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JP5204231B2 - 新規化合物 - Google Patents

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JP5204231B2
JP5204231B2 JP2010520557A JP2010520557A JP5204231B2 JP 5204231 B2 JP5204231 B2 JP 5204231B2 JP 2010520557 A JP2010520557 A JP 2010520557A JP 2010520557 A JP2010520557 A JP 2010520557A JP 5204231 B2 JP5204231 B2 JP 5204231B2
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Description

本発明は一般式Ｉ
Figure 0005204231
 (I)
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、R1、R2、R3、R4 及びR5 は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）、これらの調製、薬理学上有効な化合物を含む医薬組成物、これらの調製並びにこれらの使用に関する。
上記一般式Ｉ中、第一の実施態様において、
Ａは結合、C1-4-アルキレン又は-CH2-C(O)を表し、
Ｂは結合、C1-3-アルキレン、-O又は-C(O)を表し、
Ｄは一般式II
Figure 0005204231
の基を表し、
Ｙは必要により基R2により置換されていてもよいC1-6-アルキレン基を表し、メチレン 基が更にY1 により置換されていてもよく、かつ
Y1は-O、-S、-S(O)、-N(R2)、-N(R2)-C(O)、-C(O)-N(R2)、-C(O)、-CH(アリール)、C3-6-シクロアルキレン又は-S(O)2-を表し、
R1はC3-7-シクロアルキル又はアリール、ヘテロアリールもしくはアリール-C1-3-アルキルを表し、これらの夫々が１個、２個、３個又は４個の基R1.1により置換されていてもよく、基R1.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R1.1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-3-アルキル、F3C、HO、C1-3-アルキル-O又はC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-を表し、
R2はＨもしくはC1-3-アルキル（夫々のメチレン基は２個までのフッ素原子により置換されていてもよく、また夫々のメチル基は３個までのフッ素原子により置換されていてもよい）、又はH3C-C(O)を表し、
R3はa) C16アルキレン、
b) R3.1により一置換、二置換又は三置換されたC3-6-シクロアルキレン基、
c) R3.1により一置換又は二置換されたC5-7-シクロアルケニレン基（これはその不飽和結合を介してフェニル環に縮合されている）、
d) -N(R2)、
e) R3.1により一置換又は二置換されたアリーレン基、
f) R3.1により一置換又は二置換されたヘテロアリーレン基、
g) R3.1により一置換又は二置換された飽和４〜７員複素環、
h) R3.1により一置換又は二置換された不飽和５〜７員複素環（これはその不飽和結合を介して１個又は２個のフェニル環に縮合されている）、又は
i) R3.1により一置換又は二置換された飽和８〜10員アザ-二環式複素環基
を表し、
基R3.1 は夫々の場合に同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R3.1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C13-アルキル、HO、C1-3-アルキル-O又はC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-を表し、又は
R3はまたＢが基-O-を表さない場合に-Oを表し、
R4はa) -O、
b) -C(O)O、
c) -C(O)NR2、
d) -NR2、
e) -NR2-NR2、
f) C3-7-シクロアルキレン、
g) C1-6-アルキレン、
h) R4.1により一置換又は二置換されたアリーレン基、
i) R4.1により一置換又は二置換されたヘテロアリーレン基、
j) R4.1により一置換又は二置換された４〜７員飽和複素環、
k) R4.1により一置換又は二置換された飽和８〜10員ジアザ-二環式複素環基、
l) R4.1により一置換又は二置換された５〜７員不飽和複素環（これはその不飽和結合を介して１個又は２個のフェニル環に縮合されている）、又は
m) 飽和９〜11員ジアザ-スピロ環基
を表し、
基R4.1 は夫々の場合に同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R4.1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-3-アルキル、HO、C1-3-アルキル-O又はC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-を表し、
R5はＨ、HO、C1-8-アルキル、必要によりC1-3-アルキルにより置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、H2N、C1-4-アルキル-NH、(C3-6-シクロアルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、(C1-4-アルキル)(C3-6-シクロアルキル)N、(シクロプロピルメチル)(メチル)N、H2NC(O)、R5.1により一置換又は二置換されたフェニル基、R5.1により一置換又は二置換されたヘテロアリール基又はR5.1により一置換又は二置換された４〜７員飽和複素環を表し、基R5.1 は夫々の場合に同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R5.1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-3-アルキル、HO、C1-3-アルキル-O、(C1-3-アルキル)2N 又はC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-を表す。
これらの化合物の鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明の第一の実施態様により含まれる。
本発明の第二の実施態様は、
Ａが結合、C1-4-アルキレン又は-CH2-C(O)を表し、
Ｂが結合、C1-2-アルキレン、-O又は-C(O)を表し、
Ｄが一般式II
Figure 0005204231
の基を表し、
ＹがC1-4-アルキレン又は
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、
R1がアリール又はヘテロアリールを表し、これらの夫々が１個、２個、３個又は４個の基R1.1により置換されていてもよく、基R1.1 が同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R1.1がＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-3-アルキル、F3C、HO、C1-3-アルキル-O又はC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-を表し、
R2がＨ、H3C、H5C2、イソプロピル、F3C-CH2、F2CH-CH2 又はFH2C-H2Cを表し、
R3がC1-4-アルキレン、-N(R2) 又は
Figure 0005204231
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、
R3.1がＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-3-アルキル、HO、C1-3-アルキル-O又はC1-3-アルキル-O-C2-4-アルキレン-O-を表し、又は
基Ｂが基-O-を表さない場合には、R3がまた-Oを表し、
R4がC1-4-アルキレン、C37-シクロアルキレン、-O 又は
Figure 0005204231
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、
R5がＨ、C1-8-アルキル、C3-7-シクロアルキル、HO、(C1-3-アルキル)-O、(C1-4-アルキル)-NH、(C3-6-シクロアルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、(C1-4-アルキル)(C3-6-シクロアルキル)N、(シクロプロピルメチル)(メチル)N、H2N-C(O)を表し、又は
R5が
Figure 0005204231
Figure 0005204231
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第三の実施態様は
Ａが結合、C1-3-アルキレン又は-CH2-C(O)を表し、
Ｂが結合、C1-2-アルキレン、-O又は-C(O)を表し、
Ｄが一般式II
Figure 0005204231
の基を表し、
Ｙが
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、
R1が
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、
R2がＨ、H3C、H5C2 又はFH2C-H2Cを表し、
R3がC1-4-アルキレン、-NH、-N(CH3) 又は
Figure 0005204231
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、又は
Ｂが基-O-を表さない場合に、R3がまた-Oを表し、
R4がC1-4-アルキレン、C3-7-シクロアルキレン、-O又は
Figure 0005204231
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、
R5がＨ、HO、C1-5-アルキル、C3-5-シクロアルキル、H2N、(C1-2-アルキル)-NH、(C3-6-シクロアルキル)-NH、(C1-2-アルキル)2N、(C1-4-アルキル)(C3-6-シクロアルキル)N、(シクロプロピルメチル)(メチル)N、H2N-C(O)を表し、又は
R5が
Figure 0005204231
Figure 0005204231
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第四の化合物は、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、R2、R3、R4及びR5 が第一〜第三の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R1が基
Figure 0005204231
を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第五の実施態様は、Ａ、Ｂ、R1、R3、R4及びR5 が第一〜第四の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
-D-Y-が一緒に
Figure 0005204231
から選ばれた基を表し、かつ
R2がＨ又はC1-3-アルキル-を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
下記の化合物が上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
Figure 0005204231
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これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特に有機又は無機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
使用される用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中の置換基として複数のC1-6-アルキル基がある場合、三つのC16アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert-ブチルを表してもよい。
先に、又は後に示される構造式において、置換基中で、原子価が明示されておらず、その他の情報が名称から推定し得ない場合、この原子価は、これが化学的に意味がある場合には、プロトンにより占有される。これは特に窒素置換基に当てはまる。
先に、又は後に示される構造式において、置換基中に、結合が明示されておらず、その他の情報が名称から推定し得ない場合、この結合は、これが化学的に意味がある場合には、メチル基により占有される。この例として、下記のものが挙げられる。
Figure 0005204231
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスク（*）は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
また、本発明の主題は、１個以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）を含む。
“C1-2-アルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、“C1-3-アルキル”という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-5-アルキル”という用語は１〜５個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-8-アルキル”という用語は１〜８個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。下記の略号がまた必要により先に挙げられた基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
更に、上記用語はまた夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されていてもよく、また夫々のメチル基が３個までのフッ素原子により置換されていてもよい、これらの基を含む。
“C1-2-アルキレン”という用語は１個又は２個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-3-アルキレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜３個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、“C1-6-アルキレン”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C2-4-アルキレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-2,2-ジイル、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン及びブチレンは同じ数の炭素を有する全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
加えて、上記用語はまた夫々のメチレン基が２個までのフッ素原子により置換されていてもよい、これらの基を含む。
“C3-5-シクロアルキル”という用語は３〜５個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、“C3-6-シクロアルキル”という用語は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、また“C3-7-シクロアルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキルはメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“C3-6-シクロアルキレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキレン基を意味し、また“C3-7-シクロアルキレン”という用語は３〜７個の炭素原子を有する環状アルキレン基を意味し、また“C4-6-シクロアルキレン”という用語は４〜６個の炭素原子を有する環状アルキレン基を意味する。例として、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン又はシクロヘプチレンが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキレン基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。C4-又はC5-シクロアルキレン基は1,2位又は1,3位、好ましくは1,3位で分子の残部に結合されてもよい。C6-又はC7-シクロアルキレン基は1,2位、1,3位又は1,4位、好ましくは1,3位で分子の残部に結合されてもよい。
“C5-7-シクロアルケニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は５〜７個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味し、これらは不飽和結合を含み、またこれらはこの不飽和結合によりフェニル環に縮合される。例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル：下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
 特にことわらない限り、環状アルケニル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“飽和複素環”という用語は４員、５員、６員又は７員複素環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を意味する。その環は炭素原子及び／又は窒素原子（存在する場合）を介して、又はまた２個の炭素原子もしくは２個の窒素原子を介して分子に結合されてもよい。“非芳香族複素環”という用語は、それが“複素環”という用語により含まれるが、５員、６員又は７員飽和環を表す。例として、下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
“飽和ジアザ-複素環”という用語は２個の窒素原子を含む６員又は７員複素環を意味する。その環は両方の窒素原子により分子の残部に結合される。例として、下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
“飽和アザ-複素二環”という用語は窒素原子を含む８員、９員又は10員複素二環を意味する。その環は炭素原子及び窒素原子により分子の残部に結合される。例として、下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
“飽和ジアザ-複素二環”という用語は２個の窒素原子を含む８員、９員又は10員複素二環を意味する。その環は両方の窒素原子により分子の残部に結合される。例として、下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
“不飽和複素環”という用語は５員、６員又は７員、モノ-又はジ不飽和複素環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、またその不飽和結合により１個又は２個のフェニル環と縮合されてもよい）を意味する。その複素環は炭素原子及び／又は窒素原子（存在する場合）を介して、又は２個の炭素原子もしくは２個の窒素原子を介して分子に結合されてもよい。例として、下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
“飽和ジアザ-スピロ環”という用語は２個の窒素原子を含む９員、10員又は11員スピロ環式環を意味する。そのスピロ環式基は２個の窒素原子により分子の残部に結合される。例として、下記の基が挙げられる。
Figure 0005204231
“アリール”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。これらの例はフェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルである。好ましいアリール基はフェニル及び1-ナフチルである。特に好ましいアリール基はフェニルである。特にことわらない限り、その芳香族基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基（これらの基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
“ヘテロアリール”という用語は５員もしくは６員芳香族複素環基又は9-11員二環式ヘテロアリール環を意味し、これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、更に芳香族系を形成するために充分な共役二重結合を含んでもよい。５員又は６員芳香族複素環基の例は以下のとおりである。
Figure 0005204231
特にことわらない限り、前記ヘテロアリールはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基（これらの基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
二環式ヘテロアリール環は好ましくはそのフェニル基中で置換されていてもよい。
“アリーレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例として、フェニレン、1-ナフチレン又は2-ナフチレンが挙げられ、好ましいアリーレン基はフェニレンである。特にことわらない限り、その芳香族基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。これらの芳香族環系は互いに独立に夫々の場合に炭素原子により二つの場所でその分子の残部に結合される。
“ヘテロアリーレン” という用語は５員もしくは６員芳香族複素環基又は9-11員二環式ヘテロアリール環を意味し、これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、更に芳香族系を形成するために充分な共役二重結合を含んでもよい。これらの芳香族複素環基は互いに独立に炭素及び／又は窒素により二つの位置で結合される。
下記の基が５員又は６員芳香族複素環基の例である。
Figure 0005204231
特にことわらない限り、そのヘテロ芳香族基はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。上記5-10員二環式ヘテロアリール環中の置換基はフェニル環中にあることが好ましい。
一般式Ｉの化合物が好適な塩基性官能基、例えば、アミノ基を含む場合、それらは、特に医薬としての使用のために、無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的のための無機酸の例として、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が挙げられ、一方、使用し得る有機酸として、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。加えて、分子中に存在する三級アミノ基が四級化されてもよい。アルキルハライドがその反応に使用される。本発明によれば、ヨウ化メチルが四級化に使用されることが好ましい。
加えて、一般式Ｉの化合物は、それらが好適なカルボン酸官能基を含む場合には、所望により無機塩基又は有機塩基とのそれらの付加塩に変換されてもよい。無機塩基の例として、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛或いは水酸化アンモニウムが挙げられ、有機アミンの例として、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、それらが唯一のキラル元素を有することを条件として、ラセミ体として存在し得るが、また純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマー対又はこれらの混合物（これらは一般式Ｉの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる）を含むだけでなく、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
調製の方法
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
スキーム１
Figure 0005204231
スキーム１に示される一般式IIIのカルボン酸（全ての基は先に定義されたとおりである）と、一般式IVのアミン（全ての基は先に定義されたとおりである）の結合、一般式Iaのカルボン酸アミド（全ての基は先に定義されたとおりである）の生成は、アミド生成の通常の方法を使用して行なわれてもよい。
そのカップリングはペプチド化学から知られている方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/2巻を参照のこと）を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)或いは1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、その反応速度が増大し得る。そのカップリングは溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30℃〜+30℃、好ましくは-20℃〜+25℃の温度で等モル量のカップリング成分だけでなく、カップリング試薬を用いて通常行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
結合の別法は一般式IIIのカルボン酸（全ての基は先に定義されたとおりである）を一般式Ｖのカルボン酸クロリド（全ての基は先に定義されたとおりである）に変換し、続いて一般式IVのアミン（全ての基は先に定義されたとおりである）と反応させることからなる。一般式Ｖのカルボン酸クロリドの合成は文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E5/1巻を参照のこと）から知られている方法を使用して行なわれる。
出発物質として使用される一般式IIIのカルボン酸（全ての基は先に定義されたとおりである）は、文献からそれ自体知られている方法を使用して、例えば、スキーム２〜７に示される合成の方法により得られる。
スキーム２
Figure 0005204231
一般式VIのスルホン酸クロリド（式中、R1は先に定義されたとおりである）は、文献から知られており、又は商業上得られる。それらが通常の反応条件下で一般式H2N-R2のアミン、VIIIa又はVIIIbと反応させられて一般式VII、Ｘ又はXIのスルホン酸アミド（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-6-アルキル基を表す）を得る。その反応は必要により塩基、例えば、トリエチルアミン、DIPEA又はピリジン及び不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランの存在下で０℃〜100℃の温度で１〜24時間の典型的な反応時間で行なわれてもよい。
一般式VIIのスルホン酸アミドと一般式IXのハライド（式中、Hal1は塩素又は臭素を表す）の反応は、文献から知られている方法を使用して、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの如き塩基の助けによりジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で０℃〜100℃で行なわれる。
一般式XIIのカルボン酸（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表す）を得るための一般式XIのカルボン酸エステル（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表す）の加水分解は、既知の条件下で、例えば、メタノール及び／又はテトラヒドロフラン中で炭酸リチウム又は炭酸ナトリウム及び水を用いて行なわれる。
スキーム３
Figure 0005204231
一般式XIVのスルホン酸アミドの調製はスキーム２に記載されたように行なわれる。
一般式XIVのスルホン酸アミド（式中、R1及びR2はR2が水素原子を表さないことを条件として先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表す）のヒドロキシル官能基のアルキル化は、文献から知られている反応条件下で、例えば、２相条件下で相間移動触媒を使用して強無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液の存在下で不活性溶媒、例えば、トルエン中で０℃〜100℃で行なわれる。
一般式XVIのtert-ブチルエステル（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表し、かつR7は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）の開裂は、文献（例えば、Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 第３編, 2005, Georg Thiemeにより発行を参照のこと）から知られている方法を使用して行なわれる。
スキーム４
Figure 0005204231
一般式XVIIIの化合物（式中、全ての基は先に定義されたとおりである）を生成するための、一般式R8SO2Clのスルホン酸クロリド（式中、R8はC1-3-アルキル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基を表す）による、一般式XIVの化合物（式中、R1及びR2はR2が水素原子を表さないことを条件として先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表す）のヒドロキシル官能基のスルホン化は、通常の反応条件下で、典型的には塩基、例えば、DMAP及び／又はピリジン及び不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン又はTHFの存在下で-5℃〜35℃で行なわれる。液体塩基、例えば、ピリジンが同時に塩基及び溶媒として使用されてもよい。
