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MX2011003924A - Dusulfonamidas sustituidas como moduladores de bri. - Google Patents

Dusulfonamidas sustituidas como moduladores de bri.

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Publication number
MX2011003924A
MX2011003924A MX2011003924A MX2011003924A MX2011003924A MX 2011003924 A MX2011003924 A MX 2011003924A MX 2011003924 A MX2011003924 A MX 2011003924A MX 2011003924 A MX2011003924 A MX 2011003924A MX 2011003924 A MX2011003924 A MX 2011003924A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
pyrrolidin
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2011003924A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruth Jostock
Stefan Schunk
Melanie Reich
Sabine Hees
Tieno Germann
Michael Franz-Martin Engels
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of MX2011003924A publication Critical patent/MX2011003924A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a disulfonamidas sustituidas de la fórmula (I), a un método para la preparación de los mismos, a medicamentos o composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de disulfonamidas sustituidas para la producción de medicamentos. (ver fórmula (I)).

Description

DISULFONAMIDAS SUSTITUIDAS COMO MODULADORES DE BRI CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a disulfonamidas sustituidas, procedimiento para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y el uso de disulfonamidas sustituidas para la preparación de medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En contraposición a la expresión constitutiva de los receptores de bradicinina 2 (B2R) , el receptor de bradicinina 1 (BIR) no se expresa en la mayoría de los tejidos o sólo débilmente. En efecto la expresión de BIR en diferentes células se puede inducir. Por ejemplo, en el transcurso de las reacciones de inflamación se realiza una inducción expresada y rápida del BIR en las células neuronales pero también en diferentes células periféricas como · fibroblastos, células endoteliales, granulocitos, macrófagos y linfocitos. Entonces en el transcurso de las reacciones de inflamación aparece un intercambio de la dominancia B2R a una dominancia BIR en las células participantes. Esencialmente en esta sobrerregulacion de BIR participan la interleucina-1 de citocina (IL-1) y el factor alfa de necrosis tumoral (THFa) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Luego de la activación con ligandos específicos las células que expresan BIR pueden diseccionar la citocina que favorece la inflamación misma como IL-6 e IL- 8 (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Esto conduce a una inmigración de células inflamadas adicionales, por ejemplo granulocitos de neutrófilos (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145) . A través de estos mecanismos el sistema de Bradicinina-BIR puede contribuir a volver crónica la enfermedad. Esto justifica una multiplicidad de investigaciones experimentales en animales (Revisar en Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 y Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). También en los humanos se muestra una fuerte expresión del B1R, por ejemplo a los enterocitos o células de absorción intestinal y macrófagos en tejidos encontrados de pacientes con enfermedades dermatológicas inflamatorias (Stadnicki et al., Ara. J. Physiol. Gastrointest . Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) o en los linfocitos T de pacientes con esclerosis múltiple (Pratet et al., Neurology. 1999; 53, 2087-2092) o una activación de los sistemas de Bradicinina-B2R-Blr en el transcurso de infecciones con Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Las infecciones con Staphyloccocus aureus son responsables de los cuadros de enfermedades como infecciones de la superficie de la piel hasta choque séptico.
En base a las conexiones patofisiológicas representadas, la aplicación de antagonistas de B1R produce un gran potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias agudas y especialmente crónicas. A esto pertenecen las enfermedades de las vías aéreas (asma bronquial, alergias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica COPD, fibrosis quistica, etcétera) , enfermedades intestinales inflamatorias (colitis ulcerativa, padecimiento de Crohn CD, etcétera) , enfermedades neurológicas (esclerosis múltiple, neurodegeneración, etcétera) , inflamaciones de la piel (dermatitis atipica, psoriasis, infecciones bacterianas, etcétera) y enfermedades de las mucosas (M. Behcet, pelvitis, prostatitis, etcétera), enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, osteoartritis, etcétera) , choque séptico y síndrome de reperfusión (luego de infarto al corazón, ataque de apoplej ía) .
Además el sistema bradicinina (receptor) toma parte también en la regulación de la angiogénesis (potencial como inhibidor de la angiogénesis en cáncer así como en la degeneración macular en los ojos) y los ratones agénicos o que no expresan el BIR están protegidos de la inducción del sobrepeso debido a una alimentación rica en grasa especialmente (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126) . Los agonistas de BIR son adecuados también para el tratamiento de la obesidad.
Los antagonistas de BIR son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor por inflamación y el dolor neuropático (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), aquí especialmente de neuropatía diabética (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Además es adecuado para el tratamiento de migraña.
En el desarrollo de los moduladores de B1R el problema cosiste entonces en que el receptor B1R humano y de las ratas son muy diferentes, que muchos compuestos que son buenos moduladores B1R en el receptor humano, sólo presentan una mala o ninguna afinidad para los receptores de las ratas. Esto hace considerablemente difícil las investigaciones farmacológicas de los animales, pues muchas investigaciones normalmente se realizan en las ratas. Sin embargo, cuando ninguna eficiencia está presente en el receptor de las ratas, se pueden investigas ya sea efectos o efectos secundarios en las ratas. Esto ha conducido a que se produzcan animales transgénicos con receptores B1R humanos para investigaciones farmacológicas (Hess et al., Biol Chem 2006; 387 (2) : 195-201) . El trabajo con los animales transgénicos es sin embargo más caro que el trabajo con los animales no modificados.
En las solicitudes de patentes O 2008/040492 y WO 2008/046573 se describen compuestos, que muestran actividad agonista en los ensayos in vitro tanto en el receptor Bl de humanos como también en el receptor Bl de las ratas.
En las solicitudes de patentes WO 2007/140383 y WO 2007/101007 se describen compuestos, los cuales presentan en ensayos in vitro una actividad antagonista en el receptor Makak-Bl. Los datos experimentales para la actividad en el receptor humano Bl o en el receptor Bl de las ratas no se dan a conocer.
Existe además la necesidad de nuevos moduladores B1R, en donde los moduladores B1R, los cuales se unan a los receptores de las ratas como también a los receptores humanos, que ofrezcan ventajas especiales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención consiste entonces en poner a disposición nuevos compuestos, los cuales sean adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades, que se proporcionen cuando menos parcialmente a través de los receptores B1R.
Este objetivo se resuelve por medio de disulfonamidas sustituidas según la invención.
Una materia objeto de la invención son entonces las disulfonamidas sustituidas de la fórmula general I. en donde a significa 0, 1 ó 2; b significa 0, 1, 2, 3 ó 4: R1 significa arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno de Ci-3, en donde arilo y heteroarilo cada uno pueden estar anillados con un ciclo o heterociclo de 4 , 5, 6 ó 7 elementos, en donde el ciclo y el heterociclo cada uno saturado o insaturado cuando menos de manera sencilla pero no aromático y pueden estar sustituidos en uno o más de su cadena de anillos de carbono con uno o varios radicales, se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3, y alquilo Ci-6, y en donde el heterociclo puede contener uno o múltiples heteroátomos o grupos de heteroátomos elegidos independientemente entre si del grupo que consiste de N, NR50, 0, S, S=0 o S(=0)2 R2 y R3 se definen como se describe en (i) o (ii) : (i) R2 significa H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o R2 significa un ciclo arilo C3.8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo alquileno C2-6/ R3 significa H, F, Cl, Br, I, -CF3, -0CF3, OH, 0-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o R3 significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo alquinileno C2-6; o (ii) R2 y R3 conjuntamente con el grupo con el que se une -N- (CR4aRb) a-CH- forman un heterociclo, el cual se puede sustituir en uno o varios de sus elementos anulares de carbono con uno o múltiples radicales elegidos independientemente uno de otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CF3, -0-CF3 y SH y/o se puede forman un anillo con cuando menos un arilo o heteroarilo y/o dos de sus elementos anulares de carbono se unen uno con otro por medio de un puente de alquileno C1-3; en donde el heterociclo saturado o insaturado cuando menos una vez, pero que no es aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 elementos, y junto al heteroátomo N al cual el radical R2 está unido, puede contener uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos elegidos independientemente entre si del grupo que consiste de N, NR50, 0, S, S=0 o S(=0)2; en donde el radical R50 significa H, alquilo Ci_6, -C(=0)-R51, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3, y R51 significa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_3; R4a, Rb, R5a, R5b significan independientemente entre si H, F, Cl, Br, I, -CF3, -0CF3, OH, SH, 0-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6 o un grupo alquenileno C2-e ; s = es 0 ó 1; t = es 0, 1, 2, ó 3; R8 H , alquilo Ci-6 , cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-ß ; R9a y R9b significan cada uno independientemente entre si H , F, Cl, OH , alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6 ; A significa N o CH ; con la condición que cuando s es 1 y t es 0, A significa CH ; y con la condición que cuando s y t son cada uno 0, A significa N, los radicales R10 y R11 bajo inclusión de A representan un grupo espirociclico o cíclico según una de las fórmulas ( I I ) o ( I I I ) generales, (II) (III) en donde c, d, e, f, u y v significan independientemente entre si 0, 1 ó 2; R12, R13 y R27 independientemente entre si significan de 0 a 4 sustituyentes , que se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, alquilo Ci-6, O-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8 arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; y/o dos respectivos de los sustituyentes 0-4 R27 conjuntamente representan un puente de alquileno Ci_3 de modo que el ciclo representado en la Fórmula general (III) admite una forma de puente biciclico; y/o dos sustituyentes 0-4 vecinos R13 forman un arilo o heretoarilo anillado; y/o dos de los sustituyentes 0-4 R27 vecinos forman un arilo o heteroarilo anillado; X significa CR14aR14b, NR15 u O; Y significa CR16aR16b, NR17 u 0; con la condición que X no significa NR15, cuando Y significa NR17; y con la condición que X y Y no significan O al mismo tiempo; en donde R14a, R14b, R16a y R16b significan independientemente entre sí H, F, Cl, OH, alquilo Ci-6, O-alquilo. Ci_6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; y/o respectivamente de R1 a y R14 conjuntamente pueden ser =0 y/o respectivamente R16a y R16b conjuntamente significan =0; R15 y R17 respectivamente significan independientemente entre sí H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; Z en la fórmula general (II) significa CR18aR18b, NR19 u 0; o Z en la fórmula general (II), en el caso que X sea 0 y f sea 0, significa (C (R124) -C (R125) ) , R124 y R125 conjuntamente con los átomos de carbono con los que se unen forman un arilo o heteroarilo condensado; o Z en la fórmula general (II), en el caso que X sea 0 y f sea 0, significa =N(CR126)), en donde el átomo de N está unido de manera sencilla al átomo de 0, y R126 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; Z en la fórmula general (III) es CR18aR18b, NR19, O, s, s(=o) o s(=o)2; en donde R18a es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; 0 R18a es un grupo según la fórmula general (IV) , (IV) en donde 1 y j respectivamente son independientemente entre si 0 ó 1; E es N o CH, con la condición que cuando i es 1 y j es 0, E es CH; R34 y R35 independientemente entre si significan H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-.8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; o R34 y R35 bajo la inclusión de E forman un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o R34 y R35 bajo la inclusión de E forman un heterociclo saturado según la fórmula general (V) ; (V) en donde h y g independientemente entre si significan 0, 1 ó 2; G es CR37aR37b, NR38, O, S, S=0 o S(=0)2, con la condición que cuando E es CH, G no es CR37aR37b; R36 son sustituyentes 0 a 4, los cuales se seleccionan independientemente entre si respectivamente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, 0-alquilo Ci_ 6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, y cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; y/o dos sustituyentes vecinos R conjuntamente representa un arilo o heteroario sustituido; R37a y R37b independientemente entre si significan H, F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, 0-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o un cicloalquilo C3_ 8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-ß; R38 significa H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo o un cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_3; R18 es H, OH, alquilo C -6, cicloalquilo C3.8, 0-alquilo Ci-6, 0- (cicloalquilo C3_8) , (alquileno d-6) -0-alquilo Ci-6, (alquileno Ci_6) -0- (cicloalquilo C3_8) , arilo, heteroarilo, 0-arilo u 0-heteroarilo, o significa arilo, 0-arilo, heteroarilo u O-heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; o R es un grupo según la fórmula general (VI) (VI) s 0 ó R 39 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; R 40 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-ß; o R39 y R40 conjuntamente con el grupo N-C(=0)- al que se unen forman un anillo según la fórmula general (VII), en donde 1 es 0, 1 ó 2; y R41 y R42 conjuntamente con los átomos de carbono al que se unen, forman un arilo o heteroarilo anillado; R19 es H; o (P)2-R22, en donde z es 0 ó 1; P es (C=0) , S(=0)2 o C (=0) -N (R24) , en donde el átomo N se enlaza en el grupo C(=Oj-N(R24) con R22; R24 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; R22 es alquilo C1-6/ arilo o heteroarilo o significa un arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; R22 es un grupo según la fórmula general (VIII), ( Alquileno (VIII). en donde n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; w es 0 ó 1 ; M es CH o N; con la condición que cuando P es C(=0)-NR24 y w es 0 , M es CH; y con la condición que cuando z y w son simultáneamente 0, M es CH; L es CR44aR44D, NR , O, S, S=0 o S(=0)2; R43 es de 0 a 4 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de . F, Cl, OH, =0, alquilo Ci_6, 0-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo C3-8, arilo, o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; y/o dos vecinos de los radicales 0 a 4 R43 conjuntamente representan un arilo o heteroarilo anillado; R 4a y R 4b independientemente entre si son H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo Ci-6, 0-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-s, arilo o o heteroarilo, o significan un heteroarilo, arilo o cicloalquilo C3-8, unido a un grupo alquileno C1-6; o R44a y R 4b conjuntamente pueden ser =0; R45 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-3; en donde los radicales antes mencionados alquilo Ci-6, alquileno Ci_3, alquileno Ci_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6/ cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo respectivamente no sustituidos o pueden ser sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales; que pueden ser los radicales antes mencionados alquilo Ci-e, alquileno Ci_3, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6/ respectivamente ramificados o no ramificados; en dado caso en la forma de enantiómeros individuales o diastereómeros individuales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, asi como en dado caso en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
En la fórmula general (IV) antes usada se deberán entender los enlaces mostrados entre E y los radicales R34 y R35 no exclusivamente como enlaces simples, sino que también pueden ser la parte de un sistema aromático.
En el marco de la presente invención el concepto "halógeno" preferentemente se refiere al radical F, Cl, Br y I, especialmente los radicales F y Cl.
El término "Alquilo Ci- ' comprende, en el marco de la presente invención, radicales de hidrocarburos saturados, aciclicos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificada, asi como no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 5 veces con los mismos o diferentes radicales. Preferentemente los radicales alquilo se pueden elegir del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo. Los radicales alquilo especialmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo.
En el marco de esta invención el término "cicloalquilo C3-8" significan hidrocarburos saturados cíclicos con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que pueden ser no sustituidos o sustituidos en uno o múltiples elementos del anillo una o múltiples veces por ejemplo con 2, 3, 4 ó 5 radicales iguales o diferentes. Preferentemente el cicloalquilo C3-8 se puede elegir del grupo que consiste de ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "arilo" significa en el marco de la presente invención hidrocarburos aromáticos, especialmente fenilo y naftilo. Los radicales arilo pueden ser también condensados con sistemas de anillos adicionales saturados, insaturados (parcialmente) o aromáticos. Cada radical arilo puede ser sustituido una o múltiples veces, por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces, en donde los sustituyentes arilo pueden ser iguales o diferentes y pueden estar en cada posición deseada y posible del arilo. De manera ventajosa el arilo se puede elegir del grupo que consiste de fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces, por ejemplo con 2, 3, 4 ó 5 radicales.
El término "heteroarilo" significa, en el marco de la presente invención, un radical aromático, cíclico de 5, 6, ó 7 elementos, el cual cuando menos, dado el caso contiene 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en donde los heteroátomos pueden ser los mismos o diferentes y el heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido una o múltiples veces, por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces como los mismos o diferentes radicales. Los sustituyentes se pueden unir en cada posición cualquiera y posible del heteroarilo. El heterociclo puede ser también una parte de un sistema bi o policiclico, especialmente un sistema mono-, bi- o tri-ciclico, el cual pueda ser en total más de siete elementos, preferentemente hasta 14 elementos. Preferentemente los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, imidazotiazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, triazol, tetrazol, isoxazol, piridinilo (piridilo) , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo y oxadiazolilo, especialmente del grupo que consiste de tienilo (tiofenilo) , piridinilo (piridilo) pirimidilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, quinazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, en donde el enlace a la estructura general (I) se puede realizar a través de cualesquier y posible elementos del anillo del radical de heteroarilo. Esencialmente preferido se puede elegir el radical de heteroarilo del grupo que consiste de tienilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridinilo y pirimidinilo .
El término "grupo alquileno C1-3" o "grupo alquileno C1-6" comprende, en el marco de la presente invención, radicales hidrocarburos saturados con 1, 2 ó 3 o con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que se pueden sustituir con radicales iguales o diferentes, ramificados o no ramificados asi como no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces, por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces y que se enlazan con la estructura general antes mencionada a un radical correspondiente. Preferiblemente los grupos alquileno se pueden elegir del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2 ) 2-CH2- , CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3) -CH (CH3) -, CH (CH2CH3) -CH2-, C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) - , - C(CH3) (CH2CH3)-, -CH2- (CH2)3-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH (CH3) -CH (CH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -CH (CH2CH3) -CH (CH3) -, -C(CH3) (CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3) -CH2-, y -CH2- (CH2 ) 4-CH2- . Especialmente preferidos se pueden elegir los grupos alquileno seleccionados del grupo que consiste de -CH2-, -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2- .
. El término "grupo - (O) 0/i-alquileno Ci-6" comprende, en el marco de la presente invención, junto a los grupos alquileno Ci_6 antes descritos, además grupos tales en los cuales estos grupos estén enlazados por medio de un átomo de oxígeno con la estructura antepuesta.
El término "grupo alquenileno C2-6" comprende en el marco de la presente invención radicales hidrocaburos acíclicos, insaturados una vez o múltiples veces, por ejemplo 2, 3 o, 4 veces con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, que se pueden sustituir con radicales iguales o diferentes, ramificados o no ramificados así como no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces y que se enlazan al radical correspondiente con la estructura general antepuesta. Además los grupos alquenilo cuando menos muestran un doble enlace C=C. Preferentemente los grupos alquenilo se pueden elegir del grupo que consiste de -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2- , -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C (CH3) =CH-CH2, -CH=C (CH3) -CH2-, -C (CH3)=C(CH3) -, -C (CH2CH3) =CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- y -CH=CH2-CH-CH=CH2- .
El término "grupo alquinileno C2_6" comprende en el marco de la presente invención radicales de hidrocarburos acíclicos, insaturados una vez o múltiples veces, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces, con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos una o múltiples veces, por ejemplo 2, 3,. 4 ó 5 veces con los mismos radicales o diferentes y que enlazan un radical correspondiente con la estructura general antepuesta. Además los grupos alquinileno muestran cuando menos una enlace triple C=C. Preferentemente los grupos alquinileno se puede elegir del grupo que consiste de -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2 - , -C=C-CH ( CH3 ) - , -CH2-C=C-CH2- , -C=C-C=C- , -C=C-C ( CH3 ) 2- , -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2-, -C=C-C=C-CH2- y -C=C-CH2-C=C-.
El término "arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno C1-3, un grupo alquileno Ci-6, grupo alquenileno C2-6 o grupo alquinileno C2-6" significa, en el marco de la presente invención, que los grupos alquileno C1-3, grupo alquileno C1-6, grupos alquenileno C2_6, grupos alquinileno C2-6 asi como arilo o heteroarilo que tienen los significados dados anteriormente y el grupo arilo o heteroarilo está unido a la estructura general antedicha a través de un grupo alquileno Ci_3 , grupo alquileno Ci_6 , grupo alquenilo C2_6 o grupo alquinileno C2_6 se une a la estructura general antedicha. A manera ejemplar se mencionan bencilo, fenetilo y fenilpropilo.
El término "cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo unido a través de un grupo alquileno C1-3, un grupo alquileno C1-6, grupo alquenileno C2-6 o grupo alquinileno C2_6" significa, en el marco de la presente invención, que los grupos alquileno C1-3, grupo alquileno Ci-6, grupos alquenileno C2_6, grupos alquinileno C2-6 cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo que tienen los significados dados anteriormente y cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo se unen a la estructura general antedicha a través de un grupo alquileno C1-3, grupo alquileno Ci_6, grupo alquenileno C2_6 o grupo alquinileno C2-6- Con respecto a "alquilo", alquileno", "alquenileno", "alquinileno" y "cicloalquilo" se entiende bajo el concepto "sustituido" en el marco de la presente invención, la sustitución de un radical de hidrógeno a través de F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NH2, NH-alquilo Ci_6-OH, alquilo Ci_6, N (alquilo ^-6)2, N (alquileno Ci-6-OH)2, N02, SH, S-alquilo C1-6, alquilo Ci-6, S-bencilo, O-alquilo C1-6, OH, 0-alquileno Ci_6-0H, =0, 0-bencilo C(=0)-aquilo Ci-6, C02H, C02-alquilo C1-6, fenilo, fenoxi, bencilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, en donde bajo radicales sustituidos múltiples veces se entienden tales radicales, los cuales estén sustituidos múltiples veces ya sea con átomos diferentes o iguales, por ejemplo dos veces o tres veces, por ejemplo tres veces al mismo átomo de carbono como en el caso de CF3 o CH2CF3 o en diversos lugares como en el caso de CH (Cl) -CH=CH-CHC12. La sustitución múltiple se puede realizar con los mismos o diferentes sustituyentes, como por ejemplo en el caso de CH (OH) -CH=CH-CHC12. Especialmente se deberá entender aquí la sustitución de uno o múltiples radicales hidrógeno por F, Cl, NH2, OH, fenilo, 0-CF3 u O-alquilo Ci-6, especialmente metoxi.
