[go: up one dir, main page]

MX2011005011A - Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos.

Info

Publication number
MX2011005011A
MX2011005011A MX2011005011A MX2011005011A MX2011005011A MX 2011005011 A MX2011005011 A MX 2011005011A MX 2011005011 A MX2011005011 A MX 2011005011A MX 2011005011 A MX2011005011 A MX 2011005011A MX 2011005011 A MX2011005011 A MX 2011005011A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
halo
alkyl
alkoxy
alkylcarbonyl
alkoxycarbonyl
Prior art date
Application number
MX2011005011A
Other languages
English (en)
Inventor
Scot Kevin Huber
Mark David Soll
Douglas Edward Wilkinson
Robert Toms Jacobs
Loic Patrick Le Hir De Fallois
Hyoung Ik Lee
Brent Christopher Beck
Original Assignee
Merial Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merial Ltd filed Critical Merial Ltd
Publication of MX2011005011A publication Critical patent/MX2011005011A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivados novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino sustancialmente enriquecido en un enantiómero de fórmula (I): (Ver fórmula (I)) y compuestos de fórmula (IH) (Ver fórmula (IH)) donde R3, R4, R5, R6, R7, R13a, R13b, R14a, R14b, P, Q, V, W, X, Y, Z y a son tienen los valores que se definen en la memoria descriptiva, composiciones que los contienen, procesos para su preparación y su uso como plaguicidas.

Description

COMPUESTOS DE ARIIAZOL-2-IL-CIANOETILAMINO ENANTIOMÉ ICAMENTE ENRIQUECIDOS, MÉTODO DE ELABORACIÓN Y DE USO DE LOS MISMOS REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud invoca el beneficio de prioridad de las Solicitudes Provisionales de Patente de los EE.UU. N°: 61/ 114 . 665 y 61 / 114 . 656 , presentadas el 14 de noviembre, 2008 , y 61 / 176. 136 , presentada el 7 de mayo, 2009, cuyas divulgaciones se incorporan por completo en la presente a modo de referencia.
INCORPORACIÓN A MODO DE REFERENCIA Se hace referencia a la Solicitud de Patente de los EE.UU. N° Acta: 12 / 119 . 150 , presentada el 12 de mayo, 2008 , que se publicó como US 2008 /0312272 el 18 de diciembre, 2008 , y reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de los EE.UU. N° Acta: 60 / 930 . 485 , presentada el 15 de mayo, 2007 . Las solicitudes anteriores y todos los documentos citados en las mismas o durante su tramitación ("documentos citados en la solicitud") y todos los documentos citados o a los cuales se hace referencia en los documentos citados en la solicitud, y todos los documentos citados o a los cuales se hace referencia en la presente ("documentos citados en la presente") y todos los documentos citados o a los cuales se hace referencia en los documentos citados en la presente, junto con cualquier instrucción del fabricante, descripciones, especificaciones de producto y prospectos de producto para cualquiera de los productos mencionados en la presente o en cualquier documento incorporado a modo de referencia en la presente, se incorporan en la presente a modo de referencia, y se pueden emplear en la práctica de la invención.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados plaguicidas novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino de fórmula (I) que tiene un estereocentro ubicado en el carbono que lleva el grupo ciano y R5 identificado mediante un asterisco: donde, R3, R4, R5, Re, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z, y a son como de definen en la descripción, composiciones del mismo, procesos para su preparación y su uso como plaguicidas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones internacionales de patente WO 2002/049641, WO 2003/097036, WO 2003/097585, WO 2003/104187, WO 2004/000793, WO 2005/05802, WO 2005/121075, WO 2004/024704 (Patente de los EEUU 7,084,280), WO 2005/044784, WO 2005/121075 y WO 2006/043654 asi como también EP 953565 (Patente de los EEUU 6,239, 077) y EP 1445251 se relacionan en general con el control de parásitos, particularmente endoparásitos , por medio de agentes activos que pueden tener un grupo cianoetilamino .
De todos modos ninguna de las publicaciones precedentes describe compuestos de fórmula (I), o enantiómeros de los mismos, que posean actividad como plaguicidas, particularmente para controlar endoparásitos o ectoparásitos en animales.
La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no significa que dicho documento sea parte del estado del arte respecto de esta invención.
SÍNTESIS DB LA INVENCIÓN La presente invención se basa, en parte, en resultados no esperados en los cuales un compuesto enriquecido con un enantiomero de los derivados novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino de fórmula (I) muestra actividad in vitro e in vivo significativa (el eutómero) con un perfil de toxicidad favorable mientras que un compuesto enriquecido con el otro enantiomero correspondiente muestra una actividad in vitro y in vivo muy significativamente menor (el distómero) .
La invención provee derivados novedosos de aril-azol-2-il-cianoetilamino de fórmula (I) los cuales se enriquecen sustancialmente con un enantiomero: P es C-Ri o N Q es C-R2 o N V es C-R8 o N W es C-R9 X es C-Rio Y es C-R11 o N; Rif ^2 ^8/ ^9/ Rio y Rii son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, . alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalqüilsulfinilo, SF5, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di (aquil) amino, alquílcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes, en forma independiente entre si, pueden ser uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5 o metiltioamino; R3, R4 y R5 son en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente halógeno y alquilo; arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil ) amino; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil ) amino; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, heterociclilo; arilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SF5, metiltioamino o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SF5, metiltioamino; Z es una unión directa, C(0), C(S) o S(0)p; a es 1, 2 o 3; y p es 0, 1 o 2.
La presente invención también provee derivados novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino pentafluorotiobenzamida de fórmula (IH) que se encuentran en forma racémica o bien enriquecidos en un enantiomero: Donde : / Q/ V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, y a son como se define precedentemente para la fórmula (I); y R a, Ri3b> Ri4a y Ri4b son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino.
Es un objetivo de la presente invención proveer nuevos compuestos plaguicidas de la familia de arilazol-2-il-cianoetilamino sustancialmente enriquecidos en un enantiomero, que muestra actividad in vitro e in vivo significativa (el eutómero) , junto con procesos para su preparación. En una forma de realización especialmente ventajosa de la presente invención, los compuestos son (+) -N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4,5,7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.096) y ( + ) -N- [2- ( 6-Bromo-2H-pirazolo [4,3-¿] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.024).
Un segundo objetivo de la presente invención es proveer composiciones plaguicidas que comprenden uno o más compuestos de la invención y un vehículo aceptable farmacéuticamente o veterinariamente, y métodos plaguicidas del uso de los compuestos plaguicidas arilazol-2-il-cianoetilamino en el campo del control de pestes, en particular para controlar endo- y ectoparásitos que son dañinos para los mamíferos, peces y aves. Los compuestos de la invención son bien tolerados por especies de sangre caliente, peces y plantas.
Otro objetivo de la invención es proveer composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de la invención en combinación con uno o más compuestos activos como plaguicidas. También se proveen métodos usando las composiciones que comprenden combinaciones de agentes activos.
Otro objetivo de la presente invención es proveer compuestos sustancialmente enriquecidos en un enantiómero con alta actividad y seguridad mejorada para el usuario y el ambiente .
Los compuestos de la invención incluyen mezclas racémicas, estereoisómeros específicos y formas tautoméricas del compuesto. Otro aspecto de la invención es una forma salina del compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención son formas en estado sólido de los compuestos de la invención que consisten en formas cristalinas incluyendo cristales simples, nanocristales, cocristales, complejos moleculares, hidratos, anhidratos, solvatos, desolvatos, clatratos y complejos de inclusión y formas no cristalinas incluyendo vidrio no cristalina y formas amorfas no cristalinas.
Se debe notar también que la invención no abarca en el especto de la invención ningún producto, proceso de realización de un producto o método para utilizar un producto previamente revelados, lo cual concuerda con la descripción escrita y los requisitos de la USPTO (35 U.S.C. 112, primer párrafo) o la EPO (articulo 83 del EPC) , de modo tal que el/los solicitante ( s ) se reservan el derecho y revelan aquí un descargo de responsabilidad de cualquier producto, método para realizar un producto, o proceso para utilizar un producto previamente descrito.
Se debe notar que en esta revelación y particularmente en las reivindicaciones y/o párrafos, términos tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de patentes de los EEUU; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye" y similares; y términos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tienen el significado que se les asigna en la ley de patentes de los EEUU, por ejemplo, tienen en cuenta elementos no recitados explícitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en el estado del arte o que comprometen una característica básica o novedosa de la invención.
Esta y otras realizaciones se revelan o son evidentes a partir de y se incluyen en, la siguiente Descripción Detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el % de eficacia del compuesto 3,024 contra parásitos resistentes a ivermectina en ovejas.
La Figura 2 muestra el % de eficacia de una combinación del compuesto 3,024 e ivermectina contra un rango de endoparásitos en reses.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se descubrió que los compuestos novedosos e inventivos arilazol-2-il-cianoetilamino de la invención tienen una actividad superior contra pestes, particularmente endoparásitos y ectoparásitos . Se descubrió sorprendentemente que un solo enantiómero de los compuestos arilazol-2-il-cianoetilamino es significativamente más activo in vitro e in vivo que el otro enantiómero, mientras que exhibe un perfil de toxicidad favorable. De manera acorde, se mostró que compuestos arilazol-2-il-cianoetilamino enriquecidos enantioméricamente son útiles para prevenir y tratar una infestación/infección parasitaria en una animal. La presente invención provee compuestos novedosos e inventivos arilazol-2-il-cianoetilamino y composiciones que comprenden los compuestos. Además, la invención provee métodos para prevenir y/o tratar una infestación o infección parasitaria en un animal, y el uso de los compuestos para tratar una infestación o infección parasitaria en un animal o el uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infestación o infección parasitaria en un animal.
Un primer aspecto de la invención provee derivados novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino de fórmula (I), o sales aceptables farmacéuticamente o veterinariamente del mismo, que se enriquecen sustancialmente en un enantiómero: donde : P es C-Ri o N Q es C-R2 o N V es C-R8 o N W es C-R9 o N X es C-Rio o N; Y es C-Ru o N; Ri, R2 R8, Rg, Rio y n son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, SF5, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di (aquil) amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes, en forma independiente entre si, pueden ser uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5 o metiltioamino; R3, R4 y R5 son en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente halógeno y alquilo; arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, heterociclilo; arilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SF5, metiltioamino; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SF5, metiltioamino; Z es una unión directa, C (0) , C(S) o S(0)p; a es 1, 2 o 3; y p es 0, 1 o 2.
En una forma de realización de fórmula (I), P es N y Q es C-R2(, y V, W, X, Y, R2,R3, R4, R5 e R7 Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En otra forma de realización, P es N y Q es N, y V, W, X, Y, R3, R4 R5, R6 7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. .
En otra forma de realización, P y Q son N, V es N, y W, X, Y, R3, R4, R5/ R6, R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente- En aun otra forma de realización de fórmula (I), P es N, Q es C-R2, V es N, y W, X, Y, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (I), P y Q son N, W es N, y V, X, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En aun otra forma de realización de fórmula (I), P es N, Q es C-R2, W es N( y V, X, Y, R2r R3, R<if R5, 6 R7 Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (I), P y Q son N, X es N, y V, W, Y, R3, R4, R5, R6, R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En otra forma de realización, P es N, Q es CR2, X es N, y V, W, Y, R2, R3, R4, R5, R6/ R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (I), P y Q son N, Y es N, y V, W, X, R3, R4, R5, Re, R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En otra forma de realización, P es N, Q es CR2, Y es N, y V, W, X, R2, R3, R4, R5, Re R7, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En una forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo, donde R7 es fenilo no sustituido o sustituido, y P, Q, V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, Z y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En una forma de realización, el primer aspecto de la invención provee derivados novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino de la fórmula (I), donde Ri, R2 Re R9 Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, CI-CÉ-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-Cg-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, . ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6- alquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R3, R4 y R5 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci~ C6-alquilsulfinil-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilsulfonil-Ci-C6-alquilo, Ci-Cé-alquilsulfoniloxi-Ci-C6-alquilo; C3-C7-cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, halógeno o Ci-Ce-alquilo; fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Cg-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-Ce-aquil) amino o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, d-Ce-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci~C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Cg-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil ) amino; R7 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo o arilo no sustituido o sustituido incluyendo fenilo y naftilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, . SF5, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, fenilo, fenoxi, Ci-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-Ce-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-Ci~C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (C1-C6-aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido incluyendo quinolilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, C3.-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C - cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di ( C 1-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1, 2 o 3; y p es 0, 1 o 2.
En otra forma de realización del primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Rii; R3 R4 y R6 son H; R8, Rg, io y Rii son en forma independiente hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6~ alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi , C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6_alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C^-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6- alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6_aquil) amino, Ci~C$-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci~ C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, C1-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6~ alquiltio, ariltio, d-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-Cg-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Ce-alquilsulfinilo, halo-Ci.-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; R7 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi- C1-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci~ C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, fenilo, fenoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicaíbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-Cg-alquilsulfonilo Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-Cg-alquilo, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, ??-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, d-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; o naftilo no sustituido o sustituido o quinolilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-Cg-alquilcarbonilo, halo-Ci~C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci~C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1; p es O o 1 .
En aun otra forma de realización del primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-Rn; Re, R9 , Rio y R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6~alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi- Ci-C6-alcoxi, C3-C -cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, C1-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6~ alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R3, R4 y R6 son H; Rs es metilo o Ci-C3-alquilo; R7 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alcoxi- C1-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6_ alquilo, fenilo, fenoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6~ alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C3-alquilcarbonilo, Ci-Cg-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Cg-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6~aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6~alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Cx-C6- alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; Z es C (0) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización del primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Ru; Re, R9, Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci~C6-alcoxi, fenoxi, C1-C6-alcoxi- Cx-Ce-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-Cg-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, C1-C6- alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-Ce-alquilamino-Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di- Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes son cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C^C^-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6~alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R3, R4 y R6 son H; R5 es metilo R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes son en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Ce-alquilsulfinilo, halo-Ci-Cg-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Cx-Ce-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y son ciano, nitro, halógeno, C1-C6- alquilo, halo-Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino; Z es C (0) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización del primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-Rn; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, alquiloxialquilo, o alquilsulfoniloxialquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de alquilo, haloalquilo, halógeno, ciano SF5, fenilo, feniloxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo o haloalquilsulfonilo; R8, R9 Rio y Rii son cada uno, en forma independiente entre si, hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquilamino, hidroxialquilo, formilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, -C(0)OH, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo o fenilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes son alquilo o haloalquilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización del primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Ru; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6_alquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiloxi-Ci-C6-alquilo, o Ci-C6-alquilsulfoniloxi-Ci-C6-alquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, fenilo, feniloxi, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; Re* Rg> Rio y Ru en forma independiente entre si, son hidrógeno, halógeno, Ci-C6_alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, ciano, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, C2-C6-alquenilo, Ci-C6-alquilamino, hidroxi-Ci-C6-alquilo, formilo, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, -C(0)OH, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, o fenilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes son Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización del primer aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Rn; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo, etilo, butilo, CH20H, CH2OCH3, CH2SCH3, o CH2OS02CH3; R7 es un fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, butilo, CF3, fenilo, fenoxi, 0CF3, SCF3, SOCF3, o S02CF3; Rs, Rg, Rio y R11 cada uno en forma independiente entre sí, es hidrógeno, metilo, CH2NH2, CH2N(CH3)2, vinilo, CH2OH, CH(OH)CH2OH, C02H, C02CH3, Ph-CF3, F, Cl, Br, CF3, OCF3 o CN; Z es C (O) ; y i a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de fórmula (I) donde: P es N; Q es C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Rn/ R3, R y R6 son H; R2, Re, R9, Rio y R11 son en forma independiente hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-Ce-alquilo, C2-C6~ alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6_alquilo, Ci-Ce-alquiltio, halo-Ci.-C6-alquiltio, Ci-C6~alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci~C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfonilo Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi , di-Ci-C6~ alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di- Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)0H, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes son en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, d-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-Cg-alcoxi, halo-Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Cg-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-.Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Cg-alquilsulfonilo o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo R7 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo, fenilo no sustituido, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, donde los sustituyentes pueden ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, fenilo, fenoxi, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes son en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, C1-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6- alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; o naftilo no sustituido o sustituido o quinolilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, d-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6~alquilsulfonilo, halo-Ci~C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1; y p es 0 o 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; ? es C-RU; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, alquilaminoalcoxi, o dialquilaminoalcoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo o haloalquilsulfonilo; R8, Rg, Rio y R11 son cada uno en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, amino, amido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, o alquilcarbonilamino; Z es C (O) ; y a es 1.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2; V es C¡-R8; w es C-R9; X es C-R10; Y es C-R11; R2 es hidrógeno, alquilo, Ci -C6~alcoxi, alcoxi, o Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi; R3 R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-Cg-alquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo o halo-Cj.-C6-alquilsulfonilo; R8, Rg, Rio y R11 son en forma independiente entre si, hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci~C6-alquilo, nitro, amino, amido, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, o Cx-Ce-alquilcarbonilamino; Z es C (0) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-Rn; R2 es hidrógeno, Cl, metilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 0(CH2)2OCH3, o 0 (CH2) 2N (CH3) 2 ! R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, OCF3, fenoxi, SF5 o SCF3; R8, R9, Rio y R11 son cada uno, en forma independiente entre si, hidrógeno, Cl, Br, Ci-C6-alquilo, CF3, nitro, amino, amido, -CO2CH3, o -NHCOCH3; Z es C (O) ; y a es 1.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2 o N; V es N; W es C-R9; X es C-Rxo; Y es C-Ru; R3 R y R6 son H; R2, R9, Rio y R11 son cada uno, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Cx-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, , Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi , Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Cx-Ce-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Ce- alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-Ce-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, 1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci~ C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-Cs-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH, - arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes son cada uno en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Cj.-C6-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci~C3-alquilo; R es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi- C1-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo, o fenilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes pueden ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6~alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, fenilo, fenoxi, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-Cg-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci~ C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6- alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6~aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, SF5, C1-C6-alquilo, halo-Ci-C6~alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi , C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-Ce-alquilamino, o di (Ci-Ce-aquil) amino; o naftilo no sustituido o sustituido o quinolilo, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, SF5, Cx-Ce-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci~ C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-C].-C6-alquilsulfinilo, Ci-Cg-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1; y p es 0 o 1.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde: P es N; Q es C-R2 o N; V es N; W es C-R9; X es C-R10; V es C-Ru; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R3, R y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo o haloalquilsulfonilo; R9 Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2 o N; V es N; W es C-R9; Y es C-R11; R2 es hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alcoxi R3, R4 y Re son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-Ce-alquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-Cg-alquilo, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R9 ^ Rio y R11 en forma independiente entre si, son hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; Z es C (O) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización, se proveen compuestos de fórmula (I) donde: P es N; Q es C-R2 o N; Y es N; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-Ru; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; R9, Rio y Ra , en forma independiente entre si, son hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (O) ; y a es 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8 o N; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-R11; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi; R3, R y R6 son H; R5 es metilo; R7 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, OCF3, SCF3 o CHFCF3; R8, R9, io y R11, son cada uno en forma independiente entre si H, Cl, Br, I, metilo, CF3 o CN; Z es C (0) ; y a es 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8 o N; W es C-R9; X es C-Rio Y es C-Ru; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metilo o metoxi R3, R4 y R6 son H; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, 0CF3, SCF3 o CHFCF3; R8 es H, Cl, Br, F o CN; R9 es H, Cl o Br; Rio es H, Cl, Br, I o CF3; Rii es H, Cl, Br o metilo; Z es C (O) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es C-R2 o N; V es N; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-R11; R2 es hidrógeno, Cl, Br o metoxi; R3 R4 y 6 son H; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, OCF3 o SCF3; R9 es H; R10 es Cl, Br o I; R11 es H; Z es C (0) ; y a es 1.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es N; X es C-R10; Y es C-Ru; R3, R4 y R6 son H; R2, Re, Rio y R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-Cg-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidróxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-Cg-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3~C -cicloalquiloxi, halo-Cj-Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo- Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C5-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6~ alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-Ce-alquilamino-Ci-Ce-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, SF¾, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6~alquilo, Ci-C6-alq.uiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-Ce-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; R7 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi- Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-Ce-alquilo, fenilo, fenoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Cx-Ce-alquiltio, ariltio, Ci~C6-alcoxi, halo-Ci-Cg-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, hálo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6- alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6~aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Cx-C6~alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C¿-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil ) amino; o naftilo no sustituido o sustituido o quinolilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6~ alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Cg-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(0), C(S) o S(0)p; a es 1; y p es 0 o 1.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es N; X es C-Rio; V es C-Ru; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo o haloalquilsulfonilo; e» Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es N; X es C-Rio; Y es C-Ru; R2 es hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-alcoxi, o halo-Ci-C6-alcoxi ; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-Cg-alquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5í Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; Re Rio y R11 son en forma independiente entre sí hidrógeno, halógeno, Ci-C6~alquilo, o halo-Ci-Ce-alquilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; Y es C-R8; W es N; X es C-R10; Y es C-Ru; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Re» Rio y Rii son en forma independiente entre si hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es N; Y es C-Ru; R3, R4 y R6 son H; R2, Rs, 9 y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6~alquinilo, 03-07-cicloalquilo, hidroxi-Ci-Cg-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, fenoxi, C1-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6_alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Ce- alquilsulfonilo, halo-Cx-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci~ C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di- Ci-Ce-alquilamino-Ci-Ce-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, Ci-C6~alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-Ce-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; R7 es hidrógeno, Ci~C6-alquilo, Ci-C6-alco i-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquiltiocarbonilo, fenilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, fenilo, fenoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Ce-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6~alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6~aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido,, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsuIfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Cx-Ce-alquilamino, di (Ci-C6~aquil) amino; o naftilo no sustituido o sustituido o quinolilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6~ alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1; y p es 0 o 1.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es N Y es C-R11; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, o haloalcoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo o haloalquilsulfonilo; Re, R9 y R11 son en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; Z es C (O) ; y a es 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es N; Y es C-Rn; R2 es hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alcoxi; R3, R y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6~alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6~ alquiltio, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R8, R9 y R son en forma independiente hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; Z es C (O) ; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es N; Y es C-Rn; R2 es hidrógeno, Cl, Br, o metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; R8 R9 y u son en forma independiente hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C(0) ; y a es 1.
En otra forma de realización de la invención, lo compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R9; W es C-R9; X es C-Rio; Y es N; R3, R4 y R6 son H; R2, R8 9 y Rio son en forma independiente entre s hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo C2~C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Cx-Cg alquiltio ariltio, Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6 alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, 1-C6 alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6 alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6 alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci~C6 alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino di (Ci-C6~aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6 alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di- Ci-C6-alquilamino-Ci-C6 alquilo, amino-Ci-C3-alquilo, formilo, -C(0)OH, -C(0)0C1-C6-alquilo, arilo no sustituido o sustituido o fenoxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, d-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-Ca-alquilo; R7 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alquiltiocarbonilo o fenilo no sustituido o sustituido donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo!, fenilo, fenoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-Cé-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6~ alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-Cs-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre sí ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-Ce- alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Ce-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; o naftilo no sustituido o sustituido o quinolilo, donde los sustituyentes pueden ser cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Cj.-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1; y p es 0 o 1.
En otra forma de realización, la invención provee compuestos de fórmula (I), donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es N; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalcoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R7 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno más de halógeno, ciano, SF5, alquilo, haloalquilo, alcoxi haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo haloalquilsulfonilo; R8, R9 y Rio son en forma independiente entre si hidrógeno halógeno, alquilo, o haloalquilo; Z es C (0) ; y a es 1.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmul (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; Y es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es N; R2 es hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; R es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; Ra, R9 y Rio son en forma independiente hidrógeno, halógeno, Ci-C6~alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; Z es C (0) ; y a es li En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-Rg; X es C-R10; Y es N; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R es fenilo sustituido con uno o más de halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Re, R9 y Rio son en forma independiente hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (O) ; y a es 1 .
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IA) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde : P, Q, V, W, X, Y y a son como se definen para la fórmula (I) precedente; R3, R4, R5 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, o bencilo que no se sustituye o se sustituye en forma independiente con uno o más de ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C5-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-Ce- alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; y Ri2 Ri3a Ri3b Ri4a y Ri b son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino .
En una forma de realización de fórmula (IA), P es N.
En otra forma de realización de fórmula (IA), Q es N.
En aun otra forma de realización de fórmula (IA), P es N; V es C-R8; W es CR9; X es C-R10 y Y es CRU.
En aun otra forma de realización de fórmula (IA), P y V son cada uno N; W es CR9; X es C-R10 y Y es CRn.
En otra forma de realización de fórmula (IA), la invención provee un compuesto donde: P es N; Q es N o C-R2; V es N o C-R8; W es N o C-R9; X es N o C-R10; Y es N o C-R11; R3, R4 y R6 son H; R2, e/ R9/ Rio y R11 son cada uno en forma independiente hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6~alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci~C6-alquiltio, , Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-Ce-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, C!-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6- alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes son en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-Cg-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6~alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Cx-Ce-alcoxicarbonilo, \-Cs~ alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C!-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; Ri2 es ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino; Ri3a> Ri3b/ Ri4a y Ri4b son cada uno en forma independiente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Cj.-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alquiltio; y a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IA), donde: P es N; R3, R4 y Re son cada uno hidrógeno; R5 es metilo; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; y Ri a Ri4b son H o halógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IA), donde: P es N; R3, R4 y R6 son cada uno H; R5 es metilo; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a Ri3b son hidrógeno; y Ri4a Rib son H o halógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IB) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde : P, Qt V, W, X, Y y a son como se definen para la fórmula (I) precedente; R3, R4, R5 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, o bencilo que no se sustituye o se sustituye en forma independiente con uno o más de ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6~alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci~C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci~C6- alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di(Ci-C6~ aquil) amino; R7 es un grupo heterociclilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los grupos heterociclilo sustituido o heteroarilo sustituido se sustituyen en forma independiente con uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino .
En una forma de realización de fórmula (IB), P es N.
En otra forma de realización de fórmula (IB), Q es N.
En aun otra forma de realización de fórmula (IB), P es N; V es C-R8; W es CR9; X es C-R10 y Y es CRu.
En aun otra forma de realización de fórmula (IB) , P y V son cada uno N; W es CR9; X es C-R10 y Y es CRu.
En otra forma de realización de fórmula (IB) , la invención provee un compuesto donde: P es N; Q es N o C-R2; V es N o C-R8; W es N o C-R9; X es N o C-Rio; Y es N o C-Ru; R3, R4 y R6 son H; R2, Re, R9/ Rio y R11 son en forma independiente hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6~ alquilo, halo-Ci-C6~alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Ce-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6_alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci~C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, C1-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci~C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6- alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6 alquilsulfonilo; 5 es metilo o Ci-C3-alquilo; R7 es piridilo no sustituido o sustituido, piridazinilo pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quinolinilo isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinnilo, furanilo furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirrolidinilo oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienilo oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2 oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido d tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1, 3-dioxolano tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, triazolilo, indolilo benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo quinuclidinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, bencimidazolilo benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2, 3 c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo] o furo [2, 3-b] piridinilo) dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro 4-oxo-quinazolinilo) , o tetrahidroquinolinilo; y a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IB), donde: P es N; Q es N o C-R2; V es N o G-R8; W es N o C-R9; X es N o C-Rio; Y es N o C-R11 R3, R4 y R6 son cada uno H R5 es metilo; R7 es piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinnilo, furanilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo, o benzotienilo; y R2, Re, R9, Rio y R11 son en forma independiente entre sí hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alqui÷ Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Cx-Ce-alquiltio, halo-Ci-alquiltio, Ci-Ce-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-Ce-alquilcarbonilo, halo-Ci-Cg-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil ) amino .
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IB), donde: P es N; Q es N o C-R2; V es N o C-R8; W es N o C-R9; X es N o C-Rio; Y es N o C-Ru; R3, R y Re son cada uno H; R5 es metilo; R7 es pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-0 ir- odinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 peridonilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, o triazolilo; y R2 Re R9, Rio y R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , halo-Ci-Ce-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6- alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino.
En aun otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IC) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde : P Qf V, W, X, Y y a son como se definen para la fórmula (I) precedente; R3, R4, R5 son cada uno en forma independiente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, o bencilo que no se sustituye o se sustituye en forma independiente con uno o más de ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci~C6-alcoxi, C3~C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-Cé-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6- alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-Ce-alquilamino, o di (Ci-C6~aquil) amino; y R es alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido / o sustituido, haloalquilo, o halocicloa1quilo .
En una forma de realización de fórmula (IC), P es N.
En otra forma de realización de fórmula (IC), Q es N.
En aun otra forma de realización de fórmula (IC), P es N; V es C-R8; W es CR9; X es C-Rio y Y es CRu.
En aun otra forma de realización de fórmula (IC), P y V son cada uno N; W es CRg; X es C-Rio y Y es CRu.
En otra forma de realización de fórmula (IC), la invención provee un compuesto donde: P es N; Q es N o C-R2; V es N o C-R8; W es N o C-R9; X es N o C-Rio; Y es N o C-Ru; R3, R4 y R6 son H; R2, Re, R9, Rio y R11 tanto juntos como 'en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-Cs-alcoxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci~C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-Cg-aquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-Cg-alquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, Ci-C6~alquilo, halo-Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C5-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o hálo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; R es Ci-C6-alquilo no sustituido o sustituido, C3-C7-cicloalquilo no sustituido o sustituido, C2-C6~alquenilo no sustituido o sustituido, C2-C6-alquinilo sustituido o no sustituido, halo-Ci-C6-alquilo, o halo-C3-Ca-cicloalquilo; y a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IC), donde: P es N; Q es N o C-R2; V es N o C-R8; W es N o C-R9; X es N o C-Rio; Y es N o C-Ru; R3, R y R6 son cada uno H; R5 es metilo; R es metilo, etilo, propilo, butilo, sec-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CF3, o C2F5; y R2, Re, R9, Rio y R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C3-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6_alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, . C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino .
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (ID) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde : - Q, R9, Rio y R11 son como se definen para la fórmula (I) precedente, y Ri2 i3a/ Ri3t>/ Ri4a Ri b son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, eteroarilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino.
En una forma de realización de fórmula (ID), Q es N.
En otra forma de realización de fórmula (ID), Q es C-R2.
En otra forma de realización de fórmula (ID), la invención provee un compuesto donde: R2, R9, Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6- alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Cg-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido,- heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino; y Ri3a R b Ri a> V Ri b son cada uno en forma independiente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi , Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Ce-alcoxi, o halo-Ci-C6-alquiltio; y a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (ID), donde: Q es C-R2; R2, R9, Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Cx-Ce-alquilo, Ci-C6- alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Cj.-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son hidrógeno o halógeno; y Ri4a y Ri b son hidrógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (ID), donde: Q es N; R9, Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, C1-C6-alquilo, d-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci~C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son hidrógeno ; y Ri4a y Ri4b son H o halógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IE) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde : Q, Ra» Rio y Rii son como se definen para la fórmula (I) precedente, y R12, i3a Ri3t> / i a y Ri4b son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino.
En una forma de realización de fórmula (IE), Q es N.
En otra forma de realización de fórmula (IE), Q es C-R2.
En otra forma de realización de fórmula (IE), la invención provee un compuesto donde: R2, Re, Rio y Rii tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Ce-alquiltio, d-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C5-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C3-alquilsulfinilo, CX-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-Cg-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino; y Ri3af Ri3b Ri4a/ y Ri4b son cada uno en forma independiente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alquiltio; y a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IE), donde: Q es C-R2; R2, RQ, Rio y R11 son cada uno en forma independiente entre sí, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, C1-C6-alquilo, Ci-Ce-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6~aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y Ri4a y b son hidrógeno.
F ra f> 1 de realización, la invención provee un coir5 ,sto de fórmula (IE), donde: Q es N; Re, Rio y R11 son en forma independiente entre sí hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6~ alquiltio, Ci-Ce-alcoxi, halo-Ci-C6~alcoxi, Ci-Ce- alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son hidrógeno ; y Ri4a y Ri4b son en forma independiente hidrógeno o halógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IF) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde : Q, R8, R9 y Ru son como se definen para la fórmula (I) precedente, y R12, a, Ri3b, Ri4a y Ri4b son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, amino, di (aquil) amino, o metiltioamino .
En una forma de realización de fórmula (IF), Q es N.
En otra forma de realización de fórmula (IF), Q es C-R2.
En otra forma de realización de fórmula (IF), la invención provee un compuesto donde: R2, Re, R9 y R11 tanto juntos como en forma independiente entre sí, son hidrógeno, amino, amido,. ciano, nitro, halógeno, Ci.-C6-alquilo, Ci-Ce-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6~alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Cj.-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, o di (Ci-C6~aquil) amino; R12 es ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, amino, di (aquil) amino, o metiltioamino; Ri3a Ri3b Ri a y Ri b son cada uno en forma independiente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alquiltio; y a es 1.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IF), donde: Q es C-R2; R2, Re, Rg y Rii tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6~alquilo, Cx-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, C1-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Cx-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-Ce-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y i4a y Ri b son hidrógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IF), donde: Q es N; R8, Rg y R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , halo-Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Cx-Ce-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6- alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C$-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son hidrógeno ; y Ri4a y Ri b son en forma independiente hidrógeno o halógeno.
En aun otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IG) sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo: donde: Q, RB, R9 y Rio son como se definen para la fórmula (I) precedente, y Ri2, Ri3a i3b Rua y Rub son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino .
En una forma de realización de fórmula (IG), Q es N.
En otra forma de realización de fórmula (IG), Q es C-R2.
En otra forma de realización de fórmula (IG), la invención provee un compuesto donde: R2, Re, R9 y Rio tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, . C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil ) amino; R12 es ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino; Ri3a Ri3b/ Ri4a y i b son cada uno en forma independiente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alquiltio; y a es 1 .
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IG), donde: Q es C-R2; R2, Re, R9 y Rio tanto juntos como en forma independiente entre sí, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , halo-Ci-C6-alcoxi , Ci-Ce-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-Ce-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son hidrógeno o halógeno; y Ri4a y Ri b son hidrógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IG), donde: Q es N; R9, R9 y Rio tanto juntos como en forma independiente entre sí, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, C1-C6-alquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6- alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6- alquilsulfinilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6- alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ca-C6- alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; R12 es halógeno, ciano, SF5, OCF3 o SCF3; Ri3a y Ri3b son hidrógeno ; y Ri4a y Riib son H o halógeno.
Un segundo aspecto de la invención provee derivados novedosos de arilazol-2-il-cianoetilamino pentafluorotiobenzamida de fórmula (IH) enriquecido en un enantiómero o bien en forma racémica: " Donde : Pf Q V, W, X, Y, R3, R4, R5, R6, y a son como se define precedentemente para la fórmula (I); y Ri3a Ri3b R14a y R14b son cada uno, en forma independiente entre si, ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, amino, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino .
En una forma de realización de fórmula (IH) , P es N y Q es C-R2(, y V, w, X, Y, R2, R3, R4, 5, 6 y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En otra forma de realización, P es N y Q es N, y V, , X, Y, R3, R4, R5, R6, y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (IH), P y Q son N, V es N, y W, X, Y, R3, R4, R5, R6, y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En aun otra forma de realización de fórmula (I), P es N, Q es C-R2, V es N, y W, X, Y, R2, R3, R4, 5/ 6/ y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (IH), P y Q son N, W es N, y V, X, Y, R3, R4, R5, R6, y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En aun otra forma de realización de fórmula (I), P es N, Q es C-R2, W es N, y V, X, v, R2, R3, R4, s/ 6 a son como se definen para la fórmuL (i; precedente.
En otra forma de realización de fórmula (IH), P y Q son N, X es Nr y V, W, Y, R3, R4, R5, R6, y a son como se definen para la fórmula (I) precedente. En otra forma de realización de fórmula (IH) , P es N, Q es CR2, X es N, y V, W, Y, R2, R3, R4, R5, R6, y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (IH), P y Q son N, Y es N, y V, , X, R3, R4, R5, R6, y a son 'como se definen para la fórmula (I) precedente. En otra forma de realización de fórmula (IH), P es N, Q es CR2, Y es N, y V, W, X, R2 R3, R4, R5, R6, y a son como se definen para la fórmula (I) precedente.
En otra forma de realización de fórmula (IH), la invención provee un compuesto donde: R2, Re, Rg, Rio y Rii son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-Cg-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C3-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (C1-C6-aquil) amino; i3a Ri3 r Ri4a Y Ri4b son cada uno en forma independiente hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, SF5, Ci-Ce-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alcoxi, o halo-Ci-C6-alquiltio; y a es 1.
En otra forma de realización de fórmula (IH) , la invención provee un compuesto de fórmula (IH), donde: Q es C-R2; R2, Re R9, Rio R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, Ci-C6~alquenilo, halo-Ci-C6~alquilo, C1-C6 alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7 cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6 alcoxicarbonilo, Ci-Cs-alquilsulfinilo, halo-Ci~C6 alquilsulfinilo, Ci-C6~alquilsulfonilo, halo-Ci-C6 alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (C1-C6 aquil) amino; Ri3a y Ri3b son en forma independiente hidrógeno o halógeno y Ri4a y Ri4b son hidrógeno.
En otra forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IH), donde: Q es N; ^8/ R9, Rio y R11 tanto juntos como en forma independiente entre si, son hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, Ci-C6-alquenilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Ce-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, o di (Ci-C6-aquil) amino; Ri3a y Ri3b son hidrógeno ; y Ri4a y Ri4b son H o halógeno.
En una forma de realización, la invención provee un compuesto de fórmula (IH), o una sal aceptable farmacéuticamente o veterinariamente del mismo, donde R5 es hidrógeno, Ci-C3-alquilo, o halo-Ci-C3alquilo .
En otra forma de realización de fórmula (IH) , la invención provee compuestos donde: P y Q son N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Rn; Ra, R9, Rio y Rn, en forma independiente entre si, son ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo Ci-C6~alquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, SF5, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C3-alquilsulfonilo, amino, Ci-Cg-alquilamino, di (Ci-C6-aquil) amino, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6_alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, SF5, o metiltioamino; R3, R4 y Re son H; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; y a es 1.
En aun otra forma de realización, se proveen compuestos de fórmula (IH) donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-Ru; R2, Re, R9/ Rio y Ru, en forma independiente entre si, son ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo Ci-C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Cx-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~alquilsulfonilo, SF5, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci~C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6~aquil) amino, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, C\-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6~alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci~ C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, SF5, y metiltioamino; R3, R4 y R6 son H; R5 es metilo o Ci-C3-alquilo; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IH) precedente son compuestos donde: P es N; Q es N o C-R2; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Rn; R2, Re, R9, Rio y Riif en forma independiente entre si, es ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7 cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo Ci-Ce-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, halo C1-C6 alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo Ci-C6-alquilsulfonilo, SF5, Ci-Ce-alcoxi, C3-C -cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di(Ci-C6~aquil ) amino, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido incluyendo fenoxi, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, C1-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Cx-Ce-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, d-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, SF5, y metiltioamino; R3, R4 y R6 son H; R5 es metilo; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IH) precedente son compuestos donde: Ri, R2, Re, R9, Rio y Rii en forma independiente entre si, on hidrógeno, ciano, halógeno, halometilo o metiltioamino R3, R4 y Re son H; R5 es metilo 0 Ci-C3-alquilo; P es C-Ri 0 N; Q es C-R2 0 N; V es C-R8 0 N; W es C-R90 N; X es C-R10 0 N; Y es C-R 0 N; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IH) precedente son compuestos donde: Ri/ 2 Re» 9 Rio y ii en forma independiente entre son hidrógeno, ciano, cloro o trifluorometilo; R3, R4 y R6 es H; R5 es metilo; P es C-Ri 0 N; Q es C-R2 0 N; V es C-R8 0 N; W es C-Rg 0 N; X es C-R10 0 N; Y es C-Ru 0 N; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IH) precedente son compuestos donde: R2, Ra, R9 Rio y Rii en forma independiente entre sí, son hidrógeno, ciano, cloro o trifluorometilo; R3, R4 y R6 es H; Rs es metilo; P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; w es C-R9; X es C-Rio; Y es c-Ru; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IH) precedente son compuestos donde: Ri, R8, R9, Rio y R11, en forma independiente entre si, son hidrógeno, ciano, cloro o trifluorometilo; R3, R4 y R6 es H; Rs es metilo; P es C-Ri; Q es N; V es C-R8; w es C-R9; X es C-R10; Y es C-Ru; y a es 1.
En aun otra forma de realización, los compuestos de fórmula (IH) precedente son compuestos donde: R2, R8 R9, Rio y ii/ en forma independiente entre sí, son hidrógeno, ciano, cloro, trifluorometilo o metilamino; R3, R4 y R6 es H; Rs es metilo; P es N; Q es C-R2 0 N; V es C-R8 0 N; w es C-R9; X es C-R10; Y es C-Ru 0 N; y a es 1.
En una forma de realización especialmente ventajosa de la presente invención, los compuestos son ( + ) -?7- [ 1-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.096) y (+) -N- [2- ( 6-Bromo-2ií-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.024).
Un objeto de la presente invención comprende proporcionar nuevos compuestos plaguicidas de la familia de arilazol-2-il-cianoetilamino enriquecidos sustancialmente en un enantiómero, que exhiban una actividad significativa in vitro e in vivo (el eutómero) , junto con procesos para su preparación. Es un hecho sorpresivo e inesperado que un enantiómero de los compuestos tuviera la actividad biológica deseada de la mezcla racémica al mismo tiempo que un perfil de toxicidad muy favorable. Por ejemplo, se ha encontrado que el eutómero de algunos compuestos de la invención son significativamente más potentes en la inhibición de la motilidad de Haemonchus contortus (véase el Método A en los Ejemplos) . Se encontró que el eutómero del compuesto 3.011 (compuesto 3.024) era más de 100 veces más potente que el distómero (compuesto 3.025) en la inhibición de la motilidad de larvas de Haemonchus contortus . De manera similar, también se encontró que el compuesto 3.024 era más de 100 veces más potente que el compuesto 3.025 en la inhibición de la motilidad de Caenorhabditis elegans.
El término "enriquecido" significa que la relación peso:peso es de al menos 1,05 aproximadamente o mayor a favor del enantiómero que expresa una actividad significativa in vitro e in vivo (el eutómero) .
Ventajosamente, la composición de la invención está sustancialmente enriquecida en el enantiómero que expresa una actividad significativa in vitro e in vivo (el eutómero) . El término sustancialmente enriquecido significa que la relación peso: peso es de al menos 1,5 aproximadamente o más a favor del enantiómero que expresa una actividad significativa in vitro e in vivo (el eutómero) .
En otra forma de realización de la invención, la relación de peso: peso es de al menos 2 aproximadamente o mayor, ventajosamente es de al menos 5 aproximadamente o mayor, más ventajosamente es de al menos 10 aproximadamente o mayor a favor del enantiómero que expresa una actividad significativa in vitro e in vivo (el eutómero) A los efectos de esta solicitud, a menos que se defina de otra manera en la memoria descriptiva, los siguientes términos indican la terminología citada a continuación: (1) Alquilo se refiere a cadenas de carbono lineales, ramificadas y a grupos hidrocarbonados cíclicos; las referencias a grupos alquilo individuales son específicas para la cadena lineal (por ejemplo, butilo = n-butilo) . En una forma de realización de alquilo, la cantidad de átomos de carbono es de 1-20, en otras formas de realización de alquilo, la cantidad de átomos de carbono es de 1-12, 1-10 ó de 1-8 átomos de carbono. En aún otra forma de realización de alquilo, la cantidad de átomos de carbono es de 1-4 átomos de carbono. También se contemplan otros rangos de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación de la porción alquilo sobre la molécula; Los ejemplos de Ci-Cio alquilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Ci-C4-alquilo significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo.
Los grupos de alquilo cíclico, comprendidos dentro de los alquilos, se pueden denominar "cicloalquilo" e incluyen los que tienen entre 3 y 10 átomos de carbono con anillos simples o múltiples fusionados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplos no limitativos, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y semejantes.
Los grupos alquilo y cicloalquilo que se describen en la presente pueden estar sustituidos, o no, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosfoílo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea no protegidos, o protegidos según necesidad, como es de conocimiento por los especialistas en la técnica, por ejemplo, como se describe en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Tercera Edición, 1999, incorporada en la presente a modo de referencia. (2) Alquenilo se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En una forma de realización de alquenilo, la cantidad de dobles enlaces es de 1-3, en otra forma de realización de alquenilo, la cantidad de dobles enlaces es uno. En una forma de realización de alquenilo, la cantidad de átomos de carbono es de 2-20, en otras formas de realización de alquenilo, la cantidad de átomos de carbono es 2-12, 2-10 ó 2-8. En aún otra forma de realización de alquenilo, la cantidad de átomos de carbono es de 2-4. También se contemplan otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación del grupo alquenilo sobre la molécula; Los grupos "C2-Ci0-alquenilo" pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero en un sentido no limitativo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, 1- metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1, 2-dimetil-l-propenilo, 1 , 2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-l-butenilo, 1 , 2-dimetil-2-butenilo, 1, 2-dimetil-3-butenilo, 1, 3-dimetil-l-butenilo, 1, 3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2, 2-dimetil-3-butenilo, 2, 3-dimetil-l-butenilo, 2 , 3-dimetil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-l-butenilo, 3, 3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1, 2-trimetil-2-propenilo, l-etil-l-metil-2-propenilo, l-etil-2-metil-l-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo . (3) Alquinilo se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una forma de realización de alquinilo, la cantidad de enlaces triples es de 1-3; en otra forma de realización de alquinilo, la cantidad de enlaces triples es uno. En una forma de realización de alquinilo, la cantidad de átomos de carbono es de 2-20, en otras formas de realización de alquinilo, la cantidad de átomos de carbono es 2-12, 2-10 ó 2-8. En aún otra forma de realización de alquinilo, la cantidad de átomos de carbono es de 2-4. También se contemplan otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación del grupo alquenilo sobre la molécula; Por ejemplo, el término "C2-Cio-alquinilo" según se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, n-but-l-in-l-ilo, n-but-l-in-3-ilo, n-but-l-in-4-ilo, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-1-in-l-ilo, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-l-in-4-ilo, n-pent-l-in-5-ilo, n-pent-2-in-l-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-l-in-3-ilo, 3-metilbut-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-l-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3-metilpent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in- 4-ilo, 3-metilpent-l-in-5-ilo, 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y semejantes. (4) Arilo se refiere a una estructura en anillo carbociclica aromática de C6-C14 que tiene uno o múltiples anillos fusionados. Los grupos arilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, fenilo, bifenilo y naftilo. En algunas formas de realización, arilo incluye tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos, o no, con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) -amino, di (alquinil) amino o SF5. En una forma de realización de arilo, el grupo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo; en otra forma de realización de arilo, el grupo es fenilo. Arilo se refiere a un arilo sustituido en dos sitios adyacentes. (5) Alcoxi se refiere a -O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió en (1) ; (6) Alcoxicarbonilo se refiere a -C (=0) -0-alquilo, en donde alcoxi es como se definió en (5); (7) Ciclo, como un prefijo (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) , se refiere a una estructura en anillo cíclica saturada o insaturada que tiene entre tres y ocho átomos de carbono en el anillo, cuyo alcance pretende ser separado y distinto de la definición anterior de arilo. En una forma de realización de ciclo, el rango de tamaños de anillos es de 4-7 átomos de carbono; en otra forma de realización de ciclo, el rango de tamaños de anillos es de 3-4. También se contemplan otros rangos de cantidades de carbonos dependiendo de la ubicación de la porción ciclo sobre la molécula; (8) Halógeno significa átomos de flúor, cloro, bromo y iodo. La denominación de "halo" (por ejemplo, como se ilustra con el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sustitución individual hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, ilustrado con metilo como clorometilo (-CH2Cl) diclorometilo (-CHC12), triclorometilo (-CCI3) ) ; (9) Los términos heterociclo, heterocíclico o heterociclo se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados . El grupo heterocíclico se puede unir por cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o del sistema de anillos. (10) Heteroarilo se. refiere a un grupo aromático monovalente de entre 1 y 15 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, que contiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo, preferentemente entre 1 y 4 heteroátomos o entre 1 y 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente. Dichos grupos heteroarilo pueden ser de un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos fusionados siempre que el punto de unión sea a través de un átomo del anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo y benzotienilo . Los anillos heteroarilo pueden estar sustituidos, o no, con uno o más grupos como se describió previamente para arilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo o heterocíclico monociclico también incluyen, pero en un sentido no limitativo, pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, triazolilo y semejantes.
Los ejemplos de grupos heterociclicos biciclicos incluyen, pero en un sentido no limitativo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolpiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2 , 3-c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo] o furo [2, 3-b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , tetrahidroquinolinilo y semejantes.
Los ejemplos de grupos heterociclicos triciclicos incluyen, pero en un sentido no limitativo, carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y semejantes.
A menos que específicamente se indique de otra manera o que sea evidente por el contexto, un "agente activo" o "ingrediente activo" o "agente terapéutico" según se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un compuesto arilazol-2-il-cianoetilamino de la invención.
Otro aspecto de la invención es la formación de composiciones parasiticidas que comprende los compuestos arilazol-2-il-cianoetilamino de la invención. La composición de la invención también se puede encontrar en una variedad de formas que incluyen, pero en un sentido no limitativo, formulaciones orales, formulaciones inyectables y formulaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas. Las formulaciones están destinadas a su administración a un animal que incluye, pero en un sentido no limitativo, mamíferos, aves y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero en un sentido no limitativo, seres humanos, ganado vacuno, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, burros, perros, gatos y otros mamíferos de cría o domésticos. Los ejemplos de aves incluyen pavos, pollos, avestruces y otras aves de cría o domésticas.
La composición de la invención puede tomar una forma apropiada para el uso oral, por ejemplo, cebos (véase, por ejemplo, la Patente de los EEUU N° 4564631) , suplementos dietarios, grageas, pastillas, masticables, tabletas, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones acuosas u oleosas, formulaciones de dosificación oral, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones entéricas o pastas. Las composiciones dirigidas a la aplicación oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido t en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes productores de sabor amargo, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservantes, con el fin de proveer preparaciones farmacéuticas elegantes y palatables.
Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en combinación con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz ó ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, las tabletas pueden no estar recubiertas o pueden recubrirse de acuerdo con técnicas conocidas, con el fin de demorar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, para proveer una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material que provea una demora en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También es posible recubrirlas con la técnica que se describe en las Patentes de los EEUU N° 4256108, 4166452 y 4265874 (que se incorporan en la presente documentación a modo de referencia) , para formar tabletas osmóticas terapéuticas de liberación controlada.
Las formulaciones para el uso oral pueden ser cápsulas de gelatina duras, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blandas, donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con solventes miscibles, tales como propilenglicol, PEG y etanol, o con un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones de la invención también pueden tomar la forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de los anteriores. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfátidos de ocurrencia natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de 1 condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietilen monooleato de sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, agentes productores de sabor amargo, agentes saborizantes y/o preservantes .
En una realización de la formulación, la composición de la invención toma la forma de una microemulsión . Las microemulsiones son apropiadas como vehículos líquidos. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un agente tensioactivo y un coagente tensioactivo. Se trata de líquidos translúcidos e isotrópicos .
Las microemulsiones están compuestas por dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase oleosa, o bien de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es inferior a 200 nm (entre 1000 y 100000 nm para las emulsiones) . La película de la interfase está compuesta por una alternancia de moléculas con actividad en superficie (SA) y con co-actividad en superficie (Co-SA) , las cuales, al reducir la tensión de la interfase, permiten que la microemulsión se forme espontáneamente.
En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede estar formada por aceites minerales o vegetales, por glicéridos insaturados poliglicosilados o por triglicéridos, o como alternativa, por mezclas de estos compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende de triglicéridos; en otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena mediana, por ejemplo, triglicéridos Ce-Cio caprilicos/cápricos . En otra realización, la fase oleosa representará un rango de % v/v seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15%; entre aproximadamente 7 y aproxiirtaáaiu«.i *á *, 0% y entre aproximadamente 8 y aproximadamente 9% . ue xa m_ ;roemulsión.
La fase acuosa incluye, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, monoetil éter de dietilenglicol, monoetil éter de dipropilenglicol y mezclas de éstos. En general, la fase acuosa representará una proporción de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4% v/v en la microemulsión. agentes tensioactivos para la microemulsión incluyen monoetil éter de dietilenglicol, monometil éter de dipropielenglicol, glicéridos C8-Cio poliglicolizados o dioleato de poliglicerilo-6. Además de estos agentes tensioactivos, los co-agentes tensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.
Algunos compuestos son comunes para los tres componentes descriptos con anterioridad, es decir, la fase acuosa, el agente tensioactivo y el co-agente tensioactivo . Sin embargo, aquellos versados en la técnica han de saber usar distintos compuestos para cada componente de la misma formulación. En una realización para la cantidad de agente tensioactivo/co-agente tensioactivo, la relación entre el co-agente tensioactivo y el agente tensioactivo será de entre aproximadamente 1/7 y aproximadamente 1/2. En otra realización para la cantidad de co-agente tensioactivo, habrá entre aproximadamente 25 y aproximadamente 75% v/v de agente tensioactivo y entre aproximadamente 10 y aproximadamente 55% v/v de co-agente tensioactivo en la microemulsión.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartame, agentes productores de sabor amargo y agentes < saborizantes, para proveer una preparación oral palatable. Estas composiciones pueden ser preservadas por medio de la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico, o de otros preservantes conocidos.
Las suspensiones acuosas pueden contener el material activo en combinación con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polvinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser un fosfátido de ocurrencia natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, esterato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como polioxietilen monooleato de sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, polioxietilen monooleato de sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más preservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes productores de sabor amargo, tales como los mencionados con anterioridad.
Los polvos y los gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua comprenden el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservantes. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes apropiados incluyen los que se mencionaron con anterioridad. También puede haber presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes productores de sabor amargo, amortiguadores, saborizantes y colorantes.
Los jarabes y los elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden contener un demulcente, un preservante, uno o más agentes saborizantes y/o uno o más agentes colorantes.
En otra realización de la invención, la composición puede tomar la forma de una pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de pasta incluyen, sin limitaciones, las que se describen en las Patentes de los EEUU N° 6787342 y 7001889 (cada una de las cuales se incorpora en la presente documentación a modo de referencia) . Además del compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino de la invención, la pasta también puede contener sílice esfumado; un modificador de la viscosidad; un vehículo; opcionalmente un absorbente; y opcionalmente un colorante, un estabilizador, un agente tensioactivo o un preservante.
El proceso para preparar una formulación en forma de pasta comprende los siguientes pasos: (a) disolver o dispersar el compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino en el vehículo realizando una mezcla; (b) agregarle el sílice esfumado al vehículo que contiene el compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino disuelto y mezclar hasta que el sílice se dispersa en el vehículo; (c) permitir que el intermediario formado en (b) repose durante un período de tiempo suficiente para permitir que el aire atrapado durante el paso (b) se escape; y (d) agregarle el modificador de la viscosidad al intermediario realizando una mezcla, para producir una pasta uniforme.
Los pasos anteriores son ilustrativos pero no limitativos. Por ejemplo, el paso (a) puede ser el último paso.
En una realización de la formulación, la formulación es una pasta que contiene el compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino, sílice esfumado, un modificador de la viscosidad, un absorbente, un colorante y un vehículo hidrofílico, que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido o un triglicérido .
La pasta también puede incluir, sin limitaciones, un modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, polioxietilen (20) monooleato de sorbitán (POLISORBATO 80 o TWEEN 80) y polioxámeros (por ejemplo, PLURONIC L 81); un absorbente seleccionado del grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados; y un colorante seleccionado del grupo que consiste en dióxido de titanio, óxido de hierro y azul FD&C N° 1 ALUMINU LAKE.
Las composiciones pueden tomar la forma de una suspensión estéril inyectable acuosa u oleosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas, usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión apropiados que se mencionaron con anterioridad. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril en un diluyente o un solvente no tóxico apropiado para una aplicación parenteral, por ejemplo, una solución en 1,3-butandiol . Entre los vehículos y los solventes apropiados que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden usarse cosolventes, tales como el etanol, el propilenglicol, el glicerol o los polietilenglicoles . Pueden usarse preservantes como el fenol o el alcohol bencílico.
Además, convencionalmente se usan aceites fijos como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, en la preparación de inyectables pueden usarse ácidos grasos, tales como ácido oleico .