一般式XIXの化合物（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-6-アルキル基を表す）を生成するための一般式VIIのアミンのその後のアルキル化は、溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン、アセトニトリル又はピリジン中で、例えば、０℃〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド又はナトリウムメトキシドの存在下で都合良く行なわれ、アルキルスルホネートが脱離基として利用できる。
一般式XXのカルボン酸を生成するための一般式XIXのカルボン酸エステルの加水分解はスキーム２に記載されたように行なわれる。
スキーム５
Figure 0005204231
一般式XXIのハライド（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表す）を生成するための一般式XVIIIの化合物（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-3-アルキル基を表し、かつR8はC1-3-アルキル基又は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基を表す）のフィンケルシュタイン反応は、既知の反応条件下で行なわれる（例えば、H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528を参照のこと）。
グリシンエステルのその後のアルキル化はスキーム４（R2はＨではない）に記載されたように行なわれる。
一般式XXIIIの化合物中のアミノ官能基は既知の方法により通常の保護基PGにより保護される。選ばれる保護基は非水素化分解条件下で開裂し得るものである。好ましい保護基はBoc基である。保護基の化学の総説がTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第２編, 1991, John Wiley and Sonsにより発行、並びにPhilip J. Kocienski, Protecting Groups, 第３編, 2005, Georg Thiemeにより発行に見られる。
一般式XXIVのカルボン酸を生成するための一般式XXIIIのカルボン酸エステルの開裂はスキーム２に記載されたように行なわれる。
スキーム６
Figure 0005204231
一般式XXVIの化合物（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-6-アルキル基を表す）を得るための一般式XXVのチオール（式中、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-6-アルキル基を表す）のアルキル化は、溶媒、例えば、トルエン、クロロベンゼン、DMF、DMSO、ジクロロメタン、アセトニトリル又はピリジン中で、例えば、０℃〜150℃の温度で都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、DIPEA、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド又はナトリウムメトキシドの存在下で都合良く行なわれ、そのアルキルスルホネートが脱離基として利用できる。
一般式XXVIIのカルボン酸（式中、全ての基は先に定義されたとおりである）を生成するための一般式XXVIのカルボン酸エステルの加水分解は、スキーム２に記載されたように行なわれる。
スキーム７
Figure 0005204231
一般式XXVIIIのカルボン酸アミド（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-6-アルキル基を表す）を得るための一般式XIIのカルボン酸（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表す）と一般式VIIIのアミノ酸（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、ｎは数１、２、３又は４を表し、かつR6はC1-6-アルキル基を表す）のアミド結合は、スキーム１に記載されたように行なわれる。
スキーム２で述べたように、一般式XXVIIIのカルボン酸エステルが開裂されて一般式XXIXのカルボン酸（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつｎは数１、２、３又は４を表す）を生成する。
出発物質として使用される一般式IVのアミンは商業上得られ、又は文献からそれ自体知られている方法を使用して、例えば、スキーム８〜12（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、Hal1は塩素原子又は臭素原子を表し、かつHal2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R9を表す）に示された合成の方法により得られる。
スキーム８
Figure 0005204231
一般式XXXのアミン（式中、R9はC1-3-アルキル基を表す）と、一般式XXXIのハロ-ニトロベンゼン（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつHal2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R9を表す）の反応は、既知の方法を使用して、例えば、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で都合良くは好適な塩基、例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下で、20℃〜160℃の温度で行なわれる。一般式XXXのアミンが液体である場合、その反応はまた溶媒及び付加的な塩基を使用しないで行なわれてもよい。
一般式XXXIIIのアニリン（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を生成するためのニトロ基の還元は、通常の反応条件（例えば、Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCHを参照のこと）下で、好ましくはメタノール又はエタノールの如き溶媒中の触媒、例えば、パラジウム／木炭又はラネーニッケルによる接触水添分解の通常の条件下で行なわれる。
スキーム９
Figure 0005204231
一般式XXXVの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を得るための一般式XXXの化合物（式中、R9はC1-3-アルキル基を表す）と、一般式XXXIVの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつHal2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R9を表す）の反応は、スキーム８に記載されたように行なわれる。
一般式XXXVIのアミン（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を生成するための一般式XXXVのニトリルの還元は、溶媒、例えば、アンモニア性メタノールもしくはエタノール中の触媒、例えば、ラネーニッケルによる接触水添分解の通常の条件下で、又は還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムもしくはホウ水素化ナトリウムを用いて溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、必要により塩化アルミニウムの存在下で行なわれてもよい。
一般式XXXVIIの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を得るための一般式XXXVIのアミンのホルミル化は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、例えば、40℃から70℃までの温度で無水酢酸及びギ酸の存在下で都合良く行なわれる。
一般式XXXVIIIの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、R6はC1-6-アルキルを表し、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を得るためのカルバメート生成は既知の方法により、例えば、クロロギ酸エステル又はBoc-酸無水物を用いて塩基、例えば、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウム溶液及び溶媒、例えば、THF又はジオキサンの存在下で行なわれる。
一般式XXXIXの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を得るためのホルミル又はカルバメートの還元は、通常の反応条件下で、好ましくは水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤を用いてテトラヒドロフランの如き溶媒中で50℃〜100℃の温度で行なわれる。
スキーム10
Figure 0005204231
一般式XLIの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を調製するための、一般式XXXの化合物（式中、R9はC1-3-アルキル基を表す）、及びXLの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつHal2はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は基R9を表す）中のハロゲン-窒素交換は、スキーム８に記載されたように行なわれる。
一般式XLIIの化合物（式中、R1.1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般式XLIのベンズアルデヒド（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）と、一般式H2NR2のアミン（式中、R2は先に定義されたとおりである）の反応は、還元アミン化である。それは既知の方法により、例えば、還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムを用いて、都合良くは溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で、必要により酢酸を添加して行なわれる。
スキーム11
Figure 0005204231
一般式XXXのアミン（式中、R9はC1-3-アルキル基を表す）と、一般式XLIIIのハロゲン-ニトロピリジン（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつHal1は塩素原子又は臭素原子を表す）の反応は、既知の方法により、例えば、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール又はDMSO中で、都合良くは好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又は炭酸カリウムの存在下で20℃〜100℃の温度で行なわれる。
一般式XLVの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）を得るための、一般式XLIVの化合物（式中、R1.1は先に定義されたとおりであり、かつR9はC1-3-アルキル基を表す）のニトロ基のその後の還元は、スキーム８に記載されたように行なわれる。
スキーム12
Figure 0005204231
一般式XLVIIのカルボン酸アミド（式中、全ての基は先に定義されたとおりである）を生成するための、一般式XLVIのカルボン酸（式中、全ての基は先に定義されたとおりである）と、一般式H2NR2のアミン（式中、R2は先に定義されたとおりである）のアミド結合は、スキーム１に記載されたように行なわれる。
一般式XLVIIIのアミン（式中、全ての基は先に定義されたとおりである）を得るための一般式XLVIIのカルボン酸アミドの還元は、通常の反応条件下で、好ましくは水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤及びテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で40℃〜100℃の温度で行なわれる。
hBK1受容体結合の方法の記載
hBK1受容体を発現するCHO細胞をダルベッコ改良培地中で培養する。集密培養物からの培地を除去し、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、こすり取り、遠心分離により分離する。次いで細胞を懸濁液中で均質にし、ホモジネートを遠心分離し、再度懸濁させる。タンパク質含量を測定し、次いでこの様式で得られた膜製剤を-80℃で凍結する。
解凍後に、ホモジネート200μl（50〜100μgのタンパク質／アッセイ）を室温で0.5〜1.0nMのカリジン（DesArg10, Leu9）,［3,4-プロリル-3,43H(N)］及び増大する濃度の試験物質とともに合計250μlの容積で60分間インキュベートする。そのインキュベーションをGF/Bガラス繊維フィルター（これらはポリエチレンイミン（0.3％）で前処理されていた）による迅速な濾過により停止する。タンパク質結合放射能をトップカウントNXTで測定する。非特異的結合を1.0μMのカリジン（DesArg10, Leu9）,［3,4-プロリル-3,43H(N)］の存在下で結合された放射能と定義する。コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度／結合曲線を分析する。この様式で得られたデータを使用して、試験物質に相当するKiを測定する。
異なる構造元素を有する一般式Ｉの化合物が良好〜非常に良好なブラジキニン-B1-受容体拮抗作用を示すことを実証するために、下記の表は上記試験方法に従って得られたKi値を示す。これらの化合物はそれらの異なる構造元素について選ばれたのであり、特定の化合物を強調するためではないことが指摘される。
Figure 0005204231
Figure 0005204231
Figure 0005204231
Figure 0005204231
Figure 0005204231
指示
新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、ブラジキニン-B1受容体の刺激により少なくとも或る程度生じる疾患及び疾患の症候を治療するのに適している。
それらの薬理学的作用に鑑みて、これらの物質は下記の治療に適している。
(a) 急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中及び術後の痛み、トラウマ性痛み、筋肉痛、火傷、日焼けにより生じた痛み、三叉神経痛、仙痛により生じた痛みだけでなく、胃腸道又は子宮の痙攣、；
(b) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科の痛み、月経前及び月経中の痛み、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナにより生じた痛み、刺激性腸、非潰瘍性消化不良及び胃炎により生じた痛み、非心臓の胸の痛み並びに心筋虚血及び心筋梗塞により生じた痛み；
(c) 神経痛、例えば、痛みのある神経障害、糖尿病性神経障害の痛み、AIDS-関連神経痛、腰痛、非ヘルペス関連神経痛、帯状ヘルペス後の神経痛、神経損傷、脳頭蓋トラウマ、毒素又は化学療法により生じた神経損傷の痛み、四肢切断後遺痛、多発性硬化症の痛み、神経根剥離並びに個々の神経への痛みのあるトラウマにより生じた損傷；
(d) 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、腱炎、痛風、外陰部痛、筋肉及び筋膜の損傷及び疾患（筋肉損傷、線維筋痛症）、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、線維筋痛症、筋炎、偏頭痛、歯の疾患、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪、全身性エリテマトーデスの如き疾患と関連する炎症性痛み／痛み受容体媒介痛み；
(e) 癌、例えば、リンパ性白血病又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、充実性悪性腫瘍及び広範な転移と関連する腫瘍の痛み；
(f) 頭痛疾患、例えば、種々の起源の頭痛、群発性頭痛、偏頭痛（前兆を伴い、また伴わない）及び緊張性頭痛。
また、これらの化合物は下記の疾患を治療するのに適している。
(g) 気道の疾患、例えば、アレルギー性喘息（アトピー性及び非アトピー性）を含む、気管支喘息だけでなく、激しい活動時の気管支痙攣、職業上誘発される喘息、既存の喘息のウイルス又は細菌による悪化及びその他の非アレルギー性の誘発される喘息疾患と関連する炎症変化；
肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性成人呼吸困難症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎（季節型及び年中型）、血管運動神経性鼻炎及び肺中のダストにより生じた疾患、例えば、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、シデローシス、けい肺、たばこ症及び綿肺；
(h) 日焼け及び火傷により生じた炎症性徴候、火傷トラウマ後の水腫、脳水腫及び血管水腫、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む腸の病気、刺激性腸症候群、膵臓炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬及び湿疹）、結合組織の血管疾患、ループス、捻挫及び骨折；
(i) 真性糖尿病及びその作用（例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症）並びにインスリン炎における糖尿病性症候（例えば、高血糖、利尿、タンパク質血症並びに亜硝酸塩及びカリクレインの増大された腎臓排泄）；
(j) 神経変性疾患、例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病；
(k) 細菌感染後又はトラウマ後の敗血症及び敗血症性ショック；
(l) かゆみ及びアレルギー性皮膚反応を生じる症候群；
(m) 骨多孔症；
(n) 癲癇；
(o) 中枢神経系の損傷；
(p) 傷及び組織損傷；
(q) 歯肉の炎症；
(r) 良性前立腺過形成及び活動亢進膀胱；
(s) かゆみ；
(t) 白斑；
(u) 呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管の領域の運動の障害並びに
(v) 術後の発熱。
ヒト治療薬として適していることの他に、これらの物質はまた家畜、外来動物及び牧場動物の獣医治療に有益である。痛みを治療するために、本発明の化合物を刺激物質、例えば、カフェイン又はその他の痛み軽減活性化合物と組み合わせることが有利であり得る。痛みの原因を治療するのに適した活性化合物が利用できる場合、これらが本発明の化合物と組み合わせ得る。痛みの治療とは独立に、その他の医療的治療がまた、例えば、高血圧又は糖尿病について指示される場合、必要とされる活性化合物が本発明の化合物と組み合わせ得る。
例えば、下記の化合物が組み合わせ治療のために使用されてもよい。
非ステロイド抗リウマチ薬(NSAR)： COX-2インヒビター、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フィウプロフェン、フィウルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルコフェナック、イソキセパック、オクスピナクス、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸、スルファサラジン、メサラジンはもちろんのこと、オルサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾンはもちろんのこと、及びメタミゾール）、及びコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブエトリコキシブ）；
オピエート受容体アゴニスト、例えば、モルヒネ、プロポキシフェン（ダーボン）、トラマドール、ブプレノルフィン；
カンナビノイドアゴニスト、例えば、GW-1000、KDS-2000、SAB-378、SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375；
ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、プレガバリン、テクチン、NW-1029、CGX-1002；
Ｎ型カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ジコニチド、NMED-160、SPI-860；
セロトニン作動モジュレーター及びノルアドレナリン作動モジュレーター、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
コルチコステロイド、例えば、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン；
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン；
ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ファモチジン、及びラニチジン；
プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール；
ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼヘムマー、例えば、ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン；
局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカイン；
VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517；
ニコチン受容体アゴニスト、例えば、ABT-202、A-366833、ABT-594、BTG-102、A-85380、CGX1204；
P2X3受容体アンタゴニスト、例えば、A-317491、ISIS-13920、AZD-9056；
NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、PPH207；
NK1及びNK2アンタゴニスト、例えば、DA-5018、R-116301、CP-728663、ZD-2249；
NMDAアンタゴニスト、例えば、NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381；
カリウムチャンネルモジュレーター、例えば、CL-888、ICA-69673、レチガビン；
GABAモジュレーター、例えば、ラコサミド；
セロトニン作動モジュレーター及びノルアドレナリン作動モジュレーター、例えば、SR-57746、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン；
抗偏頭痛薬、例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン。
痛み軽減効果を得るのに必要な用量は、静脈内投与の場合には、適当には体重1kg当り0.01〜3mg、好ましくは1kg当り0.1〜1mg、また経口投与の場合には、体重1kg当り0.1〜8mg、好ましくは1kg当り0.5〜3mgであり、夫々の場合に毎日１〜３回投与される。本発明に従って調製された化合物は静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻内、吸入、経皮又は経口で投与でき、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。それらは適当な場合に一種以上の通例の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬化脂肪、又はこれらの好適な混合物と一緒に通例の医薬製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に混入し得る。
実験部分
一般に、調製された化合物に関するIRスペクトル、1H NMRスペクトル及び／又は質量スペクトルがある。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積単位である。アンモニアについて、示された容積単位は水中のアンモニアの濃縮溶液を基準とする。
特に示されない限り、反応溶液を処理するのに使用した酸溶液、塩基溶液及び塩溶液は記載された濃度を有する水系である。
クロマトグラフィー精製について、ミリポアからのシリカゲル（MATREXTM、35-70μｍ）又はAlox（E.メルク、ダルムスタット、アルミナ90（標準化）、63-200μｍ、物品番号1.01097.9050）を使用する。
実験の記載において、下記の略号を使用する。
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
TLC 薄層クロマトグラム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
tert ターシャリー
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
下記の分析HPLC方法を使用した。
方法１：カラム： XTerraTM MS C18, 2.5μM, 4.6x30mm
検出： 210-420nm
溶離剤Ａ： 水／0.1％のギ酸
溶離剤Ｂ： アセトニトリル／0.1％のギ酸
勾配：
Figure 0005204231
方法２：カラム: ミクロソーブC18, 3 μM, 4.6 x 50 mm
検出： 220-320 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のTFA
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のTFA
勾配:
Figure 0005204231
方法３：カラム: XTerraTM MS C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
検出: 210-420 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のギ酸
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のギ酸
勾配:
Figure 0005204231
方法４：カラム: ゾルバックス・ステーブル・ボンド C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
検出: 230-360 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のギ酸
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のギ酸
勾配:
Figure 0005204231
方法５：カラム: インターチム・ストラテジーC18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
検出: 220-320 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のTFA
溶離剤 B: アセトニトリル
勾配:
Figure 0005204231
方法６：カラム: メルク・クロモリス・スピードROD RP18e, 4.6 x 50 mm
検出: 190-400 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のギ酸
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のギ酸
勾配:
Figure 0005204231
方法７：カラム: ウォーターズ・サンファイアC18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
検出: 210-500 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のTFA
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のTFA
勾配:
Figure 0005204231
方法８：カラム: ウォーターズXBridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
検出: 210-500 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のTFA
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のTFA
勾配:
Figure 0005204231
方法９：カラム: メルク・クロモリスTM フラッシュRP18e, 4.6 x 25 mm
検出: 190-400 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のギ酸
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のギ酸
勾配:
Figure 0005204231
方法10：カラム: メルク・クロモリスTM フラッシュRP18e, 4.6 x 25 mm
検出: 210-400 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のTFA
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のTFA
勾配:
Figure 0005204231
