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MX2009001791A - Arilsulfonamidas con efecto analgesico. - Google Patents

Arilsulfonamidas con efecto analgesico.

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MX2009001791A
MX2009001791A MX2009001791A MX2009001791A MX2009001791A MX 2009001791 A MX2009001791 A MX 2009001791A MX 2009001791 A MX2009001791 A MX 2009001791A MX 2009001791 A MX2009001791 A MX 2009001791A MX 2009001791 A MX2009001791 A MX 2009001791A
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MX
Mexico
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mmol
hplc
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product based
dichloromethane
Prior art date
Application number
MX2009001791A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri Doods
Norbert Hauel
Iris Kauffmann-Hefner
Ingo Konetzki
Annette Schuler-Metz
Rainer Walter
Heiner Ebel
Angelo Ceci
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Objeto de la presente invención son compuestos de la fórmula general I (ver fórmula (I)) en la que A, B, D, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 están definidos como en la reivindicación 1, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos los cuales presentan valiosas propiedades, su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su preparación y su uso.

Description

ARILSULFONAMIDAS CON EFECTO ANALGESICO Objeto de la presente invención son compuestos fórmula general I R — A-R- B-R-A- D-Y- N - SO,— R en la que A, B, D, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 están definidos como en la reivindicación 1, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente- compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos los cuales presentan valiosas propiedades, su preparación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su preparación y su uso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula general I anterior significan, en una primera forma de realización, A un enlace o -alquileno C1-4 o -CH2-C(0)-; B un enlace, -alquileno C1-3, -O- o -C(O)-; D un grupo de las fórmulas generales II Y un grupo -alquileno Ci-6, eventualmente sustituido con el radical R2, en donde un grupo metileno puede estar reemplazado adicionalmente por Y1 e; Y1 representa -0-, -S-, -S(0)-, -N (R2 ) - , -N(R2)-C(0)-, -C(0)-N(R2)-, -C(0)-, -CH(arilo)-, cicloalquileno C3-6 o -S(0)2-; 1 cicloalquilo C3-7- o arilo-, heteroarilo- o aril-alquilo C1-3-, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro radicales R1'1, en donde los radicales R1"1 pueden ser iguales o diferentes, y R1'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, F3C-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-O-; R2 H o alquilo C1-3, en donde cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta tres átomos de fluoro, o también H3C-C(0)-; R3 : a) -alquileno Ci_6; b) un grupo cicloalquileno C3-6, sustituido una vez, dos o tres veces con R3'1; c) un grupo cicloalquenileno C3-6, sustituido una vez o dos veces con R3'1, que está condensado con un anillo de fenilo a través del enlace insaturado; d) -N(R3)-; e) un grupo arileno sustituido una vez o dos veces con R3 1; f) un grupo heteroarileno sustituido una vez o dos veces con R3'1; g) un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3'1; h) un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, insaturado, sustituido una o dos veces con R3'1, que está condensado a través de los enlaces insaturados con uno o dos anillos de fenilo o; i) un aza-heterobiciclo de 8 a 10 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3'1; en donde los radicales R3'1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y; R3'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-O-, o; R3 también -0-, cuando B no representa el grupo -0-; R4 a) -0-; b) -C(0)0-; c) C(0)NR2-; d) -NR2-; e) -NR2-NR2-, f) -cicloalquileno C3-7;g) -alquileno C1-6; h) un grupo arileno, sustituido una vez o dos veces con R4'1; i) un grupo heteroarileno sustituido una vez' o dos veces con R4'1; j) un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3'1; k) un diaza-heterobiciclo de 8 a 10 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R4 1; 1) un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, insaturado, sustituido una o dos veces con R4'1, que está condensado a través de los enlaces insaturados con uno o dos anillos de fenilo o; m) un diaza-espirociclo de 9 a 11 miembros, saturado, en donde los radicales R4'1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y; R4"1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci_3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci_3-0-alquilen C2-4-O-; R5 H, H0-, alquilo Ci-g-, un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con alquilo C1-3-, H2N-, alquil C1-4-NH-, cicloalquil C1-4-NH-, (alquilo Ci-4)2 -, (alquil C1-4) (cicloalquil C3_6)N-, (ciclopropilmetil) (metil)N-, H2N-C(0)-, un grupo fenilo sustituido una o dos veces con R5*1, un grupo heteroarilo sustituido una o dos veces con R5"1 o un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R5 1, en donde los radicales R5'1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y; R5 1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, HO-, alquil C1-3-O-, (alquil Ci-3)2N- o alquil Ci_3-0-alquilen C2-4-O-; sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una segunda forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que: A significa un enlace o -alquileno Ci_4; B significa un enlace, -alquileno C1-3, -O- o -C(O)-; D significa un grupo de las fórmulas generales II Y significa un grupo -alquileno Ci_4, eventualmente sustituido con el radical R2, en donde un grupo metileno puede estar reemplazado adicionalmente por Y1 e; Y1 representa -O-, -S-, -S(O)-, -N(R2)-, -N (R2) -C (O) -, -C (O) -N (R2) -, -C(O)-, -CH(arilo)- o -S(0)2~; R1 significa cicloalquilo C3_7- o arilo-, heteroarilo- o aril-alquilo C1-3-, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro radicales R1 1, en donde los radicales R1"1 pueden ser iguales o diferentes, y; R1'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, HO-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-O-alquilen C2-4-O-; R2 significa H o alquilo C1-3, en donde cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta tres átomos de fluoro; R3 significa -alquileno Ci-6, un grupo arileno sustituido una o dos veces con R3'1, un grupo heteroarileno sustituido una o dos veces con R3 1, un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3'1 o un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3"1, en donde los radicales R3'1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y R3'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci_3-0-alquilen C2-4-O-; R4 significa -0-, -C(0)0-, -C(0)NR2-, -NR2-, -NR2-NR2-, -cicloalquileno C3-7, -alquileno Ci-6-, un grupo arileno sustituido una o dos veces con R 1, un grupo heteroarileno sustituido una o dos veces con R4 1, un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R4'1 o un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, insaturado, sustituido una o dos veces con R4 1, en donde los radicales R4 1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y; R4'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, H0-, alquil C1-3-O-o alquil Ci_3-0-alquilen C2-4-O-; R5 significa H, alquilo Ci-8-, un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con alquilo C1-3-, H2N-, alquil C1-4-NH-, (alquilo Ci-4)2N-, H2N-C(0)-; un grupo heteroarilo sustituido una o dos veces con R5'1 o un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R5 1, en donde los radicales R5'1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y; R5'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-O-alquilen C2-4-O-; sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una tercera forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que: A significa un enlace, -alquileno Ci_3 o -CH2-C(0)-; B significa un enlace, -alquileno C1-2, -O- o -C(O)-; D significa un grupo de la fórmula general II Y significa -alquileno C1-4- o un grupo seleccionado de R1 significa arilo o heteroarilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro radicales R1'1, en donde los radicales R1'1 pueden ser iguales o diferentes y R1 1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci_3-, F3C-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-O-; R2 significa H, H3C-, H5C2-, isopropilo, F3C-CH2-, F2CH-CH2- o FH2C-H2C-; R3 significa -alquileno C1-4-, -N(R3)-, o un grupo seleccionado de ?? en donde R3 1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-O-significa también -0-, cuando B no representa el grupo R4 significa -alquileno C1-4, -cicloalquileno C3-7, -0-grupo seleccionado de R5 significa H, alquilo Ci_8-, cicloalquilo C3-7, H0-, (alquilo Ci-4)-NH-, (cicloalquil C3-6)-NH-, (alquilo Ci-4)2N-, (alquil Ci_4) (cicloalquil C3-6)N-, (ciclopropilmetil ) (metil ) N- H2N-C(0)-, o; R5 significa un grupo seleccionado de sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una cuarta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que: A significa un enlace o -alquileno C1-3; B significa un enlace, -alquileno C1-2, -0- o -C(0)-; D gnifica un grupo de la fórmula general O Y significa -alquileno C1-4- o un grupo seleccionado de R1 significa arilo o heteroarilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro radicales R1'1, en donde los radicales R1'1 pueden ser iguales o diferentes y; R1'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci_3-0-alquilen C2-4-O- ; R2 significa H, H3C-, H5C2-, isopropilo, F3C-CH2-, F2CH-CH2- o FH2C-H2C-; R3 significa -alquileno C1-4 o un grupo seleccionado de epresenta H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3, HO- 25 alquil Ci-3-O-alquilen C2-4-O-; R4 significa -alquileno Ci_ , -0- o un grupo seleccionado de R5 significa H, alquilo Ci-s-, cic].oalquilo C3-7-, (alquil Ci-4)-NH-, (alquil Ci_4-)2N-, H2N-C(0)-, o; R5 significa un grupo seleccionado de sus enant iómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una quinta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que: A significa un enlace, alquileno C1-3 o -CH2-C(0)-; B significa un enlace, alquileno C1-2, -O- o -C(0)-; D significa un grupo de la fórmula general II Y significa un grupo seleccionado de ?? R5 significa H, HO-, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-5-, H2N-, (alquilo Ci-2)-NH-, (cicloalquilo C3-6)-NH-, (alquilo Ci-2)2N-, (alquilo C1-4) (cicloalquilo C3-6)N-, (ciclopropilmetil) (metil)N-, H2N-C(0)-, o; R5 significa un grupo seleccionado de sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una sexta forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que: A significa un enlace o alquileno Ci-3; B significa un enlace, alquileno C1-2, -0- o -C(0)-; D significa un grupo de la fórmula general II R1 significa un grupo seleccionado de 22 R5 significa H, alquilo C1-5, H2N-, (alquilo (alquilo Ci-2)2 -, H2N-C(0)-, o; R5 significa un seleccionado de sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus 10 sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una séptima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que A, B, D, Y, R2, R3, R4 y R5 están -j^ definidos como precedentemente bajo las primera a sexta formas de realización y R1 significa el grupo 20 sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una octava forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I 5 anterior, en los que A, B, D, Y, R2, R3, R4 y R5 están definidos como precedentemente bajo las primera formas de realización y R1 significa el grupo sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una novena forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que A, B, R1, R3, R4 y R5 están definidos como precedentemente bajo las primera a octava formas de realización y -D-Y- juntos significan un grupo seleccionado de R significa H o al quilo C1-3-, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una décima forma de realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general I anterior, en los que: A significa un enlace; B significa un enlace; -D-Y- juntos significan un grupo seleccionado de R2 significa H o alquilo C1-3, en donde cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta tres átomos de flúor; R3 significa un grupo cicloalquileno C4_6, R4 significa un diaza-heterociclo de 6 ó 7 miembros, saturado, y R5 significa alquilo C1-3 o cicloalquilo 03-5; sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Como compuestos de la fórmula general I anterior particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes: Ejemplo Estructura (1) ?? Ejemplo Es ructura (465) (466) 0 (467) (468) 1 \ ~~? 0 Chiral (469) (470) (471) sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
TÉRMINOS , EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADOS En la medida en que no se indique otra cosa, todos los sutituyentes son independientes uno de otro. Si en un grupo hay, por ejemplo, varios grupos alquilo Ci-6 como sustituyentes , en el caso de tres sustituyentes alquilo Ci_6 podría significar, con independencia entre sí, una vez metilo, una vez n-propilo y una vez tere-butilo. En el marco de esta solicitud, en la definición de posibles sustituyentes, éstos se pueden representar también en forma de una fórmula estructural. En este caso, en el supuesto de que esté presente, un asterisco (*) en la fórmula estructural del sustituyente se ha de entender como el punto de enlace al resto de la molécula. Asimismo quedan abarcados por el objeto de esta invención los compuestos de acuerdo con la invención, incluidas sus sales, en los que uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno están intercambiados con deuterio. Por el término "alquilo Ci-2-" (también en la medida que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, por el término "alquilo C1-3" se entienden grupos alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, por el término "alquilo C1-4" se entienden grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, por el término "alquilo C1-5" se entienden grupos alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, por el término "alquilo Ci-6" se entienden grupos alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, y por el término "alquilo Ci_8" se entienden grupos alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, ramificados y no ramificados. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere. -butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Eventualmente , para los grupos precedentemente mencionados se utilizan también las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo comprenden todas las formas isoméricas posibles de los correspondientes radicales. Asi, por ejemplo, propilo abarca n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec-butilo y tere. -butilo, etc. Además, los términos precedentemente mencionados abarcan también aquellos radicales en los que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta tres átomos de fluoro. Por el término "alquileno Ci-2" se entienden grupos alquileno con 1 ó 2 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, por el término "alquileno Ci_3» (también en la medida que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, por el término "alquileno Ci-4" se entienden grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, por el término "alquileno Ci_6" se entienden grupos alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, ramificados y no ramificados y por el término "alquileno C2-4" se entienden grupos alquileno con 2 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, etan-1 , 1-diilo, propileno, propan-2 , 2-diilo, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 , 1-dimetiletileno, 1 , 2-dimetiletileno . Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno y butileno comprenden todas las formas isómeras imaginables del mismo número de carbonos. Asi, por ejemplo propileno abarca también 1-metiletileno, y butileno abarca 1-metilpropileno, 1 , 1-dimetiletileno, 1 , 2-dimetiletileno . Además, los términos precedentemente mencionados también abarcan aquellos radicales en los que cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos átomos de fluoro.
Por el término "cicloalquilo C3-5" se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 5 átomos de carbono, por el término "cicloalquilo C3-6" se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono y por el término "cicloalquilo C3--7" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 3 a 7 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . En la medida en que no se describa de otro modo, los grupos alquilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, iso-propilo, tere. -butilo, hidroxi, fluoro, cloro, bromo y yodo. Por el término "cicloalquileno C3-7" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno cíclicos con 3 a 7 átomos de carbono, por el término "cicloalquileno C3-7" se entienden grupos alquileno cíclicos con 3 a 7 átomos de carbono y por el término "cicloalquileno C4-6" se entienden grupos alquileno cíclicos con 4 a 6 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno o cicloheptileno . En la medida en que no se describa de otro modo, los grupos alquileno cíclicos pueden estar sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, iso- propilo, tere. -butilo, hidroxi, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Un grupo cicloalquileno C4 o un grupo cicloalquileno C5 puede estar enlazado en la posición 1,2 o en la posición 1,3 con la molécula restante, preferiblemente en la posición 1.3. Un grupo cicloalquileno C6 o un grupo cicloalquileno C? puede estar enlazado en la posición 1.2, en la posición 1.3 o en la posición 1.4 con la molécula restante, preferiblemente en la posición 1.3. Por el término "cicloalquenileno C5-7" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno cíclicos con 5 a 7 átomos de carbono, que contienen un enlace insaturado y que están condensados con un anillo de fenilo a través de este enlace insaturado. Por ejemplo, para ello se mencionan: ciclopentenilo , ciclohexenilo o cicloheptenilo : Siempre que no se describa de otra manera, los grupos alquenilo cíclicos pueden estar sustituidos con uno o varios radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, iso-propilo, tere. -butilo, hidroxi, fluoro, cloro, bromo y yodo. Por la expresión "anillos heterocíclicos saturados" se entienden anillos heterocíclicos de cuatro, cinco, seis o siete miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos , seleccionados del grupo oxigeno, azufre y nitrógeno. En este caso, el anillo puede estar enlazado con la molécula a través de un átomo de carbono y/o -caso de estar presente- a través de un átomo de nitrógeno o también a través de dos átomos de carbono o a través de dos átomos de nitrógeno. A pesar de estar abarcado por la expresión "anillos heterociclicos", la expresión "anillos no aromáticos, heterociclicos" incluye anillos saturados de cinco, seis o siete miembros. Como ejemplos se mencionan: Por la expresión "diaza-heterociclos saturados" se entienden anillos heterociclicos de seis o siete miembros que contienen dos átomos de nitrógeno. En este caso, el anillo está enlazado con la molécula restante a través los dos átomos de nitrógeno. Como ejemplos se mencionan: Por la expresión "aza-heterobiciclos saturados" se entienden anillos heterobiciclicos de ocho, nueve o diez miembros que contienen un átomo de nitrógeno. En este caso, el anillo está enlazado con la molécula restante a través de un átomo de carbono y el átomo de nitrógeno. Como ejemplos se mencionan: entienden anillos heterobiciclicos de ocho, nueve o diez miembros que contienen dos átomos de nitrógeno. En este caso, el anillo está enlazado con la molécula restante a través de los dos átomos de nitrógeno. Como ejemplos se mencionan : Por la expresión "anillos heterociclicos insaturados" se entienden anillos heterociclicos insaturados una o dos veces, de cinco, seis o siete miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxigeno, azufre y nitrógeno y que pueden estar condensados a través de los enlaces insaturados con uno o dos anillos de fenilo. En este caso, el anillo heterociclico puede estar enlazado con la molécula a través de un átomo de carbono y/o -caso de estar presente- a través de un átomo de nitrógeno o a través de dos átomos de carbono o a través de dos átomos de nitrógeno. Como ejemplos se mencionan: * Por la expresión "diaza-espirociclos saturados" se entienden anillos espirociclicos de nueve, diez u once miembros que contienen dos átomos de nitrógeno. En este caso, el espirociclo está enlazado con la molécula restante a través de dos átomos de nitrógeno. Como ejemplos se mencionan : Por el término "arilo" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden sistemas de anillos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. Por ejemplo, para ello se mencionan fenilo, 1-naftilo ó 2-naftilo; radicales arilo preferidos son fenilo y 1- naftilo; un radical arilo particularmente preferido es fenilo. En la medida en que no se describa de otro modo, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, r¡-propilo, iso-propilo, tere. -butilo, hidroxi, metoxi, trifuorometoxi , fluoro, cloro, bromo y yodo, en donde los radicales pueden ser iguales o diferentes. Por el término "heteroarilo" se entienden compuestos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo biciclicos de 9-11 miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos , seleccionados del grupo oxigeno, azufre y nitrógeno y, adicionalmente , puede contener tantos dobles enlaces conjugados que se forma un sistema aromático. Como ejemplos de compuestos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros se mencionan: En la medida en que no se describa de otro modo, los heteroarilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, r¡-propilo, iso-propilo, terc-butilo, hidroxi, metoxi, trifuorometoxi , fluoro, cloro, bromo y yodo, en donde los radicales pueden ser iguales o diferentes. Anillos heteroarilo biciclicos pueden en este caso estar sustituidos preferiblemente en el radical fenilo.
Por el término "arileno" (también siempre que sean componente de otros radicales) se entienden sistemas de anillos aromáticos con 6 ó 10 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: fenileno, 1-naftileno ó 2-naftileno, un radical arileno preferido es fenileno. En la medida en que no se describa de otro modo, los compuestos aromáticos pueden estar sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, tere. -butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi , fluoro, cloro, bromo y yodo. Estos sistemas de anillos aromáticos se unen a la molécula restante en dos sitios independientemente uno de otro, a través de en cada caso un átomo de carbono. Por el término "heteroarileno" se entienden compuestos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros o anillos heteroarilo biciclicos de 9-11 miembros, que pueden contener uno, dos o tres heteroátomos , seleccionados del grupo oxigeno, azufre y nitrógeno y, adicionalmente, puede contener tantos dobles enlaces conjugados que se forma un sistema aromático. Estos compuestos aromáticos heterocíclicos se unen en dos sitios independientemente uno de otro, a través de carbono y/o nitrógeno. Como ejemplos de compuestos aromáticos heterociclicos de cinco o seis miembros se mencionan: En la medida en que no se describa de otro modo, los compuestos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con uno o más radicales seleccionados del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, tere. -butilo, hidroxi, metoxi, trifluorometoxi , fluoro, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, los sustituyentes se encuentran en el anillo de fenilo en los anillos de heteroarilo biciclicos de 5-10 miembros precedentemente mencionados. Compuestos de la fórmula general I, en la medida en que contengan funciones de carácter básico adecuadas, por ejemplo. grupos amino, en especial para aplicaciones farmacéuticas se transforman en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos inorgánicos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, como ácidos orgánicos entran en consideración, por ejemplo, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido cítrico. Además, se pueden cuaternizar grupos amino terciarios eventualmente presentes en la molécula. Para la reacción se emplean en este caso halogenuros de alquilo. Conforme a la invención, para la cuaterni zación se emplea preferiblemente yoduro de metilo. Además, los compuestos de la fórmula general I, en la medida en que contengan funciones ácido carboxílico adecudas, se pueden transformar, en caso deseado, en sus sales por adición con bases inorgánicas u orgánicas. Como bases inorgánicas entran en consideración para ello, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o carbonatos, amoniaco, hidróxidos de zinc o de amonio; como aminas orgánicas entran en consideración, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina o diciclohexilamina .
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de racematos, en la medida en que posean solamente un elemento de quiralidad, pero también pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, es decir en forma (R) o ( S) . Sin embargo, la solicitud abarca también los pares de antipodas diastereoisómeros individuales o sus mezclas que se presentan cuando esté presente más de un elemento de quiralidad en los compuestos de la fórmula general I, asi como los enantiómeros ópticamente activos individuales, a base de los que se componen los racematos mencionados. Objeto de la invención son los respectivos compuestos, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros o racematos individuales, en forma de los tautómeros, asi como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados - por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico -o ácidos orgánicos - tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico o metanosulfónico .
PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos: Esquema 1 El enlace, representado en el Esquema 1, de ácidos carboxilicos de la fórmula general III, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, con aminas de la fórmula general IV, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, bajo formación de amidas de ácidos carboxilicos de la fórmula general la, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, puede llevarse a cabo con métodos habituales para la formación de amidas. El acoplamiento se lleva a cabo, preferiblemente, utilizando procedimientos conocidos de la química de los péptidos (véase , por ejemplo., Houben- eyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo 15/2), empleándose, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo., diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o etil- (3-dimetilamino-propil) -carbodiimida, hexafluorofosfato de 0- ( lfí-benzotriazol-l-il ) -N, ?-?' , ?' -tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de 0- (ltf-benzotriazol-l-il) -N, N-N , ?/' -tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de lH-benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) . Mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o de 3-hidroxi-4 -oxo-3 , 4-dihidro-l , 2 , 3-benzotriazina (HOObt) se puede aumentar la velocidad de reacción. Los acoplamientos se llevan a cabo, normalmente, con proporciones equimolares de los componentes del acoplamiento, asi como del reactivo de acoplamiento en disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano (THF) , acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA), AJ-metilpirrolidona (NMP) o mezclas a base de éstos y a temperaturas entre -30°C y +30°C, preferiblemente -20°C y +25°C. En la medida en que sea necesario, como base auxiliar adicional se prefiere diisopropiletilamina (DIPEA) (base de Hünig) . Un método alternativo para el enlace consiste en la transformación de un ácido carboxilico de la fórmula general III, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, en un cloruro de ácido carboxilico de la fórmula general V, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, y subsiguiente reacción con una amina de la fórmula general IV, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente. La síntesis de un cloruro de ácido carboxílico de la fórmula general V se efectúa según procedimientos conocidos por la bibliografía (véase, por ejemplo., Houben-Weyl, ethoden der Organischen Chemie, tomo. E5/1) . Los ácidos carboxílicos de la fórmula general III, utilizados como sustancias de partida, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, se obtienen según procedimientos en sí conocidos por la bibliografía, por ejemplo por las vías de síntesis representadas en los Esquemas 2 a 7.
Esquema 2 s ^N^^COOH I XII Los cloruros de ácido sulfónico de la fórmula general VI, en la que R1 está definido como se menciona precedentemente, son conocidos por la bibliografía o se pueden adquirir en el comercio. Éstos se hacen reaccionar, según condiciones de reacción estándares, con una amina de las fórmulas generales H2N-R2, Villa o VlIIb para dar amidas de ácido sulfónico de las fórmulas generales VII, X o XI, en donde R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente y n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un radical alquilo Ci_6. La reacción se efectúa eventualmente en presencia de una base tal como trietilamina , DIPEA o piridina y un disolvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a una temperatura de 0°C a 100°C con una duración de la reacción típica de una a 24 horas. La reacción de las amidas de ácido sulfónico de la fórmula general VII con un halogenuro de la fórmula general IX, en la que Hal1 significa cloro o bromo, se efectúa según procedimientos conocidos por la bibliografía, por ejemplo con ayuda de una base tal como carbonato de potasio o de sodio, en dimetilformamida o tetrahidrofurano a 0°C hasta 100°C. La hidrólisis de los ésteres de ácido carboxílico de la fórmula general XI, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C1-3 , en ácidos carboxilicos de la fórmula general XII, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, y n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C1- 3 , se lleva a cabo en condiciones copnocidas, por ejemplo con carbonato de litio o sodio y agua en metanol y/o tetrahidrofurano .
Esquema 3 La preparación de amidas de ácido sulfónico de la fórmula general XIV se efectúa tal como se describe en el Esquema 2. La alquilación de la función hidroxilo de las amidas de ácido sulfónico de la fórmula general XIV, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, con la condición de que R2 no represente ningún átomo de hidrógeno, y n signifique un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 signifique un grupo alquilo C1-3 , se lleva a cabo en condiciones de reacción conocidas por la bibliografía, por ejemplo en condiciones bifásicas con ayuda de un catalizador de transferencia de fases, en presencia de una base inorgánica fuerte tal como lejía de sosa o lejía de potasa y en un disolvente inerte tal como tolueno a 0°C hasta 100°C. La separación del éster tere . -butílico de la fórmula general XVI, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C1-3 y R7 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 , se efectúa según procedimientos conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo., Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3a Edición, 2005, Editorial Georg Thieme) .
Esquema 4 XIV XVIII R2 ™ tCÍ VIII XX XIX La sulfonación de la función hidroxilo de un compuesto de la fórmula general XIV, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, con la condición de que R2 no signifique un átomo de hidrógeno y n signifique un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 signifique un grupo alquilo C1-3, con un cloruro de ácido sulfónico de la fórmula general R8SC>2C1, en la que R8 representa un grupo alquilo Ci _3 o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, para dar compuestos de la fórmula general XVI I I , en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, se lleva a cabo en condiciones de reacción estándares, típicamente en presencia de una base tal como DMAP y/o piridina y de un disolvente inerte tal como diclorometano o THF a -5°C hasta 35°C. Una base líquida tal como piridina puede utilizarse como base y al mismo tiempo como disolvente . La subsiguiente alquilacion de las aminas de la fórmula general VII para dar compuestos de la fórmula general XIX, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C1-3 y R6 significa un grupo alquilo C1-6, se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO) , diclorometano, acetonitrilo o piridina, por ejemplo a temperaturas entre 0°C y 150°C y, convenientemente, en presencia de bases tales como piridina, trietilamina, DIPEA, carbonato de potasio, tere . -butilato de potasio o metanolato de sodio, sirviendo el sulfonato de alquilo como grupo de partida. La hidrólisis de los ésteres de ácido carboxílico de la fórmula general XIX para dar ácidos carboxilicos de la fórmula general XX se efectúa tal como se describe en el Esquema 2. Esquema 5 XXIII XXII XXIV La reacción de Finkelstein de compuestos de la fórmula general XVIII, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C1-3 y R8 significa un grupo alquilo C1-3 o un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, para dar halogenuros de la fórmula general XXI, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona al comienzo, y n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C1-3, se efectúa según condiciones de reacción conocidas (véase, por ejemplo., H.
Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528) . La subsiguiente alquilación del éster glicinico se lleva a cabo como se describe en el Esquema 4 (R2 ? H) . La función amino en los compuestos de la fórmula general XXIII se protege mediante un grupo protector PG convencional según procedimientos conocidos. El grupo protector seleccionado es uno que puede ser separado en condiciones no hidrogenoliticas . Un grupo protector preferido es el grupo Boc. Una perspectiva sobre la química de los grupos protectores se encuentra en Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda Edición, 1991, editorial John Wiley and Sons, así como en Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3a Edición, 2005, Editorial Georg Thieme. La separación de los ésteres de ácido carboxílico de la fórmula general XXIII para dar ácidos carboxílicos de la fórmula general XXIV se efectúa tal como se describe en el Esquema 2.
Esquema 6 XVIII XXVI XXVII La alquilación de un tiol de la fórmula general XXV, en la que n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo Ci- 6 , para dar compuestos de la fórmula general XXVI, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo Ci- 6 , se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como tolueno, clorobenceno, DMF, DMSO, diclorometano, acetonitrilo o piridina, por ejemplo a temperaturas entre 0°C y 150°C y, convenientemente, en presencia de bases tales como piridina, trietilamina , DIPEA, carbonato de potasio, tere . -butilato de potasio o metanolato de sodio, sirviendo el sulfonato de alquilo como grupo de partida. La hidrólisis de los ásteres de ácido carboxilico de la fórmula general XXVI para dar ácidos carboxilicos de la fórmula general XXVII, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, se efectúa tal como se describe en el Esquema 2.
Esquema 7 XXIX El enlace amida de ácidos carboxílicos de la fórmula general XII, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente y n significa un número 1, 2, 3 ó 4, y aminoácidos de la fórmula general VIII, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo C^, para dar amidas de ácido carboxílico de la fórmula general XXVIII, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente, n significa un número 1, 2, 3 ó 4 y R6 significa un grupo alquilo , se lleva a cabo como se describe en el Esquema 1. Tal como se recoge en el Esquema 2, el éster de ácido carboxílico de la fórmula general XXVIII se separa para dar el ácido carboxílico de la fórmula general XXIX, en la que R1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente y n significa un número 1, 2, 3 ó 4. Las aminas de la fórmula general IV, utilizadas como sustancias de partida, se pueden adquirir en el comercio o se obtienen según procedimientos en sí conocidos por la bibliografía, por ejemplo por las vías de síntesis representadas en los Esquemas 8 a 12, en donde R1'1 está definido como se menciona precedentemente, Hal1 significa un átomo de cloro o bromo y Hal2 significa un átomo de fluoro, cloro o bromo o un radical R9.
Esquema 8 XXX XXXI XXXII La reacción de una amina de la fórmula general XXX, en la que R9 significa un grupo alquilo C^, con un halógeno- nitrobenceno de la fórmula general XXXI, en la que R1-1 está definido como se menciona precedentemente y Hal2 significa un átomo de fluoro, cloro o bromo o un radical R9 , se efectúa según procedimientos conocidos, por ejemplo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido y, convenientemente, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura de 20°C a 160°C. Si la amina de la fórmula general XXX es líquida, la reacción también puede llevarse a cabo sin disolvente ni base adicional . La reducción del grupo nitro en anilinas de la fórmula general XXXIII, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C^, se efectúa según condiciones de reacción estándares (véase, por ejemplo. Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH) , preferiblemente según condiciones estándares de la hidrogenolisis catalítica con un catalizador tal como paladio sobre carbono o níquel Raney en un disolvente tal como metanol o etanol.
