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MX2011005954A - Compuesto de 2h-cromeno y su derivado. - Google Patents

Compuesto de 2h-cromeno y su derivado.

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Publication number
MX2011005954A
MX2011005954A MX2011005954A MX2011005954A MX2011005954A MX 2011005954 A MX2011005954 A MX 2011005954A MX 2011005954 A MX2011005954 A MX 2011005954A MX 2011005954 A MX2011005954 A MX 2011005954A MX 2011005954 A MX2011005954 A MX 2011005954A
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MX
Mexico
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lower alkyl
oxy
methyl
compound
halogen
Prior art date
Application number
MX2011005954A
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English (en)
Inventor
Hironori Harada
Kazuyuki Hattori
Kazuya Fujita
Sunao Imada
Tatsuaki Morokata
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Se proporciona un compuesto que tiene una acción del agonista S1P1 excelente, y es útil particularmente como un ingrediente activo para un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad inducida por infiltración por linfocito indeseable o una enfermedad inducida por proliferación anormal o acumulación de células.

Description

COMPUESTO DE 2H-CROMENO Y SU DERIVADO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de 2H-cromeno y un derivado del mismo, los cuales son útiles como un ingrediente activo para una composición farmacéutica, particularmente una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos o enfermedades indeseable inducidas por proliferación anormal o acumulación de células.
Antecedentes de la Invención El esfingosina-1 -fosfato es un metabolito del esfingolípido que es una sustancia fisiológicamente activa secretada de una plaqueta activada (Annual Review Biochemistry, 2004, Vol. 73, pp. 321-354). El receptor de la esfingosina-1 -fosfato es un tipo de unión de proteína G, y pertenece a una familia Edg la cual es el gen de diferenciación endotelial. Hasta ahora, se han encontrado cinco receptores de S 1 Pi (Edg1), S1P2 (Edg5), S1P3 (Edg3), S1P* (Edg6), y SIP5 (Edg8). Todos estos receptores se distribuyen ampliamente en células y tejidos a través del cuerpo, pero S1Pi, S1P3 y SIP4 se expresan predominantemente en linfocito y células endoteliales, S1P2 se expresa predominantemente en células musculares lisas vasculares, S1P5 se expresa predominantemente en el cerebro y bazo, y las secuencias de aminoácidos de los mismo están bien conservadas entre humanos y roedores (Annual Review Biochemistry, 2004, Vol. 73, pp. 321-354).
Muchos receptores unen a proteínas G por estimulación del esfingosina 1-fosfato. El S1Pi une a G¡/0, S1P2 y S1P3 une a G¡ 0, Gq, G12/i3, y Gs, S1P4 une a G¡/0, G12/ 3, y Gs, S1P5 une a G¡/0 y G 12 13 , y proliferación celular causada por activación de MAPK, cambios en el sistema citoesquelético e infiltración celular causada por activación de Rae (y/o Rho), y son inducidos por la producción de citocina y mediadores causados por activación de PLC e influjo de calcio en célula, y similares (Annual Review Biochemistry, 2004, Vol. 73, pp. 321-354).
Se ha conocido que con la acción estimulante de S1Pi del esfingosina-1 -fosfato, son inducidos la migración del linfocito, inhibición de apoptosis, producción de citocina, y secuestro de linfocitos en el timo y otros tejidos linfoides secundarios, y se promueve la angioplastia en células endoteliales vasculares (Nature Review Immunology, 2005, Vol. 5, pp. 560-570). Por una parte, la expresión de S1P3 también se encuentra en el cardiomiocito, y se observa una disminución transitoria del ritmo cardíaco (pulso infrecuente) o en la presión arterial a través de la estimulación del esfingosina-1 -fosfato (Japanese Journal of Pharmacology, 2000, Vol. 82, pp. 338-342). No se observa el pulso infrecuente a través de la estimulación del esfingosina-1 -fosfato en ratones knockout en donde S1P3 es genéticamente deficiente (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Vol. 309, pp. 758 -768).
Se ha conocido que FTY720 y un fosfato FTY720 que es un cuerpo principal activo del mismo tienen una acción del agonista S P excelente y así inducen el secuestro del linfocito, y se reportan sus efectos sobre injerto de piel o esclerosis múltiple, qué son enfermedades autoinmunes (Cellular & Molecular Immunology, 2005, Vol. 2, No. 6, pp. 439-448; and The New England Journal of Medicine, 2006, Vol. 355, pp. 1124-40). Sin embargo, también se ha reportado efectos secundarios tal como pulso infrecuente, función de pulmón reducida (Transplantation , 2006, 82, pp. 1689-1967). Se reporta que el fosfato FTY720 tiene una acción agonista no selectiva en S1P3, S1P4 y S1P5 (Science, 2002, Vol. 296, pp. 346-349), y entre ellos, se ha reportado un resultado de ensayo clínico que el pulso infrecuente inducido por una acción estimulante a través de S1P3 es expresado con alta frecuencia como un efecto secundario indeseable (Journal of American Society of Nephrology, 2002, Vol. 13, pp. 1073-1083).
Como un compuesto que tiene una acción del agonista S p!, el Documento de Patente 1 describe un compuesto de la siguiente fórmula general (A): [en donde n representa 1 ó 2; A representa -C(0)OR9 o similares; R9 representa hidrógeno o alquilo; X representa un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -X-[OX2-, o similares, en los cuales Xi and X2 se seleccionan independiente de un enlace y alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; Y representa un sistema del anillo bicíclico 5,6 ó 6,6-hetero condensado que contiene por lo menos un anillo aromático, en el cual el sistema del anillo bicíclico condensado de Y puede ser sustituido, si se desea; R^ se selecciona de arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, en el cual cualquier arilo 0 heteroarilo está sustituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o similares, si se desea, R2, R3, R5, Re, 7 y e representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, o similares; R4 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R7 y cualquiera de R2, R4 o R5 se combinan con un átomo al cual se unen para formar un anillo de 4 a 7 miembros; en el cuál el anillo de 4 a 7 miembros está saturado o parcialmente insaturado] y una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato, un solvato, un isómero, y un profármaco del mismo (para detalles, referirse al Documento de Patente 1), y como un compuesto específico del mismo, por ejemplo, el compuesto de benzotienilo anterior se describe como el Ejemplo 1.
Además, el Documento de Patente 2 describe que un compuesto de la siguiente fórmula general (B): [en la fórmula general, el anillo A representa un grupo cíclico; El anillo B representa un grupo cíclico que puede tener un sustituyente; X representa un espaciador que tiene uno a ocho átomos en la cadena principal, o similares; Y representa un espaciador que tiene uno a diez átomos en la cadena principal, o similares; n representa 0 ó 1 ; en el caso en donde n es 0, m representa 1 , y además, R1 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente; en el caso donde n es 1 , m representa 0 o un número entero de 1 a 7, y además, R representa un sustituyente (cuando m es 2 o más, una pluralidad R1 pude ser igual como o diferente entre sí)], una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo (para detalles, referirse al Documento de Patente 2) tiene una capacidad de unión al receptor S1P, y como un compuesto específico del mismo, por ejemplo, un derivado de tetrahidronaftaleno se describe como el Ejemplo 31-06.
Por otra parte, el Documento de Patente 3 describe que un compuesto de la siguiente fórmula general (C): (Ejemplo 37-6) [en donde el anillo A representa un grupo cíclico, el anillo B representa un grupo cíclico que puede además tener un sustituyente, X representa un brazo de unión o un espaciador que tiene uno a ocho átomos en la cadena principal, en la cuál un átomo del espaciador puede combinarse con un sustituyente del anillo B para formar un anillo que puede tener un sustituyente, Y representa un brazo de unión o un espaciador que tiene uno a diez átomos en la cadena principal, en la cuál el átomo del espaciador puede combinarse con un sustituyente del anillo B para formar un anillo que puede tener un sustituyente, Z representa a grupo ácido que puede protegerse, y n representa 0 ó 1, a condición de que en el caso donde n es 0, m representa 1, y además, R1 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente, en el caso donde n es 1 , m representa 0 o un número entero de 1 a 7, y además, R representa un sustituyente (cuando m es 2 o más, una pluralidad de R1s puede ser igual que o diferente entre sí)], una sal del mismo, un N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo como un compuesto que tiene una capacidad de unión del receptor S1P. Como se describe un compuesto específico del mismo, por ejemplo, un derivado de tetrahidronaftaleno representado por el Ejemplo 37-6.
Sin embargo, hasta ahora, ha habido un deseo para una novedad y un agonista S^P^ altamente estable que tiene la acción del agonista S1Pi potente de un esfingosina-1 -fosfato, y correspondientemente, tiene una acción del secuestro de linfocito excelente, y además, no teniendo ninguna acción indeseable tal como pulso infrecuente, función de pulmón reducida, y similares, que se han reportado con respecto a los agonistas de S1Pi convencionales.
Documento de la Técnica Anterior Documento de Patente [Documento de Patente 1] Folleto de Publicación Internacional WO 2005/000833 [Documento de Patente 2] Folleto de Publicación Internacional WO 2005/020882 [Documento de Patente 3] Folleto de Publicación Internacional WO 2006/064757 Descripción de la Invención Problemas a Solucionarse por la Invención Se proporciona un compuesto que es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica, particularmente una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos indeseable o enfermedades inducidas por proliferación anormal o acumulación de células, en base de una acción del agonista S1Pi.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han hecho estudios extensos en un compuesto que tiene una acción del agonista S1Pi, y consecuentemente, han encontrado que un compuesto 2H-cromeno representado por la fórmula (I) a continuación o un derivado del mismo tiene una acción del agonista S1Pi excelente y es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inducidas por infiltración linfocitica o enfermedades inducidas por proliferación anormal o acumulación de células, de tal modo terminando la presente invención.
Así, la presente invención se relaciona con un compuesto 2H-cromeno representado por la siguiente fórmula (1): (en donde A representa alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo pueden sustituirse respectivamente con uno a cinco R1s que son iguales que o diferente entre sí, R1 representa halógeno, -CN, -N02, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halógeno-alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -OH, -0-(alquilo inferior), -O-(halógeno-alquilo inferior), -O-(arilo), -O-(cicloalquilo), -O-(heteroarilo), -NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(halógeno-alquilo inferior), -N(alquilo inferior)2, o amino cíclico, en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y amino cíclico pueden sustituirse respectivamente con uno a cinco sustituyentes que sean iguales que o diferentes entre sí y seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior, L representa alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, -(alquileno inferior)-0-, -0-(alquileno inferior)-, o -(alquileno inferior)-0-(alquileno inferior)-, Q representa S o -C(R2B) = C(R2C)-, R2A, R2B y R C son iguales que o diferentes entre sí y representan -H, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -0-(alquilo inferior), o -0-(halógeno-alquilo inferior), Y representa O, S, o -CH2-, a condición de que en donde Y es -CH2-, Q sea S, m representa 0 ó 1 , R3 representa -H, halógeno, alquilo inferior, o arilo, R A representa -H o alquilo inferior, R4B representa alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado del grupo G o cicloalquilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, o R y R se combinan con N a la cual se unen para formar el amino cíclico sustituido con un grupo seleccionado del grupo G, en el cual el amino cíclico puede contener además uno a cuatro sustituyentes que sean iguales que o diferente entre sí y seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, y El grupo G representa, -C( = 0)OH, tetrazolilo, -C( = 0) NHS( = 0)2(alquilo inferior), -(alquileno inferior)-C( = 0)OH , o ), o un derivado del mismo, o una sal del mismo.
A este respecto, en un caso donde los símbolos en cualquiera de las fórmulas químicas en la presente especificación también se utilizan en otras fórmulas químicas, los mismos símbolos denotan los mismos significados, a menos que se describan específicamente de otra manera.
Además, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, que incluye el compuesto 2H-cromeno de fórmula (I), o un derivado del mismo o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en particular, (1) un agonista S1P-,, (2) una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos indeseable asociada con S1P-,, (3) una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades de rechazo o injerto-contraanfitrión durante enfermedades autoinmunes del trasplante de órganos, médula ósea, o tejido o enfermedades inflamatorias en humanos o animales, (4) una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades del rechazo o injerto-contrahuésped durante trasplante de órganos, médula ósea, o tejido en humanos o animales, (5) una composición farmacéutica para prevenir o tratar esclerosis múltiple, (6) una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inducidas por proliferación anormal o acumulación de células asociadas con SI PL y (7) una composición farmacéutica para prevenir o tratar el cáncer o leucemia.
Además, la presente invención se relaciona con un método para prevenir o tratar enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos indeseable asociada con S1Pi, particularmente, enfermedades de rechazo o injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, o esclerosis múltiple en humanos o animales, que involucra administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto 2H-cromeno de fórmula (I) o un derivado del mismo o una sal del mismo. Además, la presente invención incluye el uso del compuesto 2H-cromeno de fórmula (I) o un derivado del mismo o una sal del mismo para la prevención o tratamiento de enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos indeseable asociada con S1Pi, particularmente enfermedades de rechazo o injerto-contrahuésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, o esclerosis múltiple en humanos o animales, y el compuesto 2H-cromeno de fórmula (I) o un derivado del mismo o una sal del mismo a utilizarse para la prevención o tratamiento de enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos indeseable asociada con SIP^ particularmente enfermedades de rechazo o injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, o esclerosis múltiple en humanos o animales.
Efectos de la Invención El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de la presente invención tiene una acción del agonista S1Pi y puede utilizarse para la prevención o tratamiento de enfermedades inducidas por infiltración por linfocitos indeseable, por ejemplo, enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias tal como enfermedades de rechazo o injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, trastornos de pulmón, asma, dermatitis atópico, enfermedad inflamatoria intestinal, arteriosclerosis, trastorno de reperfusión isquémica, y enfermedades inducidas por proliferación anormal o acumulación de células, por ejemplo, cáncer, leucemia, y similares.
Mejor Modo para Realizar la Invención A continuación, la presente invención será explicada detalladamente.
En la especificación, el "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. Preferiblemente, los ejemplos de la misma incluye F y Cl.
En la presente especificación, "alquilo inferior" es alquilo lineal o ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono (más abajo designado simplemente C1-6), y ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares, en otra modalidad, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en un modalidad adicional, metilo, etilo, e isopropilo.
El "alquenilo inferior" es el alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1 -metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 1 ,3-butadienilo, 1 ,3-pentadienilo, y similares, y en otra modalidad, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono.
El "alquileno inferior" es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1 , 1 ,2,2-tetrametiletileno, y similares, en otra modalidad, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y en una modalidad adicional, metileno y etileno.
El "alquenileno inferior" es alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y ejemplos del mismo incluyen vinileno, etilideno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, 1 ,3-butadienileno, 1 ,3-pentadienileno, y similares, en otra modalidad, alquenileno de 1 a 4 átomos de carbono, y en una modalidad adicional, vinileno y etilideno.
El "alquinileno inferior" es alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y ejemplos del mismo incluyen etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, 1,3-butadiinileno, 1 ,3-pentadiinileno, y similares, en otra modalidad, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono, y en una modalidad adicional, etinileno, propinileno, butinileno y pentinileno.
El "halógeno-alquilo inferior" es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno, en una modalidad adicional, alquilo inferior sustituido con una a cinco átomos de halógeno, en aún una modalidad adicional, alquilo inferior de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, y en aún una modalidad adicional, ejemplos de los mismos incluyen -CF3,-CH2CF3, -CH(CH3)CF3 y -CH(CH2F)2.
El "cicloalquilo" es un grupo del anillo hidrocarburo saturado de 3 a 10 átomos de carbono que puede tener un puente. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, y similares, en otra modalidad, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, en una modalidad adicional, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y en aún una modalidad adicional, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El "arilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico de 6 a 14 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen fenilo y naftilo, y en otra modalidad, fenilo.
El "heteroarilo" es el heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, S, y O, y heteroarilo bicíclico formado por condensación del mismo con un anillo de benceno o heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, y puede estar parcialmente saturado. En otra modalidad, ejemplos del mismo incluyen piridilo, pírrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo, benzotiazolilo, e i n d o I i ( o , en otra modalidad, heteroarilo de un anillo de 5 miembros, que puede condensarse con un anillo de benceno, y en aún una modalidad adicional, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, benzotiazolilo y indolilo.
El "heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno" significa heteroarilo monocíclico, en el cuál uno los átomos que constituye el anillo es necesariamente N y puede tener uno a dos heteroátomos seleccionados de N, S, y O como el átomo que constituye el anillo, y en otra modalidad, ejemplos del mismo incluye el anillo de 5 a 6 miembros, en una modalidad adicional, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, y similares, en incluso una modalidad adicional, el anillo de 5 miembros, y en aún una modalidad adicional, pirrolilo e imidazolilo.
El "amino cíclico" significa heterocicloalquilo monocíclico a tricíclico, en el cuál los átomos que constituyen el anillo son necesariamente N, pueden tener uno a dos heteroátomos seleccionados de N, S, y O como el átomo que constituye el anillo, y pueden tener un enlace parcialmente insaturado. En otra modalidad, es un anillo que tiene un número de reducción de 4 a 9, en otra modalidad, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, 3-azabiciclo[3.1.OJhexanilo, tetrahidropiridilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, quinuclidinilo, y similares, en aún una modalidad adicional, ejemplos de la misma incluyen amino cíclico de un anillo de 6 miembros, en aún una modalidad adicional, ejemplos de la misma incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y tetrahidropiridilo, y en aún una modalidad adicional, ejemplos de la misma incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y tetrahidropiridilo.
En la presente especificación, la expresión "que puede sustituirse con uno a cinco R s que sean iguales que o diferentes entre sí" significa sin sustitución o que tiene uno a cinco R1s como los sustituyentes. Además, en el caso donde está presente una pluralidad de R1s, el R s puede ser igual que o diferente entre sí.
Las modalidades de la presente invención se describirán más adelante. (1) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde Y es O, Q es -C(R2B) = C(R2C)-, y m es 0. (2) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde p4A y p4B se comb¡nan con N al cual se unen para formar el amino cíclico seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y tetrahidropiridilo, el cual es sustituido con los grupos seleccionados del grupo G y puede sustituirse con alquilo inferior o halógeno. (3) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde el grupo representado por el Grupo G es -C( = 0)OH o -C( = 0) NHS( = 0)2CH3. (4) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde A es fenilo, piridilo o tienilo, que puede sustituirse con uno a tres R1s que pueden ser iguales que o diferentes entre sí. (5) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde L es -(alquileno inferior)-0-, alquenileno inferior, o alquinileno inferior. (6) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde R2A es -H o alquilo inferior, R2B es -H, R2C es -H o halógeno, R3 es -H o halógeno, R1 es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, fenilo, pirrolilo, cicloalquilo, -0-(alquilo inferior), u -0-(halógeno-alquilo inferior), y además, L es -CH2-0-, -CH = CH-, o 3-butinileno. (7) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde R4A y R4B se cornDjnan con jsj a| Cual se unen para formar piperidinilo o tetrahidropiridilo, que es sustituido con -C( = 0)OH, L es -CH2-O-, R2A es -H, R2B es -H, R C es -H o halógeno, R3 es -H, y A es fenilo o piridilo, que es sustituido con dos R1s que son iguales que o diferentes entre sí, en el cual R1 es halógeno, halógeno-alquilo inferior, -O-(alquil0 inferior), u -0-(halógeno-alquilo inferior). (8) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde R A y R4B se combinan con N a los que se unen a piperidinilo que es sustituido con -C( = 0)OH y A es fenilo que es sustituido con dos R1s que son iguales que o diferentes entre sí. (9) El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo, en donde R A y R B se combinan con N al cual se unen para formar tetrahidropiridilo que es sustituido con -C( = 0)OH, A es piridilo que es sustituido con dos R1s que son iguales que o diferentes entre sí.