方法11：カラム: ウォーターズXBridge C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
検出: 210-500 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のTFA
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のTFA
勾配:
Figure 0005204231
方法12：カラム: YMC-Pack ODS-AQ, 3.0 μM, 4.6 x 75 mm
検出: 230-360 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のギ酸
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のギ酸
勾配:
Figure 0005204231
方法13：カラム: バリアンC18 プルスートXRs, 10 μM, 50 x 250 mm
検出: UV 制御
溶離剤 A: 水 / 0.2 % のアンモニア
溶離剤 B: アセトニトリル
勾配:
Figure 0005204231
方法14：カラム: ウォーターズXbridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 30 mm
検出: 230-360 nm
溶離剤 A: 水 / 0.1 % のアンモニア
溶離剤 B: アセトニトリル / 0.1 % のアンモニア
勾配:
Figure 0005204231
下記のマイクロウェーブ装置を使用した：バイオテージ・エムリスオプチマイザーTM。
最終化合物の調製
実施例 1
Figure 0005204231
1a)
Figure 0005204231
2,3-ジクロロベンゼンスルホン酸クロリド1.0 g (4.07 ミリモル) 、メチルアミン塩酸塩0.33 g (4.89 ミリモル)、トリエチルアミン2.73 ml (19.55 ミリモル) 及びジクロロメタン20mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を1N HClで１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発、乾燥させる。
C7H7Cl2NO2S (240.11)
[M+H]+ = 240/242/244
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.50
1b)
Figure 0005204231
1aからの生成物0.9g（3.75ミリモル）及びDMF 20mlの混合物を取り、炭酸カリウム1.55 g (11.24 ミリモル) 及びエチル3-ブロモプロピオネート 0.49 ml (4.50 ミリモル) と合わせる。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで水と混合する。それを酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出液を水で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
C11H13Cl2NO4S (326.20)
[M+H]+ = 326/328/330
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.45
1c)
Figure 0005204231
1bからの生成物1.15 g (3.53 ミリモル) 、水酸化リチウム一水和物0.74 g (17.63 ミリモル) 、THF 15 ml及び水15 mlの混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでTHFを真空で除き、残渣を濃HClで酸性にする。次いでその反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。
C10H11Cl2NO4S (312.17)
[M+H]+ = 310/312/314
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.03
1d)
Figure 0005204231
1-ピリジン-4-イル-ピペラジン5.0 g (30.63 ミリモル)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 4.32 g (30.63 ミリモル)、トリエチルアミン 10.62 ml (76.59 ミリモル) 及びDMF 100mlの混合物を還流温度で50分間加熱し、次いで蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 12:1:0.1 〜10:1:0.1)により精製する。
C15H16N4O2 (284.31)
[M+H]+ = 285
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.52
1e)
Figure 0005204231
1dからの生成物4.95 g (17.41 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.6 g、ジクロロメタン120ml及びメタノール20mlの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で５時間にわたって水素化する。次いでその混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン / メタノール 1:1 で６回煮出し、再度吸引濾過する。合わせた濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C15H18N4 (254.33)
[M+H]+ = 255
1f)
Figure 0005204231
1cからの生成物1.25 g (4.00 ミリモル) 、トリエチルアミン2.0 ml (14.34 ミリモル) 、TBTU 1.28 g (4.00 ミリモル) 及びDMF 7 mlの混合物を周囲温度で45分間撹拌する。次いで1eからの生成物1.0 g (3.93 ミリモル) を添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水洗し、Na2SO4 で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー (溶離剤: 5-20 % のメタノールを含むジクロロメタン)により精製する。
C25H27Cl2N5O3S (548.49)
[M+H]+ = 548/550/552
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 4:1, Rf 値 = 0.65
実施例 2
Figure 0005204231
2a)
Figure 0005204231
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-フタルイミド (Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2001, 2325-2330) 0.5 g (2.17 ミリモル)、4-クロロピリジン塩酸塩0.33 g (2.17 ミリモル)、トリエチルアミン1.2 ml (8.69 ミリモル) 及び無水エタノール2.4 ml の混合物をマイクロウェーブ中で150℃に１時間加熱する。次いでその反応混合物をエタノールで希釈し、生成された沈殿を濾過する。濾液を蒸発、乾燥させ、粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C18H17N3O2 x C2HF3O2 (421.37)
[M+H]+ = 308
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.07 分
2b)
Figure 0005204231
2aからの生成物0.3 g (0.71 ミリモル) 、80％のヒドラジン水和物0.09 g (1.42 ミリモル) 及び無水エタノール6 mlの混合物を４時間還流する。次いでその反応混合物を０℃に冷却し、生成された沈殿を濾過する。濾液を蒸発、乾燥させる。
C10H15N3 (177.25)
[M+H]+ = 178
2c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例２をDMF5.5ml中で1cからの生成物0.22 g (0.71 ミリモル) 、2bからの生成物0.24 g (1.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.3 ml (2.13 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.71 ミリモル) から調製する。
C20H24Cl2N4O3S (471.40)
[M+H]+ = 471/473/475
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.2
実施例 3
Figure 0005204231
3a)
Figure 0005204231
4-メトキシ-2,3,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルクロリド0.99 g (4.00 ミリモル)、β-アラニンエチルエステル塩酸塩0.69 g (4.51 ミリモル)、トリエチルアミン2.23 ml (15.98 ミリモル) 及びジクロロメタン20mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を0.5 M HCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C15H23NO5S (329.41)
[M+H]+ = 330
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.43
3b)
Figure 0005204231
3aからの生成物1.24 g (3.76 ミリモル) 、ヨウ化メチル0.84 ml (13.55 ミリモル) 、無水炭酸カリウム1.04 g (7.53 ミリモル) 及びDMF 10 mlの混合物を周囲温度で５時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。それを水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C16H25NO5S (343.44)
[M+H]+ = 344
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.52
3c)
Figure 0005204231
1cと同様にして、その酸を3bからの生成物1.29 g (3.76 ミリモル) 、水酸化リチウム一水和物0.79 g (18.80 ミリモル) 、THF 15 ml及び水15 mlから調製する。
C14H21NO5S (315.39)
[M+H]+ = 316
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.07
3d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例３をDMF 8ml中で3cからの生成物0.15 g (0.47 ミリモル) 、1eからの生成物0.12 g (0.47 ミリモル)、トリエチルアミン0.2 ml (1.43 ミリモル) 及びTBTU 0.15 g (0.48 ミリモル) から調製する。
C29H37N5O4S (551.70)
[M+H]+ = 552
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.38
実施例 4
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例４をDMF 5ml中で1cからの生成物0.39 g (1.26 ミリモル) 、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-アニリン (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387) 0.24 g (1.26 ミリモル)、トリエチルアミン0.35 ml (2.51 ミリモル) 及びHATU 0.50 g (1.32 ミリモル) から調製する。
C21H26Cl2N4O3S (485.43)
[M+H]+ = 485/487/489
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.64 分
実施例 5
Figure 0005204231
5a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、5aをDMF 5ml中で1cからの生成物0.39 g (1.26 ミリモル) 、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-アニリン (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387) 0.24 g (1.26 ミリモル)、トリエチルアミン0.35 ml (2.51 ミリモル) 及びHATU 0.50 g (1.32 ミリモル) から調製する。
C25H32Cl2N4O5S (571.52)
5b)
Figure 0005204231
5aからの生成物0.60 g (1.05 ミリモル) 、TFA 3 ml及びジクロロメタン 3mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C20H24Cl2N4O3S (471.40)
[M+H]+ = 471/473/475
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.58 分
実施例 6
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例６をTHF 5.5ml中で1cからの生成物0.22 g (0.71 ミリモル) 、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロピルアミン (Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2003, 2131-2136) 0.12 g (0.78 ミリモル)、トリエチルアミン0.30 ml (2.13 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.71 ミリモル) から調製する。
C18H28Cl2N4O3S x 2C2HF3O2 (679.46)
[M+H]+ = 451/453/455
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 7
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例７をTHF 5.5ml中で1cからの生成物0.22 g (0.71 ミリモル) 、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アニリン (JW Pharmlab) 0.14 g (0.71 ミリモル)、トリエチルアミン0.30 ml (2.13 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.71 ミリモル) から調製する。
C22H27Cl2N3O3S x C2HF3O2 (598.46)
[M+H]+ = 484/486/488
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.57 分
実施例 8
Figure 0005204231
8a)
Figure 0005204231
1dと同様にして、8aをDMF 12ml中で4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 0.5 g (3.90 ミリモル)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 0.44 g (4.18 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.33 ml (76.59 ミリモル) から調製する。
C13H19N3O2 (249.31)
[M+H]+ = 250
8b)
Figure 0005204231
8aからの生成物1.66 g (6.67 ミリモル) 、パラジウム／木炭 (5%) 0.17g及びエタノール132 mlの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C13H21N3 (219.33)
[M+H]+ = 220
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.1
8c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例８をTHF 5.5ml中で1cからの生成物0.22 g (0.71 ミリモル) 、8bからの生成物0.16 g (0.71 ミリモル) 、トリエチルアミン0.30 ml (2.13 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.71 ミリモル) から調製する。
C23H30Cl2N4O3S x 2C2HF3O2 (741.53)
[M+H]+ = 513/515/517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.46 分
実施例 9
Figure 0005204231
9a)
Figure 0005204231
無水酢酸13mlを取り、ギ酸8mlをそれに徐々に添加する。その反応混合物を1.5時間にわたって50℃に加熱し、次いでジクロロメタン80mlと合わせる。次いで氷浴で冷却しながら、5.0 g (19.66 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。残渣を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と合わせ、ジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C16H18N4O (282.34)
[M+H]+ = 283
9b)
Figure 0005204231
60℃で、THF中2Mの水素化リチウムアルミニウム10.63 ml 及びTHF 50 mlの混合物を9aからの生成物3.0 g (10.63 ミリモル) と徐々に合わせる。その反応混合物を60℃で８時間そして周囲温度で４時間撹拌する。次いで氷浴で冷却しながら、水20mlを添加する。その混合物をセライトにより濾過し、THF及びジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発、乾燥させる。残渣をジクロロメタンと合わせ、水及び1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム溶液で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C16H20N4 (268.36)
9c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例９をDMF 5ml中で1cからの生成物0.15 g (0.48 ミリモル) 、9bからの生成物0.14 g (0.51 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.96 ミリモル) 及びHATU 0.19 g (0.51 ミリモル) から調製する。
C26H29Cl2N5O3S (562.51)
[M+H]+ = 562/564/566
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.86 分
実施例 10
Figure 0005204231
10a)
Figure 0005204231
N-メチル-β-アラニン (コンバーテックス) 1.0 g (9.70 ミリモル)、ジオキサン24ml、水12ml及び無水炭酸カリウム2.68 g (19.38 ミリモル) の混合物を氷浴で冷却しながらBoc-酸無水物2.33 g (10.66 ミリモル) と合わせる。その反応混合物を周囲温度で３日間撹拌する。次いでジオキサンを真空で除く。水性残渣を酢酸エチルで抽出し（酢酸エチル相を捨て）、次いで1M塩酸でわずかに酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出する。有機ジクロロメタン抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
C9H17NO4 (203.24)
[M+H]+ = 204
10b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、10bをDMF 80ml中で10aからの生成物1.85 g (9.10 ミリモル) 、1eからの生成物2.32 g (9.10 ミリモル) 、トリエチルアミン3.81 ml (27.31 ミリモル) 及びTBTU 2.92 g (9.10 ミリモル) から調製する。
C24H33N5O3 (439.55)
[M+H]+ = 440
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.49
10c)
Figure 0005204231
10bからの生成物3.20 g (7.28 ミリモル) 、TFA 20 ml 及びジクロロメタン60mlの混合物を周囲温度で30分間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 9:1:0.1 〜4:1:0.1)により精製する。
C19H25N5O (339.43)
[M+H]+ = 340
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.25
10d)
Figure 0005204231
10cからの生成物0.1 g (0.30 ミリモル) 、1-ナフチルスルホン酸クロリド0.056 g (0.25 ミリモル) 、トリエチルアミン0.137 ml (0.98 ミリモル) 及びジクロロメタン5mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 12:1:0.1)により精製する。
C29H31N5O3S (529.65)
[M+H]+ = 530
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.44
実施例 11
Figure 0005204231
10dと同様にして、実施例11をジクロロメタン5ml中で10cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、2-クロロベンゼンスルホン酸クロリド0.052 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (98 ミリモル) から調製する。
C25H28ClN5O3S (514.04)
[M+H]+ = 514/516
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.47
実施例 12
Figure 0005204231
10dと同様にして、実施例12をジクロロメタン5ml中で10cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、p-トルエンスルホン酸クロリド0.047 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (98 ミリモル) から調製する。
C26H31N5O3S (493.62)
[M+H]+ = 494
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.43
実施例 13
Figure 0005204231
13a)
Figure 0005204231
3,5-ジメチルアニソール2.0 g (14.69 ミリモル) 及びジクロロメタン20mlの混合物を氷浴で冷却しながらクロロスルホン酸5.85 ml (88.0 ミリモル) と合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで氷水50mlに注ぐ。その混合物をジクロロメタン100mlで抽出する。有機抽出液を５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
C9H11ClO3S (234.70)
[M+H]+ = 234/236
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 9:1, Rf 値 = 0.46
13b)
Figure 0005204231
10dと同様にして、実施例13をジクロロメタン5ml中で10cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、13aからの生成物0.058 g (0.25 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (98 ミリモル) から調製する。
C28H35N5O4S (537.67)
[M+H]+ = 538
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.62
実施例 14
Figure 0005204231
10dと同様にして、実施例14をジクロロメタン5ml中で10cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、m-トルエンスルホン酸クロリド0.047 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (98 ミリモル) から調製する。
C26H31N5O3S (493.62)
[M+H]+ = 494
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.47
実施例 15
Figure 0005204231
10dと同様にして、実施例15をジクロロメタン5ml中で10cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、o-トルエンスルホン酸クロリド0.047 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (98 ミリモル) から調製する。
C26H31N5O3S (493.62)
[M+H]+ = 494
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.37 分
実施例 16
Figure 0005204231
10dと同様にして、実施例16をジクロロメタン5ml中で10cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、ベンゼンスルホン酸クロリド0.043 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (98 ミリモル) から調製する。
C25H29N5O3S (479.60)
[M+H]+ = 480
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.40 分
実施例 17
Figure 0005204231
17a)
Figure 0005204231
1-(4-ピリジル)-ピペラジン (ギリンダス) 1.03 g (6.28 ミリモル) 及びジクロロメタン50mlの混合物をtert-ブチル-N-(2-オキソエチル)-カルバメート (アルドリッチ) 1.0 g (6.28 ミリモル)と合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで氷浴で冷却しながらトリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.66 g (12.56 ミリモル) と合わせ、次いで周囲温度で一夜撹拌する。ジクロロメタン更に60mlを添加し、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 14:1:0.1 〜10:1:0.1)により精製する。
C16H26N4O2 (306.40)
[M+H]+ = 307
17b)
Figure 0005204231
17aからの生成物0.36 g (1.19 ミリモル) 、TFA 1.19 ml (15.50 ミリモル) 及びジクロロメタン2mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。
C11H18N4 x 2C2HF3O2 (434.33)
[M+H]+ = 207
HPLC (方法 2): 保持時間 = 0.98 分
17c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例17をTHF 5.5ml中で1cからの生成物0.22 g (0.71 ミリモル) 、17bからの生成物0.34 g (0.78 ミリモル) 、トリエチルアミン0.50 ml (3.56 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.71 ミリモル) から調製する。
C21H27Cl2N5O3S x 2C2HF3O2 (728.49)
[M+H]+ = 500/502/504
HPLC (方法 2): 保持時間 = 3.14 分
実施例 18
Figure 0005204231
18a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、18aをTHF 5ml中で1cからの生成物0.20 g (0.64 ミリモル) 、tert-ブチル 4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-カルボキシレート (J. Med. Chem. 47, 2004, 4300-4315) 0.17 g (0.64 ミリモル)、トリエチルアミン0.27 ml (1.92 ミリモル) 及びTBTU 0.21 g (0.64 ミリモル) から調製する。
C23H36CL2N4O5S (551.53)
[M+H]+ = 551/553/555
