejemplo, las células que contienen replicón se pueden sembrar en placas de 96 cavidades a una densidad de 5000 células por cavidad en 100 µ? de DMEM que contiene 5% de FBS. Al siguiente día los compuestos se pueden diluir en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución de reserva 200x en una serie de ocho diluciones semi-logarítmicas. La serie de dilución después se puede diluir adicionalmente 100 veces en el medio que contiene 5% de FBS. El medio con el inhibidor se agrega a las placas de cultivo celular nocturno que ya contienen 100 µ? de DMEM con 5% de FBS. En las pruebas que miden la actividad inhibidora en presencia de plasma humano, el medio proveniente de las placas de cultivo celular nocturno se puede reemplazar con DMEM que contiene 40% de plasma humano y 5% de FBS. Las células se pueden incubar durante tres días en las incubadoras para cultivo de tejidos tiempo después del cual se puede agregar a cada cavidad 30 µ? de solución reguladora para Lisis Pasiva (Promega), y las placas después se incuban durante 15 minutos con agitación oscilante para lisar las células. Se puede agregar a cada cavidad solución de luciferina (100 µ?, Promega), y la actividad de luciferasa se puede medir con un luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). Se puede calcular el por ciento de inhibición de replicación de ARN de VHC para cada concentración del compuesto y el valor de EC50 se puede calcular utilizando ajuste de curva por regresión no lineal para la ecuación logística de 4 parámetros y el software GraphPad Prism 4. Mediante el uso de las pruebas antes descritas o pruebas de replicón basadas en célula similares, los compuestos representativos de la presente invención muestran actividades significativamente inhibidoras contra la replicación de VHC.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más compuestos de la invención, cada uno de los cuales tiene la fórmula I (o lA, IB, 'C, ID, ?, 'F O IQ).
Además, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden sales, solvatos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Sin limitación, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwiteriones o se pueden obtener a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables. De preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable retiene la efectividad biológica del ácido o base libre del compuesto sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebida, tiene una relación beneficio/riesgo razonable, es efectiva para el uso pretendido, y no es biológicamente o de alguna otra manera indeseable.
La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. A manera de ilustración y no de limitación, estos otros agentes terapéuticos se pueden seleccionar a partir de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, u otros agentes anti-VHC tales como inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de IRES o inhibidores de NS5A), agentes antibacterianos, agentes anti-fúngicos, inmuno-moduladores, agentes anti-cáncer o agentes quimioterapéuticos, agentes anti-inflamación, ARN anti-sentido, ARNsi, anticuerpos, o agentes para tratar cirrosis o inflamación del hígado. Los ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, a-interferón, ß-interferón, interferón-a conjugado con PEG, interferón-lambda conjugado con PEG, ribavirina, viramidina, R-5158, nitazoxanida, amantadina, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7977 (Pharmasset) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inhibidor de nucleósido polimerasa), IDX102, IDX375 (no inhibidor de nucleósido polimerasa), GS-9190 (no inhibidor de nucleósido polimerasa), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de polimerasa), AZD2836, telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vértex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vértex) (inhibidor de proteasa), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibidor de nucleósido polimerasa), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-868554 (Pfizer) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), ABT-072 (Abbott) (no inhibidor de nucleósido polimerasa), ritonavir, otro inhibidor de citocromo P450 mono-oxigenasa, o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad , una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales , solvatos o profármacos de los mismos) , y uno o más de otros agentes antivirales.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales , solvatos o profármacos de los mismos) , y uno o más de otros agentes anti-VHC . Por ejemplo , u na composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto o compuestos de la presente invención que tienen la fórmula I , lA, I B , I c . lo, I E , I F O I g (O una sal, solvato o profármaco de los mismos) , y u n agente q ue se selecciona a partir de inhibidores de polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de nucleósido polimerasa o de tipo no nucleósido polimerasa), in hibidores de proteasa de VHC , inhibidores de helicasa de VHC , inhibidores de CD81 , in hibidores de ciclofilina, inhibidores de I RES, o inhibidores de NS5A.
I ncluso en otra modalidad , una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-VH B , agentes anti-VIH , o agentes anti-hepatitis A, anti-hepatitis D , anti-hepatitis E o anti-hepatitis G . Los ejemplos no limitativos de agentes anti-VH B incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Los ejemplos no limitativos de fármacos anti-VI H incluyen ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, u otros inhibidores de proteasa, transcriptasa inversa, integrasa o fusión de VIH. También se puede incluir en una composición farmacéutica de la presente invención cualesquiera otros agentes antivirales deseables, como es apreciado por los expertos en la técnica.
En una modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, lc> 'D, IE, lF o lG, o de preferencia un compuesto descrito en la presente solicitud anteriormente, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un inhibidor de proteasa de VHC. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, 'C, ?. ?, IF O IG, O de preferencia un compuesto descrito en la presente solicitud anteriormente, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, un no inhibidor de nucleósido polimerasa, o de preferencia un inhibidor de nucleósido polimerasa). Incluso en otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la presente invención comprende (1) un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, 'C, ID, IE, IF O IG, O de preferencia un compuesto descrito en la presente solicitud anteriormente, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), (2) un inhibidor de proteasa de VHC, y (3) un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, un no inhibidor de nucleósido polimerasa, o de preferencia un inhibidor de nucleósido polimerasa). Los ejemplos no limitativos de inhibidores de proteasa y polimerasa se describieron anteriormente.