Los ejemplos del compuesto específico incluido en la presente invención incluyen los siguientes compuestos o sales de los mismos: ácido 1-{[7-({3-cloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]bencíl}oxi)-2H-cromen-3-il]metil}-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido 1-({7-[(3-cloro-4-isopropilbencil)oxi]-2H-cromen-3-il}metil)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido 1-[(7-{[4-i so pro poxi-3-(trifluo rom etil)bencil]oxi}-2 hiero men-3-il)metil]-1, 2,5, 6-tet ra hidropiridin-3-carboxílico, ácido 1 -{[7-({3-cloro-4-[2-fluoro-1 - (fluorometil)etoxi]bencil}oxi)-2H-cromen-3-il]metil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico, ácido 1-{[7-({5-cloro-6-[(1 S)-2,2,2-tr¡fluoro-1 -metiletoxi]piridin-3-il}metox¡)-2H-cromen-3-¡l]met¡l}-1 ,2,5,6-tetrahidropir¡din-3-carboxílico, ácido (3R)-1-{[7-({4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]-3- (trifluorometil)bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílico, ácido 1-[(7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido (3R)-1 -{[7-({3-cloro-4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílico, ácido (3S)-1-{[7-({4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]-3- (trifluorometil)bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílico, ácido (3R)-1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3 (trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxílico, ácido (3R)-1-[(7-{[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1 ,1 ,1 trifluoropropan-2-il]oxi}bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxílico, ácido (3S)-1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3 (trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxílico, (3R)-1-{[7-({4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]-3-(trifluorometil) be ncil}oxi)-5-fluoro-2H -crome n-3-il]metil}-N- (metilsulfonil)piperidin-3-carboxamida, o ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-4-carboxílico.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en la forma de tautómeros o isómeros geométricos dependiendo de la clase de los sustituyentes. En la presente especificación, el compuesto de fórmula (I) será descrito en solamente una forma de isómero, aún la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros, o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o quiralidad axial en algunos casos, y correspondientemente, puede existir en la forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye una forma aislada de los isómeros ópticos del compuesto de fórmula (I) o una mezcla de los mismos.
Por otra parte, la presente invención también incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidróxido, un grupo carboxilo, o similares a través de solubilización o bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos del grupo que forma el profármaco incluyen los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, 163-198.
Además, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) y puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo de la clase de sustituyentes. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares o bases orgánicas tal como metilamina, etilamina, etanolamina, Usina, ornitina, y similares, sales con varios aminoácidos o derivados de aminoácido tal como acetilleucina y similares, sales de amonio, etc.
Por otra parte, la presente invención también incluye varios hidratos o solvatos, y sustancias cristalinas polimórficas del compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con varios isótopos radiactivos o no radiactivos.
En la presente especificación, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en algunos casos.
ADDP = 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina, AIBN = 2,2 -azobisisobutironitrilo, AcOH = ácido acético, CDI = 1 ,1 '-carbonilbis-1H-imidazol, DAST=(dietilamino)trifluoruro de azufre, DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCC = diciclohexilcarbodiimida, DCE = dicloroetano, DCM = diclorometano, DIBAL= hidruro de diisobutilaluminio, DIBOC= dicarbonato de di-terc-butilo, DIC = N,N'-diisopropilcarbodiimida, DI PEA=diisopropilet ¡lamina, D A = N,N'-dimetilacetamida, DMAP=4-(N,N'-dimetilamino)pir¡dina, DME = dimetoxietano, DMF = N,N'-dimetilform amida, DMSO = dimetilsulfóxido, DPPA=difenilfosforilazida, DPPP=1,3-bis(difenilfosfino)propano, EDCI HCI = clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarboxamida, Et= etilo, Et20 = diet¡léter, TEA = trietilamina, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, HOBt=1- idroxi-1 H-benzotriazol, IPE = diisopropiléter, t-BuOK= butóxido terciario de potasio, LAH= hidruro litio y aluminio, S4 Angstrom=tamices moleculares 4 Angstrom, MeCN = acetonitrilo, MeOH = metanol, gS0 = sulfato de magnesio anhidro, NBS = N-bromosuccinimida, NCS = N-clorosuccinimida, NMP = N-metilpirrolidona, NT=no probado, Na2S04=sulfato de sodio anhidro, NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio, NaBH4=borohidruro de sodio, NaOEt=etóxido de sodio, NaOH = hidróxido de sodio, NaOMe=metóxido de sodio, TBP = butilfosfina tri-normal, PDC = dicromiato de piridinio, POCI3 = oxicloruro fosforoso, PPh3 = trifenilfosfina , Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II), Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), TEA=triet¡ lamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, TMEDA = N,N1N'N'-tetrametiletilendiamina, Tf=CF3S( = 0)2-, salmuera = salmuera saturada, i-PrOH = 2-propanol, n-BuLi = butillitio normal, n-BuOH = butilalcohol normal, t-BuOH = butilalcohol terciario, y terc=terc¡ario.
(Métodos de Preparación) El compuesto de fórmula (I) y una sal del mismo pueden prepararse utilizando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes de los mismos y aplicando varios métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, el reemplazo del grupo funcional relevante por un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional) en la etapa de la materia prima a un intermediario puede ser eficaz dependiendo del tipo del grupo funcional en tecnología de producción en algunos casos. El grupo protector para tal grupo funcional puede incluir, por ejemplo, grupos protectores descritos en "Greene's Protective Grupos in Orgánico Synthesis (4a Ed., 2006)" escrito por P. G. M. Wuts and T. W. Greeno, y uno de éstos pueden seleccionarse y utilizarse cuanto sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, un compuesto deseado puede obtenerse introduciendo el grupo protector, realizando la reacción y eliminando al grupo protector, como sea necesario.
Además, el profármaco del compuesto de fórmula (I) puede prepararse introduciendo un grupo específico o realizando la reacción utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I) en la etapa de una materia prima a un intermediario, justo como en el caso del grupo protector anteriormente mencionado. La reacción puede realizarse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como esterificación , amidación, deshidratación común, y similares.
A continuación, los métodos de preparación representativos para el compuesto de fórmula (I) serán descritos. Cada uno de los procesos de producción puede también realizarse con referencia a las Referencias anexadas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención no se limitan a ejemplos como se muestra a continuación .
Proceso de Producción 1 El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse sometiendo un compuesto (A) y un compuesto (B) a aminación reductiva.
El proceso en la etapa 1 es aminación reductiva. El compuesto (A) y compuesto (B) se utilizan en cantidades equivalentes o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva, y la mezcla se agitó bajo cualquier condición de -45°C a bajo reflujo, particularmente, de 0°C a temperatura ambiente, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un vehículo el cual es inerte a la reacción, en presencia de un agente reductor. Los ejemplos del vehículo incluyen alcoholes tal como MeOH, EtOH, y similares; éteres tal como Et20, THF, dioxano, DME, y similares; hidrocarburos halogenados tal como DCM, DCE, cloroformo, y similares; y un vehículo mezclado de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen NaBH3CN, NaBH(OAc)3, NaBH4, y similares. Puede ser preferible en algunos casos realizar la reacción en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares y similares, o un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, un complejo de isopropóxido de titanio (IV), y similares. Un imina que es un intermediario de reacción puede aislarse como un intermediario estable, y reduciendo el intermediario de imina, puede obtenerse el compuesto (I). Además, la reacción puede realizarse en un vehículo tal como MeOH, EtOH, EtOAc, y similares en presencia o ausencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y similares, utilizando un catalizador de reducción (por ejemplo, paladio en carbono, níquel de Raney, y similares), en vez del agente reductor. En este caso, la reacción se realiza bajo una atmósfera de hidrógeno de presión normal a 50 atmósferas, bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento.
[Referencias] (1) (1) "Comprehensive Orgánico Functional Grupo Transformations II" written by A. R. Katritzky y R. J. K. Tailor, Vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005, (2) "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a edición)" editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) Proceso de Producción 2 (en donde Hal representa halógeno).
El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse alquilizando el compuesto (C) con el compuesto (B).
El proceso en la etapa 2 es alquilación. El compuesto (B) y el compuesto (C) se utilizan en cantidades equivalentes o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva, y la mezcla se agitó bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y refundió, preferiblemente de 0°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días, en un vehículo que sea inerte a la reacción o sin un vehículo. Los ejemplos del vehículo incluyen hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados; DMF, DMSO, EtOAc, y MeCN; y un vehículo mezclado de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso de Usado de la reacción realzar la reacción en presencia de una base orgánica tal como TEA, DIPEA, o N-metilmorfolina, y similares, o una base inorgánica tal como K2C03, Na2C03 o KOH, y similares. Puede ser ventajoso en algunos casos que el progreso de Usado de la reacción agregar una sal inorgánica tal como Nal y similares a un sistema de reacción.
[Referencia] "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edición)" editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) Proceso de producción del Intermediario 1 (en donde Tf representa CF3S( = 0)2- y L1 representa alquileno inferior o alquenileno inferior).
El compuesto (A-1) puede prepararse por una reacción de Sonogashira de un compuesto (D).
La etapa 3-1 es triflación. El compuesto (E) puede prepararse sometiendo un compuesto (D) a que experimente una reacción con anhídrido trifluorometansulfónico. Como el vehículo que no altera generalmente la reacción entre los hidrocarburos halogenados, la reacción se realiza en presencia de bases orgánicas tal como piridina, TEA, DIPEA, y similares bajo cualquier condición de temperatura de -10°C a enfriamiento con hielo. Además, la base orgánica puede utilizarse en combinación con un vehículo.
La etapa 3-2 es una reacción de Sonogashira así llamada. El compuesto (A-1) puede prepararse agregando una cantidad catalítica de un catalizador de Pd(0) y una base a un compuesto (E) para permitir que el acetileno terminal experimente una reacción. Puede ser ventajoso en algunos casos que el progreso de lisado de la reacción agregar yoduro de cobre a un sistema de reacción. Los ejemplos del vehículo incluyen éteres; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, xileno, y similares; DMF, DMSO, EtOAc; y un vehículo mezclado de los mismos. Por ejemplo, una base tal como TEA, pirrolidina, y similares pueden utilizarse en combinación con un vehículo. En cuanto a una temperatura de reacción, la reacción puede realizarse bajo cualquier condición de temperatura de la temperatura ambiente bajo reflujo.
[Referencia] K. Sonogashira, Tetrahedron Letters, 1975, 50, pp.4467.
Proceso de producción del Intermediario 2 (J) (A-2) El compuesto (A-2) puede prepararse reduciendo un compuesto (G) y deshidratándolo, y formilando el compuesto (J) obtenido.
La etapa 4-1 es una reacción de reducción de una cetona. El compuesto (G) se trata con una cantidad equivalente o cantidad excesiva de un agente reductor bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de -20°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 3 días, en un vehículo que sea inerte a la reacción. Los ejemplos del vehículo incluyen éteres; alcoholes; hidrocarburos aromáticos; DMF, DMSO, EtOAc, y un vehículo mezclado de los mismos. Como el agente reductor, agente reductores de hidruro tal como NaBH4, DIBAL, y similares, agente reductores de metal tal como sodio, zinc, hierro, y similares, y además, agente reductores en las siguientes referencias se utilizan adecuadamente.
[Referencias] (1) "Reductions in Orgánico Chemistry, 2a ed.
(ACS Monograph: 188)" escrita por M. Hudlicky, ACS, 1996, (2) "Comprehensive Organic Transformations" escrita por R. C. Larock, 2a ed., VCH Publishers, Inc, 1999, (3) "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)" escrita por T. J. Donohoe, Oxford Science Publications, 2000, (4) "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edición)" editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) La etapa 4-2 es una reacción de deshidratación . Generalmente, una materia prima se agitó en ácido sulfúrico concentrado bajo una condición de calentamiento, y después la destilación se continuó hasta que no esté presente el eluyente.
La etapa 4-3 es formilación. El compuesto (A-2) es obtenido por la reacción del compuesto (J) con un derivado de formamida. Aquí, el derivado de formamida significa un compuesto de formamida en el cual los alquilos o arilos inferiores que son iguales que o diferentes entre sí unen a los átomos de nitrógeno de la formamida. Para un complejo de Vilsmeier preparado por la reacción del derivado de formamida con POCI3, el anillo aromático se somete a sustitución nucleofílica para producir una sal de amonio. Esto puede hidrolizarse bajo condición básica para obtener un producto de formilo. En esta reacción, un compuesto (J) y un equivalente de DMF se utilizan en cantidades equivalentes o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva, y se agitó la mezcla en un vehículo que sea inerte a la reacción o sin un vehículo, en presencia de un agente de halogenación. Esta reacción se realiza bajo cualquier condición de temperatura de la temperatura ambiente a calentamiento y reflujo, generalmente durante 0.1 horas a 5 días. Los ejemplos del vehículo incluyen hidrocarburos halogenados; éteres; o MeCN. Se utiliza el agente de halogenación para derivar un derivado de DMF en un complejo de Vielsmeier, y generalmente, no está particularmente limitado mientras sea un reactivo usado para halogenaciones de alcoholes, pero el pentacloruro fosforado, POCI3, o similares pueden utilizarse apropiadamente.
[Referencia] (1) "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" escrita por L. Kurti and B. Czako, Elsevier Inc, 2005, pp. 468-469 Proceso de producción del Intermediario 3 (en donde Lv representa un grupo saliente).
El compuesto (A-3) es obtenido por la reacción de un compuesto (K) con un compuesto (L).
La etapa 5-1 es alquilación. Los ejemplos del grupo saliente Lv incluyen halógeno, grupos metansulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi, y similares.
Se utilizan el compuesto (K) y compuesto (L) en cantidades equivalentes o con cualquiera de los mismos en una cantidad excesiva, y la mezcla se agitó en un vehículo que es inerte a la reacción o sin un vehículo, bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento y reflujo, preferiblemente de 0°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 5 días. Los ejemplos del vehículo incluyen hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; y un vehículo mezclado de los mismos. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso de Usado de la reacción realizar la reacción en presencia de bases orgánicas tal como TEA, DIPEA, N-metilmorfolina, y similares, o bases inorgánicas tal como K2C03, Na2C03, KOH, y similares. Puede ser ventajoso en algunos casos para el progreso de lisado de la reacción agregar sales inorgánicas tal como Nal y similares a un sistema de reacción.
[Referencia] "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Edición)" editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) Proceso de producción del Intermediario 4 (A) ( ) El compuesto (C) puede obtenerse del compuesto (A) vía el compuesto (M).
La etapa 6-1 es reducción. El compuesto (M) puede obtenerse agitando el compuesto (A) con una cantidad equivalente o cantidad excesiva de un agente reductor en un vehículo el cual es inerte a la reacción, bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente de -20°C a 80°C, generalmente durante 0.1 horas a 3 días. Los ejemplos del vehículo usado no son particularmente limitados, sino incluyen éteres tal como dietiléter, THF, dioxano, y dimetoxietano, alcoholes tal como MeOH, EtOH, 2-propanol, y similares, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, y similares, DMF, DIVISO, EtOAc, y un vehículo mezclado de los mismos. Como el agente reductor, agentes reductores de hidruro tal como NaBH4, DIBAL, y similares, agentes reductores de metal tal como sodio, zinc, hierro, y similares, y se utilizan agentes reductores en las siguientes referencias adecuadamente.
[Referencias] "Reductions in Organic Chemistry, 2a ed. (ACS Monograph: 188)" escrita por M. Hudlicky, ACS, 1996 "Comprehensive Organic Transformations" escrita por R. C. Larock, 2a ed., VCH Publishers, Inc., 1999 "Oxidation y Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)" escrita por T. J. Donohoe, Oxford Science Publications, 2000 "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edición)" editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) La etapa 6-2 es halogenación. El compuesto (C) puede obtenerse sometiendo el compuesto (M) a halogenación. Como el agente de halogenación, se utiliza un agente de halogenación para convertir un grupo hidróxido a halógeno. El agente de halogenación no es particularmente limitado, pero, por ejemplo, se utiliza PBr3, HBr, BBr3, PCI3, PCI5, o similares. Como el vehículo, los éteres son preferibles, y por ejemplo, se utiliza THF, dietiléter, dimetoxietano, metil-t-butiléter, dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, o similares.
Proceso de producción del Intermediario 5 (N) (O) (en donde X representa -O- o un enlace, R representa un grupo protector de un grupo carboxílico, R' y R" representan alquilo inferior, n y p cada uno representa un número entero de 0 a 4, que son iguales que o diferentes entre sí, y además, una suma de n y p representa 4 o menos. representa un solo enlace o un enlace doble).
El compuesto (T) puede prepararse secuencialmente realizando una reacción, reducción, oxidación, y construcción de Wittig de un esqueleto de cromeno del compuesto (N). El compuesto (T) en el cual es un solo enlace es obtenido realizando una reacción de reducción en una etapa que no altera la reacción.
La etapa 7-1 es una reacción de formación de ilido de fósforo. El compuesto (O) es obtenido haciendo reaccionar el compuesto (N) con, por ejemplo, fosfito de trietilo o similares, generalmente en un vehículo que no altere la reacción. Los ejemplos del vehículo incluyen hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados; cetonas tal como acetona, etilmetilcetona, y similares; DMF, DIVISO, EtOAc, MeCN; y un vehículo mezclado de los mismos. En cuanto a una temperatura de reacción, la reacción puede realizarse bajo cualquier condición de temperatura de -20°C a calentamiento.
La etapa 7-2 es una reacción de Wittig así llamada. El compuesto (O) puede hacerse reaccionar con un compuesto (P) de aldehido para preparar un compuesto (Q). Por la adición del aldehido de carbaniones que sustituyen el grupo de fosforilo, pueden obtenerse olefinas a través de un mecanismo similar a Wittig. La temperatura de reacción es cualquiera de las condiciones de 0°C a entibiado.
[Referencias] (1) J. Boutagy CRV, 79, 87, 1974, (2) W. S. Wadsworth Jr OR, 25, 73, 1977.
La etapa 7-3 es una reacción de reducción. Mientras se utiliza el agente reductor, se utiliza LiAIH4> LiAIH(OMe)3, o DIBAL, y puede realizarse la reacción en un vehículo que sea inerte a la reacción, tal como THF, éteres, y similares, generalmente bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento.
La etapa 7-4 es una reacción de oxidación. Como el agente oxidante, se utiliza dióxido de manganeso o PDC. Los ejemplos del vehículo incluyen generalmente hidrocarburos halogenados y similares. En cuanto a la temperatura de reacción, se realiza la reacción bajo cualquier condición de temperatura de 0°C a calentamiento, generalmente a temperatura ambiente. Como otros métodos, hay un método utilizando un reactivo basado en DMSO-POCI3. Un método que utiliza un reactivo tal como DCC, anhídridos ácidos, cloro, o reactivo basado en Me2S-NCS (oxidación de Corey-Kim) o utilizando un peryodinano de Dess-Martin, en vez de POCI3, puede también utilizarse. La reacción procede generalmente bajo cualquier condición de temperatura de temperatura ambiente a entibiado. Los ejemplos del vehículo no son particularmente limitados, sino incluyen hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados; MeCN, y un vehículo mezclado de los mismos.
La etapa 7-5 es una reacción que constituye el anillo de cromeno. El compuesto (T) puede prepararse agregando un derivado de acroleína al compuesto (S), seguido por agitación bajo cualquier condición de temperatura de la temperatura ambiente a calentamiento en presencia de una base inorgánica tal como K2C03 y similares. Los ejemplos del vehículo incluyen hidrocarburos aromáticos; éteres; hidrocarburos halogenados; MeCN, y un vehículo mezclado de los mismos. Generalmente, se utilizan vehículos basados en éter tal como THF, DME, díoxano, y similares.
El compuesto en el cual zz. de un compuesto (T) es un solo enlace es obtenido reduciendo algunos compuestos entre el compuesto (P) a través del compuesto (S). Ésta es una reacción supuesta de reducción de olefinas así llamada. Generalmente, el compuesto se agitó en un vehículo el cual es inerte a la reacción en presencia de un catalizador de metal, generalmente durante 1 hora a 5 días, bajo una atmósfera de hidrógeno. Esta reacción se realiza generalmente bajo cualquier condición de temperatura de enfriamiento a calentamiento, preferiblemente a temperatura ambiente. Los ejemplos del vehículo no son particularmente limitados, sino incluyen alcoholes tal como MeOH, EtOH, i-PrOH, y similares; éteres; agua, EtOAc, DMF, DMSO; y un vehículo mezclado de los mismos. Como el catalizador de metal, los catalizadores de paladio tal como paladio en carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, y similares, se utilizan catalizadores de platino tal como una placa de platino, óxido de platino, y similares, catalizadores de níquel tal como níquel reducido, níquel de Raney, y similares, catalizadores de rodio, catalizadores de hierro tal como hierro reducido y similares, etc. adecuadamente. En vez del gas de hidrógeno, ácido fórmico o formiato de amonio en una cantidad equivalente o en una cantidad excesiva puede también utilizar como una fuente de hidrógeno para el compuesto.
[Referencias] (1) "Reductions ¡n Organic Chemistry, 2a ed. (ACS Monograph: 188)" escrita por M. Hudlicky, ACS, 1996, (2) "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edición)" editada por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen) Además, algunos compuestos representados por la fórmula (I) pueden también prepararse por cualquier combinación de las etapas que pueden utilizarse generalmente por un experta en la técnica, tal como alquilación, acilación, reacción de sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis, desprotección, halogenación conocidas, y similares, del compuesto de la presente invención preparadas como antes.