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 30:1, Rf 値 = 0.1
18b)
Figure 0005204231
18aからの生成物0.29 g (0.53 ミリモル) 、TFA 0.53ml及びジクロロメタン1mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。相分離後、水相をジクロロメタンでもう３回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C18H28Cl2N4O3S (451.41)
[M+H]+ = 451/453/455
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.22 分
実施例 19
Figure 0005204231
19a)
Figure 0005204231
N-メチルピペラジン5.0 ml (45.13 ミリモル) 及び4-フルオロベンゾニトリル (アルドリッチ) 0.73 g (6.00 ミリモル) の混合物を12時間にわたって80℃に加熱する。次いでそれを蒸発、乾燥させ、残渣を水と混合する。それを酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C12H15N3 (201.27)
[M+H]+ = 202
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 95:5, Rf 値 = 0.31
19b)
Figure 0005204231
19aからの生成物1.17 g (5.81 ミリモル) 、ラネーニッケル0.3 g 及びメタノール性アンモニア溶液50mlの混合物をオートクレーブ中で50℃で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C12H19N3 (205.30)
[M+H]+ = 206
19c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例19をDMF 3ml中で1cからの生成物0.16 g (0.50 ミリモル) 、19bからの生成物0.10 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C22H28Cl2N4O3S x HCl (535.91)
[M+H]+ = 499/501/503
HPLC (方法 3): 保持時間 = 3.49 分
実施例 20
Figure 0005204231
20a)
Figure 0005204231
N-メチルピペラジン (アルドリッチ) 0.5 g (4.99 ミリモル)、N-(4-ブロモブチル)-フタルイミド (フルカ) 1.41 g (4.99 ミリモル)、DIPEA 0.86 ml (4.99 ミリモル) 及びアセトニトリル9.3mlの混合物を45分間にわたってマイクロウェーブ中で120℃に加熱する。次いでそれを蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール98:2)により精製する。
C17H23N3O2 (301.38)
[M+H]+ = 302
20b)
Figure 0005204231
20aからの生成物1.94 g (6.44 ミリモル) 、ヒドラジン水和物1.61 g (25.75 ミリモル) 及び無水エタノール15mlの混合物を5.5時間にわたってオートクレーブ中で120℃に加熱する。生成された沈殿を濾過する。次いで濾液を蒸発、乾燥させる。
C9H21N3 (171.28)
20c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例20をDMF 30ml中で1cからの生成物0.50 g (1.61 ミリモル) 、20bからの生成物0.55 g (3.22 ミリモル) 、トリエチルアミン0.67 ml (4.83 ミリモル) 及びTBTU 0.52 g (1.61 ミリモル) から調製する。
C19H30Cl2N4O3S x 2HCl (538.36)
[M+H]+ = 465/467/469
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.15 分
実施例 21
Figure 0005204231
21a)
Figure 0005204231
1-ピリジン-4-イル-ピペラジン (ギリンダス) 2.06 g (12.62 ミリモル)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(フルカ) 2.00 g (12.62 ミリモル) 及びジクロロメタン50mlの混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いで2M水酸化ナトリウム溶液6.31 ml (12.62 ミリモル) と合わせる。その反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いでジクロロメタン300ml及び５％の炭酸水素ナトリウム溶液100mlと合わせる。相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。粗生成物をジエチルエーテル / エタノール 2:1 100mlとともに撹拌し、濾過し、乾燥させる。
C14H15N5O2 (285.30)
[M+H]+ = 286
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.10
21b)
Figure 0005204231
21aからの生成物1.75 g (6.13 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.4g、ジクロロメタン100ml及びメタノール50mlの混合物をオートクレーブ中で５時間にわたって周囲温度で水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテル / エタノール 2:1 100mlとともに撹拌し、吸引濾過する。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 95:5:0.5)により精製する。
C14H17N5 (255.32)
[M+H]+ = 256
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.37
21c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例21をTHF 15ml中で1cからの生成物0.11 g (0.35 ミリモル) 、21bからの生成物0.089 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C24H26Cl2N6O3S (549.47)
[M+H]+ = 549/551/553
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.7 分
実施例 22
Figure 0005204231
22a)
Figure 0005204231
3aと同様にして、22aをジクロロメタン70ml中で13aからの生成物3.00 g (12.78 ミリモル) 、β-アラニンエチルエステル塩酸塩2.16 g (14.06 ミリモル) 、トリエチルアミン7.13 ml (51.13 ミリモル) から調製する。
C14H21NO5S (315.39)
[M+H]+ = 316
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.23
22b)
Figure 0005204231
3bと同様にして、22bをDMF 40ml中で22aからの生成物4.06 g (12.87 ミリモル) 、ヨウ化メチル2.40 ml (38.62 ミリモル) 、無水炭酸カリウム3.56 g (25.75 ミリモル) から調製する。
C15H23NO5S (329.41)
[M+H]+ = 330
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 2:1, Rf 値 = 0.36
22c)
Figure 0005204231
1cと同様にして、その酸をTHF 30ml及び水30ml中で22bからの生成物3.83 g (11.63 ミリモル) 、水酸化リチウム一水和物2.44 g (58.13 ミリモル) から調製する。
C13H19NO5S (301.36)
[M+H]+ = 302
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 1:1, Rf 値 = 0.12
22d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例22をTHF 15ml中で22cからの生成物0.13 g (0.42 ミリモル) 、21bからの生成物0.089 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C27H34N6O4S (538.66)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.6 分
実施例 23
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例23をDMF 15ml中で22cからの生成物0.30 g (1.00 ミリモル) 、8bからの生成物0.22 g (1.00 ミリモル) 、トリエチルアミン0.42 ml (2.99 ミリモル) 及びTBTU 0.32 g (1.00 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O4S (502.67)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.47 分
実施例 24
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例24をDMF 10ml中で3cからの生成物0.25 g (0.80 ミリモル) 、8bからの生成物0.18 g (0.80 ミリモル) 、トリエチルアミン0.33 ml (2.39 ミリモル) 及びTBTU 0.26 g (0.80 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S (516.70)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.50 分
実施例 25
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例25をTHF 50ml中で22cからの生成物0.20 g (0.66 ミリモル) 、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アニリン (JW Pharmlab) 0.14 g (0.73 ミリモル)、トリエチルアミン0.28 ml (1.99 ミリモル) 及びTBTU 0.21 g (0.66 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S x C2HF3O2 (587.65)
[M+H]+ = 474
HPLC (方法 2): 保持時間 = 3.03 分
実施例 26
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例26をTHF 5ml中で22cからの生成物0.20 g (0.66 ミリモル) 、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-アニリン (J. Med. Chem. SIR 48, 7, 2005, 2371-2387) 0.14 g (0.73 ミリモル)、トリエチルアミン0.28 ml (1.99 ミリモル) 及びTBTU 0.21 g (0.66 ミリモル) から調製する。
C24H34N4O4S x C2HF3O2 (588.65)
[M+H]+ = 475
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 27
Figure 0005204231
27a)
Figure 0005204231
2-クロロ-5-ニトロピリジン(フルカ) 1.00 g (6.31 ミリモル)、トリエチルアミン1.32 ml (9.46 ミリモル) 及びメタノール2mlの混合物を取り、4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 1.13 g (8.83 ミリモル)と徐々に合わせる。次いでその反応溶液を半飽和塩化ナトリウムで反応停止し、生成された沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。
C12H18N4O2 (250.30)
27b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、27bを27aからの生成物1.50 g (5.99 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.20 g 及びメタノール15mlから調製する。
C12H20N4 (220.31)
27c)
Figure 0005204231
22cからの生成物0.11 g (0.35 ミリモル) 及び塩化チオニル2.0mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。
C13H18ClNO4S (319.81)
27d)
Figure 0005204231
27cからの生成物0.11 g (0.34 ミリモル) 、27bからの生成物0.091 g (0.41 ミリモル) 、DIPEA 0.18 ml (1.03 ミリモル) 及びTHF 45mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。粗生成物を分取HPLCにより精製する。次いでジオキサン中4 M HClを使用してその塩酸塩を調製する。
C25H37N5O4S x 2HCl (576.58)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.73 分
実施例 28
Figure 0005204231
28a)
Figure 0005204231
1-(2-アミノエチル)-4-ベンジルピペラジン (メイブリッジ) 1.50 g (6.84 ミリモル)、Boc-酸無水物1.64 g (7.52 ミリモル) 及びジクロロメタン30mlの混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応溶液をジクロロメタン100mlで希釈し、1M水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C18H29N3O2 (319.44)
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.6 分
28b)
Figure 0005204231
28aからの生成物2.10 g (6.57 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.25g及びメタノール30mlの混合物を15時間にわたってオートクレーブ中で周囲温度で水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C11H23N3O4 (229.32)
[M+H]+ = 230
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.08
28c)
Figure 0005204231
4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン(Acta Chem. Scand. Ser. B 42, 1988, 373-377) 1.18 g (6.32 ミリモル)、28bからの生成物1.45 g (6.32 ミリモル) 及びDIPEA 2.2 mlの混合物を50分間にわたってマイクロウェーブ中で130℃に加熱する。その反応混合物を酢酸エチル及び半飽和炭酸カリウム溶液と合わせ、次いで相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 95:5:0.5)により精製する。
C18H30N4O2S (334.46)
[M+H]+ = 335
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.37
28d)
Figure 0005204231
28cからの生成物1.61 g (4.81 ミリモル) 、TFA 3.70 ml及びジクロロメタン30mlの混合物を周囲温度で６時間撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 90:10:1)により精製する。
C13H22N4 (234.34)
[M+H]+ = 235
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.10
28e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例28をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.11 g (0.35 ミリモル) 、28dからの生成物0.082 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C26H39N5O4S (517.69)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.4 分
実施例 29
Figure 0005204231
29a)
Figure 0005204231
28cと同様にして、29aをエタノール5ml中で4-クロロピリジン塩酸塩(アルドリッチ) 0.12 g (0.80 ミリモル) 、N-メチル-N-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-ベンズアミド (J. Med. Chem. 33, 1990, 1880-1887) 0.20 g (0.80 ミリモル)、トリエチルアミン0.23 ml (1.68 ミリモル) から調製する。
C20H25N3O (323.43)
[M+H]+ = 324
29b)
Figure 0005204231
29aからの生成物0.52 g (1.61 ミリモル) 、2M水酸化カリウム溶液10ml及びエタノール10mlの混合物を30時間還流する。その反応混合物を真空で半分だけ蒸発、乾燥させ、次いでジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H21N3 (219.33)
[M+H]+ = 220
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.46
29c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例29をTHF 30ml及びDMF 5ml中で22cからの生成物0.14 g (0.46 ミリモル) 、29bからの生成物0.10 g (0.46 ミリモル) 、トリエチルアミン0.15 ml (1.09 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O4S x HCl (539.13)
[M+H]+ = 503
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.41
実施例 30
Figure 0005204231
30a)
Figure 0005204231
3,5-ジメチルフェノール (アルドリッチ) 3.25 g (26.60 ミリモル)、カリウム-tert-ブトキシド3.20 g (28.52 ミリモル) 及びDMSO 40mlの混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでブロモエチルメチルエーテル (アルドリッチ) 3.80 g (27.34 ミリモル) をそれに滴下して添加し、その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C11H16O2 (180.24)
[M+H]+ = 181
TLC: シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 9:1, Rf 値 = 0.31
30b)
Figure 0005204231
13aと同様にして、30bをジクロロメタン100ml中で30aからの生成物4.30 g (23.86 ミリモル) 及びクロロスルホン酸5.60 g (48.06 ミリモル) から調製する。
C11H15ClO4S (278.75)
TLC: シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 9:1, Rf 値 = 0.06
30c)
Figure 0005204231
3aと同様にして、30aをジクロロメタン30ml中で3aからの生成物1.70 g (6.10 ミリモル) 、β-アラニンエチルエステル塩酸塩1.20 g (7.81 ミリモル) 、トリエチルアミン2.60 ml (18.65 ミリモル) から調製する。
C16H25NO6S (359.44)
[M+H]+ = 360
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 19:1, Rf 値 = 0.51
30d)
Figure 0005204231
3bと同様にして、30dをDMF 30ml中で30cからの生成物1.90 g (5.29 ミリモル) 、ヨウ化メチル1.10 g (7.75 ミリモル) 、無水炭酸カリウム1.50 g (10.85 ミリモル) から調製する。
C17H27NO6S (373.47)
[M+H]+ = 374
30e)
Figure 0005204231
1cと同様にして、その酸をエタノール30ml及び水10ml中で30dからの生成物1.70 g (4.55 ミリモル) 、水酸化ナトリウム0.80 g (20.00 ミリモル) から調製する。
C15H23NO6S (345.41)
[M+H]+ = 346
30f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例30をTHF 30ml及びDMF 5ml中で30eからの生成物0.14 g (0.39 ミリモル) 、21bからの生成物0.10 g (0.39 ミリモル) 、トリエチルアミン0.10 ml (0.99 ミリモル) 及びTBTU 0.14 g (0.44 ミリモル) から調製する。
C29H38N6O5S (582.72)
[M+H]+ = 583
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.44
実施例 31
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例31をTHF 30ml及びDMF 5ml中で30eからの生成物0.16 g (0.46 ミリモル) 、29bからの生成物0.10 g (0.46 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (1.09 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C28H42N4O5S x HCl (583.18)
[M+H]+ = 547
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.52
実施例 32
Figure 0005204231
32a)
Figure 0005204231
ジクロロメタン80ml中の2-クロロ-5-ニトロピリミジン (アピン) 3.00 g (18.81 ミリモル)、1-(4-ピリジル)-ピペラジン (ギリンダス) 3.07 g (18.81 ミリモル)、2M水酸化ナトリウム溶液9.40ml（18.81ミリモル）の混合物を周囲温度で2.5時間撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。粗生成物を水50mlと酢酸エチル30mlの混合物ですり砕き、濾過し、乾燥させる。
C13H14N6O2 (286.29)
[M+H]+ = 287
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.6 分
32b)
Figure 0005204231
21bと同様にして、32bをジクロロメタン60ml及びメタノール30ml中で32aからの生成物1.93 g (6.74 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.3gから調製する。
C13H16N6 (256.31)
[M+H]+ = 257
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 8:2, Rf 値 = 0.11
32c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例32をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.11 g (0.35 ミリモル) 、32bからの生成物0.090 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C26H33N7O4S (539.65)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.9 分
実施例 33
Figure 0005204231
33a)
Figure 0005204231
4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド (Tetrahedron 57, 2001, 4781-4785) 0.68 g (2.91 ミリモル)、エタノール中2Mのアンモニア15ml及びラネーニッケル0.10gの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C14H23N3 (233.35)
33b)
Figure 0005204231
27dと同様にして、実施例33をジクロロメタン3ml中で27cからの生成物0.27 g (0.84 ミリモル) 、33aからの生成物0.63 g (2.68 ミリモル) 、DIPEA 0.22 ml (1.26 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S x 2HCl (589.62)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.46 分
実施例 34
Figure 0005204231
34a)
Figure 0005204231
ピロリジン4.97 ml (59.50 ミリモル) 及びジクロロメタン100mlの混合物を氷浴で冷却しながら(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリル (Tetrahedron 47, 1991, 3969-3980) 5.00 g (23.80 ミリモル) と徐々に合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度に加熱し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H16N2 (200.28)
[M+H]+ = 201
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.58
34b)
Figure 0005204231
34aからの生成物4.70 g (23.47 ミリモル) 、ラネーニッケル0.5g及びメタノール性アンモニア溶液50mlの混合物をオートクレーブ中で50℃で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C13H20N2 (204.31)
[M+H]+ = 205
34c)
Figure 0005204231
34bからの生成物4.09 g (20.00 ミリモル) 、トリエチルアミン5.62 ml (40.00 ミリモル) 及びジクロロメタン100mlの混合物を氷浴で冷却しながらエチルクロロホルメート(アルドリッチ) 2.17 ml (22.00 ミリモル) と徐々に合わせる。次いでその混合物を周囲温度で５時間撹拌する。次いでその反応混合物を水で反応停止し、MTB-エーテルで抽出する。有機抽出液を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C16H24N2O2 (276.37)
[M+H]+ = 277
34d)
Figure 0005204231
34cからの生成物3.60 g (13.03 ミリモル) 及びTHF 25mlの混合物をTHF中の1 M 水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 51.05 ml (51.05 ミリモル)と徐々に合わせる。次いでその混合物を周囲温度で２時間そして70℃で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を水及び15％の水酸化ナトリウム溶液で反応停止し、周囲温度で更に１時間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C14H22N2 (218.34)
[M+H]+ = 219
34e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例34をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.11 g (0.35 ミリモル) 、34dからの生成物0.076 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C27H39N3O4S (501.68)
[M+H]+ = 502
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 35
Figure 0005204231
35a)
Figure 0005204231