Incluso en otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención comprende (1) un compuesto de la Fórmula I, lA, IB> le. ?> ?. IF O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los compuestos del título de los Ejemplos anteriores o de la Tabla 5, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) uno o más inhibidores/moduladores de VHC que se seleccionan a partir de ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), ACH-2928 (Achillion), alisporovir, ANA-598 (Anadys), ANA-773 (Anadys), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zenéca), BCX-4678 (BioCryst ), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), BMS-790052 (BMS), BMS-791325 (BMS), BMS-824393 (BMS), boceprevir, CTS-1027 (Conatus), danoprevir, EDP-239 (Enanta), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-5885 (Gilead), GS-6620 (Gilead), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), GS-9620 (Gilead), GS-9669 (Gilead), GSK625433 (GlaxoSmithKIine), IDX-102 (Idenix), IDX-136 (Idenix), IOX-184 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), IDX-375 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), MK-0608 (Merck), MK-3281 (Merck), MK-5172 (Merck), narlaprevir, NM-811 (Novartis), PF-4878691 (Pfizer), PHX-1766 (Phenomix), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio), PSI-7977 (Pharmassét), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), RO5303253 (Roche), SCY-635 (Scynexis), tegobuvir, telaprevir, TMC-435 (Tibotec), TMC-647055 (Tibotec), TMC64912 (Medivir), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vértex & ViraChem), VX-500 (Vértex), VX-759 (Vértex), VX-813 (Vértex), VX-985 (Vértex), o una combinación de los mismos.
En otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención comprende (1) un compuesto de la Fórmula I, 1A, IB. IC, ID, lE, IF O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) uno o más inhibidores de proteasa de VHC que se seleccionan a partir de ACH- 1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS- 650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vértex), VX-813 (Vértex), VX-985 (Vértex), o una combinación de los mismos.
Incluso en otra modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención comprende (1) un compuesto de la Fórmula I, lA, IB, le- ID, ?, IF O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los compuestos del titulo de los Ejemplos o Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) uno o más inhibidores de polimerasa de VHC que se seleccionan a partir de ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vértex & ViraChem), VX-759 (Vértex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKIine), BCX-4678 (BioCryst), o una combinación de los mismos. El inhibidor o inhibidores de polimerasa pueden incluir (i) uno o más inhibidores de nucleótido polimerasa que se seleccionan a partir de GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), o una combinación de los mismos; o (ii) uno o más inhibidores de tipo no nucleósido polimerasa se seleccionan a partir de ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vértex & ViraChem), VX-759 (Vértex), o una combinación de los mismos; o (iii) tanto un inhibidor o inhibidores de nucleótido polimerasa así como un inhibidor o inhibidores de no nucleósido polimerasa.
En una modalidad adicional, una composición farmacéutica de la invención comprende (1) un compuesto de la Fórmula I, lA, IB. IC, 'D, IE, IF O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, (2) uno o más inhibidores de proteasa de VHC que se seleccionan a partir de ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vértex), VX-813 (Vértex), VX-985 (Vértex), o una combinación de los mismos, y (3) uno o más inhibidores de polimerasa de VHC que se seleccionan a partir de ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH- 222) (Vértex & ViraChem), VX-759 (Vértex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKIine), BCX-4678 (BioCryst), o una combinación de los mismos. El inhibidor o inhibidores de polimerasa pueden incluir (i) uno o más inhibidores de nucleótido polimerasa que se seleccionan a partir de GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), o una combinación de los mismos; o (ii) uno o más inhibidores de tipo no nucleósido polimerasa que se seleccionan a partir de ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vértex & ViraChem), VX-759 (Vértex), o una combinación de los mismos; o (iii) tanto un inhibidor o inhibidores de nucleótido polimerasa así como un inhibidor o inhibidores de tipo no nucleósido polimerasa.
Incluso en otra modalidad, una composición farmacéutica de la invención comprende (1) un compuesto de la Fórmula I, lA, IB, le. ID, IE, IF O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos, y (2) un inhibidor de ciclofilina (por ejemplo, alisporovir, NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis)), un inhibidor de entrada (por ejemplo, ITX-4520 (iTherx) o ITX-5061 (iTherx)), otro inhibidor de NS5A (por ejemplo, ), o un agonista de TLR-7 (por ejemplo, GS-9620 (Gilead) o PF-4878691 (Pfizer)), y (3) opcionalmente uno o más inhibidores de proteasa o polimerasa de VCH descritos anteriormente.
Una composición farmacéutica que contiene ingredientes activos múltiples puede ser ya sea un producto co-formulado, un producto co-empacado, o una combinación de los mismos.
Una composición farmacéutica de la presente invención típicamente incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de vehículos^excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de papa), celulosa o sus derivados (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), agentes amortiguadores (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido algínico, tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, manteca de cacao, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, etanol, o soluciones reguladas con fosfato. En una composición farmacéutica de la presente invención también pueden estar incluidos lubricantes, colorantes, agentes de liberación , agentes para récubrimiento, edulcorantes, saborizantes o esencias , conservadores o antioxidantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular tomando como base sus vías de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un preparado inyectable estéril como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes para suspensión . Los supositorios para administración por vía rectal se pueden preparar mezclando fármacos con un excipiente no irritante apropiado tal como manteca de cacao o polietilenglicoles los cuales son sólidos a las temperaturas ordinarias pero líqu idos a la temperatura rectal y por lo tanto se funden en el recto y liberan los fármacos . Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral pueden ser cápsulas, tabletas, pildoras, polvos o gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos activos pueden estar mezclados íntimamente con por lo menos u n diluyente inerte tal como sacarosa lactosa o almidón . Las formas de dosificación sólidas también pueden comprender otras sustancias además de los d iluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores . Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación l íquidas para administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica. Las formas de dosificación líquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsificantes, agentes para suspensión, edulcorantes, saborizantes, o esencias. Las composiciones farmacéuticas de ía presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas, como se describe en la patente E.U.A. No. 6,703,403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente invención se discute en términos generales en, por ejemplo, Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975), y Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para las composiciones farmacéuticas preparadas de la presente invención.