Las formulaciones tópicas, dérmicas y subdérmicas pueden incluir emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones vertibles, formulaciones listas para usar, soluciones y suspensiones de aplicación puntual, baños y rocíos. La aplicación tópica de un compuesto de la invención o de una composición que incluye al menos un compuesto de la invención entre el o los agentes activos, una composición de aplicación puntual o vertible, puede permitir que el compuesto de la invención sea absorbido a través de la piel para alcanzar niveles sistémicos, que se distribuya a través de las glándulas sebáceas o sobre la superficie de la piel, a través del pelo. Cuando el compuesto se distribuye a través de las glándulas sebáceas, puede actuar como reserva, de modo que puede haber un efecto de acción prolongada (de hasta varios meses) Las formulaciones de aplicación puntual típicamente se aplican en una región localizada, con lo cual se hace referencia a un área distinta del animal completo. En una realización de una región localizada, la localización es entre los hombros. En otra realización, la una región localizada es una banda, por ejemplo, una banda desde la cabeza del animal hasta su cola.
Las formulaciones vertibles se describen en la Patente de los EEUU N° 6010710, que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia. Las formulaciones vertibles pueden ser ventajosamente oleosas y generalmente comprenden un diluyente o un vehículo, y también un solvente (por ejemplo, un solvente orgánico) para el ingrediente activo si este último no es soluble en el diluyente.
Los solventes orgánicos que pueden usarse en la invención incluyen, sin limitaciones, citrato de acetiltributilo, ésteres de ácidos grasos, tales como dimetil éster, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, n-butil éter de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, monoetil éter de etilenglicol , monometil éter de etilenglicol, monometilacetamida, monometil éter de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, incluyendo N-metilpirrolidona, monoetil éter de dietilenglicol, monometil éter de propilenglicol, monoetil éter de propilenglicol, etilenglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsufóxido, amidas orgánicas, incluyendo dimetilformamida y dimetilacetamida, y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos solventes .
En una realización de la invención, el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de la formulación comprende Ci-Cio alcoholes o ésteres de éstos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y semejantes), Ci0-Ci8 ácidos grasos saturados o ésteres de éstos, Cio-Cia ácidos grasos monoinsaturados o ésteres de éstos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos ) , diésteres de glicerol (por ejemplo, diglicéridos ) , triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina) , glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles (PEG) de diversos grados o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de éstos (por ejemplo monoetil éter de dietilenglicol) , o mezclas de los anteriores .
Como vehículos o diluyentes pueden mencionarse los aceites vegetales, tales como, sin limitaciones, el aceite de soja, el aceite de nuez molida, el aceite de castor, el aceite de maíz, el aceite de algodón, el aceite de oliva, el aceite de semilla de uva, el aceite de girasol, el aceite de coco, aceites minerales, tales como, sin limitaciones, el petrolato, la parafina, la silicona, etcétera; hidrocarburos alifáticos o cíclicos, o como alternativa, por ejemplo, triglicéridos de cadena mediana (tales como entre C8 y C12) .
En otra realización de la invención, puede agregarse un emoliente y/o un agente dispersante y/o formador de película. Una realización del emoliente y/o del agente formador de película comprende agentes que se seleccionan del siguiente grupo: (a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas, incluyendo, sin limitaciones, N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, ásteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como aceites de polidimetilsiloxano (PD S)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades de silanol, o un aceite 45V2; (b) agentes tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, de potasio o de amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio) ; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, aquellos derivados de aceite de coco) ; (c) agentes tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R ' R"R" 1 R" " , Y", donde los radicales R son radicales de hidrocarburos opcionalmente hidroxilados y donde Y" es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio se halla entre los agentes tensioactivos catiónicos que pueden usarse; (d) sales de amina de fórmula N+ HR'R"R'", donde los radicales R son radicales de hidrocarburos opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina se halla entre los agentes tensioactivos catiónicos que pueden usarse; (e) agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán, los cuales opcionalmente están polioxietilenados (por ejemplo, POLISORBATO 80) , éteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados, tales como éter de polioxipropilen-estirol; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados del aceite de castor, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno; (f) agentes tensioactivos anfotéricos, tales como los compuestos de laurilo sustituido de betaina; o (g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.
El solvente se usará en proporción con la concentración del compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino y con su solubilidad en este solvente. El objetivo será obtener el menor volumen posible. El vehículo da cuenta de la diferencia hasta 100%.
En una realización de la cantidad del emoliente, el emoliente se usa en una proporción de entre 0,1 y 50% o de entre 0,25 y 5% en volumen.
En otra realización de la invención, la composición puede ser una forma de solución lista para usar, como se describe en la Patente de los EEUU N° 6395765, que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia. Además del compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino, la solución lista para usar puede contener un inhibidor de la cristalización, un solvente orgánico y un cosolvente orgánico.
En una realización de la cantidad del inhibidor de la cristalización, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30% (p/v) en la composición. En otras realizaciones, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20% (p/v) o de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15%. Los inhibidores aceptables son aquellos que, al ser agregados a la formulación, inhiben la formación de cristales cuando se aplica la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalización y que son diferentes de los que se mencionan en la presente documentación. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalización podrá determinarse con una prueba donde se depositarán 0,3 mi de una solución que comprenda 10% (p/v) del compuesto de arilazol-2-il cianoetilamino en el vehículo líquido y 10% del inhibidor en un portaobjetos de vidrio a 20°C, para luego dejarla reposar durante 24 horas. Después, el portaobjetos se observará a ojo desnudo. Los inhibidores aceptables son aquellos que, al ser agregados, resultan en la formación de pocos cristales (por ejemplo, menos de diez cristales) o de ningún cristal. 1 En una realización, el solvente orgánico tiene una constante dieléctrica en un rango seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 2 y aproximadamente 35, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35 o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. En otras realizaciones, el solvente tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 o de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10. El contenido de este solvente orgánico en la composición general representa el complemento hasta 100% de la composición.
Como se describió con anterioridad, el solvente puede comprender una mezcla de solventes, incluyendo una mezcla de un solvente orgánico y un cosolvente orgánico. En una realización, y el cosolvente orgánico tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 300°C o menor que aproximadamente 250°C. En otras realizaciones, el cosolvente tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 200°C o menor, que aproximadamente 130°C. En aun otra realización de la invención, el cosolvente orgánico tiene un punto de ebullición menor que aproximadamente 100°C o menor que aproximadamente 80°C. En aun otras realizaciones, el cosolvente orgánico tendrá una constante dieléctrica en un rango seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40, o típicamente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30. En algunas realizaciones de la invención, este cosolvente puede estar presente en la composición con una relación de peso (p/p) entre el cosolvente orgánico y el solvente orgánico de entre aproximadamente 1/15 y aproximadamente 1/2. En algunas realizaciones, el cosolvente es volátil, de modo que actúa como promotor del secado, y es miscible con agua y/o con el solvente orgánico .
La formulación también puede comprender un agente antioxidante cuyo objeto es inhibir la oxidación en el aire, donde este agente está presente en una proporción seleccionada de un rango que consiste en entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 1% (p/v) y entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,05%.
Los inhibidores de la cristalización que son útiles para la invención incluyen, sin limitaciones, los que se indican a continuación : (a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinilicos, copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles de diversos grados, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas, incluyendo, sin limitaciones N-metilpirrolidona, dimetilsufóxido, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres de sorbitán polioxietilenado lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; un solvente como se los que se describen en la presente documentación que sea capaz de inhibir la formación de cristales; derivados acrílicos, tales como acrilatos y metacrilatos, u otros polímeros derivados de monómeros acrílieos, y otros; (b) agentes tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, de potasio o de amonio) ; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, los cuales incluyen, sin limitaciones, lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctilsulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco) ; (c) agentes tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R ' R"R" ' R" " , Y~, donde los radicales R son radicales de hidrocarburos opcionalmente hidroxilados y donde Y~ es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio se halla entre los agentes tensioactivos catiónicos que pueden usarse; (d) sales de amina de fórmula N+ HR'R"R'", donde los radicales R son radicales de hidrocarburos opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina se halla entre los agentes tensioactivos catiónicos que pueden usarse; (e) agentes tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, POLISORBATO 80, o éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de castor, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno; (f) agentes tensioactivos anfotéricos, tales como los compuestos de laurilo sustituido de betaina; o (g) una mezcla de al menos dos de los compuestos que se indicaron con anterioridad en (a) -(f).
En una realización del inhibidor de la cristalización, se usará un par de inhibidores de la cristalización. Estos pares incluyen, sin limitaciones, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y un agente con actividad en superficie. Estos agentes se seleccionarán entre los compuestos mencionados con anterioridad como inhibidores de la cristalización.
En una realización del agente formador de película, los agentes son del tipo polimérico, incluyendo, sin. limitaciones, la polivinilpirrolidona de diversos grados, los alcoholes polivinílicos y los copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona.
En una realización de los agentes con actividad en superficie, los agentes incluyen, sin limitaciones, aquellos que se preparan con agentes tensioactivos no iónicos. En otra realización de los agentes con actividad en superficie, el agente es un éster de sorbitán polioxietilenado, y en aun otra realización del agente con actividad en superficie, los agentes 1 incluyen POLISORBATO de diversos grados, por ejemplo, POLISORBATO 80.
En otra realización de la invención, el agente formador de película y el agente con actividad en superficie pueden incorporarse en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales del inhibidor de la cristalización mencionado con anterioridad.
El par constituido permite asegurar destacablemente los objetivos de ausencia de cristalización en el recubrimiento y mantenimiento de la apariencia cosmética de la piel o del pelo, es decir, la ausencia de una tendencia a la adhesión o a una apariencia adhesiva, a pesar de la concentración elevada del material activo.
En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son los de uso convencional en la técnica e incluyen, sin limitaciones, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de ellos .
Los coadyuvantes de formulación descriptos con anterioridad son bien conocidos por aguellos versados en la técnica, pueden estar disponibles comercialmente o pueden obtenerse por medio de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas generalmente se preparan mediante la mezcla simple de los constituyentes definidos con anterioridad.
Ventajosamente, el punto inicial comprende mezclar el material activo en el solvente principal y luego agregar los otros ingredientes o coadyuvantes.
El volumen aplicado no se halla limitado, siempre y cuando se haya comprobado que la cantidad de la sustancia administrada es segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como de la concentración del material activo, de la extensión de la infestación por los parásitos y del tipo de administración. En algunas realizaciones, el volumen aplicado puede ser del orden de entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5 mi o entre aproximadamente 0,3 mi y aproximadamente 1 mi. En una realización del volumen, éste se halla en el orden de aproximadamente 0,5 mi para los gatos y en el orden de entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 3 mi para los perros, dependiendo del peso del animal.
En otra realización de la invención, la aplicación de una formulación de aplicación puntual de acuerdo con la presente invención también puede proveer una eficacia de acción prolongada y de amplio espectro cuando la solución se le aplica a un mamífero o a un ave. Las formulaciones de aplicación puntual permiten realizar la administración tópica de una solución, una suspensión, una microemulsión o una emulsión concentrada, para la aplicación intermitente en un punto del animal, generalmente entre los hombros (solución del tipo de aplicación puntual) .
Para las formulaciones de aplicación puntual, el vehículo puede ser un vehículo líquido, como se describe en la Patente de los EEUU N° 6426333 (que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia) , y en una realización, la formulación de aplicación puntual comprende un solvente y un cosolvente, donde el solvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, n-butil éter de dipropilenglicol, monometil éter de propilenglicol, monoetil éter de propilenglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsufóxido, amidas orgánicas, incluyendo dimetilformamida y dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, monoetil éter de etilenglicol, monometil éter de etilenglicol, monometilacetamida, monometil éter de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, incluyendo N-metilpirrolidona, monoetil éter de dietilenglicol, etilenglicol, ftalato de dietilo, ésteres de ftalato de ácidos grasos, tales como éster de dietilo o adipato de diisobutilo, y una mezcla de al menos dos de estos solventes, donde el cosolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, isopropanol o metanol.
En una realización de la invención, el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de la formulación comprende C1-C10 alcoholes o ásteres de éstos (incluyendo acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y semejantes), Ci0-Ci8 ácidos grasos saturados o ésteres de éstos, ?10-0?8 ácidos grasos monoinsaturados o ésteres de éstos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos) , diésteres de glicerol (por ejemplo, diglicéridos ) , triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos , tales como triacetina) , glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles (PEG) de diversos grados o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de éstos (por ejemplo monoetil éter de dietilenglicol) , o mezclas de los anteriores .
El vehículo líquido opcionalmente puede contener un inhibidor de la cristalización, incluyendo un agente tensioactivo aniónico, un agente tensioactivo catiónico, un agente tensioactivo no iónico, una sal de amina, un agente tensioactivo anfotérico o polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, 2-pirrolidona, incluyendo N-metilpirrolidona (NMP) , dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, solventes como los definidos en la presente documentación que puedan inhibir la formación de cristales y derivados acrilicos, tales como acrilatos o metacrilatos, asi como otros polímeros derivados de monómeros acrilicos, o una mezcla de estos inhibidores de la cristalización.
Las formulaciones de aplicación puntual pueden prepararse disolviendo los ingredientes activos en el vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Como alternativa, la formulación de aplicación puntual puede prepararse encapsulando el ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico sobre la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con relación al peso del agente terapéutico en la combinación, dependiendo de la especie del animal huésped que se desee tratar, de la severidad y el tipo de la infección y del peso corporal del huésped.
Las formas de dosificación pueden contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g de un agente activo. En una realización de la forma de dosificación, la dosificación es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un agente activo, típicamente de aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 800 mg o de aproximadamente 1000 mg.
En una realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente entre 0,05 y 10% en peso/volumen. En otra realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de entre aproximadamente 0,1 y 2% en peso/volumen. En aun otra realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 1,5% en peso/volumen. En aun otra realización de la invención, el agente activo está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 1% en peso/volumen .
En una realización ventajosa particular de la invención, la dosificación es de aproximadamente 0,1 mg/kg (0,02 mg/ml) , de aproximadamente 0,2 mg/kg (0,04 mg/ml), de aproximadamente 0,3 mg/kg (0,06 mg/ml), de aproximadamente 0,4 mg/kg (0,08 mg/ml), de aproximadamente 0,5 mg/kg (0,1 mg/ml), de aproximadamente 0,6 mg/kg (0,12 mg/ml), de aproximadamente 0,7 mg/kg (0,14 mg/ml), de aproximadamente 0,8 mg/kg (0,16 mg/ml), de aproximadamente 0,9 mg/kg (0,18 mg/ml) o de aproximadamente 1, 0 mg/kg (0,2 mg/ml) .
Otra realización de la invención se relaciona con un método para tratar una infestación o una infección de endoparásitos en un animal, que comprende administrarle a un animal que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de la invención. Se ha demostrado que los compuestos de la invención presentan una eficacia superior contra los endoparásitos, y particularmente contra los parásitos que son resistentes a los agentes activos de la clase de las lactonas macrociclicas . Por ejemplo, se ha demostrado que un compuesto de la invención presenta una eficacia superior contra endoparásitos resistentes a la ivermectina en ovejas. En la figura 2 se ilustra que un compuesto de la invención (el compuesto 3024), administrado en una dosificación de 1,5 mg/kg o 3 mg/kg por vía oral, presentó una eficacia superior al 95% contra las cepas resistentes a la ivermectina de Ostertagia circumcincta y de Trichostrongylus columbriformis. En contraste, la ivermectina administrada por vía oral en una dosis de 0,2 mg/kg presentó una efectividad menor que 30% contra Ostertagia circumcincta y una efectividad menor que 60% contra Trichostrongylus columbriformis . Sorprendentemente, los compuestos de la invención presentan una eficacia superior contra aquellos endoparásitos que son resistentes a la ivermectina, que es uno de los agentes activos más potentes conocidos contra los endoparásitos y contra los ectoparásitos .
Por consiguiente, en otra realización, en la invención se provee un método para tratar una infestación o una infección de endoparásitos en un animal, que comprende administrarle a un animal que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino de la invención en combinación con una cantidad eficaz de activadores de los receptores de GABA de los invertebrados, incluyendo una avermectina o una milbemicina . Las avermectinas que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, sin limitaciones, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina. Los compuestos de milbemicina que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, sin limitaciones, milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los derivados de 5-oxo y de 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas .
En una realización, los compuestos y las composiciones de la invención pueden usarse para tratar infecciones de endoparásitos o infestaciones por helmintos de especies que incluyen, sin limitaciones, Anaplocephala (Anoplocephala) , Ancylosto/na, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Ciathostomum, Cylicociclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirophylaria , Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Phylaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxiuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria y combinaciones de éstos.
En otra realización de la invención, el helminto es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus y combinaciones de éstos.
Otra realización de la invención se relaciona con un método para tratar una infestación o una infección de ectoparásitos en un animal que lo necesita, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad eficaz del compuesto de la invención.
En una realización, la infección o la infestación son provocadas por pulgas, por garrapatas, por ácaros, por mosquitos, por moscas, por piojos, por moscas de los establos y por combinaciones de los anteriores.
En aun otra realización, en la invención se provee un método para tratar una infestación de ectoparásitos o una infección en un animal, que comprende administrarle al animal que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino de la invención en combinación con una cantidad eficaz de un agente activo de avermectina o de milbemicina .
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales pueden emplearse sin modificar o en forma de preparaciones (formulaciones) que los contienen, como combinaciones con otras sustancias con actividad plaguicida, tales como, por ejemplo, insecticidas, atractantes, esterilzantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas, y con protectores, con fertilizantes y/o con reguladores del crecimiento, por ejemplo, como una premezcla/mezcla lista.
Las clasificaciones de los fungicidas son bien conocidas en la técnica e incluyen las clasificaciones del FRAC (comité de la acción de la resistencia a los fungicidas) . Los fungicidas que opcionalmente pueden combinarse incluyen, sin limitaciones, carbamatos de metil benzimidazol, tales como benzimidazoles y tiofanatos; dicarboximidas; inhibidores de la desmetilación, tales como imidazoles, piperazinas, piridinas, pirimidinas y triazoles; fenilamidas, tales como acilalaninas, oxazolidinones y butirolactonas ; aminas, tales como morfolinas, piperidinas y espiroquetalaminas; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidas; hidroxi- (2-amino) pirimidinas; anilino-pirimidinas ; N-fenil carbamatos; inhibidores externos de la quinona; fenilpirroles; quinolinas; hidrocarburos aromáticos; heteroaromáticos ; inhibidores de la biosintesis de melanina-reductasas; inhibidores de la biosintesis de melanina-deshidratasas; hidroxianilidas (SBI clase III), tales como fenhexamid; SBI clase IV, tales como tiocarbamatos y alilaminas; polioxinas; fenilureas; inhibidores internos de la quinona; benzamidas; antibióticos de ácido enopiranurónico; antibióticos de hexopiranosilo; antibióticos de glucopiranosilo; cianoacetamidaoximas; carbamatos; desacopladores de la fosforilación oxidativa; compuestos orgánicos de estaño; ácidos carboxílieos; heteroaromáticos; fosfonatos; ácidos ftalámicos; benzotriazinas; bencenosulfonamidas ; piridazinonas; amidas de ácidos carboxilicos; antibióticos de tetraciclina; tiocarbamato; benzo-tiadiazol BT; benzisotiazol; tiadiazolcarboxamida ; tiazolcarboxamidas; benzamidoxima; quinazolinona; benzofenona; acilpicolida; compuestos inorgánicos, tales como sales de cobre y azufre; ditiocarbamatos y semejantes; ftalimidas; cloronitrilos; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas.
Otros fungicidas que opcionalmente pueden combinarse también pueden provenir de las clases de compuestos que se describen en las Patentes de los EEUU N° 7001903 y 7420062.
Los herbicidas que son conocidos en la literatura, que han sido clasificados por el HRAC (comité de la acción de la resistencia a los herbicidas) y que pueden combinarse con los compuestos de la invención son, por ejemplo, ariloxifenoxi-propionato; ciclohexanodiona; fenilpirazolina; sulfonilurea; imidazolinonas, tales como imazapic e imazetapir; triazolopirimidina; pirimidinil (tio) benzoato; sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazinas, tales como atrazina; triazinona; triazolinona; uracilo; piridazinona; fenil-carbamato; urea; amida; nitrilo; benzotiadiazinona; fenil-piridazina; bipiridilios, tales como paraquat; difeniléter; fenilpirazol; N-fenilftaliraida; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidinadiona; pirimidindiona; piridazinona; piridinacarboxamida; tricetona; isoxazol; pirazol; triazol; isoxazolidinona; ureas, tales como linurón; difeniléter; glicinas, tales como glifosato; ácidos fosfinicos, tales como glufosinato-amonio; carbamato; dinitroanilinas, tales como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; ácido benzoico; cloroacetamida; metolaclor; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinona; nitrilo; benzamida; triazolocarboxamida; ácido quinolin carboxilico; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofurano; ácido cloro-carbónico; ácidos fenoxi-carboxilicos, tales como 2,4-D; ácidos benzoicos, tales como dicamba; ácidos piridin carboxilicos, tales como clopiralid, triclopir, fluroxipir y picloram; ácido quinolina carboxilico; ftalamato de semicarbazona; ácido crilaminopropiónico; organoarsénico .
Otros herbicidas que opcionalmente pueden combinarse son los compuestos que se describen en las Patentes de los EEUU N° 7432226, 7012041 y 7365082.
Los herbicidas protectores apropiados incluyen, sin limitaciones, benoxacor, cloquintocet, ciometrinil, ciprosulfamida, diclormid, diciclonón, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anhídrido naftálico y oxabetrinil.
Los bactericidas incluyen, sin limitaciones, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de níquel, kasugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre y otras preparaciones de cobre.
Los insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen los compuestos que se mencionan en las Patentes de los EEUU N° 7420062 y 7001903 y en la publicación de Patente de los EEUU 2008/0234331, cada una de los cuales se incorpora en la presente documentación a modo de referencia, y en la literatura conocida por aquellos versados en la técnica, y los compuestos clasificados por el IRAC (comité de la acción de la resistencia a los insecticidas) . Los ejemplos de insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen, sin limitaciones, carbamatos; triazemato; organofosfatos; organocloruros de ciclodieno; fenilpirazoles; DDT; metoxiclor; piretroides; piretrinas; neonicotinoides ; nicotina; bensultap; clorhidrato de cartap; análogos de la nereistoxina; espinosinas; avermectinas y milbemicinas; análogos de la hormona juvenil; fenoxicarb; fenoxicarb; haluros de alquilo; cloropicrina; fluoruro de sulfurilo; criolita; pimetrozina; flonicamid; clofentezina; hexitiazox; etoxazol; Bacillus sphaericus; diafentiurón; acaricidas de organotina; propargita; tetradifon; clorfenapir; DNOC; benzoiluréas ; buprofezina; ciromazina; diacilhidrazinas; azadiractina; amitraz; hidrametilnón; acequinocilo; fluacripirim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizona; derivados de ácido tetrónico; fosfuro de aluminio; cianuro; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inhibidores de la monooxigenasa dependientes de P450; inhibidores de esterases; diamidas; benzoximato; chinometionat; dicofol; piridalilo; bórax; tartar emético; fumigantes, tales como bromuro de metilo; ditera; clandosan; sincocina .
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse de diversas maneras, dependiendo de los parámetros biológicos y/o quimico-fisicos prevalentes. Los ejemplos de formulaciones posibles que son apropiadas son los polvos humectables (WP) , los polvos soluble en agua (SP) , los concentrados soluble en agua, los concentrados emulsionables (EC) , las emulsiones (EW) , tales como las emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, las soluciones rociables, los concentrados en suspensión (SC) , las dispersiones de base oleosa o acuosa, las soluciones que son miscibles con aceite, las suspensiones en cápsulas (CS) , los polvos (DP) , los productos para recubrir semillas, los gránulos para dispersar y aplicar sobre la tierra, los gránulos (GR) en forma de microgránulos, los gránulos rociables, los gránulos recubiertos y los gránulos para adsorción, los gránulos dispersables en agua (WG) , los gránulos solubles en agua (SG) , las formulaciones ULV, las microcápsulas y las ceras.
Las formas en estado sólido de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2a edición, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2 a edición, Oxford University Press, (1985) .
Las formulaciones mencionadas pueden prepararse de una manera conocida per se, por ejemplo, mezclando los compuestos activos con al menos un solvente o un diluyente, un emulsionante, un dispersante y/o un aglutinante o un fijador, un repelente del agua y opcionalmente uno o más de los siguientes: un desecante, un estabilizador UV, un colorante, un pigmento y otros auxiliares de procesamiento.
Estos tipos de formulaciones individuales son conocidos en principio y se describen, por ejemplo, en Winnacker-Kücler, "Chemische Technologie" [tecnología química], volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a edición, 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; . Martens, "Spray Drying Handbook", 3a edición, 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.
Los auxiliares de formulación necesarios, tales como los materiales inertes, los agentes tensioactivos, los solventes y otros aditivos, también son conocidos y se describen, por ejemplo, en Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2a edición, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v.
Olfen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2a edición, J. iley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2a edición, Interscience, N.Y. 1963; cCutcheon ' s "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley y Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ . Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzfláchenalctive Athylenoxidaddukte" [aductos de óxido de etileno con actividad en superficie], Wiss. Verlagsgesell . , Stuttgart 1976; Winnacker-Kücler, "Chemische Technologie" [tecnología química] , volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a edición, 1986.
Los polvos humectables son preparaciones que pueden dispersarse de manera uniforme en agua y que, además de los compuestos de fórmula (I), también comprenden agentes tensioactivos iónicos y/o no iónicos (humectantes, dispersantes), por ejemplo, alquilfenoles polioxietilados, alcoholes grasos polioxietilados, aminas grasas polioxietiladas, poliglicol éter sulfatos de alcoholes grasos, alcanosulfonatos o alquilbencenosulfonatos, lignosulfonato de sodio, 2 , 2 ' -dinaftilmetano-6, 6 ' -disulfonato de sodio, dibutilnaftalensulfonato de sodio o oleoilmetiltaurinato de sodio, además de un diluyente o una sustancia inerte. Para preparar los polvos, humectables, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se trituran finamente en aparatos convencionales, tales como molinos de martillo, molinos sopladores y molinos que operan con chorros de aire, y se los mezcla con auxiliares de formulación, de manera concomitante o después de la trituració .
Los concentrados emulsionables se preparan, por ejemplo, disolviendo los compuestos de fórmula (I) en un solvente orgánico, por ejemplo, butanol, ciclohexanona, dimetilformamida, xileno o aromáticos o hidrocarburos con puntos de ebullición elevados, o mezclas de éstos, con la adición de uno o más agentes tensioactivos (emulsionantes) iónicos y/o no iónicos. Los emulsionantes que pueden usarse son, por ejemplo, sales de calcio de ácidos alquilarilsulfónicos, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio o emulsionantes no iónicos, tales como poliglicol ásteres de ácidos grasos, poliglicol éteres de alquilarilo, poliglicol éteres de alcoholes grasos, condensados de óxido de propileno/óxido de etileni, poliéteres de alquilo, ásteres de sorbitán, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitán o polioxietilen ésteres de sorbitán, tales como polioxietilen ésteres de ácidos grasos de sorbitán.
Los polvos se obtienen triturando la sustancia activa con sustancias sólidas finamente divididas, por ejemplo, talco o arcillas naturales, tales como caolín, bentonita o pirofilita, o tierras diatomáceas.
Los concentrados en suspensión pueden estar basados en agua o en aceite. Es posible prepararlos, por ejemplo, realizando una trituración húmeda en molinos con esferas disponibles comercialmente, de ser apropiado, con la adición de los agentes tensioactivos mencionados con anterioridad, por ejemplo, en el caso de formulaciones de otros tipos.
Las emulsiones, por ejemplo, las emulsiones de aceite en agua (EW) pueden prepararse, por ejemplo, en agitadores, en molinos para coloides y/o en mezcladores estáticos, usando los solventes orgánicos acuosos, y de ser apropiados, los agentes tensioactivos mencionados con anterioridad, por ejemplo, en el caso de formulaciones de otros tipos.
Los gránulos pueden prepararse rociando los compuestos de fórmula (I) sobre un material inserte adsortivo granulado o aplicando concentrados de las sustancias activas en la superficie de vehículos tales como la arena, las caolinitas o los materiales inertes granulados, por medio de aglutinantes, por ejemplo alcohol polivinílico, poliacrilato de sodio, o como alternativa, aceites minerales. Las sustancias activas apropiadas también pueden granularse de manera convencional, para producir gránulos con fertilizantes, si se lo desea, en una mezcla con fertilizantes.
En general, los gránulos dispersables en agua se preparan de acuerdo con procesos usuales, tales como el secado por aspersión, la granulación en lecho fluido, la granulación en disco, la mezcla en mezcladores de alta velocidad y la extrusión sin un material sólido inerte. Para hallar detalles sobre la preparación de gránulos en discos, en lecho fluido, extruidos y secados por aspersión, véanse, por ejemplo, los procesos en "Spray-Drying Handbook", 3a edición, 1979, G. Goodwin Ltd., Londres; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, páginas 147 y siguientes; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5a edición, McGraw-Hill, Nueva York 1973, p. 8-57. En general, las preparaciones agroquimicas comprenden un rango seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 99% en peso o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 95% en peso de los compuestos de fórmula (I) .
La concentración de los compuestos de fórmula (I) en los polvos humectables es, por ejemplo, de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 90% en peso, donde el resto hasta 100% en peso está compuesto por los componentes de formulación usuales. En el caso de los concentrados emulsionables, la concentración de los compuestos de fórmula (I) puede alcanzar cantidades seleccionadas del grupo que consiste en entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90% o entre aproximadamente 5% y aproximadamente 80% en peso. Las formulaciones en forma de polvos usualmente comprenden un rango seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 1% y aproximadamente 30% en peso de los compuestos de fórmula (I) y entre aproximadamente 5% y aproximadamente 20% en peso de los compuestos de fórmula (I) . Las soluciones rociables comprenden un rango seleccionado del grupo que consiste en entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 80% en peso de los compuestos de fórmula (I) y entre aproximadamente 2% y aproximadamente 50% en peso de los compuestos de fórmula (I) . En el caso de los gránulos dispersables en agua, el contenido de los compuestos de fórmula (I) depende parcialmente del hecho de que los compuestos de fórmula (I) se hallen en forma liquida o sólida, y de qué auxiliares de granulación, rellenos y semejantes se usen. Los gránulos dispersables en agua comprenden, por ejemplo, un rango que consiste en entre aproximadamente 1 y aproximadamente 95% y entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80% en peso.
Además, las formulaciones de los compuestos de fórmula (I) mencionados comprenderán, de ser apropiado, los adhesivos, los humectantes, los dispersantes, los emulsionantes, los penetrantes, los preservantes, los agentes anticongelantes, los solventes, los rellenos, los vehículos, los colorantes, los antiespumantes, los inhibidores de la evaporación, los reguladores del pH y los reguladores de la viscosidad que sean convencionales en cada caso.
A las composiciones de la invención pueden agregársele ingredientes activos farmacéuticos, plaguicidas o veterinarios, incluyendo, sin limitaciones, parasiticidas, incluyendo acaricidas, antihelmínticos, endectocidas e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir ectoparasiticidas y endoparasiticidas . Los agentes farmacéuticos de uso veterinario son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a edición, editado por Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ; o The Merck Veterinary Manual, 9a edición (Enero de 2005) ) e incluyen, sin limitaciones, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanil, allopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, hidrógeno sulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, clavulanato de potasio, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B basada en lipidos, ampicilina, amprolio, antácidos (orales) , antivenina, apomorfina, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparraginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofen, barbituatos, benazepril, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfán, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmón, calcitrol, sales de calcio, captopril, indanil carbenicilina de sodio, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sodio, cefixima, cefoperazona de sodio, cefotaxima de sodio, cefotetán de disodio, cefoxitina de sodio, proxetil cefpodoxima, ceftazidima, ceftiofur de sodio, ceftiofur, ceftiaxona de sodio, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón (activado), clorambucil, cloramfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotrofina coriónica (HCG) , cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sodio, clorazepato de dipotasio, clorsulón, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ACT) , cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina de sodio, danazol, dantroleno de sodio, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac de sodio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilstilbestrol (DES) , difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT) , diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, dimetil sulfóxido, dinoprost trometamina, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetrón, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato de calcio de disodio, EDTA de calcio, cloruro de edrofonio, enalapril/enalaprilat , enoxaparina de sodio, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoyetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/etacrinato de sodio, etanol (alcohol), etidronato de sodio, etodolac, etomidato, agentes para la eutanasia con entobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega) , felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasteride, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracilo (5-FU) , fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4- P), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitin, glutamina, gliburida, glicerina (oral) , glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutámero-200 (oxiglobin®) , heparina, almidón, hialuronato de sodio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfina, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina de sodio, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humano) , ioduro (de sodio/de potasio) , ipecac (jarabe) , ipodato de sodio, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolin/pectina, quetamina, quetoconazol, quetoprofeno, quetorolac trometamina, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina de sodio, lidocaina, lincomicina, liotironina de sodio, lisinopril, lomustina (CCNU) , lufenurón, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena mediana, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxicán, melfalán, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital de sodio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, oxima de milbemicina, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, tartrato de morantel, sulfato de morfina, móxidoctina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, agonistas analgésicos narcóticos (opiáceos) , sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprusida de sodio, nizatidina, novobiocina de sodio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sodio, omeprozol, ondansetrón, antidiarréicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina de sodio, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfina, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato de disodio, pancreplipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencillamina, penicilinas de aplicación general, penicilina G, penicilina V de potasio, pentazocina, pentobarbital de sodio, polisulfato de pentosón de sodio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenipropanolamina, fenitoina de sodio, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-l, pimobendán, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección contra el acné de propionibacterias, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrofilico de Psyllium, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosil-metionina (SAM) , laxantes salinos/hoperosmóticos , selamectina, selegilina/l-deprenilo, sertralina, sevelámero, sevoflurano, silimarina/derivado de leche, bicarbonato de sodio, poliestiren sulfonato de sodio, estibogluconato de sodio, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, somatotrofina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanil, sulfaclorpiridazina de sodio, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida de sodio, tiamina, tioguanina, tiopental de sodio, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina de disodio, tiletamina/ zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainuro, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tramadol, trimcinolona acetonida, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina de sodio, xilazina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT) , acetato de de cinc, zonisamida y mezclas de éstos.
En una realización de la invención, en la técnica se conocen otros compuestos de arilpirazol, tales como fenilpirazoles (por ejemplo, fipronil, piriprol) que son apropiados para combinar con los compuestos de arilazol-2-il cianoetilamino de la invención. Los ejemplos de estos compuestos de arilpirazol incluyen, sin limitaciones, los que se describen en las Patentes de los EEUU N° 6001384, 6010710, 6083519, 6096329, 6174540, 6685954 y 6998131 - todas asignadas a Merial, Ltd., Duluth, GA.
En otra realización de la invención, a las composiciones de la invención puede agregársele ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) . Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y en animales, y se describen, por ejemplo, en las Patentes de los EEUU N° EEUU N° 5399582, 5962499, 6221894 y 6399786. La composición puede incluir uno o más derivados de ácido nodulispórico conocidos en la técnica, incluyendo todos los estereoisómeros, tales como los que se describen en la literatura citada con anterioridad.
En otra realización, a las composiciones de la invención pueden agregársele compuestos antihelmínticos de la clase de los compuestos de amino acetonitrilo (AAD) , tales como el monepantel (ZOLVIX) y semejantes. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en WO 2004/024704; en Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; en Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.
Las composiciones de la invención también pueden combinarse con compuestos de paraherquamida y con derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (véanse Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Los compuestos de la familia de la paraherquamida constituyen una clase de compuestos conocidos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol y que presentan actividad contra determinados parásitos (véase Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Además, los compuestos de la familia de los compuestos relacionados con la marcfortina desde el punto de vista estructural, tales como las marcfortinas A-C, también son conocidos y pueden combinarse con las formulaciones de la invención (véase J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 y Tet. Lett. 1981, 22, 1977) . Pueden hallarse referencias adicionales a los derivados de paraherquamida, por ejemplo, en WO 91/09961, en WO 92/22555, en WO 97/03988, en WO 01/076370, en WO 09/004432, el la Patente de los EEUU N° 5703078 y en la Patente de los EEUU N° 5750695, todas las cuales se incorporan a modo de referencia en su totalidad.
En otra realización, las composiciones de la invención pueden combinarse con compuestos antihelmínticos de ciclo-depsipéptidos, incluyendo emodépsido (véase Willson et al., Parasitology, Enero de 2003, 126 (Parte l):79-86).
En otra realización de la invención, a las composiciones de la invención puede agregársele una o más lactonas macrocíclicas, que pueden actuar como acaricidas, agentes antihelmínticos e insecticidas. Las lactonas macrocíclicas también incluyen, sin limitaciones, avermectinas, tales como la abamectina, dimadectina, la doramectina, la emamectina, la eprinomectina, la ivermectina, la latidectina, la lepimectina, la selamectina, y las milbemicinas, tales como la milbemectina, la milbemicina D, la móxidoctina y la nemadectina. También se incluyen los derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Se describen ejemplos de combinaciones de lactonas macrocíclicas con otros agentes activos en las Patentes de los EEUU N° 6426333, 6482425, 6962713 y 6998131, todas asignadas a Merial, Ltd., Duluth, GA, que se incorporan en la presente documentación a modo de referencia.
Los compuestos de lactonas macrocíclicas son conocidos en la técnica, se hallan disponibles comercialmente o pueden obtenerse por medio de técnicas conocidas. Puede consultarse la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Con relación a las avermectinas, la ivermectina y la abamectina, puede consultarse, por ejemplo, el trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, illiam C. Campbell, publicado por Springer Verlag; "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, por J Vercruysse y RS Rew, publicado por CABI Publishing; o Albers-Schónberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem.
Soc, 103, 4216-4221. Con relación a la doramectina, puede consultarse "Veterinary Parasitology", vol. 49, N° 1, Julio de 1993, 5-15. Con relación a las milbemicinas, puede consultarse, entre otros Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121; Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, la Patente de los EEUU N° 4134973 y EP 0 677 054.
Las lactonas macrociclicas son productos naturales o derivados semisintéticos de éstos. Las estructuras de las avermectinas y de las milbemicinas se hallan relacionadas estrechamente, por ejemplo, debido a que comparten un complejo de un anillo macrociclico de 16 miembros; las milbemicinas carecen de la unidad glicosidica de las avermectinas. Los productos naturales de las avermectinas se describen en la Patente de los EEUU N° 4310519, de Albers-Schonberg et al., y los compuestos de 22, 23-dihidro avermectina se describen en Chabala et al., Patente de los EEUU N° 4199569. También vale mencionar Kitano, Patente de los EEUU N° 4468390, Beuvry et al., Patente de los EEUU N° 5824653, EP 0 007 812 Al, la Solicitud de Patente del Reino Unido 1 390 336, EP 0 002 916 y la Patente de Nueva Zelanda Aneare N° 237 086, entre otros. Las milbemicinas de ocurrencia natural se describen en Aoki et al., Patente de los EEUU N° 3950360, asi como en las diversas referencias que se citan en "The Merck Index", 12a edición, S.
Budavari, editor, Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1996). La latidectina se describe en "International Nonproprietary Ñames for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, N° 4, pp. 263- 286, (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de los EEUU N° 5077308, en la Patente de los EEUU N° 4859657, en la Patente de los EEUU N° 4963582, en la Patente de los EEUU N° 4855317, en la Patente de los EEUU N° 4871719, en la Patente de los EEUU N° 4874749, en la Patente de los EEUU N° 4427663, en la Patente de los EEUU N° 4310519, en la Patente de los EEUU N° 4199569, en la Patente de los EEUU N° 5055596, en la Patente de los EEUU N° 4973711, en la Patente de los EEUU N° 4978677, en la Patente de los EEUU N° 4920148 y en EP 0 667 054.
La combinación de los compuestos de la invención con un compuesto de avermectina o milbemicina es particularmente preferida. Sorprendentemente, se ha descubierto que la combinación de los compuestos de la invención con un compuesto de avermectina o milbemicina resulta en una eficacia inesperadamente superior contra aquellos parásitos que son resistentes a las lactonas macrociclicas, tales como la ivermectina, o aquellos parásitos que no son controlados apropiadamente por estos agentes antihelmínticos potentes. Por ejemplo, se descubrió que una combinación de un compuesto de la invención (el compuesto 3024) en una dosis de 6 mg/kg con ivermectina en una dosis de 50 µg/kg (0,05 mg/kg) administrada por via subcutánea en ganado infectado por una cepa resistente a ivermectina de Haemonciws placei y por Wema odirus helvetianus, un parásito que no puede ser controlado apropiadamente con ivermectina, resultó en una eficacia superior a 95% para Haemonc us placei y para Nema todirus helvetianus. En comparación, el tratamiento con ivermectina sola en una dosis de 0,2 mg/kg (200 pg/kg) administrada por via subcutánea resultó en una eficacia inferior a 70% contra Haemonchus placei y menor que 30% contra Nematodirus helvetianus. En la figura 2 se representa el % de eficacia de una combinación del compuesto 3024 (6 mg/kg por vía subcutánea) con ivermectina (50 g/kg por vía subcutánea) sobre una variedad de endoparásitos en ganado. Sorprendentemente, esta combinación resulta en una eficacia superior a 95% contra una amplia variedad de endoparásitos en ganado, incluyendo aquellos parásitos que no pueden ser controlados apropiadamente con ivermectina sola.
En otra realización de la invención, a las composiciones de la invención también pueden agregársele acaricidas o insecticidas de la clase conocida como reguladores del crecimiento de los insectos (IGR) . Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por aquellos versados en la técnica representan un amplio rango de clases químicas diferentes. Todos estos compuestos actúan interfiriendo con el desarrollo o el crecimiento de los insectos plaga. Los reguladores del crecimiento de los insectos se describen, por ejemplo, en la Patente de los EEUU N° 3748356, en la Patente de los EEUU N° 3818047, en la Patente de los EEUU N° 4225598, en la Patente de los EEUU N° 4798837, en la Patente de los EEUU N° 4751225, en EP 0 179 022 o en U.K. 2 140 010, así como en las Patentes de los EEUU NT 6096329 y 6685954 (ambas asignadas a erial Ltd., Duluth, GA) . Los ejemplos de IGR apropiados para usar en la presente invención incluyen, sin limitaciones, metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurón, lufenurón, novalurón, piretroides, formamidinas y 1- (2, 6-difluorobenzoíl) -3- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenilurea.
Un agente antihelmíntico que puede combinarse con el compuesto de la invención para forma una composición puede ser un compuesto de bencenodisulfonamida, que incluye, sin limitaciones, clorsulón; o un agente anticestódico, que incluye, sin limitaciones, praziquantel, pirantel o morantel Un agente parasiticida que puede combinarse con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser un péptido o una proteína con actividad biológica, incluyendo, sin limitaciones, los depsipéptidos, que actúan sobre la unión neuromuscular estimulando los receptores presinápticos que pertenecen a la familia del receptor de secretina, lo que resulta en la parálisis y la muerte de los parásitos. En una realización del depsipéptido, el depsipéptido es emodepsida.
Un agente insecticida que puede combinarse con el compuesto de la invención para formar una composición puede ser espinosina (por ejemplo, espinosad) o un compuesto derivado de piridilmetilo sustituido, tal como imidacloprid. Los agentes de esta clase han sido descriptos con anterioridad, por ejemplo, en la Patente de los EEUU N° 4742060 o en EP 0 892 060. Aquellos versados en la técnica han de ser capaces de decidir cuál compuesto individual podrá usarse en la formulación de la invención para tratar una infección de un insecto particular. Para los endoparásitos, los parasiticidas que pueden combinarse incluyen, sin limitaciones, pirantel, morantel, los benzimidazoles (incluyendo albendazol, cambendazol, tiabendazol, fenbendazol, febantel, oxfendazol, oxibendazol, triclabendazol, mebendazol y netobimina) , levamisol, closantel, rafoxanida, nitroxinil, disofenol y paraherquamida. Para los ectoparásitos , los insecticidas que pueden combinarse también incluyen, sin limitaciones, piretroides, organofosfatos y neonicotinoides, tales como imidacloprid, asi como compuestos como la metaflumizona, el amitraz y los antagonistas del receptor de rianodina.
Cuando sea apropiado, el agente antihelmíntico, parasiticida e insecticida también podrá seleccionarse del grupo de compuestos descriptos con anterioridad como apropiados para el uso agroquímico. En general, el agente plaguicida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 0,1 µ<3 Y aproximadamente 50 mg. En una realización de la invención, el agente plaguicida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 1 µg y aproximadamente 10 mg. En otra realización de la invención, el agente plaguicida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 200 Mg/kg de peso del animal. En aun otra realización de la invención, el agente plaguicida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal. En aun otra realización de la invención, el agente plaguicida adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 0,5 y 50 mg/kg.
Las proporciones en peso del compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino y el agente plaguicida adicional son, por ejemplo, de entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 10000/1. Sin embargo, aquellos versados en la técnica han de poder seleccionar la relación apropiada entre el compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino y el agente plaguicida adicional para el huésped y el uso deseados.
Otro aspecto de la invención es el proceso para preparar los compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los procesos que se describen en la presente o por aplicación o adaptación de métodos conocidos (es decir, métodos usados o descritos previamente en la literatura química) .
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener mediante un proceso en donde el compuesto (II) se hace reaccionar con el compuesto (III) en donde R3, R4, R5, R6, R7, P, Q, V, W, X, Y, Z y a son como se definieron previamente para los compuestos de la fórmula (I) y T es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, metansulfonilo, trifluorometansulfonilo, toluensulfonilo y semejantes.
(II) (l) La reacción se conduce en general en la presencia de una base en un solvente.
La base que se puede usar en esta reacción incluye por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y semejantes, bases orgánicas tales como dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1, 8-diazabiciclo [5-4.0] -7— undeceno y semejantes.
El solvente que se puede utilizar en la reacción incluye, pero en un sentido no limitativo, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y semejantes, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano y semejantes, u otros solventes conocidos en la técnica que son adecuados para reacciones de sustitución nucleofílica .
La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre -78 °C y 150 °C, preferentemente en el rango de entre -20°C y 80°C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0,5 y 72 horas.
Una vez completada la reacción, los compuestos de la fórmula (I) se pueden aislar empleando métodos convencionales tal como adición de la mezcla de reacción a agua, extracción con un solvente orgánico, concentración del extracto y semejantes. Los métodos de aislamiento y purificación son bien conocidos en la técnica, y se pueden efectuar variaciones o modificaciones de dichos procedimientos dependiendo de las características específicas de las mezclas de reacción. El compuesto aislado de la fórmula (I) se puede purificar mediante una técnica tal como cromatografía, recristalización y semejantes, o una combinación de procedimientos de purificación, si fuera necesario.
Los compuestos de la fórmula (la) se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos de formación de amidas (es decir, métodos usados o descritos previamente en la literatura química) .
Hay muchos procedimientos disponibles para formar enlaces amida entre un derivado amina, tales como los derivados o¡-aminonitrilo de la fórmula (II), y un ácido carboxilico con el uso de agentes de acoplamiento. Se han desarrollado procedimientos que utilizan reactivos tales como carbodiimidas como agentes de acoplamiento de amida. Estas carbodiimidas incluyen, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) y semejantes. Se pueden usar asimismo otros agentes de acoplamiento de amida conocidos en la técnica tales como l-etoxicarbonil-2-dihidroquinolina (EEDQ) , reactivos basados en fosfonio (por ejemplo hexafluorofosfato de fosfonio (BOP) y otros) o uronio (por ejemplo TBTU, HATU y otros) para formar los enlaces amida. Además, también se pueden utilizar anhídridos para formar el enlace amida deseado. También se han usado catalizadores tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y derivados del mismo. Se puede consultar un resumen de tales métodos en "Comprehensive Organic Transíormations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) páginas 972-972. También hay una descripción general de dichas transformaciones en "March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), páginas 1431-1434.
Otra reacción general para la preparación de amidas es el tratamiento de haluros de acilo con amina. Dicha transformación es bien conocida por los especialistas en la técnica y se puede consultar una descripción general de tales transformaciones en "March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), páginas 1427-1429.
Los derivados a-amino-nitrilo de la fórmula (II) se pueden preparar en un solo paso por medio de tratamiento de compuestos carbonilo de la fórmula general (IV) con una fuente adecuada de cianuro, tal como cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de trimetilsililo y semejantes, con aminas de la fórmula general Re-NH2, tal como amoniaco, metilamina y semejantes y en general en la presencia de una sal de amonio tal como cloruro de amonio y semejantes. Los especialistas en la técnica reconocerán que se trata de la síntesis de Strecker (véase por ejemplo la página 1391 en "March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007).
(IV) (") Los compuestos de carbonilo de la fórmula (IV) se pueden preparar mediante tratamiento de un NH-aril-azol de la fórmula general (V) con un compuesto de la fórmula general (VI) , en donde, Ri, R2, R3 R5 R , P, Q, V, W, X, Y, a, m y n son como se definieron previamente para los compuestos de la fórmula (I) y T es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, metansulfonilo, trifluorometansulfonilo, toluensulfonilo y semejantes.
(V) (IV) La reacción se conduce en general en la presencia de una base en un solvente.
La base que se puede usar en esta reacción incluye por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y semejantes, bases orgánicas tales como dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno y semejantes.
El solvente que se puede emplear en la reacción incluye por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, acetona, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y semejantes, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano y semejantes.
La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre -78°C y 150°C, preferentemente en el rango de entre -20°C y 80°C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0,5 y 72 horas.
Una vez completada la reacción, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden aislar empleando métodos convencionales tal como adición de la mezcla de reacción a agua, extracción con un solvente orgánico, concentración del extracto y semejantes. El compuesto aislado de la fórmula (IV) se puede purificar mediante una técnica tal como cromatografía, recristalización y semejantes, si fuera necesario.
El 2tf-Ntf-aril-azol de la fórmula (Va), (fórmula (V) con P=N) , en general está representado con su estructura tautomérica lH-NH-aril-azol (Vb) . Específicamente, los compuestos 2H-benzotriazol de la fórmula (Ve) y 2H-indazol de la fórmula (Ve) en general se representan como sus formas tautoméricas alternativas, respectivamente el lH-benzotriazol de las fórmulas (Vd) o (Ve) y el lH-indazól de la fórmula (Vg) .
Se puede consultar una descripción sobre la tautomería de heterociclos en "The Tautomerism of Heterocycles, Advances in Heterocyclic Chemistry, Suplemento 1", eds José Elguero, Claude Marzin, Alan R. Katritzky y Paolo Linda, Academic Press Publishers, (1976) .
(Va) (Vb) (Vc) (Vd) (Ve) (Vf) (Vg) Cuando los compuestos carbonilo de la fórmula (IVa) se prepararon mediante tratamiento de un lH-Afí-aril-azol de la fórmula general (Va) con un compuesto de la fórmula general (VI), habitualmente también se obtenían regioisómeros de los compuestos carbonilo de la fórmula (IVb) . Luego éstos compuestos se podían separar de los compuestos carbonilo de la fórmula (IVa) deseados mediante técnicas de purificación estándar conocidas por los especialistas en la técnica tal como, pero en un sentido no limitativo, cromatografía líquida usando una columna de sílice de fase normal o de fase reversa y cristalización.
Aquellos compuestos lH-NH-aril-azol de la fórmula general (Va) que no se encuentran disponibles comercialmente se pueden preparar mediante aplicación o adaptación de métodos conocidos (es decir, métodos usados o descritos previamente en la literatura química) .
Por ejemplo, un método general de preparación de 1H-benzotriazol de la fórmula (Vd) o (Ve) , en donde, Ri, R2, V, W, X, Y, m y n son como se definieron previamente para los compuestos de la fórmula (I), se puede consultar en Organic Synthesis, Col. Vol. 3, página 106 (1955) y en Journal of Heterociclic Chemistry, volumen 22, (1985), páginas 1165-1167. La halogenación del lH-benzotriazol de la fórmula (Vd) o (Ve) se puede lograr por adaptación de los procedimientos descritos en la literatura, tal como los que describieron R. H. Wiley y . F. Hussung en Journal of the American Chemical Society, (1957), páginas 4395-4400 y . opanska et al., en Biooganic & Medicinal Chemistry, volumen 13 (2005) página 3601 y en Biooganic & Medicinal Chemistry, volumen 12 (2004) , páginas 2617-2624.
Un método general de preparación del lH-indazol de la fórmula (Vg) , en donde, Ri, R2, V, W, X, Y, m y n son como se definieron previamente para los compuestos de la fórmula (I), está descrito en la literatura por R. A. Bartsch y Il-Woo Yang en Journal of Heterociclic Chemistry, volumen 21, (1984) , páginas 1063-1164 y recientemente por el grupo de Valérie Collot y Silvain Rault en Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, volumen 11 (2001) , páginas 1153-1156 y volumen 17 (2007), páginas 3177-3180.
En una forma de realización de la invención, los compuestos carbonilo de la fórmula (IVa), en donde Q es alcoximetileno , se forman por oxidación de los compuestos alcohol de la fórmula (Vlla) .
Oxida'ción > . W*V (Vlla) (1Va) Dicha transformación es bien conocida por los especialistas en la técnica, y se puede consultar un resumen de tales métodos en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, páginas 604-614. Por ejemplo, se puede realizar con reactivos basados en dimetilsulfóxido tal como por reacción de cloruro de oxalilo con dimetilsulfóxido a temperatura baja, y los especialistas en la técnica podrán reconocer que se trata de la oxidación de Swern. También se puede efectuar con un radical nitroxilo, el radical libre 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-l-oxilo (TEMPO) y reactivos relacionados y con reactivos de yodo hipervalentes, tales como el denominado reactivo de periodinano de Dess- artin (véase, por ejemplo, las páginas 1715-1728, "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones" en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición)", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). El solvente que se puede emplear en la reacción incluye por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y semejantes, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano y semejantes. La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre -78 °C y 150 °C, preferentemente en el rango de entre -78 °C y 50 °C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0,5 y 72 horas aproximadamente .
En otra forma de realización de la invención, los compuestos carbonilo de la fórmula (IVa), en donde Q es alcoximetileno , se forman por clivaje oxidativo del grupo alqueno del compuesto de la fórmula (XVII) , en donde Ri7 y Ri8 se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, halógeno, Ci-C4 alquilcarbonilo o Ci-C4 alquilo. i L ,N_íC>a [G~R» ? I I - C)a-T,—R5 <XV"> (IVa) Dicha transformación es bien conocida por los especialistas en la técnica y se pueden realizar, por ejemplo, con ozono, permanganato de potasio y metaperiodato de sodio. El proceso se puede conducir, opcionalmente, en un solvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, cloroformo y generalmente a temperaturas entre aproximadamente -100 y aproximadamente 100 °C. Se puede consultar un resumen de tales métodos en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, páginas 595-596.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos alcohol de la fórmula (Vlla) , en donde Q es alcoximetileno (Q=C-Oi3) o metileno (Q=CH) , se forman por clivaje de un grupo protector sobre los correspondientes compuestos alcohol protegidos de la fórmula (Villa) en donde R12 es un grupo protector de hidroxilo. El grupo protector de hidroxilo que se puede usar en la reacción incluye, por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, éteres, tal como para-metoxibenciléter, y sililéteres, tal como ter-butildimetilsililéter, (véase, por ejemplo, "Protection for the hydroxyl group" páginas 16-299 en "Protective Groups in Organic Synthesis (Cuarta Edición)", eds Peter G. M. Wuts y Theodoa W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)).
(Vll,a> (Vlla) En otra forma de realización de la invención, los compuestos de.- la fórmula (VlIIb) se forman mediante tratamiento de compuestos de la fórmula (IXa) con un alcohol de la fórmula R13-OH y una base tal como, pero en un sentido no limitativo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y semejantes.
(Vlllb) La síntesis de 3-alcoxi-2-sustituido 2H-indazoles está descrita en la literatura química, tal como en Journal of Oganic Chemistry, 2006 , 71, 2687-2689 ("N,N-Bond-Forming Heterociclization: Synthesis of 3-Alkoxy-2H-indazoles" de A.D. Mills, M. Z. Nazer, M. J. Haddadin y M. J. urth) y en Journal of Combinatoial Chemistry, 2007, 9, 171-177 ("Synthesis of a Library of 2-Alkyl-3-alkyloxy-2H-indazole-6-carboxamides" de A.D. Mills, P. Maloney, E. Hassanein> M. J. Haddadin y M. J. Kurth) . Sin embargo, en ninguna de las publicaciones precedentes se describe la sintesis del compuesto de la fórmula (VlIIb) .
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (XVIIa) se forman mediante tratamiento de compuestos de la fórmula (XVIIIa) con un alcohol de la fórmula R13-OH y una base tal como, pero en un sentido no limitativo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y semejantes.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (VIIIc) se forman por heterociclación de compuestos de la fórmula (IXa) cuando se tratan con un agente reductor, tal como zinc.