Por ejemplo, para alquilación, una reacción de alquilación que es utilizada generalmente por un experto en la técnica puede utilizarse, y la alquilación puede realizarse en un vehículo orgánico el cual es inerte a la reacción, tal como éteres; hidrocarburos aromáticos; hidrocarburos halogenados; DMF, MeCN; vehículos polares apróticos, y similares, bajo enfriamiento, de debajo de enfriamiento a temperatura ambiente, o de temperatura ambiente a calentamiento inferior, en presencia de bases tal como NaH; álcali del ácido carbónico; álcali del carbonato de hidrógeno; alcóxido; amina terciaria; bases orgánicas, y similares.
Además, por ejemplo, la acilación puede utilizar una reacción de acilación que sea utilizada generalmente por un experto en la técnica puede utilizarse, pero la acilación se realiza en un vehículo orgánico el cual es inerte a la reacción, tal como éteres; hidrocarburos aromáticos; hidrocarburos halogenados; ésteres tal como EtOAc, y similares; MeCN; vehículos apróticos, y similares, utilizando un agente de condensación tal como EDCI HCI, CDI, difenilfosforilanida, y similares, dependiendo de la condición de reacción, pero generalmente bajo enfriamiento, bajo cualquier condición de temperatura del enfriamiento a temperatura ambiente, o bajo cualquier condición de temperatura de temperatura ambiente a calentamiento, particularmente en presencia de HOBt.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales, hidratos, solvatos, o sustancias cristalinas polimórficas de los mismos. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse realizando una reacción formadora de sal convencional.
Son realizados el aislamiento y purificación utilizando operaciones químicas ordinarias tal como extracción, cristalización fraccionaria, varios tipos de cromatografía fraccionaria, y similares.
Pueden prepararse varios isómeros seleccionando un compuesto de inicio apropiado o separado utilizando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de un método general para diseñar la resolución óptica de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionaria para inducir sales de diastereomero con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía que utiliza una columna quiral o similares, y otros), y además, los isómeros pueden también prepararse del compuesto de inicio ópticamente active apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de fórmula (I) se confirmó por las pruebas mostradas a continuación.
Ejemplo de Prueba 1: Evaluación de actividad del Agonista del receptor SIP-i in vitro en Cuerpo Biológico (Método 1) Método para Evaluación en Acción del Agonista del Receptor por Ensayo de Unión de GTP[y-35S] Utilizando la Membrana de Célula que Expresa S1Pi Humano La acción del agonista SI T in vitro del compuesto de la presente invención se evaluó por el incremento en la actividad de unión funcional de GTP[y-35S] a proteína G utilizando la membrana de una célula que expresa S1P! humano. Un ADNc que codifica un S1Pi humano se clonó de una biblioteca de ADNc colorrectal humana e introdujo a un vector de expresión pADNc3.1 para construir un S 1 P^pcDNAS.1. Entonces, por Lipofectamine 2000 (GIBCO), el S1 P!-pcDNA3.1 se transfectó en una célula CHO, y cultivó en un medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10% de suero fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, y 1 mg/ml de disulfato G418, para obtener una cepa resistente a G418 estable. Las células que expresan S1Pi humanos cultivado se aislaron en 1 mm de PBS que contiene EDTA-2Na, e interrumpieron bajo enfriamiento con hielo por un homogeneizador hecho de vidrio en 1 mM de solución amortiguadora de Tris-HCI (pH 7.4) que contiene 0.1 mM de EDTA y un inhibidor de proteína. Se centrifugó a 1,400x10 min, y se centrifugó adicionalmente un sobrenadante a 4°C durante 60 min a 100,000xg, y suspendió en 10 mM de solución amortiguadora de Tris-HCI (pH 7.4) que contiene 1 mM de EDTA para purificar la membrana. La membrana obtenida (0.13 mg/ml) y 50 pM de GTP[y-35S] (NEN; inactivo 1250 Ci/mmol) se hicieron reaccionar en 20 mM de solución amortiguadora de HEPES (pH 7.0) (cantidad total: 150 µ?) que contiene 100 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 0.1% de BSA libre de ácido graso, y 5 µ? de GDP durante 1 hora junto con el compuesto de la presente invención (1012 a 10"5 M), y después se recuperó una membrana en una placa de filtro GF-C con una Cell Harvester (Packard, FilterMate). Se secó la placa de filtro a 50°C durante 60 min, y se agregó icroscinti-o (Packard) a la misma para la medición por un contador de centelleo de líquidos por una microplaca (Packard, TOP count). Para la evaluación de la acción del agonista S1P-\ humano del compuesto de la presente invención y el compuesto comparativo, se utilizaron los porcentajes con relación de una reacción máxima para hacer los enlaces de GTP[y-35S] saturados en presencia del compuesto que se fijó a 100%, y la relación de la reacción de los enlaces de GTP[y-35S] en ausencia del compuesto que se fijó a 0%, una curva de regresión no lineal se trazó, y una concentración para ocasionar una acción del agonista operando al 50% de la reacción máxima se definieron como un valor EC50 (nM).
(Método 2) Método para Evaluación de Acción del Agonista del Receptor por Ensayo de Afluencia de Ca2+ Utilizando Célula que Expresa SA P^ Humano La acción del agonista S1Pi ¡n vitro del compuesto de la presente invención se evaluó por el incremento en la concentración de Ca2+ en una célula que expresa SI PT humano. Un ADNc que codificaba un humano se clonó de una biblioteca del ADNc colorrectal humana e introdujo a un vector de expresión pADNc3.1 para construir un S1 Pi-pADNc3.1. Entonces, por Lipofectamine 2000 (GIBCO), el S1 ^pADNcS.1 se transfectó en una célula CHO, y cultivó en un medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, y 1 mg/ml de disulfato G418, para obtener una cepa resistente a G418 estable. Las células que expresan S1Pi humano cultivado se aislaron en 1 mM de PBS que contiene EDTA-2Na y suspendieron en el medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, y 100 µg/ml de estreptomicina. Esta suspensión celular se dispensó en una placa de 96 pozos en 50,000 células/pozo, y cultivó en una incubadora de C02 (5% de C02, 37°C) durante la noche. Se sustituyó el medio de cultivo por un reactivo fluorescente sensible a calcio (kit de 3 ensayos de calcio, dispositivo molecular FLIPR (marca registrada)-que contiene amortiguador de carga (solución de sal de balance de Hank, 20 mM de HEPES, 2.5 mM de probenecid) y se dejó en una incubadora de C02 (5% de C02, 37°C) durante 1 hora. La placa se fijó en un Functional Drug Screening System FDSS6000 (Hamamatsu Fotonics K. K.), y midió persistentemente 124 veces cada 1.02 segundos en una longitud de onda de excitación de 480 nm. Se agregó el compuesto de prueba (concentración final 10"12 a 10"5 M) al mismo tiempo como la 12a medida, y se evaluó el cambio en la concentración de Ca2+ en células por el cambio en la fuerza fluorescente. Para evaluación de la acción del agonista de S PT humano del compuesto de la presente invención y^el compuesto comparativo, se utilizaron los porcentajes con la relación de una reacción máxima para hacer el incremento en la concentración de Ca2+ en células saturadas después de la adición del compuesto que se fijó a 100% y la relación del incremento en la concentración de Ca2+ en células por la adición de un solo vehículo que se fijó a 0%, una curva de regresión no lineal se trazó, y una concentración para ocasionar una acción del agonista que operó al 50% de la reacción máxima se definieron como un valor EC50 (nM).
Ejemplo de prueba 2: Evaluación de Reducción del Número de Linfocitos den Sangre Periférica en Rata Se evaluó la acción en los linfocitos en sangre periférica utilizando ratas. Ratas Lewis macho de 6 a 10 semanas de edad (Japan Charles River Laboratories Japan, Inc.) se dividieron aleatoriamente en grupos (n = 3), y se suspendió el compuesto de la presente invención en 0.5% de aguas destilada que contiene metilcelulosa, y administró oralmente con una sonda. A 4 horas o 24 horas después de la administración, se recolectaron 0.2 mi de sangre del fondo ocular bajo anestesia de éter A la muestra de sangre se agregó inmediatamente EDTA-4K y heparina para prevenir la coagulación, y se midió el número de linfocitos en sangre con un analizador de hematocito automático (Sysmex Corp.; XT-2000Í). Para la reducción del número de los linfocitos en sangre periférica por el compuesto de la presente invención, el porcentaje con el número de los linfocitos en los grupos administrados con 0.5% de agua destilada que contiene metilcelulosa que se fijó a 100%, como se realizó al mismo tiempo, se utilizó, y la dosis para ocasionar 50% de reducción del número de linfocitos en la sangre periférica por la administración del compuesto de la presente invención se definió como un valor Los resultados del Ejemplo de Prueba 1 y el Ejemplo de Prueba 2 en algunos compuestos de fórmula (I) se muestran en las Tablas 1 y 2. En las tablas, la columna A muestra la acción del agonista de S Pi in vitro, valores EC50 (nM) por el método 1 del Ejemplo de Prueba 1 a condición de que el valor con * muestre los valores EC50 medidos por el método 2. Además, la Columna B muestra la acción de reducir el número de los linfocitos en sangre periférica a 4 horas o 24 horas después de la administración del fármaco del Ejemplo de Prueba 2 con ED50 4 h (mg/kg) o ED50 24 h (mg/kg), respectivamente.
Como se muestra en la Tabla 1 y 2, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene una acción del agonista StPi excelente y tiene una acción potente de reducir el número de los linfocitos en sangre periférica incluso a 4 horas o 24 horas después de la administración en la prueba farmacológica utilizando ratas.
[Tabla 1] B: ED50 B: ED50 A: EC50 A: EC50 4 h 4 h No No (nM) (nM) (mg/kg) (mg/kg) Ej 1 1.7 0.016 Ej 74 5.6 0.59 Ej 25 1.7 0.013 Ej 81 4.6 0.25 Ej 31 1.2 0.065 Ej 85 11 0.19 Ej 34 2 0.010 Ej 89 6.1 0.16 Ej 43 6.2 0.26 Ej 109 5.4 0.26 Ej 44 3.7 0.37 Ej 116 8.5 0.10 Ej 45 1.5 0.10 Ej 132 22 0.16 Ej 56 2.3 0.067 Ej 137 9.4 0.11 Ej 62 2.5 0.21 Ej 141 5.9 0.099 Ej 66 10 0.21 Ej 143 NT 0.32 Ej 69 6.3 0.087 Ej 144 NT 0.16 [Tabla 1] Ejemplo de prueba 3: Evaluación del Incremento en Peso del Pulmón en Ratas Se evaluó el peso del pulmón en ratas creciente, uno de los efectos indeseables observados para los agonistas de S1P-, convencionales. Se dividieron ratas macho de Lewis o SD de 6 a 10 semanas de edad (Japan Charles River Laboratories Japan, Inc.) aleatoriamente en grupos (n = 3 a 4), y suspendió el compuesto de la presente invención en 0.5% de agua destilada que contiene metilcelulosa, y administró oralmente con una sonda. Para la administración de un solo tiempo, a 24 horas después de la administración, se midió el peso de la rata, se eliminó la sangre bajo anestesia con pentobarbital, y sacó el pulmón y se midió su peso. Para administración repetida, se hizo la administración una vez al día durante 7 días, y a 24 horas después de la administración final, se midieron el peso y peso del pulmón. Para el peso del pulmón creciente, la relación de incremento del promedio de los pesos relativos del grupo administrado con una suspensión del compuesto de la presente invención en 0.5% de agua destilada que contiene metilcelulosa al promedio de los pesos relativos del grupo administrado con 0.5% de agua destilada que contiene metilcelulosa se denotó como un porcentaje y la cantidad de administración mostró 10% o más del peso del pulmón creciente se determinó como positiva.
Se confirmó que entre los compuestos de la presente invención, los compuestos de los Ejemplos 31, 43, 44, 45, 56, 62, 66, 69, 74, 81, 85, 89, 109, 116, 137, 143, 149, 151, 152, 160, 171, 178, 181, 183, 212, 216, 223, 230, y 236 tenían un peso del pulmón creciente de menos de 10% incluso en una dosis de 1 mg/kg y una acción débil en el pulmón.
Ejemplo de Prueba 4: Evaluación de Acción de Inhibición de Rechazo en Trasplante de Corazón Heterotópico Abdominal en Rata Un modelo de trasplante de corazón heterotópico abdominal en rata puede realizarse de acuerdo con el método de Ono and Lindsey (Transplantation, 1969, 517, pp. 225-229). Como un donante, se utilizaron ratas ACI macho de 6 a 8 semanas (CLEA Japan, Inc.), y se expusieron los corazones bajo anestesia con pentobarbital. La vena cava izquierda y derecha con excepción de la aorta y arteria pulmonar, venas pulmonares, y vena cava inferior se ligaron inmediatamente y la aorta y la vena pulmonar se separaron y eliminaron como un injerto. Se utilizaron ratas de Lewis macho de 6 a ocho semanas (Japan Charles River Laboratories Japan, Inc.) como receptores. Bajo anestesia con pentobarbital, el extremo de arteria pulmonar del injerto y la aorta abdominal del receptor se anestesiaron y el extremo de artería pulmonar del injerto y la vena cava del receptor se anestesiaron para preparar un modelo (agrupado en 6 a 10 ejemplos por grupo). La determinación del rechazo del corazón trasplantado promueve la palpación abdominal del receptor cada 29 días después del trasplante, y la presencia o ausencia del golpeo del injerto es determinado en el rechazo. El compuesto de la presente invención se suspendió en 0.5% de agua destilada que contiene metilcelulosa y administró oralmente una vez o dos veces al día durante 14 días a partir de la fecha del trasplante. Como un control, 0.5% de agua destilada que contiene metilcelulosa se administró oralmente el mismo número de veces durante el mismo período. Simultáneamente, se administraron 0.02 mg/ml/kg de tacrolimus intramuscularmente a todos los grupos. Por esta prueba, puede determinarse la acción de inhibición de rechazo del compuesto de la presente invención cuando se utilizó tacrolimus en combinación.
Ejemplo de Prueba 5: Evaluación de Expresión de Pulso Infrecuente Utilizando Ratas Despiertas Las ratas de Lewis macho se anestesiaron con inhalación de isoflurano y entubó un tubo de polietileno en la arteria femoral y la vena. Se conectó a una unidad de relación de amplificador-corazón de medición de presión arterial vía un transductor de presión de una línea arterial, y se midieron la presión sanguínea arterial y ritmo cardíaco. La línea intravenosa del vehículo (10% de HCO40/tween80/PEG, 90% de salina) y los presentes compuestos se infundieron intravenosamente de manera persistente a una relación de 1 ml/kg/min durante 10 minutos. Se leyeron los datos de medida (por un tiempo de evaluación total de 20 minutos) en una carta de los valores antes de la administración, a 1, 2, 5, y 10 min después del inicio de la infusión constante, y a 1, 2, 5, y 10 min después de terminar la infusión, y así, para el ritmo cardíaco y presión arterial ante de la administración, se calcularon las relaciones de disminución (%) antes y después de la infusión.
Se confirmó que entre los compuestos de la presente invención, por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 230 no tiene una influencia en el ritmo cardíaco y sobre la presión arterial en 1 mg/kg de administración por la presente evaluación, y el pulso infrecuente no es expresado.
Como los resultados de las pruebas anteriores, se confirmaron que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención tiene una acción del agonista S P^ excelente y tiene una acción de inhibición de infiltración linfocítica. Además, como se muestra en los Ejemplos de Prueba 3 y 4 antes, los compuestos de ejemplo de algunas modalidades de la presente invención pueden ser una acción del agonista S1Pn, que tiene acciones indeseables débiles en el cual las acciones indeseables se observan en agonistas S1P! convencionales, tal como peso del pulmón creciente, pulso infrecuente, y similares y pequeños efectos secundarios.
Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) de la presente invención es útil para prevenir o tratar enfermedades inducidas por la infiltración de linfocito indeseable, por ejemplo, rechazo o enfermedades del injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, trastornos del pulmón, asma, dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria intestinal, arteriosclerosis, trastorno de isquemia-reperfusión, y similares, y enfermedades inducidas por proliferación o acumulación anormal de células, por ejemplo, cáncer, leucemia, y similares, particularmente para prevenir o tratar el rechazo o enfermedades injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, y esclerosis múltiple.
Además, el compuesto de la presente invención puede administrarse como un agonista SIP^ solo, o en combinación con por lo menos un agente, en la misma o diferente dosis, a través de las mismas o diferentes rutas de administración. Los ejemplos del agente que puede combinarse incluyen, pero no se limitan a los mismos, ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, micofenotato, azatioprina, brequinar, Leflunomida, fingolimod, un anticuerpo del receptor anti-IL-2 (por ejemplo, daclizumab y similares), un anticuerpo anti-CD3 (por ejemplo, OKT3), inmunoglobulina de célula anti-T (por ejemplo, AtGam y similares), belatacept, abatacept, ciclofosfamida, ß-interferón, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, esteroide antiinflamatorio (por ejemplo, prednisolona, y dexametasona), y similares.
Una composición farmacéutica que contiene una o dos o más clases del compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo como un ingrediente activo puede prepararse utilizando excipientes que se utilizan generalmente en la técnica, es decir, excipientes para preparaciones farmacéuticas, portadores para preparaciones farmacéuticas, y similares, de acuerdo con los métodos usados generalmente.
La administración puede lograrse por la administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, soluciones, y similares, o inyecciones de administración parenteral, tal como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares y similares, supositorios, soluciones oftálmicas, ungüentos para ojos, preparaciones líquidas transdérmicas, ungüentos, parches transdérmicos, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones, y similares.
Se utiliza la composición sólida para administración oral en la forma de tabletas, polvos, gránulos, o similares. En tal composición sólida, uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un excipiente inactivo, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio, y/o similares. De acuerdo con un método general, la composición puede contener aditivos inactivos, incluyendo lubricantes tal como estearato de magnesio como, agentes desintegrantes tal como sodio de carboximetilalmidón, agentes estabilizadores, y agentes asistes de solubilidad. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con azúcar o una película de una sustancia de revestimiento gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral contiene emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares, y también contiene diluyentes inertes generalmente usados, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede también contener agentes auxiliares, tal como un agente asiste de solubilidad, un agente humectante, y un agente de suspensión, así como dulcificantes, saborizantes, aromáticos, y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, o emulsiones, acuosas o no acuosas estériles. Como el solvente acuoso, por ejemplo, se incluye agua destilada para inyección o salina fisiológica. Los ejemplos del solvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tal como aceite de oliva y similares, alcoholes tal como etanol y similares, polisorbato 80 (farmacopea), etc. Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión, un estabilizador, o un auxiliar solubilizante. Éstos son esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezclando con bactericidas, o irradiación. Además, éstos pueden también utilizados produciendo una composición sólida estéril, y disolviéndola o suspendiendo en agua estéril o un vehículo estéril para inyección antes de su uso.
Los ejemplos de la formulación para uso externo incluyen ungüentos, yesos, cremas, jaleas, parches, aerosoles, lociones, gotas para ojos, ungüentos para ojos, y similares. El fármaco contiene bases de ungüento generalmente usadas, bases de loción, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, o similares. Los ejemplos de bases de ungüento o bases de loción incluyen polietí leng I ¡col , propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanqueada, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, glicerilmonoestearato, alcohol de estearilo, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán, y similares.
Con respecto a un agente transmucosal tal como una inhalación, un agente transnasal, y similares, se utilizan agentes transmucosales en un estado sólido, líquido o semisólido, y puede prepararse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, un excipiente conocido, así como un agente ajustador de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante, o similares pueden agregar apropiadamente a los mismos. Para la su administración, puede utilizarse un dispositivo apropiado para inhalación o insuflación. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto solo o como un polvo de la mezcla formulada, o como una solución o suspensión combinándola con un portador farmacéuticamente aceptable, utilizando un dispositivo o rociador convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida y similares. El inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración sencilla o múltiple, y puede utilizarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma de un aspersor de aerosol presurizado que utilice un agente eyección apropiado, por ejemplo, clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, o un gas adecuado tal como dióxido de carbono y similares.
Generalmente, en el caso de administración oral, la dosis diaria es adecuadamente de 0.001 a 100 mg/kg en peso por peso corporal, preferiblemente de 0.1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg, y esto se administra en una porción o dividiéndola en 2 a 4 porciones. En el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es adecuadamente de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg en peso por peso corporal, y esto se administra una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosal se administra en una dosis de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg en peso por peso corporal, y esto se administra una vez al día o dos o más veces al día. La dosis es decidida apropiadamente en respuesta a un caso individual tomando los síntomas, edad, género, y similares en consideración .