En una modalidad preferida, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, lB, le. ID, IE> lF o lG, o de preferencia un compuesto descrito anteriorrnente en la presente solicitud, o una sal, solvato o profármaco de los mismos) se formula en una dispersión sólida, en donde el compuesto de la invención puede estar dispersado molecularmente en úna matriz amorfa que comprende un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. La matriz también puede contener un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. La tecnolog ía para dispersión sólida apropiada para formular un compuesto de la invención incluye, pero no se limita a, extrusión en estado fu ndido , secado por aspersión , co-precipitación , secado por congelamiento, u otras técnicas de evaporación de solvente, prefiriéndose la extrusión en estado fundido y el secado por aspersión . En un ejemplo, u n compuesto de la invención se formula en una dispersión sólida que comprende copovidona y vitamina E TPGS . En otro ejemplo , un compuesto de la invención se formula en una d ispersión sólida q ue comprende copovidona y Span 20.
Una dispersión sólida descrita en la presente solicitud puede contener por lo menos 30% en peso de un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros hidrofílicos. De preferencia, la dispersión sólida contiene por lo menos 40% en peso de un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o u na combinación de dichos pol ímeros hid rofílicos. De manera más preferida , la dispersión sólida contiene por lo menos 50% (incluyendo, por ejemplo, por lo menos 60% , 70% , 80% o 90%) en peso de un pol ímero hid rofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de d ichos polímeros. U na dispersión sólida descrita en la presente solicitud también puede contener por lo menos 1 % en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. De preferencia, la dispersión sólida contiene por lo menos 2% en peso de u n agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. De manera más preferida, la dispersión sólida contiene desde 4% hasta 20% en peso del agente o agentes tensoactivos, tal como desde 5% hasta 10% en peso del agente o agentes tensoactivos. Además, una dispersión sólida descrita en la presente solicitud puede contener por lo menos 1% en peso de un compuesto de la invención, de preferencia por lo menos 5%, incluyendo, por ejemplo, por lo menos 10%. En un ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le. ID> ?, IF O IG, O de preferencia un compuesto descrito en la presente solicitud anteriormente, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), el cual está molecularmente disperso en una matriz amorfa que comprende 7% de Vitamina E-TPGS y 88% de copovidona; la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), y la relación en peso de la dispersión sólida con respecto a los otros excipientes puede variar desde 5:1 hasta 1:5 prefiriéndose 1:1. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende 5% de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le- 'D, ?, IF O Ig, o de preferencia un compuesto descrito en la presente solicitud anteriormente, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), el cual está molecularmente disperso en una matriz amorfa que comprende 5% de Span 20 y 90% de copovidona; la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99:1), la dispersión sólida también se puede mezclar con otros excipientes tales como manitol/aerosil (99 : 1 ) , y la relación en peso de la dispersión sólida con respecto a los otros excipientes puede variar desde 5: 1 hasta 1 : 5 siendo preferida 1 : 1 .
Varios aditivos también se pueden incl uir o mezclar con la dispersión sólida. Por ejemplo, se puede utilizar por lo menos un aditivo que se selecciona a partir de reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes , materiales de relleno, desintegrantes, plastificantes , colorantes , o estabilizadores en la compactación de la dispersión sólida como tabletas. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida molida o tritu rada antes de la compactación . Los desintegrantes promueven una desinteg ración rápida del comprimido en el estómago y mantiene los g ránulos liberados separados uno del otro. Los ejemplos no limitativos de desinteg rantes apropiados son polímeros entrelazados tales como polivinilpirrolidona entrelazada , carboximetilcelulosa de sodio entrelazada o croscarmelosa sódica . Los ejemplos no limitativos de materiales de relleno apropiados (también referidos como agentes para volumen) son lactosa monohidratada , hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicell) , silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de mag nesio, talco, almidón de papa o ma íz, isomalta , o alcohol polivin ílico. Los ejemplos no limitativos de reg uladores de flujo apropiados incluyen sílice altamente dispersa (por ejemplo, sílice coloidal tal como Aerosil) , y g rasas o ceras de origen animal o vegetal. Los ejemplos no limitativos de lubricantes apropiados incluyen polietilenglicol (por ejemplo, que tienen u n peso molecular desde 1000 hasta 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil-fumarato de sodio, y similares. Los ejemplos no limitativos de estabilizadores incluyen antioxidantes, estabilizadores contra la luz, depuradores de radicales, o estabilizadores contra ataque microbiano.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación de VHC. Los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con el virus VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), con lo cual se inhibe la replicación del virus VHC en las células. Tal como se utiliza en la presente solicitud, "inhibir" significa reducir significativamente, o abolir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, replicación viral). En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicación dell virus VHC (por ejemplo, en una prueba de replicón de VHC como la descrita anteriormente) en por lo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir uno o más subtipos de VHC. Los ejemplos de subtipos de VHC que son tratables para la presente invención incluyen, pero no deben estar limitados a, los genotipos 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 de VHC, incluyendo los genotipos la, Ib, 2a, 2b, 2c, 3a o 4a de VHC. En una modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para in hibir la replicación del genotipo la de VHC . En otra modalidad , un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales , solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación del genotipo I b de VH C . I ncluso en otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para in hibi r la replicación de ambos genotipos 1 a y 1 b de VHC.
La presente invención también presenta métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales , solvatos o profármacos de los mismos) para tratar infección por VHC. Los métodos típicamente comprenden admin istrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo), o una composición farmacéutica que lo comprende , a un paciente con VHC , con lo cual se red uce el nivel viral de VHC en la sangre o h ígado del paciente. Tal como se utiliza en la presente solicitud , el término "trata r" se refiere a revertir, mejorar, inh ibir el avance de, o prevenir el trastorno o condición , o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición al cual se aplica dicho término. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En u na modalidad , los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , o una composición farmacéutica que los contiene, a un paciente con VHC, con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o hígado del paciente.
Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) se puede administrar como el único agente farmacéutico activo, o en combinación con otro fármaco deseado, tal como otros agentes anti-VHC, agentes anti-VIH, agentes anti-VHB, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes antihepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Cualquier compuesto descrito en la presente solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en los métodos de la presente invención. En una modalidad, la presente invención presenta métodos para tratar infección por VHC, en los cuales dichos métodos comprenden administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, lA, IB, le, ID- ?, lF o lG, de preferencia un compuesto descrito anteriormente en la presente solicitud, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), interferón y ribavirina a un paciente con VHC. El interferón de preferencia es a-interferón, y de manera más preferida, interferón-a conjugado con PEG tal como PEGASYS (peginterferón alfa-2a).
En otra modalidad, la presente invención presenta métodos para tratar sección por VHC, en los cuales dichos métodos comprenden administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I, lA, IB- le- ID, ?, 'F O IG, O de preferencia un compuesto que se selecciona a partir de los compuestos del título de los Ejemplos o la Tabla 5 anteriores, o una sal, solvato o profármaco de los mismos), y uno o más inhibidores/moduladores de VHC descritos anteriormente, con o sin interferón .
Un compuesto de la presente invención (o una sal , solvente o profármaco del mismo) se puede administrar a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas. U na dosis d iaria típica puede variar, sin limitación , desde 0.1 hasta 200 mg/kg de peso corporal, tal como desde 0.25 hasta 1 00 mg/kg de peso corporal . Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria . De preferencia, cada dosis contiene una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención que es efectiva para reducir la cargar viral de VHC en la sang re o h ígado del paciente. La cantidad del ing rediente activo, o de los ing redientes activos que se combinan , para producir una forma de dosificación individ ual puede variar en función del hospedero tratado y del modo de administración particular. Se entenderá q ue el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad , peso corporal, salud general, género, dieta , tiempo de administración , vía de administración , velocidad de excreción , combinación de fármacos, y la g ravedad de la enfermedad particular que está bajo terapia.
La presente invención también presenta métodos para utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar infección por VHC . Los métodos típicamente comprenden admin istrar u na composición farmacéutica de la presente invención a un paciente con VHC , con lo cual se reduce el nivel viral de VHC en la sangre o h ígado del paciente. Cualquier composición farmacéutica descrita en la presente solicitud se puede utilizar en los métodos de la presente invención .
Además, la presente invención presenta el uso de los compuestos o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VHC . Cualq uier compuesto descrito en la presente solicitud , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar para elaborar los medicamentos de la presente invención .
Los compuestos de la presente invención también pueden estar sustituidos de manera isotópica . La sustitución isotópica preferida incluye sustituciones con isótopos estables o no radioactivos tales como deuterio, 1 3C , 15N o 180. La incorporación de un átomo pesado, La incorporación de un átomo pesado, tal como la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar origen a un efecto por isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. En un ejemplo, por lo menos 5% molar (por ejemplo, por lo menos 1 0% molar) del hid rógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. En otro ejemplo, por lo menos 25% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. En un ejemplo adicional , por lo menos 50, 60,70, 80 o 90% molar del hidrógeno en un compuesto de la presente invención está sustituido con deuterio. La abu ndancia natural del deuterio es de aproximadamente 0.01 5% . La sustitución o enriquecimiento de deuterio se puede lograr, sin limitación , ya sea intercambiando protones con deuterio o sintetizando la molécula con materiales de partida en riquecidos o sustituidos. También se pueden utilizar otros métodos conocidos en la técnica para sustituciones isotópicas.
La descripción anterior de la presente invención provee ilustración y descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva o que limite la invención a la precisamente descrita . Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o se pueden adquirir a partir de la práctica de la invención . Por lo tanto, se debe indicar que el alcance de la invención queda definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, I en la cual: X es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF; L·^ y l_2 se seleccionann cada uno de manera independiente a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; l es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -N(RB)S(0)N(RB')-; A y B son cada uno de manera independiente carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y cada uno de manera independiente está sustituido con uno o más RA; D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; o D es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, o J es -SF5; o D es hidrógeno o RA; Y se selecciona a partir de -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD) -LK-T-RD, o -L«-E; Ri y R2 son cada uno de manera independiente Rc, y Rs es RB; o Ri es Rc, y R2 y Rs, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R3, R4. R6, y R7 son cada uno de manera independiente Rc! o R3 y R6 son cada uno de manera independiente Rc, y R4 y R7, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; Z se selecciona a partir de -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-CÍRKJRUJCÍR^R^-T-RD, -LK-T-RD, o -LK-E; R8 y Rg son cada uno de manera independiente Rc, y R12 es RB; o R8 es Rc, y Rg y Ri2, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ Río, R11. R13> y R14 son cada uno de manera i independiente RC; o R10 y R13 son cada uno de manera independiente Rc, y R11 y 1 > tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA¡ T y T' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-Ls"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, 1S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(R8')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(Rb')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; LK se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -LS-N(RB)C(0)-LS'- o -LS-C(0)N(RB)-LS'-; O alquileno de C^-C6l alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; o carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; E se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de C -C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Rc se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs'), -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6l alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6) C(0)ORS, o -N(RSRS'); RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio o alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S ? N y está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, , 2, 3 o 4, y cada RX es de manera independiente O, S o N(RB), en el cual cada RY es de manera independiente alquileno de (- -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en el cual cada RY' es de manera independiente alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(Q)RS, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'). -S(0)Rs, -S02RS, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; en los cuales dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; Ls, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de C -C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de CT-CS, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de Ci-C6, -O-alquileníd-CeJ-O-alquilo de C^-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs, Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de CTC6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C!-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6.