(IXa) (VIIIc) La síntesis de 2¿í-indazoles 2-sustituidos a partir de derivados de 2-nitrobencilaminas está descrita en la literatura química, tal como en Synlett, 2007 , 16, 2509-2512 ("A Novel and Efficient Synthesis of 2-Aryl-2tf-indazoles via SnCl2-Mediated Cyclization of 2-Nitrobenzylamines" de Da-Qing Shi et al) , en Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1973 , 3, 319-324 ("Pyrazolopyridines, Part II: Preparation of 3-Substituted 2-Aryl-2H-pyrazolo [4 , 3-b] yridines . Acid-catalysed Cyclisation of 2-Arylamino-methyl-3-nitropyridines" de H. E. Foster y J. Hurst) y en Tetrahedron, 1998 , 54, 3197-3206 ("2-Substituted Indazoles from Electrogenerated Ortho-nitrosobenzylamines" de B.A. Frontana-Uribe y C. Moinet) . Sin embargo, en ninguna de las publicaciones precedentes se describe la síntesis del compuesto de la fórmula (VIIIc).- En otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (XVIIb) se forman por heterociclación de compuestos de la fórmula (XVIIIa) cuando se tratan con un agente reductor, tal como zinc.
(XVIIIa) (XVIIb) En otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (VlIId) se forman por reacción de aldehidos de la fórmula (Xa) con compuestos de la fórmula (XI) en presencia de un agente reductor tal como, pero en un sentido no limitativo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, L-SELECTRIDE® (tri-sec-butil s. <Xa> (Vllld) El solvente que se puede emplear en la reacción incluye por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano y semejantes, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano y semejantes. La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre -78 °C y 150°C, preferentemente en el rango de entre 0°C y 120°C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0,5 y 72 horas aproximadamente.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula (XVIIc) se forman de manera similar por reacción de aldehidos de la fórmula (Xa) con compuestos de la fórmula (XIX) en presencia de un agente reductor tal como, pero en un sentido no limitativo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, L-SELECTRIDE® (tri-sec-butil (hidruro) borato de litio), decaborano y semejantes.
(Xa) (XVIIc) Los compuestos de la fórmula (IXa) se pueden preparar mediante tratamiento de aldehidos de la fórmula (X) con compuestos de la fórmula (XI) y un agente reductor tal como, pero en un sentido no limitativo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, L-SELECTRIDE® (hidruro de tri-sec-butil-borato de litio) , decaborano y semejantes.
(?) (IXa) Dicha transformación es bien conocida por los especialistas en la técnica y se conoce como aminación reductora, y se puede consultar un resumen de tales métodos en "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, páginas 421-425. El solvente que se puede emplear en la reacción incluye por ejemplo, pero en un sentido no limitativo, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y semejantes, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano y semejantes. La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre -78 °C y 150°C, preferentemente en el rango de entre 0°C y 80 °C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 1 y 72 horas.
De manera similar, los compuestos de la fórmula (XVIIIa) se pueden preparar mediante tratamiento de aldehidos de la fórmula (X) con compuestos de la fórmula (XIX) y un agente reductor tal como, pero en un sentido no limitativo, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, L-SELECTRIDE® (hidruro de tri-sec-butil-borato de litio), decaborano y semejantes.
(X) (XVIIIa) Como alternativa, los compuestos de la fórmula (IXa) se pueden preparar mediante tratamiento de compuestos de la fórmula (XI) con compuestos de la fórmula (XII), donde T es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, me nsulfonilo, trifluorometansulfonilo, toluensulfonilo y semejantes.
Cuando no se encuentran disponibles comercialmente, los aldehidos de la fórmula (X) se pueden preparar por clivaje oxidativo del grupo alqueno del compuesto de la fórmula (XIII) , en donde R14 y R15 se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, aminoalquilo, C1-C4 alquilcarbonilo o C1-C4 alquilo.
(XIII) (X) Dicha transformación es bien conocida por los especialistas en la técnica y se pueden realizar, por ejemplo, con ozono, permanganato de potasio y metaperiodato de sodio. El proceso se puede conducir, opcionalmente, en un solvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, cloroformo y generalmente a temperaturas entre aproximadamente -100 y aproximadamente 100 °C. Se puede consultar un resumen de tales métodos en "Comprehensive Organic Transíormations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, páginas 595-596.
Los compuestos alqueno de la fórmula (XIII), en donde R1 y R15 se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, Ci-C4 alquilcarbonilo o C1-C4 alquilo, se pueden preparar a partir de reacciones de acoplamiento del compuesto de la fórmula (XIV) , en donde Ri6 es un átomo de halógeno o trifluorometansulfonilo y semejantes, con compuestos de la fórmula (XV) , en donde M es trialquilestaño, ácido borónico o éster boronato, y un catalizador de paladio.
Dicha transformación que emplea el compuesto de la fórmula (XV) , en donde es trialquilestaño, es conocida por los especialistas en la técnica como el acoplamiento de Stille. Se puede consultar una descripción de tales métodos en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición}", Michael B. Smith y Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) páginas 792-795.
El solvente que se puede usar en la reacción incluye, por ejemplo pero en un sentido no limitativo, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y semejantes, hidrocarburos halogenados tales como 1, 2-dicloroetano y semejantes, solventes aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y semejantes. La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0°C y 200°C, preferentemente en el rango de entre 20°C y 120°C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0,5 y 72 horas aproximadamente.
Como alternativa, los compuestos alqueno de la fórmula (XlIIa) , en donde Ri4 y R15 se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, aminoalquilo, se pueden preparar por condensación con compuestos de la fórmula (XlVb) y dimetil acetal dimetilformamida.
(XlVb) (Xllla) Se puede consultar ejemplos de dicha transformación en la literatura, tal como Tetrahedron Letters, 1994 , 35, 219-222 ("A mild method for the conversión of activated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines" de M.G. Vetelino y J. W. Coe) .
Los compuestos de la fórmula (XlVb) se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento del compuesto de la fórmula (XIV) , en donde Ri6 es un átomo de halógeno o trifluorometansulfonilo y semejantes, con compuestos de metileno activados de la fórmula (XX) y subsiguiente hidrólisis ácida y descarboxilacion del compuesto de la fórmula (XXI), (XIV) (XXI) (XlVb) Los ejemplos de dicha transformación para obtener los compuestos de la fórmula (XlVb) , en donde V es nitrógeno, X es C-Br y W y Y son CH, se pueden consultar en WO 2006/103449, página 106.
Los compuestos de la fórmula (XlVa) , en donde Ri6 es un átomo de halógeno, cuando no se encuentran disponibles comercialmente se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (XV) por medio de formación de la sal de diazonio a partir de la correspondiente anilina y tratamiento con haluros cuprosos .
NaN02, ácido o ter-butilnitrito o isoamilnitrito Haluro de cobre le (??«> (XJVa) Dicha transformación es conocida por los especialistas en la técnica como la reacción de Sandmyer (véase por ejemplo "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición)", Michael B. Smith y Jerry March, iley-Interscience Publishers, (2007) páginas 984-985) .
Los compuestos de la fórmula (Ii) ; en donde V es nitrógeno o C-R8, Rio es halógeno y R2 y Ru son, ya sea juntos o de manera independiente entre si, halógeno o hidrógeno; se pueden obtener por halogenación del correspondiente compuesto precursor de la fórmula (Ih) usando un agente halogenante electrofilico conocido en la técnica tal como, pero en un sentido no limitativo, W-iodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, SELECTFLUO® [bis- ( tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2 ] octano] y semejantes . h) (I!) Los compuestos de la fórmula (Ig), en donde p es 1 ó 2, se pueden obtener por oxidación del correspondiente compuesto precursor de la fórmula (If) usando oxidantes convencionales conocidos en la técnica.
Los especialistas en la técnica podrán apreciar que, en los aspectos de los procesos descritos previamente; puede variar el orden de los pasos de síntesis empleados y dependerán, entre otros, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermediarios clave, y la estrategia del grupo protector (si alguna) a adoptar (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis (Cuarta Edición)", eds Peter G. M. Wuts y Theodoa W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)). Claramente, tales factores también afectarán la elección de los reactivos que se pueden usar en dichos pasos de síntesis.
La invención contempla además la separación de los enantiómeros en toda o parte de la presente invención o la síntesis de compuestos enantioméricamente enriquecidos de la invención. La composición se pueden preparar por separación total o parcial de los enantiómeros usando métodos estándar, por ejemplo por resolución química usando un ácido ópticamente activo o mediante el uso de cromatografía de columna o cromatografía de columna de fase reversa usando una fase estacionaria ópticamente activa sustancialmente (o "quiral") conocida por los especialistas en la técnica. La formación y/o el aislamiento de los enantiómeros específicos de u compuesto no es de rutina, y no hay métodos generales que se puedan usar para obtener enantiómeros específicos de todos los compuestos. Se deben determinar los métodos y las condiciones usadas para obtener enantiómeros específicos de un compuesto para cada compuesto específico.
Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de la invención también se pueden obtener a partir de precursores enantioméricamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) enantioméricamente enriquecidos se pueden obtener a partir de los compuestos de -amino-nitrilo enantioméricamente enriquecidos de la fórmula (lia) . (lia) (I) Los ejemplos para la resolución de aminonitrilos racémicos se pueden consultar en la literatura, tal como en la Patente de los EE.UU. N°: 4.683.324 ("Process for the resolution of certain racemic amino nitriles") y en Journal of Oganic Chemistry, 2007, 72, 7469-7472 ("A concise Synthesis of (S)-N-Ethoxycarbonyl- -methylvaline" de J.T. uethe, D. R. Gauthier, Jr., G. L. Beutner y N. Yasuda) . Se pueden consultar asimismo la revisiones en la literatura tal como en Chemical Review, 2006, 106, 2711-2733 ("Crystallization-Induced Diastereomer Transíormations" de . M. Jos Brands y A. J. Davies) .
En otra forma de realización de la invención se encontró que los compuestos de a-amino-nitrilo de la fórmula (Ha) enantioméricamente enriquecidos se pueden volver a racemizar eficazmente en la mezcla racémica de la fórmula (II) sometiendo a los compuestos de -amino-nitrilo de la fórmula (lia) enriquecidos a un tratamiento similar al que se usó para obtener el compuesto de la fórmula (II), o sea, tratamiento con una fuente de cianuro adecuada tal como cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de trimetilsililo y semejantes, con aminas de la fórmula general R6- H2 tales como amoniaco, metilamina y semejantes y generalmente en presencia de una sal de amonio tal como cloruro de amonio y semejantes. («a) (»> La temperatura de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 0°C y 50°C, preferentemente en el rango de entre 10°C y 30°C y el tiempo de reacción habitualmente se encuentra en el rango de entre 1 y 72 horas.
La mezcla racémica de la fórmula (II) se puede usar nuevamente para preparar los compuestos de a-amino-nitrilo de la fórmula (lia) enantioméricamente enriquecidos por separación total o parcial de los enantiomeros mediante métodos estándar, por ejemplo por resolución química usando un ácido ópticamente activo o mediante el uso de cromatografía de columna o cromatografía de columna de fase reversa usando una fase estacionaria ópticamente activo sustancialmente (o "quiral") conocida por los especialistas en la técnica.
A continuación la presente invención se describirá con referencia a los siguientes ejemplos no taxativos.
EJEMPLOS Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados; temperatura ambiente significa entre 20 y 25°C. Los reactivos se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon según los procedimientos descritos en la literatura.
Los espectros de resonancia magnética de protones y flúor (respectivamente, 1H NMR y 19F NMR) se registraron con un espectrómetro de NMR Varian INOVA [400 MHz (1H) o 500 Hz (1H) y 377 MHz (19F)]. Todos los espectros se determinaron en los solventes indicados. Los desplazamientos químicos se informan en ppm con respecto a tetrametilsilano (TMS), con referencia al pico de protones residual del respectivo pico de solvente para 1 NMR. Las constantes de acoplamiento entre protones se informan en Hertz (Hz) .
Los espectros de LC-MS se obtuvieron ya sea usando un espectrómetro de masa Thermofinnigan AQA™ que opera con ionización por electroatomización, usando una columna Fenomenex AQUA™ de 5 micrones, C18 125A 50 x 4, 60 mm y un gradiente lineal desde 55% de metanol :1% de acetonitrilo en agua hasta 100% de metanol sobre un periodo de 3 minutos. Se mantuvo con 100% de metanol durante 2 minutos. Además, los espectros de LCMS también se obtuvieron usando un equipo de HPLC Agilent 1200SL equipado con un espectrómetro de masa 6130 que opera con ionización por electroatomización; los datos cromatográficos se obtuvieron usando una columna Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3,0 x 30 mm, 2,2 micrones de tamaño de partícula y un gradiente de aguarmetanol desde 15% de metanol hasta 95% de metanol en 2,2 minutos bajo un flujo de 1,5 ml/min; se aplicó un pulso de 95% de metanol al final del gradiente durante 0,8 minutos; y ambas fases móviles de agua y metanol contenían 0,1% de ácido fórmico. Finalmente, cuando el tiempo de retención en LCMS se informa como RT, los espectros de LCMS se obtuvieron usando un Waters ACQUITY UPLC™ equipado con un espectrómetro de masa Thermofinnigan AQA™ que opera con ionización por electroatomización; los datos cromatográficos se obtuvieron usando una columna Supelco® Analytical Ascentis® Express, de 2,1 x 50 mm, 2,7 micrones de tamaño de partícula (Cis) y un gradiente de agua : acetonitrilo desde 5% de acetonitrilo hasta 100% de acetonitrilo en 0,8 minutos bajo un flujo de 1,5 ml/min; se aplicó un pulso de 100% de metanol al final del gradiente por 0,05 minutos; y la fase móvil de agua se 1 amortiguó con acetato de amonio (10 mmolar) y ácido acético 0,1% v/v.
Cuando la HPLC semi-preparativa se empleaba" para purificar la mezcla de reacción, se usó un sistema de HPLC Gilson modificado con regeneración fuera de linea; los datos cromatográficos se obtuvieron usando una columna Varían Pursuit™ XRS, de 21,4 x 50 mm, 10 micrones de tamaño de partícula (Cíe) y un gradiente de aguarmetanol desde 40% de metanol hasta 100% de metanol en 5 minutos bajo un flujo de 28 ml/min; y la fase móvil de agua se amortiguó con acetato de amonio (10 mmolar) e hidróxido de amonio 0,1% v/v.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 10 y 52 a 58 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reacción general : Producto final V = C-R8; W = C-R9; X = C-R10; Y = C-Rn; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = metilo, butilo o CH2OH; R6 = H Z = C(O); R7 = p-fenil-R.
Aunque el esquema anterior, así como otros esquemas que se muestran más adelante, describe la preparación de los compuestos de la invención con grupos fenilamida para- sustituido, resultará evidente para el especialista en la técnica que los derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo también se puede elaborar comenzando a partir del correspondiente cloruro de benzoilo sustituido. Por ejemplo, se puede elaborar un compuesto análogo con una fenilamida orto o meta-sustituida con un cloruro ácido adecuadamente sustituido en el último paso, que se podría obtener a partir del correspondiente ácido benzoico mediante métodos conocidos. Aún más, los compuestos con grupos fenilamida que tienen múltiples sustituciones se pueden preparar usando el mismo proceso con reactivos de cloruro de benzoilo apropiadamente sustituidos. Los compuestos de ácido benzoico con diversos patrones de sustitución se encuentran disponibles comercialmente o se pueden elaborar utilizando procesos conocidos.
EJEMPLO 1. N- [2- (5-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorornetoxibenzantida (compuesto n° 1.001) Se agregó cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (0,34 g) a una solución de 2-amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (0,3 g) en DCM seco mezclado con TEA (0,27 mi) . La mezcla de reacción se agitó 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó gel de sílice a la mezcla de reacción y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo resultante cargado sobre gel de sílice se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,3 g, 54%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H), 5, 39-5, 49 (m, 2H) , 7,48 (dd, J =9,l, 1,9 Hz, 1H) , 7,51 (br d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,93 (m, 2H) , 8,01 (dd, J =9,1, 0,6 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J =1,9, 0,6 Hz, 1H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57, 09 (s, 3F) .
El material de partida, 2-amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se preparó de la siguiente manera: a. Una mezcla de 5-cloro-lfí-benzotriazol (8 g) , cloroacetona (6,5 mi), carbonato de potasio (9,5 g) y yoduro de potasio (0,5 g) se agitó en acetona (90 mi) a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar 1- (5-cloro-2ií-benzotriazol-2-il) -propan-2rona como un aceite límpido [1,8 g, 16%, Rf =0,6 (1:1 EA/heptano)]. Los dos otros regioisómeros también se aislaron, l-(6- cloro-lH-benzotriazol-l-il) -propan-2-ona [3,8 g, 35%, Rf =0,45 (1:1 EA/heptano)] y 1- ( 5-cloro-lH- benzotriazol-l-il) -propan-2-ona [3,2 g, 29%, Rf =0,35 (1:1 EA/heptano) ] . b. Se cargó amoníaco en metanol (50 mi) a -78°C por 5 min.
La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se trató con cianuro de sodio (0,7 g) , cloruro de amonio (0,9g) y 1- (5-cloro-2tf-benzotriazol-2-il) - propan-2-ona (2,25 g) . La mezcla de reacción se agitó por 6 días a temperatura ambiente antes de concentrarse bajo presión reducida. El residuo se colocó en acetato de etilo, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-amino-3- (5-cloro-2tf-benzotriazol-2-il) -2- metilpropionitrilo como un sólido amarillo claro (2,0 g, 79%). Rf =0,25 (1:1 EA/heptano) .
EJEMPLO 2. N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilbenzami da (compuesto n° 1.002) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (0,12 g, 71%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=408. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,75 (s, 3H) , 5, 40-5, 52 (m, 2H) , 7,48 (dd, J =9,1, 1,9 Hz, 1H) , 7,88-7,93 (m, 2H) , 7,99 (br d, J =7,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J =0,6Hz, 1H) , 8,13 (dd, J =1,9, 0,6 Hz, 1H) y 9,04 (s, 1H) .
EJEMPLO 3. N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobanzamida (compuesto n° 1.003) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (1,4 g, 75%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [ +H]=440. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,74 (s, 3H) , 5, 39-5,50 (m, 2H) , 7,48 (dd, J =9,1, 1,9 Hz, 1H) , 7,85-7,92 (m, 4H) , 8,01 (dd, J =9,l, 0,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J =1,9, 0,6 Hz, 1H) y 9,01 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,93 (s, 3F) .
EJEMPLO 4. N- [2- (5-Cloro-2JET-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 1.032) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con cloruro de 4-fenoxibenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (57 mg, 65%). MS (ES): M/Z [M+H]=432. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H) , 5,40-5,46 (m, 2H), 7,04-7,16 (m, 4H) , 7,20-7,27 (m, 1H) , 7,42-7,51 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 2H) , 7,99-8,05 (m, 1H) , 8,12-8,15 (m, 1H, ) y 8,74 (s, 1H) .
El cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparó haciendo reaccionar ácido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.
EJEMPLO 5. N- [2- (2H-Benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.004) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (2tf-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,1 g, 51%). Rf =0,55 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,39-5,49 (m, 2H), 7,45 (br s, 2H) , 7,51 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,94 (br d, J =7,5 Hz, 4H) y 8,93 (s, 1H) .
El 2-amino-3- (2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [1,9 g, 97%, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de lH-benzotriazol .
EJEMPLO 6. N- [2- (2H-Benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzami da (compuesto n° 1.005) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (2fí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 5, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,12 g, 59%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=406. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,39-5, 50 (m, 2H) , 7,46 (dd, J =6,6, 3,1 Hz, 2H) , 7,85-7, 95 (m, 6H) y 9, 01 (s, 1H) .
EJEMPLO 7. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-metil-2ff-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.006) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( 5-metil-2H-benzotriazol-2-il) propionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,09 g, 45%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=404. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 5,34-5,43 (m, 2H) , 7,30 (dd, J =8,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,52 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,68 (d, J =1,0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,90-7,97 (m, 2H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57, 08 (s, 3F) .
El 2-Amino-2-metil-3- (5-metil-2tf-benzotriazol-2-il) propionitrilo [2,1 g, 92%, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-metil-lH-benzotriazol .
EJEMPLO 8. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-metil-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzeunida (compuesto n° 1.007) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( 5-metil-2H-benzotriazol-2-il) propionitrilo, descrito en el Ejemplo 7, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,12 g, 57%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 5,34-5,44 (m, 2H) , 7,30 (dd, J =8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J =1,0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 7,84-7,94 (m, 4H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,94 (s, 3F) .
EJEMPLO 9. N- [2- (5-Cloro-6-metil-2H-benzotrias5ol-2-il) -1-ciano-1-meti1e i1] -4-trifluorornetoxibenzamida (compuesto n° 1.040) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (90 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (125 mg, 79%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) , 5,38 (d, J =13,4 Hz, 1H) , 5,44 (d, J =13,3Hz, 1H) , 7,52 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,93 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 7,96 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -57, 08 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [2,1 g, 92%, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 6-cloro-5-metil-ltf-benzotriazol .
EJEMPLO 10. N- [2- (5-Cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-1-metiletil] - -trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.041) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-6-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (90 mg, descrito en el Ejemplo 9) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,1 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (152 mg, 93%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,73 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 5,38 (d, J =13,4 Hz, 1H) , 5,45 (d, J =13,4 Hz, 1H), 7,87 (d J =8,5 Hz, 2H) , 7,91 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -41,93 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 11 a 51, 168 a 174, 196 y 197 se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción general : Producto final V = C-R8; W = C-R9; X = C-Ri0; Y = C-Rn; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Como se menciona precedentemente, es evidente para aquellos versados en el arte que los derivados modificados con sustitución variable en el anillo fenilo también se pueden realizar comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 11. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzami da (compuesto n° 1.008) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( 5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il ) propionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (65 mg, 26%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6) : 1,76 (s, 3H) , 5, 47-5, 57 (m, 2H) , 7,50 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,71 (dd, J =9,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,93 (m, 2H) , 8,20 (d, J =9,0 Hz, 1H), 8,50 (br s, 1H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -61,17 (s, 3F) y -57, 09 (s, 3F) .
El 2-amino-2-metil-3- (5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-iDpropionitrilo [1,2 g, 69%, Rf =0,35 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-trifluorometil-lff-benzotriazol, que se preparó de la siguiente manera: a. Una mezcla de 2-nitro-4-trifluorometilanilina (12 g) y paladio sobre carbón activado (0,6 g) en metanol se hidrogenó con una atmósfera de hidrógeno bajo agitación a temperatura ambiente por una hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomea y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. Este residuo luego se disolvió en ácido acético (100 mi) y agua (15 mi) y se enfrió 0°C antes de agregar ácido clorhídrico (4 mi) y una solución de nitrito de sodio (4,4 g) en agua (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos horas y luego se diluyó con agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener un sólido blanco opaco (8,0 g, 73%).
EJEMPLO 12. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5- rifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (coinpuesto n° 1.009) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( 5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo, descrito en el Ejemplo 11, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,16 g, 61%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,88 (s, 3H) , 5,39 (dd, J =112,8, 13,7 Hz, 2H) , 7,38 (br s, 1H) , 7,65 (d, J =9,1 Hz, 1H) , 7,75-7, 88 (m, 4H) , 8,02 (d, J =9,0 Hz, 1H) y 8,25 (br s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -63,01 (s, 3F) y -42,23 (s, 3F) .
EJEMPLO 13. N- [l-Ciano-2- (5 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzam da (compuesto n° 1.010) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (72 mg, 28%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H) , 5,41-5,51 (m, 2H) , 7,51 (d, J =8,l Hz, 2H) , 7,93 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 8,43 (br s, 2H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,10 (s, 3F) .
El 2-amino-3- (5, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [0,35 g, 79%, Rf =0,25 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5,6-dicloro-lH-benzotriazol, que se preparó de la siguiente manera: a. Se disolvió 4 , 5-diclorobencen-l, 2-diamina (4,8 g) en ácido acético (45 mi) y agua (15 mi) y se enfrió 0°C antes de agregar ácido clorhídrico (2 mi) y una solución de nitrito de sodio (2,8 g) en agua (15 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se diluyó con agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo resultante se disolvió en etanol caliente. Se retiraron por filtración todos los sólidos residuales y el material filtrado se dejó enfriar. La adición de agua formó un sólido que se filtró, se lavó con agua y se secó para dar un sólido color tostado (2,8 g, 55%).
EJEMPLO 14. N- [l-Ciano-2- (5 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.011) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 13, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 34%). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H N R: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H) , 5,41-5,51 (m, 2H) , 7,82-7,91 (m, 4H) , 8,41 (br s, 2H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz , DMSO-de) : -41, 94 (s, 3F) .
EJEMPLO 15. N- [l-Ciano-2- (4 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-±l) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.012) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (83 mg, 33%). Rf =0,65 ( 1 : 1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,40-5,55 (m, 2H), 7,47 (d, J =8,25 Hz, 2H) , 7,69 (dd, =l,5, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 8,13 (d, J =1,6 Hz, 1H) y 8,87 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,19 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (4, 6-dicloro-2tf-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo [0,35 g, 63%, Rf =0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5,7-dicloro-lH-benzotriazol . 5, 7-Dicloro-líf-benzotriazol (11 g, 99%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 2,4-dicloro-6-nitroanilina (12 g) .
EJEMPLO 16. iV-[l-Ciano-2-(4,6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il)-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.013) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 15, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (50 mg, 20%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=475. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5, 40-5,56 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,79-7, 95 (m, 4H) , 8,10. (m, 1H) y 8,95 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42, 05 (s, 3F) .
EJEMPLO 17. N- [l-Ciano-2- ( , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil]bifanil-4-carboxamida (compuesto n° 1.046) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 4 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 15, y cloruro de 4-bifenilcarbonilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (32 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=450. NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,78 (s, 3H) , 5,45 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,55 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,51 (t, J =7,5 Hz, 1H) , 7,70-7,78 (m, 3H) , 7,81 (d, J =8,4 Hz, 2H) , 7,90 (d, J =8,5 Hz, 2H) , 8,18 (d, J =l,6 Hz, 1H) y 8,83 (s, 1H) .
EJEMPLO 18. N- [l-Ciano-2- ( , 6-didoro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metile il] -4-tert-butilbenzamida (compuesto n° 1.053) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 15, y cloruro de 4-tert-butilbenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (80 mg) . MS (ES) : , /Z [M+H]=430. NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,30 (s, 9H) , 1,75 (s, 3H) , 5,47 (q, ,7 =17,8 Hz, 2H) , 5,51 (d, .7 =8,3 Hz, 2H), 7,70-7,76 (m, 3H) , 8,18 (d, J =l,5 Hz, 1H) y 8,70 (br s, 1H) .
EJEMPLO 19. ?- [2- (4-Cloro-6-trifluoromatil-2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.014) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-cloro-6-trifluorometil-2-?-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (0,66 g, 82%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,77 (s, 3H) , 5, 46-5, 67 (m, 2H) , 7,50 (d, J =8,l Hz, 2H) , 7,89-7,96 (m, 2H) , 8,56 (br s, 1H) y 8,87 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -61,07 (s, 3F) y -57,15 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (4-cloro-6-trifluorometil-2tf-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [1,7 g, 89%, Rf =0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 7-cloro-5-trifluorometil-lH-benzotriazol . El 7-cloro-5-trifluorometil-lH-benzotriazol (4,6 g, 99%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 4-amino-3-cloro-5-nitrobenzotrifluoruro ( 5 g) .
EJEMPLO 20. N- [2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzami da (compuesto n° 1.015) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 19, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,45 g, 90%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=508. 1H NMR: (400 MHz , DMSO-de) : 1,77 (s, 3H) , 5, 49-5, 65 (m, 2H) , 7, 84-7, 93 (m, 5H) , 8,56 (d, J =l,l Hz, 1H) y 8,95 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz , DMSO-d6) : -61,09 (s, 3F) y -42,03 (s, 3F) .
EJEMPLO 21. N- [l-Ciano-2- (5-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-tri£luorometoxibenzam±da (compuesto n° 1.016) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,25 g, 45%). Rf =0,45 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=415. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 5,46-5, 59 (m, 2H) , 7,51 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,76 (dd, J =8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H) , 8,17 (dd, J =8,9, 0,9 Hz, 1H) , 8,77 (m, 1H) y 8,93 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,11 (s, 3F) .
El 2-amino-3- (5-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [0,85 g, 75%, Rf =0,15 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-ciano-lH-benzotriazol . El 5-ciano-lH-benzotriazol (5,7 g, 65%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 4-amino-3-nitrobenzonitrilo (10 g) .
EJEMPLO 22. N- [l-Ciano-2- (5-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.017) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-ciano-2tf-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el. Ejemplo 21, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,46 g, 81%). Rf =0,45 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H.]=431. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H), 5, 46-5, 59 (m, 2H) , 7,76 (dd, J =8,9, 1,3 Hz, 1H) , 7,84-7, 93 (m, 4H), 8,18 (d, J =8, Hz, 1H) , 8,78 (br s, 1H) y 9,01 (br s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,93 (s, 3F) .
EJEMPLO 23. N- [2- ( , 6-Bis (trifluorornetil) -2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-txifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.018) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4 , 6-bis (trifluorometil) -2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,41 g, 88%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=526. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1,79 (s, 3H), 5,61 (dd, J =55,9, 13,3 Hz, 2H) , 7,48 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,88-7,91 (m, 2H) , 8,13 (s, 1H) , 8,83 (s, · 1H) y 8,98 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,18 (s, 3F) , -61,00 (s, 3F) y -61,59 (s, 3F) .
Se preparó 2-amino-3- (4, 6-bis (trifluorometil) -2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [1,5 g, 77%, Rf =0,3 (1:1 EA/heptano) ] usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5,7-bis (trifluorometil) -2tf-benzotriazol . El 5,7- Bis (trifluorometil) -lií-benzotriazol (5,2 g, 99%) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, pero comenzando a partir de 3,5- bis (trifluorometil) -1, 2-fenilendiamina (5 g) .
EJEMPLO 24. N- [2- (4 , 6-Bis (trifluorometil) -2H-benzotxiazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.019) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4 , 6-bis (trifluorometil) -2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 23, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,40 g, 83%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=542. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,79 (s, 3H), 5,62 (dd, J =60,6, 13,3 Hz, 2H) , 7,76-7,97 (m, 4H), 8,13 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) y 8,97 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -61,62 (s, 3F) , -61,04 (s, 3F) y -42,10 (s, 3F) .
EJEMPLO 25. N- [2- (5-Bromo-2ff-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.020) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-bromo-2fí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,36 g, 72%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H) , 5,44 (dd, _J =26,8, 13,3 Hz, 2H) , 7,51 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,58 (dd, J =9,l, 1,8 Hz, 1H) , 7,91-7,96 (m, 2H) , 7,96 (dd, J =9,l, 0,5 Hz, 1H) , 8,29 (dd, J =1,1 , 0,5 Hz, 1H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,09 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 5-bromo-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo [1,7 g, 93%, Rf =0,35 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-bromo-lH-benzotriazol . Se preparó 5-bromo-lH-benzotriazol usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, pero comenzando a partir de 4-bromo-l, 2-diamino benceno.
EJEMPLO 26. N- [2- (5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.021) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-bromo-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 25, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,45 g, 87%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1,74 (s, 3H), 5,36-5, 53 (m, 2H) , 7,58 (dd, J =9,l, 1,8 Hz, 1H) , 7,84-7,92 (m, 4H) , 7,95 (dd, J =9,l, 0,5 Hz, 1H) , 8,29 (dd, J =l,7, 0,6 Hz, 1H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,93 (s, 3F) .
EJEMPLO 27. N- [-2- (6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.033) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (192 mg, 55%). MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,74 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 5,35-5,51 (m, 2H) , 7,27 (s, 1H), 7,52 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,88-7,95 (m, 3H) y 8, 84 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,12 (s, 3F) .
El 2-amino-3- (6-cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-rnetilpropionitrilo (0,4 g, 67%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-cloro-7-metil-lH-benzotriazol . El 5-cloro-7-metil-lH-benzotriazol (4,35 g, 97%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 4-cloro-2-metil-6-nitroanilina (5 g) · EJEMPLO 28. N- [2- (6-Cloro-4-metil-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzami da (compuesto n° 1.034) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-4-metil-2fí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 27, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (233 mg, 64%). S (ES): M/Z [M+H]=454. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 5,44 (dd, J =57,5, 13,3 Hz, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,79-7,99 (m, 5H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,01 (s, 3F) .
EJEMPLO 29. N- [2- (6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- fenoxibenzamida (compuesto n° 1.039) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-4-metil-2íí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 27) y cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,067 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (90 mg, 84%). MS (ES): M/Z [M+H]=446. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 5,38 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,45 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 7,08 (t, J=8,25 Hz, 4H), 7,23 (t, 1 H) , 7,28 (s, 1 H) , 7,45 (t, 2 H) , 7,84 (d, J=8,79 Hz, 2 H) , 7,91 (m, 1H) y 8,68 (s, 1H) . cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparó haciendo reaccionar ácido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.
EJEMPLO 30. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-trifluorometoxi-2ff-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.035) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-trifluorometoxi-2ií-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (140 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=474. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-ds) : 1,75 (s, 3H) , 5,44 (d, J =13,3 Hz, 1H), 5,51 (d, J =13,4Hz, 1H) , 7, 45-7, 52 (m, 3H) , 7,93 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 8,06 (br s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J =9,9 Hz) y 8,89 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57, 42 (s, 3F) y -57,11 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-trifluorometoxi-2tf-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (0,24 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-trifluorometoxi-lH-benzotriazol (3,2 g) . 5-Trifluorometoxi-lH-benzotriazol (3,4 g, 74%) se. preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 2-nitro-4-trifluorometoxianilina (5 g) .
EJEMPLO 31. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-trifluorornetoxi-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzami da (compuesto n° 1.036) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-trifluorometoxi-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 30) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,12 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (142 mg, 83%) . MS (ES): M/Z [ +H]=490. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,75 (s, 3H), 5,48 (d, J =13,4 Hz, 1H) , 5,52 (d, J =13,3Hz, 1H) , 7,47 (d, J =10,6 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 4H) , 8,05 (br s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J =9,3 Hz) y 8,98 (br s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -57,43 (s, 3F) y -41,96 (s, 3F) .
EJEMPLO 32. N- [2- (6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.037) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (148 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,77 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 5,46 (d, J =13,2 Hz, 1H) , 5,60 (d, J =13,4Hz, 1H) , 7,49 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,89 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) y 8,85 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -61,51 (s, 3F) y -57,16 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (0,82 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-cloro-7-trifluorometil-lH-benzotriazol (2,5 g) . 5-Cloro-7-trifluorometil-lH-benzotriazol (2,5 g, 55%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 2-amino-5-cloro-3-nitrobenzotrifluoruro (5 g) .
EJEMPLO 33. N- [2- (6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.038) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-4-trifluorometil-2H- benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 32) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,12 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (142 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. N R: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,77 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,46 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,62 (d, J =13,3Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 4H) , 7,96 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) y 8,93 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42, 05 (s, 3F) y -61,51 (s, 3F) .
EJEMPLO 34. N- [2- (6-Cloro-4-trifluorometil-25-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 1.042) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 32) y cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,10 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (95 mg, 58%) . Rf =0,75 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=500. NMR: (400 MHz, DMSO-de): 1,76 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 5,47 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,57 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 7,04-7,12 (m, 4H) , 7,22 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,57 (s, 1H) y 8,69 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de): -61,41 (s, 3F) . cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparó haciendo reaccionar ácido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.
EJEMPLO 35. N- [2- (4-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.043) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-cloro-2H-benzotr-iazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (142 mg, 80%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H N R: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,77 (s, 3H) , 5,43 (d, J =13,4 Hz, 1H) , 5,54 (d, J =13,4Hz, 1H) , 7,46 (t, 1H), 7,50 (d, J =7,9 Hz, 2H) , 7,59 (d, J =6,8 Hz, 1H) , 7,91-7,97 (m, 3H) y 8,90 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57, 12 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (4-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (0,3 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 7-cloro-líf-benzotriazol (1,0 g) . 7-cloro-lH-benzotriazol (1,0 g, 23%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 3-cloro-2-nitroanilina (5 g) .
EJEMPLO 36. N- [2- (4-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.044) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-cloro-2íf-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 35) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,1 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (130 mg, 70%) . Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=440. NMR: (400 MHz, DMSO-de) 1,75 (s, 3H) , 5,43 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,55 (d, J =13,4Hz, 1H), 7,46 (t, J =8,0 Hz, 1H) , 7,59 (d, J =6,7 Hz, 1H) , 7, 75-7, 95 (m, 5H) y 8,97 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41, 98 (s, 3F) .
EJEMPLO 37. N- [2- (4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 1.045) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 4-cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 35) y cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,10 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (70 mg, 38%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=432. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H), 5,43 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,50 (d, J^ =13,3 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H) , 7,22 (t, J =7,4 Hz, 1H) , 7, 43-7, 48 (m, 3H) , 7,59 (d, J =6,6 Hz, 1H) , 7,84 (d, J =8,9 Hz, 2H) , 7,94 (d, J =8,0 Hz, 1H) y 8,73 (s, 1H) . cloruro de 4-fenoxibenzoilo se preparó haciendo reaccionar ácido 4-fenoxibenzoico con cloruro de oxalilo.
EJEMPLO 38. N- [2- (4-Bromo-6-cloro-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzami da (compuesto n° 1.060) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 4-bromo-6-cloro-2fT-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (1,0 g) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (1,5 g, 90%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H), 5,42 (d, 1H) , 5,53 (d, 1H) , 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,86 (d, J=l,6 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,20 (d, J=l,6 Hz, 1H) y 8,88 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 4-bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 7-bromo-5-cloro-lH-benzotriazol . El 7-Bromo-5-cloro-lH-benzotriazol (7,6 g, 99%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, pero comenzando a partir de 3-bromo-5-cloro-l, 2-diaminobenceno que se preparó de la siguiente manera: a. Una mezcla de 4-cloro-2-nitroanilina (10 g) y N- bromosuccinimida (11,3 g) en acetonitrilo (200 mi) se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y luego se vertió en agua y se dejó agitar a temperatura ambiente por una hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo resultante se cargó sobre gel de sílice se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-bromo-4-cloro-6- nitroanilina como un sólido amarillo (11,5 g, 79%). Rf =0,6 (3:7 EA/heptano) . b. A una suspensión en agitación enérgica de polvo de hierro (1,1 g) en etanol (10 mi) se agregó ácido clorhídrico concentrado (2,5 mi) y la mezcla se calentó a 65°C. Luego de 4 horas, se agregó una solución acuosa al 25% de cloruro de amonio (4 mi) seguida por la adición lenta de una solución de 2- bromo-4-cloro-6-nitroanilina (1 g) en etanol. Luego de 3 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó agente de filtro Celite® directamente a la mezcla. La suspensión se filtró a través de un tapón de agente de filtro Celite®. El material filtrado se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de agente de filtro Celite®. La solución filtrada se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3-bromo-5- cloro-1, 2-diaminobenceno como un sólido blanco opaco (0,86 g, 98%). Rf =0,25 (3:7 EA/heptano) .
EJEMPLO 39. N- [l-Ciano-l-matil-2- ( , 5 , 7-tricloro-2ff-benzo'briazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzami da (compuesto n° 1.064) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( 4 , 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (150 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (210 mg, 87%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=492. 1H N R: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 5,45 (d, 1H) , 5,59 (d, 1H) , 7,47 (d, J =8,25 Hz, 2H) , 7,69 (dd, J =1,5, 0,8 Hz, 1H) , 7,81-8,04 (m, 3H) y 8,83 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-2-metil-3- (4, 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo [1,3 g, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 4 , 5, 7-tricloro-lH-benzotriazol . 4 , 5 , 7-Tricloro-lfí-benzotriazol (4 g, 85%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 2-nitro-3, 4 , 6-tricloroanilina (6,1 g) que se preparó de la siguiente manera: a. Se disolvió 2 , , 5-tricloroanilina (10 g) en anhídrido acético (50 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se secó con aire para dar N- (2,4,5- triclorofenil) acetamida como un sólido blanco opaco (12 g, 99%). Rf =0,5 (1:1 EA/heptano). b. A una solución de N- (2, 4, 5-triclorofenil) acetamida (12 g) en ácido sulfúrico concentrado (50 mi) a 0°C, se agregó por goteo, ácido nítrico concentrado (8 mi) . Luego de completarse la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Luego de 5 horas, la mezcla se vertió en agua con hielo (200 mi) . El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se cristalizó a partir de una mezcla de agua y etanol. El sólido resultante se filtró y se secó para dar N- (2-nitro-3, 4, 6-triclorofenil) - acetamida como un sólido gris (12 g, 99%) . c. Una solución de N- (2-nitro-3, 4, 6- triclorofenil) acetamida (7 g) en dioxano y ácido clorhídrico concentrado (70 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para eliminar el dioxano, se diluyó con agua (150 mi), se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 2-nitro- 3, 4 , 6-tricloroanilina como un sólido gris (6,1 g, cuantitativo). Rf =0,6 (3:7 EA/heptano) .
EJEMPLO 4J N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.065) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( , 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (150 mg, descrito en el Ejemplo 39) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,1 mi), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, 80%) . Rf =0,55 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 5,45 (d, J =13,3 Hz, 1H) , 5,61 (d, J =13,3 Hz, 1H), 7, 83-7, 92 (m, 4H) , 7,94 (s, 1H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 41. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] - 4- (1 , 2 , 2 , 2-tetrafluoroetil) benzamida (compuesto n° 1.069) Usando un procedimiento similar, al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (4 , 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il ) -propionitrilo (35 mg, descrito en el Ejemplo 39) y cloruro de 4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoroetil) benzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido (6,2 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=508. NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,90 (s, 3H) , 5,20 (d, J=13,8 Hz, 1 H) , 5,53 (d, ¡J=13,8 Hz, 1H) , 5,69 (dq, J=44,3 Hz, 5,9 Hz, 1H) , 7,54 (br.s, 1 H) , 7,58 (s, 1H) , 7,60 (d, J=8,l Hz, 2H) y 7,98 (d, J=8,2 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -197, 6 - -197, 1 (m, 1F) , -79,0 (q, J=5, 9 Hz, 3F) . cloruro de 4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoroetil) benzoilo se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de éster metílico del ácido 4- formilbenzoico (4 g) en THF (40 mi), se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 molar en THF, 2,4 mi), seguido por una solución de (trifluorometil) trimetilsilano (THF 2 molar, 13, mi). Se agregó agua para detener la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 4- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzoato de metilo (4,5 g, 78%). 1H NMR: (400 Hz, DMSO-de) : 3,86 (s, 3H) , 5,30 (m, 1H) , 7,01 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 8,00 (d, J=8,4 Hz, 2H),19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -77,0 (d, J=7, 3 Hz, 3F) .
A una solución fría de 4- (2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) benzoato de metilo (0,94 g) en DCM (9 mi) se agregó trifluoruro de (dietilamino) azufre (1,2 mi) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con más DCM. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 4- (1,2, 2,2-tetrafluoroetil) benzoato de metilo (0,94 g, 99%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 3,88 (s, 3H) , 6,52 (m, 1H) , 7,69 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 8,09 (d, J=8,l Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -197,9 (m, 1 F) , -78,0 (m, 3F) Una mezcla de 4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoroetil) benzoato de metilo (190 mg) e hidróxido de litio (19 mg) en metanol y agua se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo ligeramente ácida con una solución de ácido clorhidrico 6 N y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar ácido 4- (1,2,2, 2-tetrafluoroetil) benzoico (86 mg, 48%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 6,50 (m, 1H) , 7,65 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 8,07 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 13,43 (br. s., 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : - 199, 0 - -196, 4 (m, 1F) , -78,0 (m, 3F) d. Se agregó cloruro de oxalilo (0,13 mi) a ácido 4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoroetil) benzoico (96 mg) en DCM (5 mi) y dimetilformamida (0,2 mi). Luego de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar cloruro de 4- (1,2, 2,2- tetrafluoroetil) benzoilo.
EJEMPLO 42. N- [2- (4-Cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.070) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-cloro-6-metoxi-2fí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (50 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (87 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, DICL0R0METAN0-d2) : 1,86 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 5,11 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 5,35 (d, J=13, 9 Hz, 1H) , 7,05 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,20 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,67 (s, 1H) y 7,93 (d, J=8,8 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DICLOROMETANO-d2) : -58,5 (s, 3F) .
El 2-amino-3- (4-cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 7-cloro-5-metoxi-líí-benzotriazol . El 7-Cloro-5-metoxi-lH-benzotriazol (0,8 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13, parte a, pero comenzando a partir de 3-cloro-l, 2-diamino-5-metoxibenceno. El 3-Cloro-l, 2-diamino-5-metoxibenceno (1,88 g, 75%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38, parte a y b, pero comenzando a partir de 4-metoxi-2-nitroanilina (16,8 g) y A/-clorosuccinimida (15 g) en la parte a para dar la 6-cloro-4-metoxi-2-nitroanilina (2,9 g, 14%) usada en la parte b.
EJEMPLO 43. N- [2- (4-Cloro-6-metoxi-2H-bensotriazol-2-il) -1-ciano-l-me ile il] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.071) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 4-cloro-6-metoxi-2ií-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 42) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,04 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (45 mg, 51%) . S (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) : 1,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) , 5,11 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 5,36 (d, J=13, 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,20 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 2H) y 7,92 (d, J=8,6 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DICLOROMETANO-d2) : -42,8 (s, 3F) .
EJEMPLO 44. N- [l-ciano-2- (5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.072) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (150 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (190 mg, 70%). Rf =0,35 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=420. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 5,32 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 5,37 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J=9,3, 2,1 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,52 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,82 (dd, J=9,3, 0,4 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=8,9 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-amino-3- (5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-metoxi-lH-benzotriazol que se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de cloruro de 1 , 2-diamino-4- metoxibenceno (2 g) en acetonitrilo (20 mi) se agregó por goteo tert-butilnitrito (1,35 mi) a 0°C. Luego de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo sólido, el cual luego se disolvió en agua. La solución acuosa se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 5-metoxi-lH-benzotriazol como un sólido blanco opaco (1,2 g, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=150.
EJEMPLO 45. N- [l-ciano-2- (5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.073) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (120 mg, descrito en el Ejemplo 44) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,16 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (150 mg, 66%). Rf =0,3 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=436. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1,73 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 5,32 (d, j=13,4 Hz, 1H) , 5,38 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 7,10 (dd, -7=9,3, 2,3 Hz, 1H) , 7, 24 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,82 (dd, J=9,2, 0,4 Hz, 1H) , 7,87 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,92 (d, J=8,6 Hz, 2H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 46. N- [l-Ciano-2- (5 , 7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzam da (compuesto n° 1.090) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (90 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (65 mg, 44%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): /Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1,76 (s, 3 H) , 5,47 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 5,58 (d, J-13,4 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,70 - 8,10 (m, 3H) y 8,86 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -127,6 (d, J=5,9 Hz, 1F) y -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5, 7-dicloro-4-fluoro-2ií-benzotriazol-2-il) - 2-metilpropionitrilo [1,3 g, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5,7-dicloro-4-fluoro-lH-benzotriazol . El 5, 7-Dicloro-4-fluoro-lH-benzotriazol (4 g, 85%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 4 , 6-dicloro-3-fluoro-2-nitroanilina . El 4,6-Dicloro-3-fluoro-2-nitroanilina (6,1 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39, parte a, b y c, pero comenzando a partir de 2, 4-dicloro-5-fluoroanilina (10 g) · EJEMPLO 47. N- [l-Ciano-2- (5,7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metile il] -4-trifluorometiltiobenzainida (compuesto n° 1.091) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (90 mg, descrito en el Ejemplo 46) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,06 mi), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (95 mg, 62%) . Rf =0,55 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=492. NMR: (400 MHz, DMSO-de) 1,76 (s, 3H) , 5,47 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 5,60 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,58 - 8,22 (m, 5H) y 8,94 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -127,6 (d, J=5,3 Hz, 1F) y -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 48. N- [2- (5-Cloro-4,7-dimetil-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.092) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-4 , 7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (120 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (85 mg, 41%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400. MHz DMSO-d6) 1,74 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H), 5,35 (d, J=13,3 Hz, 1H), 5,52 (d, J=13,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=0,6 Hz, 1H) , 7,51 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,91 (d, J=8,8 Hz, 2H) y 8,78 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,2 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-cloro-4, 7-dimetil-2ií-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo [1,3 g, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-cloro- , 7-dimetil-lfí-benzotriazol. El 5-Cloro-4 , 7-dimetil-líí-benzotriazol (4 g, 85%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 4-cloro-3, 6-dimetil-2-nitroanilina . El 4-Cloro-3, 6-dimetil-2-nitroanilina (6,1 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39, parte a, b y c, pero comenzando a partir de 4-cloro-2 , 5-dimetilanilina (10 g) .
EJEMPLO 9. N- [2- (5-Cloro-4 , 7-dimetil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.093) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-4 , 7-dimetil-2tf-benzotriazol-2-il) -2-metilpropíonitrilo (120 mg, descrito en el Ejemplo 48) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,09 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (180 mg, 85%) . Rf =0,7 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=468. NMR: (400 MHz, DMSO-de)'. 1,74 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 5,34 (d, J=13,3 Hz, 1H), 5,54 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,24 (d, J=0,7 Hz, IH) , 7,81 - 7,93 (m, 4H) y 8,86 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42, 1 (s, 3F) .
EJEMPLO 50. N- [2- (5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2- II) -l-ciano-l-metiletil] -4-tri£luorometoxibenzamlda (compuesto n° 1.094) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (120 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg, 68%) . Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . S (ES): M/Z [M+H]=500. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,75 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 5,40 (d, J=13,3 Hz, 1H), 5,54 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=5,7 Hz, 1H) , 7,51 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,91 (d, J=8,7 Hz, 2H) y 8,82 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de): -122,4 (d, J=5,3 Hz, 1F) y -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [1,3 g, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-bromo-4-fluoro-7-metil-ltf-benzotriazol · 5-Bromo-4-fluoro-7-metil-lH-benzotriazol (4 g, 85%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, parte a, pero comenzando a partir de 4-bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilina . El 4-Bromo-3-fluoro-6-metil-2-nitroanilina (6,1 g) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 39, parte a, b y c, pero comenzando a partir de 4-bromo-5-fluoro-2-metilanilina (10 g) .
EJEMPLO 51. N- [2- (5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.095) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-bromo-4-fluoro-7-metil-2ií-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (120 mg, descrito en el Ejemplo 50) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,09 mi), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (175 mg, 88%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [ +H]=516. N R: (400 Hz, DMSO-de): 1,75 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 5,41 (d, J=13,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J=5,9, 1,1 Hz, 1H) , 7,85-7, 90 (m, 4H) , 8,90 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -122,4 (d, J=5,3 Hz, 1F) , -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 52. N- [2- (4-Bromo-5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-1-metilotil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.057) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-bromo-5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (48 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (43 mg, 56%). MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,42 (d, J =13,4 Hz, 1H) , 5,54 (d, J =13,4Hz, 1H) , 7,51 (d, J =8,l Hz, 2H) , 7,63 (d, J =9,0 Hz, 1H) , 7,93 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 8,02 (d, J =9,0 Hz, 1H) y 8,88 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-amino-3- (4-bromo-5-cloro-2í-'-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (48 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y ' b, pero comenzando a partir de 4-bromo-5-cloro-lH-benzotriazol (213 mg) que se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de 5-cloro-lH-benzotriazol (1 g) y acetato de sodio (lg) en ácido acético se agregó bromo (2 g) . Luego de 10 días a temperatura ambiente, la mezcla se trató con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía líquida semipreparativa para dar 4-bromo-5-cloro-lH-benzotriazol como un sólido blanco opaco (213 mg, 14%). MS (ES): M/Z [M+H]=232. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 7,58 (d, J =8,7 Hz, 2H) y 7, 91 (d, J =8,7 Hz, 1H) .
EJEMPLO 53. N- [2- (5-Cloro- , 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.083) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-4, 7-dibromo-2íí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (390 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (530 mg, 90%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=58Ó. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3 H) , 5,43 (d, J=13,3 Hz, 1H), 5,59 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7, 84 - 7, 96 (m, 2H) , 8,04 (s, 1H) y 8,83 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 5-cloro-4 , 7-dibromo-2#-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (440 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-cloro-4 , 7-dibromo-lfí-benzotriazol (4,2 g) que se preparó de la siguiente manera adaptando un procedimiento descrito en la literatura por K. Kopanska et al. en Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 13 (2005) página 3601 y en Bioorganic & Medicinal Chemistry, volumen 12 (2004), páginas 2617-2624: a. A una solución de 5-cloro-lH-benzotriazol (7,7 g) y sulfato de sodio (19 g) en ácido sulfúrico (100 mi) se agregó lentamente bromo (15 mi) . Luego de 2 días a temperatura ambiente, se agregó agua lentamente a la mezcla fría y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se trituró con acetato de etilo. El material orgánico filtrado se recogió y se trató con una solución saturada de bisulfito de sodio, una solución saturada de bicarbonato de sodio, luego agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 5-cloro-4 , 7-dibromo-líí-benzotriazol como un sólido (11,2 g, 71%). MS (ES): M/Z [M+H]=310. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 8,0 (s, 1H) .
EJEMPLO 54. N- [2- (5-Cloro- , 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzam da (compuesto n° 1.085) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-4, 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (44 mg, descrito en el Ejemplo 53) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (15 mg, 22%). MS (ES): M/Z [M-H]=594. NMR: (400 MHz , DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,43 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 5,61 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,88 (q, J=8,5 Hz, 4H) , 8,04 (s, 1H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 55. N- [2- (4-Bromo-5 , 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.086) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4-bromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (260 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=536. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 5,44 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 5,59 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 7,51 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,84 - 7,99 (m, 3H) y 8,83 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (4-bromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 4-bromo-5, 7-dicloro-lH-benzotriazol que se preparó junto con 4, 6-dibromo-5, 7-dicloro-lH-benzotriazol usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 53 pero usando 5, 7-dicloro-l/í-benzotriazol descrito en el Ejemplo 15.
EJEMPLO 56. N- [2- (4-Bromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.087) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 4-bromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (110 mg, descrito en el Ejemplo 55) . MS (ES): M/Z [M+H]=552. NMR: (400 MHz , DMS0-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,44 (d, J-13,3 Hz, 1H) , 5,60 (d, J=13,7 Hz, 1H) , 7,75 - 8,04 (m, 5H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 57. N- [l-Ciano-2- (4 , 6-dibromo-5 , 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorornetoxibenzamida (compuesto n° 1.088) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 4 , 6-dibromo-5 , 7-dicloro-2íí-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (130 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=614. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de): 1,75 (s, 3H) , 5,45 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 5,59 (d, J=13,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,91 (d, J=8,8 Hz, 2H) y 8,82 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 4 , 6-dibromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2- 2 il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 4 , 6-dibromo-5, 7-dicloro-lH-benzotriazol que se preparó junto con 4-bromo-5, 7-dicloro-l tf-benzotriazol descrito en el Ejemplo 55 usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 53 pero usando 5, 7-dicloro-lfí-benzotriazol descrito en el Ejemplo 15.
EJEMPLO 58. N- [l-Ciano-2- (4 , 6-dibromo-5 , -dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metileti.l] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.089) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4, 6-dibromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-met.ilpropionitrilo, descrito en el Ejemplo 57, y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (100 mg) . MS (ES) : M/Z [M+H]=630. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,45 (d, =13,3 Hz, 1H), 5,60 (d, J=13,0 Hz, 1H) , 7, 82 - 7, 92 (m, 4H) y 8,90 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 59. N- [l-Ciano-l-metil-2- ( , 5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-pentafluoxotiobenzamida (compuesto n° 1.104) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (4, 5, 7-tricloro-2/."-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (105 mg, descrito en el Ejemplo 39) y cloruro de 4-pentafluorotiobenzoilo (126 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (210 mg) . MS (ES) : M/Z [M+Na]=556. 1H NMR: (400 Hz, CLOROFORMO-d) : 1,89 (s, 3H) , 5,20 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 5,53 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) y 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2 H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -167,8 (d, J=150,4 Hz, 4F) y -147,8 (quin, J=150, Hz, 1F) . » EJEMPLO 60. N- [2- (5-Cloro-4 , 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 1.098) Una solución de cloruro de 4-cianobenzoilo (0,16 mmol) en THF se agregó a una solución de 2-amino-3- ( 5-cloro-4 , 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 53) en THF mezclado con TEA (3%v./v.). La mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente luego se calentó a 45°C por 6 horas antes de evaporar el solvente bajo presión reducida. El producto crudo resultante se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó bajo presión reducida. Se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (10,8 mg) que se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES) : M/Z [M+H]=521, RT=0,66 min.