Esquema 9 La reacción de compuestos de las fórmulas generales XXX, en la que R9 significa un grupo alquilo C1-3, con un compuesto de la fórmula general XXXIV, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y Hal2 significa un átomo de fluoro, cloro o bromo o un radical R9, para dar compuestos de la fórmula general XXXV, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3, se lleva a cabo tal como se describe en el Esquema 8. La reducción de un nitrilo de la fórmula general XXXV en una amina de la fórmula general XXXVI, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares de la hidrogenolisis catalítica con un catalizador tal como, por ejemplo, níquel Raney, en un disolvente tal como metanol o etanol amoniacal, o con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, eventualmente en presencia de cloruro de aluminio . La formilación de una amina de la fórmula general XXXVI para dar un compuesto de la fórmula general XXXVII, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , se efectúa convenientemente en un disolvente tal como diclorometano, por ejemplo a temperaturas de 40°C a 70°C y en presencia de anhídrido de ácido acético y ácido fórmico. La formación del carbamato para dar compuestos de la fórmula general XXXVIII, en la que R1 1 está definido como se menciona precedentemente, R6 significa un grupo alquilo Ci_6 y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , se lleva a cabo según procedimientos conocidos, por ejemplo con un éster de ácido clorofórmico o anhídrido Boc, en presencia de una base tal como trietilamina o lejía de sosa y un disolvente tal como THF o dioxano. La reducción del formilo o del carbamato en compuestos de la fórmula general XXXIX, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1- 3 , se efectúa bajo condiciones de reacción estándares, preferiblemente con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio y en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de 50°C a 100°C.
Esquema 10 2 XLII El intercambio de halógeno-nitrógeno en compuestos de las fórmulas generales XXX, en la que R9 significa un grupo alquilo C1-3 , y XL, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y Hal2 significa un átomo de fluoro, cloro o bromo o un radical R9, para la preparación de compuestos de la fórmula general XLI, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , se lleva a cabo tal como se describe en el Esquema 8. La reacción de benzaldehidos de la fórmula general XLI, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , con una amina de la fórmula general H2NR2, en la que R2 está definido como se menciona precedentemente, para dar un compuesto de la fórmula general XLII, en la que R1'1 y R2 están definidos como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , es una aminación reductora. Ésta se efectúa según procedimientos conocidos, por ejemplo con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, convenientemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano, eventualmente bajo la adición de ácido acético .
Esquema XX X XLIII XLIV XLV La reacción de una amina de la fórmula general XXX, en la que R9 significa un grupo alquilo C1-3 , con una halógeno-nitropiridina de la fórmula general XLIII, en la que R1"1 está definido como se menciona precedentemente y Hal1 significa un átomo de cloro o bromo, se efectúa según procedimientos conocidos, por ejemplo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, diclorometano, metanol o DMSO y, convenientemente, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o carbonato de potasio, a una temperatura de 20°C a 100°C. La subsiguiente reducción del grupo nitro de un compuesto de la fórmula general XLIV, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , en compuestos de la fórmula general XLV, en la que R1'1 está definido como se menciona precedentemente y R9 significa un grupo alquilo C1-3 , se lleva a cabo como se describe en el Esquema 8.
Esquema 12 R5— A — R4— B— R3 -COOH XLVI R5— A — R — B— R3 ^ NH I XLVIII 2 El enlace amida de ácidos carboxilicos de la fórmula general XLVI, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, y aminas de la fórmula general H2NR2, en la que R2 está definido como se menciona precedentemente, para formar amidas de ácidos carboxilicos de la fórmula general XLVII, en la que todos los radicales están definidos como se menciona precedentemente, se lleva a cabo tal como se describe en el Esquema 1.
La reducción de amidas de ácidos carboxilicos de la fórmula general XLVII en aminas de la fórmula general XLVIII, en la que todos los radicales e'stán definidos como se menciona precedentemente, se efectúa según condiciones de reacción estándares, preferiblemente en presencia de un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio y un disolvente tal como tetrahidrofurano a 40°C hasta 100°C.
DESCRIPCIÓN DEL MÉTODO PARA LA UNIÓN DEL RECEPTOR HBK1 Células CHO, que expresan el receptor hBKl, se cultivan en „Medio modificado de Dulbecco" . De cultivos confluentes se retira el medio, las células se lavan con tampón PBS, se raspan y se aislan mediante centrifugación. A continuación, las células se homogeneizan en suspensión, el producto homogeneizado se centrifuga y se vuelve a suspender. Después de la determinación del contenido proteico se congela a -80°C la preparación de membrana, asi obtenida. Después de la descongelación se incuban 200 µ? del producto homogeneizado (50 a 100 g de proteina/ensayo ) durante 60 minutos a la temperatura ambiente con 0.5 a 1.0 nM de Kallidin ( DesArglO , Leu9 ) , [3, 4-prolil-3, 3H (N) ] y concentraciones crecientes de la sustancia de ensayo en un volumen total de 250 µ? . La incubación se finaliza mediante rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B, que han sido previamente tratados con polietileniminas (0.3%) . La radiactividad unida a la proteina se mide con un TopCount NXT . Como unión no especifica se define la radiactividad unida en presencia de 1.0 µ? de Kallidin (DesArglO, Leu9) , [ 3 , 4 -prolil-3 , 43H (N ) ] . El análisis de la curva de concentración-unión se efectúa con ayuda de una adaptación de la curva, no lineal, sustentada por ordenador. A partir de los datos, asi obtenidos, se determina para la sustancia de ensayo del correspondiente valor Ki . Con el fin de demostrar que los compuestos de la fórmula general I con diferentes elementos estructurales muestran actividades antagonistas del receptor Bl de bradiquinina , se indican en la siguiente Tabla los valores Ki, los cuales se obtuvieron con el protocolo de ensayo que antecede. A este respecto, se ha de señalar que los compuestos se seleccionaron en relación con sus distintos elementos estructuralesy no para destacar compuestos específicos : Ejemplo Ki [nM] (1) 6.2 (13) 2.1 (22) 7 (53) 2.4 Ejemplo Ki [nM] (55) 0.7 (59) 6.3 (61) 3.3 (66) 4.6 (67) 0.4 (72) 2.8 (73) 6.8 (77) 8.7 (78) 5.8 (97) 6.7 (102) 5.0 (109) 6.0 (114) 4.4 (117) 0.99 (130) 5.7 (180) 5.2 (181) 7.1 (182) 4.8 (183) 6.6 Ejemplo Ki [nM] (184 ) 1.3 (186) 3.4 (188) 9.4 (216) 4.9 (227) 4.8 (269) 7.8 (303) 6.32 (323) 2.8 (325) 0.94 (326) 6.5 (334 ) 8.65 (335) 9.37 (338) 1.11 (352) 9.2 (353) 6.1 (356) 8.8 (358) 3.5 (360) 4.4 (361) 7.4 Ejemplo Ki [??] (365) 2.4 (367) 2.7 (368) 1.52 (369) 3.8 (372) 2.39 (381) 8.1 (383) 6.2 (384) 9.3 (385) 6.4 (386) 6.3 (389) 3.7 (392) 8.3 (393) 1.6 (394 ) 1.04 (397) 7.5 (398) 0.74 (399) 3 (400) 0.79 (401) 2.7 Ejemplo Ki [nM] (402) 9.3 (404 ) 2.8 (418) 1.2 (419) 0.65 (420) 9.1 (421) 8.7 (423) 3.4 (424 ) 1.4 (425) 8.3 (428) 6.3 (435) 1.5 (439) 7.5 (441) 4.6 (444) 6.9 (445) 5.6 (448) 0.82 (451) 9 (458) 4.3 (463) 2 Ejemplo K± [??] (464 ) 1.5 (465) 3.8 (468) 1 (469) 8 (471) 4.1 (472) 0.68 (473) 1.8 (474) 1.4 (475) 2.4 (476) 2.35 (477) 5.8 (478) 1 (492) 3.2 (576) 0.85 (577) 0.34 (580) 6.2 (582) 9.3 (584) 9.0 (586) 5.1 Ejemplo Ki [nM] (587) 9.5 (588) 1.5 (589) 5.1 (591) 1.9 (592) 2.8 (613) 9.7 (614) 2 (616) 3.7 (619) 1.2 (620) 5.9 (621) 5.8 (623) 3.4 (624) 8 (630) 5.5 INDICACIONES En virtud de sus propiedades farmacológicas los nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan para el tratamiento de enfermedades y síntomas patológicas que, al menos en parte, son provocados por la estimulación de receptores Bl de bradiquinina . En virtud de su efecto farmacológico, las sustancias se adecúan para el tratamiento (a) de dolores agudos, tales como, por ejemplo, dolores de muelas, dolores peri- y post-operativos, dolores traumáticos, dolores musculares, dolores por quemaduras, dolores en el caso de quemaduras por el sol, neuralgia del trigémino, dolores en el caso de cólicos, asi como espasmos del tracto gastrointestinal o del útero; (b) de dolores viscerales, tales como, por ejemplo., dolores de la pelvis crónicos, dolores ginecológicos, dolores antes y durante la menstruación, dolores en el caso de pancreatitis, en el caso de úlcera péptica, en el caso de cistitis intersticial, en el caso de cólico de ríñones, en el caso de agina de pecho, dolores en el caso de colon irritable, en el caso de dispepsia no ulcerosa y en el caso de gastritis, dolores del tórax no cardiacos y dolores en el caso de isquemia del miocardio e infarto de corazón; (c) de dolores neuropáticos, tales como, por ejemplo., polineuropatías dolorosas, dolores en el caso de neuropatía diabética, dolores neuropáticos asociados con el SIDA, dolores en el caso de lumbago, neuralgia no asociada a herpes, en el caso de neuralgia post-zoster, en el caso de lesiones de los nervios, en el caso de trauma cráneo-encefálico, dolores en el caso de lesiones de los nervios como consecuencia de toxinas o quimioterapia, dolores fantasma, dolores en el caso de esclerosis múltiple, en el caso de desgarre de la raíz nerviosa y lesiones dolorosas de nervios individuales condicionadas por trauma; (d) de dolores inflamatorios / inducidos por el receptor del dolor en relación con enfermedades tales como osteoartritis , artritis reumatoide, fiebre reumática, tendo-sinovitis , tendinitis, gota, vulvodinia, lesiones y enfermedades de los músculos y fascias (lesiones musculares, fibromialgia) , osteoartritis , artritis juvenil, espondilitis, gota-artritis, psoriasis-artritis, fibromialgia, miositis, migraña, enfermedades dentales, influenza y otras infecciones víricas tales como enfriamientos, lupus eritematoso sistémico, (e) de dolores tumorales relacionados con enfermedades cancerígenas tales como leucemia linfática o mieloica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, linfogranulomatosis , linfosarcomas , tumroes malignos sólidos y metástasis extendidas; (f) de enfermedades de dolor de cabeza tales como, por ejemplo., dolores de cabeza de diversa génesis, dolor de cabeza en racimo, migraña (con o sin aura) y dolor de cabeza por tensión . Además, los compuestos se adecúan para el tratamiento (g) de alteraciones inflamatorias relacionadas con enfermedades de las vías respiratoriastales como asma bronquial, incluido asma alérgico (atópico y no atópico) , asi como broncoespasmos en el caso de esfuerzos, asma condicionado por el trabajo, exacerbación viral o bacteriana de una enfermedad asmática y otras enfermedades asmáticas no condicionadas por alergia; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , incluido enfisema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda en el adulto (SDRA) , bronquitis, inflamación pulmonar, rinitis alérgica (estacional y de todo el año) , rinitis vasomotora y enfermedades de pulmones y neumocomiosis tales como aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis; (h) de fenómenos inflamatorios en el caso de quemaduras por el sol y quemaduras, edemas después de traumas por quemaduras, edemas cerebrales y angio-edemas , enfermedades intestinales, incluidas enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveitis; enfermedades inflamatorias de la piel (tales como, por ejemplo., psoriasis y eczemas), enfermedades vasculares del tejido conjuntivo, lupus, distensiones y fracturas; (i) de diabetes mellitus y sus secuelas (tales como, por ejemplo., vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética) y de sgintomas diabéticos en el caso de insulitis (por ejemplo, hiperglicemia, diuresis, proteinuria y excreción renal incrementada de nitritos y calicreína) ; (j) de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer; (k) de sepsis y choque séptico tras infecciones bacterianas o tras trauma; (1) de síndromes provocados por prurito y reacciones alérgicas de la piel; (m) de osteoporosis ; (n) de epilepsia; (o) de lesiones del sistema nervioso central; (p) de heridas y lesiones de los tejidos; (q) de inflamaciones de las encías; (r) de hiperplasia benigna de la próstata y vejiga hiperactiva; (s) de prurito; (t) de vitíligo; (u) de trastornos de la movilidad de regiones respiratorias, genito-urinales , gastro-intestinales o vasculares y (v) de fiebre post-operativa . Junto a la adecuidad como productos terapéuticos humanos, estas sustancias son también útiles en la terapia de medicina veterinaria de animales domésticos, animales exóticos y animales útiles. Para el tratamiento de dolores puede ser ventajoso combinar los compuestos de acuerdo con la invención con sustancias estimulantes tales como cafeína u otros principios activos analgésicos. Si para el tratamiento de la causa de los dolores se dispone de principios activos adecuados, éstos se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención. Si, independientemente del tratamiento de los dolores, están indicados también además otros tratamientos médicos, por ejemplo contra la hipertensión o diabetes, entonces los principios activos necesarios para ello también se pueden combinar con los compuestos de acuerdo con la invención. Para una terapia de combinación entran en consideración, por ejemplo, los siguientes compuestos: Antirreumáticos no esteroides (ARNE) : inhibidores de COX-2, tales como derivados del ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucloxinico, carprofeno, fenhufeno, fenoprofenf, fiuprofeno, fiulbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico , tioxaprofeno ) , derivados de ácido acético ( indometacina, acemetacina, alcofenac, isoxepac, oxpinax, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina, zomepirac) , derivados de ácido fenámico (ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifenil-carboxilico, oxicamos (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) , derivados de ácido salicilico (ácido acetilsalicílico, sulfasalazina, por qué no también mesalazina, olsalazina y pirazolonas (apazona, bezpiperilona , feprazona, mofebutazona , oxifenbutazona , fenilbutazona, por qué no también propifenazona y metamizol, y coxibas (celecoxib, valecoxib, rofecoxib, etoricoxib) . Agonistas del receptor de opiato tales como, por ejemplo., morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol, buprenorfina . Agonistas de cannabinoides tales como, por ejemplo., GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW-843166, GW-842166X, PRS-211375. Bloqueadores del canal de sodio tales como, por ejemplo., carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, pregabalina, tectina, NW-1029, CGX-1002. Bloqueadores del canal de calcio de tipo N tales como, por ejemplo., ziconitida, NMED-160, SP1-860. Moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos tales como, por ejemplo., SR-57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram. Corticosteroides tales como, por ejemplo., betametasona , budesonida, cortisona, dexametasona , hidrocortisona , metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona . Antagonistas del receptor Hl de histamina tales como, por ejemplo., bromofeniramina, clorofeniramina , dexclorofeniramina , triprolidina , clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina , hidroxizina, metdijazina, prometazina, trimeprazina azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina , levocetirizina .
Antagonistas del receptor H2 de histamina tales como, por ejemplo., cimetidina, famotidina y ranitidina. Inhibidores de la bomba de protones tales como, p.ej., omeprazol, pantoprazol, esomeprazol. Antagonistas de leucotrienos e inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como, por ejemplo., zafirlukast , montelukast, pranlukast y zileuton. Anestésicos locales tales como, por ejemplo., ambroxol, lidocaina . Agonistas y antagonistas de VR1 tales como, por ejemplo., NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001, A G-517.
Agonistas del receptor de nicotina tales como, por ejemplo., ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380, CGX1204. Antagonistas del receptor P2X3 tales como, por ejemplo., A-317491, ISIS-13920, AZD-9056. Agonistas y antagonistas de NGF tales como, por ejemplo., RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207. Antagonistas de NKl y NK2 tales como, por ejemplo., DA-5018, R-116301, CP-728663, ZD-2249. Antagonistas de NMDA tales como, por ejemplo., NER-MD- 11, CNS-5161, EAA-090, AZ-756, CNP-3381. Moduladores del canal de potasio tales como, por ejemplo., CL-888, ICA-69673, retigabina.
Moduladores de GABA tales como, por ejemplo., lacosamida . Moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos tales como, por ejemplo., SR-57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina , citalopram, flibanserina . Agentes terapéuticos anti-migraña tales como, por ejemplo., sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan. La dosificación necesaria para conseguir un efecto analgésico asciende, en el caso de administración intravenosa, convenientemente a 0.01 hasta 3 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1 hasta 1 mg/kg, y en el caso de administración oral a 0.1 hasta 8 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.5 hasta 3 mg/kg, en cada caso 1 a 3 veces al día. Los compuestos preparados de acuerdo con la invención pueden ser administrados por vía intravenosa, subcutánes, intramuscular, intrarrectal , intranasal, por inhalación, transdermal u oral, en donde para la inhalación son adecuadas, en especial, formulaciones de aerosol. Pueden incorporarse en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones. aerosoles de dosificación o supositorios, eventualmente junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes, por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona , ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol , agua/polietilenglicol, propilenglicol , alcohol cetilestearílico , carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa tal como grasa dura.
PARTE EXPERIMENTAL Para los compuestos preparados se presentan, por norma general, espectros IR, XH-RMN y/o de masas. Las relaciones indicadas en los agentes eluyentes se refieren a unidades de volumen de los respectivos' disolventes. Las unidades de volumen indicadas en el caso del amoniaco se refieren a una solución concentrada de amoniaco en agua. En la medida en que no se indique de otro modo, las soluciones de ácidos, bases y sales utilizadas en los tratamientos de las soluciones de reacción son sistemas acuosos de las concentraciones indicadas. Para las purificaciones cromatográficas se utiliza gel de sílice de la firma Millipore (MATREX™, 35-70 µp?) o Alox (E. Merck, Darmstadt, óxido de aluminio 90 estandarizado, 63-200 µp?, n° de Artículo: 1.01097.9050). En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abreviaturas: CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol DC crornatograma en capa fina DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida D SO dimetilsulfóxido HATU hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , N'-tetrametiluronio tere. terciario TBTU tetrafluoroborato de 2- ( ltf-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano Se utilizaron los siguientes métodos de HPLC analíticos : Método 1 : Columna : XTerram MS C18, 2.5 µ?, 4.6 x 30 mm Detección : 210 - 420 nm Eluyente A: agua / ácido fórmico al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo/ácido fórmico al 0.1 % gradiente : Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 3.1 2.0 98.0 1.0 4.5 2.0 98.0 1.0 5.0 95.0 5.0 1.0 Método 2: Columna: Microsorb C18, 3 µ?, 4.6 x 50 MI Detección : 220 - 320 nm Eluyente A: agua / TFA al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo / TFA al 0.1 % gradiente : Método 3: Columna: XTerra1M MS C18, 3.5 µ?, 4.6 x 50 m Detección : 210 - 420 nm Eluyente A: agua / ácido fórmico al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo /ácido fórmico al 0.1% gradiente : Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 0.0 95.0 5.0 1.0 0.1 95.0 5.0 1.0 7.1 2.0 98.0 1.0 7.9 2.0 98.0 1.0 8.0 95.0 5.0 1.0 Método 4: Columna : Zorbax Stable Bond C18, 3.5 µ?, 4.6 x 75mm Detección: 230 - 360 nm Eluyente A: agua / ácido fórmico al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo /ácido fórmico al 0.1% gradiente : Método 5: Columna: Interchim Strategy C18, Detección: 220 - 320 nm Eluyente A: agua / TFA al 0.1 Eluyente B: acetonitrilo gradiente : Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 0.0 95.0 5.0 3.0 0.3 95.0 5.0 3.0 2.0 2.0 98.0 3.0 .2.4 2.0 98.0 3.0 2.45 95.0 5.0 3.0 2.8 95.0 5.0 3.0 Método 6: Columna : Merck Cromolith Speed RODRP18e, 4.6 x 50mm Detección: 190 - 400 nm Eluyente A: agua / ácido fórmico al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo /ácido fórmico al 0. % gradiente : Método 7: Columna: Waters SunFire C18, 3.5 µ?, 4.6 x 50 mm Detección: 210 - 500 nm Eluyente A: agua / TFA al 0.1% Eluyente B: acetonitrilo / TFA al 0.1% Gradiente: Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 0.0 95.0 5.0 1.5 2.0 2.0 98.0 1.5 3.0 2.0 98.0 1.5 3.4 95.0 5.0 1.5 Método 8: Columna: Waters XBridge C18, 3.5 µ?, 4.6 x 50 mm Detección: . 210 - 500 nm Eluyente A: agua / TFA al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo / TFA al 0.1 % Gradiente : Método 9: Columna: Merck Chromolith™ Flash RP18e,4.6 x 25mm Detección: 190 - 400 nm Eluyente A: agua / ácido fórmico al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo/ácido fórmico al 0.1% Gradiente : Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 0.0 90.0 10.0 1.6 2.7 10.0 90.0 1.6 3.0 10.0 90.0 1.6 3.3 90.0 10.0 1.6 Método 10: Columna: Merck Chromolith™ Flash RP18e,4.6 x 25mm Detección: 210 - 400 nm Eluyente A: agua / TFA al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo / TFA al 0.1 % Gradiente : Método 11: Columna: Waters XBridge C18, 3.5 µ?, 4.6 x 50 mm Detección: 210 - 500 nm Eluyente A: agua / TFA al 0.1 % Eluyente B : acetonitrilo / TFA al 0.1 % Gradiente: Tiempo en % de % de Caudal en min A B mL/min 0.0 95.0 5.0 1.5 2.0 0.0 100.0 1.5 3.0 0.0 100.0 1.5 3.4 95.0 5.0 1.5 Método 12: Columna: YMC Pack ODS-AQ, 3.0 µ?, 4.6 x 75 mm Detección : 230 - 360 nm Eluyente A: agua / ácido fórmico al 0.1 % Eluyente B: acetonitrilo/ácido fórmico al 0.1% Gradiente : Se utilizó el siguiente equipo de microondas: Biotage EmrysOptimizer™ PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES la) Una mezcla a base de 1.0 g (4.07 mmol) de cloruro de ácido 2 , 3-diclorobencenosulfónico, 0.33 g (4.89 mmol) de hidrocloruro de metilamina, 2.73 mi (19.55 mmol) de trietilamina y 20 mi de diclorometano se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava a continuación en cada caso una vez con HC1 1N, solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y luego se concentra hasta sequedad. C7H7C12N02S (240.11) [M+H]+ = 240/242/244 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.50 Se dispone una mezcla a base de 0.9 g (3.75 mmol) de producto a base de la y 20 mi de DMF y se combina con 1.55 g (11.24 mmol) de carbonato de potasio y 0.49 mi (4.50 mmol) de éster etílico de ácido 3-bromopropiónico . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se mezcla con agua. Se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan tres veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. C11H13CI2NO4S (326.20) [M+H]+ = 326/328/330 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.45 le) Una mezcla a base de 1.15 g (3.53 mmol) de producto a base de Ib, 0.74 g (17.63 mmol) de hidróxido de litio monohidrato, 15 mi de THF y 15 mi de agua se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Luego el THF se separa en vacio y el residuo se acidifica con HC1 concentrado. La mezcla de reacción se extrae a continuación tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El producto bruto se mezcla triturando con dietiléter y se filtra con succión. C10HiiCl2NO4S (312.17) [M+H]+ = 310/312/314 DC: gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.03 Id) Una mezcla a base de 5.0 g (30.63 mmol) de l-piridin-4-il-piperazina, 4.32 g (30.63 mmol) de l-fluoro-4-nitrobenceno (Aldrich) , 10.62 mi (76.59 mmol) de trietilamina y 100 mi de DMF se calienta durante 50 min a reflujo y, a continuación, se concentra hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / etanol / amoniaco 12:1:0.1 a 10:1:0.1). Ci5H16 402 (284.31) [M+H]+ = 285 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.52 Una mezcla a base de 4.95 g (17.41 mmol) de producto a base de Id, 0.6 g de paladio sobre carbono (10%), 120 mi de diclorometano y 20 mi de metanol se hidrogena durante cinco horas en el autoclave a la temperatura ambiente. A continuación, se filtra con succión y la torta de filtración se hierve todavía seis veces con diclorometano / metanol 1:1 y se filtra de nuevo con succión. Los filtrados reunidos se concentran en vacío hasta sequedad. Ci5H18N4 (254.33) [M+H]+ = 255 lf ) Una mezcla a base de 1.25 g (4.00 mmol) de producto a base de le, 2.0 mi (14.34 mmol) de trietilamina, 1.28 g (4.00 mmol) de TBTU y 7 mi de DMF se agita durante 45 min a la temperatura ambiente. Luego se agrega 1.0 g (3.93 mmol) de producto a base de le y se continúa agitando durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se sacude en agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se seca sobre Na2S04 y se concentra hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano con metanol al 5-20 %) . C25H27CI2N5O3S (548.49) [M+H]+ = 548/550/552 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 4:1, valor de Rf = 0.65 Ejemplo 2 Una mezcla a base de 0.5 g (2.17 mmol) de ?7-(1-bencilpiperidin-4-il ) -ftalimida (Bioorg. Med. Chem. Lett . 11, 2001, 2325-2330), 0.33 g (2.17 mmol) de hidrocloruro de 4-cloropiridina, 1.2 mi (8.69 mmol) de trietilamina y 2.4 mi de etanol absoluto se calienta durante una hora en el microondas hasta 150°C. La mezcla de reacción se diluye a continuación con etanol y el precipitado resultante se separa por filtración. El filtrado se concentra hasta sequedad y el producto bruto se purifica mediante preparativa . Ci8H17N302 x C2HF3O2 (421.37) [M+H]+ = 308 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.07 min 2b) Una mezcla a base de 0.3 g (0.71 mmol) de producto a base de 2a, 0.09 g (1.42 mmol) de hidrato de hidrazina al 80% y 6 mi de etanol absoluto se calienta a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfria a continuación hasta 0°C y el precipitado resultante se separa por filtración. El filtrado se concentra hasta sequedad. C10H15N3 (177.25) [M+H]+ = 178 2c) El Ejemplo 2 se prepara análogamente a lf a partir de 0.22 g (0.71 mmol) de producto a base de le, 0.24 g (1.35 mmol) de producto a base de 2b, 0.3 mi (2.13 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.71 mmol) de TBTU en 5.5 mi de DMF.
C2oH24 l2N403S (471.40) [M+H]+ = 471/473/475 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.2 Ejemplo 3 Una mezcla a base de 0.99 g (4.00 mmol) de cloruro de 4-metoxi-2.3. ß-trimetil-bencenosulfonilo, 0.69 g (4.51 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de ß-alanina, 2.23 mi (15.98 mmol) de trietilamina y 20 mi de diclorometano se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava a continuación con HC1 0.5 M, solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. C15H23NO5S (329.41) [M+H]+ = 330 DC: gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.43 3b) Una mezcla a base de 1.24 g (3.76 mmol) de producto a base de 3a, 0.84 mi (13.55 mmol) de yoduro de metilo, 1.04 g (7.53 mmol) de carbonato de potasio anhidro y 10 mi de DMF se agita durante cinco horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a continuación en vacio hasta sequedad y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se lava con agua, solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio hasta sequedad . C16H25 O5S (343.44) [M+H]+ = 344 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.52 El ácido se prepara análogamente a le a partir de 1.29 g (3.76 mmol) de producto a base de 3b, 0.79 g (18.80 mmol) de hidróxido de litio monohidrato, 15 mi de THF y 15 mi de agua.
C14H2iN05S (315.39) [M+H]+ = 316 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.07 3d) El Ejemplo 3 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.47 mmol) de producto a base de 3c, 0.12 g (0.47 mmol) de producto a base de le, 0.2 mi (1.43 mmol) de trietilamina y 0.15 g (0.48 mmol) de TBTU en 8 mi de DMF. C29H37 504S (551.70) [M+H]+ = 552 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.38 El Ejemplo 4 se prepara análogamente a lf a partir de 0.39 g (1.26 mmol) de producto a base de le, 0.24 g (1.26 mmol) de 4 - ( 4 -metilpiperazin-l-il ) -anilina (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0.35 mi (2.51 mmol) de trietilamina y 0.50 g (1.32 mmol) de HATU en 5 mi de DMF. C2iH26Cl2N403S (485.43) [M+H]+ = 485/487/489 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 2.64 min Ejemplo 5 5a se prepara análogamente a lf a partir de 0.39 g (1.26 mmol) de producto a base de le, 0.24 g (1.26 mmol) de 4- (4-metilpiperazin-l-il) -anilina (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0.35 mi (2.51 mmol) de trietilamina y 0.50 g (1.32 mmol) de HATU en 5 mi de DMF. C25H32CL2N405S (571.52) 5b) Una mezcla a base de 0.60 g (1.05 mmol) de producto a base de 5a, 3 mi de TFA y 3 mi de diclorometano se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa. C2oH24Cl2N403S (471.40) [M+H]+ = 471/473/475 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 2.58 min Ejemplo 6 El Ejemplo 6 se prepara análogamente a lf a partir de 0.22 g (0.71 mmol) de producto a base de le, 0.12 g (0.78 mmol) de 3- ( 4-m'etilpiperazin-l-il ) -propilamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2003, 2131-2136), 0.30 mi (2.13 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.71 mmol) de TBTU en 5.5 mi de THF.
[ +H]+ = 451/453/455 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 7 El Ejemplo 7 se prepara análogamente a If a partir de 0.22 g (0.71 mmol) de producto a base de le, 0.14 g (0.71 mmol) de 4- ( 1-metilpiperidin- -il ) -amina (JW Pharmalab) , 0.30 mi (2.13 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.71 mmol) de TBTU en 5.5 mi de THF. C22H27CI2 3O3S x C2HF3O2 (598.46) [M+H]+ = 484/486/488 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.57 min Ejemplo 8 8a se prepara análogamente a Id a partir de 0.5 g (3.90 mmol) de 4 -dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 0.44 g (4.18 mmol) de 1-fluoro-4 -nitrobenceno (Aldrich) y 1.33 mi (76.59 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. Ci3H19N302 (249.31) [M+H]+ = 250 8b) Una mezcla a base de 1.66 g (6.67 mmol) de producto a base de 8a, 0.17 g de paladio sobre carbono (5%) y 132 mi de etanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. A continuación, el catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C13H21N3 (219.33) [M+H]+ = 220 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.1 El Ejemplo 8 se prepara análogamente a If a partir de 0.22 g (0.71 mmol) de producto a base de le, 0.16 g (0.71 mmol) de producto a base de 8b, 0.30 mi (2.13 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.71 mmol) de TBTU en 5.5 mi de THF. C23H3oCl2 403S x 2C2HF302 (741.53) [ +H]+ = 513/515/517 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.46 min Se disponen 13 mi de anhídrido de ácido acético y se mezclan lentamente con 8 mi de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calienta durante 1.5 horas hasta 50°C y luego se combina con 80 mi de diclorometano . Bajo enfriamiento en un baño de hielo se añaden a continuación 5.0 g (19.66 mmol) . Se agita durante una hora a la temperatura ambiente y después se concentra hasta sequedad. El residuo se mezcla con solución semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1) . Ci6Hi8N40 (282.34) [M+H]+ = 283 A 60°C, una mezcla a base de 10.63 mi de hidruro de litio y aluminio 2 en THF (21.25 mmol) y 50 mi de THF se combina lentamente con 3.0 g (10.63 mmol) de producto a base de 9a. La mezcla de reacción se agita durante ocho horas a 60°C y durante cuatro horas a la temperatura ambiente. Bajo enfriamiento en un baño de hielo se añaden a continuación 20 mi de agua. Se filtra sobre Celite y se continúa lavando con THF y diclorometano. El filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se mezcla con diclorometano, se lava con agua y lejía de sosa 1 M, se seca sobre solución de sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1) .