En relación a "arilo" y "heteroarilo" se entiende en el marco de esta invención, bajo "sustituido" la sustitución uno o múltiples veces , por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces de uno o varios átomos de carbono del correspondiente sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo Ci-6, NH-alquileno Ci-6-OH, N (alquilo Ci_6)2, N(alquileno Ci-6-OH)2, NH-arilo1, N (arilo1) 2, N (alquilo Ci-6) arilo1, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperidinilo, tiazolinilo, azepanilo, diazepanilo, (alquileno Ci_3)-azetinilo, (alquileno C1-3) -pirrrolinilo, (alquileno C1-3)-piperidinilo, (alquileno C1-3) -morfolinilo, (alquileno Ci_3)-piperazinilo, (alquileno C1-3) -tiazolinilo, (lauqileno C!_3)-azepanilo (alquileno Ci-3-diazepanilo, N02, SH, S-alquilo C1-6, OH, O-alquilo Ci-6, O-alquilo Ci-6-0H, C(=0) alquilo d-6, NHS02alquilo Ci_6, NHCOalquilo Ci-6, C02H, CH2S02-fenilo, C02-alquilo Ci_6, OCF3, CF3, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0- , -0-C(CH3)2-CH2-, alquilo Ci-6 insustituido, pirrolidin'ilo, imidazolilo, benziloxi, fenoxi, fenilo, naftilo, piridinilo, -alquileno Ci-3-arilo1, bencilo, tienilo, furilo, en donde arilo1 es fenilo, tiazolilo, tienilo o piridinilo, en uno o diferentes átomos, en donde los sustituyentes mencionados antes - en tanto que no se indique otra cosa - dado el caso por su parte se pueden sustituir con los sustituyentes mencionados. La sustitución múltiple de arilo y heteroarilo se puede realizar con los mimos o diferentes sustituyentes. Preferentemente los sustituyentes para arilo y heteroarilo se pueden elegir del grupo que consiste de O-alquilo C1-3, alquilo C1-6 insustituido, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, OH, SH, -CH2-azetidinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, tienilo y piridinilo, especialmente del grupo que consiste de F, Cl, CN, CF3, CH3, OCH3, OCF3 y -CH2-azetidinilo .
En las fórmulas estructurales químicas, los compuestos según la invención que se describen aquí, para la descripción de uno o múltiples patrones de sustitución se usa R-también el símbolo , en donde este grupo al contrario de la representación de un enlace en un átomo determinado no se une a un átomo determinado dentro de la fórmula estructural química (Ra es aquí por ejemplo un sustituyente R con una numeración representada por la variable "a") .
Esto se explica por medio del grupo R\^a partir de la fórmula (II) general mostrada arriba: La definición para R27 significa que R27 puede ser 0 a 4 sustituyentes, R27 también puede estar ausente o puede ser 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno unidos al C dentro de la estructura parcial representada en la Fórmula general (III) se pueden remplazar por un sustituyente previsto en la definición para el radical R27, en donde los respectivos sustituyentes se pueden elegir uno de otro independientemente, y también pueden tener significados diferentes, y los átomos de hidrógeno unidos al C pueden remplazar uno o varios átomos de C. Como se indica en la definición de R27, pueden también representar dos de los sustituyentes R27 conjuntamente un puente de alquileno Ci-3 o un arilo o heteroarilo anillado (también llamados arilo o heteroarilo no condensado o grupo arilo o heteroarilo anillado/no condensado) , de modo que R27 en la fórmula general (III) también . puede tener los significados mostrados por ejemplo a continuación, en cuyos R27 significa dos sustituyentes en respectivos átomos de C diferentes y en el segundo ejemplo la variable u es 1. o En el marco de la presente invención representa símbolo, usado en las fórmulas indica un enlace de un radical correspondiente a la estructura general antedicha respectiva.
El experto en la técnica entiende que los mismos radicales, que para la definición se usan sustituyentes diferentes, son respectivamente independientes uno de otro.
Bajo el concepto "sal fisiológicamente aceptable" se entiende en el marco de esta invención preferentemente las sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos, las cuales sean fisiológicamente aceptables - especialmente en la aplicación a los humanos y/o a los animales. Por ejemplo los ácidos adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1, 1-dioxo-l, 2-dihidrolA6-benzo [d] isotiazol-3-?? (ácido sacarínico) , ácido monometilsebásico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-, o 4-aminobenzóico, ácido 2, 4 , 6-trimetil-benzóico, ácido a-lipóico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido asparagínico . Especialmente se prefieren las sales del ácido clorhídrico (clorhidrato) así como el ácido cítrico (citrato) .
R1 significa en los compuestos de la presente invención, preferentemente fenilo, naftilo, crpmanilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, fiuranilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , quinolilo, isoquinolilo o significa un fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno Ci-3 especialmente preferido significa fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo) , quinolilo, isoquinolilo, tienilo o un fenilo unido a través de un grupo alquileno Ci_3, especialmente preferido significan fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo) o un fenilo unido a un grupo alquileno Ci 6 z> en donde los radicales arilo o heteroarilo antes mencionados están no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces, iguales o diferentes, en donde los sustituyentes se seleccionan especialmente independientes entre si del grupo que consiste de -0-alquilo Ci-3, alquilo Ci-6, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, tiazolilo, tienilo y piridinilo y en donde los grupos alquileno antes mencionados están no sustituidos, o sustituidos una vez o múltiples veces, iguales o diferentes, en donde los sustituyentes se seleccionan especialmente de manera independiente uno de otro del grupo que consiste de -O-alquilo Ci_3, alquilo Ci-4, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo.
El radical R1 puede significar especialmente fenilo o naftilo, en donde el fenilo o naftilo están no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces, por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces, con los mismos o diferentes radicales elegidos de metilo, metoxi, CF3, OCF3, F y Cl.
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención, el radical R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilfenilo, 4-metóxi-2, 6-dimetilfenilo, 4-metoxi-2, 3, 5-triemetilfenilo, 2 , , 6-trimetilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 1, 3-dicloro-5-trifluorometilfenilo, 2-cloro-6- (trifluorometil ) fenilo, 2 , 6-dicloro-4-metoxifenilo, 2,6-dicloro-4-trifluorometilo, 2-metilnaftilo, 2-cloronaftilo, 2-fluronaftilo, 2-cloro-4- (trifluorometoxi) fenilo, 4-cloro-2,5-dimetilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2 , -diclorofenilo, 2, 4, 5-triclorofenilo, 2, , 6-triclorofenilo, 2- (trifluorometil) fenilo, 3- (trifluorometil) fenilo, 4- (triflurometil) fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo .
En modalidades especialmente preferidas de los compuestos según la invención, el radical R1 se selecciona del grupo que consiste de 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilo, 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilo, 2 , , 6-trimetilfenilo, 2,6-dicloro- 4- (trifluorometil) fenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2 , 4 , 5-triclorofenilo, 4-fluoro-2, 6-dimetifenilo, 2 , 6-dicloro-4-metoxifenilo, 2, 6-diclorofenilo, 2 , 6-dicloro-3-metilfenilo, 6-metoxi-2-naftilo, 2-metil-l-naftilo, 2-cloro-l-naftilo, 2-fluro-l-naftilo, 2-cloro-4- (trifluórometoxi) fenilo, 4-cloro-2, 5-dimetilfenilo, 2-clorobencilo, 3-diclorobencilo, 4-clorobencilo, 2,3-diclorfenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 4-diclorfenilo, 2- (trifluorometil) fenilo, 3- (triflurometil) fenilo, 4- (triflurometil) fenilo, 4-metil-l-naftilo, 5-cloro-l-naftilo, 4-cloro-l-naftilo, 4-fluoro-l-naftilo, 4-metoxi-l-naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, benzotiofenilo, 2 , 2-difeniletanilo y 2,2-dimetilcroman-6-ilo.
Especialmente el radical R1 puede significar 4-metoxi-2, 6-dimetilfenilo o 2-cloro-6-metilfenilo .
En modalidades especialmente preferidas de los compuestos según la invención, la formula general (I) representa la estructura parcial Ac I representada a continuación Ac l Un grupo según la fórmula general AC I.a Ac l.a., en donde a significa 0, 1 ó 2; ax significa 0, 1, 2 ó 3; ay significa 0, 1 ó 2, q significa 0 ó 1; con la condición que a + ax + ay + q > 2, especialmente 2, 3, 4 ó 5; Q significa CH2, NR50, O, S, S=0 o S (=0) , en donde R200 significa 0 a 4 sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de F, Cl, -CF3 y -0-CF3, especialmente F o CF3 o dos de los radicales R200 conjuntamente representan un grupo arilo, heteroarilo anillado, especialmente un grupo benceno.
En caso que la estructura admita el heterociclo que contiene N, el R200 puede significar también dos grupos arilo anillados en el heterociclo, especialmente los grupos venzo. En determinadas modalidades R200 significa 0 sustituyentes, también está ausente.
Especialmente la estructura parcial Ac I significa uno de los siguientes grupos citados: en donde R200 significa 0-4 sustituyentes , que se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste F, Cl, -CF3 y -0-CF3 especialmente significa F o CF3 y/o dos radicales vecinos R200 forman conjuntamente un grupo arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo benzo; R210 significa 0-4 sustituyentes, los cuales se seleccionan del grupo que consiste de -O-alquilo Ci_3, alquilo C1-6, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3/ OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, especialmente del grupo que consiste de metilo, metoxi, CF3, OCF3, F, Cl y Br.
R50 significa H, alquilo Ci-e, -C(=0)-R51, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8 arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno Ci_3; y R51 significa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3_8 arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno Ci_3; y En modalidades determinadas de los compuestos según la invención, R200 y/o R210 son 0 sustituyentes; también están ausentes .
En una modalidad igualmente preferida de los compuestos según la invención, R2 significa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo o un ciclolaquilo C3_6, arilo o heteroarilo unido al grupo alquileno C1-3; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales. Especialmente R2 puede ser H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo o ciclopropilo, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, OH, OCH3 y OCF3 o R2 significa fenilo o piridilo, el cual está no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-5 , alquilo C1-6-O-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3 y en donde fenilo o piridilo se pueden unir o enlazar al grupo alquileno C1-3 .
En una modalidad igualmente preferida de los compuestos según la invención, R3 significa H, F, Cl, -CF3, -OH, -0-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 , arilo; o un arilo unido a través de un grupo alquileno C1-3 , respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales. Especialmente R3 puede significar H, F, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, metoxi o etoxi, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, OH, 0CH3 y 0CF3 o R3 significa fenilo o bencilo, en donde el aromático respectivamente está no sustituido o está sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales seleccionados de alquilo C1-6 , alquilo Ci-6-0- , F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH y SH, especialmente de metilo, metoxi, F, Cl, CF3 u OCF3.
En formas igualmente preferidas de los compuestos de la invención, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a y/o R6b, respectivamente independientemente entre si son H, F, Cl, -CF3, OH, OCF3 u 0-alquilo Ci-6, preferentemente H o F, especialmente H.
En los compuestos según la invención, la siguiente estructura parcial preferentemente significa un grupo -CH2-, -(CH2)2 -(CH2)3- o -(CH2)4-.
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales, en los cuales R8 significa H; alquilo Ci-6; especialmente significa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CF3, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo unido a través de un grupo alquileno C1-3, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes . Especialmente R8 puede ser H, metilo, etilo, iso-propilo o ciclopropilo .
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales, en los cuales R9a y R9b respectivamente independientes entre si significan H, F; metilo; etilo, iso-propilo, CF3, metoxi; ciclopropilo; fenilo; bencilo; feniletilo o un cicloalquilo unido a un grupo alquileno Ci_3 o -CF3 respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes . Especialmente R9a y R9b significan H.
Las modalidades especialmente preferidas de los compuestos según la invención son tales en los cuales la fórmula (II) general descrita arriba admite la siguiente estructura (lia) parcial: (Ha).
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales, en las cuales la Fórmula (III) general descrita arriba admite una de las estructuras parciales (Illa) o (Illb) siguientes: (Illa) (lllb).
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales, en los cuales la estructura parcial según las Fórmula (lia) antes mostrada admite la siguiente estructura (Ilb) parcial: (Ilb), en donde en las modalidades determinadas de estos compuestos según la invención, R8 significa H o alquilo C]._6, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales, y R9a y R son respectivamente H.
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales compuestos, en los cuales las estructuras parciales según las Fórmulas (Illa) y (lllb) antes mostradas admiten una de las siguientes estructuras (lile) , (Illd) o (lile) parciales: (lile) (llld) (Ule).
En las modalidades determinadas de estos compuestos según la invención s y t son 0.
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales, en los cuales las estructuras parciales según las Fórmulas (Illa) y (Illb) mostradas arriba admiten una de las estructuras (lile) o (llld) parciales y dos de los sustituyentes R27 representan conjuntamente un puente alquileno Ci_3, de modo que el ciclo representado en la estructura (lile) o (llld) parciales admiten una forma de puente bicíclico. En modalidades determinadas de estos compuestos s y t son respectivamente = 0.
Las modalidades igualmente preferidas de los compuestos según la invención son tales, en los cuales las estructuras parciales según las Fórmulas (Illa) y (Illb) mostradas arriba admiten una de las estructuras (lile) o (lile) parciales mostradas arriba, s es 1 y t es 1, 2 ó 3. En las modalidades determinadas de estos compuestos según la invención, R8 representa H, alquilo Ci-6, o cicloalqüilo C3_6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces.
Las modalidades preferidas adicionales de los compuestos según la invención son tales, en los cuales la estructura parcial según la fórmula (Ilb) mostrada arriba admite la siguiente estructura (lie) parcial: (lie) en donde en las modalidades determinadas de estos compuestos s y t significan respectivamente Q .
En modalidades preferidas adicionales de los compuestos según la invención, las estructuras parciales mostradas arriba según las fórmulas (lile) o (Illd) toman las siguientes estructuras (Illf) o (Illg) parciales, (Illf), (ing). en donde en las modalidades determinadas de estos compuestos, R27 es H y/o dos de los sustituyentes R27 forman un arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo benzo.
Las modalidades preferidas, adicionales de los compuestos según la presente invención son tales compuestos, en los cuales las estructuras (lile) o (Illd) parciales mostradas antes representan uno de los siguientes radicales A hasta H El experto en la materia entiende que la representación seleccionada para los radicales A hasta H comprende todos los estereoisómeros posibles respectivos de estos radicales.
Las modalidades preferidas, adicionales de los compuestos según la presente invención son tales compuestos, en los cuales las estructuras (lile) o (lile) parciales mostradas antes, representan un grupo según una de las fórmulas (Illh) o (lili), (illh), (lili), y R9a y R9b respectivamente significan H. En las modalidades determinadas de estos compuestos, u y v significan respectivamente, independientemente uno de otro, 0 ó 1. Especialmente u y v son ambos 1.
Las modalidades preferidas, adicionales de los compuestos según la presente invención son tales compuestos, en los cuales la estructura (lie) parcial mostrada antes representa los radicales R16a y R16b respectivamente significan H o conjuntamente forman =0; R13 significa H, arilo o heteroarilo y/o dos de los sustituyentes R13 conjuntamente forman =0 y/o dos sustituyentes vecinos R13 conjuntamente forman un arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo venzo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con sustituyentes iguales o diferentes.
Las modalidades preferidas, adicionales, de los compuestos según la presente invención son tales compuestos, en los cuales en las estructuras parciales mostradas antes según las fórmulas (Illf) o (Illg) : R18a significa H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8 -NH (alquilo Ci_6) , -N (alquilo Ci_6)2, fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo o triazolilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; significa fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo o triazolilo unido a un grupo -(O)o-i- alquileno Ci-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; o R 18a significa un radical según la fórmula general la) en donde i es 0 ó 1; j es 0 ó 1; h es 0 ó 1; E es N o CH; con la condición que cuando i es 1 y j es 0, E es CH; G es CR37aR3 b o NR38; en donde R37a y R37b independientemente entre si son H, F o alquilo Ci_6; R38 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 o piridilo, especialmente piridin-4-ilo; y R 18b alquilo C1-6; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirimidilo, imidazolilo o triazolilo, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirimidilo, imidazolilo o triazolilo, O-fenilo u O-piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo, piridilo o tienilo que forma un puente a través de alquilen-NH (C=0) , respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R19 es H, alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-6 unido a través de (C=0)o-i; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidilo, o imidazolilo, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirimidilo, imidazolilo o triazolilo, unido a un grupo alquileno C1-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; o R19 significa un radical según la fórmula general (Villa).
(Villa) en donde w es O ó 1 , n es O ó 1 , m es O ó 1 , M es CH o N; con la condición que cuando w es 0 , M es CH; L es CR4aR44b o. NR45; en donde R44a y R4 independientemente entre si son H, F o alquilo Ci-6; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R45 es H, alquilo Ci-6, alquilo C3-6 o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes.
Modalidades preferidas, adicionales, de los compuestos según la invención son los compuestos tales, en los cuales en las estructuras parciales mostradas arriba según las fórmulas (lile) o (Illd) representan los siguientes grupos A hasta H " DJAT» ¿+"T1?V*»* -h'fiV*» (A) (B) (C) (D) (E) (F) . (G) 0 (H) y en donde R18a es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci-6)2; NH (alquilo Ci-6) ; azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperazinilo; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; N (alquilo Ci-6)2; NH (alquilo Ci_6) ; azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperazinilo unidos a través de un grupo _ (O) o-i-alquileno Ci_6) ; fenilo imidazolilo , triazolilo o piridilo respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18b significa H, OH; alquilo Ci_6; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci-6 respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R19 significa H, alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo unido a través de un grupo alquileno C1-6 o un grupo (C=0) ; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; Las modalidades preferidas, adicionales- de los compuestos según la invención son tales compuestos, en los cuales en las estructuras parciales mostradas arriba según las Fórmulas (Illh) o (lili) : R18a es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci_6)2; NH (alquilo Ci-ß) azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-d) -piperazinilo; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; N (alquilo Ci-6)2' NH (alquilo Ci-6) azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperazinilo unidos a través de un grupo - (O) 0-i-alquileno Ci-6) ; fenilo, imidazolilo, triazolilo o piridilo respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18b significa H, OH; alquilo Ci_6; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R19 significa H, alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo, o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6 o un grupo (C=0) , respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes.
Las modalidades preferidas, adicionales de los compuestos según la invención son tales compuestos, en los cuales en las estructuras parciales mostradas arriba según las Fórmulas (lie) pueden admitir una de las siguientes estructuras parciales SP: SP 28 SP 29 SP 30 SP 31 SP 32 SP 33 SP 34 en donde R13 significa H, fenilo, no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, y/o dos de los sustituyentes R13 conjuntamente forman =0. y/o dos sustituyentes R13 vecinos forman conjuntamente un arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo venzo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R15 significa H, alquilo Ci-6; cicloalquilo C2-8, fenilo, piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R significa H, alquilo Ci_6, fe.nilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes ; R18a significa H; alquilo i-e; cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci-6)2 NH (alquilo Ci_6) , azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperazinilo; fenilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; N (alquilo i-6)2: NH (alquilo Ci-6) , azetidinil; pipirrolidinilo, piperidinilo, (alquilo Ci_6) -piperazinilo; unido a través de un grupo - (0) 0/i-alquileno Ci-ß; fenilo, imidazolilo, triazolilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18b significa H; OH; alquilo Ci_6; fenilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno C1-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R19 significa H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci-6 o (C=0)-, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R120 significa H, F; Cl; OH; OCH3, 0-CF3, alquilo C1-6; CF3, fenilo, no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces, R126 significa H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6" fenilo o piridilo; cicloalquilo C3-6 fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno C1-3, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, Las modalidades adicionales, preferidas de los compuestos según la invención son los compuestos, en los cuales en la Fórmula general I mostrada arriba, la estructura parcial (B) mostrada a continuación: (B) se selecciona de una de las siguientes estructuras parciales siguientes B.l hasta B.47.
B.6.) (B.20.) (?·21.) (B.34.) N (B.37.) (B.38.) (B.39.) h = O ó 1; g = O ó 1; m = O ó 1; n = 0 ó 1; o = 0, 1 , 2 , ó 3 ; r = 1, 2 ó 3, especialmente 1 ó 2; s = 0 ó 1; t = 0, 1, 2 ó 3, especialmente 0, 1 ó 2, con la condición que cuando s es 0, t igualmente es 0; M1, 2 y M3 independientemente entre si pueden ser respectivamente N o CH, en donde una variable de M1, M2 y 3 son H y las otras dos son CH; R8 significa H, alquilo Ci_6, especialmente metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo; cicloalquilo C3-6, especialmente ciclopropilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R19 se selecciona de H; alquilo C1-6, especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo; cicloalquilo C3_6, especialmente ciclopropilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R34 y R35 preferentemente, independientemente entre si son metilo o etilo o conjuntamente con los átomos de N a los cuales se unen forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilio, 4- (alquilo C1-6) -piperazinilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R38 significa alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6 o piridilo; R39 se selecciona de H; alquilo C1-6, especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo; cicloalquilo C3-.6, especialmente ciclopropilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; y R45 significa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o piridilo; R190 representa 0-4 sustituyentes, que independientemente entre si se seleccionan de F, Cl, 0-CF3, CF3 o CN.
En modalidades determinadas de los compuestos según la invención, que presentan una de las estructuras parciales B.l hasta B.46 antes descritas, son R8, R9 , R9b, R19 y R39, respectivamente, independientes entre si, H o metilo.
En las estructuras antes mostradas, B.5., B.6., B.7., B.8., B.13., B.14., B.19., B.20., B.21., B.24., B.25, y B.26 o preferentemente es 0 ó 1, en que las estructuras, parciales B.27, y B.28 o preferentemente es 1 ó 2.
En las estructuras parciales antes mostradas R190, cuando está unido a un grupo fenilo, preferentemente es un sustituyente, el cual se selecciona del grupo que consiste de F, CF3 y CN y el cual preferentemente se une en la posición 3 ó 4 en el anillo de fenilo.
En las modalidades adicionales de los compuestos según la invención son tales, los cuales se representan a través de las Fórmulas C1-C13 generales mostradas a continuación C4 ?? C11 C13 en donde a es 0, 1 ó 2, a1 es 0, 1 ó 2, A1 es CH2, 0 u NR50, A2 es CH2, 0 u NR50, b es 1, 2, 3 ó . y los radicales restantes, variables e índices que aquí en conjunción con los compuestos según la invención y sus modalidades preferidas tienen los significados descritos.
En las modalidades preferidas de los compuestos según la invención, los compuestos son según las fórmulas generales Cl hasta C13 precedentes, en donde - en tanto que en las Fórmulas generales respectivas existentes, a es 0, 1 ó 2, a1 es 0, 1 ó 2, A1 es CH2, 0 u NR50, A2 es CH2, O u NR50, b es 1, 2, 3 ó 4, c, d, e y f, respectivamente y de manera independiente entre si, son 0 ó 1.
S es 1, T es 1, 2 ó 3, U y v, independientemente entre si son 0 ó 1; R1 son fenilo o naftilo, en donde el fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces, se sustituye por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 veces, con los mismos o diferentes radicales se selecciona de metilo, metoxi, CF3, 0CF3, F, Cl y Br; R8 es H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo; ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo o ciclopropilo unido a través de un grupo C1-3, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R12 está ausente o significa 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de F y metilo; R13 y R27 respectivamente e independientemente entre si están ausentes o significan 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de F y metilo o significa un grupo venzo anillado, no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18a significa H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, N (alquilo i- )2í NH (alquilo Cis) , azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-ß) -piperazinilo; fenilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; N (alquilo Ci_6)2 NH (alquilo Ci_6) , azetidinilo; pipirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperazinilo unido a través de un grupo - (0) 0/i-alquileno Ci_6; fenilo, imidazolilo, triazolilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; R18 significa H; OH; alquilo Ci_6; fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; fenilo, piridilo, 0-fenilo, 0-piridilo, tienilo o tiazolilo unido a través de un grupo alquileno C1-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; fenilo, piridilo o tienilo formando un puente a través de alquileno Ci-6-NH (C=0) , R19 significa H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3_8, piperidinilo o alquilo C1-6 unido a través de (C=O)0-i; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidinilo o imidazolilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; fenilo o piridilo, tienilo, triazolilo, pirimidinilo, triazolilo o imidazolilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; R200 significa 0-4 sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre si de F, Cl, -CF3 y -O-CF3, especialmente F o CF3, y/o dos radicales R200 vecinos forman juntos un arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo Benzo.