EJEMPLO 61. N- [2- (5-Cloro- , 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- (1 , 1,2, 2-tetrafluoroetoxi) benzami da (compuesto n° 1.099) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4- (1,1, 2,2-tetrafluoroetoxi) benzoilo (0,16 mmol) en THF, se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (5,9 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=612, RT=0,72 min.
EJEMPLO 62^ N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-iodobanzamida (compuesto n° 1.100) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-yodobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( 4 , 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 39) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (3,9 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=534, RT=0,73 min.
EJEMPLO 63^ N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-tr±fluorometilbenzamida (compuesto n° 1.101) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 39) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LC S. MS (ES): M/Z [M+H]=476, RT=0,72 min.
EJEMPLO 64^ N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-cianobenzéunida (compuesto n° 1.102) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-cianobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( , 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 39) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (4,2 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=433, RT=0, 64 min.
EJEMPLO 65_^ N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 5 , 7-tricloro-2ff-benzotriazol-2-il) -etil] -4- (1,1,2, 2-tetrafluoroetoxi) benzamida (compuesto n° 1.103) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4- (1,1, 2,2-tetrafluoroetoxi) benzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il ) -propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 39) en THF mezclado con TEA (3%v./v.)f se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (4,2 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=524, RT=0,72 min.
EJEMPLO 66. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 5, 7-tricloro-2H- benzotriazol-2-il) -etil] -3-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 1.146) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de 3-fluoro-cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 39) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0,73 min.
EJEMPLO 67. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 5 , 7-tricloro-2ff-benzotriazol-2-il) -etil] -2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 1.143) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de 2-fluoro-cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 39) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=494, RT=0,73 min.
Los compuestos de los Ejemplos 59 y 60 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH=CH2; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 68. N- [2- (6-Cloro-4-vinil-2fl-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-met letil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.075) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (2,3 g) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (3,2 g, 80%). Rf =0,45 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-dg) : 1,75 (s, 3H) , 5,41 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 5,51 (dd, J=ll,2, 1,2 Hz, 1H) , 5,55 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 6,45 (dd, J=17,7, 1,2 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J=17,6, 11,3 Hz, 1H) , 7, 48-7, 52 (m, 3H) , 7,93 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,03 (d, J=l,8 Hz, 1H) , y 8,87 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo [2,3 g, 97%, Rf =0,3 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -propan-2-ona. 1- ( 6-Cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -propan-2-ona (4 g, 85%) se preparó de la siguiente manera: a. Se calentó 1- ( 4-bromo-6-cloro-2ií-benzotriazol-2-il ) - propan-2-ona (3 g) , tributilvinilestaño (3,5g) y bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0,5 g) en tolueno (20 mi) a 50°C durante la noche. La mezcla, se concentró bajo presión reducida, se colocó en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de Celite®. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 1- ( 6-cloro-4-vinil-2H- benzotriazol-2-il) -propan-2-ona como un sólido blanco (2,2 g, 90%). Rf =0,5 (1:1 EA/heptano). 1- (4-Bromo-6- cloro-2H-benzotriazol-2-il) -propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a, pero comenzando a partir de 7- bromo-5-cloro-lH-benzotriazol descrito en el Ejemplo 38, parte a y b.
EJEMPLO 69. N- [2- (6-Cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.076) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (50 mg) descrito en el Ejemplo 59 precedente y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (0,05 mi), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (65 mg, 73%) . Rf =0,5 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=466. NMR: (400 MHz, DMSO-de): 1,75 (s, 3H) , 5,41 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 5,50 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J=13,4 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=17,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=17,6, 11,3 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1 H) , 7,84 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 8,03 (s, 1H) y 8,96 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 61 a 67 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: R"=O e Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-Ru; Ru = C02H, C02Me, CH2N(CH3)2, CH2OH, CH(OH)CH2OH, CHFCH2F Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(0); R7 = p-fenil-OCF3 EJEMPLO 7J 27-{2-[6-Cloro-4-(l,2-dihidroxietil) -2H-benzotriazol-2-il] -l-ciano-l-metil-etil} -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.077) A una solución de N- [2- ( 6-Cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (0,25 g) en 5 mi de una mezcla de THF y agua (10 a 1), se agregó periodato de sodio (0,24 g, 2,1 equivalentes) y una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (17 mi, 5 mol %) . Luego de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla 'se detuvo con una solución al 10 % de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros sólida blanca (110 mg, 40%) . Rf =0,35 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1, 74-1, 75 (d, 3H) , 3,40 - 3, 56 (m, 1H) , 3,67 -3,82 (m, 1H), 4,78 (dt, J=17,3, 6,0 Hz, 1H) , 5,01 - 5,12 (m, 1H), 5, 35 - 5, 43 (m, 1H) , 5,43 - 5,51 (m, 1H) , 5,61 (d, J= , 8 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,51 (d, J=7,9 Hz, 2H) , 7,93 (dd, J=8,7, 3,8 Hz, 2H), 7,98 (t, J=2,l Hz, 1H) y 8,92 (d, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -57,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 71. N-{2- [6-Cloro-4- (1, 2-difluoroetil) -2H-benzotriazol-2-il] -l-ciano-l-metil-etil} -4-trifluorometoxiienzéuoida (compuesto n° 1.078) A una solución de N-{2- [ 6-Cloro-4- ( 1 , 2-dihidroxietil) -2H-benzotriazol-2-il] -1-ciano-l-metil-etil } -4-trifluorometoxibenzamida (50 mg) en DCM (3 mi), se agregó Deoxofluor™ [Trifluoruro de Bis (2-metoxietil) aminoazufre] (0,07 mi). Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros sólida blanca (35 mg, 69%). Rf =0,7 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=488. 1H NMR: (400 Hz, CLOROFORMO-d) : 1, 88 - 1, 89 (d, 3H) , A, 11 - 5,00 (m, 2H) , 5,19 (dd, J=13,7, 4,5 Hz, 1H) , 5,47 (t, J=13,9 Hz, 1H) , 5,99 - 6,25 (m, 1H), 7,20 (d, J=18,7 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,53 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Hz, 2H) y 7,90 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -192,2 (s, 1F) , -58,1 (s, 3F) y 3,1 (br. s., 1F) .
EJEMPLO 72. ít- [2- (6-Cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorornetoxibenzamida (compuesto n° 1.079) Una solución de N- [2- ( 6-Cloro-4-vinil-2fí-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (0,29 g) en 35 mi de una mezcla 3 a 1 de DCM y metanol se trató cón gas ozono por 15 minutos. Luego de agitar una hora a -78 °C, la mezcla se purgó 10 minutos con oxígeno y luego se detuvo con sulfuro de dimetilo seguido por una solución al 10 % de tiosulfato de sodio, luego se diluyó con DCM (100 mi). La mezcla se separó, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g, 79%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . MS (ES) : M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,58 (s, 3H) , 5,24 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 5,47 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,94 (br. s, 1H), 8,00 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 8,22 (d, J=l,9 Hz, 1H) y 10,34 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 73. N- [2- (6-Cloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.080) A una solución de N- [2- ( 6-Cloro-4-formil-2H-benzotriazol- 2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (0,18 g) en metanol (3 mi) se agregó una solución metanólica 2 molar de dimetilamina (0,24 mi). Luego de una hora de agitar a temperatura ambiente, se agregó decaborano (15 mg) y la mezcla se agitó una hora más antes de concentrarse bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 52%). Rf =0,2 (3:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,81 (s, 3H) , 2,31 (s, 6 H), 3,75 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 3,92 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 5,12 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 5,52 (d, J=13,7 Hz, 1H) , 7,32 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,36 (s, 1H) , 7,81 (d, J=l,7 Hz, 1H) y 7,95 (br. d, J=8,7 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 74. N- [2- (6-Cloro-4-hidroximetil-2H-benzotriazol-2-il) - 1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.081) A una solución de N- [2- (6-Cloro-4-formil-2/í-benzotriazol- 2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (150 mg) en etanol (2 mi) enfriada en un baño de hielo se agregó triacetoxiborhidruro de sodio (0,22 g) . Luego de 6 horas a temperatura ambiente, se agregó más triacetoxiborhidruro de sodio (0,29 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 67%). Rf =0,4 (3:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,87 (s, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 5,15 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 5,43 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43 (dt, J=l,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,80 (d, J-=l,8 Hz, 1H) y 7,88 (d, J=8,8 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58, 1 (s, 3F) .
EJEMPLO 75^ ácido 6-cloro-2- [2-ciano-2- ( { [4- (trifluorornetoxi) fenil] carbonil)ami no) -propil] -2H-benzotriazol-4-carboxilico (compuesto n° 1.082) A una solución de N- [2- ( 6-Cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (1,5 g) en una mezcla de THF (25 mi), t-butanol (10 mi) y 2-metil-2- buteno se agregó por goteo la solución de hipoclorito de sodio (0,9 g) y fosfato diácido de sodio (l,15g) en agua (20 mi). Luego de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (50 mi) y se acidificó a pH 2 con HC1 normal. El sólido blanco se filtró y se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (1,35 g, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,72 (s, 3 H) , 5,48 - 5, 64 (m, 2 H) , 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2 H) , 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,99 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 8,23 (d, J=l,8 Hz, 0 H) y 9,41 (br. s., 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -57,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 76. 6-cloro-2- [2-ciano-2- ( { [4- (trifluorometoxi) fenil]carbonil}-amino)propil] -2H-benzotriazol-4-carboxilato de metilo (compuesto n° 1.084) Una solución 2 molar en éter de trimetilsilildiazometano se agregó a ácido 6-cloro-2- [2-ciano-2- ( { [4- ( trifluorometoxi) fenil] carbonil } amino) -propil] -2H-benzotriazol-4-carboxílico (100 mg) disuelto en una mezcla 10 a 1 de THF y metanol (2 mi) . Luego de dejar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 40%). MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3 H) , 3,78 (s, 3 H) , 5,44 (d, Hz, 1 H) , 5,58 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,92 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,02 (d, J=l,9 Hz, 1 H) , 8,52 (d, J=l,9 Hz, 1 H) y 8,87 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
La preparación de ácido 6-cloro-2- [2-ciano-2- ( { [ 4-( trifluorometoxi) fenil] carbonil}amino) -propil] -2H-benzotriazol-4-carboxilico se describe en el Ejemplo 75 precedente.
El compuesto del Ejemplo 77 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: NaCN NH3 NH..CI MeOH Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-CH2NH2; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 77. N- [2- (4-Aminometil-6-cloro-2ff-benzofcriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzam da (compuesto n° 1.074) A una solución de éster tert-butilico del ácido {6-cloro-2- [ 2-ciano-2-metil-2- ( 4-trifluorometoxi-benzoilamino) -etil ] -2H-benzotriazol-4-ilmetil } -carbámico (100 mg) en DCM (2 mi) se agregó yoduro de trimetilsililo (0,05 mi). Luego de 20 minutos, la mezcla se detuvo con metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (70 mg, 87%). Rf =0,2 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (500 Hz, CLOROFORMO-d) : 1,86 (s, 3H) , 4,21 (d, «J=3,4 Hz, 2H), 5,16 (d, J=13,7 Hz, 1H) , 5,43 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J=0,7 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,75 (d, J=l,5 Hz, 1H) y 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -57,1 (s, 3F) .
El material de partida éster tert-butilico del ácido { 6-cloro-2- [2-ciano-2-metil-2- ( 4-trifluorometoxi-benzoilamino) -etil ] -2H-benzotriazol-4-ilmetil } -carbámico [0,25 g, 60%, MS (ES): M/Z [M+H]=553)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 pero comenzando a partir de éster tert-butilico del ácido [2- (2-amino-2-ciano-2-metiletil) -6-cloro-2H-benzotriazol-4-ilmetil] -carbámico (0,28 g) que se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de éster tert- butilico del ácido [6-cloro-2- (2-oxopropiL) -2H-benzotriazol-4-ilmetil] -carbámico (0,4 g) que se preparó de la siguiente manera : a. Se calentó 1- (4-Bromo-6-cloro-2íí-benzotriazol-2-il) - propan-2-ona (3,5 g) , cianuro de cinc (2,8 g) , polvo de cinc (0,4 g) y bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0,62 g) en dimetilacetamida desgasificada (60 mi) a 60°C. Luego de agitar dos horas, la mezcla se diluyó con agua. Se formó un residuo sólido y se filtró, se lavó con agua y se colocó en acetato de etilo. La capa orgánica se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 6-cloro-2- (2-oxopropil) -2fí-benzotriazol-4-carbonitrilo como un sólido blanco (2 g, 70%). Rf =0,55 (1:1 EA/heptano) . 1- (4-Bromo-6-cloro-2¿í-benzotriazol-2-il) -propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a, pero comenzando a partir de 7-bromo-5-cloro-lfí-benzotriazol descrito en el Ejemplo 38, parte a y b. b. A una solución de 6-cloro-2- (2-oxopropil) -2H- benzotriazol-4-carbonitrilo en metanol (160 mi) a 0°C se agregó dicarboriato de di-tert-butilo (7,6 g) y cloruro de níquel hexahidratado (0,4 g) seguido por la adición lenta a lo largo de 1,5 horas de borhidruro de sodio (5,2). Luego de agitar una hora adicional, la mezcla se trató con dietilenetriamina (1,8 mi), se concentró bajo presión reducida, se colocó en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo marrón (5,6 g) que contenía éster tert-butílico del ácido [6-cloro-2- (2-hidroxipropil) -2fí-benzotriazol-4-ilmetil] -carbámico y el análogo deshalogenado éster tert-butílico del ácido [2- (2-hidroxipropil) -2H-benzotriazol-4-ilmetil] -carbámico . Este residuo se llevó directamente al siguiente paso sin purificación adicional .
A una solución de cloruro de oxalilo (0,8 mi) en DCM (20 mi) se agregó por goteo a -78°C bajo nitrógeno una solución de DMSO (1,2 mi) en DCM (10 mi). Luego de agitar 10 minutos, una solución del residuo crudo que contenía éster tert-butílico del ácido 6-cloro-2- (2-hidroxipropil) -2H-benzotriazol-4-ilmetil] -carbámico (1,45 g) en DCM (5 mi) se agregó por goteo bajo nitrógeno. Luego de agitar 30 minutos, se agregó TEA (5 mi) bajo nitrógeno y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02 heptano/EA) para dar éster tert-butílico del ácido [6-cloro-2- (2- oxopropil) -2H-benzotriazol-4-ilmetil] -carbámico como un sólido amarillo (0,4 g, 30%). Rf =0,45 (1:1 EA/heptano) . 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,47 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 4,71 (d, J=5,3 Hz, 2H) , 5,21 (br. s., 1H), 5,50 (s, 2H) , 7,30 (d, J=0,8 Hz, 1H) y 7,78 (d, J=l, 3 Hz, 1H) . - Los compuestos de los Ejemplos 78 a 83 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: R„ = CF3, 9 = a, R = OCF3 or SCF3 ^CFaPhíBtOH);, Pd cat. R, , = Cr¾, Rg = C , R = OCF5 or SCF¾ R„ = a, ¾ * CF3, R = CXJF3 s SCF3 R, , = C , Rg = CF¾ R = OCF3 or SCF3 R,, = Eir, ¾ = a, R = OCF3 or SCF3 R, t = CH Rg = Cl R =OCF3 R,, = », r¾ = O, R = OCF3 orSCF3 R, , = -CF3Ph, Ro = a, R= OCF3 Producto final V = C-H; W = C-R9 X = C-H; Y = C-Rn; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 78. N- [l-Ciano-2- (4-ciano-6-trifluorometil-2ff- benzotriazol-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.054) Se calentó N- [2- ( -cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (100 mg, descrito en el Ejemplo 19) , cianuro de cinc (50 mg) , polvo de cinc (10 mg) , 2-di-t-butilfosfino-1, 1' -binaftilo (40 mg) y trifluoroacetato de paladio (34 mg) bajo nitrógeno en dimetilacetamida desgasificada (1 mi) a 100°C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (S1O2, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (62 mg, 63%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,77 (s, 3H) , 5,56 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 5,66 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,49 (d, =8,2 Hz, 2H) , 7,92 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,59 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1H) y 9,02 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -61,0 (s, 3F) y -57,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 79. N- [l-Ciano-2- (4-ciano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.055) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, pero usando N- [ 2 - ( 4-cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (100 mg, descrito en el Ejemplo 20), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (52 mg, 53%). Rf =0,5 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,77 (s, 3H) , 5,57 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 5,67 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,84 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,90 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 8,60 (d, J=l,l Hz, 1H) , 8,99 (s, 1H) y 9,01 (s, 1H) . 19F N R (376 MHz, DMSO-d6) -42,0 (s, 3F) y -61,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 80. N- [l-Ciano-2- (6-ciano-4-trifluoromet±l-2H-benzotriazol-2-il) -1-metilotil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.056) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, pero usando N- [2- (6-cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (100 mg, descrito en el Ejemplo 32), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (44 mg, 45%),. Rf =0,55 (1:1 EA/heptano) .
MS (ES): M/Z [M+H]=483. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,78 (s, 3H) , 5,53 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 5,68 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 7,48 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,32 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) y 9,18 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -61,7 (s, 3F) y -57,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 81. N- [l-Ciano-2- (6-ciano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-me iletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.066) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, pero usando N- [2- ( 6-cloro-4-trifluorometil-2tf-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (590 mg, descrito en el Ejemplo 33) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (320 mg, 55%). Rf =0,5 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=499. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,78 (s, 3 H) , 5,53 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 5,69 (d, J=13,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,91 (m, 4H) , 8,31 (s, 1H) , 8,94 (s, 1H) y 9,18 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,1 (s, 3F) y -61,7 (s, 3F) .
EJEMPLO 82. N- [2- (6-Cloro-4-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.067) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69, pero usando N- [2- (4-bromo-6-cloro-2tf-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluórometoxibenzamida (100 mg) descrito en el Ejemplo 38 y bis (tri-t-butilfosfina) paladio (20 mg) como catalizador de paladio sin ligando de fosfina adicional y calentando la mezcla de reacción a 60°C por una hora; se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (70 mg, 79%) . Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=449. NMR: (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) : 1,87 (s, 3H) , 5,28 (d, J=13,7 Hz, 1H) , 5,52 (d, J=13,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,43 (m, 3H) , 7,85 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,95 (m, 2H) y 8,20 (d, J=l,l Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DICLOROMETANO-dz) : -58,5 (s, 3F) .
EJEMPLO 83. N- {2- [6-Cloro-4- (4-trifluorometilfenil) -2H-benzotriazol-2-il] -l-ciano-l-metiletil}-4-tri luorometoxibenzamida (compuesto n° 1.068) Se agitó N- [2- ( 4-Bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (120 mg) descrita en el Ejemplo 38, bis (tri-t-butilfosfina) paladio (20 mg) , bis (dibencilidenacetona) paladio (20 mg) , fluoruro de potasio (42 mg) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (45 mg) en THF se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2 heptano/EA) para dar una mezcla uno a uno de compuesto del título y material de partida [110 mg, Rf =0,3 (3:7 EA/heptano) ] . Esta mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida semipreparativa (metanol/agua) para dar el compuesto del título como un sólido puro (35 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=568. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3H), 1,84 (s, 1 H), 5,39 (d, J=13,3 Hz, 1H) , 5,64 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,84 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 8,12 (d, J=8,l Hz, 2 H) y 8,23 (d, J=l,8 Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -61,8 (s, 3F) y -57, 3 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 75 a 84 y 194 a 195 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final W = C-R9; X = C-R10; Y = C-Ru; P = N; R3 = R = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R; R = S(0)nCF3; n = 0, 1, o 2 EJEMPLO 8 . N- [l-Ciano-2- (5-ciano-2ff-benzotriazol-2-il) -1-metile il] -4-trifluorometilsulf nilbenzamida (compuesto n° 1.022) Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77% puro, 0,13 g) a 0°C a una solución en DCM de N- [ l-ciano-2- ( 5-ciano-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (0,11 g, descrito en el Ejemplo 22). La mezcla de reacción se agitó 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM luego se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=447. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 1,77 (s, 3H) , 5,44-5,65 (m, 2H) , 7,76 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 8, 02-8,07 (m, 4H) , 7,94 (d, J =8,9 Hz, 1H) , 8,78 (s, 1H) y 9,10 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -74, 20 (s, 3F) .
EJEMPLO 85. N- [2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2ff-benzotriazol-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorornetilsulfinilbenzamlda (compuesto n° 1.023) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75, pero usando N- [l-ciano-l-metil-2- (4-cloro-6-trifluorometilbenzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometiltiobenzamida descrita en el Ejemplo 20, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 53%). MS (ES): M/Z [M+H]=524. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1,78 (s, 3H) , 5, 46-5, 56 (m, 2H) , 7,94 (d, 1H, J =0,7 Hz) , 8,01-8,07 (m, 4H) , 8,56 (d, J =0,8 Hz, 1H) y 9,02 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -74, 27 (s, 3F) y -61,08 (s, 3F) .
EJEMPLO 86. N- [l-Ciano-2- (4 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metile il] -4-trifluorometilsulfinilbenzami da (compuesto n° 1.024) Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (77% puro, 0,57 g) a 0°C a una solución en DCM de N- [ l-ciano-2- ( 4 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (0,3 g, descrito en el Ejemplo 16). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 32%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=490. NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 5,39-5,60 (m, 2H), 7,74 (d, J =l,6 Hz, 1H) , 7, 99-8, 08 (m, 4H) , 8,18 (dd, J =1,5, 0,9 Hz, 1H), y 9,04 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO- EJEMPLO 87. N- [l-Ciano-2- (4 , 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.025) El residuo crudo descrito en el ejemplo Experimental 77 que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) también dio la sulfona del título como un sólido blanco (100 mg, 31%) . Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=506. NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,76 (s, 3H) , 5,51 (dd, J =60,l, 13,4 Hz, 1H) , 7,73 (d, J =l,6 Hz, 1H) , 8,12-8,17 (m, 2H) , 8,19 (d, J =1, 6 Hz, 1H) , 8,31 (d, J =8,4 Hz, 2H) y 9,19 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) : -78, 70 (s, 3F) .
EJEMPLO 88. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.026) Se agregó ácido 3-Cloroperbenzoico (60 mg) a 0°C a una solución en DCM de N- [ l-ciano-l-metil-2- ( 5-trifluorometil-2íí-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrita en el Ejemplo 11) . La mezcla de reacción se agitó 48 horas a temperatura ambiente luego se agregó más ácido 3-Cloroperbenzoico (60 mg) y la mezcla de reacción se agitó 48 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo gue se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 79%). Rf =0,5 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=506. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,90 (s, 3H) , 5,40 (dd, J =120,3, 13,8 Hz, 2H) , 7,38 (br s, 1H) , 7,66 (dd, J =9, 1, 1,5 Hz, 1H) , 8,07-8,14 (m, 2H) , 8,16-8,23 (m, 2H) y 8,26 (br s, IH) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -78, 33 (s, 3F) y -63,04 (s, 3F) .
EJEMPLO 89. N- [l-Ciano-l-matil-2- (5-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometilaulfonilbenzamida (compuesto n° 1.027) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 79, pero usando N- [l-ciano-2- ( 5-ciano-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrito en el Ejemplo 22) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 65%). Rf =0,4 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=463. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 5,44-5,65 (m, 2H) , 7,77 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 8,15 (d, J =8,6 Hz, 2H) , 8,19 (d, J =8,8 Hz, 1H) , 8,32 (d, J =8,4 Hz, 2H) , 8,79 (s, 1H) y 9,26 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -78, 67 (s, 3F) .
EJEMPLO 90. N- [2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2ff-benzotriazol-2- II) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilaul onilbenzamida (compuesto n° 1.028) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 77, pero usando N- [2- ( -cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrito en el Ejemplo 20) y un exceso en 6 de ácido 3-Cloroperbenzoico (77% puro, 130 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 66%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=540. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,78 (s, 3H) , 5,59 (dd, J =58,3, 13,3 Hz, 2H) , 7,93 (s, 1H), 8,16 (d, J =8,58 Hz, 2H) , 8,57 (s, 1H) y 9,17 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz , DMSO-ds) : -78, 73 (s, 3F) y -61,08 (s, 3F) .
EJEMPLO 91. N- [2- (2H-Benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.029) Se agregaron periodato de sodio (200 mg) y cloruro de rutenio (10 mg) a una solución de N- [2- (2ií-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (100 mg, descrita en el Ejemplo 6) , en una mezcla de acetonitrilo-agua (2:1). La mezcla de reacción se agitó 48 horas luego de lo cual la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. El filtrado orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar para dar un residuo que se purificó por cromatografía '(Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 46%) . Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=438. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,75 (s, 3H) , 5,39-5,53 (m, 2H) , 7,47 (dd, J =6,6, 3,1 Hz, 2H), 7,95 (dd, J =6,6, 3,1 Hz, 2H) , 8,17 (d, J =8,6 Hz, 2H), 8,31 (d, J =8 , 4 Hz, 2H) y 9,25 (s, 1?) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -78, 66 (s, 3F) .
EJEMPLO 92. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-metil-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.030) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 79, pero usando N- [l-ciano-l-metil-2- (5-metil-2fí-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrito en el Ejemplo 8), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 37%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano) . S (ES): M/Z [M+H]=452. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H) , 5,34-5,47 (m, 2H) , 7,30 (dd, J =8,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,83 (d, J =8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J =8,5 Hz, 2H) , 8,32 (d, J =8,4 Hz, 2H) y 9,24 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -78, 67 (s, 3F) .
EJEMPLO 93. N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-±l) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzami da (compuesto n° 1.031) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 79, pero usando N- [2- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (50 mg, descrito en el Ejemplo 3), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 45%). Rf =0,6 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 5,41-5, 52 (m, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 8,14-8,32 (m, 4H) y 9,25 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -78, 67 (s, 3F) .
EJEMPLO 94. N- [2- <6-Cloro-2H-pirazolo[4 , 3-2>]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- tr fluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 3.032) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 82, pero usando N- [2- ( 6-cloro-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (25 mg, descrito en el Ejemplo 156), se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (6,9 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=472. 1H NMR: (400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1,98 (s, 3H) , 4, 82 - 4,89 (m, 1H) , 4, 97 - 5,03 (m, 1H) , 8,11 - 8,15 (m, 2H) , 8,21 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8, 44 - 8, 47 (m, 1H) , 8, 49 - 8,53 (m, 1H) y 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -78,3 (s, 3F) .
EJEMPLO 95. N- [2- (6-Bromo-2ff-pirazolo [ , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 3.033) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 82, pero usando N- [2- (6-bromo-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluoro etiltiobenzamida (17 mg descrito en el Ejemplo 158), se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (7,4 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=516. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,98 (s, 3H) , 4,81 - 4,89 (m, 1H) , 4, 97 - 5, 04 (m, 1H) , 8,10 - 8,15 (m, 2H) , 8,21 (d, Hz, 2H), 8,42 - 8,51 (m, 2H) y 8,66 (d, J=l,7 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -78,3 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 85 a 88 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: R = 0CF3 or SCF3 Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R; R = OCF3 o SCF3 Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 96. N-{1- [ (5-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il)metil] -1-cianopropil> -4-trifluorometoxibenzam da (compuesto n° 1.047) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2- [ (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil]butironitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido. MS (ES): /Z [ +H]=438. 1H N R: (400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1,29 (t, J=7,4 Hz, 3H) , 1, 72 - 1, 94 (m, J=14,4, 7,4 Hz, 1H) , 2,29 (m, J=14,3, 7,4 Hz, 1H) , 5,23 (d, J=13,9 Hz, 1H), 5,47 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,40 (dd, J=9,l, 1,8 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,85 (d, J=8,7 Hz, 2H) y 7,87 (d, J=l,2 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-2-[ ( 5-cloro-2ií-benzotriazol-2-il) metil] butironitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (5-cloro-2íí-benzotriazol-2-il) butan-2-ona que se preparó de la siguiente manera: a. Una solución de 5-cloro-lH-benzotriazol (1,53 g) en THF se agregó a 0°C a una mezcla de azodicarboxilato diisopropílico (2 mi), trifenil fosfina (2,9 g) y alcohol alilico (1,4 mi) en THF. Luego de agitar una hora a 0°C, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-alil-5- cloro-2H-benzotriazol (1,02 g, 53%). También se recuperó una mezcla de l-alil-5-cloro-lH-benzotriazol y l-alil-6-cloro-lfí-benzotriazol (0,9 g, 47%). Como alternativa, se obtuvo 2-alil-5-cloro-2fí-benzotriazol [4,87 g, 25%, Rf =0,4 (1:3 EA/heptano) ] usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a, pero usando 3-bromopropeno. En forma similar, también se recuperó una mezcla de l-alil-5- cloro-lH-benzotriazol y l-alil-6-cloro-lH- benzotriazol [10,81 g, 56%, Rf =0,2 (1:3 EA/heptano) ] . b. Se trató 2-Alil-5-cloro-2ií-benzotriazol disuelto en una mezcla de DCM y metanol con gas ozono por 30 minutos. Luego de agitar una hora a -78 °C, la mezcla se purgó 10 minutos con oxígeno y luego se detuvo con sulfuro de dimetilo seguido por una solución al 10 % de tiosulfato de sodio y se diluyó con DCM (100 mi) .
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar cuantitativamente 2- (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1- metoxietanol c. A una solución de 2- (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1- metoxietanol (300 mg) en THF se agregó una solución 2 molar de reactivo de Grignard de bromuro de etil magnesio (1,6 mi) a -78°C bajo nitrógeno y la mezcla se dejó tomar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se detuvo con una solución saturada de cloruro de amonio, seguida por sulfato de magnesio. Los sólidos resultantes se separaron por filtración y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 1- ( 5-cloro-2íí- benzotriazol-2-il)butan-2-ol (107 mg) . Rf =0,7 (2:1 EA/heptano) . d. El 1- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)butan-2-ol en DC se hizo reaccionar con Dess-Martin periodinane. Luego de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar l-(5-cloro- 2H-benzotriazol-2-il) butan-2-ona .
EJEMPLO 97. 27- {1- [ (5-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il) metil] -1-cianopropil} -4-trifluorometiltiobenzam da (compuesto n° 1.048) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2- [ ( 5-cloro-2fí-benzotriazol-2-il) metil] butironitrilo descrito en el Ejemplo 85 y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,29 (t, J=7,4 Hz, 3 H) , 1, 77 - 1, 94 (m, J=14,4, 7,4, 7,4, 7,3 Hz, 1 H) , 2,16 - 2,36 (m, J=14,4, 7,4, 7,4, 7,3 Hz, 1 H) , 5,23 (d, J=13,9 Hz, 1 H) , 5,47 (d, J=13,8 Hz, 1 H) , 7,21 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, 1 H) , 7,73 - 7,79 (m, 2 H), 7, 79 - 7, 85 (m, 3 H) y 7,87 (dd, J=l,8, 0,7 Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F) .
EJEMPLO 98. N-{l-[ (5-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il) metil] -1-ciano-3-metilbutil}-4-tri£luorometoxibenzamida (compuesto n° 1.049) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2- [ (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) metil] -4-metilpentanenitrilo, se aisló el compuesto del título como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,11 (d, J=6,4 Hz, 3H) , 1,14 (d, J=6,3 Hz, 3H) , 1,79 - 1,90 (m, 1H), 2,05 - 2,21 (m, 2H) , 5,27 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 5,48 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J=9,l, 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7, 86 (m, 3H) y 7,87 (d, J=l,8 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) . 2-Amino-2- [ (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) metil] -4-metilpentanenitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (5-cloro-2tf-benzotriazol-2-il) -4-metilpentan-2-ona . l-(5-Cloro-2Jí-benzotriazol-2-il) -4-metilpentan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 85, parte a a d, pero usando el reactivo de Grignard bromuro de isopropil magnesio en la parte c.
EJEMPLO 99. 17- {1- [ (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)met±l] -1-ciano-3-metilbutil} -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.050) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2- [ (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -4-metilpentanenitrilo descrito en el Ejemplo 87 y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,11 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,78 - 1,91 (m, 1H) , 2,06 - 2,21 (m, 2H) , 5,27 (d, ,7=13,8 Hz, 1H) , 5,49 (d, J=13,8 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,40 (dd, J=9,l, 1,8 Hz, 1H) , 7,75 - 7, 80 (m, 2H) , 7, 80 - 7, 86 (m, 3 H) y 7,87 (dd, J=l,8, 0,5 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 89 y 90 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = t-butilo; R6 = H; Z = C(0); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 100. N- { 1- [ (5-Cloro-2JET-benzotriazol-2-il) metil] -1-ciano-2 , 2-dimetilpropil} -4-trifluorometoxibenzami da (compuesto n° 1.051) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-[ ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il ) metil ] -3 , 3-dimetilbutironitrilo, el derivado de bis-amida W-{l-[(5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) metil] -l-ciano-2, 2-dimetilpropil } -4-trifluorometoxi-?G- ( 4-trifluorometoxibenzoil) -benzamida se aisló en lugar del compuesto del titulo. MS (ES): M/Z [M+H]=654. El tratamiento posterior con hidróxido de litio en metanol y la purificación por cromatografía (Si02 heptano/EA) dio el compuesto del título como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=466. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : ,17 (s, 9H) , 5,34 (d, J=14,l Hz, 1H) , 5,51 (d, J=14,l Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J=9,l, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=l,8, 0,6 Hz, 1H) y 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-2- [ (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -3, 3-dimetilbutironitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero usando 1-cloro-3, 3-dimetilbutan-2-ona en lugar de cloroacetona en la parte a.
EJEMPLO 101. N- { 1 - [ (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -1-ciano-2 , 2-dimetilpropil} -4- rifInorómetiltiobenzam da (compuesto n° 1.052) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2- [ (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -3, 3-dimetilbutironitrilo descrito en el Ejemplo 89 y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, el derivado de bis-amida 2V-{l-[(5-cloro-2fí-benzotriazol-2-il) metil] -l-ciano-2, 2-dimetilpropil } -4-trifluorometiltio-N- (4-trifluorometiltiobenzoil) -benzamida se aisló en lugar del compuesto del título. MS (ES) : M/Z [M+H]=686. El tratamiento posterior con hidróxido de litio en metanol y la purificación por cromatografía (Si02, heptano/EA) dio el compuesto del título como un sólido. MS (ES) : M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,17 (s, 9H) , 5,35 (d, J=14,l Hz, 1H), 5,51 (d, J=14,l Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,38 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, 1H) , 7, 75 - 7,82 (m, 3H) , 7,84 (dd, J=l,8, 0,6 Hz, 1H) y 7,85 - 7,91 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -42,3 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 91 y 92 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2OH; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 102. N- [2- (5-Cloro-2ff-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (hidroximetil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.058) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-(hidroximetil) propionitrilo, en lugar del compuesto del titulo se aisló el derivado éster 2-amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2-cianopropílico del ácido 4-trifluorometoxibenzoico . Este éster se hizo reaccionar con más cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo, que se trató a continuación con hidróxido de litio en metanol y se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=440. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 3,27 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 3,94 (dd, J=ll,9, 7,3 Hz, 1H) , 4,30 (dd, J-=ll,9, 5,9 Hz, 1H) , 5,43 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 5,48 (, J=14,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,43 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,82 - 7,89 (m, 3H) y 7,90 (dd, J-1,8, 0,6 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-cloro-2tf-benzotriazol-2-il) -2- (hidroximetil) propionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( tert-butildimetilsililoxi) -3- ( 5-cloro-2fl-benzotriazol-2-il) -propan-2-ona que se preparó de la siguiente manera (el grupo protector tert-butildimetilsililo se eliminó bajo condiciones de reacción de Strecker ) : a. A una solución de 2-alil-5-cloro-2íf-benzotriazol (5,2 g) , descrito en el Ejemplo 85 parte a, en una mezcla 10 a 1 de THF y agua (45 mi) , se agregó una solución al 50% de 4-metilmorfolin-N-óxido en agua (7 mi) seguido por una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (2 mi) . Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se detuvo con una solución al 10 % tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3- (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -propano-1, 2-diol (4,8 g, 79%) que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional .
A una solución de 3- (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -propano-1, 2-diol (1,09 g) en DCM a 0°C se agregó imidazol (0,65 g) y cloruro de tert-butildimetilsililo (0,8g). Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar l-(tert-butildimetilsililoxi) -3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -propan-2-ol (1,5 g, 85%). Rf =0,55 (1:1 EA/heptano) . c . 1- ( tert-Butildimetilsililoxi) -3- ( 5-cloro-2H- benzotriazol-2-il) -propan-2-ol (1,5 g) en DC (20 ml) se hizo reaccionar con Periodinano Dess-Martin (2,1 g) . Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar 1- ( tert-butildimetilsililoxi) -3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -propan-2-ona (1,2 g) .
EJEMPLO 103. ?G- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-(hidxoximetil) etil] -4-trifl orometiltiobenzamida (compuesto n° 1.059) Usando un procedimiento . similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2- (hidroximetil) propionitrilo, descrito en el Ejemplo 91, y cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se aisló el derivado éster 2-amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2-cianopropílico del ácido 4-trifluorometilbenzoico en lugar del compuesto del título. Este éster se hizo reaccionar con más cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, que se trató a continuación con hidróxido de litio en metanol y se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=456. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 3,31 (br. s., 1H) , 3,94 (d, .7=11,8 Hz, 1H) , 4,31 (d, J=ll,7 Hz, 1H) , 5,43 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 5,49 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,78 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7, 84 -7,87 (m, 3H) y 7,90 (dd, J=l,8, 0,6 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -42,2 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 93 a 95 se prepararon de Producto final V = C-H; W = C-Cl; X = C-H; Y = C-H; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH2X'Me; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R; R = OCF3 o SCF3 Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 104. N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-(metiltiometil) etil] -4-trifluorometoxibenzami da (compuesto n° 1.061) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2- ( metiltiometil) propionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 2,41 (s, 3H) , 3,07 (d, J=14,7 Hz, 1H) , 3,52 (d, J=14,6 Hz, 1H) , 5,47 (dd, 2H) , 7,34 (d, J=8 , 5 Hz, 2H) , 7,41 (dd, J=9,l, 1,8 Hz, 2H) y 7, 79 - 7, 94 (m, 5 H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 5-cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -2- (metiltiometil) propionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (5-cloro-2fí-benzotriazol-2-il) -3- (metiltio) propan-2-ona que se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de 2-alil-5-cloro-2fí-benzotriazol (5,0 g) , descrito en el Ejemplo 85 parte a, en DCM (50 mi), se agregó ácido meta-clorobenz'oico (8,5 g, 55% puro) . Luego de agitar a temperatura ambiente por 24 horas, la mezcla se filtró a través de un tapón de alúmina básica. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar 5-cloro-2-oxiranilmetil-2fí-benzotriazol (0,7 g) .
Rf =0,55 (2:1 EA/heptano) . b. A una solución de 5-cloro-2-oxiranilmetil-2H- benzotriazol (306 mg) en metanol (5 mi) se agregó tiometóxido de sodio (307 mg) . Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 1- (5-cloro-2#-benzotriazol-2-il) -3- (metiltio) propan- 2-ol que se usó directamente en el siguiente paso de oxidación. c . 1- ( 5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -3- (metiltio) ropan- 2-ol en DCM (5 mi) se hizo reaccionar con Periodinano Dess-Martin (720 mg) . Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 1- ( 5-cloro-2H- benzotriazol-2-il) -3- (metiltio) propan-2-ona (149 mg, 40% en dos pasos) .
EJEMPLO 105. N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-(metoxime il) atil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.062) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-2fí-benzotriazol-2-il) -2-(metoximetil) propionitrilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 3,52 (s, 3H) , 3,71 (d, J=9,8 Hz, 1H) , 4,12 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5, 37 - 5, 47 (m, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,40 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H) y 7,81 - 7,90 (m, 4H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -2- (metoximetil) propionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 5-cloro-2tf-benzotriazol-2-il ) -3-metoxipropan-2-ona. La 1- ( 5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -3-metoxipropan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 93, parte a a c, pero usando metóxido de sodio en la parte b.
EJEMPLO 106 N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (metansulfonilmetil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.063) A una solución de N- [2- ( 5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-1- (metiltiometil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (36 mg) en una mezcla de DCM y TFA se agregaron 3 gotas de peróxido de hidrógeno (30% en peso en agua) . Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido. MS (ES): M/Z [M+H]=502. 1H N R: (400 MHz, DMSO-de) : 3,03 (s, 3 H) , 4,13 (d, J=5,0 Hz, 1H) , 4,20 (d, J=5,l Hz, 1H) , 5, 54 (s, 2H), 7,43 (dd, J=9,l, 1,9 Hz, H) , 7,50 (d, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H) , 7,81 - 7,90 (m, 2H) , 7,91 - 8,00 (m, 2H) , 8,05 (dd, J=l,9, 0,6 Hz, 1H) y 8,29 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-de): -57,1 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 96 a 104 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = C-R8; W = C-R9; X = C-Ri0; Y = C-Ru; Q = C-R2; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(0); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 107. 17- [l-Ciano-l-metil-2- (5-nitro-2H-indazol-2-il)etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.001) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- ( 5-nitro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (62 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,72 (s, 3H) , 5,21 (q, J =13,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J =8,2 Hz, 2H) , 7,81 (d, J =9,5 Hz, 1H) , 7,97 (d, J =8,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, J =2,2 Hz, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,94 (d, J =2,0 Hz, 1H) y 8,99 (s, 1H) . 19F NMR (376 Hz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-2-metil-3- ( 5-nitro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (444 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-nitro-lJí-indazol disponible en el comercio (7 g) , medio equivalente molar de carbonato de potasio (3,1 g) , un equivalente de yoduro de potasio (9,2 g) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo en acetona para aislar la deseada 1- ( 5-nitro-2H-indazol-2-il ) propan-2-ona (890 mg, 9,5%) junto con 1- (5-nitro-lH-indazol-l-il) propan-2-ona en la parte a.
EJEMPLO 108. N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-nitro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.002) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (5-nitro-2tf-indazol-2-il) ropionitrilo (62 mg, descrito en el Ejemplo 96) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (96 mg, 84%) . S (ES) : M/Z [M+H]=450. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,72 (s, 3H) , 5,22 (q, 2H) , 7,81 (d, J =9,5 Hz, 1H) , 7, 86 - 7, 90 (m, 2H) , 7,92 - 7,97 (m, 2H), 8,00 - 8, 05 (m, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,95 (d, J =l,9 Hz, 1H) y 9,07 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 109. N- [l-Ciano-2- (5 , 7-dicloro-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.003) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 7-dicloro-2H-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (60 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (80 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H N R: (400 Hz, DMSO-d6) :. 1,70 (s, 3H) , 5,11 (d, 1H) , 5,23 (d, 1H), 7,51 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 7,89 (d, J =1, 6 Hz, 1H) , 7,97 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 8,53 (s, 1H) , 8,94 (d, J =2,0 Hz, 1H) y 8,95 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5, 7-dicloro-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5, 7-dicloro-lH-indazol (3 g) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo en acetona para aislar la deseada l-(5,7-dicloro-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (1,7 g, 44%) junto con 1- (5, 7-dicloro-lH-indazol-l-il) propan-2-ona (1,2 g, 30%) en la parte a.
El 5, 7-Dicloro-lH-indazol se preparó de la siguiente manera adaptando el procedimiento descrito en la literatura para la preparación de indazoles sustituidos en el anillo de seis miembros. Véase por ejemplo, R. A. Bartsch, et al. J. Heterocycl . Chem. 1984, 21, 1063 y P. Schumann et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1153. a. A una suspensión de 2 , 4-dicloro-6-metilanilina (5 g) en una mezcla de ácido clorhídrico (7,5 mi) y agua (7,5 mi), se agregó lentamente a 0°C una solución de nitrito de sodio (2 g) en una cantidad mínima de agua. Después de que todos los materiales de partida sólidos desaparecieron para dar una mezcla amarilla; una solución de tetrafluoroborato de sodio (4,4 g) en agua (10 mi) se agregó. Luego de agitar 45 minutos a 0°C, los sólidos formados se filtraron, se lavó con metanol enfriado, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío para dar tetrafluoroborato de 2,4-dicloro- 6-metilbencenodiazonio (5,7 g) . b. Una mezcla de tetrafluoroborato de 2, 4-dicloro-6- metilbencenodiazonio (5,5 g) , 18-crown-6 (271 mg) y acetato de potasio (4 g) se agitó en cloroformo (60 mi) por 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 5, 7-dicloro-lH-indazol como un sólido marrón pálido (3 g) .
EJEMPLO 110. tf- [l-Ciano-2- (5 , 7-dicloro-2H-indazol-2-il) -1-me iletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.005) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (5, 7-dicloro-2i?-indazol-2-il) propionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 98) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (80 mg, 76%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3H) , 5,11 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,48 (s, 1H) , 7,84 - 7,91 (m, 3H) , 7,95 (d, 2H), 8,54 (s, 1H) y 9,03 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 111. N- [l-Ciano-2- (5 , 7-dicloro-2H-indazol-2-il) -1-matiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 2.004) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (5, 7-dicloro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 98) y 4-fenoxibenzoilcloruro, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (90 mg, 87%). MS (ES): M/Z [M+H]=465. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,71 (s, 3H) , 5,12 (d, 1H) , 5,21 (d, 1H) , 7,04 - 7,13 (m, 4H) , 7,23 (t, J =7,4 Hz, 1H) , 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,85 - 7,92 (m, 3H) , 8,52 (s, 1H) y 8,80 (s, 1H) .
EJEMPLO 112. W- [2- (5-Cloro-7-metil-2fl-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzam da (compuesto n° 2.006) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-7-metil-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (58 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (73 mg, 72%). MS (ES): M/Z [M+H]=437. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,69 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 5,05 (d, 1H), 5,19 (d, J =13,7 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,52 (d, J =8 , 2 Hz, 2H), 7,65 (d, J=0,8 Hz, 1H) , 7,97 (d, J =8,7 Hz, 2H) , 8,36 (s, 1H) y 8,89 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) . 2-Amino-3- (5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5-cloro-7-metil-lfí-indazol (6,9 g) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo en acetona por 1,5 días para dar 1- ( 5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (1,9 g) en la parte a. 5-Cloro-7-metil-lfí-indazol se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 98, parte a y b, pero comenzando a partir de 4-cloro-2, 6-dimetilanilina (5 g).
EJEMPLO 113. N- [2- (5-Cloro-7-metil-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzami da (coispuesto n° 2.007) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (5-cloro-7-metil-2H-indazol-2-il) propionitrilo (58 mg, descrito en el Ejemplo 101) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (77 mg, 73%). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,69 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,21 (d, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,87 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 8,37 (s, 1H) y 8,97 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 114. N- [l-Ciano-2- (5 , 7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2- il) -1-metilatil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.010) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 7-dicloro-3-metil-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (40 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (60 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=471. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,82 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 4,98 (d, 1H), 5,08 (d, J =13,7 Hz, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,91 (d, 1H), 8, 00- 8,04 (m, 2H) y 9,09 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5, 7-dicloro-3-metil-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte a y b, pero comenzando a partir de 5 , 7-dicloro-3-metil-lH-indazol (400 mg) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo en acetona para dar l-(5,7-dicloro-3-metil-2fí-indazol-2-il) propan-2-ona (140 mg) en la parte a.
El 5, 7-Dicloro-3-metil-ltf-indazol se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 98, parte a y b, pero comenzando a partir de 2, -dicloro-6-etilanilina (2,9 g) que se preparó por cloración de 6-etilanilina (10 g) con N-clorosuccinimida (22 g) en acetonitrilo (80 mi) .
EJEMPLO 115. N- [2- (5, 7-Dicloro-3-metil-2ff-indazol-2-il) -1-ciano-1-metiletil] - -trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.011) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (5, 7-dicloro-3-metil-2H-indazol-2-il) propionitrilo (40 mg, descrito en el Ejemplo 103) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (64 mg, 92%). MS (ES): /Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,83 (s, 3H) , 2,73 (s, 3H) , 5,00 (d, 1H), 5,06 (d, 1H) , 7,45 (dd, <J=1,6 Hz, 1H) , 7,87 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,91 (dd, J=l, 6 Hz, 1H) , 8,00 (d, J=8,4 Hz, 2H) y 9,16 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 105 a 131 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = C-R8; W = C-R9; X = C-Rio; Y = C-RX1; Q = C-R2; P = N; R2 = 0-C1-C4-alquilo, 0-Ci-C4-alquil-0-Ci-C4-alquilo, 0-Ci-C4-NH-Ci-C4-alquilo, O-C1-C4-N (Ci-C4-aquil ) 2; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que- también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 116. N- [2- (6-Cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metile il] -4-trifluorometoxibenzamiria (compuesto n° 2.008) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-3-metoxi-2fí-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (40 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (60 mg, 88%). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H N R: (400 Hz, DMSO-d6) : 1,71 (s, 3H) , 4,19 (s, 3H) , 4,76 (d, 1H), 4,88 (d, 1H) , 6,87 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,50 - 7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J =9,1 Hz, 1H) , 7,97 (d, J =8,8 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (6-cloro-3-metoxi-2ií-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (475 mg, 93%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2- il) propan-2-ona (462 mg) que se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de 4-cloro-2-nitrobenzaldehido (4 g) en dioxano (35 mi), se agregó 2-(tert- butildimetilsilaniloxi ) propilamina (6,1 g, 1,5 equivalente) en metanol (15 mi) seguido por ácido acético (1,9 mi) en metanol (15 mi). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregó una solución molar de cianoborohidruro de sodio en THF (22 mi) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (4-cloro- 2-nitrobencil) amina (5,9 g, 77%). 2-(tert- Butildimetilsilaniloxi) propilamina se obtuvo haciendo reaccionar l-aminopropan-2-ol con cloruro de 2-tert- butildimetilsililo e imidazol en DC por dos horas a temperatura ambiente seguido por purificación acuosa. b. Se agregó hidróxido de potasio (0,72 g) a una solución agitada de [2- ( tert- butildimetilsilaniloxi ) propil ] - (4-cloro-2- nitrobencil) amina (3 g) en metanol (30 mi). Después de agitar durante la noche a 60°C, la mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar 2- [2- ( ert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-3-metoxi-2H-indazol (2,2 g, 87%).
A una solución de 2- [2- (tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-3-metoxi-2H-indazol (1 g) en THF (35 mi), se agregó una solución de fluoruro de tert-butilamonio (1M en THF, 3 mi) . Luego de agitar a temperatura ambiente por 1,5 horas, la mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar cuantitativamente 1- ( 6-cloro-3-metoxi-2fí-indazol-2-il) -propan-2-ol como un sólido (0,85 g) .
Una solución de dimetilsulfóxido (1 mi) en DCM se agregó a -78 °C a una solución de cloruro de oxalilo (0,6 mi) en DCM. Luego de agitar por 30 minutos a -78 °C, se agregó una solución de 1- ( 6-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -propan-2-ol (0,85 g) en DCM . Luego de agitar por 30 minutos a -78°C, se agregó diisopropiletilamina (3,4 mi) y después de 30 minutos ádicionales, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. La mezcla de residuos de reacción se colocó en una mezcla de acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (S1O2, heptano/EA) para dar 1- ( 6-cloro-3-metoxi-2fí- indazol-2-il) -propan-2-ona como un sólido (0,46 g, 55%) .
Como alternativa, [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -( 4-cloro-2-nitrobencil) amina descripta en la parte a, se preparó de la siguiente manera: e. A una suspensión de 2- ( ert- butildimetilsilaniloxi) propilamina (9 equivalentes) en THF se agregó lentamente cloruro de 4-cloro-2- nitrobencilo en THF bajo agitación vigorosa. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trituró en dietiléter y se filtró. Las fracciones etéricas se recogieron y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02 heptano/EA) para dar [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (4-cloro-2- nitrobencil) amina.
EJEMPLO 117. N- [2- (6-Cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifl orometiltiobenzamida (compuesto n° 2.009) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (40 mg, descrito en el Ejemplo 105) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (65 mg, 91%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,71 (s, 3H) , 4,20 (s, 3H), 4,76 (d, 1H) , 4,89 (d, 1H) , 6,87 (dd, =9,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,86 - 7,91 (m, 3H) , 7,97 (d, 2H) y 9,01 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 118. N- [2- (5-Cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il> -1-ciano-l-metila il] -4-trifluorometoxibenzamiria (compuesto n° 2.012) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-cloro-3-metoxi-2íí-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (57 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (84 mg, 86%). MS (ES): M/Z [M+H]=453. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3H) , 4,18 (s, 3H) , 4,77 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 7,16 (dd, J=9,3, 1,6 Hz, 1H) , 7,46 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J =Q,3 Hz, 2H) , 7,94 (d, 7 =0,9 Hz, 1H) , 7,98' (d, J =8,7 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (114 mg, 73%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (140 mg) . 1- ( 5-cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 5-cloro-2-nitrobenzaldehido (2 g) y triacetoxiborhidruro de sodio (3,4 g) en la parte a para dar [2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (5-cloro-2-nitrobencil) amina (2,2 g, 56%) .
EJEMPLO 119. N- [2- (5-Cloro-3-metoxi-2ff-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzann Ha (compuesto n° 2.013) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-3-metoxi-2.í-'-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (57 mg, descrito en el Ejemplo 107) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (96 mg, 95%). MS (ES) : M/Z [M+H]=469. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3H) , 4,19 (s, 3H), 4,77 (d, 1H), 4,90 (d, 1H) , 7,16 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,92 - 8,01 (m, 3H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 120. N- [2- (5-Cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-tri luorometoxibenzamida (compuesto n° 2.014) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-3-etoxi-2#-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (52 mg) , se aisló el compueato del titulo como un sólido blanco (85 mg, 97%). MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,27 (t, J =7,0 Hz, 3H) , 1,71 (s, 3H) , 4,52 (q, J =6,9 Hz, 2H) , 4,78 (d, 1H) , 4,92 (d, 1H) , 7,16 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H) , 7,47 (d, J =9,3 Hz, 1H) , 7,52 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,87 (d, J =1,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J =8,8 Hz, 2H) y 8,91 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (104 mg, 72%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (131 mg) . La 1- ( 5-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 5-cloro-2-nitrobenzaldehido (2 g) y triacetoxiborhidruro de sodio (3,4 g) en la parte a y usando etanol en lugar de metanol en la parte b.
EJEMPLO 121. N- [2- (5-Cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metile il] -4-trifluorometiltiobenzami da (compuesto n° 2.015) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-cloro-3~etoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (52 mg, descrito en el Ejemplo 109) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (83 mg, 93%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,26 (t, J =7 , 0 Hz, 3H) , 1,71 (s, 3H), 4,52 (q, J =7,0 Hz, 2H) , 4,78 (d, 1H) , 4,93 (d, 1H), 7,16 (del, J=9,3, 1,9 Hz, 1H) , 7,47 (d, J =9,3 Hz, 1H) , 7, 85 - 7, 89 (m, 3H) , 7,96 (d, J =8,8 Hz, 2H) y 8,99 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 122. N- [l-Ciano-2- (3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.016) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 3-metoxi-2H-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (52 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (140 mg, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=419. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,72 (s, 3H) , 4,19 (s, 3H) , 4,77 (d, 1H) , 4,90 (d, 1H) , 6,88 (d, J =l,2 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=6, 7 Hz, 1H), 7,41 (d, J =8,9 Hz, 1H) , 7,53 (d, J =8,2 Hz, 2H) , 7,82 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J =8,7 Hz, 2H) y 8,95 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (130 mg, 83%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (3-metoxi-2#-indazol-2-il) propan-2-ona (138 mg) . La 1- ( 3-metoxi-2íí-indazol-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero comenzando a partir de 2-nitrobenzaldehido (2,5 g) en la parte a.
EJEMPLO 123. N-{2- [6-Cloro-3- (2-metoxietoxi) -2H-indazol-2-il] -1-ciano-l-metiletil} -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.017) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- [6-cloro-3- (2-metoxietoxi) -2H-indazol-2-il ] -2-metilpropionitrilo (60 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (41 mg, 43%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H), 3,61 (dd, J =5,2, 3,7 Hz, 2H) , 4,58 (dd, J =4,9, 3,9 Hz, 2H), 4,79 (d, 1H) , 4,92 (d, 1H) , 6,90 (dd, J=9,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,53-7,55 (m, 3H) , 7,82 (d, J =9,l Hz, 1H) , 7,98 (d, 2H) y 8,93 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) . 2-Amino-3- [6-cloro-3- (2-metoxietoxi) -2tf-indazol-2-il] -2-metilpropionitrilo (60 mg, 61%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- [6-cloro-3- (2-metoxietoxi) -2H-indazol-2-il]propan-2-ona (90 mg) . 1- [6-Cloro-3- (2-metoxietoxi) -2H-indazol-2-il] propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 2-metoxietanol en lugar de metanol en la parte b.