Ci6H2oN4 (268.36) El Ejemplo 9 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.48 mmol) de producto a base de le, 0.14 g (0.51 mmol) de producto a base de 9b, 0.13 mi (0.96 mmol) de trietilamina y 0.19 g (0.51 mmol) de HATU en 5 mi de DMF. C26H29C12 503S (562.51) [M+H]+ = 562/564/566 HPLC (Método 2): tiempo de retención = 2.86 min Una mezcla a base de 1.0 g (9.70 mmol) de N-metil-ß- alanina (Convertex) , 24 mi de dioxano, 12 mi de agua y 2.68 g (19.38 mmol) de carbonato de potasio anhidro se combina, bajo enfriamiento con hielo, con 2.33 g (10.66 mmol) de anhídrido de Boc. La mezcla de reacción se agita durante tres días a la temperatura ambiente. Después, el dioxano se retira en vacío. El residuo acuoso se extrae con acetato de etilo (desechar las fases en acetato de etilo) , a continuación se acidifica ligeramente con ácido clorhídrico 1 M y luego se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos en diclorometano se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad. C9H17N04 (203.24) [M+H]+ = 204 10b) 10b se prepara análogamente a lf a partir de 1.85 g (9.10 mmol) de producto a base de 10a, 2.32 g (9.10 mmol) de producto a base de Ib, 3.81 mi (27.31 mmol) de trietilamina y 2.92 g (9.10 mmol) de TBTU en 80 mi de DMF. C24H33 503 (439.55) [M+H]+ = 440 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.49 10c) Una mezcla a base de 3.20 g (7.28 mmol) de producto a base de 10b, 20 mi de TFA y 60 mi de diclorometano se agita durante 30 min a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / etanol / amoniaco 9:1:0.1 a 4:1:0.1) . C19H25N5O (339.43) [M+H]+ = 340 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.25 Una mezcla a base de 0.1 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.056 g (0.25 mmol) de cloruro de ácido 1-naftilsulfónico, 0.137 mi (0.98 mmol) de trietilamina y 5 mi de diclorometano se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / etanol / amoniaco 12:1:0.1) . C29H31N5O3S (529.65) [M+H]+ = 530 diclorometano / metanol / amoniaco 0.44 El Ejemplo 11 se prepara análogamente a lOd a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.052 g (0.25 mmol) de cloruro de ácido 2-clorobencenosulfónico, 0.14 mi (98 mmol) de trietilamina en 5 mi de diclorometano. C25H28C1N503S (514.04) [M+H]+ = 514/516 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.47 Ejemplo 12 El Ejemplo 12 se prepara análogamente a lOd a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.047 g (0.25 mmol) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico, 0.14 mi (98 mmol) de trietilamina en 5 mi de diclorometano . C26H31N5O3 S (493.62) [ +H]+ = 494 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.43 13a) Una mezcla a base de 2.0 g (14.69 mmol) de 3,5- dimetilanisol y 20 mi de diclorometano se combina bajo enfriamiento en un baño de hielo con 5.85 mi (88.0 mmol) de ácido clorosulfónico . La mezcla de reacción se agita luego durante 20 min a la temperatura ambiente y, a continuación, se vierte sobre 50 mi de hielo-agua. Se extrae con 100 mi de diclorometano . Los extractos orgánicos se lavan con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad.
[M+H]+ = 234/236 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 9:1, valor de Rf = 0.46 13b) El Ejemplo 13 se prepara análogamente a lOd a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.058 g (0.25 mmol) de producto a base de 13a, 0.14 mi (98 mmol) de trietilamina en 5 mi de diclorometano. C28H35N504S (537.67) [M+H]+ = 538 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.62 Ejemplo 14 El Ejemplo 14 se prepara análogamente a lOd a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.047 g (0.25 mmol) de cloruro de ácido m-toluenosulfónico, 0.14 mi (98 mmol) de trietilamina en 5 mi de diclorometano. C26H31N 5O3S (493.62) [ +H]+ = 494 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.47 El Ejemplo 15 se prepara análogamente a lOd a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.047 g (0.25 mmol) de cloruro de ácido o-toluenosulfónico , 0.14 mi (98 mmol) de trietilamina en 5 mi de diclorometano . C26H31N5O3 S (493.62) [M+HJ+ = 494 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.37 min El Ejemplo 16 se prepara análogamente a lOd a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 10c, 0.043 g (0.25 mmol) de cloruro de ácido bencenosulfónico, 0.14 mi (98 mmol) de trietilamina en 5 mi de diclorometano.
C25H29 503S (479.60) [M+H]+ = 480 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.40 min Una mezcla a base de 1.03 g (6.28 mmol) de l-(4-piridil ) -piperazina (Girindus) y 50 mi de diclorometano se combina con 1.0 g (6.28 mmol) de N- (2-oxoetil) -carbamato de tere. -butilo (Aldrich) . La mezcla de reacción se agita luego durante 30 min a la temperatura ambiente, a continuación se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 2.66 g (12.56 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y luego se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se añaden otros 60 mi de diclorometano y la mezcla de reacción se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / etanol / amoniaco 14:1:0.1 a 10:1:0.1). Ci6H26 402 (306.40) [M+H]+ = 307 17b) Una mezcla a base de 0.36 g (1.19 mmol) de producto a base de 17a, 1.19 mi (15.50 mmol) de TFA y 2 mi de diclorometano se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. C Hi8N4 x 2C2HF302 (434.33) [M+H]+ = 207 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 0.98 min 17c) El Ejemplo 17 se prepara análogamente a lf a partir de 0.22 g (0.71 mmol) de producto a base de le, 0.34 g (0.78 mmol) de producto a base de 17b, 0.50 mi (3.56 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.71 mmol) de TBTU en 5.5 mi de THF. C2iH27Cl2 503S x 2C2HF302 (728.49) + = 500/502/504 (Método 2) : tiempo de retención 18a se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.64 mmol) de producto a base de le, 0.17 g (0.64 mmol) de éster tere . -butilico 4- ( -aminobutil ) -piperazin-1-carboxilico (J. Med. Chem. 47, 2004, 4300-4315), 0.27 mi (1.92 mmol) de trietilamina y 0.21 g (0.64 mmol) de TBTU en 5 mi de THF. C23H36CL2 405S (551.53) [M+H]+ = 551/553/555 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 30:1, valor de Rf = 0.1 18b) Una mezcla a base de 0.29 g (0.53 mmol) de producto a base de 18a, 0.53 mi de TFA y 1 mi de diclorometano se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se- lava con solución saturada de hidrógeno- carbonato de sodio. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrae todavía tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. C18H28CI2 4O3S (451.41) [M+H]+ = 451/453/455 HPLC (Método 2): tiempo de retención = 2.22 min 19a) Una mezcla a base de 5.0 mi (45.13 mmol) de N- metilpiperazina y 0.73 g (6.00 mmol) de 4-fluorobenzonitrilo (Aldrich) se calienta durante 12 horas hasta 80°C. Luego se concentra hasta sequedad y el residuo se mezcla con agua. Se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. C12H15N3 (201.27) [M+H]+ = 202 DC : gel de sílice, diclorometano / etanol 95:5, valor de Rf = 0.31 19b) Una mezcla a base de 1.17 g (5.81 mmol) de producto a base de 19a, 0.3 g de níquel Raney y 50 mi de solución amoniacal metanólica se hidrogena en el autoclave a 50°C. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. Ci2H19N3 (205.30) [M+H]+ = 206 El Ejemplo 19 se prepara análogamente a lf a partir de 0.16 g (0.50 mmol) de producto a base de le, 0.10 g (0.50 mmol) de producto a base de 19b, 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 3 mi de DMF. C22H28Cl2N403S x HC1 (535.91) [M+H]+ = 499/501/503 HPLC (Método 3) : tiempo de retención = 3.49 min Una mezcla a base de 0.5 g (4.99 mmol) de N-metilpiperazina (Aldrich) , 1.41 g (4.99 mmol) de N-(4-brombutil) -ftalimida (Fluka), 0.86 mi (4.99 mmol) de DIPEA y 9.3 mi de acetonitrilo se calienta durante 45 min en el microondas hasta 120°C. Después se concentra hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 98:2). Ci7H23 302 (301.38) [M+H]+ = 302 20b) Una mezcla a base de 1.94 g (6.44 mmol) de producto a base de 20a, 1.61 g (25.75 mmol) de hidrato de hidrazina y 15 mi de etanol absoluto se calienta durante 5.5 horas en el autoclave hasta 120°C. El precipitado resultante se separa por filtración. El filtrado se concentra luego hasta sequedad . C9H21N3 (171.28) El Ejemplo 20 se prepara análogamente a lf a partir de 0.50 g (1.61 mmol) de producto a base de 1c, 0.55 g (3.22 mmol) de producto a base de 20b, 0.67 mi (4.83 mmol) de trietilamina y 0.52 g (1.61 mmol) de TBTU en 30 mi de DMF. C19H3oCl2 403S x 2HC1 (538.36) [M+H]+ = 465/467/469 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.15 min Ejemplo 21 21a) Una mezcla a base de 2.06 g (12.62 mmol) de 1-piridin- 4-il-piperazina (Girindus), 2.00 g (12.62 mmol) de 2-cloro- 5-nitropiridina (Fluka) y 50 mi de diclorometano se agita durante 15 min a la temperatura ambiente y, a continuación, se combina con 6.31 mi (12.62 mmol) de lejía de sosa 2 M. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente y luego se combina con 300 mi de diclorometano y 100 mi de solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%. Después de la separación de fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto se mezcla agitando con 100 mi de dietiléter / etanol 2:1, se separa por filtración y se seca. C14H15N502 (285.30) [M+H]+ = 286 DC : gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.10 21b) Una mezcla a base de 1.75 g (6.13 mmol) de producto a base de 21a, 0.4 g de paladio sobre carbono (10%), 100 mi de diclorometano y 50 mi de metanol se hidrogena durante cinco horas en el autoclave a la temperatura ambiente. A continuación, el catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. El residuo se mezcla agitando con 100 mi de dietiléter / etanol 2:1 y se filtra con succión. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 95:5:0.5) . Ci4Hi7 5 (255.32) [M+H]+ = 256 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.37 21c) El Ejemplo 21 se prepara análogamente a lf a partir de 0.11 g (0.35 mmol) de producto a base de le, 0.089 g (0.35 mmol) de producto a base de 21b, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.42 mmol) de TBTU en 15 mi de THF. C24H26Cl2N603S (549.47) [M+H]+ = 549/551/553 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 2.7 min 22a se prepara análogamente a 3a a partir de 3.00 g (12.78 mmol) de producto a base de 13a, 2.16 g (14.06 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de ß-alanina, 7.13 mi (51.13 mmol) de trietilamina en 70 mi de diclorometano . Ci4H21N05S (315.39) [M+H]+ = 316 DC: gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.23 22b) 22b se prepara análogamente a 3b a partir de 4.06 g (12.87 mmol) de producto a base de 22a, 2.40 mi (38.62 mmol) de yoduro de metilo, 3.56 g (25.75 mmol) de carbonato de potasio anhidro en 40 mi de DMF.
C15H23 O5S (329.41) [M+H]+ = 330 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 2:1, valor de Rf = 0.36 22c) El ácido se prepara análogamente a le a partir de 3.83 g (11.63 mmol) de producto a base de 22b, 2.44 g (58.13 mmol) de hidróxido de litio monohidrato en 30 mi de THF y 30 mi de agua. C13H19N05S (301.36) [M+H]+ = 302 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 1:1, valor de Rf = 0.12 22d) El Ejemplo 22 se prepara análogamente a lf a partir de 0.13 g (0.42 mmol) de producto a base de 22c, 0.089 g (0.35 mmol) de producto a base de 21b, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.42 mmol) de TBTU en 15 mi de THF. C27H34N604S (538.66) [M+H]+ = 539 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.6 min El Ejemplo 23 se prepara análogamente a lf a partir de 0.30 g (1.00 mmol) de producto a base de 22c, 0.22 g (1.00 mmol) de producto a base de 8b, 0.42 mi (2.99 mmol) de trietilamina y 0.32 g (1.00 mmol) de TBTU en 15 mi de DMF. C26H38 404S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.47 min Ejemplo 24 El Ejemplo 24 se prepara análogamente a lf a partir de 0.25 g (0.80 mmol) de producto a base de 3c, 0.18 g (0.80 mmol) de producto a base de 8b, 0.33 mi (2.39 mmol) de trietilamina y 0.26 g (0.80 mmol) de TBTU en 10 mi de DMF. C27H40 4O4S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.50 min El Ejemplo 25 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.66 mmol) de producto a base de 22c, 0.14 g (0.73 mmol) de 4 - ( l-metilpiperidin-4-il ) -amina (J Pharmalab) , 0.28 mi (1.99 mmol) de trietilamina y 0.21 g (0.66 mmol) de TBTU en 50 mi de THF. C27H 0 O4 S x C2HF3O2 (587.65) [M+H]+ = 474 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 3.03 min El Ejemplo 26 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.66 mmol) de producto a base de 22c, 0.14 g (0.73 mmol) de 4- ( 4 -metilpiperazin-l-il ) -anilina (J. ed. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387), 0.28 mi (1.99 mmol) de trietilamina y 0.21 g (0.66 mmol) de TBTU en 5 mi de THF. C24H34N404S x C2HF302 (588.65) [ +H]+ = 475 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.50 min Se dispone una mezcla a base de 1.00 g (6.31 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina (Fluka), 1.32 mi (9.46 mmol) de trietilamina y 2 mi de metanol y se combina lentamente con 1.13 g (8.83 mmol) de 4 -dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) . La solución de reacción se enfria bruscamente a continuación con cloruro de sodio semisaturado, el precipitado resultante se filtra con succión y se seca. C12H18N402 (250.30) 27b) 27b se prepara análogamente a 8b a partir de 1.50 g (5.99 mmol) de producto a base de 27a, 0.20 g de paladio sobre carbono (10%) y 15 mi de metanol. Ci2H2oN4 (220.31) Una mezcla a base de 0.11 g (0.35 mmol) de producto a base de 22c y 2.0 mi de cloruro de tionilo se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. Ci3H18ClN04S (319.81) 27d) Una mezcla a base de 0.11 g (0.34 mmol) de producto a base de 27c, 0.091 g (0.41 mmol) de producto a base de 27b, 0.18 mi (1.03 mmol) de DIPEA y 45 mi de THF se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa. Luego, con ayuda de HCl 4 M en dioxano, se prepara el hidrocloruro . 25H37N5O4 S x 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 2.73 min Una mezcla a base de 1.50 g (6.84 mmol) de l-(2-aminoet.il ) -4-bencilpiperazina (Maybridge.) , 1.64 g (7.52 mmol) de anhídrido de Boc y 30 mi de diclorometano se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después, la solución de reacción se diluye con 100 mi de diclorometano y se lava con lejía de sosa 1 M y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad . C18H29 3O2 (319.44) HPLC (Método 4): tiempo de retención = 2.6 min Una mezcla a base de 2.10 g (6.57 mmol) de producto a base de 28a, 0.25 g de paladio sobre carbono (10%) y 30 mi de metanol se hidrogena durante 15 horas en el autoclave a la temperatura ambiente. A continuación, el catalizador se filtra con succión y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad . CiiH23N304 (229.32) [M+H]+ = 230 DC : gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.08 Una mezcla a base de 1.18 g (6.32 mmol) de 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (Acta Chem. Scand. Ser. B 42, 1988, 373- 377), 1.45 g (6.32 mmol) de producto a base de 28b y 2.2 ral de DIPEA se calienta durante 50 min hasta 130°C en el microondas. La mezcla de reacción se combina con acetato de etilo y solución semisaturada de carbonato de potasio y luego se separan las fases. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 95:5:0.5). Ci8H3oN402S (334.46) [M+H]+ = 335 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.37 28d) Una mezcla a base de 1.61 g (4.81 mmol) de producto a base de 28c, 3.70 mi de TFA y 30 mi de diclorometano se agita durante seis horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye a continuación con diclorometano y se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%. La fase acuosa se extrae todavía dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 90:10:1) . C13H22N4 (234.34) [M+H]+ = 235 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.10 28e) El Ejemplo 28 se prepara análogamente a lf a partir de 0.11 g (0.35 mmol) de producto a base de 22c, 0.082 g (0.35 mmol) de producto a base de 28d, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.42 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C26H39 5O4 S (517.69) [M+H]+ - 518 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.4 min Ejemplo 29 29a) 29a se prepara análogamente a 28c a partir de 0.12 g (0.80 mmol) de hidrocloruro de 4 -cloropiridina (Aldrich), 0.20 g (0.80 mmol) de W-metil-N- (2-piperidin-4-il-etil) -benzamida (J. Med. Chem. 33, 1990, 1880-1887), 0.23 mi (1.68 mmol) de trietilamina en 5 mi de etanol . C20H25N3O (323.43) [M+H]+ = 324 29b) Una mezcla a base de 0.52 g (1.61 mmol) de producto a base de 29a, 10 mi de lejía de potasa 2 M y 10 mi de etanol se calienta a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta la mitad y después se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad . C13H21N3 (219. [M+H]+ = 220 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.46 El Ejemplo 29 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.46 mmol) de producto a base de 22c, 0.10 g (0.46 mmol) de producto a base de 29b, 0.15 mi (1.09 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF . C26H38 404S x HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.41 Una mezcla a base de 3.25 g (26.60 mmol) de 3 , 5-dimetilfenol (Aldrich), 3.20 g (28.52 mmol) de tere. -butilato de potasio y 40 mi de DIVISO se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Luego se añaden gota a gota 3.80 g (27.34 mmol) de bromoetilmetiléter (Aldrich) y se agita durante otras dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con dietiléter. Los extractos orgánicos se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. CuHi602 (180.24) [M+H]+ = 181 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 9:1, valor de Rf = 0.31 30b se prepara análogamente a 13a a partir de 4.30 g (23.86 mmol) de producto a base de 30a y 5.60 g (48.6 mmol) de ácido clorosulfónico en 100 mi de diclorometano . CnH15C10 S (278.75) DC: gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1, valor de Rf = 0.06 30a se prepara análogamente a 3a a partir de 1.70 g (6.10 mmol) de producto a base de 30b, 1.20 g (7.81 mmol) de hidrocloruro de éster etílico de ß-alanina, 2.60 mi (18.65 mmol) de trietilamina en 30 mi de diclorometano. Ci6H25N06S (359.44) [M+H]+ = 360 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1, valor de Rf = 0.51 30d se prepara análogamente a 3b a partir de 1.90 g (5.29 mmol) de producto a base de 30c, 1.10 g (7.75 mmol) de yoduro de metilo, 1.50 g (10.85 mmol) de carbonato de potasio anhidro en 30 mi de DMF. C17H27N06S (373.47) [M+H]+ = 374 El ácido se prepara análogamente a le a partir de 1.70 g (4.55 mmol) de producto a base de 30d, 0.80 g (20.00 mmol) de hidróxido de sodio en 30 mi de etanol y 10 mi de agua. C15H23N06S (345.41) [M+H]+ = 346 El Ejemplo 30 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.39 mmol) de producto a base de 30e, 0.10 g (0.39 mmol) de producto a base de 21b, 0.10 mi (0.99 mmol) de trietilamina y 0.14 g (0.44 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5mldeDMF. C29H38N605S (582.72) [M+H]+ = 583; DC : gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.44 El Ejemplo 31 se prepara análogamente a lf a partir de 0.16 g (0.46 mmol) de producto a base de 30e, 0.10 g (0.46 mmol) de producto a base de 29b, 0.11 mi (1.09 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C28H42 4O5S x HC1 (583.18) [M+H]+ = 547; DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.52 Ejemplo 32 Una mezcla a base de 3.00 g (18.81 mmol) de 2-cloro-5-nitropirimidina (Apin) , 3.07 g (18.81 mmol) de l-(4-piridil ) -piperazina (Girindus), 9.40 mi (18.81 mmol) de lejía de sosa 2 M en 80 mi de diclorometano se agita durante 2.5 horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluye con 100 mi de diclorometano y se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto se mezcla triturando con una mezcla a base de 50 mi de agua y 30 mi de acetato de etilo, se separa por filtración y se seca. Ci3H14N602 (286.29) [M+H]+ = 287 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.6 min 32b) 32b se prepara análogamente a 21b a partir de 1.93 g (6.74 mmol) de producto a base de 32a y 0.3 g de paladio sobre carbono (al 10%) en 60 mi de diclorometano y 30 mi de metanol . Ci3H16N6 (256.31) [M+H]+ = 257 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 8:2, valor de Rf=0.11 32c) El Ejemplo 32 se prepara análogamente a lf a partir de 0.11 g (0.35 mmol) de producto a base de 22c, 0.090 g (0.35 mmol) de producto a base de 32b, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.42 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C26H33 7O S (539.65) [ +H]+ = 540 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.9 min Ejemplo 33 33a) Una mezcla a base de 0.68 g (2.91 mmol) de 4-(4-dimetilamino-piperidin-l-il ) -benzaldehído (Tetrahedron 57, 2001, 4781-4785), 15 mi de amoniaco 2 M en etanol y 0.10 g de níquel Raney se hidrogena a la temperatura ambiente en el autoclave. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. Ci4H23 3 (233.35) 33b) El Ejemplo 33 se prepara análogamente a 27d a partir de 0.27 g (0.84 mmol) de producto a base de 27c, 0.63 g (2.68 mmol) de producto a base de 33a, 0.22 mi (1.26 mmol) de DIPEA en 3 mi de diclorometano . C27H4o 404S x 2HC1 (589.62) [M+H]+ = 517 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.46 min Una mezcla a base de 4.97 mi (59.50 mmol) de pirrolidina y 100 mi de diclorometano se combina lentamente, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 5.00 g (23.80 mmol) de ( -bromometil-fenil ) -acetonitrilo (Tetrahedron 47, 1991, 3969-3980) . Después, la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacio hasta sequedad . Ci3Hi6N2 (200.28) [ +H]+ = 201 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.58 34b) Una mezcla a base de 4.70 g (23.47 mmol) de producto a base de 34a, 0.5 g de níquel Raney y 50 mi de solución amoniacal metanólica se hidrogena en el autoclave a 50°C. A continuación, el catalizador se separa por filtración filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C13H20 2 (204.31) [M+H]+ = 205 34c) Una mezcla a base de 4.09 g (20.00 ramol) de producto a base de 34b, 5.62 mi (40.00 mmol) de trietilamina y 100 mi de diclorometano se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, lentamente con 2.17 mi (22.00 mmol) de éster etílico de ácido clorofórmico (Aldrich) . Después se agita durante cinco horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría bruscamente a continuación con agua y se extrae con MTB-éter. Los extractos orgánicos se lavan dos veces con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1) . Ci6H24 202 (276.37) [M+H]+ = 277 34d) Una mezcla a base de 3.60 g (13.03 mmol) de producto a base de 34c y 25 mi de THF se combina lentamente con 51.05 mi (51.05 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) . Después se agita durante dos horas a la temperatura ambiente y durante dos horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfria luego bruscamente con agua y lejía de sosa al 15% y se agita todavía durante una hora a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1). C14H22 2 (218.34) [M+H]+ = 219 34e) El Ejemplo 34 se prepara análogamente a lf a partir de 0.11 g (0.35 mmol) de producto a base de 22c, 0.076 g (0.35 mmol) de producto a base de 34d, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.42 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C2-7H39N3O4S (501.68) [M+H]+ = 502 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.1 min Ejemplo 35 35a) Una mezcla a base de 0.33 g (2.34 mmol) de l-fluoro-4-nitrobenceno (Aldrich) , 0.30 g (2.34 mmol) de 3-dimetilamino-piperidina (Chess), 0.46 mi (3.27 mmol) de trietilamina y 4 mi de DMF se agita durante seis horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfria luego bruscamente con agua y se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. Ci3H19N302 (249.31) [M+H]+ = 250 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.56 35b) Una mezcla a base de 0.25 g (1.00 mmol) de producto a base de 35a, 30 mg de níquel Raney y 10 mi de acetato de etilo se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C13H21N3 (219.33) DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.25 El Ejemplo 35 se prepara análogamente a lf a partir de 0.16 g (0.50 mmol) de producto a base de le, 0.11 g (0.50 mmol) de producto a base de 35b, 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 3 mi de DMF. C23H30CI2N4O3S x HC1 (539.14) [M+H]+ = 513/515/517 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.43 min Ejemplo 36 Una mezcla a base de 2.50 g (13.35 mmol) de 3-piperazin-l-il-benzonitrilo (Tetrahedron 55, 1999, 13285-13300), 3.00 g (13.75 mmol) de anhídrido Boc, 2.40 mi (13.78 mmol) de DIPEA y 50 mi de THF se agita durante cuatro horas a la temperatura ambiente y luego se concentra en vacio hasta sequedad. El residuo se recoge en agua y se extrae con dietiléter. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. Ci6H2iN302 (287.36) [M+Na]+ = 310 36b se prepara análogamente a 34b a partir de 4.40 g (15.31 mmol) de producto a base de 36a, 0.7 g de níquel Raney y 45 mi de solución amoniacal metanólica. Ci6H25N302 (291.39) [M+H]+ = 292 36c) 36c se prepara análogamente a lf a partir de 0.40 g (1.33 mmol) de producto a base de 22c, 0.43 g (1.46 mmol) de producto a base de 36b, 0.56 mi (3.98 mmol) de trietilamina y 0.43 g (1.33 mmol) de TBTU en 10 mi de THF. C29H42N406S (574.73) [M+H]+ = 575 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.53 36d) El Ejemplo 36 se prepara análogamente a 18b a partir de 0.50 g (0.57 mmol) de producto a base de 36c, 0.44 mi de TFA en 5 mi de diclorometano. C18H28CI2N4O3S x C2HF3O2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 2.95 min Una mezcla a base de 2.00 g (12.25 mmol) de l-(4- piridil ) -piperazina (Girindus), 1.65 g (14.70 mmol) de tere . -butilato de potasio y 50 mi de DMSO se agita durante 30 min a la temperatura ambiente y después se combina con 2.25 g (12.25 mmol) de 1-bencilmetilamino-2-cloroetano (Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 996-1007). La mezcla de reacción se agita durante una noche a la temperatura ambiente y, a continuación, se vierte sobre hielo/agua. Se extrae cuatro veces con diclorometano . Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1) . Ci9H26 4 (310.44) [M+H]+ = 311 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.22 37b) Una mezcla a base de 1.78 g (5.73 mmol) de producto a base de 37a, 0.40 g de hidróxido de paladio y 50 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a 40°C. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1). Ci2H2o 4 (220.31) [M+H]+ = 221 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.13 37c) El Ejemplo 37 se prepara análogamente a lf a partir de 0.11 g (0.35 mmol) de producto a base de 22c, 0.072 g (0.35 mmol) de producto a base de 37b, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.42 mmol) de TBTU en 7 mi de THF. C25H37N504S x 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.5 min Ejemplo 38 Se dispone una mezcla a base de 4.44 g (33.29 mmol) de cloruro de aluminio (Merck) y 16 mi de dicloroetano y se combina lentamente y, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 1.24 mi (17.44 mmol) de cloruro de acetilo (Aldrich) . Se deja agitar durante 30 min a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden lentamente a la mezcla de reacción 3.00 g (15.85 mmol) de 1- ( 1 , 2 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [d] azepin-3-il) -etanona (J. Med.Chem. 46, 2003, 4952-4964) en 7 mi de dicloroetano. Después de agitar durante dos horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla a base de HC1 6 M y hielo. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrae todavía tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se mezcla triturando con dietiléter, se separa por filtración y se seca. Ci4Hi7 02 (231.29) [M+H]+ = 232 38b) Una mezcla a base de 2.86 g (12.37 mmol) de producto a base de 38a y 79 mi de lejía de sosa 2.5 M se combina lentamente a la temperatura ambiente con 2.48 mi (48.23 mmol) de bromo. La mezcla de reacción se agita después durante una hora a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se extrae con MTB-éter. La fase acuosa se mezcla a continuación, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con HC1 concentrado y un poco de solución de disulfito de sodio. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca en la estufa de secado por aire circulante a 30°C. C13H15NO3 (233.26) [M+H]+ = 234 38c) Una mezcla a base de 2.12 g (9.09 mmol) de producto a base de 38b y 20 mi de HC1 6 M se calienta durante 3.5 días hasta 100°C. La mezcla de reacción se enfria luego con una mezcla a base de hielo y etanol. El precipitado resultado se separa por filtración, se lava con un poco de acetona enfriada y dietiléter y se seca en el desecador. C11H13NO2 x HC1 (227.69) [M+H]+ = 192 38d) Una mezcla a base de 2.03 g (8.92 mmol) de producto a base de 38c y 3.36 mi (89.16 mmol) de ácido fórmico se combina primeramente lentamente con 0.94 mi (17.83 mmol) de lejía de sosa al 50% y luego se combina con 2.66 mi (35.66 mmol) de solución de formalina al 37%. La mezcla de reacción se calienta durante dos horas hasta 70°C y después se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se mezcla con agua y HC1 concentrado y se concentra otra vez hasta sequedad. El producto bruto se mezcla triturando con un poco de agua enfriada con hielo, se separa por filtración y se seca en la estufa de aire circulante a 60°C. Ci2Hi5N02 x HC1 (241.71) [M+H] + = 206 38e) 38e se prepara análogamente a lf a partir de 2.00 g (8.27 mmol) de producto a base de 38d, 18.20 mi (9.10 mmol) de amoniaco 0.5 M en dioxano (Aldrich) , 3.46 mi (24.82 mmol) de trietilamina y 3.19 g (9.93 mmol) de TBTU en 30 mi de THF. Ci2H16N20 (204.27) [M+H]+ = 205 HPLC (Método 2): tiempo de retención = 1.54 min 38f ) Una mezcla a base de 5.20 mi (5.20 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) y 18 mi de THF se calienta hasta 50°C y se combina lentamente con 0.84 g (2.64 mmol) de producto a base de 38e. La mezcla de reacción se agita después durante 30 min a 50°C. A continuación, se enfria hasta -20°C y la mezcla de reacción se enfria bruscamente, primero con una mezcla a base de agua y THF, luego con lejía de sosa 2 M. Se agita durante una hora a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se recoge en diclorometano y se lava con solución saturada de hidrógeno-sulfato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. Ci2H18N2 (190.28) [M+H]+ = 191 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 2.21 min 38 El Ejemplo 38 se prepara análogamente a lf a partir de 0.19 g (0.63 mmol) de producto a base de 22c, 0.12 g (0.63 mmol) de producto a base de 38f, 0.26 mi (1.89 mmol) de trietilamina y 0.20 g (0.63 mmol) de TBTU en 5 mi de THF. C25H35N3O4 S x C2HF3O2 (587.65) [M+H]+ = 474 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.98 min Ejemplo 39 39a) Una mezcla a base de 1.50 g (6.07 mmol) de éster bencílico de ácido 4-oxo-azepan-l-carboxí lico (Tyger) , 20 mi (40.00 mmol) de dimetilamina 2 M en THF (Aldrich) y 0.34 mi (6.07 mmol) de ácido acético se agita durante 20 min a la temperatura ambiente y después se combina con 3.82 g (18.00 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio (Aldrich). Se deja agitar durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina a continuación con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol al 4-12% + amoniaco al 10%) . C16H24 2O2 (276.37) [M+H]+ = 277 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.12 min 39b) Una mezcla a base de 1.00 g (3.62 mmol) de producto a base de 39a, 0.10 g de paladio sobre carbono (10%) y 30 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C8H18N2 (142.24) [M+H]+ = 143 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.12 39c se prepara análogamente a Id a partir de 0.56 g (4.37 mmol) de producto a base de 39b. 0.64 g (4.50 mmol) de -fluoro-nitrobenceno (Aldrich) , 0.65 mi (4.60 mmol) de trietilamina en 5 mi de DMF. Ci4H21N302 (263.34) [M+H]+ = 264 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.60 39d) 39d se prepara análogamente a 8b a partir de 0.94 g (3.55 mmol) de producto a base de 39c y 0.10 g de paladio sobre carbono (10%) en 30 mi de metanol. Ci4H23N302 (233.35) DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.15 El Ejemplo 39 se prepara análogamente a lf a partir de 0.30 g (1.00 mmol) de producto a base de 22c, 0.23 g (1.00 mmol) de producto a base de 39d, 0.42 mi (3.00 mmol) de trietilamina y 0.32 g (1.00 mmol) de TBTU en 15 mi de DMF. C27H4o 404S x HC1 (553.16) [M+H]+ = 517 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.42 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.50 min El Ejemplo 40 se prepara análogamente a lf a partir de 0.16 g (0.50 mmol) de producto a base de le, 0.12 g (0.50 mmol) de producto a base de 39d, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF . C24H32CI2N4O3S x HC1 (563.97) [M+H]+ = 527/529/531 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 6:1:0.2, valor de Rf = 0.48 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.53 min 41a se prepara análogamente a Id a partir de 1.00 g (5.87 mmol) de dietil-piperidin-4 -ilmetil-amina (Chem.Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.83 g (5.87 mmol) de 4-fluoro-nitrobenceno (Aldrich) y 1.14 mi (8.20 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. C16H25N302 (291.39) [M+H]+ = 292 DC: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.5 41b) Una mezcla a base de 0.40 g (1.37 mmol) de producto a base de 41a, 0.10 g de paladio sobre carbono (10%) y 30 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. Ci6H27N3 (261.41) DC : gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0.1 El Ejemplo 41 se prepara análogamente a lf a partir de 0.40 g (1.34 mmol) de producto a base de 22c, 0.35 g (1.34 mmol) de producto a base de 41b, 0.47 mi (3.35 mmol) de trietilamina y 0.43 g (1.34 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C29H44N404S x HC1 (581.21) [M+H]+ = 545 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.42 min Ejemplo 42 42a) 42a se prepara análogamente a Id a partir de 1.88 (12.00 ramol) de dimetil- (2-piperidin-4-il-etil) -amina Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 1.69 g (12.00 mmol) de fluoro-nitrobenceno (Aldrich) , 2.37 mi (17.00 mmol) trietilamina en 15 mi de DMF. C15H23N3O2 (277.36) [M+H]+ = 278 DC : gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0 42b) Una mezcla a base de 0.30 g (1.08 mmol) de producto a base de 42a, 0.10 g de paladio sobre carbono (10%) y 30 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. C15H25 3 (247.38) 42c) El Ejemplo 42 se prepara análogamente a lf a partir de 0.33 g (1.08 mmol) de producto a base de 22c, 0.27 g (1.08 mmol) de producto a base de 42b, 0.38 mi (2.70 mmol) de trietilamina y 0.35 g (1.08 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C28H42 404S (530.72) [M+H]+ = 531 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.41 min Una mezcla a base de 0.15 g (0.25 mmol) de producto a base de 36d, 0.025 mi (0.40 mmol) de yoduro de metilo (Aldrich) , 0.10 mi (0.75 mmol) de carbonato de potasio y 5 mi de acetonitrilo se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina luego con TFA al 10%, y el producto se separa mediante HPLC preparativa . C25H36 404S x C2HF3O2 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 2.99 min Una mezcla a base de 0.72 g (4.61 mmol) de dimetil-(2-piperidin-4-il-etil ) -amina (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 0.73 g (4.61 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina (Fluka), 1.30 g (9.41 mmol) de carbonato de potasio y 100 mi de THF se agita a lo largo del fin de semana a la temperatura ambiente. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol al 19: 1 a 4:1) . Ci4H22 402 (278.35) [M+H]+ = 279 44b) Una mezcla a base de 0.26 g (0.93 mmol) de producto a base de 44a, 0.05 g de paladio sobre carbono (10%) y 30 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C14H24N4 (248.37) [M+H]+ = 249 44c) El Ejemplo 44 se prepara análogamente a lf a partir de 0.12 g (0.40 mmol) de producto a base de 22c, 0.10 g (0.40 mmol) de producto a base de 44b, 0.069 mi (0.50 mmol) de trietilamina y 0.14 g (0.44 mmol) de TBTU en 40 mi de THF y 5 mi de DMF. C27H4iN504S x 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 45 45a se prepara análogamente a 44a a partir de 1.00 g (5.87 mmol) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm.