El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse en combinación con varios agentes para tratar o prevenir las enfermedades, en las cuales el compuesto de fórmula (I) como se describe anteriormente se considera efectivo. La preparación combinada puede administrarse simultánea o separada y persistentemente o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a administrarse simultáneamente pueden ser una mezcla o pueden prepararse individualmente.
[Ejemplos] Además, las siguientes abreviaturas pueden utilizarse en algunos casos en los Ejemplos, Ejemplos de Preparación, y Tablas descritas más adelante.
Pr = Ejemplo de Preparación No., Ej = Ejemplo No., RefEj = Ejemplo de Referencia No., Str = Fórmula Estructural, MS = Datos Espectrométricos de Masa, ESI (El)= Datos de Análisis de Ionización por Electroaspersión, FAB= Datos Espectrométricos de Masa de acuerdo con la Ionización de Bombardeo de Atomos Rápidos, Hz=Hertz, CDCI3 = cloroformo deuterado, DMSO-d6 = dimetilsulfóxido d6.
Además, los enlaces dobles cruzados en la fórmula estructural significan una mezcla de una forma cis y una forma trans. En los datos de 1H-RMN, se utiliza tetrametilsilano como estándar interno a menos que se describa específicamente de otra manera, y d (ppm) (valor integrado, patrón desintegrado) de señales en H-RMN en el cual DMSO-d6 se utiliza como un vehículo de medida. En la presente especificación, RMN representa 1H-RMN: Resonancia Magnética Nuclear de Protón. Además, los sufijos + y - de EM y ESI (El) cada uno representa los datos de masa positivos y datos de masa negativos.
Ejemplo de Preparación 1 Se disolvió 7-[(5-bromo-4-fenil-2-tienil)metoxi]-2H-cromeno-3-carbaldehído (120 mg) en DMF (2.4 mi). Se agregó a esta reacción de Zn(CN)2 líquido (65 mi) y Pd(PPh3)4 (65 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 5 horas y después vertió en 1:1 un vehículo mezclado de NaHC03 y EtOAc acuoso, seguido por agitación durante 1 hora. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0 a 70:30) para obtener 5-{[(3-formil-2H-cromen-7-il)oxi]metil}-3-feniltiofeno-2-carbonitrilo (83 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 2 Se agregó a una solución de 5-bromo-4-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo en dioxano 1 ,3,2-dioxaborolano de 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametilo y 2 M de solución de Na2C03 acuoso. Se agregó a la mezcla de reacción acetato de paladio y PPh3, se siguió agitando a 100°C durante 5 horas. Después de dejarse enfriar, se agregó una solución de NH4CI saturado acuoso a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS0 , y después concentró bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=95:5 a 80:20) para obtener 5-isopropenil-4-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo como un líquido incoloro.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 2, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 2-1 a través del Ejemplo de Preparación 2-4 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 3 Se agregó a una solución de DMF (2.5 mi) en DCM (3 mi) gota a gota POCI3 (2 mi) a 0°C, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó al liquido de reacción gota a gota 8-(benciloxi-3,4-dihidro- -benzoxepin-5(2H)-ona en DCM (4 mi), se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 3 horas. Se agregó al líquido de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático; hexano:EtOAc=97:3 a 90:10) para obtener 8-(benciloxi)-5-cloro-2 , 3-d i h id ro- 1 -benzoxepin-4-carbaldehído (445 mg).
Ejemplo de Preparación 4 Se agregó a una solución de DMF (2 mi) en DCM (7.5 mi) gota a gota POCI3 (1.39 mi) a 0°C, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó al líquido de reacción gota a gota una solución de 7-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (2.00 g) en DCM (11 mi), se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50°C durante 3 horas. Se agregó al líquido de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc dos veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con agua y salmuera, y secó sobre MgS04, y concentró el líquido. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano: EtOAc= 100:0 a 80:20) para obtener 4-cloro-7-hidroxi-2H-cromeno-3-carbaldehído (720 mg).
Ejemplo de Preparación 5 Se disolvió 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona en THF, se agregó una solución (0.97 M, 5 mi) de bromuro de metilmagnesio en THF gota a gota a la misma a 0°C, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó una solución (0.97 M , 5 mi) de bromuro de metilmagnesio en THF gota a gota a la misma, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó al líquido de reacción una solución de NH4CI saturado acuoso y posteriormente 2 M de ácido clorhídrico (20 mi), se siguió agitando a temperatura ambiente durante 2 horas y después se extrajo con EtOAc tres veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=95:5 a 90:10) para obtener 2H-cromeno de 7-(benciloxi)-4-metilo (445 mg) como un líquido transparente incoloro.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 5, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 5-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 6 Se agregó a una solución de 2-h¡droxi-4-[(2-metox¡-4-propilfenoxi)metil]benzaldehído (120 mg) en dioxano (2.4 mi) K2C03 (55.2 mg) y acroleína (0.267 mi) a 25°C. Se entibió la mezcla de reacción a 100°C, se siguió agitando a 100°C durante 15 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 25°C, y después se filtró a través de celite, y concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 7-[(2-metoxi-4-propilfenoxi)metil]-2H-cromeno-3-carbaldehído (104.2 mg) como un líquido incoloro.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 6, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 6-1 a través del Ejemplo de Preparación 6-9 y el Ejemplo de Preparación 6-11 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 6-10 Se suspendió K2C03 (835 mg) en dioxano (40 mi), y 2-hidroxi-4-(metox¡metoxi)benzaldehído (1 g) y se agregó 3-metil-2-butanal (0.787 mi) a la misma, se siguió agitando a 110°C durante la noche. Se agregó EtOAc a la misma, se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración a través de celite, y y concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=95:5 a 70:30) para obtener 7-(metoximetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carbaldehído (320 mg) como un aceite de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 7 Se agregó a 0°C, a un vehículo mezclado de HCI concentrado (8 mi) y AcOH (1.6 mi) 3-ciano-3-(fluorometil)azetidina-l -carboxilato de tere-butilo (800 mg). Se entibió el líquido a 25°C, se siguió agitando a 25°C durante 1 hora y después a 100°C durante 5 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, seguido por la conversión a azeotropo con tolueno (30 mi) tres veces. Se disolvió el residuo en un vehículo mezclado de acetona (4.8 mi) y agua (8.0 mi), y a 0°C, Na2C03 (593.7 mg) y se agregó DIBOC (1223 mg) a la misma. Se entibió el líquido de reacción a 25°C, se siguió agitando a 25°C durante 15 horas. Quince horas después, se concentró la solución de reacción y evaporó la acetona. Se extrajo el residuo tres veces (50 mlx3) mediante la adición de éter (50 mi). Se combinó la capa acuosa y enfrió a 0°C, y se agregó a 0°C, 2 M de HCI (10 mi) a la misma para prepare una solución a pH=2 a 3. Se recolectó el sólido de color blanco precipitado mediante filtración y lavó con hexano (50 mi) para obtener ácido 3-carboxílico de 1 -(terc-butoxicarbonil)-3-(fluorometil)azetidina (801.2 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 8 Se disolvió 3-ciano-3-(hidroximetil)azetidina-1 -carboxilato de tere-butilo (5.0 g) en DCM (100 mi). Se agregó a 0°C, DAST (3.74 mi) a la misma, se siguió agitando a 0°C durante 3 horas. Tres horas después, se agregó al líquido de reacción una solución de NaHC03 acuoso (100 mi), seguido por extracción con DCM (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 50:50) para obtener 3-ciano-3-(fluorometil)azetidina-1 -carboxilato de tere-butilo (1.24 g) como un sólido de color marrón.
Ejemplo de Preparación 9 Se disolvió 2-fluoro-4,6-dihidroxibenzaldehído (12 g) en MeCN (250 mi), y carbonato de cesio (25.1 g) y se agregó clorometilmetiléter (6.95 mi) al mismo, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los materiales ¡nsolubles mediante filtración a través de celite y concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 94:6) para obtener 2-fluoro-6-hidroxi-4-(metoximetoxi)benzaldehído (11.89 g) como un polvo de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 9, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 9-1 a través del Ejemplo de Preparación 9-4 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 10 Se disolvió 7-hidroxi-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (900 mg) en DMF (10 mi), y terc-butil(cloro)difenilsilano (1.711 mi) y se agregó 1H-imidazol (448 mg) a la misma, se siguió agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al líquido de reacción agua, seguido por extracción con EtOAc tres veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con agua y salmuera en este orden, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=90:10 a 80:20) para obtener 7-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (2.08 g) como un jarabe transparente incoloro.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 10, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 10-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de preparación 11 Se agregó a una solución de 7-hidroxi-2H-cromeno-3-carbaldehído en DCM piridina a 0°C. Se agregó al líquido de reacción gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua a la misma a 0°C. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con 1 M de HCI, agua, y salmuera en este orden, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=95:5 a 80:20) para obtener trifluorometansulfonato de 3-formil-2H-cromen-7-ílo como una sustancia aceitosa de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 11, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 11-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 12 Se agregó a DMF (1 mi) gota a gota POCI3 (0.25 mi) a 0°C, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó a la mezcla de reacción gota a gota una solución de 2H-cromeno de 7-(benciloxi)-4-metílo (280 mg) en DCM (1 mi), se siguió agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió el líquido de reacción en agua con hielo, seguido por extracción con EtOAc tres veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con agua y salmuera en este orden, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=85: 15 a 70:30) para obtener 7-(benciloxi)-4-metil-2H-cromeno-3-carbaldehído (234 mg) como un polvo color amarillo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 12, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 12-4 del compuesto del Ejemplo de Preparación 12-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 13 Se enfrió una solución de NaH (105.63 mg) en DMF (5.5 mi) a 0°C, y se agregó 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(dietoxifosforil)metil]benzoato de metilo (550 mg) a la misma. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C, después se agitó 1 hora, y enfrió a 0°C de nuevo, y se agregó 2-metoxi-4-propilbenzaldehído (235.34 mg) a la misma. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C y después se agitó 15 horas. Se agregó al líquido de reacción una solución de NH4CI acuoso saturado (50 mi), seguido por extracción con EtOAc (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc = 100:0 a 70:30) para obtener 2-h id roxi-4-[(E)-2-(2-metoxi-4-propilfenil)vin i I] benzoato de metilo (304.2 mg) como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 13, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 13-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 14 Se agregó a DMF (40 mi) 60% de NaH (634 mg) bajo enfriamiento con hielo, y una solución de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (2 g) en DMF (20 mi) agregó lentamente a la misma. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se enfrió rápidamente la reacción con una solución de NH4CI saturado, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después filtró. Se concentró el filtrado para obtener 4-¡sopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo (2.4 g) como un sólido de color amarillo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 14, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 14-1 a través del Ejemplo de Preparación 14-16 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 15 Se agregó a una solución de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo en DMF K2C03 y piperidina, se siguió agitando a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, y agregó agua a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0 a 90:10) para obtener 4-piperidin-1 -il-2-(trifluorometil)benzoato de metilo como una sustancia oleosa incolora.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 15, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 15-1 a través del Ejemplo de Preparación 15-4 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 16 Se agregó a una solución de 1 H-indole-5-carboxilato de metilo (1.5 g) en DMF (30 mi) NaH (410 mg) a 0°C. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C, seguido por agitación durante 0.5 horas. Después, se enfrió la mezcla de reacción a 0°C de nuevo, y después se agregó metilyoduro (1.38 mi) a la misma. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C, seguido por agitación durante 3 horas. Se agregó al líquido de reacción agua (50 mi), seguido por extracción con EtOAc (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS0 , y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, CHCI3:MeOH = 100:0 a 98:2) para obtener 1 -etil-1 H-indole-5-carboxilato de metilo (1465 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 17 Se agregó a una solución de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico en MeOH de ácido sulfúrico concentrado a 0°C. Se calentó la mezcla de reacción y sometió a reflujo durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y diluyó el residuo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con una solución de NaHC03 acuoso saturado, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida para obtener 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo como una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de Preparación 18 Se agregó a la suspensión de ácido 4-bromo-5-etiltiofeno-2-carboxílico (800 mg) en MeOH (4 mi) gota a gota SOCI2 (0.50 mi) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora, entibió a 60°C, y después agitó 15 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=98:2 a 70:30) para obtener metilo 4-bromo-5-etiltiofeno-2-carboxilato (765.0 mg) como un líquido incoloro.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 18, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 18-1 a través del Ejemplo de Preparación 18-6 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 19 Se agregó a una solución de N-isopropilpropan-2-amina (165.5 mg) en THF (1 mi) gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (1.6 M, 0.98 mi) a -78°C, seguido por entibiado a 25°C y después se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar a -78°C de nuevo, se agregó una solución de 1 -terc-butil-3-metilpirrolidina-1 ,3-dicarboxilato (300 mg) en THF (1 mi) gota a gota a la misma. Se entibió la mezcla de reacción a -40°C y después se agitó 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a -78°C de nuevo, y agregó una solución de N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencensulfonamida (495.1 mg) en THF (1 mi) gota a gota a la misma. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora, después entibió a 25°C, y agitó durante 15 horas. Quince horas después, se agregó al líquido de reacción una solución de NH4CI acuoso saturado (30 mi), seguido por extracción con EtOAc (30 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 3-metil-3-fluoropirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de 1 -tere-butilo (154.3 mg) como un líquido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 20 Se agregó a una solución de 4-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo (1.8 g) en DCM (18 mi) en porciones tribromuro de piridinio (13.2 g) a 0°C. Se entibió el líquido de reacción a 25°C y después se agitó 45 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, y agregó una solución de Na2S203 acuoso saturado (100 mi) lentamente gota a gota. Se extrajo la mezcla de reacción con DCM (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 90:10) para obtener 5-bromo-4-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo (2.06 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 21 Se agregó a una solución de 4-cloro-5,5,5-trifluoro-3-fenilpent-3-en-2-ona (950 mg) y metilsulfanilacetato (446 mg) en MeCN (23.8 mi) gota a gota DBU (0.63 mi) a 25°C, se siguió agitando a la misma temperatura durante 15 horas. Se agregó al líquido de reacción una solución de NH4CI acuoso saturado (50 mi), seguido por extracción con dietiléter (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano: EtOAc=98:2 a 90:0) para obtener 3-metil-4-fenil-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (1.08 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 22 Se agregó a una solución de 3-cianopirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (1.0 g) y clorhidrato de TEA (2.99 g) en tolueno azida de sodio (1.41 g) a 25°C, se siguió agitando a 115°C durante 5 horas. Se dejó enfriar el líquido de reacción y se agregó DCM (10 mi) al mismo. Después, se agregó a 5% de solución del ácido salicílico acuoso (100 mi) gota a gota el líquido de reacción, se siguió agitando a 25°C durante 1 hora. Se extrajo el líquido de reacción con EtOAc (30 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 3-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (10.8 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 23 Se agregó a una solución de 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-metilbenzoato de metilo (3.4 g) en tetracloruro de carbono (68 ml), y NBS (2.16 g) y se agregó AIBN (398 mg) a la misma a temperatura ambiente, se siguió agitando a 80°C durante 1 hora. Se confirmó la finalización de la reacción por medio de TLC, y agregó al líquido de reacción agua para detener la reacción, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó utilizando MgS04, y después concentró bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 95:5) para obtener 4-(bromometil)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}benzoato de metilo (3.79 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 23-1 Se agregó a una solución de (2S)-3-(4-clorofenil)-2-metilpropan-1 -ol (300 mg) en DCM (20 ml) N-bromosuccinimida (347 mg) y trifenilfosfina (511 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó el liquido de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se vertió el líquido de reacción en agua, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y secó sobre MgS0 , y después evaporó el vehículo bajo presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0 a 90:10) para obtener 1 -[(2S)-3-bromo-2-metilpropil]-4-clorobenceno (373 mg) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 24 Se agregó a una solución de N-isopropilpropan-2-amina (11.54 mi) en THF (50 mi) gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (1.6 M, 51.45 mi) a -78°C. Se entibió la mezcla de reacción a 0°C y después agitó 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a -78°C de nuevo, y después se agregó una solución de 3-cianoazetidina-1 -carboxilato de tere-butilo (5.0 g) en THF (30 mi) gota a gota, se siguió agitando a -78°C durante 1 hora. Se agregó a la mezcla de reacción gota a gota una solución de 1 H-benzotriazol-1-il-metanol (8.19 g) en THF (20 mi) a -78°C, se siguió agitando a -78°C durante 3 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución de NH4CI acuoso saturado (100 mi), seguido por extracción con EtOAc (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 50:50) para obtener 3-ciano-3-(hidroxímetil)azetidina-1 -carboxilato de tere-butilo (5.68 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 25 Se agitó una solución de clorhidrato de 4-amino-(2- trifluorometil)benzoato de metilo (1.24 g) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (773 mg) en AcOH (20 mi) a 80°C durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y azeotropeó con tolueno, y evaporó el AcOH. Se disolvió la sustancia aceitosa de color marrón amarillenta obtenida en cloroformo, y agregó una solución de NaHC03 acuoso saturado a la misma. Se lavó la capa orgánica con una solución de NaHC03 acuoso saturado, agua, y salmuera en este orden, secó sobre MgS04> y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3:MeOH = 97:3) para obtener 4-(1 H-pirrolo-1 -il)-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (11.8 g).
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 25, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 25-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 26 Se agregó a una solución de trimetil(pro-1 -pin-1 -il)silano (877 mg) en THF (60 mi) una solución de n-BuLi en hexano (1.58 M, 4.5 mi) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 3 horas, y después se agregó una solución de 1-(bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benceno (2 g) en THF (10 mi) gota a gota a la misma, seguido por agitación durante 1 hora. Se agregó al líquido de reacción una solución de NH4CI acuoso, seguido por extracción con éter. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS0 , y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0) para obtener {4-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]but-1 - in-1 - il}(trimetil)silano (1.8 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 27 Se disolvió 1 -(clorometil)-2-metoxi-4-propilbenceno (1.1 g) en DMF (20 mi), y 7-hidroxi-2H-cromeno-3-carbaldehído (975 mg) y se agregó K2C03 (1.15 g) al mismo, se siguió agitando a 80°C durante 1 hora. Además, se agregó yoduro de sodio (416 mg) al mismo, se siguió agitando a 80°C durante 1 hora. Después confirmar la terminación de la reacción, se agregó al liquido de reacción agua para detener la reacción, seguido por extracción con EtOAc tres veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con salmuera, secó sobre gS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=95:5 a 80:20) para obtener 7-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-2H-cromeno-3-carbaldehído (1.21 g) como un polvo de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 27, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 27-1 a través del Ejemplo de Preparación 27-6 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 28 Se disolvió 7-hidroxi-2H-cromeno-3-carbaldehído (200 mg) en DMF (5 mi), y K2C03 (235 mg) y se agregó 1 -(bromomet¡l)-2 ,4-bis(trifluorometil)benceno (0.234 mi) al mismo, se siguió agitando a 80°C durante 30 minutos. Se vertió el líquido de reacción en agua, y recolectó el polvo resultante mediante filtración y secó bajo presión reducida para obtener 7-{[2,4-bis(tr¡fluorometil)benc¡l]oxi}-2H -cromen ?-3-carbaldeh ido (455 mg) como un polvo color amarillo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 28, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 28-1 a través del Ejemplo de Preparación 28-27 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 29 Se agregó a una solución de 3-formil-2H-cromen-7-iltrifluorometansulfonato (520 mg) en DMF (10.4 mi) 1-etinil-4-(trifluorometil)benceno (330 µ?), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (355 mg), e yoduro de cobre(l) (161 mg), y TEA (470 µ?) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 5 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua bajo enfriamiento con hielo, se separaron los materiales insolubles mediante filtración, y extrajo el filtrado con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc) para obtener 7-{[4-(trifluorometil)fenil]etinil}-2H-cromeno-3-carbaldehído (189 mg).
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 29, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 29-1 a través del Ejemplo de Preparación 29-15 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 30 Se agregó a una solución de Pd(PPh3)4 (542 mg) y TEA (4 mi) en DMF (16 mi) 1 -bromo-4-isobutilbenceno (1 g) y etinil(trimetil)silano (553 mg) a temperatura ambiente, se siguió agitando a 60°C durante 4 horas. Se agregó al líquido de reacción 1 M de ácido clorhídrico, seguido por extracción con éter. Se filtraron los materiales insolubles a través de celite. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para obtener [(4-isobutilfenil)etinil](trimetil)silano (459 mg) como un líquido de color amarillo.