2.- Un compuesto que tiene la fórmula IE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, lE en la cual: X es heterociclo de 4 a 8 miembros, y está oppionalmente sustituido con uno o más RA; L-! y L2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de enlace o alquileno de C-i-Ce el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más halógeno, hidroxi, -O-alquilo de Ci-C6, u -0-halogenoalquilo de ?^?ß; L3 es enlace o alquileno de C^-Ce; A y B son cada uno de manera independiente fenilo, piridinilo, tiazolilo, el cual Z1 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de O, S, NH o CH2, Z3 se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de N o CH, y W,, W2, y W3 se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de CH o N; A y B cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más RA. D es carbociclo de C6-C10 o heterocicio de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RM; Y es -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD; Z es -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD; RT es hidrógeno, alquilo de C!-Ce, halogenoalquilo de C -C6, o carbociclo o heterocicio de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterocicio de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ct-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de Ci-C6 u -O-halogenoalquilo de C!-Ce; R2 y 5 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilo de Ci-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está i opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de Ci-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, -O-alquilo de d-C6 u -O-halogenoalquilo de ?^?ß; o R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; R8 es hidrógeno, alquilo de C -Ce, halogenoalquilo de i Ci-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de C^-C6, halogenoalquilo de ?^?ß, -O-alquilo de Ci-C6 u -O-halogenoalquilo de Ci-C6; R9 y R12 son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo de C^-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros, en los cuales cada uno de dicho carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, alquilo de C!-Cfs, halogenoalquilo de Ci-Ce, -O-alquilo de Ci-C6 u -O-halogenoalquilo de Ci-Ce; o R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace o -C(0)-Ls'-; T' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, o heterociclo de 3 a 12 miembros, en el cual dicho heterociclo de 3 a 12 miembros de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-C6 el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halogen o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-Ce, halogenoalquilp de Ci-Ce, -O-alquilo de Ci-Ce, u -O-halogenoalquilo de d-Ce; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs. -S02Rs, -C(0)N(RsRs"), -N(Rs)C(0)Rs', -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs', -S02N(RsRs,)1 -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORS) -N(Rs)C(0)ORs', -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -C(0)N(Rs)C(0)-Rs', o =C(RSRS'); o alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfonó, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RSRS'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), o -N(Rs)C(0)Rs'¡ o carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Ls se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de manera independiente está opcionalmente sustituido con halógeno; Ls' se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace; o alquileno de Ci-C6, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; Rs> Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de <- -06, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de d-C6, -O-halogenoalquilo de Ci-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 12 miembros en Rs, Rs' o Rs" de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de C^Ce, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RM se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de: halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, SF5, -N(RSRS')- -0-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'), -C(0)R8, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs', -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N(RsRs'), -SRs, -Si(Rs)3, o -P(0)(ORs)2; alquilo de C:-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, -N(RsRs')> -0-Rs, -OC(0)Rs, -OC(0)ORs, -OC(0)N(RsRs'), -C(0)Rs, -C(0)ORs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)ORs', -N(Rs)S02Rs\ -S(0)Rs, -S02Rs, -S(0)N(RsRs'), -SRS, o -P(0)(ORs)2; o G2, en donde G2 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RG2, y cada RG2 se selecciona de manera independiente a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, -0-RS, -C(0)ORS, -C(0)RS, -N(Rs s'), o -L4-G3; L4 es un enlace, alquileno de ?t-?ß, alquenileno de C2-C6, alquinileno de C2-C6, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, TN(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -N(RB)S(0)N(RB')-; G3 es un carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RG3¡ y RG3 es cada uno de manera independiente, cada vez que aparecen, halógeno, -alquilo de Ci-C6, -C(0)alquilo de CrC6, -halogenoalquilo de Ci-C6, -O-alquilo de C^Ce, -O-halogenoalquilo de Ci-C6, carbociclo de C3-C6, o heterociclo de 3 a 6 miembros.
3.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, en donde A es almente sustituido con uno o más RA, y B opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D es arilo de Ce-C10 o heteroarilo de 5 a 1 0 miembros y está sustituido con uno p más R . 4.- El compuesto o sal de conformidad con la reivind icación 2 , en donde A es ionalmente sustituido con uno o más RA, y B opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D es feniló o piridilo y está sustituido con uno o más RM, en en el cual por lo menos un RM es G2 el cual está sustituido con L4-G3 y opcionalmente está sustituido con uno o más RG 2 - 5.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es te sustituido con uno o más RA, A es opcionalmente sustituido con u no está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D es fenilo o piridilo y está sustituido con uno o más RM > y en donde por lo menos un RM de 4-8 miembros monocíclico opcionalmente sustituido con u no o más RG2 - 6.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, en donde y está opcionalmente sustituido con uno o más opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D es fenilo piridilo y está sustituido con uno o más RM, y por lo menos un RM es un heterociclo que contiene nitrógeno de
4-8 miembros monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más G2- 7.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es te sustituido con uno o más RA, A es opcionalmente sustituido con uno está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D es y está opcionalmente sustituido con uno o más RM adicionales. 8.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 7, en donde es hidrógeno, y R2 y 5 tomados ju nto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman el cual está sustituido con 0, 1 , 2 , 3, o 4 RA, en donde R8 es hidrógeno, y R9 y R12 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman cual está sustituido con 0, 1 , 2 , 3, o 4 RA l y en donde cada T es un enlace. 9.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2 , en donde X es y está opcionalmente sustituido con uno o más RA, A es opcionalmente sustituido con uno está opcionalmente sustituido con uno o más RA, y D es en donde G3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos RG3¡ g es 0, 1, o 2; RM es cada uno de manera independiente fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, o trifluorometoxi; y es un heterociclo monocíclico de 4-8 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más RG2- 10.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, en el cual es hidrógeno, y R2 y R5 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA, en donde R8 es hidrógeno, y Rg y R12 tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos forman el cual está sustituido con 0, 1, 2, 3, o 4 RA, y en donde cada T es un enlace. 11.