Bull. 42, 1994, 74-84), 0.93 g (5.87 mmol) de 2-cloro-5-nitropiridina (Fluka) y 1.70 g (12.30 mmol) de carbonato de potasio en 100 mi de THF. Ci5H2 N402 (292.38) [M+H]+ = 293 Una mezcla a base de 0.20 g (0.68 mmol) de producto a base de 45a, 0.03 g de paladio sobre carbono (10%) y 30 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. Ci5H26 4 (262.39) [M+H]+ = 263 45c) El Ejemplo 45 se prepara análogamente a lf a partir de 0.16 g (0.53 mmol) de producto a base de 22c, 0.14 g (0.53 mmol) de producto a base de 45b, 0.096 mi (0.69 mmol) de trietilamina y 0.19 g (0.58 mmol) de TBTU en 40 mi de THF y 5 mi de DMF . C28H43N504S x 2HC1 (618.66) [M+H]+ = 546 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 46 46a) 46a se prepara análogamente a Id a partir de 3.00 g (15.21 mmol) de 2-piperazin-l-il-l-pirrolidin-l-il-etanona (Chess), 2.15 g (15.21 mmol) de l-fluoro- -nitrobenceno (Aldrich) y 3.07 mi (22.00 mmol) de trietilamina en 25 mi de DMF. C16H22 403 (318.37) [M+H]+ = 319 DC : gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0. 46b) Una mezcla a base de 3.00 g (9.42 mmol) de producto a base de 46a, 0.30 g de paladio sobre carbono (10%) y 200 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. Ci6H24 40 (288.39) DC: gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0.42 46c) 30.00 mi (30.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) se disponen en 50 mi de THF y a la temperatura ambiente se combinan con una mezcla a base de 2.70 g (9.36 mmol) de producto a base de 46b y 20 mi de THF. La mezcla de reacción se agita luego durante tres horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con lejía de sosa al 20%. El precipitado resultante se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. Ci6H26N4 (274.40) El Ejemplo 46 se prepara análogamente a lf a partir de 0.30 g (1.00 mmol) de producto a base de 22c, 0.27 g (1.00 mmol) de producto a base de 46c, 0.35 mi (2.50 mmol) de trietilamina y 0.32 g (1.00 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C29H43N505S x HC1 (594.21) [M+H]+ = 558 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.43 min El Ejemplo 47 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.66 mmol) de producto a base de 22c, 0.14 g (0.66 mmol) de 4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) -fenilamina (Med. Chem. Res. 9, 1999, 149-161), 0.28 mi (1.99 mmol) de trietilamina y 0.21 g (0.66 mmol) de TBTU en 5 mi de THF. C25H36 404S (488.64) [M+H].+ = 489 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.42 min Ejemplo 48 48a se prepara análogamente a lf a partir de 0.24 g (1.45 mmol) de ácido 4 -nitrobenzoico (Aldrich) , 0.19 g (1.45 mmol) de dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 0.21 mi (1.52 mmol) de trietilamina y 0.49 g (1.52 mmol) de TBTU en 8 mi de DMF. C14H19N3O3 x C2HF3O2 (391.34) [M+H]+ = 278 HPLC (Método 2): tiempo de retención = 2.29 min 48b) Una mezcla a base de 0.36 g (0.92 mmol) de producto a base de 48a, 0.092 g de paladio sobre carbono (10%) y 5 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. Después, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C14H21N3O x C2HF3O2 (361.36) [M+H]+ = 248 HPLC (Método 2): tiempo de retención = 0.66 min El Ejemplo 48 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.18 g (0.50 mmol) de producto a base de 48b, 0.21 mi (1.49 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 3 mi de THF. C27H38 405S x C2HF3O2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.48 min El Ejemplo 49 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.11 g (0.50 mmol) de ( -aminofenil ) - ( 4 -metilpiperazin-l-il ) -metanona (J. Org. Chem. 24, 1959, 459-463), 0.21 mi (1.49 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 3 mi de THF. C25H34 405S x C2HF302 (616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.47 min 50a se prepara análogamente a lf a partir de 0.60 g (4.34 mmol) de ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (Pharm. Acta Helv. 44, 1969, 637-643), 0.56 g (4.34 mmol) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 0.64 mi (4.56 mmol) de trietilamina y 1.46 g (4.56 mmol) de TBTU en 24 mi de DMF. Ci3H20N4O x 2C2HF302 (476.37) HPLC (Método 2) : tiempo de retención = 0.65 min 50b) Una mezcla a base de 0.64 g (1.99 mmol) de producto a base de 27c, 1.90 g (2.39 mmol) de producto a base de 50a, 0.08 g (0.33 mmol) de DMAP y 16 mi de clorobenceno se calienta durante 39 horas hasta 15°C. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. El producto se obtiene mediante HPLC preparativa. C26H37 505S x C2HF302 (645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.44 min Una mezcla a base de 0.26 g (1.11 mmol) de producto a base de 39d, 0.27 g (1.22 mmol) de anhídrido Boc, 0.17 mi (1.22 mmol) de trietilamina y 15 mi de diclorometano se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con . solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra vacio hasta sequedad C19H31 3O2 (333.47) [M+H]+ = 334 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.40 min 51b) 0.13 g (3.40 mmol) de hidruro de litio y aluminio se disponen en 5 mi de THF, se calienta hasta 60°C y se mezclan con 0.38 g (1.14 mmol) de producto a base de 51a en 5 mi de THF. La mezcla de reacción se calienta después durante cuatro horas a reflujo y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se enfria bruscamente con agua y lejía de sosa 1 M. El precipitado resultante se separa por filtración sobre Celite y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. C15H25N3 (247.38) DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 4:1:0.2, valor de Rf = 0.68 El Ejemplo 51 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.12 g (0.50 mmol) de producto a base de 51b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.55 mmol) de TBTU en 8 mi de DMF. C28H42N404S x HC1 (567.18) [M+H]+ = 531 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.5 min Ejemplo 52 0.70 mi (7.36 mmol) de anhídrido de ácido acético se disponen bajo una atmósfera de nitrógeno y se mezclan lentamente, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 0.42 mi (9.06 mmol) de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calienta durante dos horas hasta 50-60°C y, a continuación, se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 0.50 g (2.28 mmol) de producto a base de 8b en 7 mi de diclorometano . Después de agitar durante 20 minutos a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1). C14H21 3O (247.34) [M+H]+ = 248 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 0.50 min 52b se prepara análogamente a 51b a partir de 0.17 g (4.51 mmol) de hidruro de litio y aluminio y 0.58 g (2.34 mmol) de producto a base de 52a en 10 mi de THF. C14H23N3 (233.35) DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.5 El Ejemplo 52 se prepara análogamente a lf a partir de 0.21 g (0.68 mmol) de producto a base de 22c, 0.24 g (0.68 mmol) de producto a base de 52b, 0.28 mi (2.04 mmol) de trietilamina y 0.22 g (0.68 mmol) de TBTU en 4 mi de THF. C27H4o 404S x C2HF302 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.50 min 53a se prepara análogamente a 3a a partir de 4.50 g (19.17 mmol) de producto a base de 13a, 1.69 g (21.10 mmol) de N-metilaminoetanol (BASF), 6.68 mi (47.90 mmol) de trietilamina en 150 mi de diclorometano . C12H19N04S (273.35) [M+H]+ = 274 DC: gel de sílice, diclorometano / etanol 19:1, valor de Rf = 0.43 53b) Una mezcla a base de 5.15 g (18.84 mmol) de producto a base de 53a, 1.75 g (6.60 mmol) de cloruro de tetrabutil-amonio (Fluka) y 80 mi de tolueno se combina a 0°C, primero con 100 mi de lejía de sosa al 35%, luego con 4.18 mi (28.26 mmol) de éster tere . -butílico de ácido bromoacético en 20 mi de tolueno. La mezcla de reacción se agita a continuación durante 1.5 horas a la temperatura ambiente y después se diluye con dietiléter. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lava cuatro veces con agua hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo 4:1). Ci8H29N06S (387.49) [M+H]+ = 388 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 7:3, valor de Rf = 0.59 Una mezcla a base de 6.80 g (17.55 mmol) de producto a base de 53b, 8 mi de TFA y 100 mi de diclorometano se agita durante 2.5 horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se mezcla con lejía de sosa 1 M y se extrae dos veces con acetato de etilo (desechar los extractos orgánicos) . La fase acuosa se acidifica con HC1 2 M y luego se extrae otra vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. Ci4H21N06S (331.29) [ +H]+ = 332 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.4 min 53d) 53d se prepara análogamente a 28c a partir de 1.00 g (6.10 mmol) de hidrocloruro de 4-cloro-2-metilpiridina (Alfa Aesar) y 2.08 g (12.20 mmol) de N-met il-N-piperidin-4 -ilmetil-acetamida (documento DE 1100635, Rhóne-Poulenc, 1961) . C15H23 3O (261.36) [M+H]+ = 262 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 1.9 min Una mezcla a base de 1.37 g (5.24 mmol) de producto base de 53d y 15 mi de HCI semiconcentrado se calienta reflujo durante cuatro días. La mezcla de reacción alcaliniza con lejía de sosa al 20% y se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. C13H21N3 (219.33) [M+H]+ = 220 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.48 5 El Ejemplo 53 se prepara análogamente a If a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53e, 0.10 mi (0.75 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 8 mi de THF y 1 mi de DMF. C27 H40N4O5 S x HC1 (569.16) [M+H]+ = 533 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.1 min Ejemplo 54 54a) 54a se prepara análogamente a lf a partir de 2.00 g (8.27 mmol ) de producto a base de 38d, 8.28 mi (16.55 mmol) de metilamina 2 M en THF (Aldrich) , 3.46 mi (24.82 mmol) de trietilamina y 3.19 g (9.93 mmol) de TBTU en 30 mi de THF. Ci3Hi8N20 (218.29) [M+H]+ = 219 DC: gel de sílice, diclorometano/metanol 8:2, valor de Rf=0.14 54b) 54b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.00 g (4.58 mmol) de producto a base de 54a y 9.00 mi (9.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 en THF (Aldrich) en 30 mi de THF. C13H20 2 (204.31) [ +H]+ = 205 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 8:2, valor de Rf=0.07 54c) El Ejemplo 54 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.088 g (0.30 mmol) de producto a base de 54b, 0.10 mi (0.75 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C27H39 30¾S x HC1 (554.14 ) [M+H]+ = 518 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.1 min Ejemplo 55 Una mezcla a base de 3.20 g (34.00 mmol) de 2-aminopiridina (Aldrich) , 2.75 g (11.31 mmol) de ácido 4 -bromoacetilbenzoico ( Fluorochem) y 100 mi de etanol se calienta a reflujo durante seis horas y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca. Ci4H10 2O2 (238.24) [M+H]+ = 239 55b se prepara análogamente a 27c a partir de 1.7 g (7.14 mmol) de producto a base de 55a y 30 mi de cloruro de tionilo . C14H9C1N20 x HC1 (293.15) 55c) 2.10 g (7.14 mmol) de producto a base de 55b en 100 mi de diclorometano se mezclan, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 25 mi (50.00 mmol) de metilamina 2 M en THF (Aldrich) . La mezcla de reacción se agita después durante dos horas a la temperatura ambiente y, a continuación, se concentra en vacio hasta sequedad. El residuo se mezcla triturando con agua, se separa por filtración y se seca. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97:3). Ci5H13N30 (251.28) [M+H]+ = 252 Una mezcla a base de 0.70 g (2.79 mmol) de producto base de 55c, 0.15 g de paladio sobre carbono (20%), 100 de metanol y 30 mi de diclorometano se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. Ci5H17N30 (255.32) [M+H]+ = 256 55e) 55e se prepara análogamente a 38f a partir de 0.80 g (3.13 mol) de producto a base de 55d y 20.00 mi (20.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 50 mi de piridina. C15H19N3 (241.33) [M+H]+ = 242 55f ) El Ejemplo 55 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.42 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.41 mmol) de producto a base de 55e, 0.14 mi (0.99 mmol) de trietilamina y 0.15 g (0.46 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF.
C29H38 4O5 S x HC1 (591.16) [M+H]+ = 555 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1, valor de Rf=0.26 Ejemplo 56 56a) 56a se prepara análogamente a 27c a partir de 1.35 g (5.59 mmol) de ácido l-bencil-pirrolidina-3-carboxílico (J. Org. Chem. 33, 1968, 3637-3639) y 10 mi de cloruro de tionilo . C12H14CINO x HC1 (260.16) 56b) 56b se prepara análogamente a 55c a partir de 1.45 g (5.57 mmol) de producto a base de 56a y 10 mi (50.00 mmol) de metilamina 2 M en THF (Aldrich) en 50 mi de THF.
Ci3H18N20 (218.29) [M+H]+ = 219 56c) Una mezcla a base de 1.10 g (5.04 mmol) de producto a base de 56b, 0.20 g de hidróxido de paladio y 40 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a 50°C. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C6Hi2N20 (128.17) [M+H]+ = 129 56d) 56d se prepara análogamente a 28c a partir de 0.76 g (5.07 mmol) de hidrocloruro de 4 -cloropiridina (Aldrich) , 0.65 mi (5.07 mmol) de producto a base de 56 c y 1.52 mi (10.88 mmol) de trietilamina en 10 mi de etanol . C11H15N3O (205.26) [M+H]+ = 206 56e) 56e se prepara análogamente a 38f a partir de 0.45 g (2.19 mmol) de producto a base de 56d y 7.00 mi (7.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 en THF (Aldrich) en 30 mi de THF. C11H17N3 (191.27) [M+H]+ = 192 56f ) El Ejemplo 56 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.42 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.42 mmol) de producto a base de 56e, 0.18 mi (1.29 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.56 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C25H36 405S x HC1 (541.10) [M+H]+ = 505 HPLG (Método 5): tiempo de retención = 1.51 min El Ejemplo 57 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.066 g (0.30 mmol) de producto a base de 8b, 0.13 mi (0.91 mmol) de trietilamina y 0.097 g (0.30 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C27H4o 405S x C2HF302 (646.72) [M+H]+ = 533 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.51 min El Ejemplo 58 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.07 g (0.30 mmol) de producto a base de 33a, 0.13 mi (0.91 mmol) de trietilamina y 0.097 g (0.30 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C28H42N405S x C2HF3O2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.48 min Ejemplo 59 59a se prepara análogamente a lf a partir de 2.00 g (11.16 mmol) de monometilamida del ácido tereftálico (EMKA) , 1.90 mi (22.32 mmol) de isopropilamina (Aldrich) , 3.11 mi (22.32 mmol) de trietilamina y 4.30 g (13.40 mmol) de TBTU en 60 mi de THF. Ci2Hi6N202 (220.27) [M+H]+ = 221 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.3 min 59b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.34 g (6.08 mmol) de producto a base de 59a y 25.00 mi (25.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 150 mi de THF. Ci2H20N2 (192.30) [M+H]+ = 193 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.17 El Ejemplo 59 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.058 g (0.30 mmol) de producto a base de 59b, 0.10 mi (0.75 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 8 mi de THF. C26H39N3O5 S x HC1 (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.1 min Una mezcla a base de 3.00 g (13.91 mmol) de éster metílico del ácido 4-aminoetilbenzoico (EMKA) , 1.94 mi (13.91 mmol) de trietilamina y 50 mi. de THF se agita a la temperatura ambiente durante 10 min y luego se combina con 1.13 mi (15.30 mmol) de acetona. La mezcla de reacción se agita durante otros 30 min a la temperatura ambiente y luego se añaden 3.24 g (15.30 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 1.19 mi (20.86 mmol) de ácido acético. Se deja agitar durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad y el residuo se recoge en HC1 1 M y se extrae con acetato de etilo (desechar la fase orgánica) . La fase acuosa se alcaliniza con solución saturada de carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad . C13H19N02 (221.30) [M+H]+ = 222 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 2.2 min 60b) Una mezcla a base de 2.52 g (11.39 mmol) de producto a base de 60a, 11.40 mi (22.80 mmol) de metilamina 2 M en THF (Aldrich) , 0.54 g (5.70 mmol) de cloruro de magnesio (Aldrich) y 100 mi de THF se agita durante 17 horas a 120°C en el autoclave. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1). C13H20N2O (220.31) [M+H]+ = 221 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.21 60c) 60c se prepara análogamente a 38f a partir de 1.49 g (6.76 mmol) de producto a base de 60b y 10.00 mi (10.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 60 mi de THF. C13H22N2 (206.33) [M+H]+ = 207 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.10 El Ejemplo 60 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.062 g (0.30 mmol) de producto a base de 60c, 0.083 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 8 mi de THF. C27H4iN305S (519.70) [ +H]+ = 520 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.2 min 61a se prepara análogamente a 28c a partir de 1.00 g (6.67 mmol) de hidrocloruro de 4-cloro-piridina (Aldrich) y 2.55 g (15.00 mmol) de N-metil-N-piperidin-4 -ilmetil- acetamida (documento DE 110635, Rhone-Poulenc, 1961) en 1 mi de agua. C14H21N30 (247.34) [M+H]+ = 248 61b) Una mezcla a base de 1.00 g (4.04 mmol) de producto base de 61a y 10 mi de HC1 semiconcentrado se calienta reflujo durante tres dias. La mezcla de reacción se diluy luego con agua, se alcaliniza con lejía de sosa al 20% y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad . Ci2H19N3 (205.30) DC: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.2 61c) El Ejemplo 61 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.062 g (0.30 mmol) de producto a base de 61b, 0.083 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 8 mi de THF y 1 mi de DMF. C26H38 405S (518.67) [M+H]+ = 519 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.2 min Ejemplo 62 62a) Una mezcla a base de 1.69 g (10.00 mmol) de 4-(lH-imidazol-4-il ) -benzonitrilo (J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 4256-4263), 1.12 g (10.00 mmol) de tere . -butilato de potasio y 25 mi de DMSO se agita primero durante 30 min a la temperatura ambiente, luego se combina lentamente con 0.62 mi (10.00 mmol) de yoduro de metilo y, a continuación, todavía durante otras 2.5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añade luego a agua y el precipitado resultante se separa por filtración y se seca en vacío. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 19:1) . C11H9 3 (183.21) [M+H]+ = 184 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 1.9 min 62b) 62b se prepara análogamente a 34b a partir de 1.02 g (5.57 mmol) de producto a base de 62a, 0.20 g de níquel Raney y 30 mi de solución amoniacal metanolica. CnH13N3 (187.24) DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.27 62c) El Ejemplo 62 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.056 g (0.30 mmol) de producto a base de 62b, 0.083 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C25H362 4O5S x HC1 (537.07) [M+H]+ = 501 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.2 min Ejemplo 63 63a) 5.00 g (22.32 mmol) de 2-bromo- ' -ciano-acetofenona (Aldrich) y 10.00 g (169.29 mmol) de acetamida (Merck) se calientan juntos, con agitación, durante dos horas hasta 210°C. La mezcla de reacción se incorpora con agitación después de enfriamiento en agua y se acidifica con HC1 2 M. El precipitado resultante se separa por filtración y se desecha. El filtrado se alcaliniza con solución de amoniaco concentrado y el precipitado se separa mediante filtración y se seca en vacio. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 9:1). C11H9N3 (183.21) [M-H] - = 182 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 1.9 min 63b) 63b se prepara análogamente a 62a a partir de 2.39 g (13.05 mmol) de producto a base de 63a, 1.46 g (13.05 mmol) de tere . -butilato de potasio y 0.81 mi (13.05 mmol) de yoduro de metilo en 50 mi de DMSO. C12H11N3 (197.24) [M+H]+ = 198 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 1.9 min 63c) 63c se prepara análogamente a 34b a partir de 2.04 g (10.34 mmol) de producto a base de 63b, 0.40 g de níquel Raney y 50 mi de solución amoniacal metanólica. Ci2H15N3 (201.27) DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.19 63d) El Ejemplo 63 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.060 g (0.30 mmol) de producto a base de 63c, 0.083 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C26H34N4O5S x HC1 (551.10) [M+H]+ = 515 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.2 min Ejemplo 64 64a) 64a se prepara análogamente a lf a partir de 4.00 g (19.21 mmol) de éster etílico del ácido 4 -carboximetil-benzoico (J. ed. Chem. 41, 1998, 5219-5246), 19.21 mi (38.42 mmol) de dimetilamina 2 M en THF (Aldrich) , 5.36 mi (38.42 mmol) de trietilamina y 7.39 g (23.00 mmol) de TBTU en 100 mi de THF. C13H17NO3 (235.28) [M+H]+ = 236 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.3 min 64b) Una mezcla a base de 3.07 g (13.05 mmol) de producto a base de 64a, 9.75 mi (39.00 mmol) de lejía de sosa 4 M, 9.75 mi de agua y 50 mi de etanol se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después, el etanol se retira en vacío. El residuo acuoso se acidifica con HC1 4 M y se extrae con acetato de- etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. El producto, asi obtenido, se mezcla triturando con dietiléter y se seca. C11H13N03 (207.23) [M+H]+ = 208 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 2.3 min 64c) 64c se prepara análogamente a lf a partir de 2.30 g (11.10 mmol) de producto a base de 64b, 11.10 mi (22.20 mmol) de dimetilamina 2 M en THF (Aldrich) , 3.09 mi (22.20 mmol) de trietilamina y 4.28 g (13.32 mmol) de TBTU en 70 mi de THF. Ci2H16N202 (220.27) [M+H]+ = 221 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.44 64d) 64d se prepara análogamente a 38f a partir de 1.92 g (8.72 mmol) de producto a base de 64c y 40.00 mi (40.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 150 mi de THF. Ci2H2oN2 (192.30) [M+H]+ = 193 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.10 El Ejemplo 64 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.058 g (0.30 mmol) de producto a base de 64d, 0.083 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C26H39 3O5S (505.67) [M+H]+ = 508 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.0 min Ejemplo 65 65a se prepara análogamente a 34b a partir de 0.40 g (1.82 mmol) 4 -imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-il-benzonitrilo (J. Med. Chem. 41, 1998, 4317-4328), 0.10 g de níquel Raney y 40 mi de solución amoniacal metanólica. C14H13N3 (223.27) [M+H]+ = 224 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1, valor de Rf=0.06 65b) Una mezcla a base de 0.40 g (1.79 mmol) de producto a base de 65a, 0.05 g de óxido de platino y 40 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a 50°C. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. C14Hi7N3 (227.30) [ +H]+ = 228 65c) El Ejemplo 65 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.44 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.44 mmol) de producto a base de 65b, 0.15 mi (1.09 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.48 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 10 mi de DMF. C28 H36N 4O5 S x HC1 (577.14) [M+H]+ = 541 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.57 min Ejemplo 66 Una mezcla a base de 0.50 g (2.06 mmol) de ácido 4- bromoacetilbenzoico (Fluorochem) y 5 mi de formamida se agita durante una hora a 150°C en el microondas. Después de enfriar, el producto precipitado se separa por filtración, se lava con dietiléter y se seca. Ci0H8N2O2 (188.18) [M+H]+ = 189 66b) Una mezcla a base de 1.60 g (8.50 mmol) de producto a base de 66a, 5.40 g (38.04 mmol) de yoduro de metilo, 7.00 g (25.33 mmol) de carbonato de potasio y 30 mi de DMF se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol 100:1 a 75:1). Ci2Hi2 202 (216.24) [M+H]+ = 217 66c) Una mezcla a base de 0.75 g (3.47 mmol) de producto a base de 66b y 20 mi de metilamina al 33% en etanol (Fluka) se calienta durante una noche en el autoclave a 160°C. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol 50:1 a 25:1). C12H13N3O (215.25) [M+H]+ = 216 66d) 66d se prepara análogamente a 38f a partir de 0.41 g (1.91 mmol) de producto a base de 66c y 3.00 mi (3.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 70 mi de THF . C12H15N3 (201.27) [M+H]+ = 202 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.16 66e) El Ejemplo 66 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.45 mmol) de producto a base de 53c, 0.09 g (0.45 mmol) de producto a base de 66d, 0.11 mi (1.09 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C26H34 4O5S x HC1 (551.10) [ +H]+ = 515 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.52 Ejemplo 67 67a) Una mezcla a base de 1.21 g (6.14 mmol) de producto a base de 63b, 20 mi de lejía de sosa al 20% y 40 mi de etanol se calienta a reflujo durante una noche. El etanol se retira en vacío. El residuo se diluye con agua y se acidifica con HC1 4 M. El producto precipitado se separa por filtración y se seca en la estufa de secado por aire circulante a 50°C. Ci2H12 202 (252.70) [M+H]+ = 217 H PLC (Método 4) : tiempo de retención = 1.7 min 67b) 67b se prepara análogamente a lf a partir de 1.55 g (6.13 mmol) de producto a base de 67a, 4.60 mi (9.20 mmol) de metilamina 2 M en THF (Aldrich) , 1.71 mi (12.30 mmol) de trietilamina y 2.38 g (7.40 mmol) de TBTU en 50 mi de THF. C13H15N3O (229.28) [M+H]+ = 230 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.47 67c se prepara análogamente a 38f a partir de 1.33 g (5.80 mmol) de producto a base de 67b y 15.00 mi (15.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 80 mi de THF. C13H17N3 (215.29) [M+H]+ = 216 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.29 El Ejemplo 67 se prepara análogamente a lf a partir de 0.099 g (0.30 mmol) de producto a base de 53c, 0.065 g (0.30 mmol) de producto a base de 67c, 0.083 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C27H36N405S x HC1 (565.13) [M+H] + =· 529 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.1 min Ejemplo 68 68a se prepara análogamente a lf a partir de 5.39 g (20.16 mmol) de ácido 1-benzhidril-azetidina-3-carboxílico (Acros), 15 mi (30.00 mmol) de metilamina 2 M en THF (Aldrich) , 5.58 mi (40.00 mmol) de trietilamina y 7.71 g (24.00 mmol) de TBTU en 150 mi de THF. Ci8H2oN20 (280.36) HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 2.5 min 68b) Una mezcla a base de 5.32 g (18.98 mmol) de producto a base de 68a, 0.50 g de paladio sobre carbono (10%) y 100 mi de metanol se hidrogena durante 24 horas en el autoclave a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 70:30:3). C5H10N2O (114.15) DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 7:3:0.3, valor de Rf = 0.17 68c) 68c se prepara análogamente a 28c a partir de 1.31 g (8.76 mmol) de hidrocloruro de -cloropiridina (Aldrich) , 1.00 g (8.70 mmol) de producto a base de 68b y 2.40 mi (17.22 mmol) de trietilamina en 5 mi de etanol. Ci0H13N3O (191.23) [M+H]+ = 192 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.25 68d) 68d se prepara análogamente a 38f a partir de 0.46 g (2.41 mmol) de producto a base de 68c y 5.00 mi (5.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 20 mi de THF. Ci0H15N3 (177.25) [M+H]+ = 178 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.40 68e) El Ejemplo 68 se prepara análogamente a lf a partir de 0.083 g (0.25 mmol) de producto a base de 53c, 0.044 g (0.25 mmol) de producto a base de 68d, 0.070 mi (0.50 mmol) de trietilamina y 0.096 g (0.30 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C24H34 405S (490.62) [M+H]+ = 491 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 2.9 min Ejemplo 69 El Ejemplo 69 se prepara análogamente a lf a partir de 0.083 g (0.25 mmol) de producto a base de 53c, 0.041 g (0.25 mmol) de 4- (2-dimetilamino-etil ) -fenilamina (JW Pharmalab) , 0.070 mi (0.50 mmol) de trietilamina y 0.096 g (0.30 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C24H35N3O5 S x HC1 (514.08) [M+H]+ = 478 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.1 min El Ejemplo 70 se prepara análogamente a lf a partir de 0.083 g (0.25 mmol) de producto a base de 53c, 0.048 g (0.25 mmol) de 3- (2-dietilamino-etil ) -fenilamina (análogamente a J. Med. Chem. 28, 1985, 1533-1536), 0.070 mi (0.50 mmol) de trietilamina y 0.096 g (0.30 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C26H39N3O5S (505.67) [M+H]+ = 506 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.4 min El Ejemplo 71 se prepara análogamente a lf a partir de 0.083 g (0.25 mmol) de producto a base de 53c, 0.038 g (0.25 mmol) de 4 -dietilaminometil-fenilamina (J. Chem. Soc. 1935, 871), 0.070 mi (0.50 mmol) de trietilamina y 0.096 g (0.30 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C23H33N3O5S (463.59) [M+H]+ = 464 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.1 min 72a se prepara análogamente a 60a a partir de 0.82 g (5.00 mmol) de metilamida del ácido 4-formil-benzoico (EMKA) , 0.50 mi (5.00 mmol) de ciclopentilamina (Aldrich) , 0.37 mi (6.50 mmol) de ácido acético y 1.59 g (7.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 30 mi de THF. C14H20N2O (232.32) DC: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.15 72b) 72b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.00 g (4.30 mmol) de producto a base de 72a y 9.00 mi (9.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 en THF (Aldrich) en 40 mi de THF. C14H22 2 (218.34) [M+H]+ = 219 DC: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.2 72c) El Ejemplo 72 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.60 mmol) de producto a base de 53c, 0.13 g (0.60 mmol) de producto a base de 72b, 0.21 mi (1.50 mmol) trietilamina y 0.23 g (0.72 mmol) de TBTU en 10 mi de THF. C28 H41N 3O5 S x HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.60 min Ejemplo 73 Una mezcla a base de 2.60 g (11.65 mmol) de producto a base de 65a, 2.55 g (11.68 mmol) de anhídrido de Boc y 100 mi de DMF se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. Luego se añaden lentamente 100 mi de agua. El producto precipitado se separa por filtración, se lava con agua y éter de petróleo y se seca. 19H21N3O2 (323.39) [M+H]+ = 324 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.78 73b) 73b se prepara análogamente a 62a a partir de 1.00 g (3.09 mmol) de producto a base de 73a, 0.70 g (6.24 mmol) de tere . -butilato de potasio y 0.98 mi (6.90 mmol) de yoduro de metilo en 30 mi de DMSO. C17H1-7N3O2 (295.34) [M+H]+ = 296 073c) Una mezcla a base de 0.59 g (1.75 mmol) de producto a base de 73b, 2 mi de TFA y 30 mi de diclorometano se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava luego con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio hasta sequedad. C15H15N3 (237.30) [M+H]+ = 238 73d) El Ejemplo 73 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.42 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.42 mirto1) de producto a base de 73c, 0.10 mi (0.99 mmol) de trietilamina y 0.15 g (0.46 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C29H34N405S x HC1 (587.13) [M+H]+ = 551 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1..58 min 74a se prepara análogamente a 53b a partir de 4.08 g (14.93 mmol) de producto a base de 53a, 4.68 g (22.39 mmol) de éster tere . -butilico del ácido bromopropiónico (TCI), 1.38 g (4.98 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio (Fluka) y 70 mi de lejía de sosa al 35% en 70 mi de tolueno. C19H31N06S (401.52) [M+H]+ = 402 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 7:3, valor de Rf = 0.69 El Ejemplo 74b se prepara análogamente a 53c a partir de 5.12 g (12.75 mmol) de producto a base de 74a y 5.89 mi de TFA en 80 mi de diclorometano . Ci5H23N06S (345.41) [ +H]+ = 346 DC : gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1, valor de Rf=0.25 El Ejemplo 74 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.30 mmol) de producto a base de 74b, 0.058 g (0.30 mmol) de producto a base de 64d, 0.084 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C27H41N3O5S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (Método 4): tiempo de retención = 3.1 min 75a se prepara análogamente a 60a a partir de 0.82 g (5.00 mmol) metilamida del ácido 4 -formil-benzoico (EM A) , 0.67 mi (5.00 mmol) de una mezcla cis/trans de 4-metilciclohexilamina (Acros), 0.37 mi (6.50 mmol) de ácido acético y 1.59 g (7.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 30 mi de THF. Ci5H24N20 (260.37) DC: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.25 75b) 75b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.30 g (4.99 mmol) de producto a base de 75a y 10.00 mi (10.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 50 mi de THF. Ci6H26N2 (246.39) DC : gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.2 75c) El Ejemplo 75 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.60 mmol) de producto a base de 53c, 0.15 g (0.60 mmol) de producto a base de 75b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.72 mmol) de TBTU en 10 mi de THF.