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 0.33 g (2.34 ミリモル)、3-ジメチルアミノ-ピペリジン(チェス) 0.30 g (2.34 ミリモル)、トリエチルアミン0.46 ml (3.27 ミリモル) 及びDMF 4mlの混合物を周囲温度で６時間撹拌する。次いでその反応混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H19N3O2 (249.31)
[M+H]+ = 250
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.56
35b)
Figure 0005204231
35aからの生成物0.25 g (1.00 ミリモル) 、ラネーニッケル30mg及び酢酸エチル10mlの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C13H21N3 (219.33)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.25
35c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例35をDMF 3ml中で1cからの生成物0.16 g (0.50 ミリモル) 、35bからの生成物0.11 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C23H30Cl2N4O3S x HCl (539.14)
[M+H]+ = 513/515/517
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.43 分
実施例 36
Figure 0005204231
36a)
Figure 0005204231
3-ピペラジン-1-イル-ベンゾニトリル (Tetrahedron 55, 1999, 13285-13300) 2.50 g (13.35 ミリモル)、Boc-酸無水物3.00 g (13.75 ミリモル) 、DIPEA 2.40 ml (13.78 ミリモル) 及びTHF 50mlの混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣を水に吸収させ、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C16H21N3O2 (287.36)
[M+Na]+ = 310
36b)
Figure 0005204231
34bと同様にして、36bを36aからの生成物4.40 g (15.31 ミリモル) 、ラネーニッケル0.7g及びメタノール性アンモニア溶液45mlから調製する。
C16H25N3O2 (291.39)
[M+H]+ = 292
36c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、36cをTHF 10ml中で22cからの生成物0.40 g (1.33 ミリモル) 、36bからの生成物0.43 g (1.46 ミリモル) 、トリエチルアミン0.56 ml (3.98 ミリモル) 及びTBTU 0.43 g (1.33 ミリモル) から調製する。
C29H42N4O6S (574.73)
M+H]+ = 575
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.53
36d)
Figure 0005204231
18bと同様にして、実施例36をジクロロメタン5ml中で36cからの生成物0.50 g (0.57 ミリモル) 、TFA 0.44mlから調製する。
C18H28Cl2N4O3S x C2HF3O2 (588.64)
[M+H]+ = 475
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.95 分
実施例 37
Figure 0005204231
37a)
Figure 0005204231
1-(4-ピリジル)-ピペラジン (ギリンダス) 2.00 g (12.25 ミリモル)、カリウム-tert-ブトキシド1.65 g (14.70 ミリモル) 及びDMSO 50mlの混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで1-ベンジルメチルアミノ-2-クロロエタン(Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 996-1007) 2.25 g (12.25 ミリモル)と合わせる。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで氷水に注ぐ。それをジクロロメタンで４回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C19H26N4 (310.44)
[M+H]+ = 311
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.22
37b)
Figure 0005204231
37aからの生成物1.78 g (5.73 ミリモル) 、水酸化パラジウム0.40 g及びメタノール50mlの混合物をオートクレーブ中で40℃で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C12H20N4 (220.31)
[M+H]+ = 221
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.13
37c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例37をTHF 7ml中で22cからの生成物0.11 g (0.35 ミリモル) 、37bからの生成物0.072 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C25H37N5O4S x 2HCl (576.58)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.5 分
実施例 38
Figure 0005204231
38a)
Figure 0005204231
塩化アルミニウム（メルク）4.44 g (33.29 ミリモル) 及びジクロロエタン16mlの混合物を取り、塩化アセチル（アルドリッチ）1.24 ml (17.44 ミリモル) を氷浴で冷却しながら徐々に添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌する。次いでジクロロエタン7ml中の1-(1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ [d]アゼピン-3-イル)-エタノン (J. Med. Chem. 46, 2003, 4952-4964) 3.00 g (15.85 ミリモル) をその反応混合物に徐々に添加する。周囲温度で２時間撹拌した後、その反応混合物を6 M HCl と氷の混合物に注ぐ。相分離後、水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、濾過し、乾燥させる。
C14H17NO2 (231.29)
[M+H]+ = 232
38b)
Figure 0005204231
38aからの生成物2.86 g (12.37 ミリモル) 及び2.5 M 水酸化ナトリウム溶液79mlの混合物を周囲温度で臭素2.48 ml (48.23 ミリモル) と徐々に合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、濾液をMTB-エーテルで抽出する。次いで水相を氷浴で冷却しながら濃HCl及び少量の二亜硫酸ナトリウム溶液と混合する。生成された沈殿を濾過し、循環空気乾燥機中で30℃で乾燥させる。
C13H15NO3 (233.26)
[M+H]+ = 234
38c)
Figure 0005204231
38bからの生成物2.12 g (9.09 ミリモル) 及び6 M HCl 20mlの混合物を3.5日にわたって100℃に加熱する。次いでその反応混合物を氷とエタノールの混合物で冷却する。生成された沈殿を濾過し、少量の冷却アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥させる。
C11H13NO2 x HCl (227.69)
[M+H]+ = 192
38d)
Figure 0005204231
最初に50％の水酸化ナトリウム溶液0.94 ml (17.83 ミリモル) 、次いで37％のホルマリン溶液2.66 ml (35.66 ミリモル) を38cからの生成物2.03 g (8.92 ミリモル) 及びギ酸3.36 ml (89.16 ミリモル) の混合物に徐々に添加する。その反応混合物を２時間にわたって70℃に加熱し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣を水及び濃HClと合わせ、再度蒸発、乾燥させる。粗生成物を少量の氷冷水ですり砕き、濾過し、循環空気乾燥機中で60℃で乾燥させる。
C12H15NO2 x HCl (241.71)
[M+H]+ = 206
38e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、38eをTHF 30ml中で38dからの生成物2.00 g (8.27 ミリモル) 、ジオキサン中の0.5Mのアンモニア（アルドリッチ）18.20 ml (9.10 ミリモル) 、トリエチルアミン3.46 ml (24.82 ミリモル) 及びTBTU 3.19 g (9.93 ミリモル) から調製する。
C12H16N2O (204.27)
[M+H]+ = 205
HPLC (方法 2): 保持時間 = 1.54 分
38f)
Figure 0005204231
THF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）5.20 ml (5.20 ミリモル) 及びTHF 18mlの混合物を50℃に加熱し、38eからの生成物0.84 g (2.64 ミリモル) と徐々に合わせる。次いでその反応混合物を50℃で30分間撹拌する。次いでそれを-20℃に冷却し、その反応混合物を最初に水とTHFの混合物、次いで2M水酸化ナトリウム溶液で反応停止する。それを周囲温度で１時間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。残渣をジクロロメタンに吸収させ、飽和硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C12H18N2 (190.28)
[M+H]+ = 191
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.21 分
38g)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例38をTHF 5ml中で22cからの生成物0.19 g (0.63 ミリモル) 、38fからの生成物0.12 g (0.63 ミリモル) 、トリエチルアミン0.26 ml (1.89 ミリモル) 及びTBTU 0.20 g (0.63 ミリモル) から調製する。
C25H35N3O4S x C2HF3O2 (587.65)
[M+H]+ = 474
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.98 分
実施例 39
Figure 0005204231
39a)
Figure 0005204231
ベンジル 4-オキソ-アゼパン-1-カルボキシレート (タイガー) 1.50 g (6.07 ミリモル)、THF中の2Mのジメチルアミン(アルドリッチ) 20 ml (40.00 ミリモル) 及び酢酸0.34 ml (6.07 ミリモル) の混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（アルドリッチ）3.82 g (18.00 ミリモル) と合わせる。その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / 4-12 % (メタノール + 10% アンモニア))により精製する。
C16H24N2O2 (276.37)
[M+H]+ = 277
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.12 分
39b)
Figure 0005204231
39aからの生成物1.00 g (3.62 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.10g及びメタノール30mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C8H18N2 (142.24)
[M+H]+ = 143
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.12
39c)
Figure 0005204231
1dと同様にして、39cをDMF 5ml中で39bからの生成物0.56 g (4.37 ミリモル) 、4-フルオロ-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 0.64 g (4.50 ミリモル)、トリエチルアミン0.65 ml (4.60 ミリモル) から調製する。
C14H21N3O2 (263.34)
[M+H]+ = 264
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.60
39d)
Figure 0005204231
8bと同様にして、39dをメタノール30ml中で39cからの生成物0.94 g (3.55 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.10g から調製する。
C14H23N3O2 (233.35)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.15
39e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例39をDMF 15ml中で22cからの生成物0.30 g (1.00 ミリモル) 、39dからの生成物0.23 g (1.00 ミリモル) 、トリエチルアミン0.42 ml (3.00 ミリモル) 及びTBTU 0.32 g (1.00 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S x HCl (553.16)
[M+H]+ = 517
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.42
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 40
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例40をDMF 5ml中で1cからの生成物0.16 g (0.50 ミリモル) 、39dからの生成物0.12 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C24H32Cl2N4O3S x HCl (563.97)
[M+H]+ = 527/529/531
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 6:1:0.2, Rf 値 = 0.48
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 41
Figure 0005204231
41a)
Figure 0005204231
1dと同様にして、41aをDMF 12ml中でジエチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) 1.00 g (5.87 ミリモル)、4-フルオロ-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 0.83 g (5.87 ミリモル)、トリエチルアミン1.14 ml (8.20 ミリモル) から調製する。
C16H25N3O2 (291.39)
[M+H]+ = 292
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.5
41b)
Figure 0005204231
41aからの生成物0.40 g (1.37 ミリモル)、パラジウム／木炭（10％）0.10 g 及びメタノール30mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C16H27N3 (261.41)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.1
41c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例41をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.40 g (1.34 ミリモル) 、41bからの生成物0.35 g (1.34 ミリモル) 、トリエチルアミン0.47 ml (3.35 ミリモル) 及びTBTU 0.43g (1.34 ミリモル) から調製する。
C29H44N4O4S x HCl (581.21)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 42
Figure 0005204231
42a)
Figure 0005204231
1dと同様にして、42aをDMF 15ml中でジメチル-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-アミン (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165) 1.88 g (12.00 ミリモル)、4-フルオロ-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 1.69 g (12.00 ミリモル)、トリエチルアミン2.37 ml (17.00 ミリモル) から調製する。
C15H23N3O2 (277.36)
[M+H]+ = 278
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.2
42b)
Figure 0005204231
42aからの生成物0.30 g (1.08 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.10g及びメタノール30mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C15H25N3 (247.38)
42c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例42をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.33 g (1.08 ミリモル) 、42bからの生成物0.27 g (1.08 ミリモル) 、トリエチルアミン0.38 ml (2.70 ミリモル) 及びTBTU 0.35g (1.08 ミリモル) から調製する。
C28H42N4O4S (530.72)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 43
Figure 0005204231
36dからの生成物0.15 g (0.25 ミリモル) 、ヨウ化メチル(アルドリッチ) 0.025 ml (0.40 ミリモル) 、炭酸カリウム0.10 ml (0.75 ミリモル) 及びアセトニトリル5mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を10％のTFAと合わせ、生成物を分取HPLCにより分離する。
C25H36N4O4S x C2HF3O2 (602.67)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.99 分
実施例 44
Figure 0005204231
44a)
Figure 0005204231
ジメチル-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-アミン (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165) 0.72 g (4.61 ミリモル)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(フルカ) 0.73 g (4.61 ミリモル)、炭酸カリウム1.30 g (9.41 ミリモル) 及びTHF 100mlの混合物を週末にわたって周囲温度で撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 19:1 〜4:1)により精製する。
C14H22N4O2 (278.35)
[M+H]+ = 279
44b)
Figure 0005204231
44aからの生成物0.26 g (0.93 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.05g及びメタノール30mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C14H24N4 (248.37)
[M+H]+ = 249
44c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例44をTHF 40ml及びDMF 5ml中で22cからの生成物0.12 g (0.40 ミリモル) 、44bからの生成物0.10 g (0.40 ミリモル) 、トリエチルアミン0.069 ml (0.50 ミリモル) 及びTBTU 0.14g (0.44 ミリモル) から調製する。
C27H41N5O4S x 2HCl (604.63)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 45
Figure 0005204231
45a)
Figure 0005204231
44aと同様にして、45aをTHF 100ml中でジエチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) 1.00 g (5.87 ミリモル)、2-クロロ-5-ニトロピリジン(フルカ) 0.93 g (5.87 ミリモル) 及び炭酸カリウム1.70 g (12.30 ミリモル) から調製する。
C15H24N4O2 (292.38)
[M+H]+ = 293
45b)
Figure 0005204231
45aからの生成物0.20 g (0.68 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.03g及びメタノール30mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C15H26N4 (262.39)
[M+H]+ = 263
45c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例45をTHF 40ml及びDMF 5ml中で22cからの生成物0.16 g (0.53 ミリモル) 、45bからの生成物0.14 g (0.53 ミリモル) 、トリエチルアミン0.096 ml (0.69 ミリモル) 及びTBTU 0.19 g (0.58 ミリモル) から調製する。
C28H43N5O4S x 2HCl (618.66)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 46
Figure 0005204231
46a)
Figure 0005204231
1dと同様にして、46aをDMF 25ml中で2-ピペラジン-1-イル-1-ピロリジン-1-イル-エタノン (チェス) 3.00 g (15.21 ミリモル)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アルドリッチ) 2.15 g (15.21 ミリモル) 及びトリエチルアミン3.07 ml (22.00 ミリモル) から調製する。
C16H22N4O3 (318.37)
[M+H]+ = 319
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.4
46b)
Figure 0005204231
46aからの生成物3.00 g (9.42 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.30g及びメタノール200mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C16H24N4O (288.39)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.42
46c)
Figure 0005204231
THF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 30.00 ml (30.00 ミリモル)をTHF 50mlに入れ、周囲温度で46bからの生成物2.70 g (9.36 ミリモル) 及びTHF 20mlの混合物と合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで氷浴で冷却しながら20％の水酸化ナトリウム溶液と合わせる。生成された沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C16H26N4 (274.40)
46d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例46をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.30 g (1.00 ミリモル) 、46cからの生成物0.27 g (1.00 ミリモル) 、トリエチルアミン0.35 ml (2.50 ミリモル) 及びTBTU 0.32 g (1.00 ミリモル) から調製する。
C29H43N5O4S x HCl (594.21)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.43 分
実施例 47
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例47をTHF 5ml中で22cからの生成物0.20 g (0.66 ミリモル) 、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルアミン (Med. Chem. Res. 9, 1999, 149-161) 0.14 g (0.66 ミリモル)、トリエチルアミン0.28 ml (1.99 ミリモル) 及びTBTU 0.21 g (0.66 ミリモル) から調製する。
C25H36N4O4S (488.64)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 48
Figure 0005204231
48a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、48aをDMF 8ml中で4-ニトロ安息香酸 (アルドリッチ) 0.24 g (1.45 ミリモル)、4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 0.19 g (1.45 ミリモル)、トリエチルアミン0.21 ml (1.52 ミリモル) 及びTBTU 0.49 g (1.52 ミリモル) から調製する。
C14H19N3O3 x C2HF3O2 (391.34)
[M+H]+ = 278
HPLC (方法 2): 保持時間 = 2.29 分
48b)
Figure 0005204231
48aからの生成物0.36 g (0.92 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.092 g 及びメタノール5mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C14H21N3O x C2HF3O2 (361.36)
[M+H]+ = 248
HPLC (方法 2): 保持時間 = 0.66 分
48c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例48をTHF 3ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、48bからの生成物0.18 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.49 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C27H38N4O5S x C2HF3O2 (644.70)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.48 分
実施例 49
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例49をTHF 3ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、(4-アミノフェニル)-(4-メチルピペラジン-1-イル)-メタノン (J. Org. Chem. 24, 1959, 459-463) 0.11 g (0.50 ミリモル)、トリエチルアミン0.21 ml (1.49 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C25H34N4O5S x C2HF3O2 (616.65)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.47 分
実施例 50
Figure 0005204231
50a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、50aをDMF 24ml中で5-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸 (Pharm. Acta Helv. 44, 1969, 637-643) 0.60 g (4.34 ミリモル)、4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 0.56 g (4.34 ミリモル)、トリエチルアミン0.64 ml (4.56 ミリモル) 及びTBTU 1.46 g (4.56 ミリモル) から調製する。