De De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 30, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 30-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 31 Se agregó a una solución de cloruro de cobre (10 mg) y Pd(PPh3)4 (60 mg) en DMF (2 mi) [(4-isobutilfenil)etinil](trimetil)silano (288 mg) y trifluorometansulfonato de 5-fluoro-3-formil-2H-cromen-7-ilo (340 mg) a temperatura ambiente, se siguió agitando a 80°C durante 12 horas. Se concentró el líquido de reacción y purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3) para obtener 5-fluoro-7-[(4-isobutilfenil)etinil]-2H-cromeno-3-carbaldehído (83 mg) como un sólido de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 31, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 31-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 32 Se agregó a una solución de 1 -[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]etanona (1.0 g) en THF (20 mi) gota a gota DIBAL (0.99 M de solución en tolueno, 9.34 mi) a -78°C. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C y agitó durante 3 horas y se agregó una solución de sal de Rochelle acuosa saturada (50 mi) a la misma, seguido por extracción con EtOAc (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS0 , y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=98:2 a 90:10) para obtener 1 -[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]etanol (0.99 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 33 Se agregó a una solución de ácido 3-(trifluorometil)-4-[( 1 S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]benzoico (1.085 g) en THF (43 mi) gota a gota una solución de BH3 THF en THF (1 M, 14 mi) a 0°C. Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después agitó 15 horas. Se agregó al líquido de reacción 1 M de ácido clorhídrico a 0°C para detener la reacción, seguido por agitación durante 30 minutos y extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida para obtener {3-(trifluorometil)-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil}metanol (570 mg) como una sustancia aceitosa de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 33, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 33-1 a través del Ejemplo de Preparación 33-21 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 34 Se agregó a una solución de 4-piperidin-1 -il-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (955 mg) en THF (19 mi) gota a gota una solución de DIBAL en hexano (1 M, 10.0 mi) bajo enfriamiento con hielo, se siguió agitando a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó al líquido de reacción gota a gota MeOH, y después se agregó una solución de sal de Rochelle acuosa saturada a la misma, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con EtOAc, y lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc) para obtener [4-piperidin-1 -il-2- (trifluorometil)fenil]metanol (846 mg).
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 34, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 34-1 a través del Ejemplo de Preparación 34-30 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 35 Se disolvió 2-hidroxi-4-[(2-metoxi-4-propilfenoxi)metil]benzoato de metilo (300 mg) en THF (15 mi). Se agregó al líquido de reacción LAH (103.4 mg) a 0°C, seguido por entibiado de 0°C a 25°C y después se agitó durante 3 horas. Se agregó al liquido de reacción una solución de sal de Rochelle acuosa saturada (30 mi), seguido por extracción con EtOAc (30 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 2-(hidroximetil)-5-[(2-metoxi-4-prop¡lfenoxi)metil]fenol (245.2 mg) como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 35, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 35-1 a través del Ejemplo de Preparación 35-3 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 36 Se agregó a una solución de NaBH4 (93.1 mg) en EtOH (15 mi) gota a gota una solución de 7-{[2,4- bis(trifluorometil)bencil]oxi}-2,3-dihidro-4H-tiocromen-4-ona (1.0 g) en EtOH (5 mi) a 0°C. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C, seguido por agitación durante 3 horas. Se concentró ei líquido de reacción bajo presión reducida y agregó al residuo DCM (20 mi) y después NH4CI acuoso saturado (30 mi) a 0°C, seguido por agitación durante 1 hora y extrajo con DCM tres veces (30 mlx3). Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 60:40) para obtener 7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}tiocroman-4-ol (845 mg) como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 36, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 36-1 a través del Ejemplo de Preparación 36-2 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 37 A una presión normal bajo una atmósfera de gas de hidrógeno, se agregó a una solución de 4-fenil-5-viniltiofeno-2-carboxilato de metilo (250 mg) en EtOH (5 mi) Pd/C (50% humedad) (50 mg) a 25°C, seguido por agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 5-etil-4-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo (247.3 mg) como un líquido incoloro.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 37, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 37-1 a través del Ejemplo de Preparación 37-3 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 38 Se agregó a una solución de 5-fluoro-7-hidroxi-2H-cromeno-3-carbaldeh ido (275 mg) y 2-(hidroximetil)-5-metil-4-fenil-tiazol (436 mg) en tolueno (8.2 mi) ADDP (393 mg) y TBP (315 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, después se agregó IPE al mismo, y eliminó el sólido mediante filtración. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc = 90:20 a 70:30) para obtener 5-fluoro-7-[(5-5-metil-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)metoxi]-2H-2H-cromeno-3-carbaldehído (381 mg) como un sólido de color amarilo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 38, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 38-1 a través del Ejemplo de Preparación 38-61 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 39 Se agregó a una solución de 5-({[2'-fluoro-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]oxi}metil)-2-(hidroximetil)fenol (520 mg) en cloroform (10 mi) dióxido de manganeso (1 g) a temperatura ambiente. Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, y después filtró a través de celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc = 95:5 a 80:20) para obtener 4-({[2'-fluoro-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]oxi}metil)-2-hidroxibenzaldehído (180 mg) como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 39, -se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 39-1 a través del Ejemplo de Preparación 39-6 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 40 Se agregó a una solución de [2-({[2-(trifluorometil)bifenil-4-il]oxi}metil)-4,5-dihidro-1 -benzotien-6-il]metanol (1.0 g) en DCM (20 mi) PDC (1.36 g) y MS4 Angstroms (1.36 g) a 25°C. Se agitó el líquido de reacción durante 3 horas, y después filtró a través de celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 2-({[2-(trifluoromet¡l)bifenil-4-il]ox¡}metil)-4,5-dihídro-1 -benzotiofeno-6-carbaldehído (345 mg) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 41 Se agregó a una solución del ácido [1-(terc-butoxicarbonil)piperid¡n-4-¡l]acético (200 mg) en dioxano (1 mi) a 4 M de solución de dioxano de cloruro e hidrógeno (1 mi). Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, y después concentró bajo presión reducida para obtener clorhidrato de ácido acético de piperidin-4-ilo (140 mg) como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 41, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 41-1 a través del Ejemplo de Preparación 41-5 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 42 Se agregó 3-(1 H-tetrazol-5-il)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (300 mg) a una solución mezclada de ácido clorhídrico concentrado (3 mi) y AcOH (0.6 mi), se siguió agitando a 100°C durante 5 horas. Se concentró el líquido de reacción y después azeotropeó con tolueno tres veces (30 mlx3). Se disolvió el residuo en una solución mezclada de acetona (0.9 mi) y agua (1.5 mi), y después enfrió a 0°C, y se agregó Na2C03 (174.5 mg) y DIBOC (359.4 mg) a la misma. Se entibió la mezcla de reacción a 25°C y después agitó 15 horas. Se concentró el líquido de reacción. Se agregó al residuo dietiléter (30 mi) por extracción tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida para obtener 3-(1 H-tetrazol-5-il)pirrolidina-1 -carboxilato de tere-butilo (102.7 mg) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 43 Se agregó a 3-fluoropirrolidina-1 ,3-dicarboxilato de 1-terc- butil-3-metilo (100 mg) una solución mezclada de ácido clorhídrico concentrado (1 mi) y AcOH (0.2 mi) a 0°C. Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, agitó durante 1 hora, y después agitó a 100°C durante 5 horas. Después de confirmar que las materias primas se han perdido, el se concentró resultante bajo presión reducida y después azeotropeó con tolueno tres veces. Se disolvió el residuo en un líquido mezclado de acetona (0.6 mi) y agua (1 mi), y Na2C03 (64 mg) y se agregó DIBOC (132 mg) al mismo a 0°C, seguido por entibiado a temperatura ambiente y después se agitó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y evaporó la acetona. Se agregó al residuo dietiléter mediante separation de líquido. Se combinó la capa acuosa, enfrió a 0°C, y ajustó a pH = 2 a 3 con 2 M de ácido clorhídrico. Se agregó EtOAc a la misma mediante extracción. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida para obtener ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-3-fluoropirrolidina-3-carboxílico (70 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 44 Se disolvió 5-fluoro-7-(metoximetoxi)-2H-cromeno-3-carbaldehído (1.5 g) en acetona (25 mi), y agregó 1 de HCI (20 mi) al mismo, seguido por calentamiento y sometió a reflujo durante 5 horas. Se concentró el líquido de reacción y disolvió el residuo en EtOAc, lavó con agua y salmuera, y secó sobre MgS04, y concentró el filtrado. Se lavó el residuo con cloroformo para obtener 5-fluoro-7-hidroxi-2H-cromeno-3-carbaldehído (0.95 g) como un polvo de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 44, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 44-1 a través del Ejemplo de Preparación 44-6 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 45 Se disolvió 7-(metoximetoxi)-2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carbaldehído (300 mg) en EtOH (10 mi), y se agregó ácido sulfónico de (1 S)-( + )-10-camfor (421 mg) al mismo, se siguió agitando a 80°C durante la noche. Se agregó al líquido de reacción gel de sílice, seguido por concentración. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=90: 10 a 70:30) para obtener 7-hidroxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-3-carbaldehído (175 mg) como un polvo de color rojo.
Ejemplo de Preparación 46 Se agregó a una solución de KOH (358 mg) en MeOH (30 mi) {4-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]but-1-in-1-il}(trimetil)silano (1.8 g), se siguió agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutralizó el líquido de reacción con 1 M de ácido clorhídrico y extrajo con éter. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0) para obtener 1 -but-3-in-1 -il-2,4-bis(trifluorometil)benceno (426 mg) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 47 Se agregó a 7-(benciloxi)-4-metil-2H-cromeno-3-carbaldehído (230 mg) y 1 ,2,3,4, 5-pentametilbenceno (608 mg) TFA (3 mi), se siguió agitando a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió el líquido de reacción en una solución de NaHC03 acuoso, seguido por extracción con EtOAc tres veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=80:20 a 20:80) para obtener 7-hidroxi-4-metil-2H-cromeno-3-carbaldehído (130 mg) como un polvo color amarillo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 47, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 47-1 a través del Ejemplo de Preparación 47-2 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 48 Se disolvió 2-fluoro-4,6-dimetoxibenzaldehído (22 g) en DCM (110 mi), y agregó una solución de BBr3 en DCM (1 M, 300 mi) gota a gota al mismo bajo enfriamiento con hielo, se siguió agitando a temperatura ambiente durante la noche. Después de confirmar la terminación de la reacción, se vertió el líquido de reacción en agua con hielo (100 mi), seguido por agitación durante 1 hora y después extrajo con EtOAc tres veces. Se combinó la capa orgánica, lavó con agua y salmuera en este orden, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=80:20 a 60:40) para obtener 2-fluoro-4,6-dihidroxibenzaldehído (12 g) como un de color blanco polvo.
Ejemplo de Preparación 49 Se agregó a una solución de 7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}tiocroman-4-ol (800 mg) en tolueno (16 mi) ácido 4-metilbencensulfónico (33.7 mg), se siguió agitando a 120°C durante 3 horas. Se agregó al líquido de reacción una solución de NaHC03 acuoso saturado (50 mi), seguido por extracción con EtOAc (50 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS0 , y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 2H-tiocroman-7-iléter de 2,4-bis(trifluorometil)bencilo (753.2 mg) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 50 Se mezcló una mezcla de 4-(bromometil)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}benzoato de metilo (0.30 g) y trietilfosfito (0.17 g) a 25°C y después agitó a 130°C durante 24 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida y azeotropeó con tolueno dos veces (30 mlx2). Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=40:60 a 10:90) para obtener 2-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-4- [(dietoxifosforil)metil]benzoato de metilo (0.23g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 51 Se agregó a una solución de 7-[(4-bromo-5-etil-2-tienil)metoxi]-2H-cromeno-3-carbaldehído (150 mg) en dioxano (4.5 mi) ácido [2-(trifluorometil)fenil]bórico y 2 M de solución de Na2C03 acuoso a 25°C. Después, se agregó a la mezcla de reacción acetato de paladio (4.44 mg) y PPh3 (20.75 mg), seguido por entibiado a 100°C y agitó durante 5 horas. Se agregó al líquido de reacción una solución de NH4CI acuoso saturado (30 mi), seguido por extracción con EtOAc (30 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc=95:5 a 80:20) para obtener 7-({5-etil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-2-tienil}metoxi)-2H-cromeno-3-carbalde ido (134.8 mg) como un líquido de color amarillo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 51, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 51-1 a través del Ejemplo de Preparación 51-5 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 52 Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a una solución de [3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]metanol (800 ng) y ácido fenilbórico (1.90 g) en tolueno (16 mi) fosfato de potasio (1.61 g), acetato de paladio (42.6 mg), y diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (195.0 mg) a 25°C. Se entibió la mezcla de reacción a 100°C y después agitó 15 horas. Se agregó al líquido de reacción agua (30 mi), seguido por extracción con EtOAc (30 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, hexano:EtOAc = 70:30 a 50:50) para obtener [6-(trifluorometil)bifenil-3-il]metanol (678.3 mg) como un sólido de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 52, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 52-1 a través del Ejemplo de Preparación 52-4 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 53 Se agitó una solución de {3-cloro-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil}metanol (284 mg) y SOCI2 (179 µ?) en DCM (7 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió el líquido de reacción en agua, seguido por extracción con cloroform. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después concentró bajo presión reducida para obtener 2-cloro-4-(clorometil)-1-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxijbenceno (285 mg) como un líquido incoloro.
De De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 53, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 53-1 a través del Ejemplo de Preparación 53-4 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 54 Se agregó a una solución de 4-bromo-3-benzoato de metilo (300 mg) en THF (1 mi) bromuro de ciclopentilzinc (9.6 mi) y paladio-tri-terc-butilfosfina (1:2) (123 mg). Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó una solución de NH CI acuoso saturado al mismo a 0°C, seguido por filtration a través de celite y extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera y secó sobre MgS04. Se evaporó el vehículo bajo presión reducida y purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc= 100:0 a 90:10) para obtener 3-cloro-4-ciclopentilbenzoato de metilo (280 mg) como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 55 Se agregó a una solución de (7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metanol (200 mg) en MeCN (5 mi) dibromuro de trifenilfosfina (240 mg). Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo EtOAc e IPE, se eliminó el sólido resultante mediante filtración, y concentró el filtrado para obtener 7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-3-(bromometil)-5-fluoro-2H-cromeno (230 mg) como un líquido de color marrón. Se agregó 60% de hidruro de sodio (24 mg) a una solución de DMF (5 ml) a 0°C, y posteriormente, se agregó 1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (76 mg) a la misma. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y agregó una solución de 7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-3-(bromometil)-5-fluoro-2H -crome no (220 mg) en DMF (5 ml) a la misma a 0°C. Se agitó el liquido de reacción a temperatura ambiente durante 13 horas, enfrió rápidamente con una solución de NH4CI saturado, y después extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0 a 70:30) para obtener 1-[(7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]-1 H-pirazole-4-carboxilato de etilo (111 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 55, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 55-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 56 Se calentó una solución de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzonitrilo (2.4 g) y 5 M de NaOH (50 ml) en EtOH (50 mi) y sometió a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, acidificó mediante ácido clorhídrico, y después extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: MeOH = 100:0 a 95:5). Se lavó el producto con hexano para obtener ácido 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoico (2.2 g) como un sólido de color blanco.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 56, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 56-1 a través del Ejemplo de Preparación 56-6 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 57 Se disolvió 5-bromo-3-(trifluorometil)-2-{[(2S)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il]oxi}piridina (500 mg) en un vehículo mezclado de DMSO (5 mi) y MeOH (5 mi). Después, se agregó TEA (042 mi) a la misma a 25°C, y después Pd(OAc)2(17 mg) y se agregó DPPP (60 mg) a la misma a 25°C, se siguió agitando a 70°C durante 15 horas bajo una atmósfera de CO. Se agregó a la solución de reacción agua (30 mi), seguido por extracción con EtOAc (20 mi) tres veces. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después filtró, y concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dispositivo de purificación automático, desarrollo de la solución; hexano:EtOAc=100:0 a 80:20) para obtener 5- (trifluorometil)-6-{[(2S)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il]oxi}nicotinato de metilo (403 mg) como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Preparación 58 Se agregó a una solución de (1 -metíl-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)acetato de etilo (2.05 g) en dicloroetano (14 mi) 1 -cloroetil-cloroformiato (1.5 mi) a 0°C. Se calentó el líquido de reacción y sometió a reflujo durante 2.5 horas, y después concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (14 mi), y calentó y sometió a reflujo durante 1 hora. Después de la concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de amino (cloroformo:metanol = 100:0 a 80:20) para obtener 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilacetato de etilo (130 mg) como un líquido de color marrón.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 58, se preparó el compuesto del Ejemplo de Preparación 58-1 mostrado en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 59 Se disolvieron 5,6-dicloronicotinato de metilo (1.5 g) y 60% de hídruro de sodio (640 mg) en THF (45 mi). Se agregó 1,3-difluoropropan-2-ol (1.5 g) a los mismos a 0°C, se siguió agitando a 0°C durante 3 horas, y enfrió rápidamente la solución de reacción con NH4CI acuoso. Después de la extracción con EtOAc, se secó la capa orgánica sobre MgS04 y después filtró, y eliminó el desecante. Se evaporó el vehículo bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:AcOEt=100:0 a 50:50) para obtener 5-cloro-6-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]nicotinato de metilo (1.56 g) como un líquido incoloro.
Se agregó a una solución de 5-cloro-6-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]nicotinato de metilo (1 g) en THF (20 mi) gota a gota 0.99 M de solución de DIBAL en tolueno (11.3 mi) a 0°C, se siguió agitando a 0°C durante 2 horas. Después, se vertió la solución de reacción en una solución de sal de Roc elle acuosa, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la extracción con un sistema de EtOAc-agua, se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y después filtró, y eliminó el desecante. Se evaporó el vehículo bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:AcOEt=98:2 a 70:30) para obtener {5-cloro-6-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]piridin-3-il}metanol (650 mg) como un líquido incoloro.
Ejemplo de Preparación 60 Se agregó al ácido 5,6-dicloronicotínico (2.2 g) 1,1,1-trimetoxietano (4.3 mi), seguido por irradiación con microondas a 120°C durante 15 minutos. Se disolvió la mezcla de reacción en EtOAc y lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y evaporó el vehículo bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=85:15 a 80:20) para obtener 5,6-dicloronicotinato de metilo (2.2 g) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 61 Se agregó a una solución de 4-piridilacetato de etilo (2 g) en MeCN (20 mi) metilyoduro (2.3 mi). Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante la noche y después concentró bajo presión reducida. Se agregó al residuo IPE y recolectó el sólido resultante mediante filtración. Se disolvió el sólido en MeOH, y agregó borohidruro de sodio (916 mg) a 15°C o menos.
Se agitó el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas, y después agregó agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (cloroformo:MeOH = 100:0 a 90:10) para obtener (1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropíridin-4-il)acetato de etilo (2.08 g) como un líquido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Preparación 62 Se agregó a una solución de {3-(trifluorometil)-4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]fenil}metanol (200 mg) en dicloroetano (5 mi) cloruro de tionilo (111 µ?) y una cantidad catalítica de DMF, se siguió agitando a 60°C durante 2 horas. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida y después se agregó al residuo una solución de (3R)-1 -[(7-hidroxi-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxilato de etilo (175 mg) en DMF (8.75 mi) y carbonato de potasio (152 mg) en este orden, se siguió agitando a 80°C durante 2 horas. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y vertió en agua, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera en este orden y después secó sobre sulfato de sodio anhidro, y evaporó el vehículo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener (3R)-1 -[(7-{[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il]oxi}bencil]ox¡}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxilato de etilo (271 mg) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 62, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 62-1 a través del Ejemplo de Preparación 62-19 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Ejemplo de Preparación 63 Se agregó a una solución de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (1.5 g), acetilacetonato de hierro (III) (130 mg), y 1 -metilpirrolidin-2-ona (4 mi) en THF (45 mi) 1 M de solución de bromuro de ciclopentilmagnesio en THF (8.8 mi) a 5°C, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 0.5 horas y diluyó con dietiléter. Se agregó 1 M de ácido clorhídrico lentamente a la misma, seguido por extracción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=100:0 a 95:5) para obtener 4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzonitrilo (367 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo de Preparación 64 Se agregó a una solución de 7-(metoximetoxi)-2H-cromeno-3-carbaldehído (5.00 g) y (3R)-piperidin-3-carboxilato de etilo (4.20 mi) en dicloroetano (150 mi) triacetoxiborohidruro de sodio (12.0 g), se siguió agitando a 80°C durante 4 horas. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y después se agregó NaHC03 acuoso saturado al mismo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y secó sobre sulfato de sodio anhidro, y evaporó el vehículo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:EtOAc=4:1) para obtener (3R)-1 -{[7-(metoximetoxi)-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílato de etilo (7.30 g) como una sustancia aceitosa de color amarillo.
De la misma manera como en el Ejemplo de Preparación 64, se prepararon los compuestos del Ejemplo de Preparación 64-1 a través del Ejemplo de Preparación 64-7 mostrados en las Tablas descritas más adelante.