C30H45N3O5S x HC1 (596.22) [M+H]+ = 560 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.65 min El Ejemplo 76 se prepara análogamente a lf a partir de g (0.30 mmol) de producto a base de 74b, 0.060 g (0.30 mmol) de producto a base de 63c, 0.084 mi (0.60 mmol) trietilamina y 0.12 g (0.36 mmol) de TBTU en 7 mi de THF mi de DMF. C27 H36N 4O5 S (528.66) [M+H]+ = 529 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.2 min Ejemplo 77 77a se prepara análogamente a 60a a partir de 0.82 g (5.00 mmol) de metilamida del ácido 4-formil-benzoico ( EMKA) , 0.58 mi (5.00 mmol) de 3-pentilamina (Aldrich) , 0.37 mi (6.50 mmol) de ácido acético y 1.59 g (7.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 30 mi de THF. Ci4H22N20 (234.34) [M+H]+ = 235 DC : gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.4 77b) 77b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.10 g (4.69 mmol) de producto a base de 77a y 9.40 mi (9.40 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 en THF (Aldrich) en 40 mi de THF. Ci4H24N2 (220.35) DC : gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0.1 El Ejemplo 77 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.60 mmol) de producto a base de 53c, 0.13 g (0.60 mmol) de producto a base de 77b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.72 mmol) de TBTU en 10 mi de THF. C28H43N3O5S x HC1 (570.18) [ +H]+ = 534 DC: gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0.45 Ejemplo 78 78a se prepara análogamente a 60a a partir de 0.82 g (5.00 mmol) de metilamida del ácido 4-formil-benzoico (EMKA) , 0.53 mi (5.00 mmol) de tere . -but ilamina (Fluka) , 0.37 mi (6.50 mmol) de ácido acético y 1.59 g (7.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 30 mi de THF. Ci3H2oN20 (220.31) [M+H]+ = 221 DC: gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0.15 78b) 78b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.00 g (4.54 mmol) de producto a base de 78a y 9.10 mi (9.10 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 en THF (Aldrich) en 40 mi de THF. C13H22N2 (206.33) El Ejemplo 78 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.60 mmol) de producto a base de 53c, 0.12 g (0.60 mmol) de producto a base de 78b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.72 mmol) de TBTU en 10 mi de THF. C27H4i 305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.58 min Ejemplo 79 79a) Una mezcla a base de 0.50 mi (4.70 mmol) de l-fluoro-3-nitrobenceno (Fluka), 1.34 g (9.39 mmol) de 4-(N,N-dimetilaminometil ) -piperidina (Eur. J. Med.Chem. Chim. Ther. 37, 2002, 487-502), 0.65 g (4.70 mmol) de carbonato de potasio y 6.6 mi de DMSO se agita durante cinco días a 110°C. La mezcla de reacción se vierte después sobre hielo y el precipitado resultante se separa por filtración. El producto, asi obtenido, se seca a lo largo de una noche en un desecador de vacio. C14H21 3O2 (263.34) [M+H]+ = 264 DC: gel sílice, diclorometano/metanol 9:1, valor Rf=0.20 79b) Una mezcla a base de 0.95 mi (3.60 mmol) de producto a base de 79a, 0.095 g de paladio sobre carbono (5%) y 72 mi de etanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. C14H23 3 (233.35) [M+H]+ = 234 79c) El Ejemplo 79 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.46 mmol) de producto a base de 53c, 0.11 g (0.46 mmol) de producto a base de 79b, 0.084 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.56 mmol) de TBTU en 3 mi de DMF. C28H42 405S (546.72) [M+H]+ = 547 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.49 min Ejemplo 80 80a) 80a se prepara análogamente a 33a a partir de 0.70 g (3.01mmol) de 4 - ( 4 -dimetilamino-piperidin-l-il ) -benzaldehído (Tetrahedron 57, 2001, 4781-4785), 3.00 mi (31.88 mmol) de metilamina al 33% en etanol (Aldrich) , 0.20 g de níquel Raney en 25 mi de etanol. C15H25N3 (247.38) [M+H]+ = 248 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.16 El Ejemplo 80 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.45 mmol) de producto a base de 53c, 0.11 g (0.45 mmol) de producto a base de 80a, 0.13 mi (0.90 mmol) de trietilaraina y 0.17 g (0.54 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C29H44N-3O5S x HC1 (597.21) [ +H]+ = 561 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.33 min 81a se prepara análogamente a 33a a partir de 1.00 g (4.90 mmol) de 4- (4-metil-piperazin-l-il) -benzaldehido (Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 1458-1469), 4.00 mi (42.50 mmol) de metilamina al 33% en etanol (Aldrich) , 0.20 g de níquel Raney en 30 mi de etanol. Ci3H21N3 (219.33) [M+H]+ = 220 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.15 81b) El Ejemplo 81 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.45 mmol) de producto a base de 53c, 0.099 g (0.45 mmol) de producto a base de 81a, 0.13 mi (0.90 mmol) de trietilamina y 0.17 g (0.54 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C27H4o 405S x HC1 (569.16) [M+H]+ = 533 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.28 min Ejemplo 82 El Ejemplo 82 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.45 mmol) de producto a base de 53c, 0.092 g (0.45 mmol) de producto a base de 19b, 0.13 mi (0.90 mmol) de trietilamina y 0.17 g (0.54 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C26H38N405S x HC1 (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.29 min Ejemplo 83 83a) 83a se prepara análogamente a 51a a partir de 1.35 g (5.16 mmol) de producto a base de 41b, 1.24 g (5.68 mmol) de anhídrido de Boc y 0.80 mi (5.68 mmol) de trietilamina en 50 mi de diclorometano . C21H35N3O2 (361.52) [M+H]+ = 362 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.42 83b) 83b se prepara análogamente a 51b a partir de 1.80 (4.98 mmol) de producto a base de 83a y 0.57 g (15.00 mmo de hidruro de litio y aluminio (Aldrich) en 25 mi de THF. Ci7H29N3 (275.43) [M+H]+ = 276 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 1.77 min 83c) El Ejemplo 83 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 83b, 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.55 mmol) de TBTU en 6 mi de DMF.
C30H46 4O4 S x HC1 (595.24) [M+H]+ = 559 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.46 min El Ejemplo 84 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.10 g (0.50 mmol) de 4- ( l-metilpiperidin-4 -iloxi ) -fenilamina (ART-CHEM) , 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.55 mmol) de TBTU en 6 mi de DMF.
C25H35N 3O5 S x HC1 (526.09) [M+H]+ = 490 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.40 min El Ejemplo 85 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.09 g (0.50 mmol) de -( 2-dimetilamino-etoxi ) -fenilamina (Collect. Czech. Chem. Commun. 55, 1990, 282-295), 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.55 mmol) de TBTU en 6 mi de DMF. C23H33N3O5 S x HC1 (500.05) [M+H]+ = 464 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.35 min Ejemplo 86 El Ejemplo 86 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.45 mmol) de producto a base de 22c, 0.099 g (0.45 mmol) de producto a base de 81a, 0.13 mi (0.90 mmol) de trietilamina y 0.17 g (0.54 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C26H38N405S x HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.43 min Una mezcla a base de 0.11 g (0.33 mmol) de producto a base de 27c, 0.043 g (0.33 mmol) de 3-amino-6-cloropiridazina (Acros), 0.12 mi (0.66 mmol) de DIPEA y 10 m.l de diclorometano se agita durante tres días a reflujo. El precipitado resultante se separa luego por filtración. El filtrado se concentra en vacío hasta sequedad y el producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa. C17H2iClN404S (412.89) [M+H]+ = 413/415 Una mezcla a base de 0.03 g (0.073 mmol) de producto a base de 87a y 0.013 g (0.073 mmol) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) se funde a 173°C. El producto se obtiene de la mezcla de reacción después mediante HPLC preparativa. C27H42N604S (546.73) [M+H]+ = 547 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.12 min Ejemplo 88 88a) 88a se prepara análogamente a 51a a partir de 0.70 g (3.18 mmol) de producto a base de 27b, 0.80 g (3.65 mmol) de anhídrido de Boc y 5.50 mi (11.00 mmol) de lejía de sosa 2 M en 40 mi de dioxano y 20 mi de agua. C17H28N402 (320.43) [M+H]+ = 321 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 4:1:0.2, valor de Rf = 0.83 88b) 88b se prepara análogamente a 51b a partir de 0.60 g (1.87 mmol) de producto a base de 88a y 0.21 g (5.60 mmol) de hidruro de litio y aluminio (Aldrich) en 20 mi de THF. C13H22 4 (234.34) [M+H]+ = 235 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 4:1:0.2, valor de Rf = 0.62 El Ejemplo 88 se prepara análogamente a 27d a partir de 0.16 g (0.50 mmol) de producto a base de 27c, 0.12 g (0.50 mmol) de producto a base de 88b y 0.17 mi (1.00 mmol) de DIPEA en 5 mi de THF. C26H39 5O4 S x HC1 (554.15) [M+H]+ = 518 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.61 89a se prepara análogamente a 8a a partir de 0.70 g (4.18 mmol) de 4 -piperidino-piperidina (Aldrich) , 0.44 mi (4.18 mmol) de 1-fluoro-4 -nitrobenceno (Acros) y 1.33 mi (9.61 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. C16H23 3O2 (289.37) [M+H]+ = 290 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.3 89b) 89b se prepara análogamente a 8b a partir de 0.96 g (3.32 mmol) de producto a base de 89a y 0.093 g de paladio sobre carbono (5%) en 45 mi de etanol. C16H25N3 (259.39) [M+H]+ = 260 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.2 El Ejemplo 89 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.33 mmol) de producto a base de 22c, 0.086 g (0.33 mmol) de producto a base de 89b, 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.11 g (0.33 mmol) de TBTU en 2 mi de THF. C29H42 404S x C2HF3O2 (656.76) [M+H]+ = 543 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.47 min Ejemplo 90 90a se prepara análogamente a 8a a partir de 0.84 g (4.18 mmol) de 4 -N-Boc-aminopiperidina (Acros), 0.44 mi (4.18 mmol) de 1-fluoro-4-nitrobenceno (Acros) y 1.33 mi (9.61 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. C16H23 3O4 (321.37) [M+H]+ = 322 90b se prepara análogamente a 8b a partir de 1.01 g (3.43 mmol) de producto a base de 90a y 0.11 g de paladio sobre carbono (5%) en 45 mi de etanol .
[ +H]+ = 292 90c se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.33 mmol) de producto a base de 22c, 0.097 g (0.33 mmol) de producto a base de 90b, 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.11 g (0.33 mmol) de TBTU en 2 mi de THF. C29H42 406S (574.73) [M+H]+ = 575 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.62 min 90d) El Ejemplo 90 se prepara análogamente a 18b a partir de 0.19 g (0.33 mmol) de producto a base de 90c y 0.33 mi de TFA en 0.5 mi de diclorometano . C24H34 404S x C2HF302 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.41 min 91a se prepara análogamente a 8a a partir de 0.90 g (4.18 mmol) de éster tere . -butí lico del ácido metil-piperidin- -il-carbámico ( Fluorochem) , 0.44 mi (4.18 mmol) de 1-fluoro-4 -nitrobenceno (Acros) y 1.33 mi (9.61 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. C17H25N304 (335.40) [M+H]+ = 336 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 30:1, valor de Rf = 0.6 91b) 91b se prepara análogamente a 8b a partir de 1.08 g (3.22 mmol) de producto a base de 91a y 0.11 g de paladio sobre carbono (5%) en 45 mi de etanol. Ci7H27N302 (305.42) [M+H]+ = 306 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 30:1, valor de Rf = 0.4 91c se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.33 mmol) de producto a base de 22c, 0.10 g (0.33 mmol) de producto a base de 91b, 0.14 mi (1.00 mmol) de trietilamina y 0.11 g (0.33 mmol) de TBTU en 2 mi de THF. C30H44N4O6S (588.76) [M+H]+ = 589 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.69 min El Ejemplo 91 se prepara análogamente a 18b a partir de 0.21 g (0.36 mmol) de producto a base de 91c y 0.36 mi de TFA en 0.6 mi de diclorometano . C25H36N4O4 S x C2HF302 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.42 min Ejemplo 92 92a) Una mezcla a base de 0.66 g (5.16 mmol) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 1.00 g (4.69 mmol) de éster tere . -butí lico de ácido ( 4 -oxociclohexil ) -carbámico ( Fluorochem) , 1.19 g (5.16 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 20 mi de diclorometano se agita bajo nitrógeno durante cuatro horas a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio hasta sequedad . C18H35 3O2 (325.49) 92b) Una mezcla a base de 0.80 g (2.46 mmol) de producto a base de 92a, 4 mi de HC1 6 M, 3 mi de HC1 al 37% y 3 mi de metanol se agita durante dos horas a 50°C. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. Ci3H27N3 x 3HC1 (334.76) 92c) El Ejemplo 92 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.33 mmol) de producto a base de 22c, 0.13 g (0.40 mmol) de producto a base de 92b, 0.23 mi (1.66 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.40 mmol) de TBTU en 8 mi de DMF. C26H44N404S x 2HC1 (581.64) [ +H]+ = 509 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.36 min 93a se prepara análogamente a 92a a partir de 0.63 g (3.70 mmol) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.72 g (3.37 mmol) de éster tere . -butilico del ácido ( -oxociclohexil ) -carbámico (Fluorochem) y 0.86 g (4.04 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en 20 mi de diclorometano . C2iH4i 302 (367.57) 93b) 93b se prepara análogamente a 92b a partir de 0.90 g (2.45 mmol) de producto a base de 93a, 4 mi de HC1 6 M y 3 mi de HC1 al 37% en 3 mi de metanol . C16H33N3 x 3HC1 (376, 84 ) El Ejemplo 93 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.33 mmol) de producto a base de 22c, 0.14 g (0.37 mmol) de producto a base de 93b, 0.23 mi (1.66 mmol) de trietilamina y 0.13 g (0.40 mmol) de TBTU en 8 mi de DMF. C29H5o 404S x 2HC1 (623.72) [M+H]+ = 551 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.39 min Una mezcla a base de 0.88 g (6.88 mmol) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 1.00 g (4.93 mmol) de 3-bromo-6-nitropiriridina (Aldrich) , 0.18 g (0.49 mmol) de yoduro de tetrabutil-amonio, 0.74 g (5.33 mmol) de carbonato de potasio y 5 mi de DMSO se agita durante dos horas a 80°C. Después, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavan con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante HPLC preparativa. C12H18N4O2 x CH202 (296.32) HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 1.49 min 94b) 94b se prepara análogamente a 8b a partir de 0.50 g (2.00 mmol) de producto a base de 94a y 0.08 g de paladio sobre carbono (10%) en 40 mi de metanol. C12H20N4 (220.31) 94c) Una mezcla a base de 0.63 g (2.10 mmol) de producto a base de 22c, 0.91 g (9.00 mmol) de N-metilmorfolina , 0.45 g (2.04 mmol) de producto a base de 94b y 50 mi de THF se agita durante 10 minutos a la temperatura ambiente y luego se combina con 5.22 mi (9.00 mmol) de anhídrido de ácido propilfosfónico al 50% en acetato de etilo (Fluka) . La mezcla de reacción se deja agitar durante una noche a la temperatura ambiente y, a continuación, se concentra en vacio hasta sequedad. El residuo se mezcla con solución de carbonato de potasio 2 N y se extrae dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante HPLC preparativa . C25H37 504S x C2HF302 (617.68) [M+H]+ = 504 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.38 min Ejemplo 95 El Ejemplo 95 se prepara análogamente a lf a partir de 0.08 g (0.27 mmol) de producto a base de 22c, 0.066 g (0.27 mmol) de producto a base de 80a, 0.11 mi (0.80 mmol) de trietilamina y 0.085 g (0.27 mmol) de TBTU en 2 mi de THF. C28H42N404S x C2HF3O2 (644.75) [M+H]+ = 531 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.50 min El Ejemplo 96 se prepara análogamente a lf a partir de 0.08 g (0.27 mmol) de producto a base de 22c, 0.054 g (0.27 mmol) de producto a base de 19b, 0.11 mi (0.80 mmol) de trietilamina y 0.085 g (0.27 mmol) de TBTU en 2 mi de THF. C25H35N404S x C2HF302 (602.67) [M+H]+ = 489 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.49 min 97a) 97a se prepara análogamente a 8a a partir de 1.00 g (5.87 mmol) de dietil-piperidin-4-ilmetil-amina (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84), 0.91 g (5.87 mmol) de 1- fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (ABCR) y 1.14 mi (8.20 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. Ci7H27N302 (305.42) [M+H]+ = 306 97b) 97b se prepara análogamente a 8b a partir de 0.91 g (2.98 mmol) de producto a base de 97a y 0.20 g de paladio sobre carbono (10%) en 50 mi de metanol. C17H29 3 (275.43) 97c) El Ejemplo 97 se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.14 g (0.50 mmol) de producto a base de 97b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C3oH46 404S x HC1 (595.24) [M+H]+ = 559 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.44 min 98a se prepara análogamente a 8a a partir de 0.75 g (5.87 mmol) de -dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 0.91 g (5.87 mmol) de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (ABCR) y 1.14 mi (8.20 mmol) de trietilamina en 12 mi de DMF. C 14 H21N3O2 (263.34) 98b) 98b se prepara análogamente a 8b a partir de 0.30 g (1.14 mmol) de producto a base de 98a y 0.10 g de paladio sobre carbono (10%) en 25 mi de metanol. C14 H23N3 (233.35) 98c) El Ejemplo 98 se prepara análogamente a lf a partir de 0.32 g (1.07 mmol) de producto a base de 22c, 0.25 g (1.07 mmol) de producto a base de 98b, 0.42 mi (3.00 mmol) de trietilamina y 0.34 g (1.07 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C27H4oN404S x HC1 (553.16) [M+H]+ = 517 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.52 min 99a se prepara análogamente a 8a a partir de 0.92 g (5.87 mmol) de dimetil- (2-piperidin-4-il-etil ) -amina (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165), 0.91 g (5.87 mmol) de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (ABCR) y 2.49 g (18.00 mmol) de carbonato de potasio en 12 mi de DMF. C16H25N302 (291.39) [M+H]+ = 292 99b se prepara análogamente a 8b a partir de 0.60 (1.14 mmol) de producto a base de 99a y 0.20 g de palad sobre carbono (10%) en 50 mi de metanol. Ci6H27N3 (261.41) 99c) El Ejemplo 99 se prepara análogamente a If a partir de 0.15 g (0.50 mmol) de producto a base de 22c, 0.13 g (0.50 mmol) de producto a base de 99b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C29H44N404S x HC1 (581.21) [M+H]+ = 545 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.42 min 100a se prepara análogamente a 8a a partir de 1.00 g (4.47 mmol) - ( 3-metil-3H-imidazol- -il ) -piperidina (J. Med. Chem. 46, 2003, 5445-5457), 0.63 g (4.47 mmol) de 4-fluoro-nitrobenceno (ABCR) y 2.10 g (15.20 mmol) de carbonato de potasio en 50 mi de DMF. Ci4H16N402 (272.30) [M+H] +· = 273 100b-l y 100b-2 se preparan análogamente a 62a a partir de 1.10' g (4.04 mmol) de producto a base de 100a, 0.60 g (4.23 mmol) de yoduro de metilo y 0.46 g (4.10 mmol) de tere . -butilato de potasio en 50 mi de D SO. La mezcla de isómeros, asi resultante, se separa mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 a 30:1) . 100b-l: Ci5Hi8N402 (286.33) [M+H]+ = 287 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1, valor de Rf= 0.50 100b-2: Ci5Hi8 402 (286.33) [M+H]+ = 287 DC : gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1, valor de Rf=0.38 100c se prepara análogamente a 8b a partir de 0.10 g (0.35 mmol) de 100b-2 y 0.20 g de paladio sobre carbono (10%) en 30 mi de metanol. C15H20N4 (256.35) DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.10 lOOd) El Ejemplo 100 se prepara análogamente a lf a partir de 0.085 g (0.28 mmol) de producto a base de 22c, 0.070 g (0.27 mmol) de producto a base de 100c, 0.048 mi (0.35 mmol) de trietilamina y 0.095 g (0.30 mmol) de TBTU en 20 mi de THF y 3 mi de DMF. C28H37 5O4 S x HC1 (576.15) [M+H]+ = 540 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.41 min 101a se prepara análogamente a 8b a partir de 0.35 g (1.22 mmol) de 100b-l y 0.50 g de paladio sobre carbono (10%) en 50 mi de metanol. Ci5H20N4 (256.35) DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.14 101b) El Ejemplo 101 se prepara análogamente a lf a partir de 0.12 g (0.40 mmol) de producto a base de 22c, 0.10 g (0.39 mmol) de producto a base de 101a, 0.05 mi (0.50 mmol) de trietilamina y 0.14 g (0.42 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C28H37N5O4 S (539.69) [M+H]+ = 540 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.47 Ejemplo 102 102a) 102a se prepara análogamente a 60a a partir de 0.50 g (5.00 mmol) de N-metilciclohexilamina (CHESS) , 0.82 g (5.00 mmol) de metilamida del ácido 4-formil-benzoico (EMKA) , 1.59 g (7.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.37 mi (6.50 mmol) de ácido acético en 30 mi de THF. Ci5H22N2 (246.35) 102b) 102b se prepara análogamente a 38f a partir de 1.06 g (4.30 mmol) de producto a base de 102a y 8.60 mi (8.60 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 40 mi de THF. C15H24N2 (232.36) 102c) El Ejemplo 102 se prepara análogamente a lf a partir de g (0.60 mmol) de producto a base de 53c, 0.14 g (0.60 de producto a base de 102b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.23 g (0.72 mmol) de TBTU en 10 mi de THF. C29H43N305S x HC1 (582.20) [M+H]+ = 546 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.58 min Una mezcla a base de 0.04 g (0.079 mmol) de 70, 4.8 mg (0.12 mmol) de hidruro de sodio al 60%, 1 mi de THF y 0.5 mi de DMF se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Luego se añaden 4.9 µ? (0.079 mmol) de yoduro de metilo y se deja agitar durante otras dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a continuación en vacio hasta sequedad y el residuo se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano / metanol / amoniaco 95:5:0.5). Ci3H22N2 (206.33) [M+H] + El Ejemplo 103 se prepara análogamente a lf a partir de 0.08 g (0.24 mmol) de producto a base de 53c, 0.05 g (0.24 mmol) de producto a base de 103a, 0.067 mi (0.48 mmol) de trietilamina y 0.093 g (0.29 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C27H41N3O5S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (Método 4) : tiempo de retención = 3.2 min 104a se prepara análogamente a 60a a partir de 0.35 g (1.72 mmol) de 4- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il ) -benzaldehido (Maybridge) , 1.50 mi (3.00 mmol) de metilamina 2 M en THF (Acros), 0.70 g (3.30 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.23 mi (4.00 mmol) de ácido acético en 20 mi de THF. Ci2Hi4N2S (218.32) [M+H]+ = 219 El Ejemplo 104 se prepara análogamente a lf a partir de 0.16 g (0.47 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.46 mmol) de producto a base de 104a, 0.11 mi (1.09 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.48 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C26H33 305S2 (531.69) [M+H]+ = 532 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.66 Ejemplo 105 El Ejemplo 105 se prepara análogamente a lf a partir de 0.14 g (0.41 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.40 mmol) de metil- [ 3- ( 2-morfolin-4 -il-etoxi ) -bencil ] -amina (Maybridge) , 0.14 mi (0.99 mmol) de trietilamina y 0.14 g (0.44 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C28H4iN307S x HC1 (600.17) [ +H]+ = 564 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.59 Ejemplo 106 El Ejemplo 106 se prepara análogamente a lf a partir de 0.17 g (0.51 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.50 mmol) de metil- ( 3-pirimidin-5-il-bencil ) -amina (Maybridge), 0.17 mi (1.19 mmol) de trietilamina y 0.17 g (0.53 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C26H32N405S x HC1 (549.08) [M+H]+ = 513 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.78 min Ejemplo 107 El Ejemplo 107 se prepara análogamente a lf a partir de 0.18 g (0.54 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.53 mmol) de metil- ( 4 -furan-2-il-bencil ) -metil-amina (Maybridge ) , 0.18 mi (1.29 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.56 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF. C26H32 206S (500.61) [M+H]+ = 501 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 2.09 min 108a) 107a se prepara análogamente a 79a a partir de 2.41 g (18.78 mmol) de 4-dimetilamino-piperidina (Alfa Aesar) , 1.00 mi (9.39 mmol) de 1-fluoro-3-nitrobenceno (Fluka) y 1.30 g (9.39 mmol) de carbonato de potasio en 15 mi de DMSO. Ci3H19N302 (249.31) [M+H]+ = 250 Una mezcla a base de 1.74 g (6.98 mmol) de producto a base de 108a, 12.00 g (68.92 mmol) de ditionito de sodio, 10.00 g (72.35 mmol) de carbonato de potasio, 60 mi de THF y 30 mi de agua se calienta durante seis horas hasta 80°C. Después del enfriamiento, la fase orgánica se separa, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio hasta sequedad. C13H21N3 (219.33) 108c) El Ejemplo 108 se prepara análogamente a lf a partir de 0.13 g (0.40 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.47 mmol) de producto a base de 108b, 0.067 mi (0.48 mmol) de trietilamina y 0.15 g (0.48 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C27H4o 405S (532.70) [M+H]+ = 533 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.56 min Ejemplo 109 Una mezcla a base de 0.59 g (3.12 mmol) de 4-pirrolidin-l-ilmetil-bencilamina (Enamine-BB) , 0.29 mi (3.75 mmol) de éster metílico de ácido clorofórmico (Fluka), 0.52 mi (3.75 mmol) de trietilamina y 10 mi de diclorometano se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de diclorometano, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. C14H20 2O2 (248.32) 109b) 109b se prepara análogamente a 51b a partir de 0.61 g (2.44 mmol) de producto a base de 109a y 5.00 mi (5.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 5 mi de THF. C13H20N2 (204.31) 109c) El Ejemplo 109 se prepara análogamente a lf a partir de 0.18 g (0.54 mmol) de producto a base de 53c, 0.17 g (0.81 mmol) de producto a base de 109b, 0.15 mi (1.07 mmol) de trietilamina y 0.21 g (0.65 mmol) de TBTU en 4 mi de DMF. C27H39 306S x CH202 (631.71) [M+H]+ = 518 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.56 min El Ejemplo 110 se prepara análogamente a lf a partir de 0.12 g (0.36 mmol) de producto a base de 53c, 0.096 g (0.51 mmol) de 4 -pirrolidin-l-ilmetil-bencilamina (Enamoine-BB) , 0.10 mi (0.72 mmol) de trietilamina y 0.14 g (0.44 mmol) de TBTU en 4 mi de DMF. C26H37 305S x CH202 (617.68) [M+H]+ = 504 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.56 min Ejemplo 111 Una mezcla a base de 1.00 g (4.25 mmol) de éster terc-butilico de ácido (4-formilbencil) -carbámico (Acros) y 10 mi de diclorometano se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, sucesivamente con 1.15 mi (8.50 mmol) de cis-2,6-dimetilpiperidina (Aldrich) y 1.80 g (8.50 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante tres días a la temperatura ambiente, luego se enfria bruscamente con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 93:7) . C20H32 2O2 (332.48) [M+H]+ = 333 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.47 min 111b) 111b se prepara análogamente a 51b a partir de 0.92 g (2.76 mmol) de producto a base de Illa y 8.27 mi (8.27 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 30 mi de THF. Ci6H26 2 (246.39) [M+H]+ = 247 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.03 min lile) El Ejemplo 111 se prepara análogamente a lf a partir de 0.08 g (0.24 mmol) de producto a base de 53c, 0.059 g (0.24 mmol) de producto a base de 111b, 0.10 mi (0.72 mmol) de trietilamina y 0.078 g (0.24 mmol) de TBTU en 2 mi de THF.