En modalidades preferidas, adicionales, de los compuestos según la invención, cumplen según las Fórmulas Cl hasta C13 generales precedentes, con las combinaciones, a saber a es 0, A1 es CH2, al es 0 y A2 es CH2, a es 0, A1 es CH2, al es 1 y A2 es CH2, a es i, A1 es CH2, al es 0 y A2 es CH2, a es Ir A1 es CH2, al es 0 y A2 es 0, a es 0, A1 es CH2, al es 2 y A2 es CH2, a es 1, A1 es CH2, al es 1 y A2 es CH2 0 a es 2, A1 es CH2, al es 0 y A2 es CH2 En una modalidad preferida, adicional presente invención, los compuestos sustituidos según la invención se pueden seleccionar del grupo que consiste de 1 1- (2- (1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin-3-il) etilsulfonil) - 4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidina 2 Clorhidrato de (R) -1- (3- (1- (Naftalin-2- ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -4- (piridin-4- il) piperazina 3 1- (2- ( 1- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfonil) pirrolidin-3- il) etilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etil ) piperidina 4 Clorhidrato de (S) -1- (3- (1- (Mesitilsulfonil) azetidin-2- il)propilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etil ) piperidina 5 Clorhidrato de 1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- (4- (1- (naftalin-1-ilsulfonil) pirrolidin-2- il) butilsulfonil ) piperazina 6 1- (4- ( 1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin-2-il) butilsulfonil ) - 4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidina 7 1- (4- (1- (4-Metoxi-2, 3,6- trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1) butilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 8 1- (4- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6- trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) butilsulfonil ) -4- (2- (pirrohdin-l-il) etil) piperidina 9 1- (4- (1- (2, 6-Dicloro-4- (trifluorometil) fenilsulfonil) pirrolidin-2- il) butilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 10 Clorhidrato de 1- (4-Metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonil) - 3- (3- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1- ilsulfonil) propil) piperidina 11 Clorhidrato de 1- (Mesitilsulfonil) -3- (3- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-l- ilsulfonil) propil ) piperidina 12 1- (Mesitilsulfonil) -4- (3- (4- (2- (pirrolidin-l- il) etil ) piperidin-l-ilsulfonil) ropil) piperidina 3 1- (3- (1- (Mesitilsulfonil ) piperidin-4-il) propilsulfonil) - 4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 4 1- (2, 6-Dicloro-4- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -4- (2- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-l- ilsulfonil ) etil ) piperidina 5 2- (4-Metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonil) -4- (2- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-l- ilsulfonil) etil) isoxazolidina 6 Clorhidrato de 1- (2- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6- trimetifenilsulfonil ) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) piperidina 7 Clorhidrato de 1- (2- (1- (2, 3- Diclorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) piperidina 8 Clorhidrato de 4- (2- (Pirrolidin-l-il) etil) -1- (2- (1- (2,4, 5-triclorofenilsulfonil) pirrolidin-3- il) etilsulfonil) piperidina 19 1- (2- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-3- il) etilsufonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etil ) piperidina 20 Clorhidrato de 1- (2- (1- (Mesitilsufonil)pirrolidin-3- il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 21 Clorhidrato de 1- (2- (1- (2, 3- Diclorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 22 1- (2- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6- trimetilfenilsulfonil)pirrolidin-3-il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 23 1- (2- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-3- il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 24 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, 4- Diclorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 25 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, 4- Diclorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il ) piperazina 26 1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2- il) propilsulfonil) -4- ( 1-metilpiperidin-4-i1 ) piperazina 27 (S) -1- (3- (1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 28 (S) -1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- (3- (1- (2, 4, 6- triclorofenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) iperazina 29 (S) -1- (3- (1- (4-Cloro-2, 5- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -4- ( 1-metilpiperidin-4-il) piperazina 30 (S) -1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- (3- (1- (naftalin-1- ilsulfonil )pirroidin-2-il) propilsulfonil) piperazina 31 (S)-l-(3-(l-(2, 4-Diclorofenilsulfonil ) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il) piperazina 32 (S) -1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1 ) propilsulfonil) -4- ( 1-metilpiperidin- -i1 ) piperazina 33 (S) -1- (3- (1- (2,2-Difeniletilsulfonil)pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il) iperazina 34 (R) -1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1) propilsulfonil ) -4- ( 1-metilpiperidin-4-i1 ) piperazina 35 (S) -1- (l- etilpiperidin-4-il) -4- (3- (1- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil ) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) iperazina 36 4- (1- (3- ( (2R, S) -4-Fluor-l- (4-metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi ) piridina 1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- ( (1- (3- (trifluorometil ) fenilsulfonil)piperidin-2-il)metilsulfonil) piperazina Clorhidrato de 1- (2- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) etilsulfonil) -4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazina Clorhidrato de 1- (4-Metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonil) -3-(2-(4-(2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1-ilsulfonil) etil)piperidina (S) -2- (4- (3- (1- (4-Metoxi-2,3, 6-trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperazin-l-il) tiazol Clorhidrato de (R) -1- (3- (1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil ) -4- (l-metilpiperidin-4-il ) piperazina Clorhidrato de 1- (4- (1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin-2-il) butilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il) piperazina Clorhidrato de 3- ( (4- (2- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-3-il) etilsulfonil ) piperazin-l-il) metil) enzonitrilo 1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) indolin-2-il) propilsulfonil) -4- (piridin-3-il ) piperidin-4-ol 1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -2- (3- (9- (piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecan-3-ilsulfonil) propil) indolino (S) -4- (1- (3- (1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S)-4-{l-(3-(l-(2- (Trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (Naftalin-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (Naftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (2, 4-Diclorfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil ) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (2, 3-Diclorfenilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetil fenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (IR, 3R,5S) -8- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -3- (Piridin-4-iloxi) -8- (3- ( (S) -1- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (Naftalin-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3- (piridin-4-iloxi ) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (Naftalin-1-ilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (lR,3R,5S)-8-(3-( (S)-l-(2,4- Diclorfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (lR,3R,5S)-8-(3-( (S)-l-(2,3- Diclorfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1 ) propilsulfonil ) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- ( 4-Cloro-2 , 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano 3- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-iloxi) -3-azaespiro [5.5] undecano 9- (3, 3-Difluorazetidin-l-il) -3- (3- ( (S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3-azaespiro [5.5] undecano 3- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6-dmetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1) propilsulfonil) -9-(piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [5.51undecano 3- (3- ( (S) -1 - (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3,9-diazaespiro [5.5] undecano Clorhidrato de 3- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-i1 ) propilsulfonil) -9-(piridin-4-iloxi) -3-azaespiro [5.5] undecano Clorhidrato de 3- (3- ( (S) -1- (Naftalin-1-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano Clorhidrato de 3- (Piridin-4-il) -9- (3- ( (S) -1- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano (S) -4- (1- (3- (1- (2, 2-Dimetilcroman-6-ilsulfonil) pirrolidin-2-i1) ropilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (3-Clorbencilsufonil) pirrolidin-2-il)propilsulfonil) piperidin-4-iloxi ) piridina 71 (S) -4- (l-(3- (1- (2-Cloro-4- (trifluormetil) fenilsulfonil) irrolidin-2- il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina 72 (S) -4- (1- (3- (1- (2-Cloro-4- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina 73 (S) -4- (1- (3- (1- (4-Fluor-2, 6- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil ) iperidin-4-iloxi) piridina 74 3- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il ) -3, 9- diazaespiro [ 5.5] undecano 75 3- (3- ( (S) -1- (4-Metilnaftalin-l-ilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil ) -9- (piridin-4-il ) -3,9- diazaespiro [5.5] undecano 76 3-(3- ( (S) -1- (5-Clornaftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2- il) propilsulfonil ) -9- (piridin-4-il ) -3, 9- diazaespiro [5.5] undecano 77 3- (3- ( (S) -1- (4-Metoxinaftalin-l-ilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3,9- diazaespiro [5.5] undecano 78 3- (3- ( (S) -1- (4-Fluornaftalin-l-ilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3,9- diazaespiro [5.5] undecano 79 3-(3- ( (S) -1- (4-Clornaftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3,9- diazaespiro [ 5.51undecano 80 (1R, 3s, 5S) -8- (1- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2 , 6- dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2- il) propilsulfonil ) azetidin-3-il) -3- (piridin-4-iloxi ) -8- azabiciclo [3.2.1] octano 1 (IR, 3s, 5S) -8- (1- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6- metilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil ) azetidin-3-il ) -3- (piridin-4-iloxi ) -8- azabiciclo [3.2.1] octano 2 2- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6- dimetilfenilsufonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -7- (piridin-4-il) -2, 7-diazaespiro [4.4] nonano 3 2- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil ) -7- (piridin-4-il ) -2,7- diazaespiro [ 4. ] nonano 4 2-(3-( (S) -1- (4-Metoxi-2, 5- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -7- (piridin-4-il) -2, 7-diazaespiro [4,4] nonano 5 (S) -2- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2-i1 ) propilsulfonil ) -8- (piridin-4-il) -2, 8-diazaespiro [4.5] decano 86 3- (3- (1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il ) -3,9- diazaespiro [5.5] undecano 87 3- (3- (1- (4- etoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2- ií) propilsulfonil) -9- (piridin-3-il ) -9- (2- (pirrolidin-1- il) etoxi) -3-azaespiro [5.5] undecano en dado caso en la forma de enantiómeros individuales o un diastereómero individual, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, respectivamente en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente aceptables, especialmente de sales de clorhidrato.
La numeración usada arriba de las modalidades o modalidades individuales de los compuestos según la invención se conservan en la siguiente descripción de la presente invención, especialmente en la descripción de los ejemplos.
Según un aspecto de la presente invención, los compuestos según la invención presentan preferiblemente una actividad antagonista en el receptor BIR humano o en el receptor BIR de las ratas. En una modalidad más preferida de la invención,, los compuestos de la invención presentan una actividad antagonista tanto en los receptores BIR humanos (hBIR) como también en el receptor BIR de las ratas.
En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la invención presentan en el ensayo FLIPR a una concentración de 10 µ? en el receptor BIR humano y/o en el receptor BIR de las ratas una inhibición de cuando menos 15%, 25%, 50%, 70%, 80% o 90%. Especialmente preferidos son los compuestos, que presentan una inhibición en el receptor B1R humano y en el receptor B1R de las ratas de cuando menos 70%, especialmente de cuando menos 80% y especialmente preferido de cuando menos 90% a una concentración de 10 µ .
La acción agonista o antagonista de las sustancias se pueden cuantificar en el receptor 1 de Bradicinina (B1R) de las especies humana y rata con lineas celulares que se expresan ectópicamente (células CHO Kl) y con la ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (Fluo-4) en el Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes (FLIPR) . La indicación de la activación en % se refiere a la señal de Ca2+ luego de la adición de Lis-Des-Arg9-bradicinina (0.5 nM) o Des-Arg9-Bradicinina (100 nM) . Los antagonistas conducen a una sub-expresión de la afluencia de Ca2+ luego de la adición de los agonistas. Se proporciona el % de inhibición en comparación a la inhibición máxima obtenible.
Preferentemente las sustancias según la invención actúan por ejemplo en el B1R relevante con diferentes enfermedades en este respecto, de modo que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Una materia objeto adicional de la invención son entonces los medicamentos que contienen cuando menos un compuesto según la invención, asi como en dado caso aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en dado caso principios activos adicionales .
Los medicamentos según la invención contienen cuando menos un compuesto según la invención en dado caso aditivos y/o adyuvantes adecuados, asi como también materiales portadores, materiales de relleno, agentes de solubilidad, disolventes, colorantes y/o aglutinantes y se pueden administrar como formas de medicamentos fluidas en la forma de soluciones de inyección, gotas o zumos, como formas de medicamentos semi-rigidas en la forma de granulados, tabletas, pelotillas, parches, cápsulas, emplastos/emplastos de aspersión o pulverización, o aerosoles. La selección de los adyuvantes etc., asi como las cantidades empleadas de los mismos que dependen de ellos, si el medicamento se deberá aplicar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo en la piel, las mucosas o los ojos. Para la aplicación oral son apropiadas las preparaciones en la forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y jarabes, para las soluciones de aplicación parenteral, tópica e inhalativa, son adecuadas las suspensiones, preparaciones secas re-constituibles , ligeras asi como rocíos. La disulfonamida según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, dado el caso bajo la adición de agentes que promueven la penetración en la piel son adecuadas las preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparaciones que se pueden aplicar oral o percutáneamente pueden retrasar la liberación de la disulfonamida sustituida según la invención. Las disulfonamidas sustituidas según la invención se pueden aplicar también en formas de depósito a largo plazo como por ejemplo, bombas implantadas o que se implantan. Por principio los medicamentos según la invención pueden ser adicionados con otros principios activos adicionales conocidos para el experto en la materia.
Las cantidades de principio activo que se aplicará a los pacientes variará dependiendo del peso del paciente, de tipo de aplicación, de la indicación y del grado de gravidez de la enfermedad. Usualmente se aplican 0.00005 hasta 50 mg/kg, especialmente 0.01 hasta 5 mg/kg de cuando menos un compuesto según la invención.
En una forma preferida del medicamento, una disulfonamida sustituida según la invención se presenta como diastereómero puro y/o enantiómero, como racemato o como mezclas no equimolares o equimolares del diastereómero y/o enantiómero .
B1R especialmente toma parte en los sucesos del dolor. Correspondientemente las disulfonamidas sustituidas según la invención se pueden usar para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, especialmente de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico o dolor de inflamación .
Una materia objeto adicional de la invención es por lo tanto el uso de cuando menos una disulfonamida sustituida según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento, del dolor, especialmente del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Una modalidad determinada de la presente invención es el uso de cuando menos una de las disulfonamidas sustituidas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor por. inflamación.
La materia objeto de la invención es también el uso de cuando menos una disulfonamida sustituida según la invención para el tratamiento del dolor, especialmente del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico o dolor por inflamación .
Una materia objeto de la invención es el uso de cuando menos una disulfonamida sustituida según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes, enfermedades de las vías aéreas, por ejemplo asma bronquial, alergias, COPD/padecimiento pulmonar obstructivo crónico o fibrosis quistica; enfermedades inflamatorias del intestino, por ejemplo colitis ulcerativa o padecimiento de Crohn CD; enfermedades neurológicas , por ejemplo esclerosis múltiple o neurodegeneración ; enfermedades de la piel, por ejemplo dermatitis atópica, psoriasis o infecciones bacterianas; enfermedades reumáticas, por ejemplo . artritis reumatoide u osteoartritis; choque séptico; síndrome de reperfusión, por ejemplo infarto al corazón o ataque de apoplejía, obesidad; y como inhibidor de la angiogénesis . La materia objeto de la invención también es el uso de cuando menos una de la disul fonamidas sustituidas según la invención para el tratamiento de una de las indicaciones mencionadas antes .
Por lo tanto se puede preferir en uno de los usos o aplicaciones precedentes, si una disulfonamida sustituida usada se presenta como diastereómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar del diastereómero y/o enantiómero.
Una materia objeto de la invención es un procedimiento para el tratamiento, especialmente necesaria en una de las indicaciones antes mencionadas, de un animal mamífero no humano o de los hombres, que necesita de un tratamiento especialmente del dolor, especialmente de dolores agudos, viscerales, neuropáticos o crónicos, o dolores por inflamación, por medio de la administración de una dosis de actividad terapéutica de una disulfonamida sustituida según la invención, o de un medicamento según la invención.
En una materia objeto adicional de la invención, se llevan a cabo procedimientos para la preparación de disulfonamidas sustituidas según la invención como se indican en la descripción asi como en los ejemplos.
Procedimientos El grupo de protección (PG) es un grupo de nitrógeno adecuado, preferentemente ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz.), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), bencilo (Bn) o p-metoxibencilo (PMB) .
Los grupos de protección se pueden introducir y disociar de manera usual, según los métodos usuales, conocidos por el experto en la técnica en la literatura, como se describen por ejemplo en Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3a edición, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0) o Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1).
La separación de diastereómeros y/o enantiómeros se puede realizar igualmente según los métodos usuales, conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, a través de cristalización, cromatografía o especialmente cromatografía con HPLC o cristalización con un ácido o base quirales en dado caso y la separación de las sales o cromatografía con HPLC quiral (Fogassy et al., Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030).
Para el experto en la materia es evidente que la realización de una etapa de reacción se puede modificar en dado caso.
Los aminoalcoholes empleados, compuestos de las fórmulas generales (A) y (F), están disponibles comercialmente o conocidos en la literatura. Los aminoalcoholes no disponibles comercialmente de las formulas generales (A) y /F) se puede preparar de manera análoga a la síntesis conocidas en la literatura, por ejemplo a partir de ésteres de ácidos carboxílico o ácidos carboxílico correspondientes bajo el uso de hidruro de metales, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, diborano o complejos de boro como agentes de reducción. Las aminobausteína usadas (RRNH) están disponibles comercialmente, se conocen de la literatura o se pueden preparar según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Método 1 (E) (I) En las fórmulas (A)-i(E) e (I) mencionadas precedentemente bl significa 0, 1 ó 2 y el radical NRR significa el agrupamiento - (NR8) s- (CR9aR9b) t_AR10R11.
En el Método 1 los compuestos de la Fórmula (A) general se hacen reaccionar en presencia de una base adecuada, por ejemplo imidazol, piridina o 4- (dimetilamino) -piridina, dado el caso también en presencia de trifenilfosfina (o uniones poliméricas o variantes fluoradas correspondientes) en un solvente yodado preferentemente con yodo, yoduro de sodio o yoduro de potasio en cuando menos un disolvente adecuado, por ejemplo dietiléter, acetonitrilo, . tolueno, benceno o piridina, a una temperatura de preferentemente -20°C hasta la temperatura de reflujo de los compuestos de Fórmula (B) general. Alternativamente la reacción de los compuestos de Fórmula (A) general a los compuestos de Fórmula (B) se realiza en dos etapas, en donde el alcohol (A) se transfiere a un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, N,N-dimetilformamida o piridina, en dado caso también en presencia de una base adecuada, por ejemplo 4- (dimetilamino) -piridina, piridina, N, N-N, -diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina, en dado caso la adición en presencia de una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo bromuro de tetra-n-butilamonio con un reactivo o mezcla de reactivos adecuados, por ejemplo tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo a una temperatura de preferentemente -20°C hasta la temperatura de reflujo en un grupo saliente adecuado. Esto se transforma correspondientemente en un solvente adecuado, preferentemente se selecciona del grupo que consiste de acetona, metiletilcetona o N, N-dimet ilformamida en presencia de una sal que contiene yodo adecuada, por ejemplo yoduro de sodio o yoduro de potasio, en dado caso la adición en presencia de una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo yoduro de tetra-n-butilamonio, a una temperatura de preferentemente -20°C hasta 200 °C, en dado caso en un microondas, en compuestos de Fórmula (B) .
A continuación los compuestos de Fórmula general (B) se hacen reaccionar en un agente de adición radical intermolecular con vinilsulfonato de pentafluorofenilo en presencia de una portador de cadena, preferentemente se selecciona del grupo que consiste de hidruro de tri-n-butilestaño, trimetilsililsilano o N-hipofosfito de N-etilpiperidinio (EPHP) , asi como en presencia de un iniciador de radicales adecuado, por ejemplo trietilborano (más aire) o AIBN (más calentamiento) , en dado caso la adición en presencia de un agente de reducción adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en cuando menos un solvente adecuado, preferentemente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, tolueno o 1,4-dioxano, preferentemente a temperaturas entre 0°C y temperatura de reflujo, a compuestos de la Fórmula general (C) .
Los compuestos asi obtenidos de la Fórmula general © se hacer reaccionar con aminas (RRNH) en un disolvente adecuado, preferente seleccionado del grupo que consiste de N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, NMP, metanol, agua o sus mezclas, en presencia de cuando menos una base adecuada, por ejemplo DBU; trietilamina, hidruro de sodio, LHMDS, en dado caso la adición en presencia de una sal de amonio, por ejemplo halogenuro de tetraalquilamonio, especialmente cloruro de tetra-n-butilamonio, preferentemente a temperaturas de 0°C hasta 200°C, en dado caso en un microondas, a compuestos de Fórmula general (D) .
Los compuestos de fórmula general (E) se obtienen por el desprendimiento o disociación del grupo de protección correspondiente (PG) de los compuestos de la Fórmula (D) general .
Los grupos de protección preferidos se pueden desprender como sigue: Los grupos de protección BOC se pueden disociar en cuando menos un solvente, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de acetonitrilo, dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, 1,4-dioxano, acetato de etilo y dimetilformamida con un ácido preferentemente elegido del grupo que consiste de pacido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido sulfúrico a temperaturas de preferentemente 0°C hasta la temperatura de reflujo. Los grupos de protección Cbz se pueden disociar bajo condiciones ácidas, por ejemplo por la reacción con una mezcla de HBr/ácido acético glacial, una mezcla de ácido trifluoroacético en 1, 4-dioxano/agua o HC1 en metanol o etanol. Son adecuados también los reactivos como por ejemplo yoduro de trimetilsililo en solvente como por ejemplo diclorometano, cloroformo o acetonitrilo, BF3-eterato bajo la adición de etanotiol o Me2S en disolventes como por ejemplo diclorometano, una mezcla de cloruro de aluminio/anisol en una mezcla de diclorometano y nitrometano o trietilsilano/PDCl2 en metanol bajo la adición de trietilamina . Un método adicional es la disociación hidrogenolitica del grupo de protección bajo presión elevada o sin presión con la ayuda de catalizadores como por ejemplo Pd en carbón, Pd(OH)2, Nickel Raney o PtC>2 en disolvente como por ejemplo metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, ácido acético, acetato de etilo o cloroformo en dado caso bajo la adición de HC1, ácido fórmico o ácido trifluoroacético .
Los compuestos de la Fórmula (E) general se hacen reaccionar en una sulfonilación con pentafluorofenolatos de sulfonilo, cloruro de sulfonilo o bromuro de sulfonilo R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) dado el caso en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferentemente se selecciona del grupo que consiste de carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, dietilamina o DBU, preferentemente en una solución orgánica por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano y sus mezclas a una temperatura de preferentemente 0°C hasta la temperatura de flujo de retroceso a los compuestos según la invención sulfonilados de la Fórmula general (I) .