- Un compuesto que tiene la fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual : Rc' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de Rc ; RD' se selecciona cada uno de manera independiente a partir de RD¡ R2 y R 5 , tomados j unto con los átomos a los cuales éstos están u nidos, forman un heterocicío de 3 a 12 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; 9 y R 12, tomados j unto con los átomos a los cuales éstos están un idos, forman un heterocicío de 3 a 1 2 miembros él cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA; X es carbociclo de C3-C 2 o heterocicío de 3 a 12 miembros, y está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF; L-! y L2 se seleccionan cada uno de manera i ndependiente a partir de enlace; o alquileno de Ci -C6, alq uenileno de C2-Ce o alquinileno de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con u no o más RL; L3 es enlace o -Ls-K-Ls'-, en el cual K se selecciona a partir de en lace, -O-, -S-, -N (RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(Rb')-, O -N(RB)S(0)N(RB")-; A es ¾— ¿ I ¾ y está opcionalmente sustituido con uno y está opcionalmente sústituido con uno D es carbociclo de C3-Ci2 o heterociclo de 3 a 12 miembros el cual está sustituido con J y opcionalmente está sustituido con uno o más RA, en el cual J es carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros y está opcionalmente sustituido con uno o más RA; T se selecciona cada uno de manera independiente cada vez que aparece a partir de enlace, -Ls-, -Ls-M-Ls'-, o -Ls-M-Ls'-M'-l_s"-, en los cuales M y M' se seleccionan cada uno de, manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(0)2-, -S(0)20-, -S(0)0-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(RB)-, -rl(RB)C(0)-1 -N(RB)C(0)0-, -OC(0)N(RB)-, -N(RB)S(0)-, -N(RB)S(0)2-, -S(0)N(RB)-, -S(0)2N(RB)-, -C(0)N(RB)C(0)-, -N(RB)C(0)N(RB')-, -N(RB)S02N(RB')-, -N(RB)S(0)N(Rb')-, carbociclo de C3-C12 o heterociclo de 3 a 12 miembros, y en los cuales dicho carbociclo de C3-C12 y heterociclo de 3 a 12 miembros están cada uno de manera independiente opcionalmente sustituidos cada vez que aparecen con uno o más RA; RD se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno o RA; RA se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, o -LS-RE, en los cuales dos RA adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; RB y RB' se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; o alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en RB o RB' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; Re se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; en los cuales cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rc de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoálquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6; RE se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de -0-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs'), -N(Rs)C(0)Rs\ -N(Rs)C(0)N(Rs'Rs"), -N(Rs)S02Rs\ -S02N(RsRs,)1 -N(Rs)S02N(Rs'Rs"), -N(Rs)S(0)N(Rs'Rs"), -OS(0)-Rs, -OS(0)2-Rs, -S(0)2ORs, -S(0)ORs, -OC(0)ORs, -N(Rs)C(0)ORs\ -OC(0)N(RsRs'), -N(Rs)S(0)-Rs', -S(0)N(RsRs'), -P(0)(ORs)2, o -C(0)N(Rs)C(0)-Rs'; o alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de CrC6l halogenoalquenilo de C2-C6, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORSL o -N(RSRS'); RF se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de alquilo de CrC10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales contiene 0, 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S o N y está opcionalmente sustituido con uno o más RL; o -(RX-RY)Q-(RX-RY'), en el cual Q es 0, 1, 2, 3 o 4, y cada RX es de manera independiente O, S o N(RB), en el cual cada RY es de manera independiente alquileno de ?,-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-Ce cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano, y en el cual cada RY' es de manera independiente alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo o ciano; RL se selecciona de manera independiente cada vez que aparece a partir de halógeno, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, ciano, -O-Rs, -S-Rs, -C(0)Rs, -OC(0)Rs, -C(0)ORs, -N(RsRs'), -S(0)Rs, -S02Rs, -C(0)N(RsRs') o -N(Rs)C(0)Rs'; o carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de ?^?ß, alquenilp de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-Ce, halogenoalquenilo de C2-Ce o halogenoalquinilo de C2-C6; en los cuales dos RL adyacentes, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos y cualesquiera átomos entre los átomos a los cuales éstos están unidos, pueden formar opcionalmente carbociclo o heterociclo; l_s, Ls' y Ls" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de enlace; o alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-C6 o alquinileno de C2-Ce, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más RL; y Rs, Rs' y Rs" se seleccionan cada uno de manera independiente cada vez que aparecen a partir de hidrógeno; alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno , hidroxi , mercapto, amino, carboxi^ nitro, oxo, fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, -O-alquilo de C^-Ce, -O-alquileníC CeJ-O-alquilo de C i-C6, o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros; o carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros ; en donde cada carbociclo o heterociclo de 3 a 6 miembros en Rs, Rs' o Rs' de manera independiente está opcionalmente sustituido cada vez que aparece con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, h idroxi , mercapto, amino, carboxi , nitro, oxó , fosfonoxi , fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C^-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de Ci-C6, halogenoalquenilo de C2-C6 o halogenoalquinilo de C2-C6. 1 2.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde X es está opcionalmente sustituido con uno o más RA o RF, y X3 es N y está directamente ligado a -L3-D , en el cual L, , L2 y l_3 son en lace, en el cual D es y cada RN es de manera independiente RD, en el cual J es carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros y está sustituido con un carbociclo de C3-C6 o heterociclo de 3 a 6 miembros el cual de manera independiente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes q ue se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, nitro, oxo, fosfonoxi, fosfono, tioxo, formilo, ciano, alquilo de C -C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, halogenoalquilo de i-C6, alogenoalquenilo de C2-Ce, halogenoalquinilo de C2-C6, C(0)ORs o -N(RsRs'). y J está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales R2 y R5, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en los cuales R9 y R12, tomados junto con los átomos a los cuales éstos están unidos, forman el cual está opcionalmente sustituido con uno o más RA, en el cual -T-RD' es -C(0)-LY'-RD', -C(0)0-LY'-RD\ -C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD\ -C(0)-LY,-N(RB)C(0)0-LS,'-RD', -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)C(0)-LS"-RD', -N(RB)C(0)-LY'- N(RB)C(0)0-LS"-RD\ O -N(RB)C(0)-LY'-N(RB)-LS"-Rd', y en donde LY' es cada uno de manera independiente Ls'. 13. - Un procedimiento para preparar un compuesto de la invención, que comprende un paso descrito en uno de los Esquemas de Reacción, Procedimientos Generales o Ejemplos descritos en la presente solicitud. 14. - Un intermediario descrito en uno de los Esquemas de Reacción, Procedimientos Generales o Ejemplos descritos en la presente solicitud. 15. - {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{
5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(
6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-0-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metoxi-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 15 o dicha sal. 17. - {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-(4-fenilpiperidin-1-il)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]- 3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 17 o dicha sal. 19. - {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{4-[4-(2,6-difluorofenil)piperazin-1 -il]-3,5-difluorofenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1 -[N-(metoxicarbonil)-0-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1 H-bencimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metoxi-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 19 o dicha sal. 21. - {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-ter-butilfenil)-5-{5-fluoro-2-[(2S)-1 -{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3- metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}pirrolidi n-2-il]-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il}pirrolidin-1 -il]-3-metil-1 -oxobutan-2-il}carbamato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivind icación 21 o dicha sal . RESUM EN Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de la Hepatitis C (VHC) . Esta invención también se refiere a procedimientos para elaborar dichos compuestos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para utilizar dichos compuestos para tratar infección por VHC.