C3oH45 305S x C2HF3O2 (673.78) [M+H]+ = 560 HPLC (Método 5) : tiempo de retención 250.00 mi (500.00 mmol) de metilamina 2 M en metanol (Fluka) se mezclan, bajo enfriamiento en un baño de hielo, lentamente con 54.00 g (250.00 mmol) de bromuro de 4-nitrobencilo (Fluka). La mezcla de reacción se agita durante una hora bajo enfriamiento en un baño de hielo y durante 30 minutos a la temperatura ambiente y después se concentra en vacio hasta sequedad. El residuo se mezcla agitando con dietiléter y se separa por filtración. El filtrado se concentra en vacio hasta sequedad, se mezcla con solución de carbonato de sodio y se extrae con dietiléter. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano / metanol 5:0 a 5:1).
C8HioN202 (166.18) [M+HJ+ = 167 112b) Una mezcla a base de 13.40 g (80.64 mmol) de producto a base de 112a y 25 mi de acetato de etilo se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, lentamente con 17.68 g (81.00 mmol) de anhídrido de Boc . Después, la mezcla de reacción se agita durante tres horas a la temperatura ambiente, después se lava con agua, se seca sobre sulfato sodio y se concentra en vacío hasta la sequedad. Ci3H18N204 (266.29) 112c) Una mezcla a base de 23.00 g (86.37 mmol) de producto a base de 112b, 2.30 g de níquel Raney y 230 mi de etanol y 230 mi de acetato de etilo se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo 1:1). C13H20N2O2 (236.31) [M+H]+ = 237 DC : gel de sílice, éter de petróleo / acetato de etilo 1:1, valor de Rf = 0.55 112d) Una mezcla a base de 0.50 g (2.12 mmol) de producto a base de 112c, 0.48 g (3.56 mmol) de isocianato de trimetilsililo (Fluka) y 15 mi de THF se agita a reflujo a lo largo del fin de semana. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. C14H21N303 (279.33) [2M+H]+ = 559 112e) Una mezcla a base de 0.64 g (2.29 mmol) de producto a base de 112d y 10 mi de HCI metanólico se agita durante tres horas a la temperatura ambiente y durante dos horas a 50 °C. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se seca en vacío a lo largo de una noche. C9H13N3 x HCI (215.68) [M+H]+ = 180 112f El Ejemplo 112 se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.60 mmol) de producto a base de 53c, 0.13 g (0.60 mmol) de producto a base de 112e, 0.42 mi (3.02 mmol) de trietilamina y 0.22 g (0.66 mmol) de TBTU en 4 mi de DMF. C23H32N406S (492.59) [M+H]+ = 493 HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 2.93 min Ejemplo 113 .A 113a) HOOC EtO,C t 3 CH3 NH NH HCI HCI Una mezcla a base de 2.00 g (9.92 mmol) de hidrocloruro de ácido 4 -metilaminometil-benzoico (J. Med. Chem. 26, 1983, 309-312) y 25 mi de HCI etanólico se agita durante 1.5 horas a reflujo. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. CiiH15N02 x HCI (229.70) [M+H]+ = 194 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 1.39 min El Ejemplo 113b se prepara análogamente a lf a partir de 0.70 g (2.11 mmol) de producto a base de 53c, 0.49 g (2.11 mmol) de producto a base de 113a, 0.88 mi (6.34 mmol) de trietilamina y 0.78 g (2.32 mmol) de TBTU en 12 mi de DMF. C25H34 207S (506.61) [M+H]+ = 507 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 3.95 min 113c) Una mezcla a base de 1.06 g (2.09 mmol) de producto a base de 133b, 7.00 mi (7.00 mmol) de lejía de sosa 1 M, 15 mi de THF y 1.5 mi de etanol se agita durante cuatro horas a 50°C. La mezcla de reacción se combina luego con 7 mi de HC1 1 M y se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se recoge en acetona, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío hasta sequedad. C23H30N2O7 S (478.56) [M+H]+ = 479 HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 3.21 min El Ejemplo 113 se prepara análogamente a lf a partir de 0.50 g (1.05 mmol) de producto a base de 113c, 4.00 mi (2.00 mmol) de amoniaco 0.5 M en dioxano, 0.44 mi (3.14 mmol) de trietilamina y 0.38 g (1.15 mmol) de TBTU en 4 mi de DMF. C23H31N 3O6S (477.57) [M+H]+ = 478 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.92 min Una mezcla a base de 0.075 g (0.15 mmol) de 61, 0.1 g (0.71 mmol) de yoduro de metilo y 5 mi de diclorometano se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. C27H4iN405S x I (660.61) [M+H]+ = 533 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.55 min El Ejemplo 115 se prepara análogamente a 114 a partir de 0.03 g (0.059 mmol) de 64 y 0.05 g (0.35 mmol) de yoduro de metilo en 5 mi de diclorometano . C27H42N305S x I (647.61) [M+H]+ = 520 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.55 min 116a se prepara análogamente a lf a partir de 0.50 g (1.05 mmol) de producto a base de 113c, 0.14 g (1.05 mmol) de éster tere . -butílico de ácido hidrazincarboxilico (Aldrich) , 0.58 mi (4.18 mmol) de trietilamina y 0.38 g (1.15 mmol) de TBTU en 6 mi de DMF. C28H4o 408S (592.71) [M+H]+ = 593 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 3.46 min El Ejemplo 116 se prepara análogamente a 112e a partir de 0.68 g (1.15 mmol) de producto a base de 116a y 10 mi de HC1 metanólico. C23H32 406S x C2HF302 (606.61) [M+H]+ = 493 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 3.46 min Una mezcla a base de 3.20 g (17.47 mmol) de producto a base de 63a, 50 mi de lejía de sosa al 20% y 50 mi de etanol se calienta a reflujo durante una noche. Luego el etanol se separa en vacío y el residuo acuoso se neutraliza con HC1 concentrado. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca. CiiH10N2O2 (202.21) [M+H]+ = 203 Una mezcla a base de 2.70 g (13.35 mmol) de producto a base de 117a, 8.00 g (57.89 mmol) de carbonato de potasio y 100 mi de DMF se agita durante una hora a 60°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se combina con 3.50 g (27.65 mmol) de cloruro de bencilo (Aldrich) a la temperatura ambiente y, a continuación, se agita a lo largo del fin de semana a 60°C. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca. C25H22N2O2 (382.45) [M+H]+ = 383 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.64 Una mezcla a base de 1.80 g (4.71 mmol) de producto a base de 117b y 100 mi de metilamina al 33% en etanol (Aldrich) se agita durante seis horas a 180°C y durante una noche a 160°C en el autoclave. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 19:1). C19H19N3O (305.37) [M+H]+ = 306 Una mezcla a base de 1.20 g (3.93 mmol) de producto a base de 117c, 0.20 g de paladio sobre carbono (20%) y 50 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a 50°C. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. C12H13N3O (215.25) [M+H]+ = 216 117e) 117e se prepara análogamente a 38f a partir de 0.70 g (3.25 mmol) de producto a base de 117d y 10.00 mi (10.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (Aldrich) en 200 mi de THF. C12H15 3 (201.27) [M+H]+ = 202 El Ejemplo 117 se prepara análogamente a lf a partir de 0.17 g (0.51 mmol) de producto a base de 53c, 0.10 g (0.50 mmol) de producto a base de 117e, 0.17 mi (1.19 mmol) de trietilamina y 0.17 g (0.53 mmol) de TBTU en 30 mi de THF y 5 mi de DMF . C26H34N405S (514.64) [M+H]+ = 515 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.28 Ejemplo 118 118a se prepara análogamente a 13a a partir de 0.75 g (4.05 mmol) de 5-bromo-m-xileno (Aldrich) , 0.55 mi (8.30 mmol) de ácido clorosulfónico y 10 mi de diclorometano . C8H8BrC102S (283.57) HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 4.76 min 118b se prepara análogamente a 3a a partir de 0.65 g (2.29 mmol) de producto a base de 118a y 0.28 mi (3.44 mmol) de N-metilaminoetanol (BASF) en 5 mi de THF. C Hi6BrN03S (322.22) HPLC (Método 6): tiempo de retención = 3.38 min 118c) 118c se prepara primeramente de forma análoga a 53b a partir de 0.74 g (2.29 mmol) de producto a base de 118b, 0.75 g (5.06 mmol) de éster tere . -butilico del ácido bromopropiónico (Fluka), 0.42 g (1.14 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio (Aldrich) y 8.67 g (75.90 mmol) de lejía de sosa al 35% en 40 mi de tolueno. El éster tere . -butílico se agita a continuación junto con 2 mi de HC1 4 M en dioxano (Aldrich) en 4 mi de dioxano durante una noche a la temperatura ambiente. El producto se obtiene luego mediante concentración de la mezcla de reacción en vacío. Ci3Hi8BrN05S (380.26) HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 3.48 min 118d) El Ejemplo 118 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.26 mmol) de producto a base de 118c, 0.054 g (0.26 mmol) de producto a base de 61b, 0.11 mi (0.79 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 10 mi de THF y 3 mi de DMF. C25H35Br 04S (567.54) [M+H]+ = 568/569/571 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.77 min Una mezcla a base de 0.03 g (0.053 mmol) de 118 y 0.03 q de paladio sobre carbono en 5 mi de metanol se hidrogena en el autoclave a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante HPLC preparativa. C25H36N404S (488.64) [M+H]+ = 489 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.45 min Ejemplo 120 120a se prepara análogamente a 3a a partir de 0.50 g (2.29 mmol) de cloruro de ácido 2,4,6- trimetilbencenosulfónico (Fluka) y 0.19 g (2.52 mmol) de N- rnetilaminoetanol (BASF) en 5 mi de THF. C12H19NO3S (257.35) ;M+H]+ = 258 120b se prepara análogamente a 118c a partir de 0.56 g (2.18 mmol) de producto a base de 120a, 0.48 mi (3.26 mmol) de éster tere . -butilico del ácido 2-bromopropiónico (Fluka), 0.18 g (0.65 mmol) de cloruro de tetrabutilamonio (Fluka) y 7.46 g (65.28 mmol) de lejía de sosa al 35% en 20 mi de tolueno y subsiguiente agitación en 2 mi de HC1 4 M en dioxano . C14H21NO5S (315.39) 120c) El Ejemplo 120 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.32 mmol) de producto a base de 120b, 0.065 g (0.32 nmol) de producto a base de 61b, 0.13 mi (0.95 mmol) trietilamina y 0.20 g (0.63 mmol) de TBTU en 10 mi de THF. C26H38 404S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.57 min Ejemplo 121 Una mezcla a base de 0.98 g (7.05 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de sarcosina (Fluka), 1.65 g (7.05 mmol) de producto a base de 13a y 50 mi de piridina se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se recoge luego en HCI 1 M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vacío hasta sequedad. C13Hi9N05S (301.36) [M+H]+ = 302 Una mezcla a base de 1.90 g (6.29 mmol) de producto a base de 121a, 6.45 mi (12.90 mmol) de lejía de sosa 2 M y 9 mi de metanol se agitan durante tres días a la temperatura ambiente. El metanol se elimina en vacío y el residuo acuoso se vierte sobre HC1 1 M. El precipitado resultante se separa por filtración y se seca durante una noche en el desecador de vacío. C12H17 O5S (287.33) M+H]+ = 288 121c se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.70 mmol) de producto a base de 121b, 0.087 g (0.70 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de glicina (Aldrich) , 0.29 mi (2.09 mmol) de trietilamina y 0.22 g (0.70 mmol) de TBTU en 5 mi de THF. C15H22N206S (358.41) [M+H]+ = 359 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.72 min 121d se prepara análogamente a 121b a partir de 0.23 g (0.63 mmol) de producto a base de 121c y 0.64 mi (1.29 mmol) de lejía de sosa 2 M en 1 mi de metanol. Ci4H2oN206S (344.38) [M+H] + 345 121e se prepara análogamente a 28c a partir de 3.00 g (14.00 mmol) de éster tere . -butilico de ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico (EMKA) , 2.10 g (14.00 mmol) de hidrocloruro de 4-cloropiridina (Aldrich) y 7.80 mi (56.32 mmol) de trietilamina en 15 mi de isopropanol. Ci6H25 302 (291.39) [M+H]+ = 292 HPLC (Método 5) tiempo de retención = 1.40 min 121f 121f se prepara análogamente a 18b a partir de 1.44 g (4.95 mmol) de producto a base de 121e y 4.95 mi de TFA en 8 mi de diclorometano . C11H17 3 x 2C2HF302 (419.32) ;M+H]+ = 192 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 0.36 min 121 g) El Ejemplo 121 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.11 g (0.26 mmol) de producto a base de 121f, 0.15 mi (1.05 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF . C25H35N 5O5S x C2HF3O2 (631.67) [M+H]+ = 518 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.46 min Ejemplo 122 El Ejemplo 122 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.054 g (0.26 mmol) de producto a base de 61b, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF. C26H37N5O5S x C2HF302 (645.69) [M+HJ+ = 532 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.50 min Ejemplo 123 123a se prepara análogamente a lf a partir de 0.20 g (0.70 mmol) de producto a base de 121b, 0.097 g (0.70 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de sarcosina (Fluka), 0.29 mi (2.09 mmol) de trietilamina y 0.22 g (0.70 mmol) de TBTU en 5 mi de THF. Ci6H24N206S (372.44) [M+H]+ = 373 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.78 min 123b se prepara análogamente a 121b a partir de 0.23 g (0.60 mmol) de producto a base de 123a y 0.62 mi (1.24 mmol) de lejía de sosa 2 M en 1 mi de metanol. C15H22N206S (258.41) [M+H]+ = 359 123c) El Ejemplo 123 se prepara análogamente a lf a partir de 0.094 g (0.26 mmol) de producto a base de 123b, 0.11 g (0.26 mmol) de producto a base de 121f, 0.15 mi (1.05 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF. C26H37N505S x C2HF302 (645.69) [M+H]+ = 532 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.47 min Ejemplo 124 El Ejemplo 124 se prepara análogamente a lf a partir de 0.094 g (0.26 mmol) de producto a base de 123b, 0.054 g (0.26 mmol) de producto a base de 61b, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF. C27H39N5O5 S x C2HF3O2 (659.72) [M+H]+ = 548 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.49 min Ejemplo 125 El Ejemplo 125 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.076 g (0.26 mmol) de producto a base de 54b, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF.
C27H38 4 O5 S (530.68) [ +?]+ = 531 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.43 min El Ejemplo 126 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.05 g (0.26 mmol) de producto a base de 59b, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF. C26H38 4O5 S x HC1 (555.13) [M+H]+ = 519 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.42 min Ejemplo 127 El Ejemplo 127 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.065 g (0.26 mmol) de producto a base de 80a, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF. C29H43N505S x HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.38 min El Ejemplo 128 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.057 g (0.26 mmol) de producto a base de 81a, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilaraina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF.
C27H39N5O5 S x C2HF302 (610.21) [M+H] + = 546 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.51 min El Ejemplo 129 se prepara análogamente a lf a partir de 0.09 g (0.26 mmol) de producto a base de 121d, 0.056 g (0.26 mmol) de producto a base de 67c, 0.11 mi (0.78 mmol) de trietilamina y 0.084 g (0.26 mmol) de TBTU en 1.9 mi de THF. C27H35N 5O5 S x C2HF3O2 (655.69) [M+H]+ = 542 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.52 min Ejemplo 130 130a se prepara análogamente a 10d a partir de 0.50 g (2.13 mmol) de producto a base de 13a, 0.42 g (2.13 mmol) de éster etílico de ácido 5-metilaminovalérico (J. Am. Chem. Soc. 55, 1933, 1233-1241) y 1.18 mi (8.52 mmol) de trietilamina en 15 mi de THF. Ci7H27N05S (357.47) [M+H]+ = 358 HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 4.10 min 130b se prepara análogamente a 121b a partir de 0.62 g (1.73 mmol) de producto a base de 130a y 7.00 mi (7.00 mmol) de lejía de sosa 1 M en 1.5 il de metanol y 15 mi de THF. Ci5H23N05S (329.41) [M+H]+ = 330 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 3.24 min 130c) El Ejemplo 130 se prepara análogamente a lf a partir de 0.18 g (0.54 mmol) de producto a base de 130b, 0.10 g (0.49 mmol) de producto a base de 61b, 0.14 mi (0.97 mmol) de trietilamina y 0.18 g (0.54 mmol) de TBTU en 3 mi de DMF. C27H4o 404S (516.70) [M+H]+ = 517 HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 2.65 min Ejemplo 131 El Ejemplo 131 se prepara análogamente a lf a partir de 0.069 g (0.21 mmol) de producto a base de 130c, 0.088 g (0.21 mmol) de producto a base de 121f, 0.087 mi (0.63 mmol) de trietilamina y 0.077 g (0.23 mmol) de TBTU en 1 mi de DMF. C26H38N404S x CH202 (548.71) [M+H]+ = 503 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.52 min Ejemplo 132 Una mezcla a base de 2.50 g (9.15 mmol) de producto a base de 53a, 1.39 mi (10.00 mmol) de trietilamina y 50 mi de THF se combina a la temperatura ambiente con 0.77 mi (10.00 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico (Aldrich) . La mezcla de reacción se agita después durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración. El filtrado se concentra en vacio hasta sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacio hasta sequedad. Ci3H2iN06S2 (351.44) [M+H]+ = 352 DC: gel de sílice, diclorometano/metanol 9.5:0.5, valor de Rf=0.95 Una mezcla a base de 0.50 g (1.42 mmol) de producto a base de 132a, 0.20 g (1.42 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de sarcosina (Aldrich) , 0.52 mi (3.00 mmol) de DI PEA y 5 mi de DMF se agita durante 24 horas a 80°C. La mezcla de reacción se concentra en vacío. El residuo se recoge en diclorometano y se lava con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. El producto bruto, así obtenido, se purifica mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol al 0-3%) . C16H26 2O5 S (358.45) [M+H]+ = 359 132c se prepara análogamente a le a partir de 0.29 g (0.81 mmol) de producto a base de 132b y 0.17 g (4.00 mmol) de hidróxido de litio monohidrato (Aldrich) en 5 mi de THF y 4 mi de agua .