Método 2 (I) En la Fórmulas ( ) , (G) , (H) , (J) y (I) antes mencionadas bl es 0, 1 ó 2 y el radical NRR la agrupación - (NR8) s- (CR9aR9b) t-AR10Rn.
En el método 2 se hacen reaccionar los compuestos de la Fórmula general (F) en una sulfonilación con pentafluorofenolatos de sulfonilo, cloruro de sulfonilo o bromuro de sulfonilo R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) en dado caso en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino) -piridina, dietilamina o DBU, preferentemente en una solución orgánica por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano y sus mezclas a una temperatura de preferentemente 0°C hasta la temperatura de reflujo de los compuestos sulfonilados de la Fórmula general (G) .
Los compuestos generales de la Fórmula (G) a continuación se hacen reaccionar en presencia de una base adecuada, por ejemplo imidazol, piridina o 4- (dimetilamino) -piridina, en dado caso también en presencia de trifenilfosfina (variantes fluoradas o unidas a polímero correspondientes) en una yodación con yodo, yoduro de sodio o yoduro de potasio en cuando menos un disolvente adecuado, por ejemplo dietiléter, acetinitrilo, tolueno, benceno o piridina, a una temperatura preferente de -20°C hasta temperatura de reflujo para los compuestos de la Fórmula general (H) . Alternativamente, la reacción de los compuestos de la fórmula general (G) a los compuestos de fórmula general (H) se puede realizar secuencialmente en dos etapas, en donde el alcohol (G) además se realiza en un disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, N, -dimetilformamida o piridina, en dado caso, también en presencia de una base adecuada, por ejemplo 4- (dimetilamino) -piridina, piridina, N,N, -N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) o trietilamina, en dado caso la adición en presencia de una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo bromuro de tetra-n-butilamonio, con un reactivo adecuado o mezcla de reactivos, por ejemplo tetrabromuro/trifenilfosfina, cloruro de metanosulfonilo o cloruro. de p-toluenosulfonilo a una temperatura de preferentemente -20°C hasta la temperatura de reflujo en un grupo de salida adecuado. A continuación esta se lleva a cabo en un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de acetona, metiletilcetona o N, N-dimetilformamida en presencia de una sal que contiene yodo adecuada, por ejemplo yoduro de sodio o yoduro de potasio, yoduro de tetra-n-butilamonio, a una temperatura de preferentemente -20°C hasta 200°C en dado caso en un microondas, en compuestos de la fórmula general (H) .
A continuación los compuestos de fórmula (H) se hacen reaccionar en una adición de radicales moleculares con pentaflurofenil-vinilsulfonato en la presencia de un portador de cadena, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidruro de tri-n-butilestaño, tristrimetilsililsilano o hipófosfito de N-etilpiperidinio (EPHP) , asi como en la presencia de un iniciador de radicales adecuado, por ejemplo, un agente de reducción adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, en cuando menos un disolvente adecuado preferentemente elegido del grupo que consiste de diclorometano, tolueno o 1,4-dioxano, preferentemente a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo para dar compuestos de la Fórmula general ( J) .
Los compuestos asi obtenidos de la fórmula general (J) se hacen reaccionar con aminas (RRNH) en un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, NMP, metanol, agua o sus mezclas, en presencia de cuando menos una base adecuada, por ejemplo DBU, trietilamina, hidruro de sodio, LH DS, en dado caso la adición en presencia de una sal e amonio, por ejemplo halogenuro de tetraalquilamonio, especialmente cloruro de tetra-n-butilamonio, preferentemente a temperaturas de 0°C hasta 200°C, dado el caso en un microondas, para dar los compuestos según la invención de la fórmula general (I) .
Método 3 (I) En la Fórmulas (F), (G) , (K) , (L) , (M) , (N) y (I) antes mencionadas bl es 0, 1, 2, 3 ó 4, el radical NRR es la agrupación - (NR8) s- (CR9aR9b) t-AR10Rn y X es halógeno (preferentemente bromo, yodo) u OSO2 (en donde R significa fenilo, tolilo, trifluorometilo o metilo, preferentemente metilo) En el Método 3 se hacen reaccionar los compuestos de la Fórmula general (F) en una sulfonilación con pentafluorofenolatos de sulfonilo, cloruro de sulfonilo o bromuro de sulfonilo R1S02X (X = Cl, Br, OPFP) en dado caso en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino) -piridina, dietilamina o DBU, preferentemente en una solución orgánica por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura de preferentemente 0°C hasta la temperatura de reflujo de los compuestos sulfonilados de la Fórmula general (G) .
Los compuestos de la fórmula general (G) se pueden transformar en caso que bl>l y R5a y R5b = H, en dado caso en compuestos de la fórmula general (Q) . Para esto los compuestos de la fórmula general (G) se hacen reaccionar según los métodos de oxidación conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo la oxidación de Jones, Corey-Kim, Sarett o Swern. Las condiciones típicas de reacción para la oxidación de Jones son Cr203 en H2SO4 en disolvente como por ejemplo dietiléter; las condiciones típicas para la oxidación de Corey-Kim son la N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en por ejemplo tolueno, por el contrario, en la oxidación de Sarett se usa el reactivo de Collins (Cr03*2 piridina) . La oxidación de Swern se lleva a cabo en la presencia de una mezcla, de cloruro de oxalilo y DMSO en la presencia de una base como por ejemplo trietilamina o piridina. Igualmente encuentran uso TEMPO/p- (diacetoxiyoduro) tolueno en disolvente como por ejemplo cloroformo o ciclohexano, o el reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) en solvente como por ejemplo DCM, asi como en presencia de una base como por ejemplo acetato de sodio o carbonato ácido de sodio. Posteriormente la oxidación se puede llevar a cabo en la presencia de Mn02 en la presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo DCM.
Los compuestos de la fórmula general (Q) asi obtenidos se transforman en la reacción de Wittig-Homer en la presencia de 2- (dimetoxifosforil) acetato de etilo y bases como por ejemplo NaH, K2C03, etanolato de sodio, ter-butilato de potasio, diisopropilamida de litio o n-butillitio en solvente como por ejemplo agua, THF, dietiléter, hexano, benceno, tolueno, 1 , 2-dimetoxietano, DMF o DMSO, en dado caso en presencia de MgBr2, trietilamina o HMPT, en compuestos de la fórmula general (R) .
Alternativamente, los aldehidos de la fórmula general (Q) se pueden hacer reaccionar en una reacción de Wittig-Homer en presencia de2- (dietilfosfino) acetato de metilo o etilo y bases como por ejemplo NaH, K2C03, etanolato de sodio, ter-butilato de potasio, diisopropilamida de litio o n-butillitio en disolvente como por ejemplo agua, THF, dietiléter, hexano, benceno, tolueno, 1, 2-dimetoxietano, DMF o DMSO, en dado caso en presencia de gBr2, trietilamina o HMPT a un aldehido ensanchado alrededor de un CH2. Esta etapa se puede repetir en dado caso múltiples veces para ensanchar respectivamente Bl alrededor de un CH2. El aldehido asi obtenido a continuación se transforma según los métodos de reducción conocidos por el experto en la materia en el correspondiente alcohol de la fórmula general (G) .
Los compuestos de fórmula general (R) los cuales se pueden obtener a partir de la Fórmula general (Q) , a continuación se hacen reaccionar en una hidrogenólisis en presencia de un catalizador homogéneo o heterogéneo o por la acción de un agente de reducción adecuado a compuestos de la fórmula general (S) . Un catalizador homogéneo adecuado es por ejemplo cloruro de tris (trifenilfosfano) rodio en disolvente como por ejemplo benceno o tolueno. Como catalizadores heterogéneos se pueden usar Pt/C, paladio/C, Níquel Raney o Pt20 en disolventes como por ejemplo ácido acético, metanol, etanol, acetato de etilo, hexano, cloroformo o sus mezclas, en dado caso en presencia de ácidos, como por ejemplo ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Un agente de reducción adecuado es por ejemplo L-selectrida, la cual se usa en disolvente, por ejemplo THF.
La funcionalidad del ácido carboxíclico de los compuestos así obtenidos de la fórmula general (S) se reducen a continuación a los compuestos correspondientes d.e la fórmula general (G) (bl = 3) . Para esto sirven los agentes de reducción como por ejemplo LiBH4 o NaBH4 en disolventes como por ejemplo dietil éter, tolueno, THF, agua, metanol, etanol o sus mezclas, en dado caso en presencia de ésteres de ácido borónico. Encuentran igual utilidad Zn(BH4)2 en complejo en disolvente como por ejemplo D E o BH3-Me2S como por ejemplo THF o DC . Además los hidruros de aluminio se pueden usar como por ejemplo DIBAH o LAH en disolventes como por ejemplo dietiléter, benceno, tolueno, THF, DCM, DME, hexano o sus mezclas, para la reducción del éster del ácido carboxilico.
A continuación los compuestos de fórmula general (G) se hacen reaccionar en cuando menos un disolvente, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, 1,4-dioxano, dietiléter, tetrahidrofurano, acetonitrilo y N, -dimetilformamida con un cloruro de sulfonilo, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de cloruro de metilsulfonilo, cloruro de trifluorometilsulfonilo, cloruro de tolilsulfonilo y cuando menos una base, preferentemente seleccionada del grupo que consiste de hidruro de sodio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y piridina a temperaturas de preferentemente 0°C hasta 80°C para dar compuestos de la fórmula (K) [X = OS02R] .
Estos compuestos de fórmula general (K) [X = 0S02 ] se pueden convertir a continuación de manera opcional en un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de acetona, metiletilcetona, o N,N-dimetilformamida en presencia de cuando menos una sal que contiene halógeno adecuada, por ejemplo yoduro de sodio, yoduro de potasio, una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo yoduro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio o cloruro de tetra-n-butilamonio, a una temperatura de preferentemente -20°C hasta 200°C, en dado caso en un microondas, en compuestos de la fórmula general (K) [X = halógeno] .
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (G) en dado caso se hacen reaccionar en presencia de una base adecuada, por ejemplo imidazol, piridina, N,N-N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina o 4- (dimetilamino) -piridina, en dado caso también en presencia de trifenilfosfina (o los correspondientes variantes fluoradas o unidas al polímero) y/o en presencia de una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo bromuro de tetra-n-butilamonio, en una halogenación con yodo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, tetrabromocarburo/trifenilfosfina, PCI3, PBr3 o alternativamente con los reactivos de halogenuro conocidos por el experto en la técnica en cuando menos un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, dietiléter, acetionitrilo, ?,?-dimetilformamida, tolueno, benceno o piridina, a una temperatura de preferentemente -20 °C hasta la temperatura de reflujo para dar compuestos de la fórmula general (K) [X = halógeno] .
Los compuestos asi obtenidos de la fórmula general (K) se hacen reaccionar en cuando menos un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, diclorometano o tetrahidrofurano (o variantes fluoradas o unidas con polímero correspondientes), o también en presencia de una base adecuada, por ejemplo CS2CO3 o DBU, en dado caso la adición en presencia de una sal de tetraalquilamonio, por ejemplo bromuro de tetra-n-butilamonio con ácido acético tiólico o las sales correspondientes de éstos ácidos, como por ejemplo tioacetato de potasio, preferentemente a temperaturas de preferencia -20°C hasta 150°C, para dar compuestos de la fórmula general (L) .
Los compuestos de fórmula general (L) se hacen reaccionar a continuación en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, preferentemente se selecciona del grupo que consiste de N, N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, metanol o agua en presencia de gas cloro, o un ácido adecuado, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético o ácido trifluoroacético, en dado caso en combinación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo peróxido de hidrógeno u ozono® en dado caso la adición en presencia de acetato de potasio, preferentemente a temperaturas de -20°C hasta 150°C, a compuestos de fórmula general (M) .
Los compuestos de fórmula general (M) se hacen reaccionar en cuando menos un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo gue consiste de N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno benceno en presencia de un reactivo de cloración, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de cloruro de oxalilo, cloruro de fosforoxi, pentacloruro de fosforo o trionilcloruro, preferentemente a temperaturas de preferencia -20°C hasta 150°C, para dar cloruros de sulfonilo de la fórmula general (N) .
Alternativamente, los cloruros de sulfonilo de la fórmula general (N) se pueden obtener en dos etapas vías los compuestos de la fórmula general (O) a partir de los compuestos de la fórmula general (K) .
Para esto los compuestos de fórmula general (K) se hacen reaccionar en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, preferentemente seleccionados del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, iso-propanol o ter-butanol en presencia de a2S03, preferentemente a una temperatura de -20°C hasta 200°C, para dar compuestos de la fórmula general (O) , los cuales a continuación se hacen reaccionar en cuando menos un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de N, N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o benceno en presencia de un reactivo de cloración, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo, pentacloruro de fosforo o cloruro de tionilo, preferentemente a temperaturas de preferencia -20 °C hasta 150°C para dar cloruros de sulfonilo de la fórmula general (N) .
Los compuestos de la fórmula general (N) se hacen reaccionar a continuación en una sulfonilación con aminas (RRNH) , en dado caso en presencia de una base orgánico o inorgánica, preferentemente seleccionada del grupo que consiste de carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, N, N-diisopropiletilamina (DIPEA) , trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino) -piridina, dietilamina o DBU, preferentemente en un disolvente orgánico, por ejemplo acetona, acetonitrilo, diclorometano o tetrahidrofurano o sus mezclas, a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo para dar un compuestos según la invención de la fórmula general (I) .
Métodos Farmacológicos 1. Análisis funcional del Receptor 1 de Bradicinina (BIR) La actividad agonista y antagonista de las sustancias se puede determinar en el receptor 1 de bradicinina (B1R) de las especie humana y de rata con el siguiente ensayo. Según este ensayo el influjo de Ca2+ se cuantifica a través del canal con la ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (Tipo Fluo-4, Molecular Probes Europa BV, Leiden Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes /FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA) . 2. Método : Se usan células de ovario de Hámster chino (CHO Kl), que se transfecta de manera estable con el gen B1R humano (células hBIR) o el gen B1R de la rata (células rBIR) . Para los análisis funcionales estas células se colocaron en placas de 96 huecos con fondo claro (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania o Greiner, Frickenhausen, Alemania) en un espesor de 20,000 - 35,000 células/hueco. Se dejan durante toda la noche las células a 37 °C y 5% de C02 en medio de cultivo (células hBIR: mezcla de nutrientes Ham' s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karslruhe., Alemania o DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania; células rBIR: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 10% en volumen de FBS (suero debobino fetal, Guibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania o PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Alemania) .
Al siguiente dia las células se cargan con 2.13 µ? Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Holanda) en amortiguador HBSS (solución salina amortiguada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con 2.5 mM de Probenecid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) y 10 mM de HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) por 60 min a 37 °C. A continuación las placas se lavaron con amortiguador HBSS y se trasplantan con amortiguador HBSS, que contiene adicionalmente 0.1% de BSA (albúmina de suero de bovino; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania), 5.6 mM de glucosa y 0.05% de gelatina (Merck KGaA, Darmstadt. Alemania). Luego de una incubación adicional de 20 minutos a temperatura ambiente las placas se colocaron para la medición de Ca2+ en FLIPR.
Alternativamente se lavan con el amortiguador A (15 mM de HEPES, 80 nM de NaCl, 5 mM de KC1, 1.2 MM de CaCl2, 0.7 mM de MgS04, 2g/L de glucosa, 2.5 mM de probenecid) y se transfieren con amortiguador A cargado con 2.5 µ? de Fluo-4 y 0.025% de Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Alemania) . Posteriormente las células se lavan 2 veces con Amortiguador A y durante 30 minutos con Amortiguador A, que contiene adicionalmente 0.05% de BSA y 0.05% de gelatina se incuba a temperatura ambiente y luego se coloca para la medición de Ca2+ en FLIPR.
La fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide entonces antes y después de la adición de sustancias (Aex = 488, Xem = 540 nm) . La cuantificación se realiza por medio de la medición de la intensidad de fluorescencia más alta (FC, Conteos de Fluorescencia) a través del tiempo. 3. Ensayo FLIPR: El protocolo FLIPR consiste de la adición de 2 sustancias. En primer lugar se pipetean las sustancias de prueba (10 µ?) a las células y se compara el influjo de Ca2+ con el control (hBIR: Lys-Des-Arg9-Bradicinina > = 50 nM; rBIR: Des-Arg9-Bradicinina 10 µ ) . De lo cual se obtiene la cantidad de activación en % con respecto a la señal de Ca2+ luego de la adición de Lys-Des-Arg9-Bradicinina (>= 50 nM) o Des-Arg9-Bradicinina (10 µ?) .
Luego de 10-20 minutos de incubación se aplican Lys-Des-Arg9-Bradicinina (hBIR) o Des-Arg9-Bradicinina (rBIR) en la concentración de ECeo e igualmente se indaga el influjo de Ca2+.
Los antagonistas llevan a una supresión del influjo de Ca2+. Se calcula la inhibición en % en comparación con la inhibición máxima que se puede alcanzar.
Para determinar el valor de IC5o se agregan las sustancias en diferentes concentraciones. Se llevan a cabo determinaciones dos veces o tres veces (n=2 o n=3) y estas se repiten en cuando menos un experimento independiente adicional .
Preferentemente los compuestos presentan una actividad antagonista B1R en el receptor de los humanos y/o en el receptor de las ratas.
A continuación se dará a conocer la invención con respecto a los Ejemplos, sin que limiten el concepto general de la invención.
Ejemplos : Los químicos y disolventes aplicados fueron proporcionados comercialmente por los ofertantes usuales (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone, etc.). Las reacciones se llevaron a cabo bajo gas inerte (nitrógeno) . El rendimiento de los compuestos producidos no está optimizados. Las relaciones de las mezclas de los disolventes se dan en proporción de volumen/volumen.
Las cantidades equivalentes aplicadas de los reactivos, así como las cantidades de los disolventes, las temperaturas de reacción y los tiempos de reacción pueden varias ligeramente, según el método mismo que se lleve a cabo. Realizar por diferentes reacciones. Los métodos de tratamiento y de purificación se ajustaron a las propiedades características de los compuestos correspondientes.
La analítica de los compuestos se lleva a cabo a través de espectroscopia de masas (HPLC-MS) y/o RMN.
• El análisis de RMBN se midió en un aparato Bruker 440 MHz o 600 MHz.
• El material y los métodos para el análisis por HPLC-MS: HPLC: Watres Alliance 2795 con PDA Waters 2998; MS : Micromasa Quattro Micro™ API; Columna: Watres Atlantis® T3, 3 µ??, 100 Á, 2.1 ? 30 mm; Temperatura de la columna: 40°C, Eluyente A: agua purificada + 0.1% de ácido fórmico; Eluyente B: acetonitrilo (grado gradiente) + 0.1% de ácido fórmico; Gradiente: 0% de B hasta 100% de B en 8.8 min, 100% de B para 0.4 min, 100% de B hasta 0% de B en 0.01 min, 0% de B para 0.8 min; Flujo: 1.0 ml/min; Ionización: ES+, 25 V; Principio 100 µ?/min 70% de metanol + 0.2% de ácido fórmico; UV 200-400 nm.
Preparación de eductos empleados adquiridos no comercialmente 1. Aminoalcohol : Preparación de 4-flúor-2- (hidroximetil)pirrolidin-l- carboxilato de (2S, S) -ter-butilo BOC N-Boc-cis-4-fluor-L-prolina (2 g, 8.575 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi), se enfrió y se transformó a 0°C lentamente con el complejo borohidruro-tetrahidrofurano (1 mol/1, 12.86 mi). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, luego de 3 horas se agitación se enfrió otra vez a 0°C. Se agregó agua (5 mi) por goteo lentamente, se adicionó carbonato de potasio (2 g, 14.477 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Luego de la división de fase se extrajo la fase acuosa con dietiléter (3 x 20 mi),, las fases orgánicas se reunieron y secaron sobre sulfato de sodio y se extrae bajo vacio. El producto crudo se purificó en cromatografía en columna (Kieselgel) con dietiléter/hexano (4:1).
Rendimiento: 1.73 g, 92% . 2. Amina : Preparación de 2- (piperazin-l-il) tiazol Se disolvieron 2-bromotiazol (15 g, 91.45 mml) y piperazina (27.6 g, 320 mmol) en 1-butanol (290 mi), se sometieron a reflujo por 5 horas y se agitaron por 15 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, la lejía madre se separó y el residuo se mezcló con solución de carbonato de sodio (100 mi) . Se extrajo con diclorometano (2 x 80 mi) , las fases orgánicas se purifican, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo vacío. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kiesegel) con acetato de etilo/metanol (1:1) .
Rendimiento: 14.2 g (91%) Preparación de diclorhidrato de 4- (piperidin-4-iloxi) iridina 2 HCI Etapa (i): 4- (piridin-4-iloxi) piperidin-1- carboxilato de ter-butilo A una solución e 4-hidroxipiridna (3 g, 31.546 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregaron a temperatura ambiente ter-butil-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato (6.348 g, 31.546 mmol) y trifenilfosfina (10.256 g, 39.432 mmol). A continuación se agregó por goteo diisopropil-azodicarboxilato (7.66 mi, 39.432 mmol) y la mezcla se agitó entonces por 15 horas a 55°C. La mezcla de reacción se adiciona con solución de carbonato ácido de sodio saturada (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 80 mi) . Las fases orgánicas purificadas se lavaron con solución de cloruro de sodio (20 mi) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo vacío. A continuación el producto puro se purificó en cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/hexano (4:1).
Rendimiento: 4.11 g (46%) Etapa (ii) : Diclorhidrato de 4- (piperidin-4-iloxi) piridina A una solución de 4- (piridin-3iloxi ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (4.1 g, 14.727 mmol) en metanol (10 mi) se agrega cloruro de hidrógeno (47 mi, 59 mmol), 1.25 mol/1 en metanol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se retiró bajo vacío y el residuo se recupera en un poco de etanol y se adiciona con dietil éter. .A continuación se enfrió en un baño de hielo por 30 minutos y el material sólido que se origina se filtra y se seca.
Rendimiento 3.46 g (93%) Preparación de 4- (piridin-3-il)piperidin-4-ol Etapa (i): l-bencil-4- (piridin-3-il) piperidin-4-ol (Aparato: balón de tres tubuladuras o cuellos de 1 litro con nitrógeno) se colocó magnesio (5.7 g) en éter libre de agua (125 mi), se agregaron gota a gota 1, 1-dibromotenao (0.5 g) y cloruro de isopropilo (17.3 mi) y se agitó durante 15 minutos para iniciar el magnesio. Se agregó gota a gota una solución de 3-bromopiridina (25 g) en tetrahidrofurano (400 mi) libre de agua durante 20 minutos a 40°C, luego se sometió reflujo durante 2 horas. A continuación se agregó gota a gota por 20 minutos a 40°C una solución de 1-bencilpiperidin-4-ona (30 g) en tetrahidrofurano (100 mi) libre de agua y se agitó durante la noche a temperatura ambienté. Control cromatográfico de capa delgada: 10% de metanol en cloroformo. La mezcla de reacción se hidrolizó a 0°C con agua (50 mi) y se filtró sobre Celita. Se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi), las fases orgánicas purificadas se lavaron con agua (50 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se. concentraron bajo vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna (Alox netro) y se purificó con 5% de metanol en cloroformo.