Para los Compuestos del Ejemplo de Preparación, las estructuras se muestran en las Tablas 3 a 57, y los datos físicoqu ímicos y métodos de preparación se muestran en las Tablas 99 a 107.
Ejemplo 1 Se agregó a una solución del ácido 1-[(7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]pirrolidina-3-carboxílico (98 mg) en DMF (2 mi) CDI (46 mg), se siguió agitando a 70°C durante 12 horas. Se agregó al líquido de reacción metansulfonamida (27 mg) y DBU (43 mg) en este orden, seguido por agitación durante 12 horas. Se agregó al líquido de reacción AcOH, seguido por concentración bajo presión reducida, y purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (H2O.MeCN = 100.0 a 90.10) para obtener una sustancia amorfa de color amarillo (70 mg). Se disolvió esta sustancia amorfa de color amarillo en dioxano (1 mi), y se agregó 4 M de solución de HCI/dioxano (1 mi) a la misma, seguido por agitación y después concentró bajo presión reducida. Se lavó el residuo con hexano para obtener clorhidrato de 1-[(7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]-N-(metilsulfonil)pirrolidina-3-carboxamida (60 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 2 Se agregó a una solución de clorhidrato de ácido pirrolidina-3-carboxílico en MeOH TEA, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y agregó una solución de 7-{[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]metoxi}-2H-cromeno-3- carbaldehído en MeOH y AcOH a la misma a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 70°C, agitó durante 2 horas, y dejó enfriarse a 25°C, y agregó NaBH3CN a la misma a temperatura ambiente, se siguió agitando a 70°C durante 5 horas. Se purificó el líquido de reacción mediante cromatografía en columna de fase inversa (MeCN : H2O = 20:80 a 50:50) y lavó el sólido resultante de color blanco con diisopropiléter para obtener ácido 1 -[(7-{[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]metoxi}-2H-cromen-3-¡l)metil]pirrolidina-3-carboxílico como un sólido de color blanco.
Ejemplo 3 Se agregó clorhidrato del ácido pirrolidina-3-carboxílico (165 mg) en MeOH, y disolvió TEA al mismo, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y después se agregó una solución de 7-{[2,4-bis(trifluorometil)fenil]etinil}-5-fluoro-2H-cromeno-3-carbaldehído en MeOH (8 mi) y AcOH (0.5 mi) a la misma a temperatura ambiente, se siguió agitando a 70°C durante 0.5 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se agregó a la mezcla de reacción NaBH3CN (57 mg) a temperatura ambiente, se siguió agitando a 50°C durante 2 horas. Después de confirmar la terminación de la reacción por medio de LC, se purificó el líquido de reacción mediante cromatografía de fase inversa (MeCN:H2O = 20:80 a 50:50), se disolvió la sustancia amorfa resultante (233 mg) en dioxano (1 mi), y se agregó 4 M de solución HCI/dioxano (1 mi) a la misma. Se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida y lavó el residuo con MeCN para obtener clorhidrato del ácido 1-[(7-{[2,4-bis(trifluorometil)fenil]etinil}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]pirrolidina-3-carboxílico (185 mg) como un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 154 Se agitó una solución de 1-[(7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]-1H-pirazole-4-carboxilato de etilo (100 mg) y 1 M de solución de NaOH acuoso (0.55 mi) en EtOH/THF (3 ml/1 mi) a 100°C durante 2 horas, neutralizó con 1 M de HCI, y extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=100:0 a 90:10) y lavó el sólido obtenido con IPE para obtener ácido 1-[(7-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-i I) metil]- 1 H-pirazole-4-carboxílico (71 mg) como un sólido de color blanco.
Ejemplo 156 Se agregó a una solución de (3R)-1 -[(7-{[3-(trifluorometil)-4- {[(2S)-1 ,1 , 1 -trifluoropropan-2-il]oxi}bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxilato de etilo (271 mg) en EtOH (5.4 ml)-THF (2.7 mi) 1 M de solución NaOH acuoso (923 µ I ) , se siguió agitando a 50°C durante 2 horas. Se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, después se agregó 1 M de ácido clorhídrico (923 µ?) a la misma, y evaporó el vehículo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (H2O:MeCN = 100:0 a 30:70) para obtener una sustancia aceitosa de color amarillo, la cual se disolvió en dioxano (3 mi), trató con 4 N de HCI/dioxano (1 mi), y lavó con IPE para obtener clorhidrato del ácido (3R)-1 -[(7-{[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]oxi}bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxílico (215 mg) como un polvo de color blanco.
De la misma manera como los métodos de los Ejemplos 1 a 3, 154, o 156, se prepararon los compuestos de los Ejemplos mostrados en las Tablas descritas más adelante. Para los Compuestos de Ejemplo, se muestran las estructuras en las Tablas 58 a 98, y los datos fisicoquímicos y los métodos de preparación se muestran en las Tablas 108 a 131.
[Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] ?? [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] ?? [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 50] [Tabla 51] [Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 59] [Tabla 60] [Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 63] ?? ?? [Tabla 66] ? [Tabla 68] [Tabla 69] [Tabla 70] [Tabla 71] [Tabla 72] [Tabla 73] ?? [Tabla 75] [Tabla 76] [Tabla 77] [Tabla 78] [Tabla 79] [Tabla 80] [Tabla 81] [Tabla 82] [Tabla 83] [Tabla 84] [Tabla 85] [Tabla 86] [Tabla 87] [Tabla 88] [Tabla 89] [Tabla 90] [Tabla 91] [Tabla 92] [Tabla 93] [Tabla 94] [Tabla 95] [Tabla 96] [Tabla 97] [Tabla 98] [Tabla 99] [Tabla 100] [Tabla 101] [Tabla 102] [Tabla 103] [Tabla 104] [Tabla 105] io 15 25 [Tabla 106] [Tabla 107] ?? 15 20 25 [Tabla 108] I i [Tabla 109] RMN:3.03 (2H, s), 3.11-3.24 (3H, m), 3.38 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.60 (2H, s), Ej12 Ej2 5.00 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.39 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.93-6.98 (2H, m), 7.04 (1H, d), 7.30-7.38 (2H, m) EM+:404 RMN:1.34 (3H, t), 3.02 (2H, s), 3.10-3.24 (3H, m), 3.37 (2H, t), 4.20 (2H,q), 4.59 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.29 (1H, s), 6.38-6.44 (2H, m), 6.52 (1H, dd), 6.93 Ej13 Ej2 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.58 (1H, s) EM-:417 RMN:0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.66 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.18-3.49(7H, m), 3.81 (3H, s), 4.43 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.00 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.79 (1H, dd, J=1.2,7.7 Hz), 6.82 (1H, dd, Ej14 Ej2 J=2.6,8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz) EM-:470 RMN:3.03 (2H, s), 3.11-3.40 (5H, m), 4.62 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.56-7.61 (1H, m), 7.69-7.74 (2H, Ej15 Ej2 m), 7.79 (1H, d) EM-:418 RMN:2.22 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.11-3.42 (5H, m), 4.56 (2H, s), 5.28 (2H, s), Ej16 Ej2 6.28 (1H, d), 6.42-6.44 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, d) EM-:500 RMN:0.88 (3H, t), 1.53-1.62 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 3.02 (2H, s), 3.10- 3.40 (5H, m), 4.60 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.29 (1H, s), 641 (1H, d), 6.50 (1H, Ej17 Ej2 dd), 6.94 (1H, d), 7.19 (2H, d), 7.32 (2H, d) EM-:392 RMN:1.98 (3H, s), 3.10-3.41(7H, m), 4.55 (2H, d, J=1.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.6,8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.98 Ej18 Ej2 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.2 Hz) EM-:500 RMN:0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.9 Hz), 3.10-3.41(7H, m), 3.80 (3H, s), 4.53 (2H, d, J=1.3 Hz), 4.96 (2H, s), 6.40 (1H, Ej19 Ej2 d, J=2.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.5,8.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.3,7.5 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.5 Hz) ÉM-:436 RMN:2.32 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.15-3.48(7H, m), 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.36 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.6,8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.8 Ej20 Ej2 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.1 Hz) EM+:536 RMN:3.02 (2H, s), 3.00-3.25 (3H, m), 3.36 (2H, t), 4.59 (2H, s), 4.99 (2H, s), Ej21 Ej2 6.26-6.29 (2H, m), 6.36 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.42-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, s), 7.75-7.83 (2H, m) EM-:494 RMN:2.03 (3H, s), 2.12 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.15-3.45(7H, m), 4.38 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.33 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J=2.6,8.6 Hz), 7.25 Ej22 Ej2 (ÍH, d, J=8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=8.2 Hz) EM-:5,14 RMN:0.91 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.12 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.13-3.45(7H, m), 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.97 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.6,8.6 Hz), 6.78 Ej23 Ej2 (1H, dd, J=1.0,7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.2 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6 Hz) EM+:474 [Tabla 110] [Tabla 111] [Tabla 112] RMN:3.08 (2H, s), 3.12-3.25 (3H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.36-6.40 (2H, m), 6.54 (1H, dd), 7.36-7.39 (1H, m), 7.41- Ej46 Ej2 7.52 (5H, m) EM-:518 RMN:2.44 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.09-3.22 (3H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.53 (1H, dd), Ej47 Ej2 6.96 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.29-7.38 (1H, m), 7.39-7.48(4H, m) EM+:470 RMN:0.88 (3H, t), 1.52-1.65 (2H, m), 2.78 (2H, t), 3.03 (2H, s), 3.11- 3.47 (5H, m), 4.61 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.53 Ej48 Ej2 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.41-7.48 (2H, m) EM+:498 RMN:0.61-0.68 (2H, m), 0.94-1.06 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.97- 3.09 (5H, m), 3.21-3.42 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.25 (1H, Ej49 Ej2 s), 6.42 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.92-6.97 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.30- 7,36 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m) EM-:472 RMN:3.03 (2H, s), 3.08-3.24 (3H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 6.96 (1H, d), Ej50 Ej2 7.28-7.35 (2H, m), 7.40-7.49(4H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.85 (1H, d) EM+:518 RMN:1.44 (3H, d), 3.Ú2 (2H, s amplio), 3.09-3.40 (5H, m), 4.60 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.42-5.52 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.51 (1H, Ej51 Ej2 dd), 6.95 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.70-7.75 (2H, m) EM-:530 RMN:2.95-3.64(7H, m), 4.61 (2H, s), 4.89 (1H, d), 4.94 (1H, d), 5.11 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.39 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 7.36- Ej52 Ej2 7.45 (2H, m), 7.68 (1H, d) EM+:540 RMN:1.22(6H, d), 3.00 (2H, s), 3.06-3.13 (1H, m), 3.25-3.42 (5H, m), 4.62 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.53 (1H, dd), Ej53 Ej2 6.96 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.32-7.38 (3H, m), 7.41-7.48 (2H, m) EM-:474 R N;1.21 (3H, t), 2.84 (2H,q), 2.95-3.16 (5H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.45 (1H, d), 6.53 (1H, dd), Ej54 Ej2 6.95 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.60-7.72(4H, m) EM+:552 RMN:1.08 (3H, t), 3.00-3.15 (5H, m), 3.24-3.51(4H, m), 4.61 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.29 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.91-6.97 (2H, Ej55 Ej2 m), 7.37 (1H, d), 7.56-7.64 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.81-7.87 (1H, m) EM-:528 [Tabla 113] RMN:1.21 (3H, t), 1.90-1.99 (2H, m), 2.40-2.62 (3H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.80-2.96 (3H, m), 3.13 (2H,q), 4.71 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.38 (1H, Ej56 Ej2 d), 6.43 (1H, s), 6.51 (1H, dd), 7.16 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.40- 7.48 (2H, m) EM+:516 RMN:1.16 (3H, t), 2.06 (3H, s), 2.67 (2H,q), 3.02 (2H, s), 3.09-3.20 (3H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.29 (1H, s), Ej57 Ej2 6.40 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, d) EM+:422 RMN:1.29-1.53 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 1.94-2.21 (2H, m), 2.33- 2.44 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.74 (1H, d), 3.07 (2H, dd), 4.72 (2H, Ej58 Ej2 s), 5.31 (2H, s), 6.33 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.51 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.15 (1H,d) EM+:534 RMN:1.90-2.00 (2H, m), 2.41-2.54 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.56-2.61 (1H, m), 2.69 (1H, t), 2.85-2.96 (1H, m), 3.13 (2H, dd), 4.71 (2H, s), Ej59 Ej2 5.38 (2H, s), 6.41 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.55 (1 , dd), 7.35-7.41 (1H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.65-7.68 (2H, m) EM+:503 RMN: 1.80-1.94 (2H, m), 2.41-2.62 (2H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.84- 2.89 (1H, m), 3.08-3.41 (3H, m), 4.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.38-6.45 Ej60 Ej2 (2H, m), 6.55 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.40-7.53 (5H, m) EM+:556 RMN:1.88-1.99 (2H, m), 2.41-2.64 (3H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.85- 2.95 (1H, m), 3.04-3.21 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.35 (1H, Ej61 Ej2 d), 6.43 (1H, s), 6.52 (1H, dd), 7.40-7.57 (3H, m), 7.72-7.86 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m) EM+:550 RMN:1.87-1.97 (2H, m), 2.41-3.24(7H, m), 4.72 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.39 (1H, d), 6.43 (1H, s), 6.54 (1H, dd), 7.30-7.34 (2H, m), 7.42- Ej62 Ej2 7.47(4H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m) EM-:526 RMN:1.79-2.00 (2H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.43-2.79(4H, m), 3.09 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.33 (1H, d), 6.40 (1H, s), 6.48 (1H, Ej63 Ej2 dd), 6.60-6.63 (1H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 8.12-8.25 (2H, m), 8.69 ( H, d) EM-:516 RMN:1.78-2.04 (2H, m), 2.30-2.79(7H, m), 3.09 (2H, s), 3.55 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.70 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.38-6.45 (2H, m), Ej64 Ej2 6.84-6.89 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m) EM-:555 RMN: 1.78-2.02 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.30-2.81 (5H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.40-6.44 (2H, m), 6.55 (1H, dd), Ej65 Ej2 7.24-7.30 (2H, m), 7.42-7.51 (3H, m) EM+:570 [Tabla 114] RMN:1.20 (3H, s), 1.41-1.52 (1H, m), 2.24 (1H, d), 2.22-2.36 (1H, m), 2.43- 2.60 (2H, m), 2.86 (1H, d), 3.11 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.38-6.42 Ej66 Ej2 (2H, m), 6.54 (1H, dd), 7.38 (1H, s), 7.41-7.52 (5H, m) EM+:570 RMN:1.18 (3H, t), 1.70-2.01 (2H, m), 2.31-3.51(13H, m), 4.67 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.72-6.81 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.31-7.38 (3H, m), 7.39- Ej67 Ej2 7.44 (2H, m) EM+:496 RMN:1.24 (3H, t), 1.91-2.04 (2H, m), 2.42-2.75(4H, m), 2.85 (2H,q), 2.85-3.60 (3H, m), 4.72 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.00-7.09 (2H, Ej68 Ej2 m), 7.14 (1H, s), 7.30-7.50(6H, m) EM-:470 RMN:1.02 (3H, d), 2.04-2.09 (1H, m), 2.21-2.38 (2H, m), 2.56-2.79 (3H, m), 3.01-3.16 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.37-6.44 (2H, m), 6.53 (1H, dd), Ej69 Ej2 7.38 (1H, s), 7.40-7.53 (5H, m) EM-:546 RMN:1.94-2.49 (3H, m), 2.95-3.72(4H, m), 3.90 (2H, s amplio), 4.94 (2H, s), Ej70 Ej2 5.21 (2H, s), 6.34 (2H, t), 6.41 (1H, s amplio), 6.57 (1H, dd), 6.86 (1H, s amplio), 7.54 (2H, t), 7.80 (1H, d), 7.94-7.99 (2H, m) RMN:1.19 (3H, s), 1.38-1.52 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.24-2.34 (1H, m), 2.43- 2.58 (2H, m), 2.85 (1H, d), 3.10 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.33 (1H, Ej71 Ej2 s), 6.40 (1H, d), 6.49 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.14 (1H, d) EM+:556 RMN:1.20 (3H, s), 1.38-1.53 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.24 (1H, d), 2.25-2.35 (1H, m), 2.40-2.62 (2H, m), 2.86 (1H, d), 3.11 (2H, s), 4.73 (2H, s), 5.32 (2H, Ej72 Ej2 s), 6.39-6.41 (2H, m), 6.56 (1H, d), 7.25-7.32 (2H, m), 7.42-7.55 (3H, m) EM+:584 RMN:2.01-2.23 (2H, m), 2.46-2.79 (3H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 4.75 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.40 (1H, d), 6.45 (1H, s), Ej73 Ej2 6.55 (1H, dd), 7.35-7.42 (1H, m), 7.42-7.54 (5H, m) EM+:558 RMN: 1.72-1.93 (1'H, m), 2.21-2.48 (2H, m), 2.63-2.89 (3H, m), 3.16 (2H, s), 4.74 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.40 (1H, d), 6.43 (1H, s), 6.54 (1H, dd), 7.34-7.40 Ej74 Ej2 (1H, m), 7.41-7.53 (5H, m) EM+:574 RMN:1.18 (3H, s), 1.38-1.48 (1H, m), 2.22 (1H, d), 2.26-2.68 (3H, m), 2.85 (1H, d), 3.05 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.92 (2H,q), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.39 Ej75 Ej2 (1H, d), 6.48 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.35-7.45 (2H, m), 7.69 (1H, d) EM+:568 RMN:1.19 (3H, s), 1.44 (3H, d), 2.18-2.23 (3H, m), 2.39-2.65 (2H, m), 2.80- 2.88 (1H, m), 3.02 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.43-5.50 (1H, m), 6.37 Ej76 Ej2 (1H, s amplio), 6.43 (1H, d), 6.51 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.69- 7.75 (2H, m) EM+582 RMN:0.92-1.06 (2H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 253- 2.64 (1H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.12 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.37 (2H, Ej77 Ej2 s), 6.37-6.43 (2H, m), 6.54 (1H, dd), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41-7.53 (5H, m) E -:544 [Tabla 115] RMN: 1.70-1.82 (1H, m), 2.38-2.70 (3H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.23-3.43 (2H, m), 4.71 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.39 (1H, d), 6.43 (1H, s), 6.55 (1H, dd), 7.35- Ej78 Ej2 7.39 (1H, m), 7.41-7.56 (5H, m) EM-:600 RMN:2.17-2.27 (2H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.10 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.42-6.56 (3H, m), 7.99 (1H, d), 8.09 Ej79 Ej2 (1H, s), 8.14 (1H,d), EM-:530 RMN: 1.09-1.24 (2H, m), 1.56-1.68 (3H, m), 1.87 (2H, t), 2.12 (2H, d), 2.77 Ej80 Ej2 (2H, dm), 3.01 (2H, s), 4.70 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.33-6.35 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.50 (1H, dd), 7.99 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, d), EM-:546 RMN:1.38 (3H, s), 2.96 (2H, d), 3.07 (2H, s), 3.31 (2H, d), 4.46 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.32-6.42 (2H, m), 6.54 (1H, dd), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40-7.52 (5H, Ej81 Ej2 m) EM+:556 RMN:1.84-1.95 (2H, m), 2.32 (2H, t), 2.59 (3H, s), 2.82-3.08 (2H, m), 3.73 (2H, s amplio), 4.89 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.40-6.43 (1H, m), 6.57 (1H, dd), Ej82 Ej2 6.77-6.85 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.16 (1H, d), 11.11 (1H, s amplio), 11.99 (1H, s amplio), EM-:520 RMN: 1.76-2.02 (2H, m), 2.31-2.85 (5H, m), 3.12 (2H, s), 3.43 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.07 (1H, d), 8.02 (1H, d), Ej83 Ej2 8.05-8.15 (2H, m) EM+:518 RMN:1.21-1.78 (5H, m), 1.77-2.00 (1H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.37-2.51 (1H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.02 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.34-6.58 (3H, Ej84 Ej2 m), 7.38 (1H, s), 7.41-7.53 (5H, m) EM+:574 RMN:2.10-2.21 (2H, m), 2.35-2.43 (2H, m), 2.99 (2H, s), 3.13 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.33-6.36 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.47-6.58 (2H, m), 7.99 Ej85 Ej2 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.14 (1H, d), EM-:530 RMN:1.89-1.97 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.18-2.28 (2H, m), 2.43-3.20(9H, m), 5.26 (2H, s), 6.24 (2H, dd), 6.83-6.89 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.17-7.25 Ej86 Ej2 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.96 (1H, d) EM+:533 RMN:1.20 (3H, s), 1.40-1.53 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.19-2.35(4H, m), 2.42- 2.70(4H, m), 2.84 (1H, d), 3.18 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.24 (2H, dd), 6.83-6.89 Ej87 Ej2 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.95 (1H, s) EM+:525 RMN:1.20 (3H, s), 1.40-1.54 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.20-2.38(4H, m), 2.40- 2.69(4H, m), 2.85 (1H, d), 3.18 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.83-6.90 (2H, m), 7.20 Ej88 Ej2 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.43-7.52 (5H, m) EM+:542 RMN:1.18 (3H, s), 1.38-1.48 (1H, m), 2.23 (1H, d), 2.25-2.35 (1H, m), 2.38- 2.53 (2H, m), 2.84 (1H, d), 3.09 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.23 (2H, Ej89 Ej2 dd), 6.36-6.43 (2H, d), 6.52 (1H, dd), 6.93 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.94 (1H, s) EM+:553 [Tabla 1 1 6] RMN:1.19 (3H, s), 1.38-1.51 (1 H, m), 2.23 (1 H, d), 2.24-2.36 (1 H, m), 2.42- 2.57 (2H, m), 2.84 (1 H, d), 3.11 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.37-6.43 Ej90 Ej2 (2H, m), 6.53 (1 H, dd), 7.30-7.37 (2H, m), 7.41 -7.48(4H, m), 7.76 (1 H, d), 7.89 (1 H, s) EM+:542 RMN:1.38 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.18 (2H, t), 2.16 (2H, t), 2.97 (2H, d), 3.19 (2H, s), 3.33 (2H, d), 5.38 (2H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 7.19 (1 H, d), 7.38 (1 H, Ej91 Ej2 s), 7.41 -7.54 (5H, m) EM+:550 RMN:1.40 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.18 (2H, t), 2.61 (2H, t), 3.00 (2H, d), 3.21 (2H, s), 3.34 (2H, d), 5.26 (2H, s), 6.24 (2H, dd), 6.82-6.89 (2H, m), 6.91- Ej92 Ej2 6.95 (2H, m), 7.19 (1 H, d), 7.53 (1 H, d), 7.83 (1 H, dd), 7.96 (1 H, d) EM+:533 RMN:1.34 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.05 (2H, s), 3.27 (2H, d), 4.66 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.34-6.39 (2H, m), 6.52 (1 H, d), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40-7.48(4H, m), Ej93 Ej2 7.75 (1 H, d), 7.88 (1 H, s) E +:550 RMN:1.34 (3H, s), 2.91 (2H, d), 3.05 (2H, s), 3.29 (2H, d), 4.66 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.23 (2H, dd), 6.33-6.39 (2H, m), 6.51 (1 H, d), 6.91-6.95 (2H, m), Ej94 Ej2 7.52 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.93 (1 H, d) EM+:539 RMN:1.35 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.19 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.90- 2.95 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.26-3.36 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.85-6.93 (2H, Ej95 Ej2 m), 7.20 (1 H, ¡ d), 7.25-7.32 (2H, m), 7.41-7.54 (3H, m) EM+:564 RMN: 1.68-2.01 (2H, m), 2.31-2.42 (1 H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.40 (2H, d), 6.53 (1 H, dd), Ej96 Ej2 7.26-7.36 (2H, ' m), 7.40-7.49(41-1, m), 7.75 (1 H, d), 7.88 (1 H, s) EM+:550 RMN:1.35 (3H, s), 2.88-2.94 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.25-3.36 (2H, m), 4.66 (2H, Ej97 Ej2 s), 5.14 (2H, s), 6.54 (2H, d), 6.51 (1 H, dd), 7.38-7.50(7H, m), 7.62 (1 H, s) EM+:516 RMN:2.23-2.30 (2H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.18 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.41 (1 H, d), 6.48 (1 H, s), 6.55 (1 H, dd), 6.82-6.88 ( H, Ej98 Ej2 m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40-7.48(4H, m), 7.76 (1 H, d), 7.89 (1 H, s) EM+:562 RMN: 1.70-2.01 (2H, m), 2.32-2.42 (1 H, m), 2.47-2.62 (2H, m), 2.63-2.70 ( H, m), 2.71-2.87 (1 H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.41 Ej99 Ej2 (2H, d), 6.53 (1 H, dd), 7.26-7.36 (2H, m), 7.40-7.48(4H, m), 7.75 (1 H, d), 7.88 (1 H, s) EM+:550 RMN:2.03 (3H, s), 2.18 (2H, t), 2.61 (2H, t), 3.11-3.19 (2H, m), 3.24 (2H, s), 3.31 -3.37 (2H, m), 4.64 (2H, d), 5.26 (2H, s), 6.24 (2H, dd), 6.82-6.88 (2H, Ej100 Ej2 m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.17-7.23 (1 H, m), 7.53 (1 H, d), 7.80-7.86 (1 H, m), 7.93-7.97 (1 H, m) EM+:551 RMN:2.02 (3H, s), 2.18 (2H, t), 2.61 (2H, t), 3.12-3.20 (2H, m), 3.24 (2H, s), 3.28-3.38 (2H, m), 4.65 (2H, d), 5.38 (2H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 7.20 (1 H, d), Ej101 Ej2 7.38 (1 H, s), 7.40-7.53 (5H, m) EM-:544 [Tabla 117] [Tabla 118] RMN:2.10-2.24 (2H, m), 2.32-2.43 (2H, m), 2.99 (2H, s), 3.13 (2H, s), Ej112 4.