EJEMPLO 12 . N-{2- [6-Cloro-3- (2-dimetilaminoetoxi) -2H-indazol-2-il] -l-ciano-l-metiletil}-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.018) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-araino-3- [ 6-cloro-3- (2-dimetilaminoetoxi ) -2H-indazol-2-il] -2-metilpropionitrilo (60 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (44 mg, 46%) . MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,90 (s, 3H), 2,43 (s, 6H), 2,85 (dd, J =5,8, 4,8 Hz, 1H) , 2,95 (dd, J =6,9, 4,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 4,69 (ddd, J=10,3, 5,7, 4,9 Hz, 1H) , 4,80 (ddd, J=10,2, 6,9, 4,7 Hz, 1H) , 4,90 (d, J =14,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=9, 1, 1,7 Hz, 1H) , 7,32 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J=l,6, 0,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J=9,0, 0,6 Hz, 1H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 Hz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- [6-cloro-3- (2-dimetilaminoetoxi) -2H-indazol-2-il] -2-metilpropionitrilo (127mg, 78%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- [6-cloro-3- (2-dimetilaminoetoxi) -2fí-indazol-2-il]propan-2-ona (150 mg) . La 1- [6-Cloro-3- (2-dimetilaminoetoxi) -2fí-indazol-2-il] propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 2-dimetilaminoetanol en lugar de metanol en la parte b.
EJEMPLO 125. N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-3-metoxi-2ff-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.020) , Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 7-dicloro-3-metoxi-2fí-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (196 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (147 mg, 46%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H) , 4,42 (s, 3H) , 4,53 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 4,88 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 7,31 (d, 2H) , 7,35 (d, J =1,7 Hz, 1H) , 7,68 (d, J =1,7 Hz, 1H) , 8,01 - 8,10 (m, 2H) y 9,13 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (5, 7-dicloro-3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (5, 7-dicloro -3-metoxi-2ií-indazol-2-il) propan-2-ona . La 1- (4,6-dicloro -3-metoxi-2fí-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 3, 5-dicloro-2-nitrobenzaldehido (2,1 g) y decaborano (0,41 g) en la parte a para dar [2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - ( 3, 5-dicloro-2-nitrobencil) amina (1,2 g, 32%). El 3, 5-Dicloro-2-nitrobenzaldehido (2,2 g, 79%) se preparó por nitración de 3, 5-diclorobenzaldehido (2,2 g) en una mezcla de ácido nítrico (1,5 mi) y ácido sulfúrico (8 mi) a 0°C por 30 minutos.
EJEMPLO 126. N- [l-Ciano-2- (5 , 7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.019) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 7-dicloro-3-metoxi-2fí-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (181 mg, descrito en el Ejemplo 114) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (161 mg, 51%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H) , 4,42 (s, 3H), 4,53 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 4,88 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 7,35 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J =1,1 Hz, 1H) , 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 8,02 - 8,09 (m, 2H) y 9,21 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -42,4 (s, 3F) .
EJEMPLO 127. N- [l-Ciano-2- ( , 6-dicloro-3-motoxi-2H-indazol-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.021) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4, 6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (30 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (45 mg, 92%). MS (ES): M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 4,12 (s, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 7,17 (d, J=l,3 Hz, 1H) , 7,53 (d, J =8,2 Hz, 2H) , 7,63 (d, J =1,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J =8,7 Hz, 2H) y 8,95 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (4, 6-dicloro-3-metoxi-2tf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (60 mg, 32%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 4 , 6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (170 mg) . La 1- (4, 6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 2 , 4-dicloro-6-nitrobenzaldehido (1 g) en la parte a para dar [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (2, -dicloro-6-nitrobencil) amina (0,6 g, 37%). El 2, 4-Dicloro-6- nitrobenzaldehido se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de 1, 3-dicloro-5-nitrobenceno (7,7 g) y cloroformo (4 mi) en una mezcla de THF y DMF (1:1,5, 100 mi), se agregó lentamente a -78°C una solución un molar de hexametildisilazano de sodio (NaHMDS) en THF (7,7 mi). Luego de agitar por 30 minutos, la reacción se detuvo a -78 °C con una solución metanólica de ácido clorhídrico y se dejó tomar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que contenía 70% de 1, 5-dicloro-2- diclorometil-3-nitrobenceno . b. Una mezcla de 1 , 5-dicloro-2-diclorometil-3- nitrobenceno (5,8 g, 70% puro) y dicloruro de zinc en ácido fórmico (85%) se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2, 4-dicloro-6- nitrobenzaldehido como un sólido (2,9 g, 87% puro). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 7,76 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J=l,9 Hz, 1H) y 10,32 (s, 1H) .
EJEMPLO 128. N- [l-Ciano-2- ( , 6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.022) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4, 6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (30 mg, descrito en el Ejemplo 116) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (42 mg, 83%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,75 (s, 3H) , 4,12 (s, 3H) , 4,94 (d, J=6,5 Hz, 2H) , 7,17 (d, J=l,2 Hz, 1H) , 7,62 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,91 (m, 2H) , 7, 93 - 7, 99 (m, 2H) y 9,03 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 129. N-[2- (6-Bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] - - rifluorornetox benzamida (compuesto n° 2.023) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-bromo-3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (50 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (73 mg, 90%). MS (ES): M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,71 (s, 3H) , 4,19 (s, 3H) , 4,76 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 6,97 (dd, J=9,0, 1,4 Hz, 1H) , 7,53 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J =0,8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J =9, 1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J =8,7 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Aniño-3- (6-bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-3-metoxi-2íí-indazol-2-il) propan-2-ona . La l-(6-bromo-3-metoxi-2tf-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 4-bromo-2-nitrobenzaldehido (5,1 g) y decaborano (0,81 g) en la parte a para dar [2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (4-bromo-2-nitrobencil) amina (3,4 g) .
EJEMPLO 130. N- [2- (6-Bromo-3-matoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzaini,da (compuesto n° 2.024) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-bromo-3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 118) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (80 mg, 96%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=513. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1, 71 (s, 3H) , 4,19 (s, 3H), 4,77 (d, 1H) , 4,89 (d, 1H) , 6,97 (dd, J=9,l, 1,5 Hz, 1H) , 7, 68 (d, J =0,9 Hz, 1H) , 7,83 (d, J =9, 1 Hz, 1H) , 7,86 - 7,91 (m, 2H) , 7,94 - 7,99 (m, 2H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 131. N- [l-Ciano-2- (3-metoxi-6-trifluorometil-2ff-indazol-2-il) -l-metilatil] -4-trifluoromatoxibenzamida (compuesto n° 2.025) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 3-metoxi-6-trifluorometil-2#-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (50 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (62 mg, 77%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=487. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1,72 (s, 3H) , 4,23 (s, 3H), 4,85 (d, 1H), 4,97 (d, 1H) , 7,08 (dd, J=9,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,53 (d, J =8,2 Hz, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,99 (d, J =8,8 Hz, 2H) , 8,09 (d, J =9,0 Hz, 1H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -61,8 (s, 3F) y -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (3-metoxi-6-trifluorometil-2fí-indazol-2-il) - 2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (3-metoxi-6-trifluorometil-2fí-indazol-2-il) propan-2-ona . La 1- ( 3-metoxi-6-trifluorometil-2íT-indazol-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 2-nitro-4- (trifluorometil) benzaldehido (1 g) en la parte a para dar [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - [2-nitro-4- (trifluorometil) benzil] amina (0,6 g, 33%).
EJEMPLO 132. N N- [l-Ciano-2- (3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida. (compuesto n° 2.026) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 120) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (66 mg, 78%). MS (ES): M/Z [M+H]=503. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,72 (s, 3H) , 4,24 (s, 3H), 4,84 (d, J =13,8 Hz, 1H) , 4,96 (d, J =13,9 Hz, 1H) , 7,08 (dd, J=9,0, 1,4Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,88 (d, J =8,2 Hz, 2H) , 7, 94 - 7, 99 (m, 2H), 8,09 (d, J =9,0 Hz, 1H) y 8,99 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) y -61,8 (s, 3F) .
EJEMPLO 133. N- [2- (6-Cloro-3-etoxi-2ff-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.027) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (113 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (95 mg, 50%). MS (ES): M/Z [M+H]=467. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,58 (t, J =7,l Hz, 3H) , 1,91 (s, 3H), 4,50 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 4,63 - 4,81 (m, 2H) , 4,83 (d, J =14,1 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J=9,l, 1,7 Hz, 1H) , 7,34 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J =l,l Hz, 1H) , 7,62 (d, J =9,l Hz, 1H) , 7,89 - 8,02 (m, 2H) y 9,07 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (221 mg, 95%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (210 mg) . La 1- ( 6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 4-cloro-2-nitrobenzaldehido (21,7 g) y decaborano (4,2 g) en la parte a y usando etanol en lugar de metanol en la parte b.
EJEMPLO 13 . N- [2- (6~Cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-motiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.028) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (108 mg, descrito en el Ejemplo 122) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (96 mg, 51%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=483. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,59 (t, J =7,0 Hz, 3H) , 1,91 (s, 3H), 4,50 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 4,63 - 4,81 (m, 2H) , 4,83 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J=9,l, 1,7 Hz, 1H) , 7,47 (d, J =1,2 Hz, 1H) , 7,62 (d, J =9,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7, 90 - 7, 99 (m, 2H) y 9,15 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F) .
EJEMPLO 135. N- [2- (6-Cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.029) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-3-propoxi -2ií-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (103 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (104 mg, 54%). MS (ES): M/Z [M+H]=481. 1H NMR: (400 MHz , CLOROFORMO-d): 1,14 (t, J =7,4 Hz, 3H) , 1,90 (s, 3H) , 1,92 - 2,03 (m, 2H) , 4,51 (d, J =14,l Hz, 1H) , 4,55 - 4,69 (m, 2H), 4,81 (d, J =14,1 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J=9,l, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =8,8, 0,8 Hz, 2H) , 7,46 (dd, J =l,7, 0,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =9,l, 0,6 Hz, 1H) , 7,90 - 8,01 (m, 2H) y 9,10 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-3-propoxi -2tf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (207 mg, 92%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (6-cloro-3-propoxi -2H-indazol-2-il) propan-2-ona (205 mg) . 1- ( 6-cloro-3-propoxi -2H-indazol-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 4-cloro-2-nitrobenzaldehido (21,7 g) y decaborano (4,2 g) en la parte a y usando n-propanol en lugar de metanol en la parte b.
EJEMPLO 136. N- [2- (6-Cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-1-me iletil] -4-trifluorometiltiobenzam da (compuesto n° 2.030) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-3-propoxi-2tf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (104 mg, descrito en el Ejemplo 124) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (88 mg, 46%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=497. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,14 (t, J =7,4 Hz, 3H), 1,90 (s, 3H), 1, 92 - 2,04 (m, 2H) , 4,51 (d, J =14,2 Hz, 1H), 4, 56 - 4, 70 (m, 2H) , 4,82 (d, 7 =14,2 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J=9,l, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J =1,1 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J =9,l, 0,5 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J =8,3 Hz, 2H) , 7,91 - 7,99 (m, 2H) y 9,17 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (S, 3F) .
EJEMPLO 137. N- [2- (6-Cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.031) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-3-butoxi -2fí-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (88 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (60 mg, 43%). MS (ES): M/Z [ +H]=495. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,04 (t, J =7,4 Hz, 3H) , 1,51 -1,65 (m, 2H), 1,89 (s, 3H) , 1, 89 - 1, 98 (m, 2H) , 4,51 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 4,57 - 4, 73 (m, 2H) , 4,81 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J=9,l, 1,7 Hz, 1H) , 7,34 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7, 46 (d, J =1,1 Hz, 1H), 7, 62 (dd, J =9,l, 0,5 Hz, 1H) , 7,91 - 8,00 (m, 2H) y 9,09 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-3-butoxi -2tf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (88 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-3-butoxi -2H-indazol-2-il) propan-2-ona (79 mg) . La 1- ( 6-cloro-3-butoxi -2tf-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 4-cloro-2-nitrobenzaldehido (21,7 g) y decaborano (4,2 g) en la parte a y usando n-butanol en lugar de metanol en la parte b.
EJEMPLO 138. 2- [2-ciano-2-metil-2- (4-trifluorometoxibenzoilamino) etil] -3-metoxi-2ff-indazol-6-carboxilato de metilo (compuesto n° 2.032) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2- (2-amino-2-ciano-2-metiletil) -3-metoxi-2tf-indazol-6-carboxilato de metilo (88 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (126 mg, 86%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=477. 1H NMR: (400 Hz, DMSO-d6) : 1,72 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 4,83 (d, 1H) , 4,97 (d, 1H) , 7,37(d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,53 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 7,93 - 8,03 (m, 3H) , 8,07 (s, 1H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2- (2-amino-2-ciano-2-metiletil) -3-metoxi-2H-indazol-6-carboxilato de metilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 3-metoxi-2- (2-oxo-propil) -2Jí-indazol-6-carboxilato de metilo. El 3-metoxi-2- (2-oxo-propil) -2íí-indazol-6-carboxilato de metilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero con 4-fórmil-3-nitrobenzoato de metilo (2 g) en la parte a para dar 4-{[2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propilamino] -metil } -3-nitrobenzoato de metilo (2,83 g, 77%). En el paso de ciclización básica en la parte b, el 2-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi) -propil] -3-metoxi-2¿í-indazol-6-carboxilato de metilo deseado (230 mg) se aisló junto con ácido 2- [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi ) propil] -3-hidroxi-2H-indazol-6-carboxilico (781 mg) .
EJEMPLO 139. N- [l-Ciano-2- (3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.033) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 3-metoxi-6-nitro-2fí-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (63 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (84 mg, 79%). MS (ES): M/Z [M+H]=464. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,73 (s, 3H) , 4,25 (s, 3H) , 4,88 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,53 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 7,61 (dd, J=9,3, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J =8,7 Hz, 2H) , 8,12 (d, J =9,3 Hz, 1H) , 8,42 (d, J =l,6 Hz, 1H) y 8,93 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il ) propan-2-ona . La l-(3-Metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 2 , -dinitrobenzaldehido (2 g) en la parte a para dar [2- ( ert-butildimetilsilaniloxi ) propil] - (2, 4-dinitrobencil) amina (2,6 g, 64%).
EJEMPLO 140. N- [2- (6-Amino-3-metoxi-2ff-indazol-2-il) -1-ciano-l-me ile il] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.034) Una mezcla de N- [ l-ciano-2- ( 3-metoxi-6-nitro-2ií-indazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (30 mg) descrita en el Ejemplo 128 y paladio sobre carbón en metanol (2 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg, 64%) . MS (ES): M/Z [M+H]=434. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,88 (s, 3H) , 4,38 (s, 3H), 4,41 (d, 1H) , 4,72 (d, J =14,2 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J=9,0, 1,8 Hz, 1 H) , 6,53 (d, J =l,2Hz, 1H) , 7,31 (d, J =8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,98 (d, J =8,8 Hz, 2H) y 9,43 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 141. N-[Z- (6-Acetilamino-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-1-metilotil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.035) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con N- [2- ( 6-amino-3-metoxi-2H-indazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (23 mg, descrito en el Ejemplo 129) y cloruro de acetilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 32%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=476. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1,71 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 4,16 (s, 3H) , 4,71 (d, 1H) , 4,82 (d, 1H) , 6,88 (dd, J=9,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,52 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,74 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7, 86 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,95 (s, 1H) y 9,89 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 142. Metilo 2- [2-ciano-2-metil-2- (4-trifluorometoxibenzoilamino) etil] -3-metoxi-2fl-indazol-6-carboxamida (compuesto n° 2.036) Una solución de 2- [2-ciano-2-metil-2- ( - trifluorometoxibenzoilamino) etil] -3-metoxi-2íí-indazol-6-carboxilato de metilo (50 mg, descrito en el Ejemplo 127) en metanol (3 mi) se agitó con hidróxido de amonio (1,5 mi) a temperatura ambiente por 8 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=462. 1H NMR: (400 MHz, METANOL-d4) : 1,81 (s, 3H) , 4,32 (s, 3H), 4,82 (d, 1H), 5,08 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 7,38(dd, J=9,0, 1,4 Hz, 1H) , 7,42 (d, J =8,6 Hz, 2H) , 7,90 (d, J =9,0 Hz, 1H) , 7,97 (d, J =8,9 Hz, 2H) y 7,99 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, METANOL-d4) : -59,8 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 132 a 137, 167 y 175 a 181 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción : Producto final V = C-R8; = C-H; X = C-Ri0; Y = C-Rn; Q = C-H; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 143. N- [2- (6-Cloro-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.037) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-2íf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (20 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (34 mg, 93%). S (ES): M/Z [M+H]=423. 1H NMR: (400 Hz, CLOROFORMO-d) : 1,95 (s, 3H) , 4,81 (d, 1H) , 4,89 (d, 1H), 7,11 (dd, J=8,9, 1,7 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,65 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,90 (d, J =8,7 Hz, 2H) , 8,17 (s, 1 H) y 8,49 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-2tf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (54 mg, 79%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (68 mg) . La 1- (6-Cloro-2H-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2-[2-(tert- butildimetilsilaniloxi ) propil ] -6-cloro-2H-indazol que se preparó de la siguiente manera: a. Una mezcla de [2-(tert- butildimetilsilaniloxi)propil] - (4-cloro-2- nitrobencil) amina (4,6 g, descrita en el Ejemplo 105 parte a), y zinc (2 g) en etanol (95%, 20 mi) y una gota de ácido acético, se calentó a 60 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-[2-(tert- butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-2Jí-indazol como un sólido blanco (0,9 g, 22%) junto con el material de partida recuperado (2,2 g, 48%).
EJEMPLO 144. N- [2- (6-Cloro-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-tri luorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.038) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-2tf-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (20 mg, descrito en el Ejemplo 132) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, 98%). MS (ES): M/Z [M+H]=439. 1H NMR: (400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1,95 (s, 3H) , 4,81 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 7,12 (dd, J=9,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=9,0, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,89 (d, J -8,3 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H) y 8,58 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -42,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 145. N- [l-Ciano-2- (4 , 6-didoro-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.040) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (4 , 6-dicloro-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (20 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (31 mg, 91%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,96 (s, 3H) , 4,82 (d, 1H) , 4,92 (d, 1H), 7,15 (d, J=l,3 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,89 (d, J =8,8 Hz, 2H) y 8,22 (s, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (4, 6-dicloro-2tf-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (88 mg, 54%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 4 , 6-dicloro-2Jí-indazol-2-il) propan-2-ona (146 mg) . La 1- (4, 6-Dicloro-2£T-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2- [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -4 , 6-dicloro-2H-indazol que se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a pero comenzando a partir de [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (2, 4-dicloro-6-nitrobencil) amina descrito en el Ejemplo 116.
EJEMPLO 146. N- [l-Ciano-2- ( , 6-dicloro-2fl-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.041) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( , 6-dicloro-2H-indazol-2-il ) -2-metilpropionitrilo (20 mg, descrito en el Ejemplo 134) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (34 mg, 97%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=473. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,96 (s, 3H) , 4,82 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 7,15 (d, J=0,9 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) , 8,22 (s, 1H) y 8,32 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -42,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 147. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 6 , 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.048) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il ) propionitrilo (60 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (34 mg, 35%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano) . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3 H) , 5,12 (d, 1H) , 5,24 (d, 1H) , 7,47 (s, 1 H) , 7,52 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,72 (s, 1H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57, 1 (s, 3F) .
El 2-Amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (0,16 g, 60%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (4 , 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) propan-2-ona (0,25 g) . La 1- ( 4 , 6, 7-Tricloro-2H-indazol-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2- [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -4, 6, 7-tricloro-2#-indazol (1,4 g, 69%) que se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a. pero comenzando a partir de [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (2-nitro-3 , 4 , 6-triclorobencil) amina (2,2 g) . La [2-(tert-' Butildimetilsilaniloxi) propil] - (2-nitro-3, , 6-triclorobencil) amina (2,2 g, 44%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a pero comenzando a partir de 2-nitro-3 , 4 , 6-triclorobenzaldehido (3 g) que se preparó de la siguiente manera: a. A una mezcla de 2-nitro-3, 4 , 6-tricloroanilina (57 g) , descrita en el Ejemplo 39 parte a a c, y bromuro de cobre (II) (105 g) en acetonitrilo (1 L) se agregó fcert-butil nitrito (90%, 37 mi) y la mezcla se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró por un tapón de Celite®, se enjuagó con acetato de etilo y los filtrados se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-bromo-3-nitro-l , , 5- triclorobenceno (53 g, 74%). Rf =0,8 (1:4 EA/heptano) . b. 2-Bromo-3-nitro-l, 4, 5-triclorobenceno (53 g) , tributilvinilestaño (58 mi, 62 g) y [1,1'- bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio ( II ) , complejo con diclorometano (1:1) (14 g) se calentaron en tolueno (400 mi) a 100°C por 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se colocó en acetato de etilo ( 1 L) y se trató con una solución saturada de fluoruro de potasio (300 mi) durante la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar 3-nitro-l , 2 , 5-tricloro-4-vinilbenceno como un sólido blancuzco (34 g, 78%). Rf =0,75 (1:4 EA/heptano) .
Una solución de 3-nitro-l , 4 , 5-tricloro-2-vinilbenceno (27 g) en una mezcla de DCM y metanol (3:1, 300 mi) se trató con gas ozono por 2 horas a -78°C. La mezcla se purgó 10 minutos con oxígeno y luego se detuvo la reacción con sulfuro de dimetilo (2 mi) a -78°C. La mezcla se dejó calentar a 0°C, se trató con una solución al 10 % de tiosulfato de sodio (200 mi) luego se diluyó con más DCM. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-nitro-3, 4 , 6- triclorobenzaldehido como un sólido blanco (20 g, 74%). Rf =0,5 (3:8 EA/heptano) . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 8,44 (s, 1H) y 10,17 (s, 1H) .
EJEMPLO 148. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzami da (compuesto n° 2.049) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-2-metil-3- (4 , 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 136) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (40 mg, 40%). Rf =0,65 (1:1 EA/heptano). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3 H) , 5,11 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 7,47 (s, 1 H) , 7,79 - 7,80 (m, 4H) , 8,73 (s, 1H) y 9,00 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-dg) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 149. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 2.058) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-2-metil-3- (4 , 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) propionitrilo (105 mg, descrito en el Ejemplo 136) y cloruro de 4-pentafluorotiobenzoilo (111 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (152 mg, 82%) . MS (ES) : M/Z [M+Na]=555. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 2,00 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,l Hz, 1H), 4,92 (d, J=14,l Hz, 1H) , 7,26 (s, 1 H) , 7, 82 - 7, 90 (m, 2H) , 8,05 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 8,31 (s, 1H) y 8,80 (s, 1H) . 19F NMR (376 Hz, CLOROFORMO-d) : -167,8 (d, J=150,4 Hz, 4F) y -147,6 (quin, J=150,4 Hz, 1F) .
EJEMPLO 150. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-clorobenzamida (compuesto n° 2.061) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( 4 , 6, 7-tricloro-2fí-indazol-2-il) propionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=441, RT=0,74 min.
EJEMPLO 151. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 2.062) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES) : M/Z [M+H]=475, RT=0,75 min.
EJEMPLO 152. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 2.063) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-cianobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( 4 , 6, 7-tricloro-2íí-indazol-2-il) propionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (10,5 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS . MS (ES): M/Z [M+H]=432, RT=0,66 min.
EJEMPLO 153. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il)etil] -4- (l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)benzant da (compuesto n° 2.066) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4- (1,1, 2,2-tetrafluoroetoxi) benzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il ) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con, TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (6 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=523, RT=0,73 min.
EJEMPLO 154. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 6, 7-tricloro-2ff-indazol-2-il) etil] -4-fenoxibanzamida (compuesto n° 2.067) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( , 6, 7- tricloro-2H-indazol-2-il) propionitrilo (0,075 mntol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=499, RT=0,79 min.
EJEMPLO 155. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-iodobenzamiria (compuesto n° 2.068) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-yodobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3¾v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=533, RT=0,77 min.
EJEMPLO 156. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 6 , 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-nitrobenzamida (compuesto n° 2.069) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2fí-indazol-2-il) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (6,7 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=452, RT=0,69 min.
EJEMPLO 157. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4 , 6 , 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -3-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 2.190) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de 3-fluoro-cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4,6, 7-tricloro-2íí-indazol-2-il) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del título como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en D SO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS . MS (ES): M/Z [M+H]=493, RT=0,76 min.
EJEMPLO 158. N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tridoro-2H-indazol-2-il) etil] -2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 2.187) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero con una solución de 2-fluoro-cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2íf-indazol-2-il ) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del título como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES) : M/Z [M+H]=493, RT=0,75 min.
EJEMPLO 159. N- [l-Ciano-l-metil-2- ( , 6, 7-tricloro-2H-indazol-2- il) etil] -3-fluoro-4-metoxibenzam. da (compuesto n° 2.227) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero con una solución de cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il ) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.)/ se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (6,6 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=455, RT=0,69 min.
EJEMPLO 160. 2 , 4-Dicloro-N- [l-ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2fl-indazol-2-il) etil]benzamida (compuesto n° 2.230) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 2, 4-diclorobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( , 6, 7-tricloro-2íí-indazol-2-il) propionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (4,2 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=475, RT=0,74 min.
EJEMPLO 161. N- [l-Ciano-l-metil-2- ( , 6 , 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -2 , 4-difluorobenzamida (compuesto n° 2.228) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino- 2-metil-3- (4,6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) propionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3 v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en D SO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES) : M/Z [M+H]=443, RT=0,71 min.
EJEMPLO 162. 3-Bromo-íí- [l-ciano-l-metil-2- (4 , 6 , 7-trieloro-2H-indazol-2-il) ßtil]benzamida (compuesto n° 2.229) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 3-bromobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-2-metil-3- ( 4 , 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il ) propionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 136) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=485, RT=0,75 min.
Los compuestos de los Ejemplos 138 a 144 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = C-R8; W = C-H; X = C-R10; Y = C-Rn; Q = C-R2; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(0); R7 = p-fenil-R EJEMPLO 163. N- [l-Ciano-l-metil-2- (3,6, 7-tricloro-2ff-indazol-2-il) etil] -4- rifluorometoxibenzamidá. (compuesto n° 2.039) Una mezcla de N- [2- ( 6-cloro-2H-indazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamidá (25 mg, descrita en el Ejemplo 132), y W-clorosuccinimida (50 mg) en acetonitrilo (2 mi) se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título (22 mg, 75%) con 70% de pureza junto con 30% de otro isómero. MS (ES): M/Z [M+H]=491. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,96 (s, 3 H) , 4,81 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 5,06 (d, J=14,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J=8,l, 0,9 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,05 (d, J=8,9 Hz, 2H) y 8,92 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 164. N- [2- (3-Bromo-6-cloro-2fl-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamidá (compuesto n° 2.042) Una mezcla de N- [2- ( 6-cloro-2fí-indazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamidá (25 mg, descrito en el Ejemplo 132), y N-bromosuccinimida (10 mg) en acetonitrilo (1 mi) se calentó a 60°C por 3,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar el compuesto del título (12,5 mg, 42%). MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,90 (s, 3 H) , 4,82 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 5,05 (d, «7=14,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=9,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,50 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 7,63 (d, J=0,9 Hz, 1H) , 7,93 (d, J¾=8,8 Hz, 2H) y 8,71 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 165. N- [2- (7-Bromo-6-cloro-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-txi£luorometoxibenzamida (compuesto n° 2.043) A partir de la misma mezcla de reacción que se describe en el Ejemplo 139 se aisló también el compuesto del título (5 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=501. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,99 (s, 3 H), 4,87 (s, 2H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=8 , 8 Hz, 2H) , 8,31 (s, 1H) y 8,75 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58, 1 (s, 3F) .
EJEMPLO 166. N- [l-Ciano-2- (3 , 6-dicloro-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometox benzamida (compuesto n° 2.044) Una mezcla de N- [2- (6-cloro-2fí-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (50 mg, descrita en el Ejemplo 132) , y N-clorosuccinimida (16 mg) en acetonitrilo (1 mi) se calentó a 60°C por 3,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título (46 mg, 85%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H N R: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,92 (s, 3 H), 4,80 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 5,03 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J=9,0, 1,4 Hz, 1H) , 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,57 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,93 (d, J=8,7 Hz, 2H) y 8,65 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 167. N- [l-Ciano-2- (6, 7-dicloro-2H-indazol-2-il) -1-me iletil] -4-trifluorometoxibenzami da (compuesto n° 2.045) A partir de la misma mezcla de reacción que se describe en el Ejemplo 141 se aisló también el compuesto del título (6 mg, 11%). MS (ES): M/Z [M+H]=457. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,99 (s, 3 H) , 4,87 (s, 2H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,59 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,02 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,26 (s, 1H) y 8,81 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (S, 3F) .
EJEMPLO 168. N- [l-Ciano-2- (3 , 7-dibromo-4 , 6-dicloro-2ff-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.046) Una mezcla de N- [2- ( 4 , 6-dicloro-2H-indazol-2-il ) -1-ciano-1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida, descrita en el Ejemplo 134, y un exceso N-bromosuccinimida en acetonitrilo se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título (13 mg) . MS (ES) : M/Z [M+H]=613. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,97 (s, 3 H) , 4,75 (br. s, 1 H), 4,88 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 5,14 (d, J=L4,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 2H) y 8,65 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 169. N- [2- (7-Bromo-6 , 7-dicloro-2ff-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.047) A partir de la misma mezcla de reacción que se describe en el Ejemplo 143 se aisló también el compuesto del título (18 mg) . MS (ES): M/Z [M+Na]=557. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 2,00 (s, 3 H), 4, 84 - 4, 93 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,35 (s, 1H) y 8,57 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 170. N- [2- (6-Cloro-3-metil-2ff-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzéunida (compuesto n° 2.050) El compuesto del Ejemplo 145 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo (33 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (31 mg, 52%) . 1H NMR: (400, MHz, CLOROFORMO-d) : 1,98 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 4,69 (d, 1H) , 4,83 (d, 1H), 7,05 (dd, J=8,9, 1,6 Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,55 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J=0, 9 Hz, 1H) , 7,96 (d, J =8,8 Hz, 2H) y 9,19 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-3-metil-2H-indazol-2-il) -2-metilpropionitrilo se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (6-cloro-3-metil-2#-indazol-2-il)propan-2-ona. La l-(6-Cloro-3-metil-2fí-indazol-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-3-metil-2fí-indazol que se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de diisopropilamina (0,31 mi) en THF (3 mi) se agregó una solución de n-butil litio (1,6 molar en hexanos, 1,26 mi) a -78°C. Luego de agitar 30 minutos a -78°C, una solución de 2-[2-(üert- butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-2H-indazol (469 g) , descrito en el Ejemplo 132 parte a, en THF (3 mi) se agregó y la mezcla se dejó calentar a - 30 °C a lo largo de una hora. Se agregó Yoduro de metilo (0,126 mi) a -30°C y la mezcla se dejó tomar a temperatura ambiente y luego se calentó a 50°C por 24 horas. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2 heptano/EA) para dar una mezcla (1, 3:1, 408 mg) del 2- [2- ( ert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-3- metil-2tf-indazol deseado y material de partida 2- [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-2H- indazol.
Los compuestos de los Ejemplos 146 a 149 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = N; W = C-H; X = C-R10; Y Q = C-R2; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3 Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 171. N- [2- (6-Cloro-3-metoxi-2ff-pirazolo [ , 3-b]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.001) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (15 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (24 mg, 82%) . MS (ES): M/Z [M+H]=454. 1H NMR: (400 MHz , CLOROFORMO-d) 1,91 (s, 25 3H), 4,52 (d, J-14,2 Hz, 1H) , 4,66 (s, 3H) , 4,85 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J =8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J =2,0 Hz, 1H) y 8,74 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4, 3-JD] piridin- 2-il) -2-metilpropionitrilo (39 mg) se preparó cuantitativamente usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4, 3-h]piridin-2-il) propan-2-ona (32 mg) . La l-(6-Cloro-3-metoxi-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 5-cloro-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (1,2 g) y decaborano en la parte a para dar [2- ( ert-butildimetilsilaniloxi) propil] - ( 5-cloro-3-nitropiridin-2-il-metil) amina (0,4 g, 17%). El 5-Cloro-3-nitropiridin-2-carboxaldehido se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136 parte a a c pero comenzando a partir de 2-amino-5-cloro-3-nitropiridina en la parte a o usando 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina disponible en el comercio en la parte b. Como alternativa, se efectuó una separación oxidativa usando una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (2 mi) y periodato de sodio (1,2 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 20 mi) en la parte c en lugar de ozonólisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-cloro-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (0,72 g, 72%) a partir de 5-cloro-3-nitro-2-vinilpiridina dg)- EJEMPLO 172. N- [2- (6-Cloro-3-metoxi-2-Er-pirazolo [4 , 3-b]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifl orometiltiobenzamida (compuesto n° 3.002) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-3- ( 6-cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (15 mg, descrito en el Ejemplo 146) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (20 mg, 67%) . S (ES): M/Z [M+H]=470. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,92 (s, 3H) , 4,53 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 4,67 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 7, 77 - 7, 82 (m, 3H) , 7,93 (d, J =8,2 Hz, 2H) , 8,31 (d, J =1,9 Hz, 1H) y 8,82 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,3 (s, 3F) .
EJEMPLO 173. N- [2- (6-Bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-l-mefciletil] -4-trifluoromatoxibonzamida (compuesto n° 3.007) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-¿] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (20 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (21 mg, 66%). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,93 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H), 4,51 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 4,66 (s, 3H) , 4,85 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,97 (d, <J =8,7 Hz, 2H) , 8,39 (s, I 1H) y 9,03 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (20 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-¿>] piridin-2-il ) propan-2-ona (117 mg) . La l-(6-Bromo-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (5,5 g) en la parte a para dar [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - (5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil) amina (6 g, 67%). El 5-Bromo-4-metil-3-nit.ro-piridin-2-carboxaldehido se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136 parte a a c pero comenzando a partir de 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (58,6 g) y usando yodo (64 g) en la parte a en lugar de bromuro de cobre para generar 5-bromo-2-iodo-4-metil-3-nitropiridina (28,7 g, 33%). Se realizó un clivaje oxidativo usando una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (3 mi) y periodato de sodio (23,1 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 330 mi) en la parte c en lugar de ozonólisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (11,7 g, 59%) a partir de 5-bromo-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (18,8 g) .
La 2-Amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (120,2 g, 85%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38 parte a pero comenzando a partir de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina (101,5 g) .
EJEMPLO 174. N- [2- (6-Cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-±>]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.008) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-3- (6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (26 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (17 mg, 38%). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,93 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H), 4,51 (d, J=14,2 Hz, 1H) , 4,66 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,98 (d, J =8,7 Hz, 2H) , 8,28 (s, 1H) y 9,05 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4,3-£>] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (26 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-3-metoxi-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (78 mg) . La l-(6-Cloro-3-metoxi-7-metil-2fí-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte a a d pero usando 5-cloro-4-metil-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (1,3 g) en la parte a para dar [2- ( tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - ( 5-cloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil) amina (1,4 g, 57%). El 5-Cloro-4-metil-3-nitro-piridin-2-carboxaldehido se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136 parte a a c pero comenzando a partir de 2-amino-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina (32 g) en la parte a para generar 2-bromo-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina (25,2 g, 59%). Se realizó separación oxidativa usando una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (1,5 mi) y periodato de sodio (2,5 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 60 mi) en la parte c en lugar de ozonólisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-cloro-4-metil-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (1,3 g, 56%) a partir de 5-cloro-4-metil-3-nitro-2-vinilpiridina (2,3 g) . La 2-Amino-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina (4,6 g, 75%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38 parte a pero comenzando a partir de 2-amino-4-metil-3-nitropiridina (5 g) y usando N-clorosuccinimida (5,8 g) en lugar de N-bromosuccinimida.
Los compuestos de los Ejemplos 150 a 152 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = N; W = C-H; X = C-Ri0; Y Q = C-R2; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 175. N- [2- (6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-2>]piridin-2-11) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.009) Usando un procedimiento adaptado del descrito en el Ejemplo 1, con 2-amino-3- ( 6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (27 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (5 mg, 11%) . MS (ES): M/Z [M+H]=482. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,97 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,82 (d, 1H) , 4,98 (d, 1H) , 7,32 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,93 (d, J =8,7 Hz, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) y 8,61 (s, 1H) . 19F NMR (376 Hz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s," 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-bromo-7-meti1-2H-pirazólo [ 4 , 3-£>] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (33 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (27 mg) . La 1- ( 6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [ 4 , 3-£>]piridina. La 2- [2- ( tert-Butildimetilsilaniloxi) propil] -6-bromo-7-metil-2fí-pirazolo [4, 3-b] piridina (0,15 g, 9%) se aisló junto con 1- ( 6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ol (0,14 g, 12%) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a pero usando [2-(tert-butildimetilsilaniloxi ) propil ] - ( 5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil) amina (1,9 g) descrito en el Ejemplo 148.
EJEMPLO 176. N- [2- (6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-l-me iletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.023) Usando un procedimiento adaptado del descrito en el Ejemplo 1, con 2-amino-3- ( 6-bromo-7-metil-2H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (56,7 mg, descrito en el Ejemplo 150) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (26 mg, 27%) . MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,97 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,82 (d, 1H) , 4,97 (d, 1H) , 7,77 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) y 8,61 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) -42,3 (s, 3F) .
EJEMPLO 177. N- [2- (6-Cloro-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-J ]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.010) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-3- ( 6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [ , 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (32 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (4 mg, 9%). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,97 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 4,83 (d, 1H), 4,97 (d, 1H) , 7,32 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,93 (d, J =8,7 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) y 8,51 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-£>] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (33 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-7-metil-2fí-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (35 mg) . La 1- ( 6-Cloro-7-metil-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi) ropil] -6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [4,3- ¿>]piridina. La 2- [2- ( tert-Butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-7-metil-2H-pirazolo[4, 3-b]piridina (0,13 g, 13%) se aisló junto con 1- (6-cloro-7-metil-2H-pirazolo [ , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ol (0,13 mg, 21%) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132 parte a pero usando [2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] - ( 5-cloro-4-metil-3-nitropiridin-2-il-metil) amina (1,1 g) descrito en el Ejemplo 149.
Los compuestos de los Ejemplos 153 a 154 se prepararon rdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = N; W = C-H; X = C-Ri0; Y = C-Ru; Q = P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; e = H; Z = C(0); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con sustitución variable sobre el anillo fenilo comenzando a partir del cloruro de ácido benzoico sustituido correspondiente.
EJEMPLO 178. N- [2- (6-Broxno-7-metil-2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-- ]piridin-2-il) -l-ciano-l-metilatil] -4-triflúorornetoxibenzamida (compuesto n° 3.003) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-bromo-7-metil-2íí- [ 1, 2 , 3] triazolo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (60 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (60 mg, 61%) . Rf =0,4 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M-H]=481. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 5,41 (d, 1H) , 5,54 (d, 1H), 7,52 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,92 (d, J =8,6 Hz, 2H) y 8,85 (s, 2H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-bromo-7-metil-2tf- [ 1 , 2 , 3] triazolo [ 4 , 5- £>] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (0,15 g, 55%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-7-metil-2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b]piridin-2-il) propan-2-ona (0,25 g) que se preparó de la siguiente manera: a. A una mezcla de 2-metil-2-propen-l-ol (1,4 mi) y trifenilfosfina (3,7 g) en THF (80 mi) se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 2,7 mi) . Luego de agitar por 15 minutos, se agregó6- bromo-7-metil-2tf- [1,2, 3 ] triazolo [ 4 , 5-b] piridina g) y la reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 6-bromo-7-metil-2- (2-metil-alil) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridina. La 6-Bromo-7-metil-2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-£>] piridina (2,4 g, 74%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 13 parte a pero comenzando a partir de 5-bromo-4-metilpiridin-2 , 3-diamina (3,5 g, 80%) que se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 38 parte b pero comenzando a partir de 2-amino-5-bromo-4-metil-3-nitropiridina (5 g) descrita en el Ejemplo 148.
A una solución de 6-bromo-7-metil-2- (2-metil-alil) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridina (0,9 g) en una mezcla de THF y agua (8:1, 18 mi), se agregó periodato de sodio (2 g) y una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (2 mi, 5 mol %) . Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con una solución al 10 % de tiosulfato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar l-(6- bromo-7-metil-2H- [1, 2,3] triazolo [4 , 5-¿>] piridin-2- il) propan-2-ona (0,3 g, 33%).
EJEMPLO 179. N- [2- (6-Bromo-7-me il-2H- [1,2,3] riazolo [ , 5-Jb]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.004) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-bromo-7-metil-2fí- [ 1, 2 , 3 ] triazolo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (90 mg, descrito en el Ejemplo 153) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (65 mg, 43%) . Rf =0,4 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [ -H]=497. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,76 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 5,40 (d, 1H) , 5,54 (d, 1H), 7, 82- 7, 94 (m, 4H) , 8,86 (s, 1H) y 8,93 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-ds) : -42,0 (s, 3F) .
Los compuestos de los Ejemplos 155 a 159, 165 a 166, 182 a 193 y 204 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: Producto final V = N; W = C-H; X = C-Ri0; Y = C-Ru; Q = C-H; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; R6 = H; Z = C(O); R7 = p-fenil-R Es evidente para aquellos versados en el arte que también se pueden obtener derivados modificados con una posición variable del nitrógeno de piridina en el anillo de pirazolopiridina comenzando con la correspondiente orto-nitrometilpiridina sustituida como es el caso de los compuestos de los Ejemplos 205 a 211.
EJEMPLO 180. N- [2- (6-Cloro-2H-pirazolo [ , 3-25]piridin-2-il) -1- ciano-1-motiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.005) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-2fí-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (1,1 g) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (1 g, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=424. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,95 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,02 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,88 (d, J =8,7 Hz, 2H), 8,02 (dd, J=2,l, 0,9 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1 H) , 8,42 (d, J =0,8 Hz, 1H) y 8,55 (d, J=2,l Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-cloro-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (1,1 g, 97%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-cloro-2tf-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (1 g) . La 1- ( 6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-2tf-pirazolo [4, 3-b]piridina que se preparó de la siguiente manera: a. A una solución de 5-cloro-3-nitropiridin-2- carboxaldehido (1 g) , descrito en el Ejemplo 146, en 1, 2-dicloroetano (20 mi) se agregó polvo de filtros moleculares 4Á y 2-(tert- butildimetilsilaniloxi) propilamina (1,22 g) descrita en el Ejemplo 105 parte a. Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregaron cianoborohidruro de sodio (0,4 g) y ácido acético (0,33 mi) a 0°C. Luego de agitar por una hora a 0°C, la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-[2-(tert- butildimetilsilaniloxi) propil] -6-cloro-2H- pirazolo[4, 3-b]piridina (0,6 g, 37%). MS (ES): M/Z [M+H]=326. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : -0,37 (s, 3H), -0,09 (s, 3H), 0,79 (s, 9H) , 1,24 (d, J=6, 1 Hz, 3H), 4,21 - 4,31 (m, 1H) , 4,33 - 4,38 (m, 1 H) , 4,40 - 4,47 (m, 1H) , 8,00 (dd, J=2,l, 0,9 Hz, 1H) , 8,22 (d, J=0,7 Hz, 1H) y 8,48 (d, J=2,l Hz, 1H) .
EJEMPLO 181. N- [2- (6-Cloro-2H-pirazolo [ , 3-Jb]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzam da (compuesto n° 3.006) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-cloro-2H-pirazolo [ 4 , 3-£>] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (35 mg, descrito en el Ejemplo 155) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 20%) . MS (ES) : M/Z [?+?]=440. 1? N R: (400 Hz, CLOROFORMO-d) : 1,96 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 7,71 - 7,83 (m, 2H) , 7,83 - 7,92 (m, 2H) , 8,02 (dd, J=2,l, 0,9 Hz, 1H) , 8,12 (s, 1 H) , 8,43 (d, J=0,7 Hz, 1H) y 8,56 (d, J=2,l Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -42,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 182. N-[2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4 , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.011) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-bromo-2ií-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (156 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (133 mg, 48%). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,93 (s, 3H) , 4,84 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J=14,l Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,82 -7,90 (m, 2H) , 7,99 (s, 1 H) , 8,20 (dd, J=l,9, 0,8 Hz, 1H) , 8,39 (s, 1H) y 8,61 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58, 1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 6-bromo-2tf-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (416 mg, 80%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-2/í-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (471 mg) . La 1- ( 6-Bromo-2ií-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 105 parte c y d pero comenzando a partir de 2-[2-(tert- butildimetilsilaniloxi) propil] -6-bromo-2H-pirazolo [4 , 3-£>]piridina (289 mg, 39%) que se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 155 pero comenzando a partir de 5-bromo-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (462 mg) . El 5-Bromo-3-nitropiridin-2-carboxaldehido se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 136 parte a a c pero comenzando a partir de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (50 g) y usando yodo (69,9 g) en la parte a en lugar de bromuro de cobre para generar 5-bromo-2-iodo-3-nitropiridina como un sólido amarillo (27,4 g, 36%). Se efectuó separación oxidativa usando una solución al 4% de tertóxido de osmio en agua (4 mi) y periodato de sodio (6,7 g) en una mezcla de THF y agua (10:1, 390 mi) en la parte c en lugar de ozonólisis siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61 para dar 5-bromo-3-nitropiridin-2-carboxaldehido como un sólido color tostado (3,8 g, 62%) a partir de 5-bromo-3-nitro-2-vinilpiridina (6 g) . <la l-(6-Bromo-2H-pirazolo [4 , 3-£] piridin-2-il) propan-2-ona también se preparó de la siguiente forma: a. A una solución de 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina (243 g, descrita en WO 2006/103449 página 106),· en D F (240 mi) se agregó dimetilformamida dimetilacetal (240 mi). y 2-(tert- butildimetilsilaniloxi ) propilamina (1,22 g) descrita en el Ejemplo 105 parte a. Después de calentar a 100C por 5 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar casi cuantitativamente un residuo morado oscuro de 2- (5-bromo-3-nitropiridin-2-il) -vinil] -dimetilamina que se usó directamente en el paso siguiente.
A una solución de 2- (5-bromo-3-nitropiridin-2-il) -vinil] -dimetilamina (110 g) en una mezcla de THF y agua (1:1, 150 mi), se agregó por porciones periodato de sodio (260 g) enfriando la mezcla a aprox. 25°C cuando era necesario con un baño de hielo. Después de 3 horas, la reacción se detuvo con una solución al 10 % sulfito de sodio (250 mi) . Luego de agitar una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se capturó en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (S1O2, heptano/EA) para dar 5-bromo-3-nitropiridin-2-carboxaldehido como un sólido color tostado (74,9 g, 80%). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 8,38 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 9,03 (d, J=l,9 Hz, 1H) y 10,21 (s, 1H) .
A una suspensión de 5-bromo-3-nitropiridin-2-carboxaldehido (0,5 g) y polvo de filtros moleculares 4Á (1 g) en dioxano anhidro (20 mi) se agregó 2-metilalilamina (0,23 mi). Luego de agitar a temperatura ambiente por dos horas, se agregaron cianoborohidruro de sodio (0,17 g) y ácido acético (0,2 mi) a 0°C. Luego de agitar por una hora a 0°C, la mezcla de reacción se dejó tomar la temperatura ambiente durante una hora y luego se calentó a 110 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió , se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 6-bromo-2- (2-metilalil) -2H-pirazolo [4, 3-b]piridina (0,23 g, 42%). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,71 (s, 3H) , 4,96 (br. s, 1H) , 4,98 (s, 2H), 5,09 (br. s, 1H) , 8,20 (d, J=0,6 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J=2,0, 1,0 Hz, 1H) y 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H) Una solución de 6-bromo-2- (2-metilalil) -2H-pirazolo [4, 3-b] piridina (1,9 g) en una mezcla de DC y metanol (1:2, 3150 mi) se trató con gas ozono por 30 minutos a -78°C. La mezcla se purgó 20 minutos con oxígeno y luego se detuvo con sulfuro de dimetilo (10 mi) a -78°C. La mezcla se dejó tomar lentamente la temperatura ambiente luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (SÍO2, heptano/EA) para dar 1- (6-bromo-2tf-pirazolo[4, 3-£>] piridin-2- il) propan-2-ona (1,35 g, 69%). 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 2,21 (s, 3H) , 5,54 (s, 2H) , 8,45 (dd, J=2,l, 0,9 Hz, 1H) , 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1H) y 8,65 (d, J=0, 7 Hz, 1H) .
Como alternativa, la 1- ( 6-Bromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-) propan-2-ona también se preparó de la siguiente manera: e. A la suspensión de hierro (13 g) en etanol (110 mi) se agregó HC1 (12N, 10 mi) a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a 65°C por 30 minutos, una solución saturada de cloruro de amonio en agua (25%, 35 mi) se agregó seguido por una suspensión de 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina (10 g, descrita en WO 2006/103449) en etanol. Después de calentar la mezcla a 65°C por 4 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite® que se enjuagó con más etanol. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se capturó en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3-amino-5-bromo-2-metilpiridina (8,3 g) que se usó directamente en el paso siguiente . una mezcla de 3-amino-5-bromo-2-metilpiridina (8,3 g) y acetato de potasio (5,2 g) en cloroformo (200 mi) se agregó anhídrido acético (16,7 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 3 horas y luego se calentó a reflujo por otras 2 horas, Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se agregó isoamilnitrito (11,9 mi) y 18-crown-6-éter (1 g) y la mezcla se calentó a reflujo por 26 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trató con una suspensión de carbonato de potasio (10 g) en una mezcla de metanol (150 mi) y agua (10 mi) a 0C por 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se extrajo con EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trituró con una mezcla de DCM y heptano para dar 6-bromo-lH-pirazolo [ 4 , 3-b] piridina (6,85 g, 75% de rendimiento general a partir de 10 g de 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina) . MS (ES) : M/Z [ +H]=198. 1H N R: (400 MHz, DMSO-d6) : 8,33 (br. s, 2H), 8,57 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 13,47 (br. s, 1H) g. A una mezcla de 6-bromo-lH-pirazolo [ 4 , 3-b] piridina (1,6 g) y carbonato de potasio (637 mg) en ácetona se agregó cloroacetona a temperatura ambiente.
Después de calentar la mezcla a reflujo por 4 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 1- (6-bromo-2tf- pirazolo [ 4 , 3-£>] piridin-2-il) propan-2-ona (0,43 junto con 1- ( 6-bromo-lfí-pirazolo [4, 3-¿>] piridin 1-il) propan-2-ona (1,46 g, 71%).
EJEMPLO 183. N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [ , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.012) Usando ún procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-bromo-2fí-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (223 mg descrito en el Ejemplo 157) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (145 mg, 38%) . MS (ES) : /Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,95 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J-14,1 Hz, 1H) , 7,78 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7, 84 - 7, 90 (m, 2H) , 8,11 (s, 1 H) , 8,22 (dd, J=2,0, 1,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J=0,8 Hz, 1H) y 8,64 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 19F NMR (376 Hz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 184. N- [l-Ciano-2- (6-iodo-2H-pirazolo [ , 3-2>] piridin-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.026).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-iodo-2H-pirazolo [ , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (25 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (17 mg, 43%). MS (ES): M/Z [M+H]=516. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,94 (s, 3H) , 4,85 (d, J=14,l Hz, 1H), 5,03 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,88 (d, J=8,6 Hz, 2 H) , 8,01 (s, 1 H) , 8,39 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) y 8,75 (d, J=l,6 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) . El 2-Amino-3- ( 6-iodo-2H-pirazolo [4 , 3-£>] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (25 mg, 66%; MS (ES): M/Z [M+H]=328) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-iodo-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (35 mg; . MS (ES): M/Z [M+H]=302). La 1- (6-Iodo-2tf-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il ) propan-2-ona se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte g usando cloroacetona y carbonato de potasio pero comenzando a partir de 6-iodo-ltf-pirazolo [ , 3-b]piridina. 6-Iodo-lH-pirazolo [ 4 , 3-b] piridina se preparó de la siguiente manera: a. Una solución de n-butillitio en hexano (2,2 equivalente molar ) se agregó a baja temperatura a una solución de 6-bromo-l.fí-pirazolo [4 , 3-b] piridina (0,5 g) en THF seco (20 mi) se enfrió con a un baño de hielo seco acetona. Luego de agitar la mezcla a baja temperatura durante 90 minutos, se agregó yodo (703 mg, 1,1 equiv. molar ) y la mezcla se agitó por otra hora antes de dejarla elevar a aproximadamente 5°C y se detuvo la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 6-iodo- lH-pirazolo[4, 3-b] piridina . MS (ES): M/Z [M+H]=246.
La síntesis de 6-bromo-lH-pirazolo [4 , 3-b] piridina se describe en el Ejemplo 157 parte f.
EJEMPLO 185 N- [2- ( 6-Bromo-2H-pirazolo [ , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-1-met leti1] - -pentafluorotiobenzamida (compuesto 3.029) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 6-bromo-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (110 mg descrito en el Ejemplo 157) y cloruro de 4-pentafluorotiobenzoilo (126 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (146 mg, 73%) . MS (ES): M/Z [M+H]=510. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,96 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,l Hz, 1H) , 5,00 (d, J=14,l Hz, 1H) , 7,85 -7,95 (m, 4H), 8,23 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,43 (d, J=0,7 Hz, 1H) y 8,64 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -167,8 (d, J=150 Hz, 4F) y -147,7 (quin, J=150 4 Hz, 1F) .
EJEMPLO 186. N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [ , 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-1-me iletil] -4-clorobenzam da (compuesto n° 3.046) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero con una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-2H-pirazolo [4 , 3-¿>] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 157) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=418, RT=0,56 min.
EJEMPLO 187. ?G- [2- (6-Bromo-2ff-pirazolo [4 , 3-i]piridin-2-il) -1-ciano-l-xnetiletil] -4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 3.047) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero con una solución de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-2tf-pirazolo [4 , 3-¿>] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (0,075 mmol, descrito en el Ejemplo 157) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=452, RT=0,59 min.
EJEMPLO 188. N- [2- (6-Bromo-25-pirazolo [4 , 3-ib]piridin-2-il) -1- ciano-l-metiletil] -4-fenoxibenzamiria (compuesto n° 3.048) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-fenoxibenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-2H-pirazolo [4, 3-¿>] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 157) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (6,7 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES) : M/Z [M+H]=476, RT=0,63 min.
EJEMPLO 189. N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4 , 3-J ]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-iodobenzamida (compuesto n° 3.049) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de cloruro de 4-yodobenzoilo (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-2H-pirazolo [4, 3-¿>] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 157) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del título como un residuo sólido (8,3 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES) : M/Z [M+H]=510, RT=0,59 min.
EJEMPLO 190. N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4 , 3--b]piridin-2--il) -1-ciano-l-me iletil] -bifenil-4-carboxamida (compuesto n° 3.050) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de bifenil-4-carbonilcloruro (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-2fí-pirazolo [ 4 , 3-¿>] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 157) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (6,3 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS . MS (ES): M/Z [M+H]=460, RT=0, 63 min .
EJEMPLO 191. N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [ , 3-2j]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-hexilbenzamida (compuesto n° 3.051) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 169, pero usando una solución de 4-hexilbenzoilcloruro (0,16 mmol) en THF y una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-2íí-pirazolo [4, 3-i ] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (0, 075 mmol, descrito en el Ejemplo 157) en THF mezclado con TEA (3%v./v.), se aisló el compuesto del titulo como un residuo sólido (13,9 mg) . Se disolvió en DMSO para su evaluación biológica adicional y se analizó mediante LCMS. MS (ES): M/Z [M+H]=468, RT=0,76 min .
EJEMPLO 192. N- [l-Ciano-l-metil-2- (2H-pirazolo [4 , 3-J ]piridin-2-il) etil] -4-triflucrómetoxibenzamida (compuesto n° 3.045).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-2-metil-3- ( 2H-pirazolo [ 4 , 3-j ] piridin-2-il) -propionitrilo (27 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (8 mg) . MS (ES): M/Z [M+H]=390. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,94 (s, 3H) , 4,87 (d, J=14,l Hz, 1H) , 5,04 (d, J=14,l Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 3H) , 7,90 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,30 (s, 1 H) , 8,43 (s, 1H) y 8,65 (d, J=2,9 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) . 2-Amino-2-metil-3- (2H-pirazolo [4, 3-£>] piridin-2-il) -propionitrilo (37 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (2f¿"-pirazólo [4 , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona (37 mg) . 1- (2fí-Pirazolo[4, 3-j ]piridin-2-il)propan-2-ona (37 mg, 6,6%;. MS (ES): M/Z [M+H]=176) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte g usando cloroacetona y carbonato de potasio pero comenzando a partir de lH-pirazolo [4 , 3-b] piridina (380 mg) . 1H-pirazolo [4, 3-b]piridina (380 mg, 34%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte f pero comenzando a partir de 3-amino-2-metilpiridina (1 g).