C13H20N4O x 2C2HF3O2 (476.37)
HPLC (方法 2): 保持時間 = 0.65 分
50b)
Figure 0005204231
27cからの生成物0.64 g (1.99 ミリモル) 、50aからの生成物1.90 g (2.39 ミリモル) 、DMAP 0.08 g (0.33 ミリモル) 及びクロロベンゼン16mlの混合物を39時間にわたって15℃に加熱する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。生成物を分取HPLCにより得る。
C26H37N5O5S x C2HF3O2 (645.69)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.44 分
実施例 51
Figure 0005204231
51a)
Figure 0005204231
39dからの生成物0.26 g (1.11 ミリモル) 、Boc-酸無水物0.27 g (1.22 ミリモル) 、トリエチルアミン0.17 ml (1.22 ミリモル) 及びジクロロメタン15mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C19H31N3O2 (333.47)
[M+H]+ = 334
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.40 分
51b)
Figure 0005204231
水素化リチウムアルミニウム0.13 g (3.40 ミリモル) をTHF 5mlに入れ、60℃に加熱し、THF 5ml中の51aからの生成物0.38 g (1.14 ミリモル) と合わせる。次いでその反応混合物を４時間還流し、周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を水及び1M水酸化ナトリウム溶液で反応停止する。生成された沈殿をセライトにより濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C15H25N3 (247.38)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 4:1:0.2, Rf 値 = 0.68
51c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例51をDMF 8ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、51bからの生成物0.12 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.55 ミリモル) から調製する。
C28H42N4O4S x HCl (567.18)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.5 分
実施例 52
Figure 0005204231
52a)
Figure 0005204231
無水酢酸0.70 ml (7.36 ミリモル) を窒素雰囲気下に入れ、氷浴で冷却しながらギ酸0.42 ml (9.06 ミリモル) と徐々に合わせる。その反応混合物を２時間にわたって50-60℃に加熱し、次いでジクロロメタン7ml中で氷浴で冷却しながら8bからの生成物0.50 g (2.28 ミリモル) と合わせる。周囲温度で20分間撹拌した後、その反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C14H21N3O (247.34)
[M+H]+ = 248
HPLC (方法 5): 保持時間 = 0.50 分
52b)
Figure 0005204231
51bと同様にして、52bをTHF 10ml中で水素化リチウムアルミニウム0.17 g (4.51ミリモル) 及び52aからの生成物0.58 g (2.34 ミリモル) から調製する。
C14H23N3 (233.35)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.5
52c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例52をTHF 4ml中で22cからの生成物0.21 g (0.68 ミリモル) 、52bからの生成物0.24 g (0.68 ミリモル) 、トリエチルアミン0.28 ml (2.04 ミリモル) 及びTBTU 0.22 g (0.68 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S x C2HF3O2 (630.72)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 53
Figure 0005204231
53a)
Figure 0005204231
3aと同様にして、53aをジクロロメタン150ml中で13aからの生成物4.50 g (19.17 ミリモル) 、N-メチルアミノエタノール (BASF) 1.69 g (21.10 ミリモル)、トリエチルアミン6.68 ml (47.90 ミリモル) から調製する。
C12H19NO4S (273.35)
[M+H]+ = 274
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 19:1, Rf 値 = 0.43
53b)
Figure 0005204231
最初に35％の水酸化ナトリウム溶液100ml、次いでトルエン20ml中のtert-ブチルブロモアセテート4.18 ml (28.26 ミリモル) を53aからの生成物5.15 g (18.84 ミリモル) 、テトラブチルアンモニウムクロリド (フルカ) 1.75 g (6.60 ミリモル)及びトルエン80mlの混合物に０℃で添加する。次いでその反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈する。相分離後、有機相を中性まで４回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル / 酢酸エチル 4:1)により精製する。
C18H29NO6S (387.49)
[M+H]+ = 388
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 7:3, Rf 値 = 0.59
53c)
Figure 0005204231
53bからの生成物6.80 g (17.55 ミリモル) 、TFA 8ml及びジクロロメタン100mlの混合物を周囲温度で2.5時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。残渣を1M水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで２回抽出する（有機抽出液を捨てる）。水相を2 M HClで酸性にし、次いで再度酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C14H21NO6S (331.29)
[M+H]+ = 332
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.4 分
53d)
Figure 0005204231
28cと同様にして、53dを4-クロロ-2-メチルピリジン塩酸塩(アルファ・アエサル) 1.00 g (6.10 ミリモル) 及びN-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセトアミド (DE 1100635, ローヌプーラン, 1961) 2.08 g (12.20 ミリモル)から調製する。
C15H23N3O (261.36)
[M+H]+ = 262
HPLC (方法 4): 保持時間 = 1.9 分
53e)
Figure 0005204231
53dからの生成物1.37 g (5.24 ミリモル) 及び半濃HCl 15mlの混合物を４日間にわたって還流する。その反応混合物を20％の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H21N3 (219.33)
[M+H]+ = 220
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.48
53f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例53をTHF 8ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、53eからの生成物0.066 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.10 ml (0.75 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O5S x HCl (569.16)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 54
Figure 0005204231
54a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、54aをTHF 30ml中で38dからの生成物2.00 g (8.27 ミリモル) 、THF中の2Mのメチルアミン(アルドリッチ)8.28 ml (16.55 ミリモル) 、トリエチルアミン3.46 ml (24.82 ミリモル) 及びTBTU 3.19 g (9.93 ミリモル) から調製する。
C13H18N2O (218.29)
[M+H]+ = 219
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 8:2, Rf 値 = 0.14
54b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、54bをTHF 30ml中で54aからの生成物1.00 g (4.58 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 9.00 ml (9.00 ミリモル) から調製する。
C13H20N2 (204.31)
[M+H]+ = 205
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 8:2, Rf 値 = 0.07
54c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例54をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、54bからの生成物0.088 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.10 ml (0.75 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C27H39N3O5S x HCl (554.14)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 55
Figure 0005204231
55a)
Figure 0005204231
2-アミノピリジン(アルドリッチ) 3.20 g (34.00 ミリモル)、4-ブロモアセチル安息香酸 (フルオロケム) 2.75 g (11.31 ミリモル) 及びエタノール100mlの混合物を還流温度で６時間還流し、周囲温度で一夜撹拌する。生成された沈殿を濾過し、乾燥させる。
C14H10N2O2 (238.24)
[M+H]+ = 239
55b)
Figure 0005204231
27cと同様にして、55bを55aからの生成物1.7 g (7.14 ミリモル) 及び塩化チオニル30mlから調製する。
C14H9ClN2O x HCl (293.15)
55c)
Figure 0005204231
ジクロロメタン100ml中の55bからの生成物2.10 g (7.14 ミリモル)を氷浴で冷却しながらTHF中の2Mのメチルアミン(アルドリッチ) 25 ml (50.00 ミリモル) と合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣を水ですり砕き、濾過し、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 97:3)により精製する。
C15H13N3O (251.28)
[M+H]+ = 252
55d)
Figure 0005204231
55cからの生成物0.70 g (2.79 ミリモル) 、パラジウム／木炭（20％）0.15g、メタノール100ml及びジクロロメタン30mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C15H17N3O (255.32)
[M+H]+ = 256
55e)
Figure 0005204231
38fと同様にして、55eをピリジン50ml中で55dからの生成物0.80 g (3.13 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 20.00 ml (20.00 ミリモル) から調製する。
C15H19N3 (241.33)
[M+H]+ = 242
55f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例55をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.14 g (0.42 ミリモル) 、55eからの生成物0.10 g (0.41 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (0.99 ミリモル) 及びTBTU 0.15 g (0.46 ミリモル) から調製する。
C29H38N4O5S x HCl (591.16)
[M+H]+ = 555
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.26
実施例 56
Figure 0005204231
56a)
Figure 0005204231
27cと同様にして、56aを1-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸 (J. Org. Chem. 33, 1968, 3637-3639) 1.35 g (5.59 ミリモル) 及び塩化チオニル10mlから調製する。
C12H14ClNO x HCl (260.16)
56b)
Figure 0005204231
55cと同様にして、56bをTHF 50ml中で56aからの生成物1.45 g (5.57 ミリモル) 、THF中の2Mのメチルアミン(アルドリッチ) 10 ml (50.00 ミリモル) から調製する。
C13H18N2O (218.29)
[M+H]+ = 219
56c)
Figure 0005204231
56bからの生成物1.10 g (5.04 ミリモル) 、水酸化パラジウム0.20g及びメタノール40mlの混合物を50℃でオートクレーブ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C6H12N2O (128.17)
[M+H]+ = 129
56d)
Figure 0005204231
28cと同様にして、56dをエタノール10ml中で4-クロロピリジン塩酸塩(アルドリッチ) 0.76 g (5.08 ミリモル)、56cからの生成物0.65 g (5.07 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.52 ml (10.88 ミリモル) から調製する。
C11H15N3O (205.26)
[M+H]+ = 206
56e)
Figure 0005204231
38fと同様にして、56eをTHF 30ml中で56dからの生成物0.45 g (2.19 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 7.00ml（7.00ミリモル）から調製する。
C11H17N3 (191.27)
[M+H]+ = 192
56f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例56をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.14 g (0.42 ミリモル) 、56eからの生成物0.10 g (0.42 ミリモル) 、トリエチルアミン0.18 ml (1.29 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.56 ミリモル) から調製する。
C25H36N4O5S x HCl (541.10)
[M+H]+ = 505
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.51 分
実施例 57
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例57をDMF 5ml中で53cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、8bからの生成物0.066 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.91 ミリモル) 及びTBTU 0.097 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O5S x C2HF3O2 (646.72)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.51 分
実施例 58
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例58をDMF 5ml中で53cからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、33aからの生成物0.07 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.91 ミリモル) 及びTBTU 0.097 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C28H42N4O5S x C2HF3O2 (660.75)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.48 分
実施例 59
Figure 0005204231
59a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、59aをTHF 60ml中でテレフタル酸モノメチルアミド (EMKA) 2.00 g (11.16 ミリモル)、イソプロピルアミン (アルドリッチ) 1.90 ml (22.32 ミリモル)、トリエチルアミン3.11 ml (22.32 ミリモル) 及びTBTU 4.30 g (13.40 ミリモル) から調製する。
C12H16N2O2 (220.27)
[M+H]+ = 221
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.3 分
59b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、59bをTHF 150ml中で59aからの生成物1.34 g (6.08 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 25.00 ml (25.00 ミリモル) から調製する。
C12H20N2 (192.30)
[M+H]+ = 193
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.17
59c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例59をTHF 8ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、59bからの生成物0.058 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.10 ml (0.75 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C26H39N3O5S x HCl (542.13)
[M+H]+ = 506
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 60
Figure 0005204231
60a)
Figure 0005204231
メチル 4-アミノエチルベンゾエート (EMKA) 3.00 g (13.91 ミリモル)、トリエチルアミン1.94 ml (13.91 ミリモル) 及びTHF 50mlの混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでアセトン1.13 ml (15.30 ミリモル) と合わせる。その反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.24 g (15.30 ミリモル) 及び酢酸1.19 ml (20.86 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣を1 M HCl に吸収させ、酢酸エチルで抽出する（有機相を捨てる）。水相を飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H19NO2 (221.30)
[M+H]+ = 222
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.2 分
60b)
Figure 0005204231
60aからの生成物2.52 g (11.39 ミリモル) 、THF中の2Mのメチルアミン(アルドリッチ) 11.40 ml (22.80 ミリモル) 、塩化マグネシウム(アルドリッチ) 0.54 g (5.70 ミリモル) 及びTHF 100mlの混合物を17時間にわたって120℃でオートクレーブ中で撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1)により精製する。
C13H20N2O (220.31)
[M+H]+ = 221
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.21
60c)
Figure 0005204231
38fと同様にして、60cをTHF 60ml中で60bからの生成物1.49 g (6.76 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 10.00 ml (10.00 ミリモル) から調製する。
C13H22N2 (206.33)
[M+H]+ = 207
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.10
60d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例60をTHF 8ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、60cからの生成物0.062 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.083 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C27H41N3O5S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.2 分
実施例 61
Figure 0005204231
61a)
Figure 0005204231
28cと同様にして、61aを水1ml中で4-クロロピリジン塩酸塩(アルドリッチ) 1.00 g (6.67 ミリモル) 及びN-メチル-N-ピペリジン-4-イルメチル-アセトアミド (DE 110635, ローヌプーラン, 1961) 2.55 g (15.00 ミリモル) から調製する。
C14H21N3O (247.34)
[M+H]+ = 248
61b)
Figure 0005204231
61aからの生成物1.00 g (4.04 ミリモル) 及び半濃HCl 10mlの混合物を３日間還流する。次いでその反応混合物を水で希釈し、20％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C12H19N3 (205.30)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.2
61c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例61をTHF 8ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、61bからの生成物0.062 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.083 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O5S (518.67)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.2 分
実施例 62
Figure 0005204231
62a)
Figure 0005204231
4-(1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル (J. Am. Chem. Soc. 93, 1971, 4256-4263) 1.69 g (10.00 ミリモル)、カリウム-tert-ブトキシド1.12 g (10.00 ミリモル) 及びDMSO 25mlの混合物を最初に周囲温度で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル0.62 ml (10.00 ミリモル) と徐々に合わせ、周囲温度で更に2.5時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に添加し、生成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / エタノール 19:1)により精製する。
C11H9N3 (183.21)
[M+H]+ = 184
HPLC (方法 4): 保持時間 = 1.9 分
62b)
Figure 0005204231
34bと同様にして、62bを62aからの生成物1.02 g (5.57 ミリモル) 、ラネーニッケル0.20g及びメタノール性アンモニア溶液30mlから調製する。
C11H13N3 (187.24)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.27
62c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例62をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、62bからの生成物0.056 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.083 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C25H32N4O5S x HCl (537.07)
[M+H]+ = 501
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.2 分
実施例 63
Figure 0005204231
63a)
Figure 0005204231
2-ブロモ-4`-シアノ-アセトフェノン (アルドリッチ) 5.00 g (22.32 ミリモル) 及びアセトアミド (メルク) 10.00 g (169.29 ミリモル) を一緒に撹拌しながら２時間にわたって210℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を水中で撹拌し、2 M HClで酸性にする。沈殿を濾過し、捨てる。濾液を濃アンモニア溶液でアルカリ性にし、沈殿を濾過し、真空で乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / エタノール 9:1)により精製する。
C11H9N3 (183.21)
[M-H]- = 182
HPLC (方法 4): 保持時間 = 1.9 分
63b)
Figure 0005204231
62aと同様にして、63bをDMSO 50ml中で63aからの生成物2.39 g (13.05 ミリモル) 、カリウム-tert-ブトキシド1.46 g (13.05 ミリモル) 及びヨウ化メチル0.81 ml (13.05 ミリモル) から調製する。
C12H11N3 (197.24)
[M+H]+ = 198
HPLC (方法 4): 保持時間 = 1.9 分
63c)
Figure 0005204231
34bと同様にして、63cを63bからの生成物2.04 g (10.34 ミリモル) 、ラネーニッケル0.40g及びメタノール性アンモニア溶液50mlから調製する。
C12H15N3 (201.27)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.19
63d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例63をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、63cからの生成物0.060 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.083 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12g（0.36ミリモル）から調製する。
C26H34N4O5S x HCl (551.10)
[M+H]+ = 515
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.2 分
実施例 64
Figure 0005204231