Rendimiento: 8.2 g (19%) Etapa (ii) : 4- (piridin-3-il)piperidin-4-ol (Aparato: balón de tres tubuladuras o cuellos de 1 litro con enfriador) A una solución de l-bencil-4- (piridin-3-il) piperidin-4-ol (32 g) en metanol (220 mi) se agregaron paladio en carbón (10%, cantidad catalítica), seguido de solución de formiato de amonio (22.7 g en 50 mi) de agua) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche a 68°C.
Control cromatográfico de capa delgada: 20% metanol en cloroformo. Se filtro sobre Celita, el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se lavó con acetona (100 mi) y el compuesto deseado se obtuvo limpio.
Rendimiento: 17.'3 g (81%).
Preparación de diclorhidrato de 3- (piridin-4-il) -3 , 9- diazaespiro [5.5] undecano Etapa (i): 9- (piridin-4-il) -3 , 9-diazaespiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo 3, 9-diazaespiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (1 g, 3.931 mmol), cloruro de 4-cloropiridinio (1.765 g, 11.794 mmol) y trietilamina (2.2 mi, 15.725 mmol) se sometieron a reflujo en 1-butanol (50 mi) durante 15 horas. Se adicionaron solución de carbonato ácido de sodio saturado (30 mi) y acetato de etilo (80 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mi) . Las fase orgánicas purificadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacio. El producto crudo se purificó en cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/hexano/metanol/amoniaco (25 acuoso) 400/40/40/1.
Rendimiento: 0.52 g (39%) .
[Alternativamente esta reacción se puede llevar a cabo con 4-fluropiridina (o con el clorhidrato correspondiente) . Posteriormente el compuesto objetivo se puede preparar alternativamente via acoplamiento de Hartwig-Buchwald con 4-bromopiridina en presencia de un catalizador de paladio adecuado como por ejemplo tris (dibencilidenacetona) dipaladio/ (S) - (-) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo en tolueno y en presencia de una base adecuada, por ejemplo ter-butilato de sodio, a 90°C] Etapa (ii) : diclorhidrato de 3- (piridin-4-il) -3 , 9-diazaespiro [5.5] undecano 9-(piridin-4-il)-3, 9-diazaespiro [5.5] undecan-3- carboxilato de ter-butilo (0.52 g, 1..569 mmol) se adicionaron con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 6.3 mi) y se sometieron a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiró bajo vacio, el residuo se tomó en etanol (3 mi) y se enfrió. Se adicionó acetona (80 mi) y se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. El precipitado se quita, se lava con dietiléster y se seca bajo vacio.
Rendimiento: 0.4 g (83%) [Alternativamente la separación del grupo de protección se puede llevar a cabo también con un excedente de ácido trifluoroacético en diclorometano a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente] Preparación de diclorhidrato de (IR, 3s , 5S) -3- (piridin-4- iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano Etapa (i): 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de (IR, 3R, 5S) -ter-butilo y 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 ] octan-8-carboxilato de (IR, 3s , 5S) -ter-butilo Se disolvió Boc-nortropinon (2.5 g, 11.097 mmol) en metanol (20 mi) y se enfrió con un baño de hielo. Bajo gas de protección se agregó lentamente borohidruro de sodio (1.26 g, 33.291 mmol). Luego de 4 horas de agitación a temperatura ambiente se hidrolizó con solución de carbonato ácido de sodio saturado (30 ral) , se separó con metanol bajo vacio y la. fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/metanol/diclorometano/amoníaco (25 acuoso) (400: 0:40:1). Entonces se separaron los isómeros; estos se ordenaron por RMN analítica.
Rendimiento: endo 53% [en la etapa (ii) reaccionó adicionalmente] , exo 25%.
Etapa (ii) : 3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de (IR, 3s , 5S) -tez—butilo 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de ( IR, 3s, 5S) -ter-butilo (1 equiv. ) se disolvió en tetrahidrofurano (50 equiv.) y se adicionaron 4-hidroxipiridna (1 equiv.) y trifenilfosfina (1.25 equiv.). Luego se agregó gota a gota diisopripilazodicarboxilato (1.25 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C. Luego de 15 horas se separó el tertrahidrofurano bajo vacío, el residuo se tomo en acetato de etilo (50 mi) y se extrajo la solución de cloruro de hidrógeno acuoso (2 x 40 mi, 1 mol/1) . La fase acuosa se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio (pH = 8) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Estas fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó con cromatografía de columna (Kieselgel) con acetato de etilo/hexano (3:1).
Rendimiento: 65% [El otro isómero se puede obtener de manera análoga a partir de correspondiente producto exo de la etapa (i)] Etapa (iii) : Diclorhidrato de (IR, 3s , 5S) -3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.l]octano. 3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-carboxilato de ( IR, 3s, 5S) -ter-butilo (1 equiv.) se adicionó en cloruro de hidrógeno en metanol (4 equiv., 1.25 nol/1) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 30 minutos. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se tomó en un poco de etanol (5 mi) se adicionó con acetona (30 mi) . Se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se adicionó con dietiléter (20 mi) . El precipitado se retiró, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacío.
Rendimiento 90% [El otro isómero se puede obtener de manera análoga a partir del corréspondiente exo-producto de la etapa (i9 análogo a la etapa (ii) y (iii).] Preparación de diclorhidrato de 9- (piridin-4-iloxi) -3- azaespiro [5.5] undecano Etapa (i) ácido 1- (benciloxicarbonil) piperidin-4-carboxilico Al ácido piperidin-4-carbocilico (25 g) en THF (75 mi) se adicionó agua (75 mi), seguido de carbonato de sodio (30.8 g) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota cloruro de Cbz (38.9 mi). A continuación se agitó la mezcla de reacción 5 horas a temperatura ambiente (Control DC) . Luego de la reacción completa el disolvente orgánico se destiló y el residuo se tomó en agua (200 mi) , se lavó con acetato de etilo (2 x 150 mi) . La fase acuosa se acidificó con solución de HC1 acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacio .
Rendimiento: 48.5 g (96%).
Etapa (ü) : 1-bencil 4-metil piperidin-1 , 4-dicarboxilato Ácido 1-bencilloxicarbonil) piperidin-4-carboxilico (48.5 g) en metanol (485 mi) se enfriaron a 0°C y se agregó gota a gota cloruro de tionilo (13.34 mi). La mezcla se sometió a reflujo a continuación por 20 minutos 8Control DC) . Luego que se completó la reacción se destiló el raetanol, el residuo se tomo con agua (15 mi) y con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Las fases orgánicas reunidas se extrajeron con agua y solución de cloruro de sodio sat., se secó (Na2S04) y se concentró al vacio.
Rendimiento: 38 g (67% Etapa (iii) : 4-formilpiperidin-l-carboxilato de bencilo Una solución de 4-metil-piperidin-l, 4-dicarboxilato de 1-bencilo (10 g) en tolueno (100 mi) se enfrió bajo nitrógeno a -78 °C. A continuación se agregó gota a gota DIBAL-H (60.9 mi) a -78°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura (Control DC) . Con base en la reacción incompleta se agregaron otros 0.2 equiv., de DIBAL-H y se agitaron otros 30 minutos (Control DC: se detectaron algo de educto y el alcohol correspondiente) . A la mezcla de reacción se adicionó lentamente a -78°C metanol (40 mi), seguido de solución de cloruro de sodio sat. (40 mi). La mezcla se filtró a través de Celita, el disolvente se retiró al vacio. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mi) , se secó ( a2S04) y se concentró al vacio. El producto crudo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Kieselgel, 20% de acetato de etilo/hexano) .
Rendimiento: 4.3 g (49%) E-tapa (iv) : 9-oxo-3-azaespi.ro [5.5]undec-7-en-3-carboxilato de bencilo Metilvinilcetona (1.64 mi), etanol (5 mi) y agua (5 mi) dieron 4 -formilpiperidin-l-carboxilato (5 g) . A continuación la mezcla se proporción a una solución cocida de hidróxido de potasio (0.22 g) en etanol (10 mi) y la mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo por 1 hora (Control DC) . Luego de la reacción completa la mezcla se agregó a agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacio. El producto crudo resultante de ahi se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel, 25% de acetato de etilo/hexano) .
Rendimiento: 2.8 g (46%) Etapa (v) : 9-oxo-3-azaespiro [5.5]undecan-3-carboxilato de ter-butilo Anhídrido de Boc (9.4 mi) y carbonato de potasio (7.56 g) se agregaron a 9-oxo-3-azaespiro [ 5.5 ] undec-7-en-3-carboxilato de bencilo (8.2 g) en EtOH/agua (9:1) (200 mi). A continuación se agregaron Pd/C (1 g) y se hidrogenolizó por 4 horas a 80 psi (Control DC) . Luego de la reacción completa la mezcla se filtro a través de Celita y se lavó adicionalmente con etanol y acetato de etilo. El filtrado se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se tomo en acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron ( a2S04) y se concentraron al vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por cromatografía en columna Kieselgel, 20% de acetato de etilo/hexano) .
Rendimiento: 2.92 g, 40% Etapa (vi): 9-hidroxi-3-azaespi.ro [5.5]undecan-3-carboxilato de ter-butilo 9-oxo-3-azspi.ro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (1.5 g) se disolvieron en THF (7.5 mi) y se enfriaron a -5°C. A continuación se adicionó NaBH4 (0.212 g) y la mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente (Control DC) . Luego de la reacción completa se adicionó a la mezcla ácido acético y el metanol se destiló a continuación. El residuo se tomó en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacio. El producto crudo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Kieselgel, 30% de acetato de etilo/hexano) . Rendimiento: 1.2 g (80%).
Etapa (vii) : 9-piridin-4-iloxi) -3-azaespiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo A hidruro de sodio (0-89 g) en DMSO (20 mi) se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (1.3 g) y la mezcla se agito 10 min. A continuación se agregaron lentamente además 9-hidroxi-3-azaespiro [ 5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (2.0 g) en DMSO (20 mi) y la mezcla se agitó durante la noche (Control DC) . A la mezcla de reacción se agregó metanol y solución de NaHCC>3 y se agitó por 20 minutos. Luego se extrajo con acetato de etilo y se lavó otra vez con solución de NaHC03 y agua enfriada. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El producto crudo así obtenido se purificó por . cromatografía en columna (Kieselgel, 70% de acetato de etilo/hexano) .
Rendimiento: 1.0 g (40%) Etapa (viii) : diclorhidrato de 9- (piridin-4-iloxi) -3-azaespiro [5.5] undecano 9- (piridin-4-iloxi) -3-azaespiro [ 5.5 ] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (1 g, 2.886 mmol) se disolvió en metanol (2 mi) y se mezcló con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 11.5 mi) y se sometió a reflujo por 30 minutos) . El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de etanol. A continuación se adicionó acetona (aprox. 25 mi), la mezcla se agitó por 30 minutos a 0°C y a continuación se separó el material sólido originado .
Preparación de diclorhidrato de 9- (3 , 3-difluoroacetidin-1- il) -3-azaespiro [5.5] undecano Etapa (i): 9- (3 , 3-difluoroazetidin-l-il) -3-azaespiro [5.5] -undecan-3-carboxilalto de ter-butilo Al clorhidrato de 3, 3-difluoroazetidina (0.484 g, 3.74 mmol) y trietilamina (0.52 mi, 3.74 mmol) en 1-2 , diclorometano (15 mi) se agregaron 9-oxo-3-azaespiro [ 5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (Síntesis ver arriba) (1 g, 3.74 mmol) . La mezcla se agitó por 5 minutos y a continuación se mezcla con acetoborohidruro de sodio (1.1 g, 5.33 mmol) y se agita 3 d a temperatura ambiente. Se adiciona solución de carbonato ácido de sodio saturado y luego de la separación de fases se extrajo la fase orgánica con diclorometano (2 x) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de cloruro de sodio (1 x) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacio .
Rendimiento: 1.26 g (98%) Etapa (ii) : Diclorhidrato de 9- (3,3-difluoroazetidin-l-il) -3-azaespiro [5.5] undecano Se disolvió 9 (3, 3-difluoroazetidin-lil) -3-azaespiro [ 5.5] -undecan-3-carboxilato de ter-butilo (1.26 g, 3.66 mmol) en cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 mol/1, 29 mi) y se sometió a reflujo por 45 min. El disolvente se separa por vacio y el residuo se disuelve en una mínima cantidad de etanol. A continuación se precipita un sólido por la adición de acetona. La mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, entonces se adiciona dietiléter y se agita otros 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado que se origina se retira, se lava con dietiléter y se seca al vacío .
Rendimiento: 1.1 g (95%) Preparación de diclorhidrato de 2- (piridin-4-il) -2 , 7- diazaespiro [4.4] nonano Etapa (i) : 7- (piridin-4-il) -2,7-diazaespiro [4.4] nonan-2-carboxilato de ter-butilo Ácido ter-butil-2 ,7-diaza-espiro[4.4] nonan-2-carboxilico (4.419 mmol, 1 equiv. ) y N-etil-diisopropilamina (17.674 mmol), 4 equiv.) se disolvieron en 2-propanol (8ml) , se agregó 4-clrorpiridina (13.674 mmol, 3 equiv.) y la mezcla se calentó por 16 horas a 90°C. Una solución de carbonato ácido de sodio saturada (20 mi) se agregó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mi) , las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Luego de la purificación por cromatografía de columna (Kieselgel, acetato de etilo/diclorometano/metanol/amoníaco (25% acuoso) 100:100.25:1) se obtiene el producto deseado como aceite parduzco.
Rendimiento: 0.67 g (50%) Etapa (ii) : Diclorhidrato de 3- (piridin-4-il) -2 , 7-diazaespiro [4.4] nonano 7- (piridin-4-il ) -2,7-diazaespiro[4.4] nonan-2- carboxilato de ter-butilo (2.208 ramol, 1 equiv. ) se calentó por 30 minutos con cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 M, 6 equiv.) a la temperatura de ebullición. El metanol se concentró al vacio, el residuo se disolvió en etanol p.a. (5 mi) y se adicionó con acetona p.a. (25 mi). La mezcla se agitó por 30 minutos a 0°C y apareció un precipitado claro. Este se filtró, se lavó con dietiléter y se secó al alto vacio y se obtuvo el producto deseado.
Rendimiento: 0.55 g (90%) Preparación de diclorhidrato de 8- (piridin-4il) -2 , 8- diazaespiro [4.5] decano Etapa (i): 8- (piridin-4-il) -2 , 8-diazaespiro [4.5] decan-2-carboxilato de ter-butilo Ter-butil-2, 8-diazaespiro [4.5] decano-2-carboxilato (10.403 mmol) , 1 equiv.) y N-etil-diisopropilamino (41.608 mmol, 4 equiv.) se disolvieron en 2-propanol. Se agregó 4-cloropiridina (31.206 mmol, 3 equiv.) y la mezcla se calentó por 16 horas a 90°C. Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio saturado (50 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mi), las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se. concentraron. Luego de la purificación por cromatografía en columna (Kieselgel, acetato de etilo/diclorometano/metanol/amoníoaco (25% acuoso) 100:100:25:1) se obtuvo el producto deseado como aceite amarillo .
Rendimiento: 1.8 g (55%) Etapa (ii) : Diclorhidrato de 8- (piridin-4-il) -2 , 8-diazaespiro [ .5] decano 8- (piridin-4-il) -2, 8-diasaspiro [ 4.5] decan-2-carboxilato de ter-butilo (5.671 mmol, 1 equiv. ) se disolvió en etanol p.a. (20 mi) y a continuación se agregó cloruro de acetilo (28.355 mmol, 3 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó por 16 horas a 25°C. Entonces el disolvente se concentró bajo vacío y el residuo se secó al alto vacío para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 1.48 g (90%) Preparación de Triclorhidrato de (IR, 3s, 5S) -8- (azetidin-3- il) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano Etapa (i) : Ester ter-butílico de ácido 3-[ (IR, 3s , 5S) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il] -azetidin-l-carboxilico Diclorhidrato de ( IR, 3s, 5S) -3- (piridin-4-iloxi) -8- azabiciclo [3.2.1] octano (ver arriba la síntesis) (2.535 mmol, 1 equiv.) se disolvió en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) y trietilamina (5.07 mmol, 2 equiv.) y se agregó l-Boc-3-azetidinona (2.535 mmol, 1 equiv.) . La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación se agregó acetoxiborohidruro de sodio (3.549 mmol, 1.4 equiv.) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La solución de carbonato ácido de sodio saturado (20 mi) y diclorometano (50. mi) se agregaron y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano (1 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (1 x 50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel, acetato de etilo/hexano/metanol 12:2:1), para obtener el producto deseado. Rendimiento: 47% Etapa (ii) : Triclorhidrato de (IR, 3s , 5S) -8-(azetidin-3-il) -3-piridin-4-iloxi-8-azabiciclo [3.2.1] octano Ester ter-butílico de ácido 3- [ (IR, 3s, 5S) -3-piridin-4-iloxi- 8 -azabiciclo [3.2.1 ] octan-8-il ] -azetidin-1-carboxílico (1.168 mmol, 1 equiv.) se disolvió en cloruro de hidrógeno en metanol (1.25 M, 10 equiv.) y se calentó por 30 minutos a la temperatura de ebullición. Luego del control por cromatografía de capa delgada el metanol se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en etanol/acetona (20 mi, 1:5) y se precipitó un sólido con éter dietilico (20 mi). Este se limpió, se lavó con dietiléter y se secó al alto vacio para obtener el producto deseado. .
Rendimiento: 95% Preparación de 9- (piridin-3-il) -9- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) - 3-azaespiro [5.5] undecano Etapa 1: 9-hidroxi-9- (piridin-3-il) -3-azaespiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 3-bromopiridino (22.47 mmol, 2 equiv.) en dietiléter (10 mi) y se agregó gota a gota a -78°C en una solución de n_BuLi (24.7 mmol, 2.2 equiv.) en dietiléter (70 mi). La mezcla resultante se agitó por 30 minutos. 9-oxo-3-azaespiro [5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (ver síntesis arriba) (11.23 mmol, 1 equiv.) se disolvió en dietiléter (10 mi), se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a -78°C. La mezcla de reacción se descongela a la temperatura ambiente, se agrega acetato de etilo (150 mi) y agua (80 mi) y se dividen las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi) y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran.- El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (2% de metanol en diclorometano) . Rendimiento: 19% Etapa 2 : 9- (piridin-3-il) -9- [2- (pirrolidin-1-il)etoxi-3-azaespiro[5.5]undecan-3-carboxilato de ter butilo Una mezcla de 9-hidroxi-9- (piridin-3-il ) -3-azaespiro [ 5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (2.25 mmol, 1 equiv. ) , clorhidrato de 1- (2-brom-etil) -piridin-pirrolidina (3.375 mmol, 1.5 equiv.), polvo de KOH seco (11.25 mmol, 5 equiv.) y cantidades catalíticas de 18-corona-6 en tolueno (25 mi) se calentaron por 12 horas a temperatura de ebullición. El tolueno se concentró bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua destilada (10 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (4% de metanol en diclorometano) . Rendimiento: 52% Etapa (iii) : 9- (piridin-3-il) -9- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) -3-azaespiro [5.5] undecano 9- (piridin-3-il) -9- [2- (pirrolidin-l-il ) etoxi-3-azaespiro [ 5.5] undecan-3-carboxilato de ter-butilo (0.33 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en diclorometano (3.5 mi) . Se agregó a 0°C TFA (0.7 mi) y la mezcla se agitó por 1 hora a 25°C. El disolvente se concentró bajo presión reducida hasta sequedad y el producto deseado así obtenido se empleó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2. Cloruro de sulfonilo/éster de PFP: Preparación de cloruro de 4-me oxi-2 , 6- dimetilbencensulfonilo : Etapa (ia) y 4-metoxi-2 , 6- dimetilbencensulfonato de perfluorofenilo : Etapa (ib) Etapa (la): cloruro de 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonilo A una solución enfriada a 0°C de 3, 5-dimetilanisol (5 g, 36.71 mmol) en diclorometano (60 mi) se agregaron gota a gota ácido clorosulfónico (12 mi, 184 mmol) en diclorometano (60 mi) lentamente a través de 10 min. La mezcla de reacción se agitó 10 minutos adicionales y a continuación lentamente en agua helada (300 mi) por goteo y se agita hasta que el hielo se haya fundido. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (50 mi), se secaron ( a2S04) y se concentraron al vacio.
[Observación: La proporción de anisol/ácido clorosulfúrico se puede reducir sin pérdida con relación al rendimiento a 1/2,3] Etapa (ib): 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonato perfluorofenilo Una solución de pentafluorofenol (6.75 g, 36.71 mmol) y trietilamina (10.2 mi, 73.4 mmol) en diclororaetano (50 mi) se agitó a temperatura ambiente. A continuación se agrego gota a gota lentamente una solución de cloruro de sulfonilo preparado en diclorometano (50 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se adicionó una solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi), la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter/diclorometano (20:1:1). Rendimiento: 8.42 g (60%) Síntesis de los compuestos del ejemplo según la invención Ejemplo 32 (S) -1- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazina Cloruro de sulfonilo Etapa (i): 2- (yodometil) irrolidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (S) - (-) -N-BOC-prolinol (10 g, 49.7 mmol) , imidazol (6.76 g, 99.4 mmol) y trifenilfosfina (19.5 g, 74.5 mmol) se disolvieron en dietiléter (210 mi) y acetonitrilo (80 mi) y se enfrió bajo gas de protección a 0°C. Se agregó yodo (17.7 g, 70 mmol) en porciones a esta temperatura. La suspensión amarilla se agitó por 15 horas, y entonces se calentó a la temperatura ambiente. Se adicionó una solución de tiosulfato de sodio (50 mi, 5 mol/1), y se agitó por 5 minutos. Las fases se dividieron. La fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 100 mi) , las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de sulfato de cobre (30 mi, 5%) y solución de cloruro de sodio (30 mi, saturado), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter (6:1).
Rendimiento: 10.57 g (68%) Etapa (ii) : 2- (3- (perfluorofenoxisulfonil) propil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo Se pesó hipofosfito de 1-etilpiperidino (30 g, 168 mmol) bajo gas de protección en la probeta de reacción, se agregó diclorometano (100 mi) . La solución se enfrió con agua helada, a 10°C se agregó sulfonato de 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-l-etileno (5.06 g, 18.5 mmol) [Org. Lett . : 2002; 4(15); 2549-2551] y 2- (yodometil ) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (5.22 g, 16.8 mmol). Se adicionó solución de trietilborano (1.6 mi, 1 mol/1), luego se condujo aire a presión por 5 segundo. Luego de 5 minutos de agitación se repitió la adición de la misma cantidad de solución de trietilborano-aire a presión. El baño de enfriamiento se separó, se agitó por 10 minutos, luego se lavó la mezcla de reacción con agua (20 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter (2:1). .