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.37-6.47 (2H, m), 6.55 (1H, dd), 7.38 (1H, Ej2 s), 7.40-7.54(6H, m) EM-:544 RMN:2.13-2.25 (2H, m), 2.31-2.50 (2H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.16 (2H, s), 4.72 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.21-6.28 (2H, m), 6.38-6.42 (1H, Ej113 Ej2 m), 6.43-6.46 (2H, m), 6.54 (1H, dd), 6.90-6.98 (2H, m), 7.53 (1H, d), 7.80-7.85 (1 H, m), 7.92-7.97 (1 H, m) EM+:551 RMN:1.22 (3H, s), 1.46-1.54 (1H, m), 2.41-2.48(41-1, m), 2.47-2.61 Ej114 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.83-2.89 (1H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.23-3.27 Ej2 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.37 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.24-7.47(8H, m) EM+:528 RMN:1.80-2.01 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.23 (2H, t), 2.35-2.96(7H, m), 3.17 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.21-6.27 (2H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 6.90- Ej115 Ej2 6.98 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.81-7.88 (1H, m), 7.92- 7.97 (1H, m) EM+:533 : RMN:1.35 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 3.02 (2H, s), 3.20-3.32 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.20-6.26 (2H, m), 6.24-6.30 (1H, m), 6.46 Ej116 Ej2 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 6.90-7.00 (3H, m), 7.52 (1H, d), 7.76-7.85 (1H, m), · · 7.90-7.97 (1H, m) EM+:521 RMN:0.89 (3H, d), 1.40 (3H, s), 2.07-2.18 (1H, m), 2.47 (1H, dd), 2.76 (1H, dd), 2.99 (2H, d), 3.08 (2H, s), 3.32 (2H, d), 3.71-3.80 (2H, m), Ej117 Ej2 4.64 (2H, s), 6.21-6.23 (1H, m), 6.33-6.39 (2H, m), 7.21 (2H, d), 7.33 (2H,d) '; : ESI-:458 RMN:2.16-2.22 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.08- Ej118 3.13 (2H, m), 4.61-4.84(6H, m), 4.92-5.08 (3H, m), 6.32-6.40 (2H, m), Ej2 6.43 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.53 (1H, d) ESI-:522 RMN:3.53-3.70 (1H, m), 3.80-4.41 (5H, m), 4.79 (2H, s), 6.72 (1H, s Ej119 amplio), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=1.4,7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.8 Ej3 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.80(4H, d, J=8.6 Hz) EM-:412 RMN:3.57-3.71 (1H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.08-4.32(4H, m), 4.83 (2H, s), 6.74-6.78 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.11 (1H, dd), 7.12 (1H, Ej120 Ej3 d), 7.40-7.45 (3H, m), 7.52-7.57 (2H, m), 11.31 (1H, s amplio), 13.14 (1H,s amplio) EM-:344 RMN:3.59-3.69 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 4.07- 4.31 (4H, m), 4.82 (2H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 6.99 Ej121 Ej3 (2H, d), 7.07 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.48 (2H, d), 11.28 (1H, s amplio), 13.06 (1H, s amplio) ÉM-:374 [Tabla 119] RMN:2.34 (3H, s), 3.59-3.71 (1H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.06-4.34(4H, m), 4.82 (2H, s), 6.71-6.79 (1H, m), 6.92-6.94 (1H, m), 7.09 (1H, dd), 7.16 (1H, Ej122 Ej3 d), 7.24 (2H, d), 7.43 (2H, d), 11.13 (1H, s amplio), 13.11 (1H, s amplio) EM-:358 RMN:1.24-1.56(6H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 4.02-4.34(4H, m), 4.76 (2H, s), Ej123 Ej3 6.68-6.76 (2H, m), 6.91 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 10.94 (1H, s amplio), 13.08 (1H, s amplio) E -:350 RMN:3.57-3.72 (1H, m), 3.85-4.01 (2H, m), 4.04-4.38(4H, m), 4.85 (2H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.15 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.68 (1H, Ej124 Ej3 t), 7.79 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.91 (1H, s), 11.31 (1H, s amplio), 13.13 (1H, s amplio) EM-:412 RMN:3.57-3.70 (1H, m), 3.89-4.02 (2H, m), 4.09-4.35(4H, m), 4.84 (2H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.1 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.63 (1H, t), Ej125 Ej3 7.73 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.84 (1H, d), 11.13 (1H, s amplio), 1311 (1H, s amplio) EM-:412 RMN:1.24-1.56(6H, m), 1.57-1.73 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, -m), 3.83-3.98 (2H, m), 4.02-4.34(4H, m), 4.76 (2H, s), Ej126 Ej3 6.68-6.76 (2H, m), 6.91 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 10.94 (1H, s amplio), 13.08 ( H, s, amplio) EM-:350 RMN: 1.27(91-1, s), 3.56-3.68 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.06-4.33(4H, m), 4.77 (2H, s), 6.68-6.74 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 11.04 (1H, s Ej127 Ej3 amplio), 13.11 (1H, s amplio) EM-:324 RMN:1.23-1.34 (2H, m), 1.46-1.67(4H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 2.41 (2H, d), 3.57-3.68 (1H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 4.04-4.32(4H, m), Ej128 Ej3 4.78 (2H, s), 6.70-6.72 (1H, m), 6.74-6.76 (1H, m), 6.92 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 11.13 (1H, s amplio), 13.09 (1H, s amplio) EM-:350 RMN:0.89(6H, d), 1.43 (2H,q), 1.62-1.76 (1H, m), 2.41 (2H, t), 3.57-3.69 (1H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 4.06-4.33(4H, m), 4.78 (2H, s), 6.69-6.78 (2H, m), Ej129 Ej3 6.91 (1H, dd), 7.08(11-1, d), 11.13 (1H, s amplio), 13.11 (1H, s amplio) EM-:338 RMN:3.57-3.69 (1H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.06-4.35(4H, m), 4.82 (2H, s), 6.73-6.78 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.19 (1H, Ej130 Ej3 dt), 7.44 (1H, dt), 7.67-7.74 (1H, m), 11.13 (1H, s amplio), 13.09 (1H, s amplió) EM-:380 RMN:3.56-3.68 (1H, m), 3.88-4.33(6H, m), 4.86 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.93 Ej131 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 7.77 (2H, d), 7.82 (2H, d), 10.94 (1H, s amplio), 13.09 Ej3 (1H, s amplio): EM-:430 RMN:2.69 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.57-3.68 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.04-4.30(4H, m), 4.78 (2H, s), 6.69-6.72 (2H, m), 6.88 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.19-7.25 Ej132 Ej3 (1H, m), 7.28-7.32(4H, m), 11.11 (1H, s amplio), 13.13 (1H, s amplio), EM-:372 [Tabla 120] R N:0.86(6H, d), 1.79-1.90 (1H, m), 2.48 (2H, d), 3.57-3.69 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.08-4.31(4H, m), 4.86 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, Ej133 Ej3 dd), 7.23 (2H,d), 7.46 (2H, d), 11.13 (1H, s amplio), 13.11 (1H, s amplio), EM-:418 RMN:3.53-3.66 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.99-4.25(4H, m), 4.89 (2H, s), 6.84- 6.90 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.17 (1H, d), 11.31 Ej134 Ej3 (1H, s amplio), 12.89 (1H, s amplio), EM-:498 RMN:2.03-2.38 (2H, m), 2.95-4.05(7H, m), 4.86 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.55 (1H, dd), 6.85 (1H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.21-7.32 (2H, m), Ej135 Ej3 7.38 (1H, d), 7.43-7.49 (2H, m), 7.74 (1H, d), 10.85 (1H, s amplio), 12.95 (1H, s amplio), EM+:566 RMN:1.79-1.88 (2H, m), 2.02-2.30 (2H, m), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.03- 3.76 (5H, m), 3.95 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 6.93 (1H, Ej136 Ej3 s), 7.16-7.33 (5H, m), 11.06 (1H, s amplio), 12.94 (1H, s amplio), EM+:420 RMN:2.04 (3H, s), 2.09-2.35 (2H, m), 2.92-3.73 (5H, m), 3.83 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.59 (1H, d), 6.70 (1H, s), 6.96 (1H, d), 8.02 (1H, d), Ej137 Ej3 8.11 (1H, s), 8.16 (1H, d), 11.33 (1H, s amplio), 12.89 (1H, s amplio), EM-:514 RMN:2.00-2.34 (2H, m), 2.99-3.72 (5H, m), 3.87 (2H, s amplio), 4.91 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.22- Ej138 Ej3 7.51(7H, m), 11.23 (1 H, s amplio), 12.89 (1H, s amplio), EM-:526 RMN:2.80 (2H, t), 3.12 (2H, t), 2.96-3.66 (5H, m), 3.74 (2H, s amplio), 4.72 Ej139 Ej3 (2H, s), 6.52 (1H, s amplio), 6.68 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H,d) RMN:0.90 (3H, d), 2.08-2.19 (1H, m), 2.48 (1H, dd), 2.76 (1H, dd), 3.51-3.65 (1H, m), 3.72-3.89(4H, m), 3.96-4.19(4H, m), 4.78 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.42 Ej140 Ej3 (1H, dd), 6.74-6.82 (1H, m), 7.21 (2H, d), 7.33 (2H, d) ÉSI-:444 RMN:1.45 (3H, d), 2.50-2.61 (1H, m), 2.65-2.83 (1H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 3.82-4.04 (3H, m), 4.87-5.06 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.44-5.55 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.86-6.95 (1H, m), Ej141 Ej3 6.99-7.06 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.71-7.77 (2H, m), 11.31 (1H, s amplio), 12.97 (1H, s amplio) ESI-:574 RMN: 1.93-2.02 (2H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 2.65-2.81 (3H, m), 2.96- 3.09 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), RMN:3.84-4.03 (5H, m), 4.84-5.04 (2H, m), 6.32 (1H, s), 6.45 (1H, dd), 6.86-6.93 (1H, Ej142 Ej3 m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.25 (2H, d), 7.34 (2H, d), 11.21 (1H, s amplio), 12.99 (1H, s amplio) ESI-:456 RMN:2.43-2.76 (2H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65- 3.77 (1H, m), 3.88-4.04 (3H, m), 4.59-5.11(9H, m), 6.41 (1H, s), 6.56 Ej143 Ej3 (1H, d), 6.87-6.93 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 10.84 (1H, s amplio), 13.00 (1H, s amplio) ESI-:522 [Tabla 121] RMN:1.45 (3H, d), 2.43-2.82 (2H, m), 2.95-3.09 (1H, m), 3.44-3.58 (1H, m), 3.62-3.78 (1H, m), 3.83-4.07 (3H, m), 4.34-5.02 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.26-5.37 (1H, m), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, d), 6.83-7.08 (2H, m), Ej144 Ej3 7.36-7.43 (2H, m), 7.56-7.57 (1H, m), 11.03 (1H, s amplio), 13.00 (1H, s amplio), ESI-:540 RMN:1.45 (3H, d), 2.51-2.60 (1H, m), 2.66-2.82 (1H, m), 2.97-3.12 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.83-4.00 (3H, m), 4.83-5.00 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.44-5.55 (1H, m), 6.52 (1H, d), 6.60 (1H, dd), Ej145 Ej3 6.71-6.81 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.71- 7.76 (2H, m), 11.20 (1H, s amplio), 12.99 (1H, s amplio), ESI-:556 RMN: 1.29(61-1, d), 2.52-2.61 (1H, m), 2.63-2.77 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.86-4.04 (3H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 4.85-4.96 (2H, m), 5.02 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, d), Ej146 Ej3 6.86-6.94 (1H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 10.89 (1H, s amplio), 13.00 (1H, s amplio), ESI-:486 RMN:1.29(6H, d), 2.53-2.62 (1H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 3.44-3.57 (1H, m), 3.65-3.79 (1H, m), 3.84-4.06 (3H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 4.87-5.01 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.56 (1H, dd), Ej147 Ej3 6.85-6.95 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.63-7.68 (2H, m), 11.04 (1H, s amplio), 13.00 (1H, s amplio), ESI-:520 RMN:1.44 (3H, d), 2.52-2.61 (1H, m), 2.66-2.81 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.85-4.04 (3H, m), 4.86-5.05 (2H, m), 5.15 (2H, s), 5.42-5.55 (1H, m), 6.41 (1H, s), 6.56 (1H, dd), Ej148 Ej3 6.88-6.94 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.71 (1H, d), 11.19 (1H, ¿amplio), 13.01 (1H,s amplio) ÉSI-:574 RMN:1.45 (3H, d), 2.50-2.61 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 2.94-3.13 (1H, m), 3.42-3.57 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.84-4.02 (3H, m), 4.78-4.95 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.25-5.36 (1H, m), 6.51 (1H, d), 6.59 (1H, dd), Ej149 Ej3 6.72-6.79 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.36-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, d), 10.75 (1H, s amplio), 13.02 (1H, s amplio), ESI-:522 RMN:2.53-2.61 (1H, m), 2.63-2.77 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.46- 3.55 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.88-4.04 (3H, m), 4.85-4.99(4H, m), 5.07 (2H, s), 6.39-6.45 (1H, m), 6.56 (1H, dd), 6.84-6.94 (1H, m), 6.99- Ej150 Ej3 7.07 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 10.80 (1H, s amplio), 13.03 (1H, s amplio), ESI-:526 RMN:1.29(6H, d), 2.53-2.61 (1H, m), 2.63-2.77 (1H, m), 2.97-3.11 (1H, ni), 3.45-3.55 (1H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 3.84-4.01 (3H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 4.81-4.95 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.51 (1H, d), 6.58 (1H, dd), Ej151 Ej3 6.72-6.79 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 10.80 (1H, s amplio), 13.01 (1H, s amplio) ESI-:468 [Tabla 122] RMN:1.34-1.51 (1H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.73- 3.10 (3H, m), 3.24 (3H, s), 3.30-3.54 (2H, m), 3.79-3.96 (2H, m), 4.59- 4.85(4H, m), 4.85-4.99 (2H, m), 5.09-5.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.42 Ej152 Ej1 (1H, s), 6.56 (1H, dd), 6.85 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.67-7.74 (2H, m), 10.72 (1H, s amplio), 12.06 (1H, s amplio), ESI+:637 RMN:1.36-1.51 (1H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.73- 2.86 (1H, m), 2.79(6H, s), 2.87-3.07 (2H, m), 3.28-3.52 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.59-4.85(4H, m), 4.86-4.97 (2H, m), 5.10-5.25 (1H, m), 5.12 Ej153 Ej1 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.56 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.67-7.73 (2H, m), 10.65 (1H, s amplio), 11.72 (1H, s amplio), ESI+:666 R N:4.67 (2H, s), 4.93 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.54 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.31 EJ154 — (1H, s), 12.41 (1H, s amplio), ESI+:517 R N:4.64 (2H, s), 4.71 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.36 (2H, s), 6.41 (1H, dd), 6.53 (1H, dd), 6.84 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.99 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.14 EJ155 Ej154 (1H, d), 11.77 (1H,s amplio), ESI+:538 , RMN:1.35-1.52(4H, m), 1.65-2.02 (3H, m), 2.72-3.08 (3H, m), 3.20-3.60 (2H, m), 3.72-3.95 (2H, m), 4.79-4.96 (2H, m), 5.11 (2H, s), 5.42-5.55 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.4,8.4 Hz), 6.71 (1H, Ej156 — s), 7.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.69-7.78 (2H, m), 10.71 (1H, bs), 12.85 (1H, bs), ESI+:560 RMN:1.28(6H, d), 1.38-1.44 (2H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 3.79 (2H, s amplio), 4.74-4.83 (1H, m), 4.82 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.49 (1H, d), 6.57 Ej157 Ej156 (1H, dd), 6.62 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.63-7.68 (2H, m), 9.88 (1H, s amplio), FAB-:476 RMN:1.28(6H, d), 2.12 (3H, s), 2.40-2.56 (1H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 2.97-3.12 (1H, m), 3.40-3.51 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.84-3.99 (3H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 4.86 (2H, d), 5.07 (2H, s), 6.51 (1H, d), 6.59 (1H, Ej158 Ej156 dd), 6.74 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.62-7.68 (2H, m), 10.59 (1H, s amplio), 12.97 (1H, s amplio), ESI+:518 R N:1.28(6H, d), 1.50-1.71 (2H, m), 1.81-1.95 (3H, m), 2.20(1.6H, d), 2.38(0.4H, d), 2.82-2.97 (2H, m), 3.40 (2H, d), 3.76(1.6H, d), 3.87(0.4H, d), 4.74-4.84 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.51 (1H, d), 6.58 ( H, Ej159 Ej156 dd), 6.69(0;8H, s), 6.73(0.2H, s), 7.07 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.63-7.67 (2H, m), 1Ó.17(0.8H, s amplio), 10.35(0.2H, s amplio), 12.21 (1H, s amplio); dos rotámeros (4:1), ESI+:520 RMN: 1.35-1.53 (2H, m), 1.65-2.12 (3H, m), 2.70-3.06 (2H, m), 3.25-3.60. (2H, m), 3.72-3.94 (2H, m), 4.88 (2H, bs), 4.95 (2H,q,J=8.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.59 (1H, Ej160 Ej156 dd, J=2.4,8.4 Hz), 6.71 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.68-7.81 (2H, m), 10.62 (1H, bs), 12.83 (1H, bs), ESI+:546 : [Tabla 123] RMN:1.35-1.56 (1H, m), 1.60-2.14 (3H, m), 2.70-3.12 (3H, m), 3.25- 3.60 (2H, m), 3.66-4.00 (2H, m), 4.59-5.16(9H, m), 6.50 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.4,8.4 Hz), 6.71 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), Ej161 Ej156 7.31 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.0,8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.69 (1H,bs), 12.84 (1H, bs), ESI+:508 RMN:1.28(6H, d), 2.25-2.35 (1H, m), 2.44-2.60 (1H, m), 3.00-3.14 (3H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.81-3.91 (2H, m), 4.74-4.85 (1H, m), 4.84 (2H, s amplio), 5.07 (2H, s), 5.58 (1H, Ej162 Ej156 s amplio), 6.51 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 6.71 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.63-7.68 (2H, m), 10.35 (1H, s amplio), 12.40 (1H, s amplio), ESI+:518 RMN:1.88-2.15(4H, m), 2.44-2.56(0.8H, m), 2.72-2.81 (0.2H, m), 2.82- 3.00 (2H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.68-3.86 (2H, m), 4.60-4.85(4H, m), 4.90 (2H, s), 4.92-5.09 (3H, m), 6.50 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 6.70(0.8H, Ej163 Ej156 s), 6.74(0.2H, s), 7.01-7.09 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 10.78(0.8H, s amplio), 10.87(0.2H, s amplio), 12.54 (1H, s amplio); dos rotámeros (4:1), ESI+:508 RMN:1.44 (3H, d), 1.83-1.99 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.43- 2.53(0.8H, m), 2.73-2.82(0.2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.23-3.38(0.4H, m), 3.39-3.50(1.6H, m), 3.68-3.87 (2H, m), 4.88 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.42-5.54 (1H,'m), 6.51 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 6.70(0.8H, s), 6.74(0.2H, Ej164 Ej156 s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.71-7.77 (2H, m), 10.49(0.8H, s amplio), 10.59(0.2H, s amplio), 12.54 (1H, s amplio); dos rotámeros (4:1), ESI+:560 RMN:1.84-1.99 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.45-2.54(0.8H, m), 2.74- 2.81 (0.2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.25-3.37(0.4H, m), 3.38-3.49(1 ,6H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 4.66-4.77 (2H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 4.88 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.10-5.24 (1H, m), 6.51 (1H, d), 6.59 Ej165 Ej156 (??, dd), 6.70(0.8H, s), 6.74(0.2H, s), 7.02-7.10 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.65-7.73 (2H, m), 10.53(0.8H, s amplio), 10.62(0.2H, s amplio), 12.54 (1H, s amplio); dos rotámeros (4:1), ESI+:542 RMN.3.60 (2H, m), 3.69-3.92 (2H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.89 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.4,8.4 Hz), 6.71 Ej166 Ej156 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.8,8.6 Hz), 10.71 (1H, bs), 12.84 (1H, bs), ESI+:504 RMN:0.64-0.70 (2H, m), 0.81-0.88 (2H, m), 1.85-2.13(4H, m), 2.41- 2.57(0.8H, m), 2.73-2.80(0.2H, m), 3.21-3.50(4H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 4.01-4.08 (1H, m), .4.88 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.51 (1H, d), 6.59 (1H, dd), Ej167 Ej156 6.70(0.8H, s), 6.74(0.2H, s), 7.02-7.10 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 10.50-10.75 (1H, m), 12.55 (1H, s amplio); dos rotámeros (4:1), ESI+:504 RMN:1.38-1,55 (1H, m), 1.54-1.73(4H, m), 1.77-2.15(7H, m), 2.72-3.08 (2H, m), 3.18-3.58(4H, m), 3.81 (2H, s), 4.90 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.52 Ej168 Ej156 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.71 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.60-7.72 (3H, m), 10.82 (1H, s amplio), 12.84 (1H, s amplio), ESI+:516 .