64a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、64aをTHF 100ml中でエチル 4-カルボキシメチル-ベンゾエート (J. Med. Chem. 41, 1998, 5219-5246) 4.00 g (19.21 ミリモル)、THF中の2Mのジメチルアミン(アルドリッチ) 19.21 ml (38.42 ミリモル)、トリエチルアミン5.36 ml (38.42 ミリモル) 及びTBTU 7.39 g (23.00 ミリモル) から調製する。
C13H17NO3 (235.28)
[M+H]+ = 236
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.3 分
64b)
Figure 0005204231
64aからの生成物3.07 g (13.05 ミリモル) 、4M水酸化ナトリウム溶液9.75 ml (39.00 ミリモル) 、水9.75ml及びエタノール50mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでエタノールを真空で除く。水性残渣を4 M HCl で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた生成物をジエチルエーテルですり砕き、乾燥させる。
C11H13NO3 (207.23)
[M+H]+ = 208
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.3 分
64c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、64cをTHF 70ml中で64bからの生成物2.30 g (11.10 ミリモル) 、THF中の2Mのジメチルアミン(アルドリッチ) 11.10 ml (22.20 ミリモル) 、トリエチルアミン3.09 ml (22.20 ミリモル) 及びTBTU 4.28 g (13.32 ミリモル) から調製する。
C12H16N2O2 (220.27)
[M+H]+ = 221
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.44
64d)
Figure 0005204231
38fと同様にして、64dをTHF 150ml中で64cからの生成物1.92 g (8.72 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 40.00 ml (40.00 ミリモル) から調製する。
C12H20N2 (192.30)
[M+H]+ = 193
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.10
64e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例64をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、64dからの生成物0.058 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.083 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C26H39N3O5S (505.67)
[M+H]+ = 508
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.0 分
実施例 65
Figure 0005204231
65a)
Figure 0005204231
34bと同様にして、65aを4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル (J. Med. Chem. 41, 1998, 4317-4328) 0.40 g (1.82 ミリモル)、ラネーニッケル0.10 g 及びメタノール性アンモニア溶液40mlから調製する。
C14H13N3 (223.27)
[M+H]+ = 224
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.06
65b)
Figure 0005204231
65aからの生成物0.40 g (1.79 ミリモル) 、酸化白金0.05g及びメタノール40mlの混合物を50℃でオートクレーブ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C14H17N3 (227.30)
[M+H]+ = 228
65c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例65をTHF 30ml及びDMF 10ml中で53cからの生成物0.15 g (0.44 ミリモル) 、65bからの生成物0.10 g (0.44 ミリモル) 、トリエチルアミン0.15 ml (1.09 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.48 ミリモル) から調製する。
C28H36N4O5S x HCl (577.14)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.57 分
実施例 66
Figure 0005204231
66a)
Figure 0005204231
4-ブロモアセチル安息香酸 (フルオロケム) 0.50 g (2.06 ミリモル) 及びホルムアミド5mlの混合物を１時間にわたってマイクロウェーブ中で150℃で撹拌する。冷却後、沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
C10H8N2O2 (188.18)
[M+H]+ = 189
66b)
Figure 0005204231
66aからの生成物1.60 g (8.50 ミリモル) 、ヨウ化メチル5.40 g (38.04 ミリモル) 、炭酸カリウム7.00 g (25.33 ミリモル) 及びDMF 30mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 100:1 〜75:1)により精製する。
C12H12N2O2 (216.24)
[M+H]+ = 217
66c)
Figure 0005204231
66bからの生成物0.75 g (3.47 ミリモル) 及びエタノール中の33％のメチルアミン (フルカ) 20mlの混合物をオートクレーブ中で一夜にわたって160℃に加熱する。その反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 50:1 〜25:1)により精製する。
C12H13N3O (215.25)
[M+H]+ = 216
66d)
Figure 0005204231
38fと同様にして、66dをTHF 70ml中で66cからの生成物0.41 g (1.91 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 3.00 ml (3.00 ミリモル) から調製する。
C12H15N3 (201.27)
[M+H]+ = 202
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.16
66e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例66をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.15 g (0.45 ミリモル) 、66dからの生成物0.09g (0.45 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (1.09 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C26H34N4O5S x HCl (551.10)
[M+H]+ = 515
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.52
実施例 67
Figure 0005204231
67a)
Figure 0005204231
63bからの生成物1.21 g (6.14 ミリモル) 、20％の水酸化ナトリウム溶液20ml及びエタノール40mlの混合物を撹拌しながら一夜還流する。エタノールを真空で除く。残渣を水で希釈し、4 M HClで酸性にする。沈殿した生成物を濾過し、循環空気乾燥機中で50℃で乾燥させる。
C12H12N2O2 (252.70)
[M+H]+ = 217
HPLC (方法 4): 保持時間 = 1.7 分
67b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、67bをTHF 50ml中で67aからの生成物1.55 g (6.13 ミリモル) 、THF中の2Mのメチルアミン(アルドリッチ) 4.60 ml (9.20 ミリモル) 、トリエチルアミン1.71 ml (12.30 ミリモル) 及びTBTU 2.38 g (7.40 ミリモル) から調製する。
C13H15N3O (229.28)
[M+H]+ = 230
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.47
67c)
Figure 0005204231
38fと同様にして、67cをTHF 80ml中で67bからの生成物1.33 g (5.80 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム(アルドリッチ) 15.00 ml (15.00 ミリモル) から調製する。
C13H17N3 (215.29)
[M+H]+ = 216
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.29
67d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例67をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.099 g (0.30 ミリモル) 、67cからの生成物0.065 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.083 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C27H36N4O5S x HCl (565.13)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 68
Figure 0005204231
68a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、68aをTHF 150ml中で1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-カルボン酸 (アクロス) 5.39 g (20.16 ミリモル)、THF中の2Mのメチルアミン（アルドリッチ）15 ml (30.00 ミリモル) 、トリエチルアミン5.58 ml (40.00 ミリモル) 及びTBTU 7.71 g (24.00 ミリモル) から調製する。
C18H20N2O (280.36)
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.5 分
68b)
Figure 0005204231
68aからの生成物5.32 g (18.98 ミリモル) 、パラジウム／木炭（10％）0.50g及びメタノール100mlの混合物を24時間にわたって周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 70:30:3)により精製する。
C5H10N2O (114.15)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 7:3:0.3, Rf 値 = 0.17
68c)
Figure 0005204231
28cと同様にして、68cをエタノール5ml中で4-クロロピリジン塩酸塩(アルドリッチ) 1.31 g (8.76 ミリモル)、68bからの生成物1.00 g (8.76 ミリモル) 及びトリエチルアミン2.40 ml (17.22 ミリモル) から調製する。
C10H13N3O (191.23)
[M+H]+ = 192
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.25
68d)
Figure 0005204231
38fと同様にして、68dをTHF 20ml中で68cからの生成物0.46 g (2.41 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）5.00 ml (5.00 ミリモル) から調製する。
C10H15N3 (177.25)
[M+H]+ = 178
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.40
68e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例68をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.083 g (0.25 ミリモル) 、68dからの生成物0.044 g (0.25 ミリモル) 、トリエチルアミン0.070 ml (0.50 ミリモル) 及びTBTU 0.096 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C24H34N4O5S (490.62)
[M+H]+ = 491
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.9 分
実施例 69
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例69をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.083 g (0.25 ミリモル) 、4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニルアミン (JW Pharmlab) 0.041 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.070 ml (0.50 ミリモル) 及びTBTU 0.096 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C24H35N3O5S x HCl (514.08)
[M+H]+ = 478
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 70
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例70をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.083 g (0.25 ミリモル) 、3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-フェニルアミン (J. Med. Chem. 28, 1985, 1533-1536と同様にして) 0.048 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.070 ml (0.50 ミリモル) 及びTBTU 0.096 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C26H39N3O5S (505.67)
[M+H]+ = 506
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.4 分
実施例 71
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例71をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.083 g (0.25 ミリモル) 、4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミン (J. Chem. Soc. 1935, 871) 0.038 g (0.25 ミリモル)、トリエチルアミン0.070 ml (0.50 ミリモル) 及びTBTU 0.096 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C23H33N3O5S (463.59)
[M+H]+ = 464
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 72
Figure 0005204231
72a)
Figure 0005204231
60aと同様にして、72aをTHF 30ml中で4-ホルミル-安息香酸メチルアミド (EMKA) 0.82 g (5.00 ミリモル)、シクロペンチルアミン（アルドリッチ）0.50 ml (5.00 ミリモル) 、酢酸0.37 ml (6.50 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.59 g (7.50 ミリモル) から調製する。
C14H20N2O (232.32)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.15
72b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、72bをTHF 40ml中で72aからの生成物1.00 g (4.30 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）9.00 ml (9.00 ミリモル) から調製する。
C14H22N2 (218.34)
[M+H]+ = 219
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.2
72c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例72をTHF 10ml中で53cからの生成物0.20 g (0.60 ミリモル) 、72bからの生成物0.13 g (0.60 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.72 ミリモル) から調製する。
C28H41N3O5S x HCl (568.17)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.60 分
実施例 73
Figure 0005204231
73a)
Figure 0005204231
65aからの生成物2.60 g (11.65 ミリモル) 、Boc-酸無水物2.55 g (11.68 ミリモル) 及びDMF 100mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いで水100mlをそれに徐々に添加する。沈殿した生成物を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させる。
C19H21N3O2 (323.39)
[M+H]+ = 324
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.78
73b)
Figure 0005204231
62aと同様にして、73bをDMSO 30ml中で73aからの生成物1.00 g (3.09 ミリモル) 、カリウム-tert-ブトキシド0.70 g (6.24 ミリモル)及びヨウ化メチル0.98 ml (6.90 ミリモル) から調製する。
C17H17N3O2 (295.34)
[M+H]+ = 296
73c)
Figure 0005204231
73bからの生成物0.59 g (1.75 ミリモル) 、TFA 2ml及びジクロロメタン30mlの混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C15H15N3 (237.30)
[M+H]+ = 238
73d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例73をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.14 g (0.42 ミリモル) 、73cからの生成物0.10 g (0.42 ミリモル) 、トリエチルアミン0.10 ml (0.99 ミリモル) 及びTBTU 0.15 g (0.46 ミリモル) から調製する。
C29H34N4O5S x HCl (587.13)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.58 分
実施例 74
Figure 0005204231
74a)
Figure 0005204231
53bと同様にして、74aをトルエン70ml中で53aからの生成物4.08 g (14.93 ミリモル) 、tert-ブチル 2-ブロモプロピオネート(TCI) 4.68 g (22.39 ミリモル)、テトラブチルアンモニウムクロリド (フルカ) 1.38 g (4.98 ミリモル) 及び35％の水酸化ナトリウム溶液70mlから調製する。
C19H31NO6S (401.52)
[M+H]+ = 402
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 7:3, Rf 値 = 0.69
74b)
Figure 0005204231
53cと同様にして、74bをジクロロメタン80ml中で74aからの生成物5.12 g (12.75 ミリモル) 及びTFA 5.89mlから調製する。
C15H23NO6S (345.41)
[M+H]+ = 346
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 19:1, Rf 値 = 0.25
74c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例74をTHF 7ml及びDMF 1ml中で74bからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、64dからの生成物0.058 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.084 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C27H41N3O5S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 75
Figure 0005204231
75a)
Figure 0005204231
60aと同様にして、75aをTHF 30ml中で4-ホルミル-安息香酸メチルアミド (EMKA) 0.82 g (5.00 ミリモル)、4-メチルシクロヘキシルアミン シス/トランス混合物 (アクロス) 0.67 ml (5.00 ミリモル)、酢酸0.37 ml (6.50 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.59 g (7.50 ミリモル) から調製する。
C16H24N2O (260.37)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.25
75b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、75bをTHF 50ml中で75aからの生成物1.30 g (4.99 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）10.00 ml (10.00 ミリモル) から調製する。
C16H26N2 (246.39)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.2
75c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例75をTHF 10ml中で53cからの生成物0.20 g (0.60 ミリモル) 、75bからの生成物0.15 g (0.60 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.72 ミリモル) から調製する。
C30H45N3O5S x HCl (596.22)
[M+H]+ = 560
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.65 分
実施例 76
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例76をTHF 7ml及びDMF 1ml中で74bからの生成物0.10 g (0.30 ミリモル) 、63cからの生成物0.060 g (0.30 ミリモル) 、トリエチルアミン0.084 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.12 g (0.36 ミリモル) から調製する。
C27H36N4O5S (528.66)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.2 分
実施例 77
Figure 0005204231
77a)
Figure 0005204231
60aと同様にして、77aをTHF 30ml中で4-ホルミル-安息香酸メチルアミド (EMKA) 0.82 g (5.00 ミリモル)、3-ペンチルアミン (アルドリッチ) 0.58 ml (5.00 ミリモル)、酢酸0.37 ml (6.50 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.59 g (7.50 ミリモル) から調製する。
C14H22N2O (234.34)
[M+H]+ = 235
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.4
77b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、77bをTHF 40ml中で77aからの生成物1.10 g (4.69 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）9.40 ml (9.40 ミリモル) から調製する。
C14H24N2 (220.35)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.1
77c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例77をTHF 10ml中で53cからの生成物0.20 g (0.60 ミリモル) 、77bからの生成物0.13 g (0.60 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.72 ミリモル) から調製する。
C28H43N3O5S x HCl (570.18)
[M+H]+ = 534
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.45
実施例 78
Figure 0005204231
78a)
Figure 0005204231
60aと同様にして、78aをTHF 30ml中で4-ホルミル-安息香酸メチルアミド (EMKA) 0.82 g (5.00 ミリモル)、tert-ブチルアミン (フルカ) 0.53 ml (5.00 ミリモル)、酢酸 0.37 ml (6.50 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.59 g (7.50 ミリモル) から調製する。
C13H20N2O (220.31)
[M+H]+ = 221
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.15
78b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、78bをTHF 40ml中で78aからの生成物1.00 g (4.54 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）9.10 ml (9.10 ミリモル) から調製する。
C13H22N2 (206.33)
78c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例78をTHF 10ml中で53cからの生成物0.20 g (0.60 ミリモル) 、78bからの生成物0.12 g (0.60 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.72 ミリモル) から調製する。
C27H41N3O5S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.58 分
実施例 79
Figure 0005204231
79a)
Figure 0005204231
1-フルオロ-3-ニトロベンゼン (フルカ) 0.50 ml (4.70 ミリモル)、4-(N,N-ジメチルアミノメチル)-ピペリジン(Eur. J. Med.Chem. Chim. Ther. 37, 2002, 487-502) 1.34 g (9.39 ミリモル)、炭酸カリウム0.65 g (4.70 ミリモル) 及びDMSO 6.6mlの混合物を110℃で５日間撹拌する。次いでその反応混合物を氷に注ぎ、生成された沈殿を濾過する。こうして得られた生成物を真空デシケーター中で一夜乾燥させる。
C14H21N3O2 (263.34)
[M+H]+ = 264
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.20
79b)
Figure 0005204231
79aからの生成物0.95 ml (3.60 ミリモル) 、パラジウム／木炭（5％）0.095g及びエタノール72mlの混合物を周囲温度でオートクレーブ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C14H23N3 (233.35)
[M+H]+ = 234
79c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例79をDMF 3ml中で53cからの生成物0.15 g (0.46 ミリモル) 、79bからの生成物0.11 g (0.46 ミリモル) 、トリエチルアミン0.084 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.56 ミリモル) から調製する。