Rendimiento: 2.81 g (36%) Etapa (iii) : 2- (3- (4- (l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilsulfonil) propil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo 2- (3- (perfluorofenoxisulfonil) propil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo y 1- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina (1.676 g, 9.148 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (40 mi), se mezcló bajo gas de protección con 1, 8-diazabiciclo [5. .0 ] unden-7-eno (2.7 mi, 18.297 mmol) y se sometió a reflujo por 2 horas. Se adicionó acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido se sodio (50 mi cada vez) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de carbonato ácido se sodio (40 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/metanol/diclormometano/amoníaco (25% acuoso) (300:100:50:1). Rendimiento: cuantitativo Etapa (iv) : Clorhidrato de (S) -1- (1-metilpiperidin-4-il) -4- (3- (pirrolidin-2-il) propilsulfonil) iperazina 2- (3- (4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazin-1-ilsulfonil ) propil ) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (0.27 g, 0.589 mmol) se mezcló con cloruro de hidrógeno en metanol (5 mi, 1.25 mol/1) y se sometió a reflujo. Luego de 1 hora se mezcló la suspensión con acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (20 mi), se agitó por 1 hora en un baño de hielo, el precipitado se retira, se lava con éter dietílico y se seca bajo vacio. Rendimiento: 0.22 g (79%) Etapa (v) : (S) -1- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dinietilfenilsulfonil) -pirrolidin-2-il) ropilsulfonil) -4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazina (Ejemplo 32) Triclorhidrato de (S) -1- ( l-metilpiperidin-4-il) -4- (3- (pirrolidin-2-il) propilsulfonil ) piperazina (0.3 g, 0.643 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y trietilamina (0.4 mi, 2.894 mmol), se mezcla con cloruro de ácido 4-metoxi-2, 6-trimetilbenzosulfónico (0.77 mmol) en diclorometano (5 mi) y se agita por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mi) . Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mi) , las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/diclorometano/metanol/amoniaco (25% acuoso) (200:400:50:1) .
Rendimiento: 0.17 g (47%) MS, m/z 557.2 (MH+) Los compuestos ejemplares citados en la Tabla siguiente se prepararon a partir de los eductos correspondientes apoyándose en el proceso descrito para el Ejemplo 32. Las temperaturas de reacción y las cantidades equivalentes mezcladas de los reactivos se pueden ampliar en las reacciones análogas. El transcurso de cada una de las reacciones se llevó a cabo por cromatografía de capa delgada [Etapa (ii) hasta (v) ] y se ajustan los correspondientes tiempos de reacción basado en esto. Los eductos mezclados se pueden obtener comercialmente o se prepararon como se describió.
Para la etapa (iv) : Para la separación de los grupos de protección se usó, alternativamente al cloruro de hidrógeno en metanol en el Ejemplo 15, ácido trifluoroacético (5 equiv.) en diclorometano (1 ml/0.1 mmol) .
Para la separación de los grupos de protección con cloruro de hidrógeno en metanol varió el tratamiento conforme a algunos ejemplos en que (i) Alternativamente a la adición de acetato de etilo/dietiléter a la solución de reacción para al precipitación (según la limitación bajo vacío) también se pueden usar metiletilcetona/dietiléter/etanol (5:5:1); metiletilcetona/etanol (10:1), dietiléter/etanol (10:1), acetato de etilo/dietiléter (1:4) u otro disolvente/mezcla de disolventes adecuados; (ii) En algunos casos el clorhidrato que se origina se aspira directamente de la solución de reacción metanólica y se lava con dietléter; o (iii) No se efectuó ninguna precipitación de clorhidrato, sino que la mezcla de reacción se secó bajo vacio.
Para la etapa (v) : (i) Las cantidades usadas respectivas de trietilamina se ajustaron a la estequiometria del clorhidrato de amina empleado (x HC1) o trifluoroacetato aplicado; (ii) Alternativamente al tetrahidrofurano se usaron en algunos Ejemplos también diclorometano o piridina como disolvente (el disolvente preferido fue el diclorometano) ; En algunos ejemplos en conexión con la presencia de HC1 en metanol o clorotrimetilsilano en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes adecuado, a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente, se precipita el correspondiente clorhidrato (xHCl) .
O ?? ?? ) M O tn O O O O O O O NJ O W1 1/1 Ejemplo 21 *XH RMN (600 Hz, D SO-d6) ppm 1.60 (m, 1H) 1.70 - 1.78 (m, 2H) 2.00-2.09 (m, 1H)2.23-2.31 (m, 1H) 2.97 (t, J=9.06 Hz, 1H) 3.10-3.17(m, 2H) 3.24-3.30 (m, 1H) 3.25-3.31 (m, 4H) 3.43(td, J=8.88, 3.40Hz, 1H) 3.52-3.58 (m,lH) 3.79 (df J=5.29Hz, 4H) 7.24 (d, J=7.55Hz,2H) 7.57 (t, J=7.93Hz, 1H) 7.94 (dd, JJ=7.93, 2.64 Hz,2H) 8.30 (d, J=6.80Hz, 2H) 13.71 (S,1H) (a) Etapa (iii) alternativa AAV. La amina (base libre o correspondiente clorhidrato (xHCl)) (1.2 equiv.) se disolvió en THF o THF/D F (5:2), se mezcló con N,N-diisopropiletilamina (3 equiv.) y a continuación se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Luego el 2- (3- (perfluorofenoxisulfonil) -propil) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (1 equiv.) se disolvió en THF, se agregól,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (2.5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó hasta tres dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se tomó o recuperó en solución saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (1 x), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto, crudo se purificó por cromatografía en cromatografía de columna (Kieselgel) .
Preparación de compuestos ejemplares adicionales según la invención a partir de 2- (3-perfluorofenoxisulfonil) propil) - pirrolidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo Etapa (i): 2- ( 3-perfluorofenoxisulfonil) propil ) - pirrolidin-l-carboxilato de ( S ) -ter-butilo (ver Ejemplo 32, Etapa (ii) ) (1 equiv. ) y amina (2 equiv. ) se disolvieron en tetrahidrofurano, se mezclaron bajo gas de protección con 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (3 equiv.) y se sometieron a reflujo durante 1 hora. Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se adicionó acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido de sodio, las fases se dividieron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel, acetato de etilo/metanol/diclorometano, 50:50:1) .
Etapa (ii) : La Boc-amina (1 equiv. ) asi preparada se disolvió en metanol, se mezcló bajo enfriamiento con hielo con cloruro de acetilo (5 equiv.) y se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La preparación se concentró al vacio.
Boc-Amina aplicada Producto Rendimiento en la etapa (ii) (diclorhidrato de amina) (a) 2- (3- (4- (piridin-4- Diclorhidrato de (S)- 97% iloxi) piperidin-l- 4- (1- (3- (pirrolidin- ilsulfonil) propil) pi 2-il) propilsulfonil ) - (2.98 mmol) rrolidin-1- piperidin-4- carboxilato de (S)- iloxi) piridina ter-butilo (b) D2- (3- ( (IR, 3R, 5S) -3- Diclorhidrato de >99% (piridin-4-iloxi) -8- (IR, 3R, 5S) -3- azabiciclo [3.2.1] oct (piridin-4-iloxi) -8- (2.11 mmol) an-8- (3- ( (S) -pirrolidin-2- ilsulfonil) propil) il ) propilsulfonil) -8- pirrolidin-1- azabiciclo [3.2.1] octa carboxilato de (S)- no ter-butilo Etapa (iii) , AAV-1: El correspondiente diclorhidrato de amina (-0.5 mmol) se disolvió en diclorometano ( 3.0 mi) y piridina (6.0 mi), se mezcló con el cloruro de sulfonilo deseado (~0.9 mmol) y se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó cuatro veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio (30 mi) y solución saturada dé cloruro de sodio (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel, acetato de etilo/hexano gradiente 80:20 a 90:10).
Etapa (iii), AAV-2 : El diclorhidrato de amina correspondiente (~0.25 mmol, 1 equiv. ) se disolvió en una mezcla de diclorometano (2.6 mi) y trietilamina (4 equiv.), se mezcla con el cloruro de sulfonilo (2 equiv.) deseado y se agita por 15 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con solución saturada de carbonato ácido de hidrógeno (3.0 mi). Las fases se dividieron. La fase orgánica se lavó dos veces con solución saturada de carbonato ácido de sodio (3.0 mi), se secó sobre un cartucho preparado de sulfato de magnesio, esto se enjuaga con 2.0 mi de diclorometano y las fases orgánicas reunidas se concentran al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel, diclorometano/metanol gradiente 99:1 a 96: 4) .
Los compuestos ejemplares citados en la Tabla siguiente se prepararon a partir de los eductos correspondientes apoyándose en el proceso de preparación descrito antes. Las temperaturas de reacción y las cantidades equivalentes mezcladas de los reactivos se pueden ampliar en las reacciones análogas. El transcurso de cada una de las reacciones se observa por cromatografía de capa delgada y se ajustan los correspondientes tiempos de reacción basado en esto .
O O ) tres veces se tomó con veces con maghnesio y O U1 1- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenils lfonil)piperidin-2- il)propilsulfonil) -4- (l-metilpiperidin-4-il)piperazina <¡¡¡) Etapa (i): 4-metoxi-2 , 6-dimetilbencensulfonato de perfluorofenilo 3 , 5-dimetilanisol (3 g, 22.026 ramol) se colocaron en diclorometano (60 mi) y se enfriaron, a 0°C se agregó gota a gota lentamente una solución de ácido clorosulfúrico (7.3 mi, 110.13 mmol) en diclorometano (60 mi). Luego de 10 minutos de agitación en un baño frío, se agregó por goteo la solución de reacción en 300 mi de agua helada, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (60 mi) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron la vacio. Mientras tanto el pentafluorofenol (4.05 g, 22.026 mmol) se disolvió en diclorometano (50 mi) y trietilamina (6.1 mi, 44.053 mmol) y se agitó por 30 minutos. El cloruro de sulfonilo rotado, preparado fresco, se disolvió y se agregó lentamente gota a gota en diclorometano (50 mi). Después que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó solución saturada de carbonato ácido de sodio (40 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (40 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter/diclorometano (20:1:2). Rendimiento: 6.06 g (71%) Etapa (ii) : (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metanol 4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfato de perfluorofenilo (1 g, 2.616 mmol), 2- (hidroximetil) -piperidin (1.61 g, 13.079 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (1.45 g, 5.231 mmol) se disolvieron en N, -dimetilformamida (10 mi) y se agitaron por 1 hora a 110°C. El disolvente se separó bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución de cloruro de amonio (10%, 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con dietiléter/hexano/diclorometano (1:1:1). Rendimiento: 0.63 g (76%) Etapa ( ü) : (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metil metanosul onato Hidruro de sodio (0.346 g, 8,679 mmol, 60%, se lavó con hexano y se secó con gas de protección, se colocó bajo gas de protección en N, -dimetilformamida (10 mi), se agregó (1- ( -raetoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metanol (1.36 g, 4.34 mmol), luego se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó trietilamina (1.8 mi, 13.019 mmol), la mezcla de reacción se enfrió con agua helada y se adicionó gota a gota lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.838 mi, 10.849 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) . Luego de 1 hora de agitación a temperatura ambiente se agregaron 5 mi de agua y el disolvente se separó bajo vacio. El residuo se tomoó en solución saturada de carbonato ácido de sodio (20 mi) y acetato de etilo (50 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (40 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografóa de columna (Kieselgel) con dietiléter/hexano/diclorometano (1:1:1) . Rendimiento: 1.66 g (97%) Etapa (iv) : 2- (yodometil) -1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenil-sulfonil) piperidina Metanosulfonato de (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) metilo (0.25 g, 0.639 mmol) y yoduro de sodio (0.383 g, 2.554 mmol) se disolvieron en acetona (7 mi) y 1 hora en el microndas (CEM Discover) se calienta a 120°C (100 Watt) . El disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en solución de sulfato de sodio (20 mi, 5 mol/1) y dietiléter (40 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter/diclorometano (3:1:1) .
Rendimiento: 0.2 g (74%) Etapa (v) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)propan-l-sulfonato de perfluorofenilo Hipofosfito de 1-etilpiperidino (1.184 g, 6.614 mmol) se pesó bajo gas de protección en el matraz de reacción, se agregó diclorometano (10 mi) . La solución se enfrió con agua helada, a 0°C se agregó 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-l-etilensulfonato (0.218 g, 0.794 mmol) [Org. Lett.; 2002; 4(15); 2549-2551] y 2- (yodometil) -1- ( -metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidina (0.28 g, 0.661 mmol) . La mezcla de reacción se mezcló con solución de trietilborano (0.03 mi, 1 mol/1), luego se hizo pasar aire a presión por 10 segundo. Luego de 5 minutos se agitación se repitió la adición de aire a presión y solución de trietilborano con las mismas cantidades. Después del control por cromatografía de capa delgada se repitió otra vez la adición de aire a presión y solución de trietilborano con las mismas cantidades. La mezcla de reacción se enfrió con agua (10 mi) y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter/diclorometano (6:1:1). Rendimiento: 50 mg (13%) Etapa (vi): 1- (3- (l-4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il) propilsulfonil-4- (1-metilpiperidin-4-il)piperazina (Ejemplo 26) 3- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propan-l-sulfonato de perfluorofenilo (40 mg, 0.07 mmol) y 1- (l-metil-4-piperidinil) piperazina (25 mg, 0.14 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mi), se mezcló bajo gas de protección con 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] unde-7-eno (0.03 mi, 0.21 mmol), se sometió a reflujo por 1 hora y se agitó por 15 horas a temperatura ambiente. Se adicionó diclorometano y solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mi cada vez, las fases se separaron y las fases acuosas se extrajeron con diclorometano (20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/metanol/amoníaco (25% ac.) (200:100:1). Rendimiento: 18 mg (45%). S, m/z = 571.3 [MH] Ejemplo 39 1- (4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilfenilsulfonil) -3- (2- (4- (2-(pirrolidin-l-il) etil) piperidin-l-ilsulfonil) etil) piperidin Etapa (i) 3- (me ilsulfoniloxi) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo l-Boc-3-hidroxipiperidin (0.5 g, 2.49 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), se mezcló con trietilamina (0.75 g, 7.46 mmol) y se enfrió. Se agregó cloruro de ácido metanosulfónico (0.23 mi, 3 mmol),se agitó por 10 minutos en un baño de hielo, luego se adicionó una solución de carbonato ácido de sodio (10 mi) asi como acetato de etilo (10 mi). La separación de fase, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) , las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (20 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. Rendimiento: 0.54 g (77%).
Etapa (ii) : 3-yodopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo 3- (metilsulfoniloxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.54 g, 1.94 mmol) y yoduro de sodio (0.87 g, 5.8 mmol) se disolvieron en acetona (10 mi) y se sometieron a reflujo por 6 horas bajo gas de protección, luego se agitó por 15 horas a temperaura ambiente. Luego del control con cromatografía de capa delgada se calentó la mezcla de reacción en tres porciones en un microondas (CEM Discover) : 10 min a 100°C a 150 Watt, 15 min a 150°C a 200 Watt, 20 min a 100°C a 150 Watt. Luego del control con cromatografía de capa delgada se purificaron las tres porciones, se adicionó la solución de tiosulfato de sodio (20 mi, 5 mol/1), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (10 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó con cromatografía de columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter (3:1). Rendimiento: 0.14 g (23%) .
Etapa (iii) : 3- (2-perfluorofenoxisulfonil) etil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Hipofosfito de 1-etilpiperidino (7.49 g, 41.8 mmol) se pesaron bajo gas de protección en el matraz de reacción. Se agregó diclorometano (38 mi) . La solución se enfrió con agua helada, a 0°C se agregó 2, 3, 4 , 5, 6-pentafluorofenil-1-etilensulfonato (1.38 g, 5.02 mmol) [org. Lett.; 2002; 4(15); 2549-2551] y 3-yodopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.3 g, 4.18 mmol). La mezcla de reacción se mezclaron con solución de trietilborano (0.21 mi, 1 mol/1), luego se hizo pasar aire a presión por 10 segundos. Luego de 5 minutos de agitación se repitió la adición de aire a presión y solución de trietilborano con las mismas cantidades. Se agitó por 5 minutos, luego se repitió la adición de aire a presión con solución de trietilborano con las mismas cantidades. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 mi), solución de carbonato ácido de sodio (20 mi, saturado al 50% diluido) y solución de cloruro de sodio (20 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con hexano/dietiléter (3:1). Rendimiento: 0.5 g (26%).
Etapa (iv) : 3- (2- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etil)piperidin-1-ilsulfonil) etil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo 3- (2-perfluorofenoxisulfonil) etil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.5 g, 1.09 mmol) y 4-(2-pirrolidinoetil) piperidino (0.4 g, 2.18 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mi), se mezclaron bajo gas de protección con 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.5 mi, 3.27 mmol) y se sometieron a reflujo por 2 horas. Se adicionaron acetato de etilo y solución saturada de carbonato ácido de sodio (20 mi cada vez) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/metanol/amoníaco (25% ac.) (300:100:1). Rendimiento: 0.32 g (64%) .
Etapa (v) : Diclorhidrato de 1- (2- (piperidin-3-il) etilsullfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidino 3- (2- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1-ilsulfonil ) etil) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.26 g, 0.57 mmol) se disolvió en metanol (10 mi), se mezcló con cloruro de hidrógeno en metanol (4.5 mi, 1.25 mol/1) y se sometió a reflujo. Luego de 1 hora se concentró bajo vacío, el residuo se tomó en etanol (5 mi) y se precipitó con dietiléter un precipitado. La suspensión se agitó 1 hora en un baño de hielo, se separó el precipitado, se lavó con éter y se secó bajo vacio. Rendimiento: 0.19 g (77%).
Etapa (vi): 1- (4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilfenilsulfonil) -3- (2- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etil)piperidin-l-ilsulfonil) etil) -piperidino (Ejemplo 39) Diclorhidrato de 1- (2- (piperidin-3-il) etilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etil ) piperidino (0.15 g, 0.35 mmol) se disolvió bajo gas de protección en tetrahidrofurano (10 mi) y se mezcló con trietilamina (0.15 mi, 1.05 mmol) asi como cloruro de 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilbencensulfonilo (0.1 g, 0.42 mmol). Se sometió a reflujo por 2 horas, luego se adicionó solución saturada de carbonato ácido de sodio (10 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi) , las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (20 mi) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con acetato de etilo/metanol/amoníaco (25 ac. ) (300:100:1) y y con 1.2 equiv. de trimetilclorosilano el clorhidrato se precipitó de la solución de etanol/éter. Rendimiento: 0.15 g (70%) MS, m/z = 570.3 [MH]+ Ejemplo 37 1- (l-metilpiperidin-4-il) -4- ( (1- (3- (trifluorometil) - fenilsulfonil) piperidin-2-il) metilsulfonil) piperazina Etapa (i) : (l-<3- (trifluorometil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) metanol A una solución enfriada (0°C) de 2-piperidinmetanol (40 mmol, 1.1 equiv. ) en diclorometano (160 ral) y trietilamina (2.5 equiv.) se agregaron gota a gota cloruro de ácido 3- (trifluorometil) bencensulfónico (1 equiv.) disuelto en diclorometano (65 mi). Luego de la adición completa se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la conversión total con el control sometiéndose a cromatografía de capa delgada (90 min) . Se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno (0.5 mol/1, 75 mi), se agitó por 15 min, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio.
Rendimiento: 28% Etapa (ü) : Metanosulfonato de (l-(3- ( rifluorometil) -fenil) sulfonil) piperidin-2-il) metilo A una solución enfriada (0°C) de (l-(3- ( trifluorometil) fenilsulfonil) piperidin-2-il ) metanol (1.1 equiv. ) en diclorometano (4 ml/mmol) y trietilamina (2.5 equiv. ) se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (1 equiv.), se diluyo en diclorometano (2 ml(mmol). Luego de la adición completa se separó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta realizar la conversión o reacción completa según el control con cromatografía de capa delgada. Se adicionó una solución de cloruro de hidrógeno (0.5 mol/1, 2 ml/mmol), se agito por 15 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío.
Rendimiento: 43% Etapa (iü) : Etanotioato de S-(l-(3- ( rifluorometil) -fenilsulfonil) piperidin-2-il)metilo Metanosulfonato de ( 1- ( 3- (trifluorometil ) fenil ) -sulfonil) piperidin-2-il) metilo (0.24 g, 0.598 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (seco, 1 mi) y se mezcló con bromuro de tetrabutilamonio (19 mg, 0.059 mmol) y tioacetato de potasio (103 mg, 0.897 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y a esta temperatura se agitó por 16 horas. Luego del enfriamiento a temperatura ambiente se hidrolizó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ( ieselgel) con hexano/acetato de etilo () : 1) .
Rendimiento: 40% Etapa (iv) : Ácido (l-(3- (trifluorometil) fenilsulfonil) -piperidin-2-il)metanosul ónico Etanotioato de S- (1- (3- (trifluorometil) -fenilsulfonil) piperidin-2-il) metilo (0.1 g, 0.263 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi) y agua (0.1 mi), se enfrió y se condujo hasta la coloración amarilla del gas de cloro de la mezcla de reacción. Para retirar el gas de cloro excedente, la mezcla de reacción se lavó con argón, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se empleo sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa (v) : Cloruro de (1- (3- (trifluorometil) -fenilsulfonil) piperidin-2-il)metanosulfonilo Ácido (1- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil ) -piperidin-2-il)metanosulfónico se disolvió en benceno (3 mi), se adicionó cloruro de tionilo (0.034 mi) y se sometió a reflujo por 4 horas. Luego de enfriamineto se concentró bajo vacio y el producto crudo se empleó sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa (vi): 1- (l-metilpiperidin-4-il) -4- ( (1- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil) piperidin-2-il)metilsulfonil)piperazina (Ejemplo 37) 1- ( l-metil-4-piperidinil ) piperazina (1.126 mmol) se disolvió en diclorometano (7 mi) , se enfrió en un baño de hielo, se mezcló con trietilamina (2.8 mmol) asi como cloruro del ácido (1- (3- (trilfuorometil) fenilsulfonil ) piperidin-2-il)metanosulfónico (disuelto en diclorometano (3 mi)). Se agitó por 16 horas, entonces se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio asi como se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (Kieselgel) con diclorometano/metanol (19:1).
Rendimiento: 30% MS, Rt = 2.4 min, m/z = 553.0 [MH]+ Los compuestos ejemplares citados en la Tabla siguiente se prepararon a partir de los eductos correspondientes apoyándose en el proceso de preparación descrito en el Ejemplo 37.
En el Ejemplo 38 luego de la cromatografía en columna (según la Etapa (vi) ) se precipitó in clorhidrato a partir de la solución de 1,4-dioxano con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano.