C15H24 2O5S (344.43) HPLC (Método 1) : tiempo de retención = 2.32 min 132d) El Ejemplo 132 se prepara análogamente a lf a partir de 0.10 g (0.29 mmol) de producto a base de 132c, 0.06 g (0.29 mmol) de producto a base de 61b, 0.084 mi (0.60 mmol) de trietilamina y 0.096 g (0.30 mmol) de TBTU en 10 mi de DMF. C27H4iN504S x 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.39 min Ejemplo 133 El Ejemplo 133 se prepara análogamente a lf a partir de g (0.29 mmol) de producto a base de 132c, 0.12 g (0.29 de producto a base de 121f, 0.17 mi (1.20 mmol) de trietilamina y 0.096 g (0.30 mmol) de TBTU en 60 mi de DMF. C26H3sN504S x 2 HC1 (590.61) [ +H]+ = 518 HPLC (Método 5): tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 134 Una mezcla a base de 1.60 g (4.55 mmol) de producto a base de 132a, 2.10 g (14.00 mmol) de yoduro de metilo y 30 mi de acetona se agita durante ocho horas a reflujo. La mezcla de reacción se filtra luego sobre gel de sílice. El filtrado se concentra en vacío hasta sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad. C12H18IN03S (383.25) [M+H]+ = 384 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 3.75 min 134b se prepara análogamente a 132b a partir de 1.30 g (3.39 mmol) de producto a base de 134a, 1.28 g (10.20 mmol) de hidrocloruro de éster metílico de glicina (Aldrich) y 3.48 mi (20.00 mmol) de DI PEA en 15 mi de acetonitrilo . Ci5H24N205S (344.43) [ +H]+ = 345 DC : gel de sílice, diclorometano / metanol 9.5:0.5, valor de Rf = 0.38 Una mezcla a base de 0.46 g (1.34 mmol) de producto a base de 134b, 0.33 g (1.50 mmol) de anhídrido Boc, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 30 mi de diclorometano se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío hasta sequedad . C20H32 2O7 S (444.54) [M+H]+ = 445 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol 9.5:0.5, valor de Rf = 0.45 134d) 134d se prepara análogamente a le a partir de 0.59 g (1.33 mmol) de producto a base de 134c y 0.28 g (6.60 mmol) de hidróxido de litio monohidrato (Aldrich) en 7 mi de THF y 6.6 mi de agua . C 19H30N2O7 S (430.52) [M+H]+ = 431 134e) 134e se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.35 mmol) de producto a base de 134d, 0.072 g (0.35 mmol) de producto a base de 61b, 0.098 mi (0.70 mmol) de trietilamina y 0.11 g (0.35 mmol) de TBTU en 7 mi de DMF. C3iH47 506S (617.80) [M+H]+ = 618 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.62 min 134f ) El Ejemplo 134 se prepara análogamente a 18b a partir de 0.16 g (0.26 mmol) de producto a base de 134e y 3 mi de TFA en 3 mi de diclorometano . C26H39 504S x 2 HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 HPLC (Método 5) : tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 135 135a) 135a se prepara análogamente a lf a partir de 0.15 g (0.35 mmol) de producto a base de 134d, 0.15 g (0.35 mmol) de producto a base de 121a, 0.20 mi (1.40 mmol) de trietilamina y 0.11 g (0.35 mmol) de TBTU en 7 mi de DMF. C3oH45N506S (603.77) [M+H]+ = 604 DC: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.48 135b) El Ejemplo 135 se prepara análogamente a 18b a partir de 0.16 g (0.27 mmol) de producto a base de 135a y 5 mi de TFA en 5 mi de diclorometano . C25H37N504S x 2HC1 (576.58) [M+H]+ = 504 HPLC (Método 1): tiempo de retención = 2.17 min Ejemplo 136 Una mezcla a base de 0.21 g (0.60 mmol) de producto a base de 132a, 0.065 mi (0.60 mmol) de éster etílico de ácido mercaptoacético (Aldrich) , 0.17 g (1.20 mmol) de carbonato de potasio y 10 mi de acetonitrilo se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se concentra en vacio. El producto bruto, asi obtenido, se purifica mediante HPLC preparativa. C16H25N05S2 (375.51) [M+H]+ = 376 136b) 136b se prepara análogamente a 121b a partir de 0.070 g (0.19 mmol) de producto a base de 136a y 2.00 mi (2.00 mmol) de lejía de sosa 1 M en 5 mi de THF. C1 H21NO5 S2 (347.45) [M+H]+ = 348 136c) El Ejemplo 136 se prepara análogamente a lf a partir de 0.064 g (0.18 mmol) de producto a base de 136b, 0.038 g (0.18 mmol) de producto a base de 61b, 0.079 mi (0.46 mmol) de DIPEA y 0.059 g (0.18 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C26H38 404S2 (534.74) [M+H]+ = 535 HPLC (Método 6): tiempo de retención = 2.68 min Ejemplo 137 El Ejemplo 137 se prepara análogamente a lf a partir de 0.073 g (0.21 mmol) de producto a base de 136e, 0.088 g (0.21 mmol) de producto a base de 121f, 0.11 mi (0.63 mmol) de DI PEA y 0.087 g (0.27 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. C25H36 404S2 x C2HF3O2 (634.73) [M+H]+ = 521 HPLC (Método 6) : tiempo de retención = 2.57 min 138a se prepara análogamente a 3a a partir de 2.0 g (8.52 mmol) de producto a base de 13a, 1.37 g (8.55 mmol) de N-Boc-etilendiamina (Fluka) y 1.0 g (9.89 mmol) de trietilamina en 50 mi de THF. C 16H26 2O5 S (358.45) [M-H] - = 357 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 3.63 min 138b se prepara análogamente a 3b a partir de 3.38 g (9.43 mmol) de Produkt producto a base de 138a, 0.53 mi (8.55 mmol) de yoduro de metilo, 1.77 g (12.83 mmol) de carbonato de potasio anhidro en 30 mi de DMSO. C 17H28N2O5 S (372.48) [M+H]+ = 373 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 3.89 min 138b se prepara análogamente a 28d a partir de 3.61 g (9.69 mmol) de producto a base de 138b y 10 mi de TFA en 50 mi de diclorometano . C127H20 2O3S (272.36) [ +?]+ = 273 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 1.95 min Una mezcla a base de 0.50 g (1.84 mmol) de producto a base de 138c, 0.56 mi (5.51 mmol) de trietilamina y 25 mi de diclorometano se combina, bajo enfriamiento en un baño de hielo, con 0.38 mi (2.75 mmol) de cloruro de éster monoetilico de ácido oxálico (Fluka) en 5 mi de diclorometano y se agita durante dos horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con solución acuosa al 10% de ácido cítrico, solución saturada de sulfato de sodio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad en vacío. Ci6H24 206S (372.44) [M+H]+ = 373 Una mezcla a base de 0.60 g (1.60 mmol) de producto a base de 138d, 5.6 mi de lejía de sosa 1 M y 6 mi de etanol se agita durante cuatro horas a la temperatura ambiente y luego se concentra hasta sequedad en vacio. El residuo se mezcla con 8 mi de ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran hasta sequedad en vacío . Ci H2oN206S (344.38) [M+H]+ = 345 138f El Ejemplo 138 se prepara análogamente a lf a partir de 40.0 mg (0.12 mmol) de producto a base de 138e, 48.2 mg (0.12 mmol) de N, -dimetil-N ' - ( 4 -metilaminometil-fenil ) -etan-1 , 2-diamina (análogamente a J. Chem. Soc 1960, 3163-3165), 0.038 mi (0.29 mmol) de DIPEA y 38.9 mg (0.12 mmol) de TBTU en 1.5 mi de DMF. C26H39N5O5 S (533.68) [M+H]+ = 534 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 1.61 min Ejemplo 139 El Ejemplo 139 se prepara análogamente a If a partir de 40.0 mg (0.12 mmol) de producto a base de 138e, 22.5 mg (0.12 mmol) de N- ( 4 -aminometil-fenil ) -N 1 , ' -dimetiletan-1 , 2-diamina (análogamente a J. Chem. Soc 1960, 3163-3165), 0.038 mi (0.29 mmol) de DIPEA y 38.9 mg (0.12 mmol) de TBTU en 1.5 mi de DMF. C25H37 505S (519.66) [M+H]+ = 520 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 1.53 min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al Ejemplo 22: Ejemplo 140 C27H33 504S x C2HF302 (637.67) [M+H]+ = 524 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 141 C29H29 304S x C2HF3O2 (629.65) [M+H]+ = 516 HPLC (método 6): tiempo de retención = 3.39 min C28H35N504S (537.67) [M+H]+ = 538 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.45 min Ejemplo 143 C31H44N60 S x C2HF3O2 (710.81) [M+H]+ = 597 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.30 min Ejemplo 144 C23H27N5O5S x C2HF3O2 (599.58) [M+H]+ = 486 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 145 C26H39 304S (489.67) [M+H]+ = 490 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 146 C34H39 504S (613.77) [M+H]+ = 614 HPLC (método 6): tiempo de retención = 3.07 min Ejemplo 147 C26H39 3O4 S x C2HF3O2 (603.70) [M+H]+ = 490 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 148 C24H34 405S x CH202 (536.64) [M+H]+ = 491 HPLC (método 6) : tiempo de retención C25H36N4O5S x CH202 (550.67) [M+H]+ = 505 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 150 CssHseN^OsS (504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 151 C26H38 405S x CH202 (564.70) [M+H]+ = 519 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.34 min Ejemplo 152 C27H41N5O4 S x 2C2HF302 (759.76) [M+H]+ = 532 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 153 C3oH46N405S x HC1 (611.24) [M+H]+ = 575 HPLC (método 1) : tiempo de retención Ejemplo 154 C29H44N4O5 S x HC1 (597.21) [ +H]+ = 561 HPLC (método 8) : tiempo de retención = 3.12 min Ejemplo 155 C27H40 4O5 S x HC1 (569.16) [M+H]+ = 533 HPLC (método 11): tiempo de retención = 1.67 min Ejemplo 156 C25H35 304S x HC1 (510.09) [M+H]+ = 474 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.90 min Ejemplo 157 C24H33N304S x C2HF302 (573.63) [M+H]+ = 460 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.52 min Ejemplo 158 C26H35 3O4 S x C2H F3O2 (599.66) [M+H]+ = 486 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.55 min E emplo 159 C26H37 304S x C2HF3O2 (601.68) [M+H]+ = 488 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 160 C25H35N3O5S x C2HF3O2 (603.65) [ +H]+ = 490 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.54 min Ejemplo 161 C26H4o 404S x HC1 (541.15) [M+H]+ = 505 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.59 min Ejemplo 162 C25H38 404S x HC1 (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.55 min Ejemplo 163 C25H37N3O4 S x HC1 (512.11) [M+H]+ = 476 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.56 min Ejemplo 164 C26H37 3O4 S x HC1 (524.12) [M+H]+ = 488 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.54 min Ejemplo 165 C24H36N404S x HC1 (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.88 min C25H38N404S x HC1 (527.12) [M+H]+ = 491 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.92 min C23H34N404S x HC1 (499.07) [M+H]+ = 463 HPLC (método 7): tiempo de retención = 1.79 min Ejemplo 168 C24H35N404S x HC1 (513.09) [M+H]+ = 477 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.86 min Ejemplo 169 C24 H34 4O4 S x C2HF3O2 (588.64) [M+H]+ = 475 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 170 C29H45 504S x 2HC1 (632.69) [M+H]+ = 560 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.22 Ejemplo 171 C26H39N504S x 2HC1 (590.61) [M+H]+ = 518 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 4:1, valor de Rf = 0.68 Ejemplo 172 C28H 3N 5O4 S x 2HC1 (618.66) [M+H]+ = 546 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.26 min C29H42 04S (542.73) [M+H]+ = 543 HPLC (método 4) : tiempo de retención = 2.8 min Ejemplo 174 C27 H41N5C S x 2HC1 (604.63) [M+H]+ = 532 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.39 min Ejemplo 175 C26H37FN404S x HC1 (557.12) [M+H]+ = 521 CD: gel , de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf Ejemplo 176 C29H43FN404S x HC1 (599.20) [M+H]+ = 563 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.40 Ejemplo 177 C28H4:LFN404S x HC1 (585.17) [M+H]+ = 549 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.35 Ejemplo 178 C27H40N4O4S (516.70) [M+H]+ = 517 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.41 Ejemplo 179 C29H42N40 S x HC1 (579.19) [M+H]+ = 543 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.47 Ejemplo 180 C26H37C1 404S x HC1 (573.58) [M+H]+ = 537/539 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.26 Ejemplo 181 C29H43C1N404S x HC1 (615.66) [M+H]+ = 579/581 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.45 Ejemplo 182 C28H4iClN404S x HC1 (601.63) [M+H]+ = 565/567 CD: gel de sílice, diclorometano/etanol 9:1, valor de Rf=0.30 Ejemplo 183 C27H39FN404S x HC1 (571.15) [M+H]+ = 535 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.26 Ejemplo 184 C27H39Br 404S x HC1 (632.05) [M+H]+ = 595/597 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.51 Ejemplo 185 C30H44N4O4S x HC1 (593.22) [M+H]+ = 557 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.63 Ejemplo 186 C27H39C1N404S x HC1 (587.60) [M+H]+ = 551 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.58 Ejemplo 187 C3oH37 504S x HC1 (600.17) [M+H]+ = 564 HPLC (método 4): tiempo de retención = 3.0 min Ejemplo 188 C29H4iClN404S x HC1 (613.64) [M+H]+ = 577/579 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.24 Ejemplo 189 C26H33N504S2 (543.70) [M+H]+ = 544 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 3.11 min Ejemplo 190 C26H38N405S (518.67) [M+H]+ = 519 HPLC (método 6): tiempo de retención - 2.44 min Ejemplo 191 Ci9H25N304S x C2HF302 (505.51) [M+H]+ = 392 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.04 min Ejemplo 192 C27H35N5O5 S (541.66) [M+H]+ = 542 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.51 min Ejemplo 193 C25H36 4O5 S (504.64) [M+H]+ = 505 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.43 min Ejemplo 194 C29H36N404S (536.69) [M+H]+ = 537 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.19 min Ejemplo 195 C28H38N 6O4 S (554.71) [M+H]+ = 555 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 196 C26H38N404S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.35 min C26H38N4C S (502.67) [M+H]+ = 503 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.00 min Ejemplo 198 C27H38 405S x C2HF3O2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 199 C2 H38N 4O5 S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.53 min Ejemplo 200 C25H35 504S (501.64) [M+H]+ = 502 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.05 min Ejemplo 201 C24H31N504S (485.60) [ +H]+ = 486 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.41 min C24H35FN404S x CH202 (540.65) [M+H]+ = 495 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.50 min Ejemplo 203 C27H38N405S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.36 min Ejemplo 204 C28H42 404S (530.72) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.60 min Ejemplo 205 C28H40N4O5S (544.71) [M+H]+ = 545 HPLC (método 6) : tiempo de retención C27H39C1 404S (551.14) [M+H]+ = 551/553 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.65 min Ejemplo 207 C27H40 4O4S x C2HF3O2 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 208 C27H38 4O5 S x CH202 (576.71) [M+H] + = 531 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 209 C28H44N 6O4 S x C2HF3O2 (674.78) [M+H]+ = 561 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.14 min Ejemplo 210 C28H44N604S x C2HF3O2 (674.78) [M+H]+ = 561 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 211 C25H38N604S x C2HF302 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (método 6) : tiempo de retención E emplo 212 C30H43N3O4S x C2HF302 (655.77) [M+H]+ = 542 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.75 min Ejemplo 213 C25H38N604S x C2HF3O2 (632.70) [M+H]+ = 519 HPLC (método 6) : tiempo de retención C27H42 604S x C2HF3O2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 215 C27H42N604S x C2HF3O2 (660.75) [M+H]+ = 547 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.34 min Ejemplo 216 C28H40 IN5O4S x CH202 (624.19) [M+H]+ = 578/580 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 217 C28H41N5O4 S x CH202 (589.75) [M+HJ+ = 544 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 218 C27H38N6O4 S x CH202 (588.72) [M+H]+ = 543 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.67 min Ejemplo 219 C28H40 6O4S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.71 min Ejemplo 220 C26H36N604S x CH202 (574.69) [M+H]+ = 529 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 221 C26H44 4O4 S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.23 min Ejemplo 222 C27H46N404S x 2C2HF302 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 223 C28H 8N404S x 2C2HF302 (764.82) [M+H]+ = 537 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.31 min Ejemplo 224 C26H43N304S (493.70) [M+H]+ = 494 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.72 min Ejemplo 225 C24H4i 304S x C2HF302 (581.69) [M+H]+ = 468 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 226 C25H36Nl304S x C2HF302 (602.67) [M+H] + = 489 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 227 C29H38N504S x I (679.61) [M+H]+ = 552 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.55 min Ejemplo 228 C29H5oN404S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.38 min C29H5oN404S (550.80) [ +H]+ = 551 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.40 min C28H40 4O4 S x 2HC1 (601.63) [M+H]+ = 529 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.41 min Ejemplo 231 C29H43N 5O4 S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (método 1) : tiempo de retención = 1.90 min C29H49N504S (563.80) [M+H] + = 564 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.33 min Ejemplo 233 C27H47N5O4 S x 2HC1 (610.68) [M+H]+ = 538 HPLC (método 7): tiempo de retención = 1.74 min Ejemplo 234 C27H38N4C S (610.68) [M+H]+ = 515 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.41 min Ejemplo 235 C29H43 504S (557.75) [M+H]+ = 558 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 236 C28H40N4O4S x 2C2HF302 (756.75) [M+H]+ = 529 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.42 min Ejemplo 237 C28H48N404S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (método 7) : tiempo de retención Ejemplo 238 C26H38 404S x 2C2HF302 (730.72) [M+H]+ = 503 HPLC (método 5) : tiempo de retención C26H44 4O4 S x 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 240 C25H44N404S x 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 241 C27H45N404S x 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.13 Ejemplo 242 C27H46N404S x 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.13 Ejemplo 243 C28H46N404S x 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.10 min Ejemplo 244 C27H46 4O4 S x 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.25 C27H46N404S x 2HC1 (595.67) [M+H]+ = 523 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.25 Ejemplo 246 C27H46 404S x 2C2HF302 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (método 5) : tiempo de retención C29H48 404S x 2C2HF302 (776.83) [M+H]+ = 549 HPLC (método 5) : tiempo de retención C29H48N404S x 2C2HF302 (776.83) [ +H]+ = 549 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 249 C28H48N404S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.38 min C28H48 404S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (método 11) : tiempo de retención Ejemplo 251 C28H48 4C S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.71 min Ejemplo 252 C30H43N5O4 S x HC1 (606.22) [M+H]+ = 570 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.29 Ejemplo 253 C28H39C1N404S x HC1 (599.61) [M+H]+ = 563/565 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 254 C28H4iCl 404S x HC1 (601.63) [M+H]+ = 565/567 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.46 Ejemplo 255 C30H45ClN4O4S x HC1 (629.68) [M+H]+ = 593/595 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.42 Ejemplo 256 C29H43C1N404S x HC1 (615.66) [M+H]+ = 579/581 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.23 Ejemplo 257 C30H37N5O4S x HC1 (600.17) [ +H]+ = 564 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.1, valor de Rf = 0.67 Ejemplo 258 diclorometano / metanol / amoniaco 0.65 C3oH43ClN404S x HC1 (627.67) [M+H]+ = 591/593 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.20 Ejemplo 260 C29H43C1N404S x HC1 (615.66) [M+H]+ = 579/581 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.17 Ejemplo 261 C28H<j6 404S x 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.23 Ejemplo 262 C3iH52 404S x 2HC1 (649.76) [M+H]+ = 577 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.69 Ejemplo 263 diclorometano / metanol / amoniaco 0.58 Ejemplo 264 diclorometano / metanol / amoniaco 0.56 C28H46 404S x 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.58 Ejemplo 266 C27H 6 4O4 S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.30 min C27H46N404S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 268 C29H48N404S x CH202 (594.81) [M+H]+ = 549 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 269 C309H44N4O4S (556.76) [M+H]+ = 557 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.71 min Ejemplo 270 C24H 2 4O4S x C2HF3O2 (596.70) [M+H]+ = 483 HPLC (método 9) : tiempo de retención ¦ C27H46 4O4S (522.74) [ +H]+ = 523 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.23 min Ejemplo 272 C25H44N4O4S (496.71) [M+H]+ = 497 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.25 min Ejemplo 273 C28H49N 5C S x 2HC1 (624.71) [M+H]+ = 552 HPLC (método 10): tiempo de retención = 1.06 min Ejemplo 274 C29H5oN404S x CH202 (596.82) [M+H]+ = 551 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 275.
C27H45N5O5S x CH202 (597.77) [M+H]+ = 552 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.20 min Ejemplo 276 C28H48N404S (536.77) [ +H]+ = 537 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 277 C27H45N5O5S x C2HF302 (665.77) [ +H]+ = 552 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 278 C27H46 4O4S x 2 C2HF3O2 (750.79) [M+H]+ = 523 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.29 min C24H34CIN5O4S (524.08) [M+H]+ = 524/526 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 280 C23H38 404S x 2C2HF302 (694.69) [M+H]+ = 467 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 281 C26H38 1 504S x C2HF3O2 (666.15) [M+H]+ = 552/554 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.68 min Ejemplo 282 C26H44 4O4 S x 2HC1 (581.64) [M+H]+ = 509 HPLC (método 5) : tiempo de retención C29H48 404S x 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.38 min Ejemplo 284 C29H48N404S (548.78) [ +H]+ = 549 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.38 min Ejemplo 285 C29H48N4C S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 286 C29H46F2N404S (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.38 min Ejemplo 287 C29H47FN404S (566.77) [M+H]+ = 567 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.38 min Ejemplo 288 C29H47 N4C S (566.77) [?+?]+ = 567 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 289 C29H48N405S (564.78) [M+H]+ = 565 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 290 C30H50N4O4S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.39 min C29H50N4O4 S (550.80) [M+H]+ = 551 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 292 C30H50N4O4 S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 293 C27H47 504S x 3C2HF302 (879.83) [M+H]+ = 538 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.33 min Ejemplo 294 C3oH5oN404S x 2HC1 (635.73) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 295 C29H46F2N404S x 2C2HF302 (584.76) [M+H]+ = 585 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 296 C29H47FN404S x 2C2HF302 (794.82) [ +H]+ = 567 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.35 min Ejemplo 297 C29H47F 404S x 2C2HF3O2 (794.82) [M+H]+ = 567 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 298 C29H48N4O5 S (564.78) [M+H]+ = 565 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 299 C30H5oN404S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.37 min C29H5oN404S (550.80) [ +H]+ = 551 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 301 C3oH5o 404S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 302 C30H50N4O4 S x 3C2HF302 (877.81) [M+H]+ = 536 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.34 min Ejemplo 303 C3oH5oN404S (562.81) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.37 min C29H49 504S x 3C2HF302 (905.87) [M+H]+ = 564 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 305 C28H46 4O4 S x 2HC1 (607.68) [M+H]+ = 535 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.19 Ejemplo 306 C27H40N4O4S x C2HF304 (630.72) [M+H]+ = 517 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 307 C29H48N404S (548.78) [M+H]+ = 549 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 308 C27H46N40 S (522.74) [M+H]+ = 523 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.29 min C26H44N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.30 min Ejemplo 310 C26H44N404S (508.72) [M+H]+ = 509 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.23 min Ejemplo 311 C26H44N404S (508.72) [ +H]+ - 509 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.20 min Ejemplo 312 C25H35N3O5 S x HC1 (526.09) [M+H]+ = 490 HPLC (método 10) : tiempo de retención = 1.16 min C26H37 3O5 S x HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (método 10) : tiempo de retención = 1.22 min C24H38N405S x C2HF3O2 (608.67) [M+H]+ = 495 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 315 C24 H40N 4O4 S (480.66) [M+H]+ = 481 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.21 min Ejemplo 316 C24H40N4O4 S x C2HF3O2 (594.69) [M+H]+ = 481 HPLC (método 9) : tiempo de retención C27H39 305S x HC1 (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 593 C26H38 O4S x HC1 (539.13) [M+H]+ = 503 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.29 min C27H40N4O4S x HC1 (553.16) [M+H]+ = 517 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.35 min Ejemplo 595 C25H36 4O4S x HC1 (525.10) [M+H]+ = 489 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.31 min Ejemplo 596 C26H38 4O4S x HC1 (539.13) [ +H]+ = 503 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.35 min C26H37N3O5 S x HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (método 10): tiempo de retención = 1.18 min Ejemplo 598 C29H48 4O4 S x C2HF3O2 (662.81) [M+H]+ = 549 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.27 min Ejemplo 599 C27H45N504S x 3HC1 (645.13) [M+H]+ = 536 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 600 C29H48N404S x 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (método 5) : tiempo de retención C29H48N404S (548.78) [M+H]+ =.549 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.16 min C3oH5o 404S x C2HF3O2 (676.83) [ +H]+ = 563 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 608 C29H48N404S x C2HF3O2 (662.81) [M+H]+ = 549 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 609 C3oH5oN404S x 2HC1 (635.73) [M+H]+ = 563 HPLC (método 11) : tiempo de retención = 1.70 min Ejemplo 610 C28H48 404S x 2HC1 (609.69) [M+H]+ = 537 HPLC (método 11) : tiempo de retención = 1.67 min Ejemplo 611 C27H44N404S x 2HC1 (593.65) [M+H]+ = 521 HPLC (método 11) : tiempo de retención = 1.61 min Ejemplo 636 C29H48N404S x 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (método 4): tiempo de retención = 2.39 min Ejemplo 637 C29H48N404S x 2HC1 (621.70) [M+H]+ = 549 HPLC (método 4) : tiempo de retención = 2.34 min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al Ejemplo 53: Ejemplo 318 C23H30 2O7 S (478.56) [M+H]+ = 479 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 319 C26H33 5O6S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.51 min Ejemplo 320 C26H38 406S (534.67) [M+H]+ = 535 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 321 C26H398N306S (521.67) [M+H]+ = 522 HPLC (método 6) : tiempo de retención C27H4iN305S (519.70) [M+H]+ = 520 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.61 min Ejemplo 323 C27H42 405S x HC1 (571.17) [M+H]+ = 535 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.57 min Ejemplo 324 C29H34N405S x C2HF302 (664.69) [M+H]+ = 551 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 325 C26H4o 405S x HC1 (557.15) [M+H]+ = 521 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.53 min Ejemplo 326 28H41 3O5 S x C2HF3O2 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 327 C25H37N3O5 S x HC1 (528.11) [M+H]+ = 492 HPLC (método 5) : tiempo de retención C26H39N3O6S x C2HF3O2 (635.69) [ +H]+ = 522 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 329 C26H37N3O5 S x HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (método 7) : tiempo de retención Ejemplo 330 C26H39 3O5 S x HC1 (542.13) [M+H]+ = 506 HPLC (método 5) : tiempo de retención C28H.UN3O5S x HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1; 0.1, valor de Rf = 0.30 Ejemplo 332 C26H3 3O5 S x HC1 (540.12) [M+H]+ = 504 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.51 min Ejemplo 333 C28H42 405S x HC1 (583.18) [M+H] + = 547 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 334 C28H42 405S x HC1 (583.18) [M+H]+ = 547 HPLC (método 10): tiempo de retención = 1.24 min Ejemplo 335 C29H44 405S x HC1 (597.21) [M+H]+ = 561 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 336 C27H45 305S x HC1 (560.19) [ +H]+ = 524 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2;0.01, valor de Rf = 0.39 C27H39 305S x HC1 (554.14) [M+H]+ = 518 HPLC (método 4) : tiempo de retención = 3.4 min Ejemplo 338 C28H4i 305S x HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.14 Ejemplo 339 C24 H30 4O5S x C2HF3O2 (600.61) [M+H]+ = 487 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 340 C25H35N3O5S x C2HF3O2 (603.65) [M+H]+ = 490 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.61 min Ejemplo 341 C23H29N5O5 S x C2HF3O2 (601.60) [M+H]+ = 488 HPLC (método 6) : tiempo de retención C27H39FN406S (566.69) [M+H]+ = 567 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.59 min C25H37FN405S (524.65) [M+H]+ = 525 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.59 min Ejemplo 344 C27H38 4O5S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 345 C26H33N506S (543.64) [M+H]+ = 544 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 346 C26H35 5O5S (529.65) [M+H].+ = 530 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.43 min Ejemplo 347 C28H4o 405S (544.71) [M+H]+ = 545 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.65 min Ejemplo 348 C27H39N505S (545.70) [M+H]+ = 546 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.19 min Ejemplo 349 C26H39C1N405S (555.13) [M+H]+ = 555/557 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.63 min Ejemplo 350 C25H44N 4O5 S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 351 C27H4i 306S (535.70) [M+H]+ = 536 HPLC (método 6) : tiempo de retención C26H38C1N306S x CH202 (602.14) [M+H]+ = 556/558 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 353 C30H44N4O5 S (572.76) [M+H]+ = 573 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.69 min C27H42N405S (534.71) [M+H]+ = 535 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 355 C24H42 405S (498.68) [M+H]+ = 499 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.95 min Ejemplo 356 C28H4iCl 405S (581.17) [M+H]+ = 581/583 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 357 C27H36 406S (544.66) [M+H]+ = 545 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 2.59 min Ejemplo 358 C28H4iN306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.59 min Ejemplo 359 C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 360 C25H32N4O5S (500.61) [ +H]+ = 501 HPLC (método 6) : tiempo de retención C23H31N5O5S (489.59) [M+H]+ = 490 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.46 min Ejemplo 362 C27H39N3O5S x C2HF3O2 (631.71) [M+H]+ = 518 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 363 C26H41 5O5S x CH202 (581.73) [M+H]+ = 536 HPLC (método 6) : tiempo de retención C25H39N505S x CH202 (567.70) [M+H]+ = 522 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 365 C27H36 4O5 S x C2HF3O2 (642.69) [M+H]+ = 529 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 366 C21 H30N4O5 S (450.55) [M+H]+ = 451 HPLC (método 6) : tiempo de retención C26H34N405S (514.64) [M+H]+ = 515 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.51 min Ejemplo 368 C29H41 505S x C2HF3O2 (685.76) [M+H]+ = 572 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 369 C24H33N5O5S x C2HF3O2 (617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (método 9) : tiempo de retención C24H33N5O5S x C2H F3O2 (617.64) [M+H]+ = 504 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.59 min Ejemplo 371 C27H45N305S x C2HF3O2 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 372 C26H46N405S (526.73) [M+H]+ = 527 HPLC (método 5) : tiempo de retención C28H4i 305S x C2HF302 (645.73) [M+H]+ = 532 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 374 C28H 3 5O5 S x C2HF3O2 (675.76) [M+H]+ = 562 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 375 26H39 505S x C2HF3O2 (647.71) [M+H]+ = 534 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.42 min Ejemplo 376 C28H4iN306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.53 min Ejemplo 377 C26H41N 5O5 S (535.70) [M+H]+ = 536 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.42 min C29H44 405S x HC1 (597.21) [M+H] + = 561 HPLC (método 7) : tiempo de retención C29H43N305S x C2HF3O2 (659.76) [M+H]+ = 546 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 380 C28H43 5O5S x 2C2HF302 (789.78) [M+H]+ = 562 HPLC (método 5) : tiempo de retención C3oH46 405S x C2HF3O2 (688.80) [M+H]+ = 575 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.56 min Ejemplo 382 C25H39 505S x 2HC1 (594.60) [M+H]+ = 522 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 383 C26H46 405S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.41 min Ejemplo 384 Cz H^OsS x HC1 (575.20) [M+H]+ = 539 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.35 C28H42N4O5S x HC1 (583.18) [M+H]+ = 547 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.32 Ejemplo 386 C28H41N3O5S x HC1 (568.17) [M+H]+ = 532 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.35 Ejemplo 387 C26H44N405S x HC1 (561.18) [M+H]+ = 525 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.12 Ejemplo 388 C29H44N405S x HC1 (597.21) [M+H]+ = 561 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.30 Ejemplo 389 C28H44 4O5 S x HC1 (585.20) [M+H]+ = 549 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.15 C28H47 305S x HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor = 0.05 Ejemplo 391 C26H45 305S x HC1 (548.18) [M+H]+ = 512 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.56 min Ejemplo 392 C26H43N3O5S x HC1 (546.16) [M+H]+ = 510 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.05 Ejemplo 393 C25H42 405S x 2HC1 (583.61) [M+H]+ = 511 CD: gel de sílice, diclorometano / etanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.22 Ejemplo 394 C25H42N4O5S x 2HC1 (583.61) [ +H]+ = 511 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 395 3N3O5S x HC1 (534.15) [M+H]+ = 498 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.58 Ejemplo 396 25H43 305S x HC1 (534.15) [M+H]+ = 498 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.57 Ejemplo 397 C26H44 405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.52 Ejemplo 398 C27H46 4O5S x 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 HPLC (método 12) : tiempo de retención = 2.45 min Ejemplo 399 C27H46 405S x 2HC1 (611.67) [ +H]+ = 539 HPLC (método 12): tiempo de retención Ejemplo 400 C26H44 405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (método 12): tiempo de retención = 2.3 min Ejemplo 401 C26H44 405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (método 12) : tiempo de retención Ejemplo 402 C28H4iN306S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 403 C27H36 406S (544.66) [M+H]+ = 545 HPLC (método 9): tiempo .de retención = 1.69 min Ejemplo 404 C26H37N5O5S (531.67) [M+H]+ = 532 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.56 min C26H39FN405S (538.68) [M+H]+ = 539 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 406 C26H46 4O5 S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (método 7): tiempo de retención = 1.78 min Ejemplo 407 C26H46N4O5S x 2HC1 (599.65) [ +H]+ = 527 HPLC (método 7): tiempo de retención Ejemplo 408 C26H36 405S (516.65) [M+H]+ = 517 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 409 C25H42N4O6S x C2HF3O2 (640.71) [M+H]+ = 527 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.55 min Ejemplo 410 C27H44N406S x C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 411 C26H44 406S x C2HF3O2 (654.74) [M+H]+ = 541 HPLC (método 9) : tiempo de retención C27H45N3O5S x C2H F3O2 (637.75) [ +H]+ = 524 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 413 C23H3o 405S (474.57) [M+H]+ = 475 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.53 min Ejemplo 414 C21H35N3O5S (441.59) [M+H]+ = 442 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.48 min Ejemplo 415 C28H46 4O6S x C2HF3O2 (680.78) [M+H]+ = 567 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.60 min Ejemplo 416 C27H44 406S x C2H F3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 417 C24H4o 405S x C2H F3O2 (626.69) [M+H]+ = 513 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 418 C30H43N3O6S x CH202 (619.77) [M+H]+ = 574 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.73 min mplo 419 C3iH52 405S x C2HF3O2 (706.86) [M+H]+ = 593 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 420 C27 H46 4O5S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 421 C26H N405S x C2HF3O2 (638.74) [M+H]+ = 525 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 1.53 min Ejemplo 422 C26H44 4O5S x C2HF3O2 (638.74) [?