EJEMPLO 193. N- [2- (6-Bromo-5-metoxi-2H-pirazolo [4 , 3-fc]piridin-2-il) -1-ciano-l-metxletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.052).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-3- ( 6-bromo-5-metoxi-2tf-pirazolo [ , 3-j ] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (76 mg, 47%). MS (ES): M/Z [M+H]=498. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,93 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 4,76 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 4,90 (d, J=14,3 Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,88 (d, J=8 , 8 Hz, 2 H) , 8,11 (s, 2 H) y 8,20 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) . El 2-Amino-3- ( 6-bromo-5-metoxi-2tf-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (230 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-5-metoxi-2fí-pirazolo [ , 3-¿>] piridin-2-il ) propan-2-ona (230 mg) . La l-(6-Bromo-5-metoxi-2H-pirazolo [ 4 , 3-£>] piridin-2-il ) propan-2-ona (230 mg, 15%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte g usando cloroacetona y carbonato de potasio pero comenzando a partir de 1- ( 6-bromo-5-metoxi-2#-pirazolo [4, 3-£>] piridina (1,2 g) . La 1- ( 6-Bromo-5-metoxi-2H-pirazolo [4, 3-£>] piridina (2,05 g, 60%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte f pero comenzando a partir de N- (5-bromo-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il ) acetamida (3,89 g) y usando tolueno en lugar de cloroformo. La N- ( 5-Bromo-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) acetamida (3,89 g, 87%)) se preparó por bromación de N-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) acetamida (3,1 g) con bromo (2,2 mi) en ácido acético (20 mi). La N- ( 6-Metoxi-2-metilpiridin-3-il) acetamida se preparó por acetilación de 3-amino-6-metoxi-2-metilpiridina en anhídrido acético. La 3-Amino-6-metoxi-2-metilpiridina se preparó por reducción de hierro de 6-metoxi-2-metil-3-nitropiridina . La 6- etoxi-2-metil-3-nitropiridina (5 g, 93%) se preparó por desplazamiento metanólico de 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridina (5 g) con carbonato de potasio (13,3 g) en metanol (60 mi) a 45°C durante la noche.
EJEMPLO 19 . N- [2- (6-Bromo-5-metoxi-2H-pirazolo [ , 3-J ]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilt obenzamida (compuesto n° 3.053) .
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (6-bromo-5-metoxi-2H-pirazolo [4, 3-£)] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg descrito en el Ejemplo 189) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (67,5 mg, 41%). S (ES): M/Z [M+H]=514. 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 1,93 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 4,76 (d, J=14,4 Hz, 1H) , 4,90 (d, J=14,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 7,87 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 8,12 (s, 1 H) y 8,20 (s, 2H) . 19F NMR (376 MHz , CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 195. N- [l-Ciano-2- (5, 6-dibromo-2ff-pirazolo [4 , 3- 2>]piridin-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.042).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 6-dibromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (60 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (51 mg, 56%) . MS (ES) : M/Z [M+H]=546. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,68 (s, 3H) , 5,15 (d, J=13,6 Hz, 1H), 5,16 (d, J=13,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 8,74 (s, 1 H) , 8,78 (s, 1H) y 8, 96 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) . El 2- Amino-3- (5, 6-dibromo-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (260 mg, 86%; MS (ES) : M/Z [M+H]=360) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 5, 6-dibromo-2tf-pirazolo [ , 3-£>] piridin-2-il ) propan-2-ona (280 mg) . La 1- (5, 6-Dibromo-2tf-pirazolo [4, 3-£>] piridin-2-il) propan-2-ona (300 mg) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte g usando cloroacetona y carbonato de potasio pero comenzando a partir de 5, 6-dibromo-lfí-pirazolo [4, 3-b]piridina (1,18 g) . La 5 , 6-Dibromo-lH-pirazolo [4 , 3-b] piridina (1,18 g, 75%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte f pero comenzando a partir de 3-amino-5, 6-dibromo-2-metilpiridina (1,5 g) y usando tolueno en lugar de cloroformo. La 3-Amino-5, 6-dibromo-2-metilpiridina (2,53 g, 89%) se preparó por bromación de 3-amino-5-bromo-2-metilpiridina (2 g, descrito en el Ejemplo 157) con W-bromosuccinimida (2,1 g) en acetonitrilo (80 mi) a 50°C.
EJEMPLO 196. N- [l-Ciano-2- (5 , 6-dibromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.043) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5, 6-dibromo-2ií-pirazolo [ , 3-b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (60 mg, descrito en el Ejemplo 191) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (28 L) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (44 mg, 47%). MS (ES): M/Z [M+H]=562. 1H NMR: (400 MHz , DMSO-d6) : 1,68 (s, 3H) , 5,13 (d, J=13,2 Hz, 1H) , 5,18 (d, J-13,2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J=8,4 Hz, 2 H) , 8,74 (s, 1 H) , 8,79 (s, 1H) y 9,04 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 197. N- [l-Ciano-2- (5-bromo-2H-pirazolo [4 , 3-b]piridin-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.044) .
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-bromo-2ff-pirazolo [ 4 , 3-i?] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (33 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (46 mg, 84%). Rf =0,4 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,69 (s, 3H), 5, 06-5,24 (m, 2H) , 7,44 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 8,12 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 8,69 (s, 1H) y 8,96 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) . El 2-Amino-3-(5-bromo-2H-pirazolo[4,3-jb]piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo [40 mg, 73%; Rf =0,35 (EA) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 5-bromo-2H-pirazolo[4, 3-h] piridin-2-il ) propan-2-ona (50 mg) . La l-(5-Bromo-2ií-pirazolo [ , 3-b] piridin-2-il) propan-2-ona [80 mg, 12%; Rf =0,25 (2:1 EA/heptano)] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte g usando cloroacetona y carbonato de potasio pero comenzando a partir de 5-bromo-ltf-pirazolo [4, 3-b] piridina (0,5 g) . La 5-Bromo-ltf-pirazolo [4, 3-b] piridina (0,5 g, 24%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte f pero comenzando a partir de 3-amino-6-bromo-2-metilpiridina (2 g) . 3-Amino-6-bromo-2-metilpiridina [3,2 g, 93%; Rf =0,75 (1:1 EA/heptano) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 157 parte e pero comenzando a partir de 6-bromo-2-metil-3-nitropiridina (4 g) .
EJEMPLO 198. N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4 , 3-2]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -2- luoro-4-tri l orometoxibenzamida (compuesto n° 3.056) Se agitaron ácido 2-Fluoro-4-trifluorometoxibenzoico (80 mg, 0,357 mmol), clorhidrato de l-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC.HC1, 78 mg, 0,4 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol monomonohidratado (H0Bt.H20, 69 mg, 0,45 mmol) y W-metilmorfolina (71 µ?,) en DMF (2 mi) durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de agregar 2-amino-3- (6-bromo-2tf-pirazolo [4, 3-r>]piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg, 0,357 mmol, descrito en el Ejemplo 157). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se detuvo la reacción con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 9%). MS (ES): M/Z [M+H]=486. 1H NMR: (400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1,91 (s, 3H) , 4,90 (d, J=14,l Hz, 1H) , 5,08 (d, J=14,l Hz, 1H), 7,07 (d, J=12,l Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,02 (d, J=12,l Hz, 1H) , 8,15-8,28 (m, 2H) , 8,38 (s, 1 H) y 8,62 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -108,6 (td, J=ll,9, 9,2 Hz, 1 F) y -58,3 (s, 3F) . El ácido 2-fluoro-4-trifluorometoxibenzoico se preparó de la siguiente manera : a. Se calentaron a reflujo l-Bromo-2-fluoro-4- trifluorometoxibenceno (0,9 g) , tributil (yinil) estaño (1,32 g) y [1,1'- bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (0,127 mg) en tolueno (30 mi) . Una vez finalizada la reacción según el monitoreo por TLC, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se agitó con una solución saturada acuosa de de fluoruro de potasio durante la noche. La mezcla se diluyó con EA, se filtró en un tapón de Celite® que se enjuagó con más EA. El material filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 2-fluoro-4-trifluorometoxi-1- vinilbenceno que se usó directamente en el paso siguiente .
El 2-Fluoro- -trifluorometoxi-l-vinilbenceno disuelto en una mezcla de DCM (38 mi) y metanol (12 mi) se trató con gas ozono durante 10 minutos. Luego de agitar 1000 minutos a -78 °C, la mezcla se purgó 2 minutos con oxigeno y 20 minutos con nitrógeno y luego se detuvo con sulfuro de dimetilo (0,5 mi) seguido por una solución al 10 % tiosulfato de sodio (10 mi) y se diluyó con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar;f 2-fluoro-4-trifluorometoxibenzaldehido que se usó directamente en el paso siguiente.
Una solución de clorito de sodio (510 mg) y fosfato de sodio monobásico (810 mg) en agua (6 mi) se agregó a una mezcla de 2-metil-2-buteno (2 mi) y 2-fluoro-4-trifluorometoxibenzaldehido y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se lavó con dietiléter. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar ácido 2-fluoro-4-trifluorometoxibenzoico como un sólido (290 mg, 37% en tres pasos). 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 7,06 (d, J=10,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,8, 0,9 Hz, 1H) y 8,10 (t, J=8,4 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -103,6 (dd, J=10,6, 8,6 Hz, 1 F) y - 58,2 (s, 3F) .
EJEMPLO 199. N- [2- (5-Bromo-2H-pirazolo [3, 4-c]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 4.001) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (5-bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (140 mg, 84%). Rf =0,55 (1:1 EA/heptano) . S (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,69 (s, 3H) , 5,20 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 5,23 (d, J=13, 4 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,96 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 8,04 (d, J=0 , 9 Hz, 1H) , 8, 52 (s, 1H), 8,96 (s, 1H) y 9,05 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 5-bromo-2H-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo [0,35 g, 79%, Rf =0,3 (100% EA) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- ( 5-bromo-2H-pirazolo [3, 4-c]piridin-2-il)propan-2-ona (0,4 g) . 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d): 1,65 (s, 3H) , 2,22 (s, 2H) , 4,59 (d, J=13,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J=13,6 Hz, 1H) , 7,79 (d, J=l,3 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H) y 9,09 (t, J=1,0 Hz, 1H) .
La 1- ( 5-Bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il ) propan-2-ona ró de la siguiente manera: a. A la suspensión de hierro (6,4 g) en etanol (60 mi) se agregó HC1 (12N, 1 mi) a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a 65°C por 2 horas, una solución saturada de cloruro de amonio en agua (25%, 20 mi) se agregó seguido por una suspensión de 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina (5 g) en etanol. Después de calentar la mezcla a 65°C por 3 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite® que se enjuagó con más etanol. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se capturó en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 5-amino- 2-bromo-4-metilpiridina (4,4 g) que se usó directamente en el paso siguiente. b. A una mezcla de 5-amino-2-bromo-4-metilpiridina (4,4 g) y acetato de potasio (1,8 g) en cloroformo (125 mi) se agregó anhídrido acético (3,5, mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se agregó isoamilnitrito (2,5 mi) y 18-crown-6-éter (0, 5 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 26 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trató con una suspensión de carbonato de potasio en metanol (125 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se extrajo con EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trituró con una mezcla de DCM y heptano para dar 5-bromo-ltf-pirazolo [3, 4-c] piridina [1,35 g, 30% de rendimiento general a partir de 5 g de 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina; también N- ( 6-bromo-4-metil-piridin-3-il ) -acetamida recuperada (3,2 g) ] . 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 8,05 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) y 13,81 (br. s, 1H) .
A una mezcla de 5-bromo-lfí-pirazolo [3, 4-c] piridina (1,6 g) y carbonato de potasio (637 mg) en acetona se agregó cloroacetona a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a reflujo por 4 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 1- ( 5-bromo-2ií-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) propan-2-ona [0,4 g, 23%, Rf =0,25 (2:1 EA/heptano) ] junto con l-(5- bromo-ltf-pirazolo [3, 4-c] piridin-l-il) propan-2-ona [ 1 g, 58%, Rf =0,45 (1:1 EA/heptano) ] . 1H NMR: (400 MHz, CLOROFORMO-d) : 2,28 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) y 9,06 (s, 1H) .
EJEMPLO 200. N- [2- (5-Bromo-2H-pirazolo [3, 4-c]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 4.002) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-bromo-2fí-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 205) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (92 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (150 mg, 87%) . MS (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,69 (s, 3H) , 5,20 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 5,27 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,93 (d, J=8,4 Hz, 2 H) , 8,04 (d, J=l,2 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=0,6 Hz, 1 H) y 9,05 (d, J=l, 1 Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -41,9 (s, 3F) .
EJEMPLO 201. N- [2- (4-Bromo-2H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 4.003) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con una mezcla uno a uno de 2-amino-3- (4-bromo-2H-pirazolo [3, -c] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo y 2-amino-3- (4-bromo-lJí-pirazolo [3, 4-c] piridin-l-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del titulo después de purificación mediante HPLC semipreparativa como un sólido blanco (50 mg) . Rf =0,5 (1:1 EA/heptano) . MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) : 1,70 (s, 3H) , 5,21 (br. s., 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,93 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 8,32 (s 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,93 (br. s., 1H) y 9,24 (s, 1H) .
La mezcla de 2-amino-3- ( 4-bromo-2H-pirazolo [ 3 , 4-c] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo y 2-amino-3- ( 4-bromo-lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-l-il) -2-metilpropionitrilo [0,4 g, 77%, Rf =0,3 (100% EA) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de una mezcla uno a uno de 1- ( 4-bromo-2fí-pirazolo [3, -c] piridin-2-il ) propan-2-ona y 1- (4-bromo-lH-pirazolo[3, 4-c] piridin-l-il) propan-2-ona (0,47 g) que se preparó de la siguiente manera: a. Isoamilnitrito (4,4 mi, 1,5 molar equivalente) se agregó por goteo a una solución de 2-amino-5-bromo- 4-metil-3-nitropiridina (5 g) en acetonitrilo (120 mi) a 0°C y luego se dejó tomar la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C antes de agregar más isoamilnitrito (4,4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 3-bromo-4-metil-5- nitropiridina como un sólido blanco [Rf =0,75 (3:7 EA/heptano) ] .
A la suspensión de hierro (4,3 g) en etanol (70 mi) se agregó HC1 (12N, 0,7 mi) a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a 65°C por 2 horas, se agregó una solución saturada de cloruro de amonio en agua (25%, 14 mi) seguida por una suspensión de 3-bromo-4-metil-5-nitropiridina (3,34 g) en etanol. Después de calentar la mezcla a 65°C por 3 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite® que se enjuagó con más etanol. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se capturó en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3-amino-5-bromo-4-metilpiridina [2,8 g, 97%, Rf =0,75 (1:1 EA/heptano) ] A una mezcla de 3-amino-5-bromo-4-metilpiridina (2,8 g) y acetato de potasio (1,2 g) en cloroformo (125 mi) se agregó anhídrido acético (2,2 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo por 2 horas, Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se agregó isoamilnitrito (1,6 mi) y 18-cro n-6-éter (0, 5 g) y la mezcla se calentó a reflujo por 26 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trató con una suspensión de carbonato de potasio en metanol (125 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se extrajo con EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se trituró con una mezcla de DCM y heptano para dar 4-bromo-lH-pirazolo [3, 4-c] piridina [1 g, 34%, Rf =0,4 (1:1 EA/heptano) ] . 1H NMR: (400 MHz, DM50-d6) : 8,25 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H) y 14,02 (br. s, 1H) .
A una mezcla de 4-bromo-lH-pirazolo [3, 4-c] piridina (1 g) y carbonato de potasio (0,39 g) en acetona se agregó cloroacetona (0,5 g) a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a reflujo durante 5 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar una mezcla uno a uno de 1- ( 4-bromo-2#-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-2-il) propan-2-ona y 1- (4-bromo-ltf-pirazolo[3, 4- c] piridin-l-il) propan-2-ona [0,85 g, 66%, Rf =0,2 (1:1 EA/heptano) ] .
EJEMPLO 202. N- [2- (7-Bromo-2H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto 4.005) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- (7-bromo-2fí-pirazolo [ 3, 4-c] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (100 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (151 mg, 90%). Rf =0,25 (1:1 EA/heptano). MS (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) : 1,71 (s, 3H) , 5,09-5,41 (m, 2H) , 7,52 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,76 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=5,8 Hz, 1H) , 7,98 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,70 (s, 1H) y 8,93 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- (7-bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo [0,84 g, 85%, Rf =0,3 (100% EA) ] se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (7-bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] iridin-2-il) propan-2-ona (0,9 g) que se preparó de la siguiente manera: a. A la suspensión de hierro (12,8 g) en etanol (120 mi) se agregó HC1 (12N, 2 mi) a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a 65°C por 2 horas, ) se agregó una solución saturada de cloruro de amonio en agua (25% mi, seguido por una suspensión de 2-bromo-4-metil-3-nitropiridina (10 g) en etanol. Después de calentar la mezcla a 65°C por 3 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite® que se enjuagó con más etanol. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se capturó en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 3-amino-2-bromo-4-metilpiridina como un sólido marrón claro (7,3 g, 85%).
A una mezcla de 3-amino-2-bromo-4-metilpiridina (4,5 g) y acetato de potasio (2,84 g) en ácido acético (100 mi) a 10°C se agregó una solución de nitrito de sodio (1,9 g) en agua (5 mi) y la mezclase calentó a 60°C durante la noche, Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se extrajo con EA y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 7-bromo-ltf-pirazolo [ 3, 4-c]piridina (1,2 g, 25%]) A una mezcla de 7-bromo-lfí-pirazolo [ 3 , 4-c] piridina (1 g) y carbonato de potasio (0,39 g) en acetona se agregó cloroacetona (0,5 g) a temperatura ambiente.
Después de calentar la mezcla a reflujo por 5 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar 1- (7-bromo-2H- pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) ropan-2 [0,93 72%, Rf =0,25 (-2:1 EA/heptano) ] junto con l-(7- bromo-lfí-pirazolo [3, 4-c] piridin-l-il) propan [0,25 g, 19%, Rf =0,5 (2:1 EA/heptano)].
EJEMPLO 203. N- [2- (7-Bromo-2H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 4.006) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero usando 2-amino-3- (7-bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (100 mg, descrito en el Ejemplo 208) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo (93 mg) , se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (153 mg, 89%) . Rf =0,25 (1:1 EA/heptano). S (ES): M/Z [M+H]=484. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-de) : 1,70 (s, 3H) , 5,18 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 5,33 (d, J=13,5 Hz, 1H) , 7,76 (d, J=5,8 Hz, 1H) , 7,87 - 7, 90 (m, 3 H) , 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 8,71 (s 1 H) y 9,01 (d, J=l,l Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -42,0 (s, 3F) .
EJEMPLO 204. N- [2- (5-Bromo-2H-pirazolo [3 , 4-2>]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 5,001) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-bromo-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (35 mg) , se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (28 mg, 48%). S (ES): M/Z [M+H]=468. 1H NMR: (400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1,99 (s, 3H) , 4,93 (d, J=2,l Hz, 2H) , 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,91 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,l Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H) y 8,73 (d, J=2,3 Hz, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -58,1 (s, 3F) .
El 2-Amino-3- ( 5-bromo-2tf-pirazolo [ 3 , -b] piridin-2-il ) -2-metilpropionitrilo (70 mg, 80%) se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b, pero comenzando a partir de 1- (5-bromo-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) propan-2-ona (79 mg) que se preparó de la siguiente manera: a. A una mezcla de 5-bromo-lH-pirazolo [3, 4-¿>] piridina (0,5 g, Synthonix Corporation, Wake Forest, NC-USA) y carbonato de potasio (0,19 g) en acetona (20 mi) se agregó cloroacetona (0,26 mi) a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a reflujo durante 6 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar l-(5-bromo- 2H-pirazolo [3, -h] piridin-2-il) propan-2-ona (85 mg, 13%,) junto con 1- ( 5-bromo-lH-pirazolo [ 3, 4- b] piridin-l-il) propan-2-ona (0,37 g, 58%).
EJEMPLO 205. N- [2- (5-Bromo-2H-pirazolo [3 , -.b]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 5,002) Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero con 2-amino-3- ( 5-bromo-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il) -2-metilpropionitrilo (35 mg, descrito en el Ejemplo 210) y cloruro de 4-trifluorometiltiobenzoilo, se aisló el compuesto del titulo como un sólido blanco (30,7 mg, 50%). S (ES): M/Z [M+H]=484. 1H N R: (400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1,99 (s, 3H), 4,94 (d, J=l(6 Hz, 2H) , 7,76 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,90 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,20 (s 1 H) , 8,26 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 8,37 (s 1 H) y 8,74 (d, J=2,l Hz, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, CLOROFORMO-d): -42,2 (s, 3F) .
^ Los compuestos de los Ejemplos 160 a 161 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema general de reacción: R„= Cl, Br or H R=OCF3 or SCF3 R=OCF3 or SCF3 Producto final V = N; W = C-H; X = C-Rx0; Y Q = C-R2; P = N; R3 = R4 = H; a = 1; R5 = CH3; Z = C(0); R = p-fenil-R EJEMPLO 206. N- [l-Ciano-2- (3 , 6-dicloro-2ff-pirazolo [4 , 3- 2>]p ridin-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.017) Una mezcla de N- [2- ( 6-Cloro-2fí-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (134 mg descrito en el Ejemplo 155), y N-clorosuccinimida (51 mg) en acetonitrilo (3,5 mi) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (129 mg, 89%) . MS (ES): M/Z [M+H]=458. 1H NMR: (400 MHz, DMS0-d6) : 1,78 (s, 3H) , 5,10 - 5,20 (m, 2H) , 7,53 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,97 (d, J =8,8 Hz, 2H), 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1H) y 8,99 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
EJEMPLO 207. N- [2- (3-Bromo-6-cloro-2ff-pirazolo [4,3-b]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.019) Una mezcla de N- [2- ( 6-Cloro-2tf-pirazolo [ , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (134 mg descrito en el -Ejemplo 155) y N-bromosuccinimida (68 mg) en acetonitrilo (3,5 mi) se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (125 mg, 80%) . S (ES): M/Z [M+H]=502. 1H NMR: (400 MHz , DMSO-d6) : 1,78 (s, 3H) , 5,10 - 5,22 (m, 2H) , 7,52 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,98 (d, J =8 , 7 Hz, 2H) , 8,43 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,58 (d, J=l,9 Hz, 1H) y 9,00 (s, 1 H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) : -57,1 (s, 3F) .
La Tabla 1 siguiente muestra compuestos específicos abarcados por la fórmula (I), que tienen la estructura (IJ) : Tabla 1 Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b R5 Re R9 Rio R11 Rotación óptica 1.001 0CF3 H H H H Me H Cl H H (+)/(-) 1.002 CF3 H H H H Me H Cl H H (+ )/(-) 1.003 SCF3 H H H H Me H Cl H H (+ )/(-) 1.004 OCF3 H H H H Me H H H H (+ )/(-) 1.005 SCF3 H H H H Me H H H H (+ )/(-) 1.006 OCF3 H H H H Me H Me H H ( + )/(-) 1.007 SCF3 H H H H Me H Me H H (+ )/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs Re R9 Rio R11 Rotación óptica 1.008 OCF3 H H H H Me H CF3 H H (+) / (") 1.009 SCF3 H H H H Me H CF3 H H ( +) / (") 1.010 OCF3 H H H H Me H Cl Cl H ( +) / (-) 1.011 SCF3 H H H H Me H Cl Cl H (+) / (-) 1.012 OCF3 H H H H Me Cl H Cl H (+) / (") 1.013 SCF3 H H H H Me Cl H Cl H (+) / (-) 1.014 OCF3 H H H H Me Cl H CF3 H (+) / (") 1.015 SCF3 H H H H Me Cl H CF3 H (+) / (-) 1.016 OCF3 H H H H ' Me H CN H H (+)/(-) 1.017 SCF3 H H H H Me H CN H H (+) / (") 1.018 OCF3 H H H H Me CF3 H CF3 H (+ )/(-) 1.019 SCF3 H H H H Me CF3 H CF3 H (+ ) / (") 1.020 OCF3 H H H H Me H Br H H (+ )/(") 1.021 SCF3 H H H H Me H Br H H (+ )/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b R5 Re R9 R10 Ru Rotación óptica 1.022 SOCF3 H H H H Me H CN H H ( +)/(-) 1.023 SOCF3 H H H H e Cl H CF3 H (+)/(-) 1.024 SOCF3 H H H H Me Cl H Cl H (+)/(-) 1.025 S02CF3 H H H H Me Cl H Cl H (+)/(-) 1.026 S02CF3 H H H H Me H CF3 H H ( +)/(-) 1.027 S02CF3 H H H H Me H CN H H (+)/(-) 1.028 SO2CF3 H H H H Me Cl H CF3 H (+)/(-) 1.029 SO2CF3 H H H H e H H H H (+)/(-) 1.030 S02CF3 H H H H Me H Me H H (+ )/(-) 1.031 S02CF3 H H H H Me H Cl H H (+)/(-) 1.032 OPh H H H H Me H Cl H H (+)/(-) 1.033 OCF3 H H H H Me Me H Cl H (+)/(-) 1.034 SCF3 H H H H Me Me H Cl H (+)/(-) 1.035 OCF3 H H H H Me H OCF3 H H (+)/(-) Comp . N R12 Rl3a Rl3b R.4a Rl4b R5 Re R9 Rio R11 Rotación óptica 1.036 SCF3 H H H H Me H OCF3 H H ( + )/(-) 1.037 OCF3 H H H H Me CF3 H Cl H ( + )/(-) 1.038 SCF3 H H H H Me CF3 H Cl H ( + )/(-) 1.039 OPh H H H H Me Me H Cl H ( +) / (-) 1.040 OCF3 H H H H Me H Cl Me H ( +)/(-) 1.041 SCF3 H H H H Me H Cl Me H ( + )/(-) 1.042 OPh H H H H Me CF3 H Cl H ( +)/(-) 1.043 OCF3 H H H H Me Cl H H H ( + ) / (-) 1.044 SCF3 H H H H Me Cl H H H ( + ) / (-) 1.045 OPh H H H H Me Cl H H H ( + )/(-) 1.046 Ph H H H H Me Cl H Cl H ( + )/(-) 1.047 OCF3 H H H H Et H Cl H H (+) / (") 1.048 SCF3 H H H H Et H Cl H H ( + )/(-) 1.049 OC F3 H H H H CH2CH(CH3)2 H Cl H H <+)/(-) Comp . N R12 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs Rs R9 R10 R11 Rotación óptica 1.050 SCF3 H H H H CH2CH (CH3) 2 H Cl H H (+) / (-) 1.051 OCF3 H H H H t-Bu H Cl H H (+) / (-) 1.052 SCF3 H H H H t-Bu H Cl H H ( + ) / (-) 1.053 t-Bu H H H H Me Cl H Cl H (+ )/(-) 1.054 OCF3 H H H H Me CN H CF3 H (+) / (-) 1.055 SCF3 H H H H Me CN H CF3 H (+) / (-) 1.056 OCF3 H H H H Me CF3 H CN H (+) / (") 1.057 OCF3 H H H H Me Br Cl H H (+ )/(-) 1.058 OCF3 H H H H CH2OH H Cl H H ( + )/(-) 1.059 SCF3 H H H H CH2OH H Cl H H (+) / (-) 1.060 OCF3 H H H H Me Br H Cl H (+ ) / (-) 1.061 OCF3 H H H H CH2SMe H Cl H H (+ )/(-) 1.062 OCF3 H H H H CH2OMe H Cl H H ( +)/(-) 1.063 OCF3 H H H H CHOS02Me H Cl H H (+)/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b R5 R8 R9 R10 Rll Rotación óptica 1.064 OCF3 H H H H Me Cl Cl H Cl ( +) / (-) 1.065 SCF3 H H H H e Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.066 SCF3 H H H H Me CF3 H CN H (+) / (-) 1.067 OCF3 H H H H Me CN H Cl H ( +)/(-) 1.068 OCF3 H H H H Me p-Ph-CF3 H Cl H ( +) / (-) 1.069 CHFCF3 H H H H Me Cl Cl H Cl (+ ) / (-) 1.070 OCF3 H H H H e Cl H OMe H ( +)/(-) 1.071 SCF3 H H H H Me Cl H OMe H (+ ) / (-) 1.072 OCF3 H H H H Me H OMe H H (+) / (") 1.073 SCF3 H H H H Me H OMe H H ( +)/(-) 1.074 OCF3 H H H H Me CH2NH2 H Cl H (+)/(-) 1.075 OC F3 H H H H e Vinil H Cl H ( + )/(-) 1.076 SCF3 H H H H Me Vinil H Cl H (+ )/(-) 1.077 OCF3 H H H H Me CH (OH) CH2OH H Cl H (+)/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs R8 R9 R10 R11 Rotación óptica 1.078 OCF3 H H H H Me CH (F) CH2F H Cl H (+ )/(-) 1.079 OCF3 H H H H Me Formil H Cl H (+)/(-) 1.080 OCF3 H H H H Me CH2NMe2 H Cl H (+) / (-) 1.081 OCF3 H H H H Me CH2OH H Cl H (+) / (-) 1.082 OCF3 H H H H Me C02H H Cl H (+) / (") 1.083 OCF3 H H H H Me Br Cl H Br ( +)/(-) 1.084 OCF3 H H H H Me C02Me H Cl H (+) / (-) 1.085 SCF3 H H H H Me Br Cl H Br (+)/(-) 1.086 OCF3 H H H H Me Br Cl H Cl (+)/(-) 1.087 SCF3 H H H H Me Br Cl H Cl ( +)/(-) 1.088 OCF3 H H H H Me Br Cl Br Cl (+)/(-) 1.089 SCF3 H H H H Me Br Cl Br Cl (+)/(-) 1.090 OCF3 H H H H Me F Cl H Cl (+)/(-) 1.091 SCF3 H H H H e F Cl H Cl (+)/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs Re R9 Rio Rn Rotación óptica 1.106 SF5 H H H H Me Cl Cl H Cl (-) 1.107 S 5 Br H H H Me Cl Cl H Cl (+ )/(-) 1.108 SF5 Cl H H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.109 SF5 F H H H Me Cl Cl H Cl (+ )/(-) 1.110 SF5 H H Br H Me Cl Cl H Cl ( + ) / (-) 1.111 SF5 H H Cl H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.112 SF5 H H F H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.113 SF5 Cl H F H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.114 SF5 F H Cl H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.115 SF5 F H F H Me Cl Cl H Cl { + )/(-) 1.116 SF5 Br H H F Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.117 SF5 Cl H H F Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.118 SF5 F H H F Me Cl Cl H Cl (+ )/(-) 1.119 SF5 F F H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs Re R9 Rio R11 Rotación óptica 1.120 SF5 H H F F Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.121 S F5 F F F F Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.122 S F5 Me H H H Me Cl Cl H Cl ( +)/(-) 1.123 SF5 Me H H F Me Cl Cl H Cl ( +)/(-) 1.124 OCF3 Br H H H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.125 OCF3 Cl H H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.126 OCF3 F H H H Me Cl Cl H Cl ( + >/(-) 1.127 OCF3 H H Br H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.128 OCF3 H H Cl H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.129 OCF3 H H F H Me Cl Cl H Cl ( +) / (-) 1.130 OCF3 Cl H F H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.131 OCF3 F H Cl H Me Cl Cl H Cl (+) / (-) 1.132 OCF3 F H F H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.133 OCF3 Br H H F Me Cl Cl H Cl ( +)/(-) Comp . N Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs R8 R9 Rio R11 Rotación óptica 1.134 OCF3 Cl H H F Me Cl Cl H Cl (+) / (-) 1.135 OCF3 F H H F Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.136 OCF3 F F H H Me Cl Cl H Cl (+ )/(-) 1.137 OCF3 H H F F Me Cl Cl H Cl (+ )/(-) 1.138 OCF3 F F F F Me Cl Cl H Cl (+) / (-) 1.139 OCF3 Me H H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.140 OCF3 Me H H F Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.141 CF3 Br H H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.142 CF3 Cl H H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.143 CF3 F H H H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.144 CF3 H H Br H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.145 CF3 H H Cl H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.146 CF3 H H F H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) 1.147 CF3 Cl H F H Me Cl Cl H Cl (+)/(-) Comp . N R12 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Rs R8 R9 Rio Rll Rotación óptica 1.148 CF3 F H Cl H Me Cl Cl H Cl ( + ) / (-) 1.149 CF3 F H F H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.150 CF3 Br H H F Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.151 CF3 Cl H H F Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.152 CF3 F H H F Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.153 CF3 F F H H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.154 CF3 H H F F Me Cl Cl H Cl ( + ) / (-) 1.155 CF3 F F F F Me Cl Cl H Cl (+ ) / (-) 1.156 CF3 Me H H H Me Cl Cl H Cl ( + )/(-) 1.157 C 3 Me H H F Me Cl Cl H Cl ( + ) / (-) Los compuestos de la fórmula general (IJ) que son de interés particular incluyen, no taxativamente, los siguientes, N~[2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.001) N- [2- (5-Cloro-2fí-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] - 4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 1.002) N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.003) N- [2- (2H-Benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.004) N-[2- (2tf-Benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-t rifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.005) N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-metil-2tf-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.006) N- [ l-Ciano-l-metil-2- ( 5-metil-2H-benzotriazol-2-il ) etil] - 4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.007) N- [l-Ciano-l-metil-2- ( 5-trifluorometil-2tf-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.008) N- [l-Ciano-l-metil-2- ( 5-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.009) N- [l-Ciano-2- (5, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.010) N- [ l-Ciano-2- (5, 6-dicloro-2íí-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil ] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.011) N- [l-Ciano-2- ( 4 , 6-dicloro-2tf-benzotriazol-2-il) -1- metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.012) N- [l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2tf-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.013) N- [2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2ii-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto 1.014) N-[2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2tf-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto 1.015) N- [l-Ciano-2- ( 5-ciano-2tf-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil ] 4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.016) ?- [l-Ciano-2- ( 5-ciano-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] 4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.017) N- [2- (4, 6-Bis (trifluorometil) -2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto 1.018) N- [2- (4, 6-Bis (trifluorometil) -2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto 1.019) N- [2- (5-Bromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] 4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.020) N- [2- (5-Bromo-2íí-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] 4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.021) N- [l-Ciano-2- ( 5-ciano-2ii-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] 4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto n° 1.022) N-[2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2tf-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto n° 1.023) N- [l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2tf-benzotriazol-2-il) -1-raetiletil] -4-trifluorometilsulfinilbenzamida (compuesto n° 1.024) N-[l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2tf-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.025) N- [ l-Ciano-l-metil-2- ( 5-trifluorometil-2Ji-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.026) N- [ l-Ciano-l-metil-2- ( 5-ciano-2#-benzotriazol-2-il ) -etil ] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.027) N- [2- (4-Cloro-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.028) N- [2- (2H-Benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.029) N- [l-Ciano-l-metil-2- ( 5-metil-2H-benzotriazol-2-il ) etil ] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.030) N- [2- (5-Cloro-2ií-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 1.031) N- [2- (5-Cloro-2Jí-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 1.032) N- [-2- (6-Cloro-4-metil-2ií-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.033) N- [2- ( 6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.034) N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-trifluorometoxi-2tf-benzotriazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.035) N- [ l-Ciano-l-metil-2- ( 5-trifluorometoxi-2tf-benzotriazol-2-il ) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.036) N- [2- (6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.037) N- [2- (6-Cloro-4-trifluorometil-2tf-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.038) N- [2- (6-Cloro-4-metil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 1.039) N- [2- (5-Cloro-6-metil-2ií-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.040) N- [l-Ciano-l-metil-2- (5-metil-2ii-benzotriazol-2-il) etil] - -trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.041) N- [2- (6-Cloro-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4- fenoxibenzamida (compuesto n° 1.042) N- [2- (4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.043) N- [2- (4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.044) N- [2- (4-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- fenoxibenzamida (compuesto n° 1.045) N- [ l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil]bifenil-4-carboxamida (compuesto n° 1.046) N-[ 1- [ (5-Cloro-2#-benzotriazol-2-il)metil] -1-cianopropil } - 4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.047) N- { 1- [ ( 5-Cloro-2fí-benzotriazol-2-il) metil] -l-cianopropil } -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.048) N-{ 1- [ (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -l-ciano-3-metilbutil } -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.049) N-{ 1- [ (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -l-ciano-3-metilbutil } -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.050) N-{ 1- [ (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -l-ciano-2, 2-dimetilpropil } -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.051) N-{1- [ (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il)metil] -l-ciano-2, 2-dimetilpropil } -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.052) N- [l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-tert-butilbenzamida (compuesto n° 1.053) N- [l-Ciano-2- (4-ciano-6-trifluorometil-2fi-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.054) N- [l-Ciano-2- ( 4-ciano-6-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.055) A7- [ l-Ciano-2- ( 6-ciano-4-trifluorometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.056) N- [2- (4-Bromo-5-cloro-2tf-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.057) N- [2- (5-Cloro-2fi-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (hidroximetil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.058) N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (hidroximetil) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.059) N- [2- (4-Bromo-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.060) N- [2- (5-Cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (metiltiometil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.061) N- [2- (5-Cloro-2ii-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (metoximetil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.062) N- [2- (5-Cloro-2ii-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l- (metansulfonilmetil) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.063) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.064) ( + ) -N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol- 2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.096) (-) -?G- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol- 2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.097) N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.065) N- [ l-Ciano-2- ( 6-ciano-4-trifluorometil-2i-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.066) N- [2- (6-Cloro-4-ciano-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.067) N-{2- [6-Cloro-4- ( 4-trifluorometilfenil) -2H-benzotriazol-2-il] -1-ciano-l-metiletil } - -trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.068) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol-2-il) -etilj -4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoroetil) benzamida (compuesto n° 1.069) N- [2- (4-Cloro-6-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.070) N- [2- ( 4-Cloro-6-metoxi-2i-'-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.071) N- [l-ciano-2- ( 5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.072) N- [l-ciano-2- (5-metoxi-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.073) N- [2- (4-Aminometil-6-cloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano- 1-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.074) N-[2- (6-Cloro-4-vinil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.075} N- [2- (6-Cloro-4-vinil-2tf-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.076) N-{2- [6-Cloro-4- (1, 2-dihidroxietil ) -2H-benzotriazol-2-il] - 1-ciano-l-metil-etil } -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.077) N-{2-[6-Cloro-4- (1, 2-difluoroetil) -2tf-benzotriazol-2-il] -1-ciano-l-metil-etil } -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.078) N- [2- (6-Cloro-4-formil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.079) N- [2- ( 6-Cloro-4-dimetilaminometil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano- 1-metiletil ] -4 - trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.080) N- [2- (6-Cloro-4-hidroximetil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.081) ácido 6-cloro-2-[2-ciano-2- ( { [4- (trifluorometoxi) fenil] carbonil } amino) -propil] -2H-benzotriazol-4-carboxilico (compuesto n° 1.082) 6-cloro-2- [2-ciano-2- ( { [4- (trifluorometoxi) fenil ] carbonil } -amino) propil ] -2H-benzotriazol-4-carboxilato de metilo (compuesto n° 1.084) N-[2- (5-Cloro-4 , 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.085) N- [2- (4-Bromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.086) N- [2- (4-Bromo-5, 7-dicloro-2tf-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.087) N- [ l-Ciano-2- ( , 6-dibromo-5 , 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.088) N- [l-Ciano-2- ( 4 , 6-dibromo-5, 7-dicloro-2H-benzotriazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.089) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.090) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-4-fluoro-2H-benzotriazol-2-il ) - 1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.091) N- [2- (5-Cloro-4, 7-dimetil-2íí-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.092) N- [2- (5-Cloro-4 , 7-dimetil-2fi-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.093) N- [2- (5-bromo-4-fluoro-7-metil-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.094) N- [2- (5-bromo-4-fluoro-7-metil-2tf-benzotriazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 1.095) ( + ) -N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.096) (-) -N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 1.097) N- [2- (5-Cloro-4, 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 1.098) N- [2- (5-Cloro-4, 7-dibromo-2H-benzotriazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) benzamida (compuesto n° 1.099) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-iodobenzamida (compuesto n° 1.100) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2/."-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 1.101) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 1.102) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2íí-benzotriazol-2-il) -etil] -4- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) benzamida (compuesto n° 1.103) W- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2ií-benzotriazol-2-il) -etil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 1.104) ( + ) -N- [l-Ciano-l-metil-2- ( , 5 , 7-tricloro-2Ji-benzotriazol-2-il) -etil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 1.105) (-) -N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 1.106) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol-2-il) -etil] -3-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 1.146) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol-2-il) -etil] -2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 1.143) Los números 1,001 a 1,157 se asignan a los compuestos precedentes para su identificación y referencia de aquí en adelante .
La Tabla 2 siguiente presenta compuestos específicos abarcados por la fórmula (I), que tienen la estructura (IK) : Tabla 2 Comp. Rotac No. R12 Rl3 R13b Rl4a l4b R2 Re R9 Rio R11 ópti 2.008 OCF3 H H H H OMe H H Cl H ( +)/(- 2.009 SCF3 H H H H OMe H H Cl H (+)/(- 2.010 OCF3 H H H H Me H Cl H Cl ( + ) / (- 2.011 SCF3 H H H H Me H Cl H Cl (+)/(- 2.012 OCF3 H H H H OMe H Cl H H ( + )/(- 2.'013 SCF3 H H H H OMe H Cl H H (+) / (- 2.014 OCF3 H H H H OEt H Cl H H (+) / (- 2.015 SCF3 H H H H OEt H Cl H H ( + )/(- 2.016 OC F3 H H H H OMe H H H H ( +)/(- 2.017 OC F3 H H H H 0(CH2) 2OMe H H Cl H ( + )/(- 2.018 OCF3 H H H H 0(CH2)2NMe2 H H Cl H ( +)/(- 2.019 SCF3 H H H H OMe H Cl H Cl ( +)/(- 2.020 OCF3 H H H H OMe H Cl H Cl (+)/(- Comp . Rotac No. Rl2 Rl3a R13b Rl4a R2 R3 R9 R10 Rn ópti 2.021 OCF3 H H H H OMe Cl H Cl H (+)/(- 2.022 SCF3 H H H H OMe Cl H Cl H (+)/(- 2.023 0CF3 H H H H OMe H H Br H (+)/(- 2.024 SCF3 H H H H OMe H H Br H (+)/(- 2.025 OCF3 H H H H OMe H H CF3 H <+)/(- 2.026 SCF3 H H H H O e H H CF3 H ( +)/(- 2.027 OCF3 H H H H OEt H H Cl H (+)/(- 2.028 SCF3 H H H H OEt H H Cl H (+ )/(- 2.029 OCF3 H H H H O-n-Pr H H Cl H (+)/(- 2.030 SCF3 H H H H O-n-Pr H H Cl H ( + )/(- 2.031 OCF3 H H H H O-n-Bu H H Cl H (+) / (- 2.032 OCF3 H H H H OMe H H C02Me H ( +)/(- 2.033 OCF3 H H H H OMe H H N02 H ( +)/(- Com . Rotaci No. R12 P-13a R13b Rl4a Rl4b R2 RS R9 R10 R11 óptic 2.034 OCF3 H H H H OMe H H NH2 H (+)/(- 2.035 OCF3 H H H H OMe H H NHAc H (+)/(-) 2.036 OCF3 H H H H OMe H H CONH2 H (+)/(-) 2.037 OCF3 H H H H H H H Cl H (+)/(-) 2.038 SCF3 H H H H H H H Cl H ( + )/(-) 2.039 OCF3 H H H H Cl H H Cl Cl (+)/(-) 2.040 OCF3 H H H H H Cl H Cl H (+)/(-) 2.041 SCF3 H H H H H Cl H Cl H (+)/(-) 2.042 OCF3 H H H H Br H H Cl H (+)/(-) 2.043 OCF3 H H H H H H H Cl Br (+) / (-) 2.044 OCF3 H H H H Cl H H Cl H (+)/(-) 2.045 OCF3 H H H H H H H Cl Cl (+)/(-) 2.046 OCF3 H H H H Br Cl H Cl Br (+)/(-) Com . Rotac No. R12 Rl3a R13b Rl4a Rub R2 R8 R9 Rio Rn ópti 2.047 OCF3 H H H H H Cl H Cl Br ( + )/ ( 2.048 0CF3 H H H H H Cl H Cl Cl (+)/( 2.049 SCF3 H H H H H Cl H Cl Cl (+) / ( 2.050 0C F3 H H H H Me H H Cl H (+)/( 2.051 SCF3 H H H H H Cl H Cl Br (+)/( 2.052 OCF3 H H H H H Cl H Cl Br ( +) 2.053 0CF3 H H H H H Cl H Cl Br (-) 2.054 0CF3 H H H H H Cl H Cl Cl ( + ) 2.055 0CF3 H H H H H Cl H Cl Cl (-) 2.056 SCF3 H H H H H Cl H Cl Cl ( + ) 2.057 SCF3 H H H H H Cl H Cl Cl (-) 2.058 SF5 H H H H H Cl H Cl Cl (+)/( 2.059 SF5 H H H H H Cl H Cl Cl ( +) Corap. Rotac No. Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4 R2 R8 R9 R10 R11 ópti 2.060 SF5 H H H H H Cl H Cl Cl (-) 2.061 Cl H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.062 CF3 H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.063 CN H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.064 CN H H H H H Cl H Cl Cl (+ ) 2.065 CN H H H H H Cl H Cl Cl (-) 2.066 CF2CHF2 H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.067 OPh H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.068 I H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.069 N02 H H H H H Cl H Cl Cl (+)/(- 2.070 OCF3 H H H H H Cl H Br Cl (+)/(- 2.071 OCF3 H H H H H Cl H Br Cl ( +) 2.072 OCF3 H H H H H Cl H Br Cl (-) Comp. Rotac No. R12 Rl3a R13b Rl4a Rl4b R2 Re R9 Rio R11 ópti 2.073 SCF3 H H H H H Cl H Br Cl (+)/(- 2.074 SCF3 H H H H H Cl H Br Cl (+) 2.075 SCF3 H H H H H Cl H Br Cl (-) 2.076 CN H H H H H Cl H Br Cl (+)/(- 2.077 CN H H H H H Cl H Br Cl (+) 2.078 CN H H H H H Cl H Br Cl (-) 2.079 OCF3 H H H H H Me H Br H (+)/(- 2.080 OCF3 H H H H H Me H Br H (+) 2.081 OCF3 H H H H H Me H Br H (-) 2.082 SCF3 H H H H H Me H Br H (+)/(- 2.083 SCF3 H H H H H Me H Br H (+) 2.084 SCF3 H H H H H Me H Br H (-) 2.085 CN H H H H H Me H Br H <+)/(- Cora . Rotac No. Rl2 Rl3a R13b Rl4a R2 Re R9 Rio Ru ópti 2.086 CN H H H H H Me H Br H (+) 2.087 CN H H H H H Me H Br H (-) 2.088 OCF3 H H H H H Me H Br Cl ( +)/(- 2.089 OCF3 H H H H H Me H Br Cl ( + ) 2.090 OCF3 H H H H H Me H Br Cl (-) 2.091 SCF3 H H H H H Me H Br Cl ( + )/(- 2.092 SCF3 H H H H H Me H Br Cl ( +) 2.093 SCF3 H H H H H Me H Br Cl (-) 2.094 CN H H H H H Me H Br Cl ( +)/(- 2.095 CN H H H H H Me H Br Cl ( +) 2.096 CN H H H H H Me H Br Cl (-) 2.097 OCF3 H H H H H H H Br Cl (+)/(- 2.098 OCF3 H H H H H H H Br Cl ( + ) Comp . Rotac No. Rl2 Rl3a R13b Rl4a Rl4b R2 Ra R9 Rio R11 ópti 2.099 OCF3 H H H H H H H Br Cl (-) 2.100 SCF3 H H H H H H H Br Cl (+)/(- 2.101 . SCF3 H H H H H H H Br Cl ( + ) 2.102 SCF3 H H H H H H H Br Cl (-) 2.103 CN H H H H H H H Br Cl (+)/(- 2.104 CN H H H H H H H Br Cl (+ ) 2.105 CN H H H H H H H Br Cl (-) 2.106 OCF3 H H H H H Cl H I Cl (+)/(- 2.107 OCF3 H H H H H Cl H I Cl ( +) 2.108 OCF3 H H H H H Cl H I Cl (-) 2.109 SCF3 H H H H H Cl H I Cl (+)/(- 2.110 SCF3 H H H H H Cl H I Cl ( + ) 2.111 SCF3 H H H H H Cl H I Cl (-) Comp . Rotac No. Rl2 Rl3a R13b Rl a Rl4b R2 R8 R9 Rio Ri- ópti 2.112 CN H H H H H Cl H I Cl (+)/( 2.113 CN H H H H H Cl H I Cl ( +) 2.114 CN H H H H H Cl H I Cl (-) 2.115 OCF3 H H H H H Me H I H (+)/( 2.116 OCF3 H H H H H Me H I H (+ ) 2.117 OCF3 H H H H H Me H I H (-) 2.118 SCF3 H H H H H Me H I H (+)/( 2.119 SC 3 H H H H H Me H I H (+ ) 2.120 SCF3 H H H H H Me H I H (-) 2.121 CN H H H H H Me H I H (+)/( 2.122 CN H H H H H Me H I H (+ ) 2.123 CN H H H H H Me H I H (-) 2.124 OCF3 H H H H H Me H I Cl (+)/( Comp. Rotac No. Rl2 Rl3a R13b a Rl-lb R-? Re R9 Rio Ru ópti 2.125 OCF3 H H H H H Me H I Cl ( + ) 2.126 OCF3 H H H H H Me H I Cl (-) 2.127 SCF3 H H H H H Me H I Cl ( + ) / (- 2.128 SCF3 H H H H H Me H I Cl ( + ) 2.129 SCF3 H H H H H Me H I Cl (-) 2.130 CN H H H H H Me H I Cl (+)/(- 2.131 CN H H H H H Me H I Cl ( + ) 2.132 CN H H H H H Me H I Cl (-) 2.133 OCF3 H H H H H Me H Cl H (+)/(- 2.134 OCF3 H H H H H Me H Cl H ( + ) 2.135 OCF3 H H H H H Me H Cl H (-) 2.136 SC 3 H H H H H Me H Cl H (+)/<- 2.137 SCF3 H H H H H Me H Cl H ( + ) Comp. Rotaci No. R¡2 Rl3a R13b Rl4a R2 Re R9 Rio Ra ópti 2.138 SCF3 H H H H H Me H Cl H (-) 2.139 CN H H H H H Me H Cl H (+)/(- 2.140 CN H H H H H Me H Cl H < + ) 2.141 CN H H H H H Me H Cl H (-) 2.142 OCF3 H H H H H Me H Cl Cl (+)/(- 2.143 OCF3 H H H H H Me H Cl Cl ( + ) 2.144 OCF3 H H H H H Me H Cl Cl (-) 2.145 SCF3 H H H H H Me H Cl Cl (+)/(- 2.146 SCF3 H H H H H Me H Cl Cl ( + ) 2.147 SCF3 H H H H H Me H Cl Cl (-) 2.148 CN H H H H H Me H Cl Cl (+)/(- 2.149 CN H H H H H Me H Cl Cl ( +) 2.150 CN H H H H H Me H Cl Cl (-) Comp . Rotac No. Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b R2 Rs Rs Rio Rn ópti 2.151 SF5 Br H H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.152 SF5 Cl H H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.153 SF5 F H H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.154 SF5 H H Br H Me Cl H Cl Cl (+ )/( 2.155 SF5 H H Cl H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.156 SF5 H H F H Me Cl H Cl Cl ( + )/( 2.157 SF5 Cl H F H Me Cl H Cl Cl ( + )/( 2.158 SF5 F H Cl H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.159 SF5 F H F H Me Cl H Cl Cl ( +)/(- 2.160 SF5 Br H H F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.161 SF5 Cl H H F Me Cl H Cl Cl ( +)/(- 2.162 SF5 F H H F Me Cl H Cl Cl ( + )/(- 2.163 SF5 F F H H Me Cl H Cl Cl ( + )/(- Comp . Rotac No. Rl2 Rl3a R13b Rl a R¡4b R2 Re R9 Rio Rn ópti 2.164 SF5 H H F F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.165 SF5 F F F F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.166 SF5 Me H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.167 SF5 Me t H H F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.168 OCF3 Br H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.169 OCF3 Cl H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.170 OCF3 F H H H Me Cl H Cl Cl ( + )/(- 2.171 OCF3 H H Br H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.172 OCF3 H H Cl H Me Cl H Cl Cl ( +)/(- 2.173 OCF3 H H F H Me Cl H Cl Cl ( + )/(- 2.174 OCF3 Cl H F H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.175 OCF3 F H Cl H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.176 OCF3 F H F H Me Cl H Cl Cl (+)/(- Comp . Rotac No. R]2 R13a R13b Rl4a Rl4b R2 Re R9 Rio Riópti 2.177 OCF3 Br H H F Me Cl H Cl el (+)/( 2.178 OCF3 Cl H H F Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.179 OCF3 F H H F Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.180 OCF3 F F H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.181 OCF3 H H F F Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.182 OCF3 F F F F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.183 OCF3 Me H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.184 OCF3 Me H H F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.185 CF3 Br H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.186 CF3 Cl H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.187 CF3 F H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.188 CF3 H H Br H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.189 CF3 H H Cl H Me Cl H Cl Cl (+)/(- Comp. Rotac No. Rl2 R13a Rl3b Rl4a Rl b R2 R8 Rg Rio Ri- ópti 2.190 CF3 H H F H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.191 CF3 Cl H F H Me Cl H Cl Cl (+ )/(- 2.192 CF3 F H Cl H Me Cl H Cl Cl ( + )/(- 2.193 CF3 F H F H Me Cl H Cl Cl ( + )/(- 2.194 CF3 Br H H F Me Cl H Cl Cl ( + )/(- 2.195 CF3 Cl H H F Me Cl H Cl Cl { + )/(- 2.196 CF3 F H H F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.197 CF3 F F H H Me Cl H Cl Cl (+ )/(- 2.198 CF3 H H F F Me Cl H Cl Cl (+ )/(- 2.199 CF3 F F F F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.200 CF3 Me H H H Me Cl H Cl Cl (+ )/(- 2.201 CF3 Me H H F Me Cl H Cl Cl ( +)/(- 2.202 CN Br H H H Me Cl H Cl Cl ( +)/(- Comp . Rotac No. R12 Rl3a R13b l4a R2 Re R9 Rio Ri- ópti 2.203 CN Cl H H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.204 CN F H H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.205 CN H H Br H Me Cl H Cl Cl (+ ) / ( 2.206 CN H H Cl H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.207 CN H H F H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.208 CN Cl H F H Me Cl H Cl Cl (+ )/( 2.209 CN F H Cl H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.210 CN F H F H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.211 CN Br H H F Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.212 CN Cl H H F Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.213 CN F H H F Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.214 CN F F H H Me Cl H Cl Cl (+)/( 2.215 CN H H F F Me Cl H Cl Cl (+)/( Comp . Rotac No. R12 Rl3a R13b Rl4a Rl b R2 Re R9 Rio Rn ópti 2.216 CN F F F F Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.217 CN Me H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.218 CN Me H H F Me Cl H Cl Cl (+ )/(- 2.219 OCF3 H H CN H Me Cl H Cl Cl ( +)/(- 2.220 OCF3 CN H H H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.221 OCF3 H H CN H Me Me H Br Cl (+)/(- 2.222 OCF3 CN H H H Me Me H Br Cl (+)/(- 2.223 OCF3 H H CN H Me H H Br Cl (+ )/(- 2.224 OCF3 CN H H H Me H H Br Cl (+)/(- 2.225 OCF3 H H CN H Me H H Cl Br ( +)/(- 2.226 OCF3 CN H H H Me H H Cl Br <+ )/(- 2.227 OCH3 H H F H Me Cl H Cl Cl (+)/(- 2.228 F F H H H Me Cl H Cl Cl ( +)/ (- Comp . Rotac No. R12 Rl3a R13b Rl4a Rl4b R2 Re R9 RÍO Ri- ópti 2.229 H H H Br H Me Cl H Cl Cl (+ )/(- 2.230 Cl CL H H H Me Cl H Cl Cl (+ )/(- Los compuestos de fórmula general (IK) que son de interés particular incluyen, pero no taxativamente, los siguientes N- [l-Ciano-l-metil-2- ( 5-nitro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.001) iV-[l-Ciano-l-metil-2- ( 5-nitro-2tf-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.002) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-2tf-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.003) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-2tf-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 2.004) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-2fí-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.005) N- [2- (5-Cloro-7-metil-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.006) N-[2- (5-Cloro-7-metil-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.007) N- [2- ( 6-Cloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.008) N- [2- ( 6-Cloro-3-metoxi-2íf-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.009) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-3-metil-2tf-indazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.010) N- [2- (5, 7-Dicloro-3-metil-2tf-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.011) N- [2- (5-Cloro-3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -1-ciano-l- metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.012) N- [2- ( 5-Cloro-3-metoxi-2#-indazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.013) N-[2- (5-Cloro-3-etoxi-2tf-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.014) N-[2- (5-Cloro-3-etoxi-2tf-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.015) N-[l-Ciano-2- ( 3-metoxi-2tf-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.016) N-{ 2- [6-Cloro-3- ( 2-metoxietoxi ) -2tf-indazol-2-il ] -1-ciano- 1-metiletil } -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.017) ? 2- [6-Cloro-3- (2-dimetilaminoetoxi) -2H-indazol-2-il] -1-ciano-i-metiletil } -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.018) N- [l-Ciano-2- (5, 7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.019) N- [l-Ciano-2- ( 5, 7-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.020) N- [l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.021) N- [ l-Ciano-2- (4 , 6-dicloro-3-metoxi-2fí-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.022) N- [2- ( 6-Bromo-3-metoxi-2#-indazol-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.023) N- [2- (6-Bromo-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l- metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.024) N- [l-Ciano-2- (3-metoxi-6-trifluorometil-2tf-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.025) N- [l-Ciano-2- (3-metoxi-6-trifluorometil-2H-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.026) N- [2- (6-Cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il)-l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.027) N- [2- (6-Cloro-3-etoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.028) N- [2- (6-Cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.029) N- [2- (6-Cloro-3-propoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.030) N- [2- (6-Cloro-3-butoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.031) 2- [2-ciano-2-metil-2- (4-trifluorometoxibenzoilamino) etil] -3-metoxi-2K-indazol-6-carboxilato de metilo (compuesto n° 2.032) N- [ l-Ciano-2- ( 3-metoxi-6-nitro-2H-indazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.033) N- [2- (6-Amino-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.034) N- [2- ( 6-Acetilamino-3-metoxi-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.035) Metil 2- [2-ciano-2-metil-2- (4- trifluorometoxibenzoilamino) etil] -3-metoxi-2H-~indazol-6-carboxamida (compuesto n° 2.036) N-[2- (6-Cloro-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.037) N- [2- (6-Cloro-2tf-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.038) N- [l-Ciano-l-metil-2- (3, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.039) N-[l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2tf-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.040) N- [l-Ciano-2- (4, 6-dicloro-2tf-indazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 2.041) N- [2- (3-Bromo-6-cloro-2fl"-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.042) N- [2- (7-Bromo-6-cloro-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.043) N- [l-Ciano-2- (3, 6-dicloro-2tf-indazol-2-il) -l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.044) N- [l-Ciano-2- (6, 7-dicloro-2fí-indazol-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.045) N- [l-Ciano-2- ( 3 , 7-dibromo-4 , 6-dicloro-2fí-indazol-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.046) W- [2- (7-Bromo-6, 7-dicloro-2H-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.047) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2- il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.048) N-[l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometilt iobenzamida (compuesto n° 2.049) N- [2- (6-Cloro-3-metil-2tf-indazol-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 2.050) N-[l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il ) etil ] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 2.058) ( + ) -N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) etil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 2.059) ( - ) -N- [ 1-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 2.060) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-clorobenzamida (compuesto n° 2.061) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 2.062) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 2.063) ( + ) -N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 2.064) (-) -N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-cianobenzamida (compuesto n° 2.065) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il ) etil] -4- ( 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi ) benzamida (compuesto n° 2.066) W- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2#-indazol-2- il) etil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 2.067) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) etil] -4-iodobenzamida (compuesto n° 2.068) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2H-indazol-2-il) etil] -4-nitrobenzamida (compuesto n° 2.069) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) etil] -2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 2.187) N- [ l-Ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) etil] -3-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 2.190) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, -tricloro-2tf-indazol-2-il ) etil ] -3-fluoro-4-metoxibenzamida (compuesto n° 2.227) N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2tf-indazol-2-il) etil] -2, 4-difluorobenzamida (compuesto n° 2.228) 3-Bromo-N- [l-ciano-l-metil-2- (4,6, 7-tricloro-2íí-indazol-2-il) etil] benzamida (compuesto n° 2.229) 2, 4-Dicloro-N- [ l-ciano-l-metil-2- (4, 6, 7-tricloro-2/i-indazol-2-il ) etil] benzamida (compuesto n° 2.230) Los números 2.001 a 2.230 se asignan a los compuestos precedentes para su identificación y referencia futuras.