[Tabla 124] [Tabla 125] [Tabla 126] [Tabla 127] [Tabla 128] RMN:1.28(6H, d), 2.50-2.59 (1H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.97-3.14 (1H, m), 3.15-3.38(4H, m), 4.19-4.25 (1H, m), 4.69 (2H, Ej205 Ej3 s), 4.74-4.84 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.41-6.47 (2H, m), 6.54 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.62-7.67 (2H, m), ESI+:507 RMN:1.47-1.98(81-1, m), 2.53-2.78 (2H, m), 2.97-3.11 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.64-3.76 (1H, m), 3.84-3.99 (3H, m), 4.81-4.95 (3H, m), 5.01 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.08 (1H, Ej206 Ej3 d), 7.15 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 10.86 (1H, s amplio), 12.95 (1H, s amplio), ESI+:496 R N:2.54-2.63 (2H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.73- 3.83 (1H, m), 3.86-4.00 (3H, m), 4.86 (2H, d), 4.93 (1H, d), 4.98 (1H, d), 5.12 (2H, s), 6.52 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.74 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.08 Ej207 Ej3 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.71-7.78 (2H, m), 10.57 (1H, s amplio), 12.81 (1H, s amplio), ESI+:544 RMN:0.64-0.70 (2H, m), 0.81-0.88 (2H, m), 2.56-2.76 (2H, m), 2.99- 3.12 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.87-4.00 (3H, m), 4.01^.08 (1H, m), 4.83 (1H, d), 4.90 (1H, d), 5.10 (2H, s), 6.52 (1H, d), Ej208 Ej3 6.60 (1H, dd), 6.76 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.67 (1H,d).7.73(1 H.dd), 10.61 (1H, s amplio), 13.00 (1H, s amplio), ÉSI+:502 ' RMN:2.41-2.61 (1H, m), 2.63-2.84 (1H, m), 2.90-3.14 (1H, m), 3.35- Í3.58 (1H, m), 3.61-3.80 (1H, m), 3.77-4.07 (3H, m), 4.85-5.06 (2H, m), Ej209 Ej3 5.35 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.60 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.96 1?, d), 8.06-8.13 (2H, m), 11.43 (1H, s amplio), 12.97 (1H, s amplio), ESI+:532 RMN:1.29(6H, d), 1.82-2.12(4H, m), 2.73-3.01 (3H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 3.72-3.80(1.6H, m), 3.80-3.86(0.4H, m), 4.61-4.72 (1H, m), 4.85 Í2H, s), 5.01 (2H, s), 6.46-6.51 (1H, m), 6.54-6.60 (1H, m), 6.70(0.8H, Ej210 Ej3 S), 6.73(0.2H„'s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 10.27(0.81-1, s amplio), 10.37(0.2H, s amplio), 12.52 (1H, s amplio); dos rotámeros (4:1), SI+:472 R N:1.56 (3H, s), 3.76-3.93(4H, m), 4.10-4.27 (2H, m), 4.59-4.85(6H, m), 4.92-5.08 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.56 (1H, dd), 6.67 Ej211 Ej3 Í1H, s), 7.03 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.53 (1H, d); (C02H demasiado amplio para verse), ESI+:494 RMN: 1.36-1.52 (2H, m), 1.76-2.12 (3H, m), 2.70-3.08 (3H, m), 3.45- 3.62 (1H, m), 3.76-3.96 (2H, m), 4.59-4.85(4H, m), 4.92 (2H, s), 5.09- Ej212 Ej3 5.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, dd), 6.84 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.67-7.73 (2H, m), 10.86 (1H, s amplio), 12.81 (1H, s amplio), ESI+:560 RMN:2.45-2.62 (1H, m), 2.65-2.82 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 3.42- 3.56 (1H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 3.83-4.05 (3H, m), 4.94 (1H, d), 5.01 Ej213 Ej3 (1H, d), 5.32 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.62 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.03 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.16 (2H, s), 11.27 (1H, s amplio), 12.99 (1H, s amplio), ESI+:532 . ' 1 '¦ [Tabla 129] R N:1.46-1.66(6H, m), 2.55-2.72 (2H, m), 2.76-2.84(4H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.87-4.02 (3H, m), 4.82 (1H, d), 4.88 (1H, d), 5.13 (2H, s), 6.53 (1H, d), 6.61 (1H, dd), 6.76 (1H, Ej214 Ej3 s), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.66-7.75 (2H, m), 10.42 (1H, s amplio), 13.01 (1H, s amplio), ESI+:529 RMN:2.54-2.78 (2H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.65- 3.77 (1H, m), 3.85-4.05 (3H, m), 4.85-5.01(4H, m), 5.14 (2H, s), 6.43 Ej215 Ej3 (1H, s), 6.57 (1H, dd), 6.90 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.73-7.79 (2H, m), 10.96 (1H, s amplio), 13.00 (1H, s amplio), ESI+:562 R N:1.51-2.09(91-1, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 2.97-3.12 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.85-4.00 (3H, m), 4.84 (1H, d), 4.90 (1H, d), 5.15 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.60 (1H, d), 6.75 (1H, Ej216 Ej3 s), 7.03 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.61-7.72 (3H, m), 10.67 (1H, s amplio), 12.96 (1H, s amplio), ESI+:514 RMN:1.44 (3H, d), 2.54-2.68 (2H, m), 3.02-3.15 (1H, m), 3.49-3.59 (1H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 3.84-4.00 (3H, m), 4.86 (1H, d), 4.91 (1H, d), 5.14 (2H, s), 5.41-5.52 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.73-6.80 Ej217 Ej3 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.42-7.49 (2H, m), 7.69 (1H, d), 10.79 (1H, s amplio), 12.82 (1H, s amplio), ÉSI+:558 RMN:0.64-0.70 (2H, m), 0.81-0.88 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 3.04- 3.14 (1H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 3.86-3.99 (3H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.83 (1H, d), 4.89 (1H, d), 5.09 (2H, s), 6.52 (1H, s), Ej218 Ej3 6.60 (1H, d), 6.74 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 10.52 (1H, s amplio), 12.83 (1H, s amplio), ESI+:502 RMN:1.48-1.84(7H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.48-2.68 (2H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 3.84-3.98 (3H, m), 4.84 (1H, d), 4.90 (1H, d), 5.07 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 6.74 (1H, Ej219 Ej3 s), 6.77 (1tf, s), 7.07 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.46 (1H, d), 10.74 (1H, s amplio), 12.83 (1H, s amplio), ESI+:480 R N:1.54-1.73 (2H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.54-2.70 (1H, m), 2.92- 3.60(4H, m), 3.83 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.58 Ej220 Ej3 (1H, dd), 6.70 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.14 (1H, d), 10.93 (1H, s amplio), 12.29 (1H, s amplio), ESI+:516 RMN:2.54-2.72 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.70- 3.82 (1H, m), 3.83-3.91 (3H, m), 4.83-4.95(4H, m), 5.05 (2H, s), 6.50 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 6.74 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.29 (1H, Ej221 Ej3 d), 7.41 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 10.98 (1H, s amplio), 12.77 (1H, s amplio), ESI+:510 RMN:2.53-2.66 (2H, m), 3.01-3.12 (1H, m). 3.49-3.58 (1H, m), 3.71- 3.85 (1H, m), 3.86-4.01 (3H, m), 4.58-4.85(4H, m), 4.89 (1H, d), 4.96 (1H, d), 5.08-5.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.56 (1H, dd), 6.76 Ej222 Ej3 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.67-7.74 (2H, m), 10.86 (1H, s amplio), 12.79 (1H, s amplio), ÉSI+:558 [Tabla 131] Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invención tiene una acción del agonista S1Pi y puede utilizarse para la prevención o tratamiento de enfermedades inducidas por infiltración por linfocito indeseable, por ejemplo, enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias tal como rechazo de injerto o enfermedades injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, trastornos del pulmón, asma, dermatitis atópica, enfermedad inflamatoria intestinal, arteriesclerosis, trastorno de isquemia-reperfusion, y enfermedades inducidas por proliferación anormal o acumulación de células, por ejemplo, cáncer, leucemia, y similares.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de 2H-cromeno representado por la siguiente fórmula (1): (en donde A representa alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo pueden sustituirse respectivamente con uno a cinco R1s que son iguales que o diferentes entre sí, R1 representa halógeno, -CN, -N02, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halógeno-alquilo inferior, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -OH, -0-(alquilo inferior), -O-(halógeno-alquilo inferior), -O-(arilo), -O-(cicloalquilo), -O-(heteroarilo), -NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(halógeno-alquilo inferior), -N(alquilo inferior)2, o amino cíclico, en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y amino cíclico pueden sustituirse respectivamente con uno a cinco sustituyentes que son iguales que o diferentes entre sí y seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, alquilo inferior y halógeno-alquilo inferior, L representa alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior, -(alquileno inferior)-0-, -0-(alquileno inferior)-, o -(alquileno inferior)-0-(alquileno inferior)-, Q representa S o -C(R2B) = C(R2C)-, R A, R2B, y R2C son iguales que o diferentes entre sí y representan -H, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -O-(alquilo inferior), u -0-(halógeno-alquilo inferior), Y representa O, S, o -CH2-, a condición de que en donde Y es -CH2-, Q es S, m representa 0 ó 1 , R3 representa -H, halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, o arilo, R4A representa -H o alquilo inferior, R4B representa alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado del Grupo G o cicloalquilo sustituido con un grupo seleccionado del Grupo G, o R A y R4B se combinan con N al cual se unen para formar amino cíclico sustituido con un grupo seleccionado del Grupo G, en el cual el amino cíclico puede además contener uno a cuatro sustituyentes que son iguales que o diferentes entre sí y seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, y halógeno-alquilo inferior, y el Grupo G representa, -C(=0)OH, tetrazolilo, -C( = 0) NHS( = 0)2(alquilo inferior), -(alquileno inferior)-C( = 0)OH, o ), o un derivado del mismo, o una sal del mismo.
2. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1, en donde Y es O, Q es -C(R2B) = C(R2C)-, y m es 0.
3. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 2, en donde R4A y R4B se combinan con N al cual se unen para formar amino cíclico, el cual se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y tetrahidropiridilo, que es sustituido con un grupo seleccionado del Grupo G, y que puede además sustituirse con alquilo inferior o halógeno.
4. El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 3, en donde el grupo representado por el Grupo G es -C( = 0)OH o -C( = 0) NHS( = 0)2CH3.
5. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4, en donde A es fenilo, piridilo, o tienilo, sustituido con uno a tres R s que son iguales que o diferentes entre sí.
6. El compuesto 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 5, en donde L es -(alquileno inferior)-0-, alquenileno inferior, o alquinileno inferior.
7. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 6, en donde R2A es -H o alquilo inferior, R2B es -H, R2C es -H o halógeno, R3 es -H o halógeno, R1 es halógeno, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, fenilo, pirrolilo, cicloalquilo, -0-(alquilo inferior), u -O-(halógeno-alquilo inferior), y L es -CH2-0-, -CH = CH-, o 3-butinileno.
8. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 7, en donde R A y R B se combinan con N al cual se unen para formar piperidinilo o tetrahidropiridilo, que es sustituido con -C( = 0)OH, L es -CH2-0-, R2A es -H, R2B es -H, R2C es -H o halógeno, R3 es -H, A es fenilo o piridilo, que es sustituido con dos R1s que son iguales que o diferentes entre sí, en donde R1 es halógeno, halógeno-alquilo inferior, -0-(alquilo inferior) u -0-(halógeno-alquilo inferior).
9. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 8, en donde R A y R B se combinan con N al cual se unen para formar piperidinilo que es sustituido con -C( = 0)OH, y A es fenilo que es sustituido con dos R s que son iguales que o diferentes entre sí.
10. El compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 8, en donde R4A y R B se combinan con N al cual se unen para formar tetrahidropiridilo que es sustituido con -C( = 0)OH, y A es piridilo que es sustituido con dos R1s que son iguales que o diferentes entre sí.
11. Un compuesto de 2H-cromeno o una sal del mismo seleccionado de: ácido 1-{[7-({3-cloro-4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]bencil}oxi)-2H-cromen-3-il]metil}-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido 1-({7-[(3-cloro-4-isopropilbencil)oxi]-2H-cromen-3-¡l}met¡l)-1 ,2,5,6-tetrahidrop¡rid¡n-3-carboxíl¡co, ácido 1-[(7-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]ox¡}-2H-cromen-3-il)metil]-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido 1-{[7-({3-cloro-4-[2-fluoro-1 - (fluorometil)etoxi]bencil}oxi)-2H-cromen-3-il]metil}-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico, ácido 1-{[7-({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletoxi]piridin-3-il}metoxi)-2H-cromen-3-il]metil}-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido (3R)-1-{[7-({4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]-3- (trifluorometil)bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílico, ácido 1-[(7-{[4-ciclopentil-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, ácido (3R)-1 -{[7-({3-cloro-4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílico, ácido (3S)-1-{[7-({4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]-3- (trifluorometil)bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}piperidin-3-carboxílico, (ácido 3R)-1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxílico, ácido (3R)-1-[(7-{[3-(trifluorometil)-4-{[(2S)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-il]oxi}bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piper¡din-3-carboxílico, ácido (3S)-1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-5-fluoro-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-3-carboxílico, (3R)-1-{[7-({4-[(1 ,3-difluoropropan-2-il)oxi]-3-(trifluorometil)bencil}oxi)-5-fluoro-2H-cromen-3-il]metil}-N-(metilsulfonil)piperidin-3-carboxamida, o ácido 1-[(7-{[4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-2H-cromen-3-il)metil]piperidin-4-carboxílico.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de 2H-cromeno, o un derivado de la misma o una sal de la misma como se describe en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 12, que es un agonista SIP^
14. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 13, que es una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad inducida por infiltración por linfocito indeseable asociada con SIP^
15. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 14, en donde la enfermedad inducida por infiltración por linfocito indeseable asociada con S1Pi es rechazo 0 enfermedades de injerto-contra-huésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido, enfermedades autoinmunes, o enfermedades inflamatorias en humano o un animal.
16. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 15, que es una composición farmacéutica para prevenir o tratar rechazo o enfermedades de injerto-contrahuésped durante el trasplante de órganos, médula ósea, o tejido en humano o un animal.
17. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 15, que es una composición farmacéutica para prevenir o tratar la esclerosis múltiple.
18. Un método para prevenir o tratar una enfermedad inducida por infiltración por linfocito indeseable asociada con SI PL comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva del compuesto de 2H-cromeno, o un derivado del mismo o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1.
19. Uso del compuesto de 2H-cromeno, o un derivado del mismo o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1 para la prevención o tratamiento de una enfermedad inducida por infiltración por linfocito indeseable asociada con SIPT.
20. El compuesto de 2H-cromeno, o un derivado del mismo o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1 el cual se utilizará para la prevención o tratamiento de una enfermedad inducida por infiltración por linfocito indeseable asociada con S1 .
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