+?]+ = 525 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 423 C29H49N3O5S x C2HF3O2 (665.81) [M+H]+ = 552 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 424 C29H41N3O5S (543.72) [M+H]+ = 544 HPLC (método. 6): tiempo de retención = 1.73 min Ejemplo 425 C26H43 3O5 S x C2HF3O2 (623.73) [M+H]+ = 510 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 426 C22H37N3O5 S (455.61) [M+H]+ = 456 HPLC (método 6) : tiempo de retención C26H44N4O6S (540.72) [ +H]+ = 541 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.59 min Ejemplo 428 C27H48N4O5S x 2HC1 (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (método 7) : tiempo de retención Ejemplo 429 C27H48 405S x 2HC1 (613.68) [M+H]+ = 541 HPLC (método 11): tiempo de retención = 1.64 min Ejemplo 430 C26H46 4O5S x 2C2HF302 (754.78) [M+H]+ = 527 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.16 min Ejemplo 431 C26H46 405S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (método 7): tiempo de retención = 1.82 min Ejemplo 432 C26H46 4O5 S x 2HC1 (599.65) [M+H]+ = 527 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.82 min Ejemplo 433 C26H44N405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (método 12) : tiempo de retención = 2.3 min Ejemplo 434 C27H46N405S x 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.65 Ejemplo 435 C27H45N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 436 C24 H40N 4O5 S x CH202 (542.69) [M+H]+ = 497 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.25 min Ejemplo 437 C26H44N405S x CH202 (570.74) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 438 C25H42N 4O5 S x CH202 (556.72) [M+H]+ = 511 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 439 C27H45N305S (523.73) [M+H]+ = 524 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.67 min Ejemplo 440 C25H44N405S x C2HF3O2 (626.73) [M+H]+ = 513 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 441 C28H48 4O5 S x 2 HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9): tiempo de retención Ejemplo 442 C28H48 405S x 2 HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.32 min Ejemplo 443 C28H48N405S (552.77) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 444 C28H48 4O5 S x CH202 (598.80) [ +H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 445 C3oH43Cl 405S (607.21) [M+H]+ = 608 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.80 min Ejemplo 446 C26H44 405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (método 12) : tiempo de retención Ejemplo 447 C26H44 4O5S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 HPLC (método 12): tiempo de retención Ejemplo 448 C29H48N405S x 2HC1 (637.70) [ +H]+ = 565 HPLC (método 12): tiempo de retención = 2.3 min Ejemplo 449 C29H48 405S x 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (método 12) : tiempo de retención = 2.92 min Ejemplo 450 C26H44N405S x 2HC1 (597.64) [M+H]+ = 525 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.60 Ejemplo 451 C27H46 O5S x 2HC1 (611.67) [M+H]+ = 539 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.62 Ejemplo 452 C27H45N3O5S x HC1 (560.19) [ +H]+ = 524 HPLC (método 12) : tiempo de retención Ejemplo 453 C28H48 4O5S x 2HC1 (625.69) [M+H]+ = 553 HPLC (método 12) : tiempo de retención Ejemplo 454 C25H42N4O5S x 2HC1 (583.61) [M+H]+ = 511 HPLC (método 12): tiempo de retención = 2.33 min Ejemplo 455 C24H42 405S x C2HF3O2 (612.70) [M+H]+ = 499 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 456 CssH^ ziOsS x 2C2HF302 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.24 min Ejemplo 457 C25H42N4O5S x 2C2HF302 (738.74) [M+H]+ = 511 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.27 min Ejemplo 458 C28H46 4O5S x CH202 (596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 459 C26H43N3O5 S x C2HF3O2 (623.73) [M+H]+ = 510 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 460 C25H4oN406S x C2HF3O2 (638.70) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.49' min Ejemplo 461 C26H42 406S x C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 462 C26H42 406S x C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 463 C28H 7 3O5S (537.76) [M+H]+ = 538 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.71 min Ejemplo 464 C28H48N405S (552.77) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.39 min Ejemplo 465 C28 H46 4O5 S x CH202 (596.78) [M+H]+ = 551 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 466 C26H46N405S (526.73) [ +H]+ = 527 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.27 min Ejemplo 467 C24 H 1N 3O5 S (483.67) [M+H]+ = 484 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 1.60 min Ejemplo 468 C3oH5o 405S x CH202 (624.83) [M+H]+ = 579 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 469 C23H36C12N405S (551.53) [M+H]+ = 551/553/555 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.30 min Ejemplo 470 C26H43 305S (509.70) [M+H]+ = 510 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 471 C30H50N4O5S x C2HF302 (692.83) [M+H]+ = 579 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 472 C30H5o 405S x C2HF3O2 (692.83) [M+H]+ = 579 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.39 min Ejemplo 473 C29H5o 405S x C2HF3O2 (680.82) [M+H]+ = 567 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 474 C29H49N3O5 S (551.78) [M+H]+ = 552 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 475 C28H46N406S x C2HF3O2 (680.78) [M+H]+ = 567 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.60 min Ejemplo 476 C29H50N4O5S x C2HF3O2 (680.82) [M+H]+ = 567 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 477 C27H45N305S x C2HF302 (637.75) [M+H]+ = 524 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 478 C29H48 405S x 2HC1 (637.70) [M+H]+ = 565 HPLC (método 12): tiempo de retención = 2.4 min Ejemplo 479 C27H44 406S x C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9): tiempo de retención Ejemplo 480 C26H42 406S x C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 481 C26H42N406S (538.70) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.47 min Ejemplo 482 C25H4oN406S (524.67) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.48 min Ejemplo 575 C26H44 4O5S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.30 min Ejemplo 576 C27H46 4O5S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1,34 min Ejemplo 577 C28H46 4O5S ? 2HC1 (623.68) [M+H]+ = 551 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.71 Ejemplo 578 C27H44N406S x C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 579 C26H44N4O5 S x 2C2HF302 (752.76) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.33 min Ejemplo 580 C26H42N406S x C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 581 C25H44N405S (512.71) [M+H]+ = 513 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 582 C28H47N305S x C2HF3O2 (651.78) [M+H]+ = 538 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.71 min Ejemplo 583 C27H46 4O5 S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 584 C27H46N4O5S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 585 C25H43 306S x HC1 (550.15) [M+H]+ = 514 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 586 C29H50N4O5 S x 2HC1 (639.72) [M+H]+ = 567 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.21 min Ejemplo 587 C29H50 4O5 S x 2HC1 (639.72) [M+H]+ = 567 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 588 C32H54N4O5S x C2H F3O2 (720.88) [M+H]+ = 607 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.37 min Ejemplo 589 C26H44N405S x 2C2HF302 (752.76) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 590 C25H44 4O5S (512.71) [ +H]+ = 513 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 591 C28H48 405S x 2C2HF302 (780.82) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 592 C26H43 3O5 S (509.70) [?+?,] + = 510 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.70 min Ejemplo 612 C27H45N306S x HC1 (576.19) [M+H]+ = 540 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 613 C25H 3 306S x HC1 (550.15) [ +H]+ = 514 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 614 C27H45N306S x HC1 (576.19) [M+H]+ = 540 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 615 C27H47N305S x HC1 (562.21) [M+H]+ = 526 HPLC (método 4) : tiempo de retención = 3.0 min Ejemplo 616 C28H47 3O5 S x HC1 (574.22) [ +H]+ = 538 HPLC (método 4): tiempo de retención = 3.1 min Ejemplo 617 C26H44N405S (524.72) [M+H]+ = 525 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.32 min Ejemplo 618 C27H46N405S (538.74) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.57 min Ejemplo 619 C27H45N306S (539.73) [M+H]+ = 540 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 620 C2sH43N305S (497.69) [M+H]+ = 498 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.65 min Ejemplo 621 C28H47N305S x HC1 (574.22) [M+H]+ = 538 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.68 min Ejemplo 622 C25H4i 305S x C2HF302 (609.70) [M+H]+ = 496 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 623 C27H44 06S x C2HF3O2 (666.76) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 624 C26H44N4O6S x C2HF3O2 (654.75) [ +H]+ = 541 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 625 C26H43 506S x C2HF3O2 (667.74)' [M+H]+ = 554 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.00 min Ejemplo 626 C27H45 5O6S x C2HF3O2 (681.77) [ +H]+ = 568 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 627 C24H4o 06S x C2HF3O2 (626.69) [M+H]+ = 513 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 628 C26H42 406S x C2HF3O2 (654.72) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.55 min Ejemplo 629 C25H42 4O6S x C2HF3O2 (640.71) [M+H]+ = 527 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 630 C27H44 406S (552.73) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 638 C28H47 3O6S x HC1 (590.22) [M+H]+ = 554 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.44 min Ejemplo 639 C27H44N4OSS x C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 640 C27H44 406S x C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 641 C26H44 406S x C2HF3O2 (590.22) [M+HJ+ = 541 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.56 min Ejemplo 642 C27H44N406S x C2HF3O2 (666.75) [M+H]+ = 553 HPLC (método 9) : tiempo de retención C26H42N406S x C2HF3O2 (652.72) [M+H]+ = 539 HPLC (método 9) : tiempo de retención C25H38F3N304S (533.66) [ +H]+ = 534 Ejemplo 645 C25H38E3N304S (533.66) [M+H]+ = 534 Ejemplo 646 C24H37Cl2 304S (534. [M+H]+ = 535 Ejemplo 647 C25H37CIF3N3O4S (568.10) [M+H]+ = 569 Los siguientes compuestos se prepararon análogamente Ejemplo 121: Ejemplo 483 C25H34N405S x C2HF3O2 (616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 484 C25H36N405S x HC1 (541.10) [M+H]+ = 505 HPLC (método 5) : tiempo de retención C28H39FN405S x C2HF3O2 (676.72) [M+H]+ = 563 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 486 C26H36 4O5S x HC1 (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (método 11): tiempo de retención = 1.73 min Ejemplo 487 C25H34 4O5S x C2HF3O2 (616.65) [M+H]+ = 503 HPLC (método 5): tiempo de retención Ejemplo 488 C27H36 4O5S x C2HF3O2 (642.69) [M+H]+ = 529 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.50 min Ejemplo 489 C27H38 405S x C2HF302 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 490 C26H36 4O6S x C2HF3O2 (646.68) [M+H]+ = 533 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 491 C27H41N5O5 S x HC1 (584.17) [M+H]+ = 548 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.53 min Ejemplo 492 C26H39 5O5 S x HC1 (570.15) [M+H]+ = 534 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 493 C26H38 4O5S x HC1 (555.13) [ +H]+ = 519 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 494 C26H33 5O5S (527.64) [M+H]+ = 528 HPLC (método 4): tiempo de retención = 3.0 min Ejemplo 495 C28H4o 405S x HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (método 4) : tiempo de retención = 3.1 min C26H36 4O5 S x HC1 (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (método 5) : tiempo de retención C28H4i 505S x HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.52 min Ejemplo 498 C28H41N 5O5S x HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 499 C29H43N5O5 S x HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (método 5) : tiempo de retención C27H44 405S x HC1 (573.19) [M+H]+ = 537 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.66 Ejemplo 501 C27H38N406S x HC1 (567.14 ) [M+H]+ = 531 HPLC (método 4) : tiempo de retención Ejemplo 502 C28H40 4O5 S x HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor = 0.18 Ejemplo 503 C28H41N5O5S x HC1 (596.18) [M+H]+ = 560 CD: gel de sílice, acetato de etilo / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.42 Ejemplo 504 C27H38N605S (558.69) [M+H]+ = 559 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.23 min Ejemplo 505 C2gH39N505S (557.71) [M+H]+ = 558 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 506 C26H38CIN5O5S x CH202 (614.16) [M+H]+ = 568/570 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.55 min Ejemplo 507 C27H40N4O6S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 508 C25H43 505S (525.71) [M+H]+ = 526 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 509 C30H43N5O5 S (585.76) [M+H]+ = 586 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 510 C27H38 4O5 S (530.68) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 511 C27H4i 505S (547.71) [M+H]+ = 548 HPLC (método 6) : tiempo de retención C26H37C1N406S (569.11) [M+H]+ = 570 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 513 C24H4iN505S (511.68) [M+H]+ = 512 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 514 C28H4oCl 505S (594.17) [M+H]+ = 594/596 HPLC (método 6) : tiempo de retención C27H35N506S (557.66) [M+H]+ = 558 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.51 min C28H40N4O6S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (método 6) : tiempo de retención C25H31N5O5S (513.61) [M+H]+ = 514 HPLC (método 6) : tiempo de retención C27H39N5O5S x C2H F3O2 (659.72) [M+H]+ = 546 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 519 C23H30 6O5 S (502.59) [M+H]+ = 503 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 520 C27H39N5O5S x C2HF302 (659.72) [M+H]+ = 546 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 521 C28H41N5O5S x C2HF302 (673.75) [M+H]+ = 560 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.58 min Ejemplo 522 C28H39N 5O5S x C2HF302 (671.73) [M+H]+ = 558 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 523 C27H38 4O5 S x C2HF3O2 (644.70) [M+H]+ = 531 HPLC (método 6) : tiempo de retención C26H40N 6O5S (548.70) [ +H]+ = 549 HPLC (método 6): tiempo de retención = 2.52 min C29H43 5O5 S ? c2HF302 (687.77) [M+H]+ = 574 HPLC (método 6) : tiempo de retención C3oH43 505S (585.76) [M+H]+ = 586 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 527 C25H38 605S x CH202 (580.70) [M+H]+ = 535 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 528 C27H35N5O5 S x C2HF3O2 (655.69) [ +H]+ = 542 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 529 C28H41N505S x C2HF302 (673.75) [M+H]+ = 560 HPLC (método 6) : tiempo de retención C2iH29N505S (463.55) [M+H]+ = 464 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.47 min Ejemplo 531 C26H33 505S (527.64) [M+H]+ = 528 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.60 min Ejemplo 532 C29H4oN605S (584.73) [M+H]+ = 585 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 533 C24H32N605S x C2HF302 (630.64) [M+H]+ = 517 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.58 min Ejemplo 534 C24H32 605S x C2HF3O2 (630.64) [M+H]+ = 517 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 535 C27H44N405S x C2HF3O2 (650.75) [M+H]+ = 537 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 536 C26H45N505S x 2HC1 (612.65) [M+H]+ = 540 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.39 min Ejemplo 537 C28H4o 405S x C HF3O2 (658.73) [M+H]+ = 545 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 538 C26H38 406S x C2HF3O2 (648.69) [ +H]+ = 535 HPLC (método 5) : tiempo de retención C28H40N4O6S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (método 5) : tiempo de retención C26H40N6O5S (548.70) [M+H]+ = 549 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.39 min Ejemplo 541 C29H43N505S x HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 HPLC (método 7) : tiempo de retención = 1.88 min Ejemplo 542 C29H42 4O5S x C2HF3O2 (672.76) [M+H]+ = 559 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.55 min Ejemplo 543 C25H38N605S x 2HC1 (607.59) [M+H]+ = 535 HPLC (método 5) : tiempo de retención Ejemplo 544 C3oH45N505S x C2HF3O2 (701.80) [ +H]+ = 588 HPLC (método 5) : tiempo de retención C28H4o 05S x HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (método 4) : tiempo de retención = 3.3 min Ejemplo 546 C27H45N505S x 2HC1 (624.66) [M+H]+ = 552 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.25 Ejemplo 547 C26H43N5O5 S x HC1 (574.18) [M+H]+ = 538 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.10 C29H43N5O5S x HC1 (610.21) [M+H]+ = 574 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.25 Ejemplo 549 C31H44N405S x HC1 (621.23) [M+H]+ = 585 HPLC (método 12) : tiempo de retención Ejemplo 550 C28H43 5O5 S x HC1 (598.20) [M+H]+ = 562 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol 9:1, valor de Rf = 0.14 C29H42 405S x HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0.1, valor de Rf = 0.32 Ejemplo 552 C28H4o 406S (560.71) [M+H]+ = 561 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 553 C27H35 506S (557.66) [M+H]+ = 558 HPLC (método 9): tiempo de retención C26H38 F 5O5S (551.68) [M+H]+ = 552 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 555 C26H36 605S (544.67) [M+H]+ = 545 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 556 C26H35 5O5 S (529.65) [M+H]+ = 530 HPLC (método 9) : tiempo de retención C23H29N5O5S (487.57) [M+H]+ = 488 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.53 min Ejemplo 558 C27H47 505S x 2HC1 (626.68) [M+H]+ = 554 HPLC (método 7): tiempo de retención = 1.61 min Ejemplo 559 C27H47 505S x 2HC1 (626.68) [M+H]+ = 554 HPLC (método 7) : tiempo de retención Ejemplo 560 C28H47 505S x CH202 (611.80) [M+H]+ = 566 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 561 C25H41 505S x 2HC1 (596.61) [M+H]+ = 524 HPLC (método 12): tiempo de retención Ejemplo 562 C26H43 5O5 S x 2HC1 (610.64) [M+H]+ = 538 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.2, valor de Rf = 0.53 Ejemplo 563 C29H42N4O5S x HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 HPLC (método 12): tiempo de retención = 2.8 min Ejemplo 564 C26H38 4O5S x C2HF302 (632.69) [M+H]+ = 519 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 565 C29H4oN405S (556.72) [M+H]+ = 557 HPLC (método 9) : tiempo de retención Ejemplo 566 C30H42N4O6S (586.74) [M+H]+ = 587 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 1.74 min C29H49N505S x 2HC1 (652.72) [M+H]+ = 580 HPLC (método 10) : tiempo de retención = 1.11 min Ejemplo 604 C30H51N5O5S x 2HC1 (666.74) [M+H]+ = 594 HPLC (método 10) : tiempo de retención Ejemplo 605 C29H42N405S x HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 HPLC (método 12): tiempo de retención = 3.1 min C29H42 405S x HC1 (595.19) [M+H]+ = 559 CD: gel de sílice, diclorometano / metanol / amoniaco 8:2:0.01, valor de Rf = 0.68 Ejemplo 631 C27H44N406S x HC1 (589.19) [M+H]+ = 553 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.35 min Ejemplo 632 C25H42N406S x HC1 (563.15) [M+H]+ = 527 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.38 min Ejemplo 633 C27H44N406S x HC1 (589.19) [M+H]+ = 553 HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.35 min Ejemplo 634 C25H42 406S x HC1 (563.15) [M+H]+ = 527 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.32 min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente Ejemplo 130: Ejemplo 567 C26H44 4O4 S x 2C2HF302 (736.76) [M+H]+ = 509 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.36 min Ejemplo 568 C28H4i 304S x C2HF302 (629.73) [M+H]+ = 516 HPLC (método 6) : tiempo de retención = 1.77 min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al Ejemplo 136: Ejemplo 569 C25H42 404S2 x C2HF3O2 (640.78) [M+H]+ = 527 HPLC (método 6) : tiempo de retención Ejemplo 570 C27H39N304S2 (533.75) [ +H]+ = 534 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.74 min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al Ejemplo 138 : Ejemplo 571 C26H38 405S x CH202 (564.70) [M+H]+ = 519 HPLC (método 6) : tiempo de retención una mezcla a base de 88.0 mg (0.167 mmol) de 569. 0.15 g (0.61 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico al 70 % (Fluka) y 3 mi de diclorometano se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente y luego se concentra hasta sequedad en vacio. El residuo se disuelve en metanol y se filtra a través de membrana. El producto se obtiene a continuación del filtrado mediante HPLC preparativa. C25H42 4O8 S2 (590.76) [ +H]+ = 591 572b) Una mezcla a base de 90.0 mg (0.15 mmol) de producto a base de 572a. 20.0 mg de níquel Raney y 10 mi de THF se agita en el autoclave durante una hora a la temperatura ambiente. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra hasta sequedad en vacío. El producto, así obtenido, se purifica mediante HPLC preparativa . C25H42N405S2 x CH202 (604.78) [M+H]+ = 559 HPLC (método 6): tiempo de retención = 1.33 min 573a se prepara análogamente a lf a partir de 2.16 g (7.50 mmol) de producto a base de 121b, 1.20 g (7.50 mmol) de N-Boc-etilendiamina (Fluka), 3.14 mi (22.50 mmol) de trietilamina y 2.41 g (7.50 mmol) de TBTU en 28 mi de THF y 4 mi de DMF. i9H31 306S (429.53) CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 19:1, valor de Rf = 0.35 573b) 573b se prepara análogamente a 28d a partir de 2.70 g (6.29 mmol) de producto a base de 573a y 7 mi de TFA en 50 mi de diclorometano. Ci4H23 304S (329.42) CD: gel de sílice, diclorometano / etanol 9:1, valor de Rf = 0.15 573c) El Ejemplo 573 se prepara análogamente a lf a partir de 0.119 g (0.50 mmol) de ácido 4- (2-dietilaminoetoxi) -benzoico (J. ed. Chem. 14, 1971, 836-842), 0.165 g (0.50 mmol) de producto a base de 573b, 0.21 mi (1.50 mmol) de trietilamina y 0.16 g (0.50 mmol) de TBTU en 7 mi de THF y 1 mi de DMF. C27H4o 406S x HC1 (585.16) HPLC (método 5): tiempo de retención = 1.44 min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente Ejemplo 573: Ejemplo 574 C26H36 405S x HC1 (553.11) [M+H]+ = 517 HPLC (método 5) : tiempo de retención = 1.40 min Ejemplo 607 C28H4oN05S x HC1 (581.17) [M+H]+ = 545 HPLC (método 12): tiempo de retención = 3.51 min Ejemplo 635 Una mezcla a base de 0.78 g (4.98 mmol) de malonato de monometilo, sal potásica (Fluka), 0.52 g (5.47 mmol) de cloruro de magnesio y 30 mi de THF se agita durante cuatro horas a 50°C. Una segunda mezcla a base de 1.00 g (3.2 mml) de producto a base de 5 g (3.98 mmol) de CDI y 20 mi de THF se agita primero durante una hora a TA y, a continuación, se agrega a la pirmera mezcla. Se deja agitar durante una noche a TA y luego se filtra el precipitado resultante. El filtrado se concentra hasta sequedad en vacio. El producto bruto, asi obtenido. se mezcla triturando con agua, se separa por filtración y se seca en la estufa de alto vacio a 45°C. Ci6H23N06S (357.42) [M+H]+ = 358 HPLC (método 9) : tiempo de retención = 2.19 min 635b se prepara análogamente a 60a a partir de 0.47 mi (4.07 mmol) de l-metil-4-piperidona (Fluka) . 0.76 g (4.07 mmol) de ( R) -3- ( Boc-amino ) -pirrolidina (Fluka), 1.72 g (8.13 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.23 mi (4.07 mmol) de ácido acético en 10 mi de diclorometano . C15H29N3O2 (283.41) [M+H]+ = 284 635c) 635c se prepara análogamente a 38f a partir de 0.90 g (3.18 mmol) de producto a base de 635b y 5.0 mi (10.00 mmol) de hidruro de litio y aluminio (2 en THF) en 15 mi de THF. C11H23N3 (197.32) [M+H]+ = 198 635d) Una mezcla a base de 0.56 g (1.58 mmol) de producto a base de 635a, 0.54 g (2.73 mmol) de producto a base de 635c y 5 mi de tolueno se calienta durante 24 horas hasta 120°C. A continuación, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad en vacio. El producto, asi obtenido, se purifica mediante HPLC preparativa. C26H42 405S (522.70) [M+H]+ = 523 HPLC (método 9): tiempo de retención = 1.33 min Los siguientes Ejemplos describen formas de administración farmacéuticas que en calidad de principio activo contienen un compuesto arbitrario de la fórmula general I: Ejemplo I Ampolla seca con 75 mg de principio activo por cada 10 mi Composición : principio activo 75.0 mg manitol 500 mg agua para fines de inyección hasta 10.0 mi Preparación : El principio activo y manitol se disuelven en agua. Después de envasar, se liofiliza. La disolución para formar la solución lista para ser usada se efectúa con agua para fines de inyección.
Ejemplo II Comprimido con 50 mg de principio activo Composición : principio activo 50.0 mg (2) lactosa 98.0 mg (3) almidón de maíz 50.0 mg (4) polivinilpirrolidona 15.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación : (1) . (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4) . Al granulado secado se añade (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara . Diámetro de los comprimidos: 9 irai.
Ejemplo III Comprimido con 350 mg de principio activo Composición : (1) principio activo 350.0 mg (2) lactosa 136.0 mg (3) almidón de maíz 80.0 mg (4) polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Preparación : (1) . (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5) por mezcladura. A partir de esta mezcla se prensan comprimidos. Biplanos, con faceta por ambas caras y muesca parcial en una cara . Diámetro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo IV Cápsulas con 50 mg de principio activo Composición : principio activo 50.0 mg almidón de maíz secado 58.0 mg lactosa pulverizada 50.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación : (1) se mezcla triturando con (3) . Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura . Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para el envasado de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo V Cápsulas con 350 mg de principio activo Composición : (1) principio activo 350.0 mg (2) almidón de maíz secado 46.0 mg (3) lactosa pulverizada 30.0 mg (4) estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación : (1) se mezcla triturando con (3) . Esta mezcla triturada se añade a la mezcla a base de (2) y (4) bajo intensa mezcladura . Esta mezcla de polvos se envasa en una máquina para el envasado de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 0.
Ejemplo VI Supositorios con 100 mg de principio activo 1 supositorio contiene: principio activo 100.0 mg polietilenglicol (P.M. 1500) 600.0 mg polietilenglicol (P.M. 6000) 460.0 mg monoestearato de polietilensorbitan 840.0 mg 2000.0 mg

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula general I R — A- R - B - R - A- D - Y- N - SO, — R R , (I) en la que: A significa un enlace o -alquileno C1-4 o CH2-C(0)-, B significa un enlace, -alquileno C1-3, -0- o - C(0)-, D significa un grupo de las fórmulas generales II O R* R2 0 0 Y significa un grupo -alquileno Ci_6, eventualmente sustituido con el radical R2, en donde un grupo metileno puede estar reemplazado adicionalmente por Y1 e Y1 representa -0-, -S-, -S(0)-, -N (R2 ) - , -N(R2)-C(0)-, -C (0) -N (R2) - , -C(0)-, -CH(arilo)-, cicloalquileno C3-6 o -S(0)2-, R1 significa cicloalquilo C3-7- o arilo-, heteroarilo- o aril-alquilo Ci_3-, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro radicales R1'1, en donde los radicales R1'1 pueden ser iguales o diferentes, y R1'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, F3C-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-O-, R2 significa H o alquilo C1-3, en donde cada grupo metileno puede estar sustituido con hasta dos y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta tres átomos de fluoro, o también H3C- C(0)-, R3 significa a) -alquileno C1-6, b) un grupo cicloalquileno C3-6, sustituido una vez, dos o tres veces con R3'1, c) un grupo cicloalquenileno C3_6, sustituido una vez o dos veces con R3'1, que está condensado con un anillo de fenilo a través del enlace insaturado, d) -N(R3)-, e) un grupo arileno sustituido una vez o dos veces con R3'1, f) un grupo heteroarileno sustituido una vez o dos veces con R3 1, g) un anillo heterociclico de A a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3 1, h) un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, insaturado, sustituido una o dos veces con R3'1, que está condensado a través de los enlaces insaturados con uno o dos anillos de fenilo o i) un aza-heterobiciclo de 8 a 10 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3'1, en donde los radicales R3'1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y R3'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-O-alquilen C2-4-O-, o R3 significa también -O-, cuando B no representa el grupo -0-, R4 significa a) -0-, b) C(0)0-, c) -C(0)NR2-, d) -NR2-, e) -NR2-NR2-, f) -cicloalquileno C3-7, g) -alquileno C1-6, h) un grupo arileno, sustituido una vez o dos veces con R4'1, i) un grupo heteroarileno sustituido una vez o dos veces con R4"1, j) un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R3'1, k) un diaza-heterobiciclo de 8 a 10 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R4-1, 1) un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros, insaturado, sustituido una o dos veces con R4'1, que está condensado a través de los enlaces insaturados con uno o dos anillos de fenilo o m) un diaza-espirociclo de 9 a 11 miembros, saturado, en donde los radicales R4 ' 1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y R4 ' 1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C 1-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-O-alquilen C2-4-O-, R5 significa H, H0-, alquilo Ci_8-, un grupo cicloalquilo C3-7 eventualmente sustituido con alquilo C1-3-, H2N-, alquil Ci_4-NH-, cicloalquil C1-4-NH-, (alquilo Ci_4)2N-, (alquil C1-4) (cicloalquil C3-6)N-, (ciclopropilmetil) (metil)N-, H2N-C(0)-, un grupo fenilo sustituido una o dos veces con R5 ' 1 , un grupo heteroarilo sustituido una o dos veces con R5 ' 1 o un anillo heterociclico de 4 a 7 miembros, saturado, sustituido una o dos veces con R5 1 , en donde los radicales R5 ' 1 pueden en cada caso ser iguales o diferentes y R5 1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C 1-3-, H0-, alquil C 1-3-O-, (alquil Ci-3)2N- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-0-, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que A significa un enlace, alquileno C1-3 o -CH2-C(0)-, B significa un enlace, -alquileno Ci_2, -0- o -C(0)-, D significa un grupo de la fórmula general I I Y significa -alquileno Ci_4- o un grupo seleccionado de R1 significa arilo o heteroarilo, que en cada caso pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o cuatro radicales R1'1, en donde los radicales R1'1 pueden ser iguales o diferentes y R1-1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo Ci_3-, F3C-, HO-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-O-alquilen C2-4-O-, R2 significa H, H3C-, H5C2-, isopropilo, F3C-CH2-, F2CH-CH2- o FH2C-H2C-, R3 significa -alquileno C1-4-, -N(R3)-, o un grupo seleccionado de en donde R3'1 representa H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-3-, H0-, alquil C1-3-O- o alquil Ci-3-0-alquilen C2-4-O-, R3 significa también -0-, cuando B no representa el grupo -0-, R4 significa -alquileno Ci_4( -cicloalquileno C3-7, -0- o un grupo seleccionado de 562 R5 significa H, alquilo Ci-8-, cicloalquilo C3-7, H0-, (alquilo Ci-4)-NH-, (cicloalquil C3-6)-NH-, (alquilo Ci_4)2N-, (alquil C1-4) (cicloalquil C3-6)N-, (ciclopropilmetil) (metil)N-, H2N-C(0)-, o R5 significa un grupo seleccionado de sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.
3. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que A significa un enlace, alquileno Ci_3 o -CH2-C(0)-, B significa un enlace, alquileno Ci-2 / -0- o -C(0)-, D significa un grupo de la fórmula general II Y significa un grupo seleccionado de R1 significa un grupo seleccionado de R2 significa H, H3C-, H5C2- o FH2C-H2C-, R3 significa alquileno Ci_4, -NH-, -N(CH3)- o un grupo seleccionado de o R3 significa también -O-, cuando B no representa el grupo -0-, R4 significa alquileno Ci_4, cicloalquileno C3-7, -0- o un grupo seleccionado de R significa H, HO-, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3_5-, H2N-, (alquilo Ci-2)-NH-, (cicloalquilo C3_6)-NH-, (alquilo Ci-2)2N-, (alquilo Ci_4) (cicloalquilo C3_6)N-, (ciclopropilmetil) (metil) N-, H2N-C(0)-, o R5 significa un grupo seleccionado de sus enantiómeros, sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. . Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que A, B, D, Y, R2, R3, R4 y R5 están definidos como en la reivindicación 1 y, R1 significa el sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. 5. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que A, B, D, Y, R2, R3, R4 y R5 están definidos como en la reivindicación 1 y R1 significa el grupo , sus enant iómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. 6. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que A, B, R1, R3, R4 y R5 están definidos como en la reivindicación 1 y -D-Y- juntos significan un grupo seleccionado de R significa H o al quilo C1- 3 - , sus enant iómeros , sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. 7. Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1: 595 615 Ejemplo Estructura (462) (463) (464 ) (465) 0 (466) 0 (467) (468) sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. 8. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. 9. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 8, eventualraente junto a una o más sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes. 10. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos , dolores inflamatorios / inducidos por el receptor del dolor, dolores tumorales y enfermedades de dolor de cabeza. 11. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) * 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
CA2712582A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Norbert Hauel Aryl sulfonamides as effective analgesics
TW200948801A (en) 2008-04-08 2009-12-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte sulfonamid-derivate
WO2009155388A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
EA201170196A1 (ru) * 2008-07-18 2011-12-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед. Производные бензазепинов и их применение в качестве h3 гистаминовых антагонистов
US20110301350A1 (en) * 2008-08-12 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing cycloalkyl-substituted piperazine compounds
US8207335B2 (en) * 2009-02-13 2012-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for making certain compounds having B1 antagonistic activity
CN103491956A (zh) * 2010-09-13 2014-01-01 麦克罗拜奥提斯公司 病毒进入哺乳动物细胞的抑制剂
WO2014009319A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives anticancer compounds
KR101735705B1 (ko) 2015-09-22 2017-05-15 주식회사 에코시안 건물 에너지 효율화 평가 방법 및 장치
CN105153168A (zh) * 2015-09-29 2015-12-16 上海天慈国际药业有限公司 N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法
KR101645157B1 (ko) 2015-11-10 2016-08-02 주식회사 넥스미디어 통합 음식 제공 서비스 방법 및 장치
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
DK3697785T3 (da) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine forbindelser som pad-inhibitorer
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1100635B (de) 1958-04-22 1961-03-02 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
EP0173552B1 (en) 1984-08-24 1991-10-09 The Upjohn Company Recombinant dna compounds and the expression of polypeptides such as tpa
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
CN1391469B (zh) 1999-11-26 2010-05-26 盐野义制药株式会社 Npy y5拮抗剂
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
JP2006516132A (ja) 2002-12-19 2006-06-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ｎ−フェニルスルホンアミドブラジキニン拮抗薬
AU2004226197B2 (en) 2003-03-25 2009-12-03 Laboratoires Fournier S.A. Benzenesulphonamide derivatives, method for production and use thereof for treatment of pain
WO2005073384A2 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Research Development Foundation Human soluble neuropilin-1 primary polyadenylation signal and uses thereof
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
AU2005289881A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20060217362A1 (en) 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
EP2155689B1 (en) 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
US20110077231A1 (en) 2007-08-14 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
EA201000296A1 (ru) 2007-08-14 2010-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения
DE102007046887A1 (de) 2007-09-28 2009-04-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (1R,5S)-Anhydroecgoninestersalzen

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