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
CN102459165B (zh) * 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
ES2565536T3 (es) * 2009-06-11 2016-04-05 Abbvie Bahamas Ltd. Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC
CN104341401B (zh) * 2009-12-18 2017-02-15 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
MY164064A (en) * 2010-10-13 2017-11-15 Abbvie Bahamas Ltd Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
EP2797586A1 (en) * 2011-12-29 2014-11-05 AbbVie Inc. Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
IN2014MN01547A (es) 2012-02-10 2015-05-08 Lupin Ltd
MX2015003492A (es) * 2012-09-18 2015-06-04 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de la hepatitis c.
SMT201900683T1 (it) * 2012-09-18 2020-01-14 Abbvie Inc Metodi per il trattamento di epatite c
UA118256C2 (uk) 2013-01-31 2018-12-26 Гіліад Фармассет Елелсі Комбінований склад двох противірусних сполук
PT2968302T (pt) * 2013-03-14 2018-01-03 Abbvie Inc Combinação de agentes antivirais de ação direta e ribavirina para tratar pacientes com vhc
US20200368229A9 (en) * 2013-03-14 2020-11-26 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US20180042982A1 (en) * 2013-03-14 2018-02-15 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
HRP20171036T1 (hr) * 2013-03-14 2017-10-06 Abbvie Inc. Kombinacija dvaju antiviralnih sredstava za liječenje hepatitisa c
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
PL3043803T3 (pl) 2013-09-11 2022-11-07 Emory University Kompozycje nukleotydowe i nukleozydowe oraz ich zastosowanie
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
CN106413711A (zh) * 2014-04-02 2017-02-15 艾伯维公司 治疗hcv的方法
MX2016012722A (es) * 2014-04-02 2016-12-16 Abbvie Inc Metodos para tratar el virus de la hepatitis c.
JP2017515897A (ja) * 2014-05-09 2017-06-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 結晶形
US20160090373A1 (en) * 2014-09-29 2016-03-31 Abbvie Inc. Solid forms of anti-viral compounds
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016134050A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134051A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134057A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134053A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP3344642A1 (en) 2015-09-02 2018-07-11 AbbVie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
CN108369359B (zh) * 2015-10-07 2021-07-27 日产化学工业株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜和液晶表示元件
MX376257B (es) 2016-03-22 2025-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Moduladores alostericos de receptores de acetilcolina nicotinicos.
JP7129703B2 (ja) 2016-04-28 2022-09-02 エモリー ユニバーシティー アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用
CN110382487B (zh) * 2017-03-22 2021-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
GB201706806D0 (en) 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2981993A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-02 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US20200330460A1 (en) * 2017-09-01 2020-10-22 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
AU2019216260B2 (en) 2018-01-31 2023-03-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against RSV
US10730874B2 (en) 2018-03-13 2020-08-04 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
EA202092439A1 (ru) 2018-04-23 2021-03-05 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv
JP2021535145A (ja) * 2018-08-29 2021-12-16 アッヴィ・インコーポレイテッド 有効成分となる原薬としてのピブレンタスビルの製造方法
CN113412261A (zh) * 2019-04-08 2021-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途
ES2987744T3 (es) 2019-09-18 2024-11-18 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibidores de calicreína plasmática y usos de los mismos
US11370803B2 (en) 2019-09-18 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
ES3029608T1 (en) 2019-11-28 2025-06-24 Agomab Spain S L U Benzylamide derivatives as inhibitors of transforming growth factor-beta receptor i/alk5
CN115594591A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 凯特立斯（深圳）科技有限公司（Cn） 一种催化不对称氢化制备哌仑他韦中间体的方法

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
DE3132020A1 (de) * 1981-08-13 1983-03-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-benzoyl-n'-phenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von insekten und spinnentieren
IT1227260B (it) 1988-09-30 1991-03-28 Himont Inc Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta
EP0701446A4 (en) 1993-05-24 1997-04-23 Smithkline Beecham Corp HEMOREGULATORS PEPTIDES
US5683999A (en) 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
EP1079830A1 (en) 1998-05-22 2001-03-07 Avanir Pharmaceuticals BENZIMIDAZOLE ANALOGS AS DOWN-REGULATORS OF IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
CO5271715A1 (es) 1999-12-21 2003-04-30 Sugen Inc 7-aza-indolin-2-onas sustituidas en 4 y su uso como inhibidores de proteiuna quinasa
SK14192002A3 (sk) 2000-04-05 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
US7589202B2 (en) 2000-08-14 2009-09-15 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
AP1753A (en) 2001-06-11 2007-07-18 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavvivirus infection
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
WO2003068738A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
JP3925265B2 (ja) 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
CA2487489C (en) 2002-06-14 2010-11-23 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
KR100482276B1 (ko) * 2002-08-12 2005-04-13 한국과학기술연구원 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 ｅｌ 소자
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
MXPA05012596A (es) * 2003-05-22 2006-02-22 Abbott Lab Inhibidores de quinasa, de indazol, bencisoxazol y bencisotiazol.