La Tabla 3 presenta compuestos específicos abarcados por la fórmula (ID) : Tabla 3 Comp. Nro. R12 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q R9 Rio R11 Rotación ópti 3.009 OCF3 H H H H C-H H Br Me ( +) / (-) 3.010 OCF3 H H H H C-H H Cl Me (+) / (-) 3.011 OCF3 H H H H C-H H Br H ( + ) / (-) 3.012 SCF3 H H H H C-H H Br H (+)/(-) ~~ 3.013 OC F3 H H H H C-H H Cl Cl (+)/(-) 3.014 SCF3 H H H H C-H H Cl Cl (+)/(-) 3.015 OC F3 H H H H C-H H Br Cl (+ )/(-) 3.016 SC F3 H H H H C-H H Br Cl (+ )/(-) 3.017 OCF3 H H H H C-Cl H Cl H (+)/(-) 3.018 SCF3 H H H H C-Cl H Cl H (+)/(-) 3.019 OCF3 H H H H C-Br H Cl H (+)/(-) 3.020 SCF3 H H H H C-Br H Cl H ( + )/ (-) 3.021 OCF3 H H H H C-H H Cl Br (+)/(-) Comp. Nro. Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q R9 R10 R11 Rotación ópti 3.022 SCF3 H H H H C-H H Cl Br (+)/(-) 3.023 SCF3 H H H H C-H H Br Me (+ ) / (-) 3.024 OCF3 H H H H C-H H Br H (+) 3.025 OCF3 H H H H C-H H Br H (-) 3.026 OCF3 H H H H C-H H I H (+ )/(-) 3.027 OCF3 H H H H C-H H I H ( +) 3.028 OCF3 H H H H C-H H I H (-) 3.029 SF5 H H H H C-H H Br H ( + )/(-) 3.030 SF5 H H H H C-H H Br H ( + ) 3.031 SF5 H H H H C-H H Br H (-) 3.032 S02CF3 H H H H C-H H Cl H (+ )/ (-) 3.033 S02CF3 H H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.034 SCF3 H H H H C-H H Br H (+ ) Comp. Nro. Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q Rg Rio R11 Rotación ópti 3.035 SCF3 H H H H C-H H Br H (-) 3.036 OCF3 H H H H C-Me H I H ( +>/ (-> 3.037 OC F3 H H H H C-Me H I H ( + ) 3.038 OCF3 H H H H C-Me H I H (-) 3.039 OCF3 H H H H C-H H I Me (+)/(-) 3.040 OCF3 H H H H C-H H I Me ( + ) 3.041 OCF3 H H H H C-H H I Me (-) 3.042 OCF3 H H H H C-H Br Br H ( +)/(-) 3.043 SCF3 H H H H C-H Br Br H ( +)/(-> 3.044 OC F3 H H H H C-H Br H H (+)/(-) 3.045 OCF3 H H H H C-H H H H (+ )/(-) 3.046 Cl H H H H C-H H Br H ( +)/(-> 3.047 CF3 H H H H C-H H Br H ( + )/(-) Comp. Nro. Rl2 l3a Rl3b Rl4a Rl4b Q R9 Rio R11 Rotación ópti 3.048 OPh H H H H C-H H Br H ( +)/(-) 3.049 I H H H H C-H H Br H ( + ) / (") 3.050 Ph H H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.051 n-hexil H H H H C-H H Br H (+ )/(-) 3.052 OCF3 H H H H C-H OMe Br H (+) / (") 3.053 SCF3 H H H H C-H OMe Br H (+)/(-) 3.054 OCF3 Br H H H C-H H Br H (+ ) / (-) 3.055 OCF3 Cl H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.056 OCF3 F H H H C-H H Br H (+ )/(-) 3.057 OCF3 H H Br H C-H H Br H (+ ) / (-) 3.058 OCF3 H H Cl H C-H H Br H (+) / (-) 3.059 OCF3 H H F H C-H H Br H (+ )/(-) 3.060 OCF3 Cl H F H C-H H Br H (+)/(-) Comp. Nro. Rl2 Rl3_ Rl3b Rl4a Rl4b Q R9 Rio R11 Rotación ópti 3.061 0CF3 F H Cl H C-H H Br H (+)/(-) 3.062 OCF3 F H F H C-H H Br H (+)/(-) 3.063 OCF3 Br H H F C-H H Br H ( + )/(-) 3.064 OCF3 Cl H H F C-H H Br H ( +)/(-) 3.065 OCF3 F H H F C-H H Br H ( +)/(-) 3.066 OCF3 F F H H C-H H Br H (+)/(-) 3.067 OCF3 H H F F C-H H Br H (+)/(-) 3.068 OCF3 F F F F C-H H Br H ( + ) / !-) 3.069 OCF3 Me H - H H C-H H Br H (+)/(-) 3.070 OCF3 Me H H F C-H H Br H (+ )/(-) 3.071 SCF3 Br H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.072 SCF3 Cl H H H C-H H Br H ( +) / (-) 3.073 SCF3 F H H H C-H H Br H (+)/(-) Comp. Nro. R12 Rl3a Rl3b Rl4a Q R9 Rio Rll Rotación ópti 3.074 SCF3 H H Br H C-H H Br H (+ )/(-) 3.075 SCF3 H H Cl H C-H H Br H (+)/(-) 3.076 SCF3 H H F H C-H H Br H (+ ) / (-) 3.077 SCF3 Cl H F H C-H H Br H ( + )/(-) 3.078 SCF3 F H Cl H C-H H Br H ( + )/(-) 3.079 SCF3 F H F H C-H H Br H (+) / (-) 3.080 SCF3 Br H H F C-H H Br H (+ )/(-) 3.081 SCF3 Cl H H F C-H H Br H ( + )/(-) 3.082 SCF3 F H H F C-H H Br H ( + )/ (-) 3.083 SCF3 F F H H C-H H Br H ( + )/(-) 3.084 SCF3 H H F F C-H H Br H ( + >/ (-) 3.085 SCF3 F F F F C-H H Br H ( + )/(-) 3.086 SCF3 Me H H H C-H H Br H { + )/(-) Comp . Nro . l2 Rl3a Rl3b Rl4d Rl4b Q R9 Rio Rn Rotación ópti 3.087 SCF3 Me H H F C-H H Br H (+)/(-) 3.088 SF5 Br H H H C-H H Br H (+) / (-) 3.089 SFs Cl H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.090 SF5 F H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.091 SF5 H H Br H C-H H Br H (+)/(-) 3.092 SF5 H H Cl H C-H H Br H (+)/(-) 3.093 SF5 H H F H C-H H Br H (+)/(-) 3.094 SF5 Cl H F H C-H H Br H (+)/(-) 3.095 SF5 F H Cl H C-H H Br H (+)/(-) 3.096 SF5 F H F H C-H H Br H (+)/(-) 3.097 SFs Br H H F C-H H Br H (+)/(-) 3.098 SF5 Cl H H F C-H H Br H (+)/(-) 3.099 SFs F H H F C-H H Br H (+)/(-) Comp . Nro . Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q R9 Rio Rn Rotación ópti 3.100 SF5 F F H H C-H H Br H (+)/(-) 3.101 SF5 H H F F C-H H Br H ( + )/(-) 3.102 SF5 F F F F C-H H Br H (+)/(-) 3.103 SF5 Me H H H C-H H Br H (+)/(-) 3.104 SF5 Me H H F C-H H Br H ( + )/(-) Los compuestos de fórmula general (ID) que son de interés particular incluyen, pero no taxativamente, los siguientes N- [2- (6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.001) N-[2-( 6-Cloro-3-metoxi-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.002) N- [2- (6-Bromo-7-metil-2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.003) N- [2- (6-Bromo-7-metil-2ií- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.004) N-[2- (6-Cloro-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.005) N- [2- ( 6-Cloro-2tf-pirazolo [4, 3-b] piridin-2 -il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.006) N- [2 - ( 6-Bromo-3-metoxi-7-metil-2ií-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.007) N- [2- ( 6-Cloro-3-metoxi-7-metil-2fí-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.008) N- [2- (6-Bromo-7-metil-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1- ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.009) N-[2- (6-Cloro-7-metil-2tf-pirazolo [4, 3-J ] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.010) N-[2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.011) N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.012) N- [l-Ciano-2- (3, 6-dicloro-2tf-pirazolo [4 , 3-£>] piridin-2-il ) - 1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.017) N- [2- (3-Bromo-6-cloro-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.019) N- [2- (6-Bromo-7-metil-2tf-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.023) ( + ) -N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4, 3-?] piridin-2-il ) -1-ciano-1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.024) (-) -N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano- 1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.025) N- [l-Ciano-2- ( 6-iodo-2H-pirazolo [ 4 , 3-j ] piridin-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.026) ( + ) -N- [l-Ciano-2- ( 6-iodo-2H-pirazolo [ 4 , 3-¿>] piridin-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.027) (-) -N- [l-Ciano-2- ( 6-iodo-2tf-pirazolo [ 4 , 3-¿>] piridin-2-il ) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.027) N- [2- (6-Bromo-2tf-pirazolo[4, 3-£>] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 3.029) ( + ) -?7- [2- (6-Bromo-2tf-pirazolo [4, 3-J ] piridin-2-il) -1-ciano- 1-metiletil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 3.030) (-) -N- [2- (6-Bromo-2tf-pirazolo [4, 3-±>] piridin-2-il) -1-ciano-1-metiletil] -4-pentafluorotiobenzamida (compuesto n° 3.030) N- [2- (6-Cloro-2tf-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 3.032) N- [2- ( 6-Bromo-2Jí-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometilsulfonilbenzamida (compuesto n° 3.033) ( + ) -N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano- 1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.034) (-) -N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4, 3-j ] piridin-2-il ) -1-ciano-1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.035) ÍV- [2- (6-Iodo-7-metil-2H-pirazolo [4, 3-¿] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.039) ( + ) -N- [2- (6-Iodo-7-metil-2ii-pirazolo [4, 3-i>] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.040) (-) -N- [2- (6-Iodo-7-metil-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) - 1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.041) N- [l-Ciano-2- (5, 6-dibromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.042) N- [ l-Ciano-2- (5, 6-dibromo-2tf-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il) - 1-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 3.043) N- [l-Ciano-2- (5-bromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] iridin-2-il) -1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.044) N- [l-Ciano-l-metil-2- (2H-pirazolo [4, 3- ] piridin-2-il) etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.045) N- [2- (6-Bromo-2ií-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-clorobenzamida (compuesto n° 3.046) N- [2- (6-Bromo-2ff-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometilbenzamida (compuesto n° 3.047) N- [2- (6-Bromo-2fi-pirazolo[4, 3-£>] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-fenoxibenzamida (compuesto n° 3.048) N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4, 3-¿] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-iodobenzamida (compuesto n° 3.049) N-[2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -bifenil-4-carboxamida (compuesto n° 3.050) N- [2- (6-Bromo-2tf-pirazolo [4 , 3-£>] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-hexilbenzamida (compuesto n° 3.051) N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo[4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -2-fluoro-4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 3.056) Los números 3.001 a 3.104 se asignan a los compuestos precedentes para su identificación y referencia futuras.
La Tabla 4 presenta compuestos específicos abarcados por la fórmula (IF) : Tabla 4 Compuesto Nro. Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q R8 R9 Rn Rotación Óptic 4.009 SF5 H H H H C-H H Br H ( +) / (-) 4.010 SF5 H H H H C-H Br H H (+)/(-) 4.011 SF5 H H H H C-H H H Br (+)/(-) 4.012 SF5 H H H H C-H Br H Br (+) / (-) 4.013 OCF3 H H H H C-H H Br H ( +) 4.014 OCF3 H H H H C-H H Br H (-) 4.015 OCF3 H H H H C-H Br H H ( + ) 4.016 OCF3 H H H H C-H Br H H (-) 4.017 OCF3 H H H H C-H H H Br ( +) 4.018 OCF3 H H H H C-H H H Br (-) 4.019 OCF3 H H H H C-H Br H Br ( +) 4.020 OCF3 H H H H C-H Br H Br (-) 4.021 SCF3 H H H H C-H H Br H ( +) Compuesto Nro. R12 Rl3a Rl3b Pv a Rl4b Q Ra R9 Rn Rotación Óptic 4.022 SCF3 H H H H C-H H Br H (-) 4.023 SCF3 H H H H C-H Br H H ( +) 4.024 SCF3 H H H H C-H Br H H (-) 4.025 SCF3 H H H H C-H H H Br ( +) 4.026 SCF3 H H H H C-H H H Br (-) 4.027 SCF3 H H H H C-H Br H Br ( +) 4.028 SCF3 H H H H C-H Br H Br (-) 4.029 SF5 H H H H C-H H Br H ( + ) 4.030 SF5 H H H H C-H H Br H (-) 4.031 SF5 H H H H C-H Br H H (+) 4.032 SF5 H H H H C-H Br H H (-) 4.033 SF5 H H H H C-H H H Br (+ ) 4.034 SF5 H H H H C-H H H Br (-) Compuesto Nro. Rl2 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q Ra R9 Rn Rotación Óptic 4.035 SF5 H H H H C-H Br H Br { +) 4.036 SF5 H H H H C-H Br H Br (-) Los compuestos de fórmula general (IF) que son de interés particular incluyen, pero no taxativamente, los siguientes: N- [2- (5-Bromo-2H-pirazolo[3, 4-c] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 4.001) N- [2- ( 5-Bromo-2íí-pirazólo [ 3, 4-c] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 4.002) N- [2- (4-Bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 4.003) N- [2- (7-Bromo-2H-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 4.005) N- [2- (7-Bromo-2í-'-pirazolo [3, 4-c] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 4.006) La Tabla 5 siguiente presenta compuestos específicos de la invención abarcados por la fórmula (IG): Tabla 5 Compuesto No. Rl2 Rl3a Rl3b i4a Rl4b Q Ra R9 Rio Rotación óptic 5.009 SF5 H H H H C-H H Br H (+)/(-) 5.010 SF5 H H H H C-H Br H H (+)/(-) 5.011 SF5 H H H H C-H H H Br (+)/(-) 5.012 SF5 H H H H C-H Br H Br (+)/(-) 5.013 OCF3 H H H H C-H H Br H ( +) 5.014 OC 3 H H H H C-H H Br H (-) 5.015 OCF3 H H H H C-H Br H Br (+) 5.016 OCF3 H H H H C-H Br H Br (-) 5.017 SCF3 H H H H C-H H Br H ( + ) 5.018 SCF3 H H H H C-H H Br H (-) 5.019 SCF3 H H H H C-H Br H H ( +) 5.020 SCF3 H H H H C-H Br H H (-) 5.021 SCF3 H H H H C-H Br H Br (+ ) Compuesto No. R12 Rl3a Rl3b Rl4a Rl4b Q Re R9 Rio Rotación óptic 5.022 SCF3 H H H H C-H Br H Br (-) 5.023 SF5 H H H H C-H H Br H ( + ) 5.024 SF5 H H H H C-H H Br H (-) 5.025 SF5 H H H H C-H Br H H ( + ) 5.026 SF5 H H H H C-H Br H H (-) 5.027 SF5 H H H H C-H Br H Br ( + ) 5.028 SF5 H H H H C-H Br H Br (-) Los compuestos de fórmula general (IG) que son de interés particular incluyen, pero no taxativamente, los siguientes N-[2- (5-Bromo-2H-pirazolo [3, -b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto n° 5.001) N- [2- (5-Bromo-2H-pirazolo[3, 4-£>] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometiltiobenzamida (compuesto n° 5.002) EJEMPLO 208. Separación de los enantiómexos de N-[l-ciano-l-metil-2- (4 , 5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 1.064) para obtener (+)-N- [l-ciano-l-metil-2- ( , 5 , 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 1.096) y (-)-N- [l-ciano-l-metil-2- (4 , 5, 7-tricloro-2ff-benzotriazol-2-il) -etil] -4-tri luorometoxibenzamida (compuesto N° 1.097) Se prepara una solución de alimentación de N- [1-ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida (1,135 g, compuesto N° 1.064 descrito previamente) en etanol con agitación y calentamiento hasta lograr una disolución completa. La solución de alimentación se filtró a través de un filtro de 0,2 m antes del uso. Los enantiómeros se separaron usando una columna CHIRALPAK®AD® (CHIRAL Technologies Inc., fase estacionaria CHIRALPAK®AD® con 20 µt?. de tamaño de partícula del polisacárido tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa, 5 cm de diámetro interno, 50 cm de longitud a 25°C y velocidad de flujo de 120 ml/min) . Las fracciones recolectadas del proceso cromatográfico para cada uno de los dos picos de elución cromatográfica se concentraron usando evaporadores rotatorios de mesada a 40°C y 50 mbar. Después de remover el solvente, los productos se secaron hasta alcanzar peso constante en un horno de vacio a 40°C. El eutómero de interés ( + ) -?7- [ l-ciano-l-metil-2- (4 , 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida se aisló del primer pico de elución con un rendimiento de recuperación del 97,5% (0, 554 g) . El porcentaje de exceso enantiomérico del eutómero es superior al 99,9% con una rotación óptica especifica promedio de +12,1° a una concentración de 10,4 mg/ml en CH2C12 a 22 °C usando una longitud de onda de 589 nm, con un paso de celda de 100 mm (medido con un polarimetro Perkin-Elmer Polarimeter 341 en Robertson Microlit Laboratories Inc. Madison, NJ, EE.UU.). El distómero (-) -N- [ l-ciano-l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2H-benzotriazol-2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida se aisló del segundo pico de elución con un rendimiento de recuperación del 96,6% (0, 548 g) . El porcentaje de exceso enantiomérico del distómero es superior al 99,9% con una rotación óptica promedio de +12,7° a una concentración de 10,2 mg/ml en CH2CI2 a 22 °C usando una longitud de onda de 589 nm y un paso de celda de 100 mm (medido con un polarimetro Perkin-Elmer Polarimeter 341 en Robertson Microlit Laboatories Inc. Madison, NJ, EE.UU.).
EJEMPLO 209. Separación de los enantiomeros de N-[2-(6-bromo-2H-pirazol [4 , -1-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzam da (compuesto N° 3.011) para obtener (+) -N- [2- (6-bromo-2H-pxrazol [4 , 3-Jb]piridin-2-il) -1-ciano-l-metxletil] -4-trifluorometoxibenzamxda (compuesto N° 3.024) y (-) -N- [2- (6-bromo-2ff-pirazol [4 , 3-i]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamxda (compuesto N° 3.025) Se prepara una solución de alimentación de N- [2- (6-bromo-2H-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida (1,95 g, compuesto N° 3.011 descrito previamente) en etanol (220 mi) con agitación y calentamiento hasta lograr una disolución completa. La solución de alimentación se filtró a través de un filtro de 0,2 m antes del uso. Los enantiómeros se separaron usando una columna CHIRALPAK®AD® (CHIRAL Technologies Inc., fase estacionaria CHIRALPAK®AD®, 20 im de tamaño de partícula del polisacárido tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa, 5 cm de diámetro interno, 50 cm de longitud a 25°C y velocidad de flujo de 120 ml/min) con un volumen de inyección de 65 mi cada 9 min. Las fracciones recolectadas del proceso cromatográfico para cada uno de los dos picos de elución cromatográficos se concentraron usando evaporadores rotatorios de mesada a 40°C y 50 mbar. Después de remover el solvente, los productos se secaron hasta alcanzar peso constante en un horno de vacío a 40°C. El eutómero de interés ( + ) -N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazol [ , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida se aisló del primer pico de elución con un rendimiento de recuperación del 77,9% (0,76 g) . El porcentaje de exceso enantiomérico del eutómero es superior al 99,9% con una rotación óptica promedio de +48,.6° a una concentración de 10,1 mg/ml en CH2CI2 a 22°C usando una longitud de onda de 589 nm (medido con un polarimetro Perkin-Elmer Polarimeter 341 en Robertson Microlit Laboatories Inc. Madison, NJ, EE.UU.). El distómero (-)-N-[2- ( 6-bromo-2fí-pirazol [ 4 , 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida se aisló del segundo pico de elución con un rendimiento de recuperación del 84,1% (0,82 g) . El porcentaje de exceso enantiomérico del distómero es superior al 99,2% con una rotación óptica promedio de -49,0° a una concentración de 10,2 mg/ml en CH2C12 a 22°C usando una longitud de onda de 589 nm (medido con un polarimetro Perkin-Elmer Polarimeter 341 en Robertson Microlit Laboatories Inc. Madison, NJ, EE.UU. ) .
EJEMPLO 210. Separación a escala preparativa de los enantiómeros de N- [2- (6-bromo-2ff-pirazol [4 , 3-jb]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 3.011) para obtener (+)-N-[2-(6-bromo-2H-pirazol[4,3- ]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 3.024) y (-) -N- [2- (6-bromo-2H-pirazol [4,3-b]piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 3.025) Se prepara una solución de alimentación de N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il) -l-ciano-l-metiletil] -4- trifluorometoxibenzamida racémica (43,39 g, en dos lotes de 43,0 g y 0,39 g, compuesto N° 3.011 descrito previamente) en etanol (la solubilidad de la alimentación era de 8,6 g/1) con agitación y calentamiento hasta lograr una disolución completa. La solución de alimentación se filtró a través de un filtro de 0,2 \im antes del uso. Los enantiómeros se separaron usando una columna CHIRALPA ®AD® (CHIRAL Technologies Inc., fase estacionaria CHIRALPAK®AD®, 20 µp? de tamaño de partícula del polisacárido tris (3, 5-dimetilfenilcarbamato) de amilosa, 5 cm de diámetro interno, 50 cm de longitud a 25°C y velocidad de flujo de 110 ml/min) con un volumen de inyección de 65 mi cada 11 min. Las fracciones recolectadas del proceso cromatográfico para cada uno de los dos picos de elución cromatográficos " se concentraron usando un evaporador rotatorio de mesada de 20 1 a 40°C y 50 mbar. Después de remover el solvente, los productos se secaron hasta alcanzar peso constante en un horno de vacío a 40°C. El eutómero de interés ( + ) -N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazol [4,3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida se aisló del primer pico de elución con un rendimiento de recuperación del 89,0% (19,3 g) . El porcentaje de exceso enantiomérico del eutómero es superior al 99,8% medido con HPLC quiral analítico usando una columna CHIRALPAK®AD® (CHIRAL Technologies Inc., 4,6 x 250 mm, a 30 °C, velocidad de flujo de 0,7 ml/min de fase móvil de EtOH, tiempo de retención = 8,16 min) con una rotación óptica promedio de +51,6° a una concentración de 10,06 mg/ml en CH2CI2 a 22 °C usando una longitud de onda de 589 nm (medida con un polarimetro Perkin-Elmer Polarimeter 341 n Robertson Microlit Laboatories Inc. Madison, NJ, EE.UU.). El distómero (-) -N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazol[4,3-£>] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil ] -4-trifluorometoxibenzamida se aisló del segundo pico de elución con un rendimiento de recuperación del 94,5% (20,5 g) . El porcentaje de exceso enantiomérico del distómero es del 98,8% medido por medio de HPLC quiral usando una columna CHIRALPAK®AD® (CHIRAL Technologies Inc., 4, 6 x 250 'mm, a 30 °C, velocidad de flujo de 0,7 ml/min de fase móvil de EtOH, tiempo de retención = 12,5 min) .
El distómero se analizó mediante análisis de difracción de rayos X de un solo cristal usando un espécimen tipo aguja incoloro claro de CiaH12BrF3N502, se usaron dimensiones aproximadas 0,05 mm x 0,05 mm x 0,20 mm para el análisis cristalográficos de rayos X. Se midieron los datos de intensidad de rayos X.
La integración de los datos usando una celda unitaria triclinica dieron un total de 14077 reflexiones a un ángulo T máximo de 65,99° (resolución de 0,84 Á) , de los cuales 5635 eran independientes (redundancia promedio 2,498, complemento = 95,0%, Rint = 4,46%, Rsig = 5,47%) y 5472 (97, 11%) era mayores que 2s(?2). Las constantes de celda finales de a = 6,116(2) Á, b = 10, 630(2) A, c = 15,171(4) A, = 107, 99(2)°, ß = 95,65(2)°, ? = 90,94(2)°, volumen = 932,4(4) Á3, se basan en el refinamiento de los centroides de reflexiones XYZ por encima de 20 s(?). Los coeficientes de transmisión mínimo y máximo calculado (basados en el tamaño del. cristal) son de 0,5398 y 0,8438.
La estructura se resolvió y refino usando el paquete de software Bruker SHELXTL, usando el grupo espacial P 1, con Z = 2 para la unidad de fórmula, Ci8Hi2BrF3N502. El refinamiento por cuadrados mínimos de matriz completa anisotrópica final sobre F2 con 525 variables convergieron en Rl = 7,32%, para los datos observados y wR2 = 19.23% para todos los datos. La bondad de ajuste era de 1, 067. El pico mayor en la diferencia final de densidad de electrones de síntesis era de 1,912 e"/Á3 y el hueco más grande era de -0,662 e"/Á3 con una desviación RMS de 0,155 e"/Á3. Sobre la base del modelo final, la densidad calculada era de 1,664 g/cm3 y F(000), 466 e".
Las técnicas modernas de rayos X han permitido dilucidar la configuración estereoquímica absoluta de las moléculas, véase Ladd, M. y Palmer, R. en "Structure Determination by X-Ray Crystallography, 4a ed." Springer, 2003; Flack, H.D. "On Enantiomorph Polarity Estimation," Acta. Cryst. 1983, A39:876-881; Flack, H.D. "The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration, " Chirality 2008, 20, 681-690; y Flack, H.D. "The use of X-ray Crystallography to Determine Absolute Configuration (II)," Acta. Chim. Slov. 2008, 55, 689-691; y las referencias contenidas en las mismas. La configuración estereoquímica absoluta se dilucidó en base al parámetro de Flack (Tabla 5) . El análisis cristalográfico por rayos X permitió obtener de manera inequívoca la configuración absoluta (S) para el distómero (-) -N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 3.025) usando el sistema de Cahn-Ingold-Prelog en el cual los cuatro grupos sobre un carbono asimétrico se clasifican de acuerdo con un conjunto de reglas de secuencia. Por una descripción del sistema de Cahn-Ingold-Prelog véase "March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sexta Edición)", ichael B. Smith y Jerry March, iley-Interscience Publishers, (2007) páginas 155-158 y las referencias citadas en la misma. El eutómero ( +)—?- [2— { 6-bromo-2ií-pirazol [4, 3-£>]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 3.024) tiene entonces la configuración absoluta (R) . Como era de esperar para un enantiómero, los datos de lR NMR y 19F NMR para el eutómero se correlaciona bien con los de la mezcla racémica y del distómero.
Las representaciones moleculares graficadas más . adelante cumplen con las convenciones estándar para esquemas de estereoquímica. Para indicar la estereoconfiguración, los enlaces que sobresalen del plano del dibujo hacia el observador están indicados mediante cuñas sólidas en donde el extremo ancho de la cuña está unido al átomo que sobresale del plano del dibujo hacia el observador. Los enlaces que pasan por debajo del plano del dibujo fuera de la vista del observador están indicados mediante cuñas punteadas en donde el extremo estrecho de la cuña está unido al átomo más alejado del observador. Las líneas de ancho constante indican enlaces con una dirección opuesta o neutra con relación a los enlaces que se muestran con cuñas sólidas o punteadas; las lineas de ancho constante también representan enlaces en moléculas o partes de moléculas en las cuales no se pretende especificar una estereoconfiguración particular.
Compuesto 3.024 Compuesto 3.025 Tabla 4. Datos de muestra y de cristales para el Compuesto 3.025.
Fórmula química C18Hi2BrF3 502 Peso fórmula 467.24 Temperatura: 100(2) K Longitud de onda: 1,54178 Á Tamaño del cristal 0,05 x 0,05 x 0,20 mm Hábito del cristal aguja incolora clara Sistema cristalino triclínico Grupo espacial P 1 Dimensiones de celda a = 6,116(2) Á a = 107,99(2) unitaria b = 10,630(2) A ß = 95,65(2) c = 15,171(4) A Y = 90,94(2) Volumen 932,4(4) A3 Densidad (calculada) 1,664 mg/cm3 Coeficiente de 3,516 rom' absorción F(000) 466 Tabla 5. Recolección de datos y refinamiento estructura para el Compuesto 3.025.
Rango theta para la 3,07 a 65,99° recolección de datos Rangos de índice -7<=h<=7, -ll<=k<=12, -17<=1<=17 Reflexiones recolectadas 14077 Reflexiones independientes 5635 [R(int) = 0,0446] Transmisión máx. y mín. 0,8438 y 0,5398 Técnica de estructura en Métodos directos solución Programa de estructura en SHELXS-97 (Sheldrick, 2008) solución Cuadrados mínimos de matriz completa Método de refinamiento para F2 Programa de refinamiento SHELXL-97 (Sheldrick, 2008) Función minimizada ? w(F02 - Fc2)2 Datos / restricciones/ 5635 / 75 / 525 parámetros Bondad de ajuste para F2 1,067 índices R finales datos; Rl = 0,0732, wR2 ?>2s(?) todos los Rl = 0,0746, wR2 = 0,1923 datos w=l/[o2(Fo2) + (0,1113P)2+4, 5631P] , Esquema de ponderación donde P=(F02+2FC2) /3 Parámetro de estructura absoluta 0,029(29) (desviación estándar estimada) Mayor diferencia entre pico y 1,912 y -0, 662 eÁ~3 valle R.M.S. desviación a partir de 0,155 eÁ'3 la media Tabla 6. Coordenadas atómicas y parámetros de desplazamiento atómico isotrópico equivalentes (Á2) para el Compuesto 3.025.
U(eq) se define como un tercio del trazado del tensor Uj.j ortogonalizado. x/a y/b z/c U(eq) Brl 0, 16677 (12) 0, 96665 (8) 0, 12535 (6) 0, 0374 (2) Cl 0, 995 (2) 0, 0633 (11) 0, 0600 (7) 0,035 (3) C2 0, 0857 (17) 0, 1815 (11) 0, 0539 (7) 0, 037 (2) N3 0, 9969 (13) 0,2523 (8) 0, 007 (5) 0,0299(18) C4 0, 7960 (13) 0,2056(9) 0, 9591 (5) 0, 024 (2) C5 0, 6470 (18) 0,2596(10) 0, 9041 (5) 0, 033 (2) N6 0, 4699 (11) 0, 1712 (9) 0,8775(5) 0, 0313 (17) N7 0, 4816 (11) 0,0660(7) 0, 9105 (5) 0, 0280(16) C8 0, 6840 (17) 0, 0865 (9) 0, 9623 (5) 0, 031 (2) C9 0,2658 (14) 0,1815(9) 0,8206(5) 0,030(2) CIO 0,7917 (17) 0,0092 (10) 0,0120 (5) 0, 030 (2) Cll 0,2869(14) 0, 1316(9) 0,7149(5) 0, 0270 (18) C12 0, 3787 (15) 0, 9903 (9) 0, 6868 (5) 0, 030 (2) C13 0, 0539 (14) 0, 1166(9) 0, 6701 (5) 0,0263(18) N14 0,8725 (14) 0, 1008 (9) 0, 6392 (5) 0, 038 (2) N15 0, 4138 (11) 0,2192(8) 0,6829(5) 0, 0305 (17) C16 0, 3375 (15) 0, 3379 (9) 0, 6786 (5) 0, 025 (2) 017 0, 1677 (10) 0, 3793 (7) 0,7109(5) 0, 0357 (15) C18 0, 4689 (14) 0, 4129 (9) 0, 6310 (5) 0, 030 (2) C19 0, 3808 (18) 0,5300 (10) 0, 6202 (8) 0, 041 (2) C20 0,481(3) 0,5991 (11) 0, 5728 (11) 0, 070 (4) C21 0, 678 (3) 0, 5567 (13) 0, 5382 (11) 0, 072(3) C22 0, 770 (2) 0, 4461 (14) 0,5485(9) 0, 053(3) C23 0, 6651 (15) 0,3699 (11) 0,5929(7) 0, 036(2) 024 0, 824 (2) 0, 6213 (10) 0, 4995 (8) 0, 077 (2) C25 0,792 (3) 0,7235 (15) 0, 4808 (11) 0,069 (2) F26 0,576(2) 0, 6858 (13) 0, 4197 (8) 0, 118 (4) F27 0, 9090 (11) 0,7608 (5) 0, 4249 (4) 0,0510 (16) F28 0, 7211 (11) 0,8294 (5) 0, 5437 (4) 0, 0483 (15) Br2 0, 87382 (13) 0,83636(10) 0,76229(6) 0, 0431 (2) C31 0,0027(15) 0,7358 (10) 0,8387 (5) 0, 0257(16) C32 0,2048 (16) 0,7632(11) 0,8809(7) 0, 0304 (18) C33 0,2838 (14) 0, 6810 (10) 0, 9328 (5) 0,025(2) N34 0, 4749 (11) 0, 6830(9) 0, 9828 (5) 0, 0305 (18) N35 0,4515(11) 0,5790(8) 0, 0147 (5) 0, 0250 (16) C36 0,2585 (16) 0,5108 (10) 0, 9898 (5) 0, 033 (2) C37 0, 1335 (15) 0, 5744 (9) 0, 9325 (5) 0,027 (2) N38 0,9269(13) 0, 5451 (8) 0,8878 (5) 0, 0294 (17) C39 0, 8663 (15) 0, 6261 (10) 0,8393(5) 0, 0281 (18) C40 . 0,6379(14) 0, 5463 (11) 0,0725 (5) 0, 033 (2) C41 0, 6504 (14) 0, 6185 (9) 0, 1767 (7) 0, 028 (2) C42 0,7495(15) 0, 7598 (10) 0, 1974 (7) 0, 031 (2) C43 0, 4317 (15) 0, 6288 (9) 0,2102 (5) 0, 029 (2) N44 0,2590 (14) 0, 6482 (9) 0,2365 (5) 0,036(2) N45 0,7928 (11) 0,5448(8) 0,2254 (5) 0, 0278 (16) C46 0,7193(15) 0,4240 (10) 0,2281 (5) 0, 028 (2) 047 0,5366(11) 0, 3793 (7) 0, 1935 (5) 0, 0351 (15) C48 0, 8774 (15) 0,3530(10) 0,2802 (5) 0,029(2) C49 0, 0901 (18) 0, 4015 (11) 0, 3185 (8) 0, 045 (3) C50 0, 2178 (16) 0,3341 (13) 0, 3663 (7) 0,040(3) C51 0, 126(3) 0,2209(14) 0, 3780 (8) 0, 065 (3) C52 0, 917 (2) 0, 1697 (11) 0,3409(9) 0, 057 (3) C53 0,784 (2) 0, 2390 (11) 0, 2899 (8) 0,050 (3) 054 0,2606(18) 0, 1602 (9) 0, 4375 (5) 0, 069 (2) C55 0, 307(3) 0,0390 (14) 0,4080 (9) 0,066(2) F56 0,1697(16) 0, 9408 (8) 0,3552 (5) 0,081(2) F57 0,4472(14) 0, 0065 (8) 0, 4646 (4) 0,064 (2) F58 0,429(2) 0, 0344 (10) 0,3332 (5) 0, 090 (3) Tabla 7. Longitudes de enlace (A) para el Compuesto 3.025 Brl-Cl 1,897(12) Cl - CIO 1,395(16) Cl - C2 1, 398 (16) C2-N3 1,276(14) N3-C4 1,367 (12) C4 - C5 1, 422 (14) C4 - C8 1,446(12) C5-N6 1, 366 (13) N6-N7 1, 359 (12) N6-C9 1, 472 (12) N7-C8 1, 375 (13) C8 - CIO 1, 407 (15) C9 - CU 1, 545 (12) C11-N15 1, 427 (13) CU - C13 1, 501 (12) Cll - C12 1, 559 (12) C13-N14 1, 149 (12) N15-C16 1, 371 (14) C16-017 1,223 (11) C16 - C18 1, 501 (13) C18 - C23 1, 405 (13) C18 - C19 1,414 (15) C19 - C20 1, 354 (17) C20 - C21 1,39(2) C21 - C22 1,36(2) C21-024 1,395 (14) C22 - C23 1,386(16) 024-C25 1,22(2) C25 - F27 1,306(14) C25 - F28 1, 343(16) C25 - F26 1,51 (2) Br2-C31 1, 929 (9) C31 - C32 1, 319 (14) C31 - C39 1, 426 (14) C32 - C33 1, 408 (15) C33-N34 1, 325 (12) C33 - C37 1, 446 (13) N34-N35 1, 348 (12) N35-C36 1, 333 (13) N35-C40 1, 81 (12) C36 - C37 1,431 (14) C37-N38 1, 357 (12) N38-C39 1, 329 (13) C40 - C41 1, 523 (13) C41 - C43 1, 71 (12) C41-N45 1, 473 (11) C41 - C42 1, 537 (12) C43-N44 1, 165 (12) N45-C46 1, 368 (13) C46-047 1,210 (11) C46 - C48 1, 540 (13) C48 - C53 1, 385 (17)' C48 - C49 1,393(15) C49 - C50 1, 371 (16) C50 - C51 1,39(2) C51 - C52 1,38 (2) C51-054 1,463(13) C52 - C53 1,429(17) 054-C55 1,272(16) C55 - F57 1,282 (14) C55 - P56 1,325(17) C55 - F58 1,41(2) Tabla 8. Ángulos de enlace ( ° ) para Compuesto 3.
C10-C1-C2 121,5(10) C10-Cl-Brl 119,6(8) C2-Cl-Brl 118,6(9) N3-C2-C1 125,8 (10) C2-N3-C4 115,8(9) N3-C4-C5 131,4 (9) N3-C4-C8 123,2(9) C5-C4-C8 105, 3 (8) N6-C5-C4 104,4(8) N7-N6-C5 116.1 (8) N7-N6-C9 117,2 (7) C5-N6-C9 126,7 (9) N6-N7-C8 103,4 (7) N7-C8-C10 130.2 (8) N7-C8-C4 110,8 (9) C10-C8-C4 118, (9) N6-C9-C11 112, 8 (7) C1-C10-C8 114,7(9) N15-C11-C13 110,3(8) N15-C11-C9 114,1 (8) C13-C11-C9 104, 3 (7) N15-C11-C12 110,7 (7) C13-C11-C12 106, 5(7) C9-C11-C12 110,5(7) N14-C13-C11 175, 8(9) C16-N1S-C11 121.7 (8) 017-C16-N15 121, 1(9) 017-C16-C18 121,8 (9) N15-C16-C18 117, 1(8) C23-C18-C19 119,0 (9) C23-C18-C16 124, 0(9) C19-C18-C16 116,9(8) C20-C19-C18 120, 8(10) C19-C20-C21 119.1 (12) C22-C21-C20 121, 8(11) C22-C21-024 109,0 (13) C20-C21-O24 128, 8(13) C21-C22-C23 120,4 (11) C22-C23-C18 118, 9(11) C25-024-C21 125,9(14) 024-C25-F27 122, 0(14) 024-C25-F28 120,6(12) F27-C25-F28 110, 4(11) 024-C25-F26 100,3(13) F27-C25-F26 100, 0(12) F28-C25-F26 96, 0 (12) C32-C31-C39 124, 2(9) C32-C31-Br2 121,7 (8) C39-C31-Br2 113, 9(7) C31-C32-C33 116,8 (9) N34-C33-C32 131, 4(9) N34-C33-C37 112,8 (9) C32-C33-C37 115, 8(8) C33-N34-N35 103,3(7) C36-N35-N34 116, 2(8) C36-N35-C40 124,5(8) N34-N35-C40 119, 2(7) N35-C36-C37 105.2 (8) N38-C37-C36 130, 2(9) N38-C37-C33 127,3(9) C36-C37-C33 102, 5(8) C39-N38-C37 113, 1 (8) N38-C39-C31 122, 7(8) N35-C40-C41 115, 5(7) C43-C41-N45 110, 0(7) C43-C41-C40 111.8 (7) N45-C41-C40 107, 9(8) C43-C41-C42 107, 8 (8) N45-C41-C42 109, 8(7) C40-C41-C42 109 5(8) N44-C43-C41 174,1(10) C46-N45-C41 119,4(7) 047-C46-N45 120,7(8) 047-C46-C48 122,9(8) N45-C46-C48 116,4(8) C53-C48-C49 122,7(10) C53-C48-C46 113,6(8) C49-C48-C46 123,7(9) C50-C49-C48 119,9(10) C49-C50-C51 118,1(10) C52-C51-C50 123,6'(11) C52-C51-054 120,3(14) C50-C51-O54 116,0(12) C51-C52-C53 118,3(12) C48-C53-C52 117,4(11) C55-054-C51 121,1(9) 054-C55-F57 112,8(11) 054-C55-F56 125,4(12) F57-C55-F56 114,6(13) 054-C55-F58 103,0(13) F57-C55-F58 102,3(12) F56-C55-F58 92,1(10) Tabla 9. Ángulos da torsión (°) para el Compuesto 3.025.
C10-C1-C2-N3 1,2(15) Brl-Cl-C2-N3 · 175,0(8) C1-C2-N3-C4 -0,6(14) C2-N3-C4-C5 177,0(9) C2-N3-C4-C8 2,3(13) N3-C4-C5-N6 -177,2(9) C8-C4-C5-N6 -1,8(10) C4-C5-N6-N7 1,5(10) C4-C5-N6-C9 178,8(8) C5-N6-N7-C8 -0,5(10) C9-N6-N7-C8 -178,0(7) N6-N7-C8-C10 -178,4(9) N6-N7-C8-C4 -0,7(9) N3-C4-C8-N7 177,5(8) C5-C4-C8-N7 1,6(10) N3-C4-C8-C10 -4,5(13) C5-C4-C8-C10 179,6(8) N7-N6-C9-C11 -99,8(9) C5-N6-C9-C11 83,0(11) C2-C1-C10-C8 -3,2(13) Brl-Cl-C10-C8 -177,0(7) N7-C8-C10-C1 -177,8(9) C4-C8-C10-C1 4,7(13) N6-C9-C11-N15 -73,8(10) N6-C9-C11-C13 165,7 (8) N6-C9-C11-C12 51,7 (10) C13-C11-N15-C16 46,3(11) C9-C11-N15-C16 -70,7 (10) C12-C11-N15-C16 163, 9 (8) C11-N15-C16-017 7, 6(13) C11-N15-C16-C18 -171, 3 (8) 017-C16-C18-C23 179, B (9) N15-C16-C18-C23 -1,3(12) 017-C16-C18-C19 -3,7(13) N15-C16-C18-C19 175,2 (8) C23-C18-C19-C20 1,0(16) C16-C18-C19-C20 -175, 6(11) C18-C19-C20-C21 -3, (2) C19-C20-C21-C22 2, (3) C19-C20-C21-O24 -170,0(15) C20-C21-C22-C23 1, (2) 024-C21-C22-C23 174,6(12) C21-C22-C23-C18 -3,2(18) C19-C18-C23-C22 2,0(14) C16-C18-C23-C22 178, 5 (9) C22-C21-024-C25 179,7 (15) C20-C21-O24-C25 -8, (3) C21-024-C25-P27 -162, 9 (14) C21-024-C25-P28 49, (2) C21-024-C25-F26 -54, 2 (18) C39-C31-C32-C33 -2,9(15) Br2-C31-C32-C33 -178,3(7) C31-C32-C33-N34 -179, 4 (9) C31-C32-C33-C37 0,8 (13) C32-C33-N34-N35 -179,6(10) C37-C33-N34-N35 0,3(9) C33-N34-N35-C36 -0,7(10) C33-M34-N35-C40 178,2(7) N34-N35-C36-C37 0,8 (11) C40-N35-C36-C37 -178,0 (8) M35-C36-C37-N38 179,2 (9) N35-C36-C37-C33 -0,6(9) N34-C33-C37-N38 -179, 6(8) C32-C33-C37-N38 0,3(13) N34-C33-C37-C36 0,2 (10) C32-C33-C37-C36 -180,0 (8) C36-C37-N38-C39 -179, 0 (9) C33-C37-N38-C39 0, 8 (13) C37-N38-C39-C31 -2,8 (13) C32-C31-C39-N38 4,2(15) Br2-C31-C39-N38 179,9 (7) C36-N35-C40-C41 -94,0(11) N34-N35-C40-C41 87,2(10) N35-C40-C41-C43 40,3(11) N35-C40-C41-N45 161,4(7) N35-C40-C41-C42 -79,1(10) C43-C41-N45-C46 51,7(11) C40-C41-N45-C46 -70,5(10) C42-C41-N45-C46 170,2(8) C41-N45-C46-047 -2,3(13) C41-N45-C46-C48 180,0(7) 047-C46-C48-C53 -4,8(13) N45-C46-C48-C53 172,9(8) 047-C46-C48-C49 178,4(10) N45-C46-C48-C49 -3,9(13) C53-C48-C49-C50 1,5(16) C46-C48-C49-C50 178,0(9) C48-C49-C50-C51 -2,4(16) C49-C50-C51-C52 3, (2) C49-C50-C51-O54 -173,9(10) C50-C51-C52-C53 -2, (2) 054-C51-C52-C53 174,7(11) C49-C48-C53-CS2 -0,6(16) C46-C48-C53-C52 -177,4(10) CS1-C52-C53-C48 0,7(18) C52-C51-054-C55 58, (2) C50-C51-O54-C55 -125,1(15) C51-054-C55-F57 172,0(14) C51-054-C55-F56 -40, (2) C51-054-C55-F58 62,5(17) Tabla 10. Parámetros de desplazamiento atómico anisotrópico (Á2) para el Compuesto 3.025.
El factor de desplazamiento atómico anisotrópico exponencial toma la siguiente forma:-2n2[ h2 a*2 Un + ... + 2 h k a* b* Ui2 ] U22 u33 u23 ü13 U12 Brl 0,0434(5) 0,0352(5) 0,0380(5) 0,0204(4) -0,0037(4) 0,0031(4) Cl 0,059(7) 0,033(6) 0,019(4) 0,013(4) 0,015(4) 0,000(5) C2 0,040(5) 0,042(6) 0,025(4) 0, 007 (4) 0, 001 (4) 0,000 (4) N3 0,030(4) 0,028(4) 0,035(4) 0,016(3) -0,003 (3) -0,009 (3) C4 0,022(4) 0,027 (5) 0,026(4) 0,012 (4) 0,005(3) -0,009(4) C5 0,053(6) 0,025(5) 0,025(5) 0,012 (4) 0,008(4) -0,006(4) N6 0,025(4) 0, 043 (5) 0, 026 (4) 0,013 (3) -0, 001 (3) -0,001(3) N7 0,031 (4) 0,020 (4) 0,036(4) 0,015(3) 0, 002 (3) -0, 006(3) C8 0,046(5) 0,021 (5) 0,026(4) 0,009(4) 0,006(4) -0,014 (4) C9 0,030(4) 0, 021 (5) 0,039(5) 0,011 (4) 0,006(4) 0,002 (3) C10 0,043(5) 0, 025 (5) 0, 028 (4) 0,017 (4) 0, 007 (4) -0,003(4) Cll 0,027 (4) 0, 024 (5) 0, 032 (4) 0,010 (4) 0,007(3) 0, 012 (4) C12 0,032(5) 0,026 (5) 0,033(5) 0,012 (4) 0,003(4) 0, 004 (4) C13 0,025(5) 0, 023 (5) 0,035(4) 0,014 (4) 0, 004 (3) 0, 003 (3) N14 0,033 (5) 0, 030 (5) 0,053(5) 0,014 (4) 0,008 (4) 0,002(3) N15 0,033(4) 0, 028 (5) 0,036(4) 0,019(3) 0,005(3) 0, 003 (3) C16 0,038 (5) 0, 019 (5) 0,020(4) 0,010(3) -0,006(3) -0,004 (4) 017 0,030(3) 0,034 (4) 0,049(4) 0,018 (3) 0,011 (3) 0,012 (3) C18 0,029(4) 0,027 (5) 0,029(4) 0,005(4) -0,006(3) -0,005(3) C19 0,050(6) 0,018 (5) 0,052(6) 0,004(4) 0,015(5) -0,001 (4) C20 0,100(11) 0, 023 (6) 0,110(11) 0,040(7) 0,056(9) 0,025 (6) C21 0,106(6) 0,029(5) 0,092(6) 0, 024 (4) 0, 053 (5) -0,010(5) C22 0,041(6) 0,057(8) 0,063(8) 0,016(6) 0, 02 (5) -0,005(5) C23 0,030(5) 0,037 (6) 0,044 (5) 0, 017 (4) 0, 002 (4) -0,002 (4) 024 0,113(5) 0,037 (4) 0,095(5) 0,029(4) 0, 047 (4) -0,007 (4) C25 0, 107 (5) 0,041(4) 0,071 (4) 0,026(4) 0, 037 (4) -0,012 (4) F26 0,157(8) 0,114(7) 0,081(6) 0,021(5) 0,033(6) -0,029(7) F27 0,082(4) 0,040(3) 0,040(3) 0,023(3) 0,019(3) -0,011(3) F28 0,075(4) 0,023(3) 0,052(3) 0,018(3) 0,016(3) 0,002(3) Br2 0,0542(5) 0,0435(7) 0,0346(5) 0,0198(5) 0, 0096(5) 0, 0067 (4) C31 0,031(3) 0,027(4) 0,026(3) 0, 018 (3) 0,005(3) 0,00.5(3) C32 0,036(4) 0,031(4) 0,028(4) 0, 016 (3) 0,005(3) -0,008 (3) C33 0,026(4) 0,029(5) 0,023(4) 0, 013 (4) 0,00 (3) -0,003 (4) N34 0,023(4) 0,040(5) 0,029(4) 0, 013 (4) 0,000(3) -0,008 (3) N35 0,030(4) 0,019(4) 0,028(4) 0,012 (3) -0,002 (3) 0,003 (3) C36 0,040(5) 0,032(6) 0,035(5) 0,023 (4) 0, 005 (4) -0,002 (4) C37 0,029(5) 0,026(5) 0,024(4) 0,005 (4) 0,005(3) -0, 002 (4) O, 033 (4) 0,030(4) 0,025(3) 0,010 (3) -0,002 (3) -0, 008 (3) 0,029 (4) 0,031(4) 0,026(4) 0,011 (3) 0,000(3) 0,001 (3) C40 0, 024(4) 0, 039(6) 0, 038(5) 0,017 (4) 0,002 (3) 0,002 (4) 0, 020 (4) 0, 023(5) 0,052(6) 0,028 (4) 0, 002 (4) -0,002(3) 0,028 (4) 0,023(5) 0,051(6) 0,024 (4) 0, 001 (4) 0, 006 (4) C43 0,036(5) 0,022(5) 0,033 (4) 0,017 (4) -0,001 (4) 0, 006(4) N44 0,035(5) 0,032(5) 0,046(5) 0,020 (4) 0, 007 (4) 0,000(3) N45 0,029(4) 0,027 (4) 0, 032 (4) 0,019(3) -0,004 (3) 0, 001 (3) C46 0,033(5) 0,029(6) 0,029(5) 0,020(4) 0,005 (4) 0,001 (4) 047 0, 038(4) 0,028(4) 0,039(4) 0,016(3) -0,008 (3) -0,009 (3) C48 0,032(4) 0,036(6) 0,023(4) 0,013(4) 0, 005 (3) 0,000 (4) C49 0, 051(6) 0, 048(7) 0,050 (6) 0,036(5) 0, 008 (5) -0,007 (5) C50 0,030(5) 0, 060 (8) 0, 032 (5) 0,016(5) 0,002 (4) 0,001 (5) C51 0,103(6) 0, 041 (5) 0, 042 (4) 0,011(4) -0,027 (5) 0,031 (5) C52 0,074(8) 0,029(6) 0, 061 (7) 0,015(5) -0,026(6) -0,005(5) C53 0,052(7) 0,042(7) 0,045(6) 0, 005 (5) -0,015(5) 0,007(5) 054 0,109(5) 0,047(4) 0,042(3) 0, 014 (3) -0,033(3) 0,035(4) C55 0,103(5) 0,047(4) 0,042(4) 0,017 (3) -0,023(4) 0,026(4) F56 0,104(6) 0,035(4) 0,096(5) 0, 019 (4) -0,023(5) 0,006(4) F57 0,107(5) 0,045(4) 0,043(3) 0,025(3) -0,009(3) 0,026(4) F58 0,127(7) 0,083(6) 0,069(5) 0,036(4) 0,013(5) 0,038(5) Tabla 11. Coordenadas atómicas de hidrógeno y parámetros de desplazamiento atómico isotrópico (Á2) para el Compuesto 3.025. x/a y/b z/c U(eq) H2 1,2260 0,2118 1,0875 0,044 H5 0, 6664 0,3392 0, 8891 0,04 H9A 0,2254 0,2751 0, 8383 0,036 H9B 0, 1456 0, 1292 0,8343 0,036 H10 0,7309 -0,0732 1, 0128 0,036 H12A 0, 3567 -0,0489 0, 6188 0,045 H12B 0, 3010 -0, 0654 0, 7156 0, 045 H12C 0,5362 -0, 0036¦ 0, 7081 0, 045 H19 0,2495 0,5607 0, 6467 0,049 H20 0, 4176 0, 6754 0, 5633 0,084 H22 0,9063 0,4207 0, 5253 0,064 H23 0,7251 0,2899 0, 5974 0,043 H32 0,2928 0,8351 -0, 1236 0,037 H36 0,2136 0,4360 0,0065 0,039 H39 -0,2737 0, 6102 -0, 1964 0,034 H40A 0,7766 0,5665 0,0499 0,039 H40B 0, 6283 0,4498 0, 0628 0,039 H42A 0,7627 0,8051 0,2647 0,047 H42B 0, 6536 0,8085 0, 1652 0,047 H42C 0, 8954 0,7558 0, 1754 0,047 H49 1, 1466 0,4812 0, 3115 0,054 H50 1, 3651 0,3640 0,3908 0,048 H52 0, 8615 0,0905 0,3491 0,068 H53 0,6385 0,2080 0,2637 0,06 EJEMPLO 211. Preparación del enantiómero (R) - (+) -N- [2- (6-bromo-2H-pirazol [4, 3-b]piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida (compuesto N° 3.024) Se agregó 4-trifluorometoxicloruro de benzoilo (14,5 mi) a 0°C aproximadamente a una solución fría de (R) -2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il) -2-metil-propionitrilo (23, 4 g, 95% de ee) en THF seco (600 mi) mezclado con TEA (13,4 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas aproximadamente a alrededor de 0°C. La mezcla de reacción fría se filtró luego a través de un cartucho corto de Celite® y alúmina básica y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con DCM para obtener un sólido que se aisló por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (28,6 g, 73,1%, 99,6% de pureza analítica, 99% de ee) . El filtrado se recolectó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cargó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía (Si02, heptano/EA) para obtener una segunda cosecha del compuesto del título como un sólido blanco (4,1 g, 10,5%). MS (ES) : /Z [M+H]=468. 1H NMR:(400 MHz , CLOROFORMO-d) : 1, 94 (s, 3H) , 4,86 (d, J=14,0 Hz, 1H) , 5,02 (d, J=14,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,83 - 7, 92 (m, 2H) , 8,02 (s, 1 H), 8,21 (dd, J=2,0, 0,7 Hz, 1H) , 8,40 (d, J=0, 7 Hz, 1H) y 8,62 (d, J=2,0 Hz, 1H) . 19F N R (376 MHz, CLOROFORMO-d) : -58,1 (s, 3F) .