Ejemplo 74 3- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-diraetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) -propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3 , 9-diazaespiro [5.5] undecano Etapa (i): (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metanol Una solución de trietilamina (2.5 equiv. ) cloruro de 4-metoxi-2, 6-dimetilbencensulfonilo (13.04 mmol, 1 euiv.) en DCM (10 mi) se agregaron gota a gota a 0°C a una solución de piperidin-2-ilmetanol (13.04 mmol) en DCM (30 mi) y se agitó la mezcla por 30 min a 0°C. Entonces se agitó por 14 horas a la temperatura ambiente y a continuación la mezcla se mezcló con DCM (50 mi) y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El producto crudo asi obtenido se purificó con cromatografía en columna.
Rendimiento: 3.2 g (79%).
Etapa (ii) : 1- (4-hidroxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-carbaldehido (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il)metanol (6.39 mmol) se condujo según las condiciones estándares de oxidación de Swern al correspondiente aldehido (Rendimiento crudo 2.1 g - sin purificación adicional se aplica en la siguiente etapa) .
Etapa (iii) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il) acrilato de (E) -etilo Una solución de sal de Wittig (6.95 mmol, 1.2 equiv.) en THF (20 mi) se adicionó a 0°C a una suspensión de hidruro de sodio (6.95 mmol, 1.2 equiv.) en THF (20 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación se adicionó una solución de 1- (4-hidroxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-carbaldehido (5.79 mmol) en THF (10 mi) y se agitó otros 30 minutos. LLuego la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó 12 horas. Se agregó agua, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (Na2S04) u se concentró al vacio. El producto crudo asi obtenido se purificó en cromatografía en columna (Kieselgel) .
Rendimiento: 72.5% Etapa (iv) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)propanoato de etilo Una solución desgasificada de 3- ( 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) -piperidin-2-il) acrilato de (E) -etilo (4.19 mmol) en MeOH se hidrogenolizaron con Pd(OH)2 como catalizador.. El producto crudo obtenido se a'plico sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa (v) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)propan-l-ol Una solución de 3- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il) propanoato de etilo (3. 39 mmol, 1 euiv. ) en THF (10 mi) se agregó lentamente a 0°C a una suspensión de LAH (7.47 mmol, 2.2 equiv. ) en THF (7.5 mi) y la mezcla se agitó por 30 minutos. A continuación se calentó a la temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. Luego se adicionó una mezcla de agua/THF, se filtró sobre Celita y el filtrado se concentró al vacio. El producto crudo (0.88 g) se aplicó a la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa (vi): 2- (3-bromopropil) -1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidina PBr3 (2.64 mmol, 1.5 equiv.) se adiconaron a 0°C a una solución de 3- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) propan-l-ol (1.76 mmol, 1 equiv.) en DMF (6 mi) y la mezcla se agitó por 30 minutos. A continuación se adicionó agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El producto crudo asi obtenido se purificó por cromatografía en columna.
Rendimiento: 25% Etapa (vii) y (viii) : Cloruro de 3- (1- (4-metoxi- 2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) propan-l-sulfonilo (vii) Una solución de Na2S03 (0.53 mmol, 1.2 eauiv.) en agua (4 mi) se adicionaron a 2- (3-bromopropil) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidina (0.45 mmol, 1 equiv. ) en EtOH (4 mi), la mezcla resultante se sometió a reflujo or 4 horas y a continuación se concentró al vacio. (viii) El residuo se tomó o recuperó en tolueno (6 mi) y se agregó SO2CI2 (3 mi) . Luego la mezcla se sometió a reflujo por 3 horas y a continuación se concentró bajo vacio. El producto crudo se aplicó sin purificación adicional a la siguiente etapa.
Etapa (ix) : 3- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il)propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3 , 9-diazaespiro [5.5] undecano (Ejemplo 74) Cloruro de 3- (1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il ) propan-l-sulfonilo (1.3 mmol, 1 eauiv.) en DCM ( 5ml) se adicionaron a 0°C a una soluciónde 3- (piridin-4^il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano (1.56 mmol, 1.2 equiv.) y DIPEA (5.2 equiv.) y la mezcla se agitó por 30 minutos. A continuación la mezcla de reacción se calentó a temperaura ambiente y se agitó por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacio. El producto crudo asi obtenido se purificó conc romatografóa en columna (Kieselgel) .
Rendimiento: 0.4 g (50%) MS, Rt = 3.8 min, m/z = 614.9 [MH]+121 Ejemplo 86 3- (3- (1- (2-cloro-6-metil£enilsulfonil)piperidin-2-il)propil- sulfonil) -9- (piperidin-4-il) -3 , 9-diazaespiro [5.5]undecano Etapa (i): (1- (2-cloro-6- metilfenilsulfonil) piperidin-2-il)metanol Se disolvió piperidin-2-il-metanol (17.39 mmol) en diclorometano (20 mi) y trietilamina (43.47 mmol, 2.5 equiv. ) a 0°C y se mezcló con una solución de cloruro de 2-cloro-6- metil-bencensulfonilo (17.39 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (65 mi) por goteo. La solución de reacción se agitó por 90 minutos a temperaura ambiente. A continuación se agregó HC1 0.5 M (75 mi) y la mezcla se agitó otros 15 minutos. La fase orgánica se lavó con agua (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad bajo rpesión reducida.
Etapa (ii) : 1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil)piperidin-2-carbaldehido Cloruro de oxalilo (3.3 mmol, 2 equiv. ) se disolvió en diclorometano y se adicionó DMSO (4 equiv.) a -78°C bajo argón y la mezcla de reacción se agitó entonces por 15 minutos a esta temperautra. Se disolvió ( 1- ( 2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) metanol (1.65 mmol) en diclorometano (15 mi) y a -78°C se agregó por goteo a la solución de reacción. La mezcla resultante se agitó 1 hora. A continuación se adicionó trietilamina (8.25 mmol, 5 equiv.), la solución de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. Luego se diluyó con diclorometano (10 mi) y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (10 mi) , agua (2 x 20 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El producto crudo se aplicó sin otra purificación a la siguiente etapa.
Rendimiento: 80% Etapa (üi) : 3- (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil)piperidin-2-il) acrilato de (E) -etilo Se suspendió NaH (al 60%, 60 mg) a 0°C en THF (5 mi), a continuación se adicionó trietilfosfonoacetato (1.29 mmol, 1.3 equiv. ) en THF (2 mi) y la mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se agregó gota a gota 1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-carbaldehido (0.99 mmol, 1 equiv.) en THF (2 mi). La mezcla de reacción resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se hidrolizó con una solución de cloruro de sodio glacial (2 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (2 x 15 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó con cromatografía de columna (50% de acetato de etilo en hexano) .
Rendimiento: 59% Etapa (iv) : 3- (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil)piperidin-2-il)propanoato de etilo 3- (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-iDacrilato de (E) -etilo (1 g) se disolvió en metanol (25 mi), la mezcla se desgasificó con argón y a continuación se mezcló con 10% de Pd/C (500 mg) . La mezcla de reacción resultante se hidrogenó por 1 hora a presión normal. Luego el control se sometió a cromatografía de capa delgada y la mezcla de reacción se filtró sobre Celita y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta sequedad.
Etapa (v) : 3- (1- (2-cloro-6- metilfenilsulfonil) piperidin-2-il)propan-l-ol Se colocó LAH (5.36 mmol, 2 equiv. ) en THF (10 mi) a 0°C, se mezcló lentamente con una solución de 3-(l-(2- cloro-6-metilfenilsulfonil ) piperidin-2-il) propanoato de etilo (5.36 mmol, 2 equiv.) en THF (10 mi) . y luego se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se hidrolizó con THF/agua (1:1), se filtró sobre Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta sequedad.
Etapa (vii) y (viii) : Cloruro de 3- (1- ^-cloro-emetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)propan-l-sulfonilo 2- (3-bromopropil) -1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) -piperidino (0.93 mmol, 1 equiv.) se disolvió en etanol (8 mi), se mezcló con una solución de Na2SC>3 (1.16 mmol) en agua (4 mi) y se calentó a temperatura de ebullición por 4 horas. Luego la mezcla de reacción se redujo hasta sequedas, el residuo se tomó en tolueno (15 mi) y se agregó SO2CI2 (6 mi). La mezcla de reacción resultante se c alentó a reflujo por 3 horas y a continuación se concentró hasta sequedad. El producto crudo se aplicó sin purificación adiconal en la siguiente etapa.
Rendimiento 40% Etapa (ix) : 3- (3- (1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il)propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3 , 9-diazaespiro [5.5] undecano Cloruro de 3- ( 1- (2-cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2-il) propan-1-sulfonilo (0.43 mmol, 1 equiv.) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se mezcló con una solución de 3- (piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano (0.43 mmol, 1 equiv.) y DIPEA (2.15 mmol, 5 equiv.) en diclorometano a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 30 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó otras 12 horas. Luego se diluyó con diclorometano (20 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (10 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (10% de metanol en diclorometano) .
Rendimiento: 50% MS, Rt = 3.9 min, m/z = 609.3 [MH]+ Ejemplo 87 3- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2- il)propilsulfonil) -9- (piridin-3-il) -9- (2- (pirrolidin-1- il) etoxi) -3-azaespiro [5.5] undecano Etapa (i): (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il)metanol Se disolvió piperidin-2-il-metanol (60.77 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (150 mi) y trietilamina (151.92 mmol, 2.5 equiv.) a 0°C y se mezcló con una solución de cloruro de 4-metoxi-2 , 6-dimetil-bencensulfonilo (60.77 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (50 mi) gota gota a 0°C. La solución de reacción se agitó por 14 horas a la temperatura ambiente. Luego se diluyó lasolución de reacción con diclorometano (200 mi) y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 mi) se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (5-20% de acetato de etilo en hexano) .
Rendimiento: 63% Etapa (ii) : 1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) iperidin-2-carbaldehido Se disolvió DMSO (12.76 mmol, 4 equiv.) en diclorometano (10 mi), se adicionó a -78°C cloruro de oxalilo (6.38 mmol, 2 equiv.) bajo nitrógeno y luego se agitó a esta temperatura a 30 minutos. ( 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) metanol (3.1 mmol, 1 equiv.) se disovió en diclorometano (10 mi), se agregó gota a gota a -78°C a la solución de reacción y esta se agitó luego por 30 minutos. Se agregó trietilamina (12.76 mmol, 5 equiv.), la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. Se agregó agua (20 mi) a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi) . La fase orgánica sesecó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El producto crudo se aplicó sin purificación adicional a la siguiente etapa.
Rendimiento: 90% Etapa (iii) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) -piperidin-2-il) acrilato de (E) -etilo Una solución de trietilfosfonoacetato (3.8 mmol, 1.2 euiv.) en THF (12 mi) se agregó gota a gota a 0°C a una suspensión de NaH (3.8 mmol, 1.2 equiv.) en THF (12 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación se agregó 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-carbaldehído (3.2 mmol) en THF (6 mi) y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. Luego se hidrolizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (20 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna (5.20% de acetato de etilo en hexano) .
Rendimiento: 40% Etapa (iv) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil)piperidin-2-il) propanoato de etilo 3- ( 1- ( -metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) acrilato de (E) -etilo se disolvió en metanol (20 mi), la mezcla se desgasificó con argón y se mezcló con Pd(OH)2 (125 mg) . A continuación se hidrogenó por 4-6 horas a presión normal. Luego . que el control se cromatografió en capa fina, la mezcla de reacción se filtró sobre Celita y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta sequedad.
Rendimiento: 89% Etapa (v) : 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dime ilfenilsulfonil) piperidin-2-il) ropan-l-ol LAH (2.52 mmol, 2.2 equiv. ) se colocó en THF (5 mi) a 0°C y se mezcló lentamente con una solución de 3-(l-(4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) propanoato de etilo (1.14 mmol, 1 euiv.) en THF (5 mi). La mezcla se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se hidrolizó con solución de Na2S04 acuosa, se filtró sobre Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta sequedad.
Rendimiento 100% Etapa (vi): Metanosulfonato de 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) propilo 3- ( 1- ( 4 -metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil ) piperidin-2-il ) propan-l-ol (1.19 mmol, 1 equiv. ) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se agregó trietilamina (2.99 mmol, 2.5 equiv.) y cloruro del ácido metanosulfónico (1.43 mmol, 1.2 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mi) , se lavó con agua (10 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (8 mi), se seco sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se aplicó sin posterior purificación en la siguiente etapa. > Rendimiento: 89% Etapa (vii) y (vii) : Cloruro de 3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimtilfenilsulfonil) piperidin-2-il) ropan-l-sulfonilo Metanosulfonato de 3- ( 1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) propilo (1.07 mmol, 1 equiv.) se disolvió en etanol (7 mi), se mezcló con una solución de Na2SC>3 (1.28 mmol, 1.2 equiv.) en agua (7 mi) y la mezcla se calentó por 4 horas a la temperatura de ebullición. La mezcla de reacción se redujo hasta sequedad, el residuo se tomó en tolueno/DMF/ (15 ml/0.1 mi) y se agregó SO2CI2 (0.5 mi). La mezcla de reacción resultante se calentó por 4 horas a reflujo, a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se tomó en acetato de etilo (30 mi), se lavó con agua (10 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó conc romatografia en columna (2-15% de acetato de etilo en hexano) .
Rendimiento: 22% Etapa-9: 3- (3- (1- (4-metoxi-2 , 6-dimetilfenilsulfonil) iperidin-2-il)propilsulfonil) -9- (piridin-3-il) -9- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) -3-azspiro [5.5] ndecano 9- (piridin-3-il) -9- (2- (pirrolidin-l-il ) etoxi ) -3-azaespiro [5.5] undecano (0.26 mmol, 1 equiv. ) se disolvieron en diclorometano (3 mi) a 0°C, se agregó trietilamina (1.04 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se disolvió con cloruro de 3-(l- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il ) propan-1-sulfonilo (0.26 mmol, 1 equiv.) se mezcló en diclorometano (2 mi) . Luego de 1 hora a temperatura ambiente se diluyó con diclorometano (20 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) y solución saturada de cloruro de sodio (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó con cromatografóa en columna (1-5% de metanol en diclorometano) .
Rendimiento: 47% MS, Rt = 3.6 min, m/z = 731.5 [MH]+ Datos Farmacológicos Los datos farmacológicos se determinaron como se describió anteriormente. A manera de ejemplo se proporcionan en la Tabla de abajo los siguientes datos 40 50 41 7 50 42 26 50 43 50 11 44 105 82 45 102 98 46 99 80 47 95 95 48 75 81 49 36 30 50 71 58. 51 93 74 52 87 71 53 86 74 54 98 100 55 98 98 56 99 95 57 54 25 58 94 56 59 96 94 60 100 89 61 97 75 62 104 84 63 102 99 64 99 99 65 97 99 66 102 100 67 97 98 68 96 100 69 12 33 70 32 26 71 39 30 72 45 38 73 99 89 74 95 99 75 100 96 76 95 95 77 97 81 78 93 91 79 96 77 80 102 99 81 98 96 82 103 100 83 104 99 84 82 96 85 101 99 86 101 99 87 102 100

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Disulfonamidas sustituidas de la fórmula general I. significa 0, 1, 2, 3 6 4: R1 significa arilo, heteroarilo o un arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno de C1-3, en donde arilo y heteroarilo cada uno pueden estar anillados con un ciclo o heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 elementos, en donde el ciclo y el heterociclo cada uno saturado o insaturado cuando menos de manera sencilla pero no aromático y pueden estar sustituidos en uno o más de su cadena de anillos de carbono con uno o varios radicales, se selecciona independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CF3, -O-CF3, y alquilo C1-6, y en donde el heterociclo puede contener uno o múltiples heteroátomos o grupos de heteroátomos elegidos independientemente entre si del grupo que consiste de N, NR50, O, S, S=0 o S(=0)2; R2 y R3 se definen como se describe en (i) o (ii) ; (i) R2 significa H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o R2 significa un ciclo arilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un grupo alquileno C2_6 ; R3 significa H, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, OH, O-alquilo Ci-6f alquilo Ci_6/ cicloalquilo C3-8 , arilo o heteroarilo, o R3 significa cicloalquilo C3-.8 , arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6 , un grupo alquenileno C2-6 o un grupo alquinileno C2-6 ; o (ii) R2 y R3 conjuntamente con el grupo con el que se une -N- (CR4aR4b) a-CH- forman un heterociclo, el cual se puede sustituir en uno o varios de sus elementos anulares de carbono con uno o múltiples radicales elegidos independientemente uno de otro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -CF3, -O-CF3 y SH y/o se puede forman un anillo con cuando menos un arilo o heteroarilo y/o dos de sus elementos anulares de carbono se unen uno con otro por medio de un puente de alquileno C1-3 ; en donde el heterociclo saturado o insaturado cuando menos una vez, pero que no es aromático, tiene 4, 5, 6 ó 7 elementos, y junto al heteroátomo N al cual el radical R2 está unido, puede contener uno o varios heteroátomos o grupos de heteroátomos elegidos independientemente entre si del grupo que consiste de N, NR50, 0, S, S=0 o S(=0)2; en donde el radical R50 significa H, alquilo C1-6 , -C(=0)-R51, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-e, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_3, y R51 significa alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-g, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3_s, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-3; R4a, R4b, R5a, R5b significan independientemente entre si H, F, Cl, Br,. I, -CF3, -OCF3, OH, SH, O-alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-6 o un grupo alquenileno C2-6; s = es 0 o 1; t = es 0, 1, 2, o 3; R8 H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; R9a y R9b significan cada uno independientemente entre si H, F, Cl, OH, alquilo C1-6, 0-alquilo C1-6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3_e, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; A significa N o CH; con la condición que cuando s es 1 y t es 0, A significa CH; y con la condición que cuando s y t son cada uno 0, A significa N, los radicales R10 y R11 bajo inclusión de A representan un grupo espirociclico o cíclico según una de las fórmulas (II) o (III) generales, (II) (lll) en donde: c, d, e, f, u y v signifi independientemente entre sí 0, 1 ó 2; R12, R13 y independientemente entre sí significan de 0 a sustituyentes, que se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, alquilo Ci_6, 0-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-ß; y/o dos respectivos de los sustituyentes 0-4 R27 conjuntamente representan un puente de alquileno Ci-3, de modo que el ciclo representado en la Fórmula general (III) admite una forma de puente biciclico; y/o dos sustituyentes 0-4 vecinos R13 forman un arilo o heretoarilo anillado; y/o dos de los sustituyentes 0-4 R27 vecinos forman un arilo o heteroarilo anillado; X significa CR14aR1 b, NR15 u O; Y significa CR16aR16 , NR17 u O; con la condición que X no significa NR15, cuando Y significa NR17; y con la condición que X y Y no significan O al mismo tiempo; en donde R14a, R1 b, R16a y R16b significan independientemente entre si H, F, Cl, OH, alquilo Ci_6, 0-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; y/o respectivamente de R14a y R14b conjuntamente pueden ser =0 y/o respectivamente R16a y R16b conjuntamente significan =0; R15 y R17 respectivamente significan independientemente entre si H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; Z en la fórmula general (II) significa CR18aR18 , NR19 u 0; o Z en la fórmula general (II), en el caso que X sea O y f sea 0, significa (C (R124) -C (R125) ) , R124 y R125 conjuntamente con los átomos de carbono con los que se unen forman un arilo o heteroarilo condensado; o Z en la fórmula general (II), en el caso que X sea 0 y f sea 0, significa =N(CR126)), en donde el átomo de N está unido de manera sencilla al átomo de O, y R126 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; Z en la fórmula general (III) es CR18aR18b, NR19, 0, S, S(=0) o S(=0)2; en donde R18a es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_e, arilo o heteroarilo, o significa cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; o R es un grupo según la fórmula general (IV), (IV) en donde i y j respectivamente son independientemente entre si 0 o 1; E es N o CH, con la condición que cuando i es 1 y j es 0, E es CH; R34 y R35 independientemente entre si significan H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significan cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; o R34 y R35 bajo la inclusión de E forman un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 elementos; o R34 y R35 bajo la inclusión de E .forman un heterociclo saturado según la fórmula general (V) ; (V) en donde: h y g independientemente entre si significan 0, 1 ó 2; G es CR37aR37 , NR38, O, S, S=0 o S(=0)2, con la condición que cuando E es CH, G no es CR37aR37 R36 son sustituyentes 0 a 4, los cuales se seleccionan independientemente entre si respectivamente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, 0-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo, y cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; y/o dos sustituyentes vecinos R36 conjuntamente representa un arilo o heteroario sustituido; R3 a y R37 independientemente entre si significan H, F, Cl, Br, I, OH, SH, =0, 0-alquilo Ci-6, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; R38 significa H, alquilo C1-6 cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; R18b es H, OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, 0-alquilo C1-6, 0- (cicloalquilo C3-8) , (alquileno Ci-d) -0-alquilo C1-6, (alquileno C1-6) -0-(cicloalquilo C3-8) , arilo, heteroarilo, 0-arilo u 0-heteroarilo, o significa arilo, O-arilo, heteroarilo u 0-heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-ß; o R18b es un grupo según la fórmula general (VI) (VI) en donde k es 0 o 1; R es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; R40 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo, o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci_6; o R39 y R40 conjuntamente con el grupo N-C(=0)- al que se unen forman un anillo según la fórmula general (VII), en donde: 1 es 0, 1 ó 2; y R41 y R42 conjuntamente con los átomos de carbono al que se unen, forman un arilo o heteroarilo anillado; R19 es H; o (P)2-R22/ en donde z es 0 o 1; P es (C=0), S(=0)2 o C (=0) -N (R24) , en donde el átomo N se enlaza en el grupo C(=0)-N(R24) con R22; R24 es H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-3; R22 es alquilo C1-6, arilo o heteroarilo o significa un arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-6; R22 es un grupo según la fórmula general (VIII), (VIII), en donde: n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; w es 0 o 1; M es CH o N; con la condición que cuando P es C(=0)-NR24 y w es 0, M es CH; y con la condición que cuando z y w son simultáneamente 0, M es CH; L es CR44aR44b, NR45, O, S, S=0 o S(=0)2; R43 es de 0 a 4 sustituyentes, los cuales se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste de F, Cl, OH, =0, alquilo C1-6, O-alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo C3-8, arilo, o heteroarilo unido a un grupo alquileno Ci-6; y/o dos vecinos de los radicales 0 a 4 R43 conjuntamente representan un arilo o heteroarilo anillado; R44a y R44 independientemente entre si son H, F, Cl, Br, I, OH, alquilo C1-6, O-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo o o heteroarilo, o significan un heteroarilo, arilo o cicloalquilo C3-8, unido a un grupo alquileno C1-6; o R4 a y R44b conjuntamente pueden ser =0; R45 es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, o significa un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a un grupo alquileno C1-3; en donde los radicales antes mencionados alquilo Ci_6, alquileno C1-3, alquileno C1-6, alquenileno C2_6, alquinileno C2_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-8, arilo y heteroarilo respectivamente no sustituidos o pueden ser sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales; que pueden ser los radicales antes mencionados alquilo C1-6, alquileno Ci_3, alquileno Ci_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6/ respectivamente ramificados o no ramificados; en dado caso en la forma de enantiómeros individuales o diastereómeros individuales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, asi como en dado caso en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 significa fenilo, naftilo, cromanilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo) ; benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, pirrolilo, fiuranilo, tienilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazotiazolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo (dibenzotienilo) , quinolilo, isoquinolilo o significa un fenilo o naftilo unido a través de un grupo alquileno C1-3, especialmente preferido significa fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo) , quinolilo, isoquinolilo, tienilo o un fenilo unido a través de un grupo alquileno C1-3, especialmente preferido significan fenilo, naftilo, cromanilo, benzotiofenilo (benzotienilo) o un fenilo unido a un grupo alquileno Ci Ó 2, en donde los radicales arilo o heteroarilo antes mencionados están no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces, iguales o diferentes, en donde los sustituyentes se seleccionan especialmente independientes entre si del grupo que consiste de -O-alquilo C1-3, alquilo Ci-6, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, tiazolilo, tienilo y piridinilo y en donde los grupos alquileno antes mencionados están no sustituidos, o sustituidos una vez o múltiples veces, iguales o diferentes, en donde los sustituyentes se seleccionan especialmente de manera independiente uno de otro del grupo que consiste de -O-alquilo Ci-3, alquilo Ci_4, F, Cl, Br, CF3, OCF3, OH, fenilo, fenoxi, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo.
3. Compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la Fórmula general (I), la estructura parcial (Acl) Ac I significa en donde: R significa 0-4 sustituyentes , que se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste F, Cl, -CF3 y -0-CF3 especialmente significa F o CF3 y/o dos radicales vecinos R200 forman conjuntamente un grupo arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo benzo; R significa 0-4 sustituyentes, los cuales se seleccionan del grupo que consiste de -O-alquilo C1-3, alquilo Ci_6, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, OH, SH, fenilo, naftilo, furilo, tienilo y piridinilo, especialmente del grupo que consiste de metilo, metoxi, CF3, OCF3, F, Cl y Br. R50 significa H, alquilo Ci-6, -C(=0)-R51, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno C1-3; y R51 significa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo o un cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno Ci_3.
4. Compuesto sustituido de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R2 significa H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, arilo o un ciclolaquilo C3-6, o arilo unido a través de un grupo alquileno Ci_3, especialmente significa H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclopropilo, o fenilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales; y R3 significa H, F, Cl, -CF3, -OH, -0-alquilo C1-6, alquilo Ci-6 o arilo; o un arilo unido a través de un grupo alquileno Ci_3, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales.
5. Compuesto sustituido de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en Fórmula general (I), la siguiente estructura parcial significa un grupo -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2 ) 3 ~ o (CH2)4-.
6. Compuesto sustituido de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R8 significa H; alquilo Ci_6; especialmente significa metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2CF3, fenilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo unido a través de un grupo alquileno C1-3 , respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes .
7. Compuesto sustituido de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R9a y R9 respectivamente independientes entre si significan H, F; metilo; etilo, iso-propilo, CF3, metoxi; ciclopropilo; fenilo; bencilo; feniletilo o un cicloalquilo o -CF3 unido a través de un grupo alquileno C1-3 respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, preferentemente R9a y R9b significan simultáneamente H.
8. Compuesto sustituido de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque (al) la fórmula (II) general admite la siguiente estructura (lia) parcial: (lia). o (a2) la Fórmula (III) general admite una de las estructuras parciales (Illa) o (Illb) siguientes: (Illa) (Illb).
9. Compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: (al) la estructura parcial de las Fórmula (lia) admite la siguiente estructura (11b) parcial: (Mb), o (a2) las estructuras parciales de las Fórmulas (Illa) y (Illb) admiten una de las siguientes estructuras (IIIc), (Illd) o (Ule) parciales: (lile) (Illd) (lile).
10. Compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: (al) la estructura parcial de la Fórmula (lia) admite la estructurta parcial (Ilb) ; R8 significa H o alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-6 respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes radicales, y R9a y R9b son respectivamente H; o (a2) las estructuras parciales de las Fórmulas (Illa) y (Illb) admiten una estructura parcial (IIIc) o (Illd) y s y t son respectivamente 0; o (a3) las estructuras parciales de las Fórmulas (Illa) y (Illb) admiten una de las estructuras (IIIc) o (Illd) parciales y dos de los sustituyentes R27 representan conjuntamente un puente alquileno Ci-3, de modo que el ciclo representado en la estructura (lile) o (Illd) parciales, admite una forma de puente biciclico y s y t son respectivamente = 0; o (a4) las estructuras parciales de las Fórmulas (Illa) y (Illb) admiten una de las estructuras (lile) o (lile) parciales mostradas arriba, s es 1 y t es 1, 2 ó 3 y R8 representa H, alquilo Ci-6 , o cicloalquilo C3-6 , respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes .
11. Compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque (al) la estructura parcial (Ilb) admite la siguiente estructura (lie) parcial: (He), y en donde s y t significan respectivamente 0; o (a2) las estructuras parciales (lile) o (Illd) admiten las siguientes estructuras (Illf) o (Illg) parciales, (mí). (ing). en donde R27 es H o metilo y/o dos de los sustituyentes vecinos R27 forman un arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo benzo; o (a3) en los compuestos, las estructuras (lile) o (Illd) parciales representan uno de los siguientes radicales A hasta H o (a4) en los compuestos, las estructuras (lile) o (lile) parciales representan un grupo según una de las fórmulas (Illh) o (lili), (Illh), (lili). y R9a y R9b respectivamente significan H.
12. Compuesto sustituido de conformidad con la reivindicación 11, carcaterizado porque: (al) en la estructura (lie)' parcial los radicales R16a y R16b respectivamente significan H o conjuntamente forman =0; R13 significa H, arilo o heteroarilo y/o dos de los sustituyentes R13 conjuntamente forman =0 y/o dos sustituyentes vecinos R conjuntamente forman un arilo o heteroarilo anillado,, especialmente un grupo benzo; o (a2) en las estructuras (Illf) o (Illg) parciales R18a significa H, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-8, -NH (alquilo Ci-6) , -N (alquilo Ci-s)2t fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo o triazolilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; o significa fenilo, piridilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo o triazolilo unido a un grupo -(0)o-i- alquileno Ci-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces; o R18a significa un radical según la fórmula general Vlla (Vlla) en donde: i es 0 o 1; j es 0 o 1; h es 0 o 1; E es N o CH; con la condición que cuando i es 1 y j es 0, E es CH; G es CR37aR37b o NR38; en donde R37a y R37b independientemente entre si son H, F o alquilo Ci_6; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R38 es H, alquilo Ci_6, alquilo C3-6 o piridilo; R18b es H, OH; alquilo C1-6; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirimidilo, imidazolilo o triazolilo, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirimidilo, imidazolilo o triazolilo, O-fenilo u 0-piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo, piridilo o tienilo que forma un puente a través de alquileno Ci_6-NH (C=0) , respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R19 es H, alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, o alquilo Ci_6 unido a través de (C=O)0-i; fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidilo, o imidazolilo, respectivamente no sustituidos o sustituidos una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sutituyentes; o es fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirimidilo, imidazolilo o triazolilo, unido a un qrupo alquileno C1-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; o significa un radical según la fórmula general (Villa) (Villa) en donde: w es 0 o 1; n es 0 o 1; m es 0 o 1; M es CH o N; con la condición que cuando w es 0, M es CH; L es CR4 aR 4b 0 NR45. en donde R«4a y R"4b independientemente entre si son H, F o alquilo C1-6; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R45 es H, alquilo Ci_6, alquilo C3_6 o piridilo, (a3) en los compuestos, las estructuras parciales (lile) o (I Id) representan los siguientes grupos A hasta H (F) ; (G) 0 (H) y en donde: R18a significa H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.8, N (alquilo Ci_6)2; NH (alquilo Ci_6) ; azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci_6) -piperazinilo; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; N (alquilo Ci_6)2; NH (alquilo Ci-6) ; azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-6) -piperazinilo unidos a través de un grupo - (0) o-i-alquileno Ci-ß) ; fenilo imidazolilo, triazolilo o piridilo respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18b significa H, OH; alquilo Ci_6; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R significa H, alquilo Ci-6; cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6 o un grupo (C=0) ; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; o (a4) en las estructuras parciales (Illh) o (lili) R18a es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, N (alquilo Ci-6)2; NH (alquilo C1-6) ; azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo C1-6) -piperazinilo; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; N (alquilo Ci-6)2' NH (alquilo Ci-6) ; azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-e) -piperazinilo unidos a través de un grupo - (0) 0-i-alquileno Ci-ß) ; fenilo, imidazolilo, triazolilo o piridilo respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18 significa H, OH; alquilo C1-6; fenilo o piridilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno C1-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R significa H, alquilo Ci-6; cicloalquilo C3_8, fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo, o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6 o un grupo (C=0) , respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes.
13. Compuestos sustituidos de conformidad con la reivindicación 12, carcaterizados porque (al) las estructuras parciales de las Fórmulas (lie) pueden admitir una de las siguientes estructuras parciales SP: SP 8 SP 9 SP 10 SP 1 1 SP 12 SP13 SP 14 SP 16 SP 17 SP 18 SP 19 SP25 SP 26 SP27 151 en donde: R significa H, fenilo, no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, y/o dos de los sustituyentes R13 conjuntamente forman =0. y/o dos sustituyentes R13 vecinos forman conjuntamente un arilo o heteroarilo anillado, especialmente un grupo benzo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R15 significa H, alquilo Ci_6; cicloalquilo C2-e, fenilo, piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci-6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R16a significa H, alquilo Ci-6, fenilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18a significa H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-8, N (alquilo C1_6)2; NH (alquilo Ci_6) , azetidinilo; pirrolidinilo, piperidinilo, 4- (alquilo Ci-6) -piperazinilo; fenilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; N (alquilo Ci_6)2 NH (alquilo Ci-e) , azetidinil; pipirrolidinilo, piperidinilo, (alquilo Ci_6) -piperazinilo; unido a través de un grupo -(0) o/i-alquileno Ci-ß; fenilo, imidazolilo, triazolilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R18 significa H; OH; alquilo Ci-6; fenilo o piridilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci_6, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R19 significa H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, fenilo, piridilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci-6 o (C=0)-, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R120 significa H, F; Cl; OH; OCH3, 0-CF3, alquilo Ci-6; CF3, fenilo, no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces, R126 significa H; alquilo Ci_6; cicloalquilo C3-6; fenilo o piridilo; cicloalquilo C3-6, fenilo o piridilo unido a través de un grupo alquileno Ci-3, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes.
14. Compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, carcaterizado porque en la fórmula general (I), la siguiente estructura parcial (B) (B.15.) 47.) en donde: h = 0 o 1; g = 0 o 1; m = 0 o 1; n = 0 o 1; o = 0, 1, 2, o 3; r = 1, 2 ó 3, especialmente 1 ó 2; s = 0 o 1; t = 0, 1, 2 ó 3, especialmente 0, 1 ó 2, con la condición que cuando s es 0, t igualmente es 0; M1, M2 y M3 independientemente entre si pueden ser respectivamente N o CH, en donde una variable de M1, M2 y M3 son H y las otras dos son CH; R8 significa H, alquilo Ci-6, especialmente metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo; cicloalquilo C3-6, especialmente ciclopropilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R19 se escoge de H; alquilo C1-6, especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo; cicloalquilo C3-6, especialmente ciclopropilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; R34 y R35 preferentemente, independientemente entre si son metilo o etilo o conjuntamente con los átomos de N a los cuales se unen forman un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilio, 4- (alquilo C1-6) -piperazinilo, respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes, R38 significa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5 o piridilo; R39 se escoge de H; alquilo C1-6, especialmente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y ter-butilo; cicloalquilo C3- 6 , especialmente ciclopropilo; respectivamente no sustituido o sustituido una vez o múltiples veces con los mismos o diferentes sustituyentes; y R45 significa H, alquilo Ci- 6 , cicloalquilo C3_6 o piridilo; R190 representa 0-4 sustituyentes, que independientemente entre si se escogen de F, Cl, 0-CF3 CF3 o CN.
15. Compuesto de conformidad con una o varias de las reivinicaciones 1 a 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 1 1- (2- (1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin-3-il) etilsulfonil) - 4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidina 2 Clorhidrato de (R) -1- (3- (1- (Naftalin-2- ilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil ) -4- (piridin-4- il) piperazina 3 1- (2- (1- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfonil) pirrolidin-3- il) etilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidina 4 Clorhidrato de (S) -1- (3- (1- (Mesitilsulfonil) azetidin-2- il) propilsulfonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidina 5 Clorhidrato de 1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- (4- (1- (naftalin-1-ilsulfonil) pirrolidin-2- il ) butilsulfonil ) piperazina 6 1- (4- (1- (Mesitilsulfonil)pirrolidin-2-il)butilsulfonil) - 4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidina 7 1- (4- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6- trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) butilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 8 1- (4- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6- trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) butilsulfonil) -4- (2- (pirrohdin-l-il) etil) piperidina 1- (4- (1- (2, 6-Dicloro-4- (trifluorometil) fenilsulfonil) irrolidin-2-il)butilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il) piperazina Clorhidrato de 1- (4- etoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonil) 3- (3-(4-(2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1-ilsulfonil) propil) piperidina Clorhidrato de 1- (Mesitilsulfonil) -3- (3- (4- (2 (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1-ilsulfonil) propil) piperidina 1- (Mesitilsulfonil) -4- (3- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil ) piperidin-l-ilsulfonil) propil) piperidina 1- (3- (1- (Mesitilsulfonil) piperidin-4-i1) propilsulfonil ) - 4- (l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 1- (2, 6-Dicloro-4- (trifluorometil) fenilsulfonil) -4- (2- (4-(2- (pirrolidin-l-il ) etil ) piperidin-l-ilsulfonil ) etil) piperidina 2- (4-Metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonil) -4- (2- (4- (2-(pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1-ilsulfonil) etil) isoxazolidina Clorhidrato de 1- (2- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6 trimetifenilsulfonil)pirrolidin-3-il) etilsulfonil ) -4- (2-(pirrolidin-l-il)etil) piperidina Clorhidrato de l-(2-(l-(2,3 Diclorofenilsulfonil ) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil ) -4- (2-(pirrolidin-l-il ) etil) piperidina Clorhidrato de 4- (2- (Pirrolidin-l-il) etil) -1- (2- (1 (2,4, 5-trielorofenilsulfonil) pi rolidin-3-il) etilsulfonil) piperidina 19 1- (2- (1- (4-Cloro-2, 5-dimétilfenilsulfonil ) irrolidin-3- il) etilsufonil) -4- (2- (pirrolidin-l-il ) etil) iperidina 20 Clorhidrato de 1- (2- (1- (Mesitilsufonil)pirrolidin-3- il ) etilsulfonil ) -4- (piridin-4-il ) piperazina 21 Clorhidrato de 1- (2- (1- (2, 3- Diclorofenilsulfonil ) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il ) piperazina 22 1- (2- (1- (4-Metoxi-2, 3, 6- trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-3-il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 23 1- (2- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-3- il) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 24 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, - Diclorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil)-4- (piridin-4-il) piperazina 25 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, - Diclorofenilsulfonil) pirrolidin-3-il ) etilsulfonil) -4- (piridin-4-il) piperazina 26 1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2- il) propilsulfonil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazina 27 (S) -1- (3- (1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 28 (S) -1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- ( 3- ( 1- (2 , , 6- triclorofenilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) piperazina 29 (S) -1- (3- (1- (4-Cloro-2, 5- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 30 (S) -1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- (3- (1- (naftalin-1- ilsulfonil) irroidin-2-il) propilsulfonil) piperazina 31 (S) -1- (3- (1- (2, 4-Diclorofenilsulfonil)pirrolidin-2- il ) propilsulfonil ) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 32 (S) -1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il ) piperazina 33 (S) -1- (3- (1- (2, 2-Difeniletilsulfonil) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazina 34 (R) -1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -4- ( l-metilpiperidin-4-il) piperazina 35 (S) -1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- (3- (1- (3- (trifluorometil) fenilsulfonil ) pirrolidin-2- il) propilsulfonil) piperazina 36 4- (1- (3- ( (2R, 4S) -4-Fluor-l- (4-metoxi-2, 6- dimetilfenilsulfonil ) pir olidin-2- il ) propilsulfonil ) piperidin-4-iloxi) piridina 1- (l-Metilpiperidin-4-il) -4- ( (1- (3- (trifluoroitietil) fenilsulfonil) piperidin-2-il) metilsulfonil ) piperazina Clorhidrato de 1- (2- ( 1- (4-Cloro-2 , 5 dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il) etilsulfonil ) -4- ( 1-metilpiperidin-4-il) piperazina Clorhidrato de 1- (4-Metoxi-2, 3, 6-trimetilfenilsulfonil) 3- (2- (4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) piperidin-1-ilsulfonil) etil)piperidina (S) -2- (4- (3- (1- (4-Metoxi-2,3, 6-trimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperazin-l-il) tiazol Clorhidrato de (R) -1- (3- (1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin 2-il) propilsulfonil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazina Clorhidrato de 1- (4- (1- (Mesitilsulfonil) pirrolidin-2 il) butilsulfonil) -4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazina Clorhidrato de 3- ( (4- (2- (1- (4-Cloro-2, 5 dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-3-il) etilsulfonil) piperazin-l-il) metil) benzonitrilo 1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) indolin-2-il) propilsulfonil) -4- (piridin-3-il) piperidin-4-ol 1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) -2- (3- (9- (piridin- 4-il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecan-3-ilsulfonil ) propil ) indolino (S) -4- (1- (3- (1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil)pirrolidin- 2-i1) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil ) piperidin-4-iloxi) piridina (S)-4-(l-(3-(l-(2- (Trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (Naftalin-2-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (Naftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (2, -Diclorfenilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin- -iloxi) piridina (S)-4-(l-(3-(l-(2, 3-Diclorfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (4-Cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) iperidin-4-iloxi) piridina (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil ) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) irrdlidin-2-il) ropilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -3- ( Piridin-4-iloxi ) -8- (3- ( (S) -1- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (lR,3R,5S)-8-(3-( (S) -1- (Naftalin-2-ilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (Naftalin-1-ilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (lR,3R,5S)-8-(3-( (S)-l-(2,4-Diclo fenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil ) -3-(piridin-4-iloxi ) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- (2, 3-Diclorfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi ) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (IR, 3R, 5S) -8- (3- ( (S) -1- ( 4-Cloro-2 , 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3-(piridin-4-iloxi ) -8-azabiciclo [ 3.2.1] octano 3- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-iloxi ) -3-azaespiro [5.5] undecano 9- (3, 3-Difluorazetidin-l-il) -3- (3- ( (S) -1- (4-metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2-il) ropilsulfonil) -3-azaespiro [5.5] undecano 3- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6-dmetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -9-(piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [ 5.51undecano 3-(3-((S)-l - (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil)pirrolidin-2 il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3,9-diazaespiro [5.5] undecano Clorhidrato de 3- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6 dimetilfenilsulfonil) irrolidin-2-il) propilsulfonil) -9-(piridin-4-iloxi) -3-azaespiro [5.5] undecano Clorhidrato de 3- (3- ( (S) -1- (Naftalin-1 ilsulfonil) pirrolidin-2-i1) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il ) -3 , 9-diazaespiro [5.5] undecano Clorhidrato de 3- (Piridin-4-il) -9- (3- ( (S) -1- (2 (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano (S) -4- (1- (3- (1- (2,2-Dimetilcroman-6-ilsulfonil ) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4 -iloxi ) piridina (S) -4 - (1- (3- (1- (3-Clorbencilsufonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4 -iloxi ) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (2-Cloro-4- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi ) piridina (S) -4- (1- (3- (1- (2-Cloro-4- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina (S)-4- (1- (3- (1- (4-Fluor-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2-il) propilsulfonil) piperidin-4-iloxi) piridina 3- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2-il)propilsulfonil) -9- (piridin-4-il ) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano 3- (3- ( (S) -1- (4-Metilnaftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il ) -3,9-diazaespiro [5.5] undecano 3- (3- ( (S) -1- (5-Clornaftalin-l-ilsulfonil) pirrolidin-2-il)propilsulfonil) -9- (piridin-4-il ) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano 3- (3- ( (S) -1- (4-Metoxinaftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2 il)propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano 3-(3-((S)-l- (4-Fluornaftalin-l-ilsulfonil) pirrolidin-2-il)propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [5.5] undecano 3-,(3- ( (S)--l- (4-Clornaftalin-l-ilsulfonil)pirrolidin-2-il ) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3, 9-diazaespiro [ 5.51undecano (IR, 3s,5S) -8- (1- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil ) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil ) azetidin-3-il) -3- (piridin-4-iloxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano (lR,3s,5S) -8- (1- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil ) azetidin-3-il) -3- (piridin-4-iloxi ) -8-azabiciclo [3.2.1 ] octano 2- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 6- ' dimetilfenilsufonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil ) -? - (piridin-4-il) -2 , 7-diazaespiro [4.4 ] nonano 2- (3- ( (S) -1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil)pirrolidin-2-il) propilsulfonil) -7- (piridin-4-il) -2,7-diazaespiro [4.4] nonano 2- (3- ( (S) -1- (4-Metoxi-2, 5-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ).propilsulfonil) -7-(piridin-4-il) -2, 7-diazaespiro [4 , 4] nonano (S) -2- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) pirrolidin-2-il ) propilsulfonil ) -8-(piridin-4-il ) -2, 8-diazaespiro [4.5] decano 86 3- (3- (1- (2-Cloro-6-metilfenilsulfonil) piperidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-4-il) -3,9- diazaespiro [5.5]undecano 87 3- (3- (1- (4-Metoxi-2, 6-dimetilfenilsulfonil) piperidin-2- il) propilsulfonil) -9- (piridin-3-il) -9- (2- ( pirrolidin-1- il) etoxi) -3-azaespiro [5.5] undecano en dado caso en la forma de enantiómeros individuales o uno de los diastereómeros individual, racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, respectivamente en la forma de sus bases y/o sales fisiológicamente aceptables, especialmente de sales de clorhidrato.
16. Medicamento que contiene cuando menos uno de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Uso de cuando menos un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, especialmente del dolor agudo, dolor visceral, dolor neuropático, dolor crónico y/o dolor por inflamación; migraña, diabetes, enfermedades de las vías aéreas; enfermedadesinflamatorias del intestino; enfermedades neurológicas ; enfermedades de la piel; enfermedades reumáticas; choque séptico, síndrome de reperfusión; obesidad y/o como inhibidores de la angiogénesis.
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