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050120398A1 (en) 2003-09-12 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for HCV infection
ATE416789T1 (de) 2003-10-27 2008-12-15 Vertex Pharma Kombinationen für die hcv-behandlung
CN103319464A (zh) * 2004-02-20 2013-09-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007001054A (es) 2004-07-27 2007-07-25 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-d]pirimidinas, sus usos y metodos de preparacion.
AU2005272619A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity
CN101023075A (zh) * 2004-09-24 2007-08-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯并咪唑衍生物、含有它们的组合物、其制备方法和用途
TW200633718A (en) * 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
JP2008528622A (ja) 2005-02-01 2008-07-31 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのアミノピリジン
WO2006088711A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth AZOLYLACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE INHIBITORS
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1907398A1 (en) 2005-07-15 2008-04-09 AstraZeneca AB Therapeutic agents
KR20080080170A (ko) 2005-12-12 2008-09-02 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(5원 헤테로방향족 고리)-아미도 항바이러스 화합물
CN101331116A (zh) 2005-12-12 2008-12-24 健亚生物科技公司 N-(6-元芳香环)酰胺基抗病毒化合物
DE602006015861D1 (de) 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
JP2007320925A (ja) 2006-06-02 2007-12-13 Mitsubishi Chemicals Corp トリアリールアミン系化合物並びにそれを用いた電子写真感光体及び画像形成装置
MX2008015662A (es) 2006-06-08 2009-01-12 Lilly Co Eli Nuevos receptores antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch).
EP2029530B1 (en) 2006-06-16 2012-09-19 Syngenta Participations AG Ethenyl carboxamide derivatives useful as microbiocides
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100143499A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2099778A2 (en) 2006-11-21 2009-09-16 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
US20080193411A1 (en) 2006-11-21 2008-08-14 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral Compounds
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
EP2079309B1 (en) 2007-04-12 2015-11-11 Joyant Pharmaceuticals Inc SMAC MIMEE DIMERS AND TRIMERS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173696B2 (en) 2007-06-13 2012-05-08 Baylor University Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
CA2695365A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
PT2250163E (pt) 2008-02-12 2012-06-01 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
US8093243B2 (en) 2008-02-12 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2008350334B2 (en) 2008-02-13 2013-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2444070A1 (en) 2008-02-28 2012-04-25 Abbott Laboratories Tablets
WO2009136290A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
EP2310402A1 (en) 2008-06-27 2011-04-20 Aegera Therapeutics Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
KR101313675B1 (ko) 2008-07-22 2013-10-02 이스티투토 디 리세르쉐 디 비올로지아 몰레콜라레 피. 안젤레티 에스.알.엘. Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭 퀴녹살린 화합물
WO2010017035A2 (en) 2008-08-02 2010-02-11 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010015090A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Aegera Therapeutics Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CA2745119A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
PE20150939A1 (es) 2008-12-03 2015-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina no estructural 5a del virus de la hepatitis c
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20120765A1 (es) 2009-03-27 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
BRPI1014578A2 (pt) 2009-04-08 2015-08-25 Basf Se Composto, material, camada ou componente semicondutor orgânico, dispositivo, semicondutor, e, uso de um composto.
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102459165B (zh) 2009-04-15 2015-09-02 Abbvie公司 抗病毒化合物
BRPI1016172A2 (pt) 2009-04-24 2016-04-19 Tibotec Pharm Ltd éteres diarílicos
AU2010249080A1 (en) 2009-05-12 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
BR122014012810B1 (pt) 2009-05-13 2020-04-14 Gilead Pharmasset Llc composição farmacêutica compreendendo uma combinação de compostos antivirais e uso dos referidos compostos para a preparação da referida composição
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010138790A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
ES2565536T3 (es) 2009-06-11 2016-04-05 Abbvie Bahamas Ltd. Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
CA2767887A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012002662A2 (pt) 2009-08-07 2016-03-22 Tibotec Pharm Ltd derivados de bis-benzimidazol
AU2010291215A1 (en) 2009-09-03 2012-02-23 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives
NZ597982A (en) 2009-09-04 2013-01-25 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS for treating Hepatitis C virus
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US8415482B2 (en) 2009-12-04 2013-04-09 National Health Research Institutes Proline derivatives
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104341401B (zh) 2009-12-18 2017-02-15 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
WO2011087740A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20120130173A (ko) 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
MA34013B1 (fr) 2010-01-25 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Inhibiteurs du virus de l'hépatite c
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
MX2012010252A (es) 2010-03-04 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv).
PE20130062A1 (es) 2010-03-09 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Compuestos de sililo triciclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades virales
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011150243A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011153396A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
WO2011156543A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
MX2013002927A (es) 2010-09-24 2013-05-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012041014A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
TWI471670B (zh) 2010-09-29 2015-02-01 Au Optronics Corp 液晶顯示面板
US20130280214A1 (en) 2010-09-29 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9254292B2 (en) 2010-09-29 2016-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2635571B1 (en) 2010-11-04 2015-08-12 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Novel inhibitors of hepatitis c virus
KR20200140924A (ko) 2010-11-17 2020-12-16 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

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