El material de partida (R) -2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [4,3-b] piridin-2-il) -2-metil-propionitrilo se preparó de la siguiente manera: a. A una solución fría de ácido (+) -di-p-toluoil-D-tartárico (47,5 g) en metanol (150 mi) se agregó a 8°C aproximadamente una solución de 2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [ , 3-b] piridin-2-il) -2-metil-propionitrilo (35,5 g, descrito en el Ejemplo 157) en metanol (200 mi). Una vez que se formó una suspensión muy espesa, la mezcla se trituró con una espátula lavada con metanol adicional (50 mi) continuando con la agitación durante 2 horas a 15 °C aproximadamente. La sal sólida se recolectó luego por filtración y se secó durante la noche bajo vacio a temperatura ambiente. El filtrado se recolectó y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo que se mantuvo a un lado. b. La sal sólida (30,2 g) se neutralizó por adición a una solución fría de amoniaco acuoso concentrado (50 mi) a 5°C aproximadamente. La mezcla se extrajo dos veces con DCM (250 mi y 50 mi) . Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener (R) -2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-metil-propionitrilo como una espuma sólida amarilla clara (12, 2 g, 34%, 84% de ee) . c. A una solución fría de ácido (+) -di-p-toluoil-D-tartárico (47,5 g) en metanol (60 mi) se agregó a 8°C aproximadamente a una solución de (R) -2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il) -2-metil-propionitrilo enantioméricamente enriquecido (29,7 g, 82% de ee) en metanol (90 mi) . Se formó una suspensión muy espesa, y se agregó metanol adicional (50 mi) y se incorporó bajo agitación con una espátula, después de lo cual se continuó agitación magnética durante 2 horas a 15 °C aproximadamente. La sal sólida se recolectó por filtración y se secó durante la noche bajo vacio a temperatura ambiente. El filtrado se recolectó y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo que se mantuvo a un lado. d. La sal sólida se neutralizó usando un procedimiento similar al descrito previamente en la parte b para obtener (R) -2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il ) -2-metil-propionitrilo como una espuma sólida amarilla clara (23,4 g, 79%, 95, 7% de ee) . e. Ambos residuos filtrados que apartaron de las partes a y c anteriores, se neutralizaron siguiendo un procedimiento similar al descrito previamente en la parte b para obtener un residuo que contiene principalmente ( S ) -2-amino-3- ( 6-bromo-pirazol [ , 3-b] piridin-2-il) -2-metil-propionitrilo enantioméricamente enriquecido. Este material se racemizó casi cuantitativamente en (+/-) -2-amino-3- (6-bromo-pirazol [4, 3-b] piridin-2-il ) -2-metil-propionitrilo mediante tratamiento con amoniaco, cloruro de amonio y cianuro de sodio en metanol según un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, parte b.
MÉTODO A: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Haemonchus contortus.
Se agregaron veinte larvas Ll de Haemonchus contortus a las cavidades de una placa para microtitulación que contiene un medio de nutrientes y el compuesto de prueba en DMSO. La placa para microtitulación se mantuvo luego a 27 °C, dejando que las larvas Ll se desarrollaran. A los 4 días se realizó un análisis para determinar el desarrollo exitoso a la etapa L3. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuesto de prueba sirvieron como controles. Los N° de compuestos 1.010, 2.029, 2.031, 3.042, 3.043, 3.044, 3.045, 3.051, 4.002, 4.005, 4.006, 5.001 y 5.002 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,6 ppm en la evaluación realizada a los 4 días. Los N° de compuestos 1.002, 1.005, 1.006, 1.008, 1.009, 1.010, 1.011, 1.014, 1.017, 1.018, 1.025, 1.031, 1.045, 1.054, 1.055, 1.061, 1.075, 1.076, 1.079, 1.081, 1.084, 1.146, 2.004, 2.010, 2.014, 2.015, 2.016, 2.020, 2.022, 2.027, 2.033, 2.227, 2.229, 3.003, 3.004, 3.046 y 3.050 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,15 ppm en la evaluación realizada a los 4 dias. Los N° de compuestos 1.003, 1.007, 1.011, 1.015, 1.032, 1.038, 1.042, 1.043, 1.047, 1.048, 1.056, 1.057, 1.060, 1.066, 1.067, 1.070, 1.071, 1.078, 1.100, 1.102, 1.143, 2.001, 2002, 2.003, .2.005, 2.006, 2.007, 2.013, 2.021, 2.067, 2.228, 2.230, 3.010, 3.047, 3.049 y 3.056 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,04 ppm en la evaluación realizada a los 4 dias. Los N° de compuestos 1.001, 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.037, 1.039, 1.044, 1.085, 1.089, 1.091, 1.092, 1.093, 1.098, 1.099, 1.103, 1.104, 2.012, 2.028, 2.039, 2.069, 2.187, 2.190, 3.005, 3.007, 3.008, 3.017, 3.019, 3.029, 3.048, 3.052 y 3.053 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,01 ppm en la evaluación realizada a los 4 dias. Los N° de compuestos 1.064, 1.065, 1.069, 1.083, 1.086, 1.087, 1.088, 1.090, 1.094, 1.095, 1.096, 1.101, 2.008, 2.009, 2.023, 2.024, 2.025, 2.026, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 2.042, 2.043, 2.044, 2.045, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 2.050, 2.058, 2.061, 2.062, 2.063, 2.066, 2.068, 3.001, 3.002, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.023, 3.024 y 3.026 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0, 0025 ppm en la evaluación realizada a los 4 días. Los distómeros, N° de compuestos 1.097 y 3.025 no dieron al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,3 ppm en la evaluación realizada a los 4 días.
MÉTODO B: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Haemonchus contortus in vivo en el garbillo de Mongolia (Mexíonea unguículatus) .
Se inmunosuprimieron gerbillos de Mongolia, de al menos cinco semanas de vida, y se infectaron artificialmente con aproximadamente 1000 larvas del tercer instar envainadas de Haemonchus contortus. Seis días después de la infección, los gerbillos de Mongolia fueron tratados mediante gavaje oral con los compuestos de prueba, disueltos en una mezcla de 2 partes de DMSO y 1 parte de polietilenglicol (PEG400) , a dosis de 100 mg/kg y disueltos en polietilenglicol puro (PEG400) a dosis de 10 y 1 mg/kg. Los jerbillos tratados con placebo solamente (2 partes de DMSO y 1 parte de PEG400 o PEG400 puro) sirvieron como controles. El día 9 (3 días después del tratamiento) los jerbillos fueron sacrificados y se les efectuó una necropsia para recuperar los parásitos del estómago. La eficacia se calculó como el % de reducción promedio de la cantidad de gusanos en cada grupo de prueba en comparación con la cantidad promedio de gusanos del grupo control. En esta prueba, se logró una gran reducción en la infección por los nematodos con los compuestos de la fórmula (I), en especial los de la tabla 1, 2 y 3. Los N° de compuestos 1.001, 1.008, 1.012, 1.013 y 1.014 proporcionaron al menos un 95% de reducción de la infección por los nematodos en los gerbillos de Mongolia tratados mediante gavaje oral con el articulo de prueba a una dosis de 100 mg/kg. Los N° de compuestos 1.012, 1.033, 1.064, 2.008, 2.037, 2.038, 2.040, 2.041, 3.001 proporcionaron al menos un 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 10 mg/kg. Los. N° de compuestos 1.094, 1.096, 2.048, 3.001, 3.007 y 3.009, proporcionaron al menos un 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 1 mg/kg. Los N° de compuestos 3.006, 3.017 y 3.019 proporcionaron al menos un 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 0,5 mg/kg. Los N° de compuestos 3.005, 3.011 y 3.012 proporcionaron al menos un 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 0,3 mg/kg. El N° de compuesto del eutómero 3.024 proporcionó al menos un 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 0,1 mg/kg. El N° de compuesto del distómero 1.097 no proporcionó al menos 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 1 mg/kg y el N° de compuesto del distómero 3.025 no proporcionó al menos 95% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 0,3 mg/kg.
Método C: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Ctenocephalxdea felia.
Se aspiraron adultos de Ctenocephalid.es felis (50) de tres a cinco días de vida en una jaula de prueba. Se colocó por separado un cilindro de vidrio cerrado por un extremo con una película flexible autosellante encima de la jaula de prueba en una posición tal que permite que las moscas rompan la película y se alimenten sobre el contenido del cilindro de vidrio. El compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se agregó a la sangre bovina que luego se colocó en el cilindro de vidrio. La sangre tratada con DMSO sirvió como control. Las moscas se mantuvieron a 20-22°C, 40-60% de humedad relativa en tanto la sangre tratada se mantuvo a 37 °C y 40-60% de humedad relativa. La sangre tratada se cambió diariamente por seis días durante cuyo transcurso se dejó que se acumularan huevos y materia fecal en la jaula de las moscas. El día 6, se inspeccionó el contenido de cada jaula y se colocó en un disco que contiene una dieta para larvas que consiste de arena, alimento para gatos molido y sangre de vaca seca. Los discos se mantuvieron a 28 °C y 82% de humedad relativa por 11 días. A continuación, las pupas se tamizaron, se pesaron y se devolvieron a las condiciones controladas por 5 días adicionales, después de lo cual se evaluó la emergencia de adultos. Luego se compararon los pesos de las pupas y la emergencia de adultos con los controles. Los N° de los compuestos 1.012, 1.013, 1.020, 1.034, 1.064 y 3.005 dieron como resultado al menos un 80% de reducción del peso de las pupas a una concentración de prueba de 100 ppm. Los N° de los compuestos 2.048, 3.011 y 3.024 dieron como resultado al menos un 95% de reducción del peso de las pupas a una concentración de prueba de 50 ppm.
MÉTODO D: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Trichostrongylus colúbriformia.
Se agregaron veinte larvas Ll de Trichostrongylus colubriformis a las cavidades de una placa para microtitulación que contiene un medio de nutrientes y el compuesto de prueba en D SO. La placa para microtitulación se mantuvo luego a 27°C, dejando que las larvas Ll se desarrollaran. A los 4 días se realizó un análisis para determinar el desarrollo exitoso a la etapa L3. Las larvas expuestas a DMSO y sin compuesto de prueba sirvieron como controles. Los N° de los compuestos 1.008, 1.014, 1.042, 1.047, 1.048, 1.073, 2.001, 2.003 y 2.020, dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,15 ppm en la evaluación realizada a los 4 días. Los N° de los compuestos 1.001, 1.003, 1.007, 1.011, 1.037, 1.038, 1.043, 1.056, 1.066, 1.070, 1.071, 2.012 y 2.016, dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,04 ppm en la evaluación realizada a los 4 días. Los N° de los compuestos 1.012, 1.020, 1.021, 1.033, 1.034, 1.039, 1.064, 1.065, 2,008, 2.009 y 3.005 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,01 ppm en la evaluación realizada a los 4 días. Los N° de los compuestos 1.094, 2.040, 2.048, 2.049, 3.006, 3.009, 3.011 y 3.012 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 0,0025 ppm en la ' evaluación realizada a los 4 días.
MÉTODO E : Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axel, Txichostrongylus colubriformia, Cooparia curtlcel y Nematodizus batt s in vivo en ovejas.
Se realizaron pruebas por vía oral en ovejas con larvas infectivas en la 3a etapa (L3) de Ostertagia circumcincta (-3.000 L3 infectivas por animal) el Dia -28, de Haemonchus contortus (~2.000 L3 infectivas por animal,); el Dia -25, de Nematodírus battus (-3.000 L3 infectivas por animal,) y Trichostrongylus axei (-3.000 L3 infectivas por animal,) el Dia -23; y de Cooperia curticei (-3.000 L3 infectivas por animal,) y de Trichostrongylus colubriformis (-3.000 L3 infectivas por especie por animal) el Dia -21. El programa de inoculación se diseñó de modo tal que se esperaba que los nematodos estuvieran en la etapa adulta para el Día 0. Los compuestos de prueba se disolvieron en una mezcla de DMSO/aceite de maíz (1:1) a una concentración de 100 mg/ml. Todos los tratamientos fueron administrados por vía oral una vez el Día 0. En el momento del sacrificio el Día 15, se removió el abomaso, el intestino delgado y el intestino grueso (incluyendo el ciego) . Los recuentos de nematodos se condujeron con alícuotas del 10% (contenido de abomaso y de intestino delgado, cuajo de abomaso) o del 20% (contenido del intestino grueso) . Se determinó la especie de todos los nematodos, o fueron asignados a una especie en base a la ubicación donde se encontraron (hembras adultas, larvas en la cuarta-etapa) para un recuento total por especie. La eficacia se calculó como el % de reducción de la cantidad promedio de gusanos en cada grupo de prueba en comparación con la cantidad promedio de gusanos recuperados del grupo control. En esta prueba, se observó una reducción significativa en la infección por nematodos con los compuestos de la fórmula (I), en especial los de las tablas 1, 2 y 3. Los N° de compuestos 1.012 y 1.013 proporcionaron al menos un 90% de reducción de la infección por nematodos a una dosis de 30 mg/kg .
Además, los N° de compuestos 1.064, 1.094, 2.048, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012 y 3.024 mostraron >90% de eficacia contra una o más especies de los nematodos evaluados, a dosis tan bajas como 1 ó 3 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto 3.009 mostró >95% de eficacia contra Trichostrongylus a una dosis de 3 mg/kg y los N° de compuestos 1.064, 1.094, 2.048, 3.006 y 3.012 mostraron >95% de eficacia contra Haemonchus, Ostertagia y Trichos rongylus a una dosis de 3 mg/kg, y los N° de compuestos 3.005 y 3.011 eran más del 95% eficaces contra estos parásitos a dosis tan bajas como 1 mg/kg.
MÉTODO F: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra mlcrofilarias de Dlrofllaria i mitis.
Se agregaron cuatrocientas a seiscientas microfilarias de Dirofilaria immitis a las cavidades de una placa para microtitulación que contiene solución amortiguadora y el compuesto de prueba en D SO. La placa para microtitulación se mantuvo luego a 37 °C en un ambiente que contiene 5% de CO2. Se condujo una evaluación a las 24 horas para determinar la sobrevida de las microfilarias . Las microfilarias expuestas a DMSO y sin compuesto de prueba sirvieron como controles. Los N° de compuestos 1.003, 1.012, 1.013, 1.064, 1.086, 1.087, 1.090, 1.094, 2.043, 2.046, 2.047, 2.048, 2.049, 3.005, 3.006, 3.009, 3.011, 3.012, 3.017, 3.019 y 3.023 dieron como resultado al menos un 90% de inhibición de la motilidad a una concentración de prueba de 50 ppm.
MÉTODO 6: Evaluación de la eficacia antihelmíntica contra infecciones inducidas de nematodos adultos en gatos Se inocularon gatos durante tres días consecutivos con una alícuota de huevos infectivos de Toxocara cati (días -63, -62, -61) y Ancylostoma tubaeforme (días -28, -27,- -26) a partir de una solución a granel de cada uno. El programa de inoculación se diseñó de modo tal que los nematodos eran adultos para el día 0. Se registró la cantidad aproximada de huevos/larvas infectivas. Se recolectaron muestras fecales entre el día -7 y el día -1 y se examinaron para confirmar la presencia de infecciones, y se informan como huevos/gramo de heces. Cada formulación se administró por vía oral una vez el día 0. El día 8, los gatos fueron sacrificados humanitariamente. Se removieron el estómago, el ciego, el intestino delgado y grueso y se retuvo el contenido total para la recuperación de parásitos. Se recolectaron e identificaron los parásitos. Luego se determinó la eficacia para cada especie de nematodo calculando el porcentaje de eficacia como 100 [ (C-T) /C] , donde C es la cuenta promedio entre controles no tratados y T es la cuenta de los animales tratados. El compuesto 3.024 demostró > 94% de eficacia en los animales de compañía contra Toxocara cati y Ancylostoma tubaeforme a dosis tan bajas como 1 mg/kg.
MÉTODO H: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Haemonchus placel, Oatertagia ostertagi, Trichostrongylus axel, Coopexia pune ata, Bunoatoamo phlebotomum, Oesophagos omuza radlatvm, Dxctyocaulus viviparus y Nematodlrus halvetianus ín vivo en ganado.
Los becerros fueron sometidos a pruebas por vía intraaural con larvas de Bunostomum phlebotomum (500-1000 L3 por animal) el Día -56; y por vía oral con larvas de Oesophagostomum radiatum (1, 000-2.000 L3 infectivas por animal) el Día -49,· de Nematodirus helvetianus (3.000-6.000 L3 infectivas por animal) el Día -28; de Haemonchus placei (5.000-7.000 L3 infectivas por animal) el Día -28; de Dictyocaulus viviparus (1.000-2.000 L3 infectivas por animal) el Día -28; de Ostertagia ostertagi (10.000-20.000 L3 infectivas por animal) el Dia -21; de Trichostrongylus axei (10.000-20.000 L3 infectivas por animal) el Día -21; Cooperia punctata (10.000-20.000 L3 infectivas por animal) el Día -28; y de Cooperia oncophoa (10.000-20.000 L3 infectivas por animal) el Día -21. El compuesto de prueba se administró solo a una dosis de 3 ó 6 mg/kg por vía oral o subcutánea o por vía subcutánea a una dosis de 6 mg/kg en combinación con ivermectina a una dosis de 50 mcg/kg. Para la administración por vía oral, los compuestos de prueba se formularon a una concentración de 10 mg/ml en DMSO/aceite de maíz (1:1). Para la administración subcutánea, los compuestos de prueba se formularon en propilenglicol/glicerol formal (60:40). Todos los tratamientos fueron administraron el Día 0. En el momento del sacrificio, el Día 14/15, se removieron los abomasos, intestinos delgados e intestinos gruesos. Las cuentas de nematodos se realizaron con las alícuotas apropiadas. Luego se calculó la eficacia para cada especie de nematodo calculando el porcentaje de eficacia como 100 [ (C-T)/C], donde C es la cuenta promedio entre controles no tratados y ? es la cuenta de los animales tratados. El compuesto N° 3.024 proporcionó >95% de eficacia contra Haemonchus placei, Ostertagia ostertagi , Trichostrongylus axei, Cooperia punctata, Oesophagostomum radiatum y Nematodirus helvetianus a una dosis tan baja como 3 mg/kg, administrado por via oral. El N° compuesto 3.024 administrado por vía subcutánea proporcionó >95% de eficacia contra todas las especies de nematodos evaluadas a una dosis de 6 mg/kg en combinación con ivermectina a una dosis de 50 mcg/kg.
MÉTODO I: Método de evaluación para comprobar la actividad de los compuestos contra Haemonchus contortus, Ostertagia cxrcvuncíncta y Trichostrongylus colubriformis resistente a ivermectina in vivo en ovejas.
Las ovejas fueron sometidas a pruebas por via oral con larvas infectivas en la 3a etapa (L3) de Ostertagia circumcincta (~3.000-6.000 L3 infectivas por animal) el Dia -28; de Haemonchus contortus (~2.000-4.000 L3 infectivas por animal ß1· Dia -25; y de Trichostrongylus colubriformis ( ~3.000-6.000 L3 infectivas por especie por animal) el Dia -23. El programa de inoculación se diseñó de modo tal que se esperaba que los nematodos estuvieran en la etapa adulta el Dia 0. Los compuestos de prueba se disolvieron en una mezcla de DMSO/aceite de maíz (1:1) a una concentración de 10 mg/ml. Todos los tratamientos fueron administrados por via oral una vez el Dia 0. En el momento del sacrificio el Dia 14, se removió el abomaso, el intestino delgado y el intestino grueso (incluyendo el ciego) . Los recuentos de nematodos se condujeron con alícuotas del 10% (contenido de abomaso y de intestino delgado, cuajo de abomaso) o del 20% (contenido del intestino grueso) . Se determinó la especie de todos los nematodos, o fueron asignados a una especie en base a la ubicación donde se encontraron (hembras adultas, larvas en la cuarta-etapa) para un recuento total por especie. La eficacia se calculó como el % de reducción de la cantidad promedio de gusanos en cada grupo de prueba en comparación con la cantidad promedio de gusanos recuperados del grupo control. En esta prueba, el compuesto 3.024 proporcionó >95% de eficacia contra todas las especies de los nematodos evaluados, a dosis tan bajas como 1,5 mg/kg.
En la Figura 2 se muestra el % de eficacia del compuesto 3.024 contra Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta , y Trichostrongylus colubriformis a 1,5 mg/kg y 3 mg/kg administrados por vía oral a ovejas en comparación con ivermectina a una dosificación de 0,2 mg/kg. Por consiguiente, queda claro a partir del estudio que los compuestos de la invención son sorprendentemente eficaces contra endoparásitos resistentes a ivermectina en ovejas.
La invención también se describe por medio de los siguientes párrafos numerados: 1. Un compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamina de fórmula (I) que está sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal del mismo: P es C-Ri o N; Q es C-R2 o N; V es C-R8 o N; w es C-R9 o N; X es C-Rio o N; Y es C-R11 o N; Ri, R2 Re; Rio y Rn son en forma independiente entre sí hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, SF5, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di (aquil) amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi , alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes, en forma independiente entre sí, pueden ser uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5 o metiltioamino R3, R4 y R5 son en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente halógeno y alquilo; arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; 6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, heterociclilo; arilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SF5, metiltioamino; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SFs, metiltioamino ; Z es una unión directa, C(0), C(S) o S(0)p; a es 1, 2 o 3; y p es 0 , 1 o 2. 2. El compuesto del párrafo 1, donde: R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R7 es fenilo no sustituido o sustituido. 3. El compuesto del párrafo 1, donde: R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, bencilo no sustituido o sustituido, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi , halo-Ci-Ce-alcoxi, Ci-.C6~ alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, I~CQ- alcoxicarbonilo, halo-Ci-Cg-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci- 6-alquilsulfonilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfionilo, amino, ??-?e-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino ? SF5; O heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-Ce-alquilo, C3-Ci-cicloalquilo, halo-Cx-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Cj.-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6~alquilsulfinilo, halo-Ci -C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino, o SF5; Z es C (0) ; y a es 1. 4. La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10 ; Y es C-R11 ; R2, R8, R9/ Rio y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, i~C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci- C6-alquil ) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-Cg-alquilo, araino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo , Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci~C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo ; R3 y, R4 son cada uno en forma independiente H, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alcoxi , Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Cx-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C].-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Cx-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltió, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Cx-Ce-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6_alquil ) amino, o SF5; Z es C (O) y a es 1; y sales .
La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde P es N; Q es C-R2 o N; V es N; w es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Ru; R2, R9 Rio y n son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-Cg-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-Ce-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi , halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6- alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di(Ci- C6-alquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-Ce-alquilamino-Cx-Ce-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH; arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido,' donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci~C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C5-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6~ alquilcarbonilo, Ci-C6_alcoxicarbonilo, halo-Ci~C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R3, R son cada uno en forma independiente H, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; Rs es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci~C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alcoxi, 1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-Cg-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6- alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-Cg-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Ce-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, d-C5-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino, o SF5; Z es C (0) ; y a es 1. 6. El compuesto del párrafo 1, donde P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; W es C-R9; X es N; Y es C-Ru; R2, Re, R9 y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6~alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi,¦ fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi , halo-Ci-Cg-alcoxi, Ci- C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-Cg-alquilamino, di(Ci- C6-alquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino Ci-Ce-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci~ C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH; arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R3, R4 son cada uno en forma independiente H, Ci~C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-Ce-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquil'sulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-Ce-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-Ce-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Cx-Ce-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Cx-Ce-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci~C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Cx-Ce-alquilsulfonilo, amino, d-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino, o SF5; Z es C (0) ; y a es 1. 7. La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; es C-R9; X es C-Rio; Y es N; R2/ Re, R9, y Rio son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , C3-C7-cicloalquiloxi , fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi , halo-Ci-C6-alcoxi , Ci~ C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di(Ci- Ce-alquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi , Ci-C6~alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH; arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-Cg-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci~C6- alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci~C6-alcoxicarbonilo, Ci-Cs-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfonilo; R3, R4 son cada uno en forma independiente H, C].-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; R5 es hidrógeno, Cx-Ce-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C5-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, CÍ-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-Ce-alcoxi , Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-Ce-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-Cg-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Cx-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6- alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, Ci-Cg-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino, o SF5; Z es C (0) ; y a es 1. 8. La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde P es N; Q es C-R2 0 N; V es N; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-R11 ; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metoxi; R3, R 4 y Re son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con halógeno, SF5, OCF3 0 SCF3; R9, Rio y R11 son, en forma i hidrógeno, Cl, Br, I 0 metilo; Z es C(O); y a es 1.
La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde P y Q son N; V es N o C-R8 ; W es C-R9; 1 X es C-Rio Y es C-R11 ; R2 es hidrógeno, Cl, Br, raetoxi; R3 , R4 y Re son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de ciano, halógeno, SF5, OCF3 o SCF3; Re , 9, Rio y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (O) ; y a es 1. 10. La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 8,.. donde:.
Q es C-R2 ; R2 es hidrógeno o metoxi; R3 , R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de ciano, 0CF3 o SCF3; R9/ Rio y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (0) ; y a es 1. 11. La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde la arilazol-2-il-cianoetilamina es: ( +) -W- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol- 2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida, o (-) -N- [ 1-ciano- l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2tf-benzotriazol-2-il) -etil] -4- trifluorometoxibenzamida . 12. La arilazol-2-il-cianoetilamina del párrafo 1, donde la arilazol-2-il-cianoetilamina es: ( + ) -N- [2- (6-Bromo-2H-pirazolo [4, 3-jb] piridin-2-il) -1-ciano- 1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida, o (-) -N- [2- ( 6- bromo-2Jí-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -1-ciano-l- metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida . 13. Un derivado de arilazol-2-il-cianoetilamino pentafluorotiobenzamida de fórmula (IH) : Donde : P es C-Ri o Q es C-R2 o v es C-Ra o es C -Rg o X es C-Rio o Y es C-Rn o Ri , R2 R8, 9 Rio y R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, SF5, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di (aquil) amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, -C(0)0H, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes, en forma independiente entre si, pueden ser uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5 o metiltioamino; R3, R4 y R5 son en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente halógeno y alquilo; arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; a es 1, 2 o 3; Ri3a i3b ila Y Ri4b son cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SFs, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino; y a es 1, 2 o 3. 14. El compuesto del párrafo 13, donde P es N y Q es N o C-R2. 15. El compuesto del párrafo 13, donde P es N, Q es N o C-R2, y V es N. 16. El compuesto del párrafo 13, donde P es N, Q es N o C-R2, y X es N. 17. El compuesto del párrafo 13, donde P es N, Q es N o C-R2, y Y es N. 18. El compuesto del párrafo 13, donde: P es N; Q es N o C-R2; R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C3-alquilo, o halo- Ci-C3-alquilo; R6 es hidrógeno, Cx-Ce-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-Ce-alquilcarbonilo, Ci-Ce-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6_ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; y a es 1. 19. El compuesto del párrafo 13, donde: P es N; Q es N o C-R2; R3, , R6 son hidrógeno; R5 es metilo; y a es 1. 20. El compuesto del párrafo 13, donde el compuesto está enriquecido en un enantiómero. 21. Una composición plaguicida que comprende un compuesto del párrafo 1 o del párrafo 13 y un vehículo aceptable como plaguicida . 22. La composición plaguicida del párrafo 21 que comprende además un compuesto plaguicida adicional. 23. La composición del párrafo 21, donde el compuesto plaguicida adicional es una avermectina o milbemicina. 24. La composición del párrafo 23, donde la avermectina o milbemicina es abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina, nemadectina, derivados de 5-oxo y de 5-oxima de dichas avermectinas o milbemicinas, o una combinación de los mismos . 25. Un método para tratar o prevenir una infección o infestación de endoparásitos en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto del párrafo 1 o del párrafo 13 al animal que lo necesita. 26. El método del párrafo 25, donde el parásito es Anaplocephala, Ancilostoma , Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria , Chabertia , Cooperia , Cyathostomum, Cilicocyclus, Cilicodontophorus , Cilicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus , Dipetalonema , Dipilidium, Dirofilarla , Dracunculus, Echlnococcus, Enterobius , Fasclola , Filaroides , Habronema, Haemonchus, Metastrongilus , Moniezla , Necator,Nematodlrus, Nippostrongilus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxiuris, Paracarls, Schistosoma , Strongilus , Taenla, Toxocara , Stronglloldes, Toxascaris , Trichinella , Trlchuris, Trichostrongilus , Triodontophorous , Unclnaría, Wuchereria, o combinaciones de los mismos. 27. El método del párrafo 25, donde el parásito es Haemonchus contortus, Ostertagla circumcincta , Trlchostrongllus axei , Trlchostrongllus colubriformis , Cooperla curticei , Nematodirus battus o combinaciones de los mismos. 28. El método del párrafo 25, donde los parásitos son pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscas de los establos o combinaciones de los mismos. 29. El método del párrafo 25, donde los parásitos son pulgas o garrapatas . 30. El método del párrafo 25, donde el compuesto se administra en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto de avermectina o milbemicina. 31. El método del párrafo 30, donde el compuesto de avermectina o milbemicina es abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina, nemadectina, derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectina o milbemicina, o una combinación de los mismos. 32. El compuesto de fórmula (I) donde el compuesto es ( + ) -N- [2- ( 6-Bromo-2H-pirazolo [4, 3-£>] piridin-2-il) -1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida .
* * * Habiendo descrito en detalle las realizaciones preferidas de la presente invención, debe entenderse que la invención definida en los párrafos precedentes no debe limitarse a los detalles particulares que se presentan en la descripción precedente, siendo que son posibles numerosas variaciones evidentes de las mismas sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamina de fórmula (I) CARACTERIZADO PORQUE está sustancialmente enriquecido en un enantiómero, o una sal del mismo: P es C-Ri o N; Q es C-R2 o N; V es C-R8 o N; w es C-R9 o N; X es C-Rio o N; Y es C-Rn o N; Ri, R2 RQ, 9, Rio R11 son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, SF5, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di (aquil) amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi , dialquilaminoalcoxi , alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes, en forma independiente entre si, pueden ser uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5 o metiltioamino; R3, R4 y R5 son en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo; cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente halógeno y alquilo; arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; o £ y Rs junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; Re es hidrógeno, alquilo, alcoxlalquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, aril.tio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, heterociclilo; arilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SF5, metiltioamino; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, cicloalquiloxi , haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, di (aquil) amino, SFs, metiltioamino; Z es una unión directa, C(O), C(S) o S(0)p; a es 1, 2 o 3; y p es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: R5 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R7 es fenilo no sustituido o sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-C5-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, bencilo no sustituido o sustituido, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci~C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6~alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-CÍ6-alquilo, Ci-C6-alquilt io, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6- alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilof Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, d-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, C1-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6~alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-CG-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-aiquilsulfinilo, · Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, di (Ci-Ce-alquil) amino, o SF5 Z es C (O) ; y a es 1.
4. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1, caracterizada porque P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-R11; R2, Ra, R9, Rio y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , C3-C -cicloalquiloxi , fenoxi, d-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi , halo-Ci-C6-alcoxi, Ci~ C6-alquilcarbonilo, halo-Cx-Ce-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Cj.-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C3-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-Cg-alquilamino, di(Ci- C6~alquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, d-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)0H; arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-C!-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Cx~C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo ; R3 y, R4 son cada uno en forma independiente H, C1-C6- alquilo, o halo-Ci-C6~alquilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R.6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci~C6-alcoxicarbonilo, Ci-C3-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, d-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci~Ce~ alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, 0?-?6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-Cg-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6~alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino, o SF5; Z es C (O) ; y a es 1; y sus sales.
5. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1, caracterizada porque P es N; Q es C-R2 o N; V es N; es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Ru; R2, R9 Rio y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-C!-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, fenoxi, d-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi , halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, 1-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, C;i.-C6-alquilamino, di(Ci- C6~alquil) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-C].-C6-alquilo, di-Ci-Ce-alquilamino-C!-Ce-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)0H; arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-Cg-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C€-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-Cg-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R3, R4 son cada uno en forma independiente H, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo- Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci~C6-alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-Cg-alquilo, Ci-C6_alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alcoxi , C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, ??-?ß- alcoxicarbonilo, halo-Ci-Cs-alcoxicarbonilo, Ci-Ce- alquilsulfinilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfinilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci~C6-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Cx-Cg-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, d-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Ce-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino, o SF5; Z es C (0) ; y a es 1.
6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; W es C-R9; X es N; Y es C-Ru; R2, Rer R9, y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6- alquiltio, Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-Ce-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci- C6-alquil ) amino, Ci-C6-alquilcarboxilamino, 1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)0H arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6~ alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6~ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci~C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; R3, R4 son cada uno en forma independiente H, Ci-C6-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-C!-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, d-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo- Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, d-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alcoxi , C1-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Cx-Ce-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-Cs-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil ) amino, o SF5; Z es C (0) ; y a es 1.
7. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1, caracterizada porque P es N; Q es C-R2 o N; V es C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es N; R2, -ar 9/ y Rio son, en forma independiente entre si, hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, Ci-Cg-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, hidroxi-Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alcoxi , C3-C7-cicloalquiloxi , fenoxi, Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Cx-Ce-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci- C6-alquil ) amino, Ci-Ce-alquilcarboxilamino, C1-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C6-alcoxi, Ci~ C6-alquilamino-Ci-C6-alquilo, di-Ci-Ce-alquilamino-Ci-Ce-alquilo, amino-Ci-C6-alquilo, formilo, -C(0)OH; arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o ariloxi no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si y se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6~alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, Ci-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo> halo-Ci-C6~ alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6- alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, halo-Ci-C6~ alquilsulfonilo; R3, R4 son cada uno en forma independiente H, Ci-Cg-alquilo, o halo-Ci-C6-alquilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o halo-Ci-C6-alquilo; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo- Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6- alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6- alquilsulfinilo, Cx-Ce-alquilsulfonilo, o halo-Cx-C6- alquilsulfonilo; R7 es fenilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6- alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Cx-Cg-alquiltio, ariltio, Ci-Ce- alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, halo-Ci-C6-alcoxi, C1-C6- alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, C1-C6- alcoxicarbonilo, halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci~Ce- ¦ alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6- alquilsulfonilo, halo-Ci-Ce-alquilsulfonilo, Ci-C6-alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino o SF5; o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente ciano, nitro, halógeno, Ci-C6-alquilo, halo-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquiltio, halo-Ci-C6-alquiltio, ariltio, C1-C6-alcoxi, halo-Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci~C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo,' halo-Ci-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, amino, C -C -alquilamino, di (Ci-C6-alquil) amino, o SF5; Z es C (O) ; y a es 1.
8. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1, caracterizada porque P es N; Q es C-R2 o N; V es N; W es C-R9; X es C-R10; Y es C-Ru; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de ciano, halógeno, SF5, 0CF3 o SCF3; 9r Rio y R11 son, en forma independiente entre si, hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (O) ; y a es 1.
9. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1 caracterizada porque P y Q son N; V es N o C-R8; W es C-R9; X es C-Rio; Y es C-Ru; R2 es hidrógeno, Cl, Br, metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de ciano halógeno, SF5, OCF3 o SCF3; Re, R9, Rio y R11 son, en forma independiente entre si hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (0) ; y a es 1.
10. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 8 caracterizada porque : Q es C-R2; R2 es hidrógeno o metoxi; R3, R4 y R6 son hidrógeno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con uno o más de ciano, OCF3 SCF3; R9, Rio y ii son, en forma independiente entre si hidrógeno, Cl, Br, I o metilo; Z es C (0) ; y a es 1.
11. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1 caracterizada porque la arilazol-2-il-cianoetilamina es: ( + ) -N- [l-Ciano-l-metil-2- (4, 5, 7-tricloro-2H-benzotriazol- 2-il) -etil] -4-trifluorometoxibenzamida, o (-) -N- [1-ciano l-metil-2- (4,5, 7-tricloro-2íf-benzotriazol-2-il ) -etil] -4- trifluorometoxibenzamida .
12. La arilazol-2-il-cianoetilamina de la reivindicación 1 caracterizada porque la arilazol-2-il-cianoetilamina es: ( + ) -N- [2- ( 6-Bromo-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano- 1-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida, o (-)-W-[2-(6 bromo-2fí-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -1-ciano-l- metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida .
13. Un derivado de arilazol-2-il-cianoetilamino pentafluorotiobenzamida CARACTERIZADO PORQUE tiene la fórmula (IH) : donde : P es C-Ri o N; Q es C-R2 o N; V es C-R8 o N; w es C-R9 o N; X es C-Rio o N; Y es C-Ru o N; Ri, R2 Re, Rg, Rio y Rn son en forma independiente entre si hidrógeno, amino, amido, ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, SF5, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, di (aquil) amino, alquilcarbonilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi , alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aminoalquilo, formilo, -C(0)OH, arilo no sustituido o sustituido, ariltio no sustituido o sustituido, ariloxi no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes, en forma independiente entre si, pueden ser uno o más de ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5 o metiltioamino R3, R4 y R5 son en forma independiente entre si hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, haloalquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo ; cicloalquilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes cada uno puede ser en forma independiente halógeno y alquilo; arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo o bencilo no sustituido o sustituido, donde los sustituyentes pueden ser cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, o di (aquil) amino;a es 1, 2 o 3; Ri3a, Ri3b/ Ri a V Ri4b son cada uno en forma independiente entre si ciano, nitro, halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, cicloalquiloxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, SF5, alquilamino, di (aquil) amino, o metiltioamino ; y a es 1, 2 o 3.
14. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque P es N y Q es N o C-R2.
15. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque P es N, Q es N o C-R2, y V es N.
16. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque P es N, Q es N o C-R2, y X es N.
17. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque P es N, Q es N o C-R2, y Y es N.
18. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque : P es N; Q es N o C-R2; R3 y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, Ci-Ca-alquilo, o halo- Ci-C3-alquilo ; R6 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, halo-Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, alo-Ci-C6_ alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquilsulfinilo, halo-Cj.-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, o halo-Ci-C6-alquilsulfonilo; y a es 1.
19. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque : P es N; Q es N o C-R2; R3, R4, Re son hidrógeno; R5 es metilo; y a es 1.
20. El compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto está enriquecido en un enantiómero.
21. Una composición plaguicida caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 13 y un vehículo aceptable como plaguicida.
22. La composición plaguicida de la reivindicación 21 caracterizada porque comprende además un compuesto plaguicida adicional .
23. La composición de la reivindicación 21, caracterizada porque el compuesto plaguicida adicional es una avermectina o milbemicina .
24. La composición de la reivindicación 23, caracterizada porque la avermectina o milbemicina es abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina, nemadectina, un derivado de 5-oxo y 5-oxima de avermectina o milbemicina, o una combinación de los mismos.
25. Un método para tratar o prevenir una infección o infestación parasitaria en un animal caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 13 al animal que lo necesita .
26. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el parásito es Anaplocephala, Ancilostoma , Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomu , Capillaria , Chabertia , Cooperia , Cyathostomum, Cilicocyclus, Cilicodontophorus, Cilicostephanus , Craterostomum, Dictyocaulus , Dipetalonema , Dipilidiu , Dirofílaria , Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola , Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongilus, Moniezia , Necator,Nematodirus , Nippostrongilus, Oesophagostumum , Onchocerca , Ostertagia , Oxiuris, Paracaris, Schistoso a , Strongilus, Taenia, Toxocara , Strongiloides , Toxascaris , Trichinella , Trichuris, Trichostrongilus, Triodontophorous , Uncinaria , Wuchereria , o combinaciones de los mismos.
27. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el parásito es Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta , Trichostrongilus axei, Trichostrongilus colubriformis, Cooperia curticei , Nematodirus battus o combinaciones de los mismos .
28. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque los parásitos son pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscas de los establos o combinaciones de los mismos.
29. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque los parásitos son pulgas o garrapatas.
30. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con una cantidad eficaz de un compuesto de avermectina o milbemicina.
31. El método de la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto de avermectina o milbemicina es abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina, nemadectina, un derivado de 5-oxo y 5-oxima de avermectina o milbemicina, o una combinación de los mismos.
32. El compuesto de fórmula (I) caracterizado porque el compuesto es ( + ) -N- [2- ( 6-Bromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2 1-ciano-l-metiletil] -4-trifluorometoxibenzamida .
MX2011005011A 2008-11-14 2009-11-13 Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos. MX2011005011A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11466508P 2008-11-14 2008-11-14
US11465608P 2008-11-14 2008-11-14
US17613609P 2009-05-07 2009-05-07
PCT/US2009/064392 WO2010056999A1 (en) 2008-11-14 2009-11-13 Enantiomerically enriched aryloazol- 2 -yl cyanoethylamino paraciticidal compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011005011A true MX2011005011A (es) 2011-07-29

Family

ID=41651188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011005011A MX2011005011A (es) 2008-11-14 2009-11-13 Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8461176B2 (es)
EP (3) EP3498696A1 (es)
JP (2) JP5730208B2 (es)
KR (2) KR101825870B1 (es)
CN (1) CN102272105B (es)
AR (1) AR074024A1 (es)
AU (1) AU2009313920B2 (es)
BR (1) BRPI0921546A8 (es)
CA (2) CA2743715C (es)
CL (1) CL2011001123A1 (es)
CY (1) CY1121908T1 (es)
DK (1) DK3050874T3 (es)
EA (1) EA019606B1 (es)
ES (2) ES2729854T3 (es)
HR (1) HRP20190498T1 (es)
HU (1) HUE044046T2 (es)
LT (1) LT3050874T (es)
ME (1) ME03409B (es)
MX (1) MX2011005011A (es)
MY (1) MY153715A (es)
NZ (1) NZ592980A (es)
PL (1) PL3050874T3 (es)
PT (1) PT3050874T (es)
RS (1) RS58508B1 (es)
SG (1) SG10201703698QA (es)
SI (1) SI3050874T1 (es)
SM (1) SMT201900182T1 (es)
TW (1) TWI516261B (es)
WO (1) WO2010056999A1 (es)
ZA (1) ZA201103483B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011005011A (es) * 2008-11-14 2011-07-29 Merial Ltd Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos.
US8389558B2 (en) * 2009-07-20 2013-03-05 Supratek Pharma Inc. Bendamustine amphiphilic anionic compositions
US8962681B2 (en) 2011-10-19 2015-02-24 Zoetis Llc Use of aminoacetonitrile derivatives against endoparasites
ES2720201T3 (es) 2012-02-06 2019-07-18 Merial Inc Composiciones parasiticidas orales veterinarias que comprenden agentes activos de acción sistémica y usos de las mismas
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US20150057321A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Intervet Inc. Soft chewable pharmaceutical products
IN2015MN00404A (es) 2012-08-30 2015-09-04 Univ Tokyo
US8822689B2 (en) * 2012-09-19 2014-09-02 Merial Limited Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
CN104230922B (zh) 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN107406443A (zh) * 2014-12-02 2017-11-28 拜耳作物科学股份公司 作为有害生物防治剂的双环化合物
EP3227288B1 (de) * 2014-12-02 2018-08-29 Bayer CropScience AG Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CN107207495A (zh) * 2014-12-02 2017-09-26 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂的双环化合物
WO2017195173A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Verdesian Life Sciences, U.S., Llc Compositions for controlling enzyme-induced urea decomposition
US11261136B2 (en) 2017-03-28 2022-03-01 Verdesian Life Sciences U.S., Llc Triarylmethane compounds for controlling enzyme-induced urea decomposition
EP3688174A4 (en) * 2017-09-29 2021-09-08 Victoria Link Limited HETEROLOGICAL BIOSYNTHESIS OF NODULISPORIC ACID
CN112839648B (zh) 2018-06-07 2025-04-04 达萨玛治疗公司 Sarm1抑制剂
US11773066B2 (en) 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
JP7212781B2 (ja) 2018-12-19 2023-01-25 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経保護剤と組み合わせたｓａｒｍ１の阻害剤
CR20220010A (es) 2019-06-10 2022-05-13 Lupin Ltd Inhibidores de prmt5

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
JPS4914624A (es) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (es) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US4683324A (en) 1982-05-25 1987-07-28 American Cyanamid Company Process for the resolution of certain racemic amino nitriles
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
BR8701302A (pt) 1986-03-25 1987-12-22 Sankyo Co Compostos macrolideos,sua preparacao e seu uso
ES2039258T3 (es) 1986-07-02 1993-09-16 Ciba-Geigy Ag Pesticidas.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
JPH08311036A (ja) * 1995-03-14 1996-11-26 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体、その用途
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
DE19520613A1 (de) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Phenylpyridazinone
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6289076B1 (en) 1997-05-06 2001-09-11 Sumitomo Heavy Industries, Ltd. Transmission system for synchrotron radiation light
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6239077B1 (en) 1998-05-01 2001-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof
DE19823396A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6346649B1 (en) 1999-12-28 2002-02-12 Basf Aktiengesellschaft Process for the recovery and recycle of D-tartaric acid
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
ES2281453T3 (es) 2000-12-20 2007-10-01 Novartis Ag Amidoacetonitrilos antiendoparasitarios.
WO2002050052A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Syngenta Participations Ag N-acyl aminoacetonitriles having pesticidal properties
AR035531A1 (es) 2001-01-22 2004-06-02 Novartis Ag Composicion para el control de plagas endoparasiticas en ganados y animales domesticos, un metodo para su control y el uso de dicha composicion para la preparacion de medicamentos
US7705044B2 (en) 2001-05-15 2010-04-27 Novartis Ag Benzamidoacetonitriles and their use as antiparasitics
TWI236341B (en) 2001-06-15 2005-07-21 Novartis Ag Aminoacetonitrile compounds for use in the control of endoparasites
NZ531640A (en) 2001-10-04 2006-11-30 Novartis Ag Carbonyloxy-cyanomethyl compounds as antiparasitic agents for controlling parasites on warm-blooded animals
MXPA04003157A (es) 2001-10-04 2006-04-27 Novartis Ag Compuestos organicos.
TW200300140A (en) 2001-11-14 2003-05-16 Novartis Ag Organic compounds
AR037746A1 (es) 2001-12-06 2004-12-01 Novartis Ag Compuestos derivados de amidoacetonitrilo, un procedimiento para su preparacion, un procedimiento para la preparacion de compuestos intermediarios, una composicion para combatir parasitos, un procedimiento para combatir dichos parasitos, y el empleo de dichos derivados para la preparacion de una com
AR038156A1 (es) 2002-01-21 2004-12-29 Novartis Ag Compuestos de amidoacetonitrilo, proceso para su preparacion, composicion para controlar los parasitos, y uso de estos compuestos para preparar una composicion farmaceutica
TW200305556A (en) 2002-03-21 2003-11-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1352894A1 (en) 2002-04-09 2003-10-15 DSM IP Assets B.V. Process for the preparation of enantiomerically enriched compounds
AR040082A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Novartis Ag Derivados de n-acilaminoacetonitrilo y su uso para el control de parasitos
TW200400931A (en) 2002-05-22 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
AR039961A1 (es) 2002-06-06 2005-03-09 Novartis Ag Derivados de amidoacetonitrilo y su uso como pesticida
TW200406386A (en) * 2002-06-07 2004-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200400932A (en) 2002-06-19 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0214117D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Syngenta Participations Ag N-sulphonylaminoacetonitriles having pesticidal properties
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US7365082B2 (en) 2002-12-18 2008-04-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines
US6883320B2 (en) 2003-07-08 2005-04-26 G. W. Lisk Company, Inc. Control system regulating air flow to engine intake
DE10331675A1 (de) 2003-07-14 2005-02-10 Bayer Cropscience Ag Hetarylsubstituierte Pyrazolidindion-Derivate
JP2007502257A (ja) 2003-08-14 2007-02-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー γアミノ酪酸作動性モジュレーター
EA012521B1 (ru) 2003-11-03 2009-10-30 Байер Кропсайенс Аг Жидкий препарат, его применение, способ его получения и способ борьбы с сорными растениями
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
AR046757A1 (es) 2003-12-10 2005-12-21 Novartis Ag Amidoacetonitrilos utiles como pesticidas
CN102558082B (zh) 2004-03-05 2015-09-30 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
AR049391A1 (es) 2004-06-10 2006-07-26 Novartis Ag Derivados de aminoacetonitrilo y su uso para controlar parasitos en animales de sangre caliente
WO2006043654A1 (ja) * 2004-10-22 2006-04-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. アセトニトリル誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
BRPI0517970B1 (pt) 2004-11-09 2017-01-31 Novartis Ag processo para a preparação de enanciômeros de compostos de amidoacetonitrila a partir de seus racematos
US20080261999A1 (en) 2005-03-04 2008-10-23 Fionna Mitchell Martin Azabicycloalkane Derivatives Useful as Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists
WO2006103449A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Astrazeneca Ab Saminopyrimidine derivates with tie2 inhibiting activity
WO2007017088A1 (en) 2005-07-25 2007-02-15 Novartis Ag Amidonitrile compounds
DE102005053680A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
CN101155036A (zh) * 2006-09-30 2008-04-02 Thomson宽带研发（北京）有限公司 有线接入网络系统头端设备
WO2008062005A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Novartis Ag The use of aminoacetonitril compounds in the control of endoparasites in warm- blood animals.
JP2010511000A (ja) 2006-12-01 2010-04-08 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺虫剤
KR101185664B1 (ko) 2007-02-05 2012-09-24 모토로라 모빌리티 엘엘씨 확인 응답 시그널링을 제공하는 방법 및 장치와 컴퓨터 판독가능 매체
PT2118055E (pt) 2007-02-09 2013-11-19 Zoetis Uk Ltd Agentes antiparasitários
BRPI0810196A2 (pt) 2007-04-10 2011-12-06 Bayer Cropscience Ag inseticidas de derivados de aril isoxazolina
DK2155699T5 (en) * 2007-05-15 2017-05-22 Merial Inc ARYLAZOL-2-YL-CYANOETHYLAMINO COMPOUNDS, METHOD OF PREPARATION AND PROCEDURE FOR USING THEREOF
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
KR101769728B1 (ko) 2007-06-27 2017-08-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 동물 해충 방제 방법
PT2170321E (pt) 2007-06-29 2013-08-01 Zoetis Llc Combinação anti-helmíntica
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
MX2011005011A (es) * 2008-11-14 2011-07-29 Merial Ltd Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
KR101825870B1 (ko) 2018-02-05
JP5730208B2 (ja) 2015-06-03
CL2011001123A1 (es) 2011-09-02
EP3050874A1 (en) 2016-08-03
JP2015098480A (ja) 2015-05-28
HK1157339A1 (en) 2012-06-29
EP2364301B1 (en) 2015-09-02
US20100125089A1 (en) 2010-05-20
EP3498696A1 (en) 2019-06-19
EP3050874B1 (en) 2019-01-09
EA019606B1 (ru) 2014-04-30
CA2945453A1 (en) 2010-05-20
HUE044046T2 (hu) 2019-09-30
JP6010846B2 (ja) 2016-10-19
KR20160145204A (ko) 2016-12-19
AU2009313920A1 (en) 2010-05-20
ES2551130T3 (es) 2015-11-16
ZA201103483B (en) 2012-10-31
AU2009313920B2 (en) 2014-10-23
RS58508B1 (sr) 2019-04-30
KR101715414B1 (ko) 2017-03-10
PT3050874T (pt) 2019-05-09
CN102272105A (zh) 2011-12-07
MY153715A (en) 2015-03-13
BRPI0921546A2 (pt) 2015-08-18
CY1121908T1 (el) 2020-10-14
AR074024A1 (es) 2010-12-15
WO2010056999A1 (en) 2010-05-20
WO2010056999A9 (en) 2018-06-07
NZ592980A (en) 2013-03-28
TWI516261B (zh) 2016-01-11
SMT201900182T1 (it) 2019-05-10
PL3050874T3 (pl) 2019-07-31
KR20110084323A (ko) 2011-07-21
SI3050874T1 (sl) 2019-04-30
US8461176B2 (en) 2013-06-11
CA2945453C (en) 2021-03-02
CA2743715C (en) 2016-12-13
LT3050874T (lt) 2019-04-10
CA2743715A1 (en) 2010-05-20
JP2012508767A (ja) 2012-04-12
DK3050874T3 (en) 2019-04-01
ME03409B (me) 2020-01-20
TW201019935A (en) 2010-06-01
EA201100759A1 (ru) 2011-12-30
EP2364301A1 (en) 2011-09-14
HRP20190498T1 (hr) 2019-05-03
BRPI0921546A8 (pt) 2022-08-16
CN102272105B (zh) 2016-09-14
HK1222645A1 (en) 2017-07-07
SG10201703698QA (en) 2017-06-29
ES2729854T3 (es) 2019-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011005011A (es) Compuestos de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, metodo de elaboracion y de uso de los mismos.
AU2008254279B2 (en) Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
HK1222645B (en) Enantiomerially enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
HK40004549A (en) Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino parasiticidal compounds
AU2013205750B2 (en) Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
HK1157339B (en) Enantiomerically enriched aryloazol- 2 -yl cyanoethylamino paraciticidal compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
PD Change of proprietorship

Owner name: MERIAL, INC.