C28H42N4O5S (546.72)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.49 分
実施例 80
Figure 0005204231
80a)
Figure 0005204231
33aと同様にして、80aをエタノール25ml中で4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド (Tetrahedron 57, 2001, 4781-4785) 0.70 g (3.01 ミリモル)、エタノール中33％のメチルアミン（アルドリッチ）3.00 ml (31.88 ミリモル) 、ラネーニッケル0.20gから調製する。
C15H25N3 (247.38)
[M+H]+ = 248
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.16
80b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例80をDMF 5ml中で53cからの生成物0.15 g (0.45 ミリモル) 、80aからの生成物0.11 g (0.45 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.90 ミリモル) 及びTBTU 0.17 g (0.54 ミリモル) から調製する。
C29H44N4O5S x HCl (597.21)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.33 分
実施例 81
Figure 0005204231
81a)
Figure 0005204231
33aと同様にして、81aをエタノール30ml中で4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンズアルデヒド (Chem. Pharm Bull. 45, 1997, 1458-1469) 1.00 g (4.90 ミリモル)、エタノール中33％のメチルアミン（アルドリッチ）4.00 ml (42.50 ミリモル) 、ラネーニッケル0.20gから調製する。
C13H21N3 (219.33)
[M+H]+ = 220
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.15
81b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例81をDMF 5ml中で53cからの生成物0.15 g (0.45 ミリモル) 、81aからの生成物0.099 g (0.45 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.90 ミリモル) 及びTBTU 0.17 g (0.54 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O5S x HCl (569.16)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.28 分
実施例 82
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例82をDMF 5ml中で53cからの生成物0.15 g (0.45 ミリモル) 、19bからの生成物0.092 g (0.45 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.90 ミリモル) 及びTBTU 0.17 g (0.54 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O5S x HCl (555.13)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.29 分
実施例 83
Figure 0005204231
83a)
Figure 0005204231
51aと同様にして、83aをジクロロメタン50ml中で41bからの生成物1.35 g (5.16 ミリモル) 、Boc-酸無水物1.24 g (5.68 ミリモル) 及びトリエチルアミン0.80 ml (5.68 ミリモル) から調製する。
C21H35N3O2 (361.52)
[M+H]+ = 362
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.42
83b)
Figure 0005204231
51bと同様にして、83bをTHF 25ml中で83aからの生成物1.80 g (4.98 ミリモル) 及び水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）0.57 g (15.00 ミリモル) から調製する。
C17H29N3 (275.43)
[M+H]+ = 276
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.77 分
83c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例83をDMF 6ml中で22cからの生成物0.14 g (0.50 ミリモル) 、83bからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.55 ミリモル) から調製する。
C30H46N4O4S x HCl (595.24)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.46 分
実施例 84
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例84をDMF 6ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-フェニルアミン (ART-CHEM) 0.10 g (0.50 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.55 ミリモル) から調製する。
C25H35N3O5S x HCl (526.09)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.40 分
実施例 85
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例85をDMF 6ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン (Collect. Czech. Chem. Commun. 55, 1990, 282-295) 0.09 g (0.50 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.55 ミリモル) から調製する。
C23H33N3O5S x HCl (500.05)
[M+H]+ = 464
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.35 分
実施例 86
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例86をDMF 5ml中で22cからの生成物0.14 g (0.45 ミリモル) 、81aからの生成物0.099 g (0.45 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.90 ミリモル) 及びTBTU 0.17 g (0.54 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O5S x HCl (539.13)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.43 分
実施例 87
Figure 0005204231
87a)
Figure 0005204231
27cからの生成物0.11 g (0.33 ミリモル) 、3-アミノ-6-クロロピリダジン(アクロス) 0.043 g (0.33 ミリモル)、DIPEA 0.12 ml (0.66 ミリモル) 及びジクロロメタン10mlの混合物を３日間にわたって撹拌しながら還流する。次いで沈殿を濾過する。濾液を真空で蒸発、乾燥させ、粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C17H21ClN4O4S (412.89)
[M+H]+ = 413/415
87b)
Figure 0005204231
87aからの生成物0.03 g (0.073 ミリモル) 及びジエチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) 0.013 g (0.073 ミリモル) の混合物を173℃で融解する。次いで生成物を分取HPLCにより反応混合物から回収する。
C27H42N6O4S (546.73)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.12 分
実施例 88
Figure 0005204231
88a)
Figure 0005204231
51aと同様にして、88aをジオキサン40ml及び水20ml中で27bからの生成物0.70 g (3.18 ミリモル) 、Boc-酸無水物0.80 g (3.65 ミリモル) 及び2M水酸化ナトリウム溶液5.50 ml (11.00 ミリモル) から調製する。
C17H28N4O2 (320.43)
[M+H]+ = 321
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 4:1:0.2, Rf 値 = 0.83
88b)
Figure 0005204231
51bと同様にして、88bをTHF 20ml中で88aからの生成物0.60 g (1.87 ミリモル) 及び水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）0.21 g (5.60 ミリモル) から調製する。
C13H22N4 (234.34)
[M+H]+ = 235
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 4:1:0.2, Rf 値 = 0.62
88c)
Figure 0005204231
27dと同様にして、実施例88をTHF 5ml中で27cからの生成物0.16 g (0.50 ミリモル) 、88bからの生成物0.12 g (0.50 ミリモル) 及びDIPEA 0.17 ml (1.00 ミリモル) から調製する。
C26H39N5O4S x HCl (554.15)
[M+H]+ = 518
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.61
実施例 89
Figure 0005204231
89a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、89aをDMF 12ml中で4-ピペリジノピペリジン(アルドリッチ) 0.70 g (4.18 ミリモル)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アクロス) 0.44 ml (4.18 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.33 ml (9.61 ミリモル) から調製する。
C16H23N3O2 (289.37)
[M+H]+ = 290
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.3
89b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、89bをエタノール45ml中で89aからの生成物0.96 g (3.32 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（5％）0.093 g から調製する。
C16H25N3 (259.39)
[M+H]+ = 260
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.2
89c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例89をTHF 2ml中で22cからの生成物0.10 g (0.33 ミリモル) 、89bからの生成物0.086 g (0.33 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.11 g (0.33 ミリモル) から調製する。
C29H42N4O4S x C2HF3O2 (656.76)
[M+H]+ = 543
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.47 分
実施例 90
Figure 0005204231
90a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、90aをDMF 12ml中で4-N-Boc-アミノピペリジン(アクロス) 0.84 g (4.18 ミリモル)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アクロス) 0.44 ml (4.18 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.33 ml (9.61 ミリモル) から調製する。
C16H23N3O4 (321.37)
[M+H]+ = 322
90b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、90bをエタノール45ml中で90aからの生成物1.01 g (3.43 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（5％）0.11 g から調製する。
C16H25N3O2 (291.39)
[M+H]+ = 292
90c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、90cをTHF 2ml中で22cからの生成物0.10 g (0.33 ミリモル) 、90bからの生成物0.097 g (0.33 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.11 g (0.33 ミリモル) から調製する。
C29H42N4O6S (574.73)
[M+H]+ = 575
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.62 分
90d)
Figure 0005204231
18bと同様にして、実施例90をジクロロメタン0.5ml中で90cからの生成物0.19 g (0.33 ミリモル) 及びTFA 0.33ml から調製する。
C24H34N4O4S x C2HF3O2 (588.64)
[M+H]+ = 475
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 91
Figure 0005204231
91a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、91aをDMF 12ml中でtert-ブチルメチル-ピペリジン-4-イル-カルバメート (フルオロケム) 0.90 g (4.18 ミリモル)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (アクロス) 0.44 ml (4.18 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.33 ml (9.61 ミリモル) から調製する。
C17H25N3O4 (335.40)
[M+H]+ = 336
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 30:1, Rf 値 = 0.6
91b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、91bをエタノール45ml中で91aからの生成物1.08 g (3.22 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（5％）0.11gから調製する。
C17H27N3O2 (305.42)
[M+H]+ = 306
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 30:1, Rf 値 = 0.4
91c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、91cをTHF 2ml中で22cからの生成物0.10 g (0.33 ミリモル) 、91bからの生成物0.10 g (0.33 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (1.00 ミリモル) 及びTBTU 0.11 g (0.33 ミリモル) から調製する。
C30H44N4O6S (588.76)
[M+H]+ = 589
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.69 分
91d)
Figure 0005204231
18bと同様にして、実施例91をジクロロメタン0.6ml中で91cからの生成物0.21 g (0.36 ミリモル) 及びTFA 0.36mlから調製する。
C25H36N4O4S x C2HF3O2 (602.67)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 92
Figure 0005204231
92a)
Figure 0005204231
4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 0.66 g (5.16 ミリモル)、tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)-カルバメート (フルオロケム) 1.00 g (4.69 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.19 g (5.16 ミリモル) 及びジクロロメタン20mlの混合物を窒素雰囲気下で周囲温度で４時間撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C18H35N3O2 (325.49)
92b)
Figure 0005204231
92aからの生成物0.80 g (2.46 ミリモル) 、6 M HCl 4ml、37% のHCl 3ml及びメタノール3mlの混合物を50℃で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。
C13H27N3 x 3HCl (334.76)
92c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例92をDMF 8ml中で22cからの生成物0.10 g (0.33 ミリモル) 、92bからの生成物0.13 g (0.40 ミリモル) 、トリエチルアミン0.23 ml (1.66 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.40 ミリモル) から調製する。
C26H44N4O4S x 2HCl (581.64)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 93
Figure 0005204231
93a)
Figure 0005204231
92aと同様にして、93aをジクロロメタン20ml中でジエチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) 0.63 g (3.70 ミリモル)、tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)-カルバメート (フルオロケム) 0.72 g (3.37 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.86 g (4.04 ミリモル) から調製する。
C21H41N3O2 (367.57)
93b)
Figure 0005204231
92bと同様にして、93bをメタノール3ml中で93aからの生成物0.90 g (2.45 ミリモル) 、6 M HCl 4ml及び37% HCl 3mlから調製する。
C16H33N3 x 3HCl (376.84)
93c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例93をDMF 8ml中で22cからの生成物0.10 g (0.33 ミリモル) 、93bからの生成物0.14 g (0.37 ミリモル) 、トリエチルアミン0.23 ml (1.66 ミリモル) 及びTBTU 0.13 g (0.40 ミリモル) から調製する。
C29H50N4O4S x 2HCl (623.72)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 94
Figure 0005204231
94a)
Figure 0005204231
4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 0.88 g (6.88 ミリモル)、3-ブロモ-6-ニトロピリジン (アルドリッチ) 1.00 g (4.93 ミリモル)、テトラブチル-アンモニウムヨージド0.18 g (0.49 ミリモル)、炭酸カリウム0.74 g (5.33 ミリモル) 及びDMSO 5mlの混合物を80℃で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C12H18N4O2 x CH2O2 (296.32)
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.49 分
94b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、94bをメタノール40ml中で94aからの生成物0.50 g (2.00 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.08gから調製する。
C12H20N4 (220.31)
94c)
Figure 0005204231
22cからの生成物0.63 g (2.10 ミリモル) 、N-メチルモルホリン0.91 g (9.00 ミリモル)、94bからの生成物0.45 g (2.04 ミリモル) 及びTHF 50mlの混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで酢酸エチル中の50％のプロピル無水ホスホン酸 (フルカ) 5.22 ml (9.00 ミリモル)と合わせる。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣を2N炭酸カリウム溶液と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C25H37N5O4S x C2HF3O2 (617.68)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 95
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例95をTHF 2ml中で22cからの生成物0.08 g (0.27 ミリモル) 、80aからの生成物0.066 g (0.27 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.80 ミリモル) 及びTBTU 0.085 g (0.27 ミリモル) から調製する。
C28H42N4O4S x C2HF3O2 (644.75)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 96
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例96をTHF 2ml中で22cからの生成物0.08 g (0.27 ミリモル) 、19bからの生成物0.054 g (0.27 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.80 ミリモル) 及びTBTU 0.085 g (0.27 ミリモル) から調製する。
C25H36N4O4S x C2HF3O2 (602.67)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.49 分
実施例 97
Figure 0005204231
97a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、97aをDMF 12ml中でジエチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン (Chem. Pharm. Bull. 42, 1994, 74-84) 1.00 g (5.87 ミリモル)、1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン (ABCR) 0.91 g (5.87 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.14 ml (8.20 ミリモル) から調製する。
C17H27N3O2 (305.42)
[M+H]+ = 306
97b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、97bをメタノール50ml中で97aからの生成物0.91 g (2.98 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.20gから調製する。
C17H29N3 (275.43)
97c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例97をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、97bからの生成物0.14 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C30H46N4O4S x HCl (595.24)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.44 分
実施例 98
Figure 0005204231
98a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、98aをDMF 12ml中で4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 0.75 g (5.87 ミリモル)、1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン (ABCR) 0.91 g (5.87 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.14 ml (8.20 ミリモル) から調製する。
C14H21N3O2 (263.34)
98b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、98bをメタノール25ml中で98aからの生成物0.30 g (1.14 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.10gから調製する。
C14H23N3 (233.35)
98c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例98をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.32 g (1.07 ミリモル) 、98bからの生成物0.25 g (1.07 ミリモル) 、トリエチルアミン0.42 ml (3.00 ミリモル) 及びTBTU 0.34 g (1.07 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S x HCl (553.16)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.52 分
実施例 99
Figure 0005204231
99a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、99aをDMF 12ml中でジメチル-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-アミン (J. Med. Chem. 36, 1993, 162-165) 0.92 g (5.87 ミリモル)、1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン (ABCR) 0.91 g (5.87 ミリモル) 及び炭酸カリウム2.49 g (18.00 ミリモル) から調製する。
C16H25N3O2 (291.39)
[M+H]+ = 292
99b)
Figure 0005204231
8bと同様にして、99bをメタノール50ml中で99aからの生成物0.60 g (1.14 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.20gから調製する。
C16H27N3 (261.41)
99c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例99をTHF 7ml及びDMF 1ml中で22cからの生成物0.15 g (0.50 ミリモル) 、99bからの生成物0.13 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C29H44N4O4S x HCl (581.21)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 100
Figure 0005204231
100a)
Figure 0005204231
8aと同様にして、100aをDMF 50ml中で4-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピペリジン(J. Med. Chem. 46, 2003, 5445-5457) 1.00 g (4.47 ミリモル)、4-フルオロ-ニトロベンゼン (ABCR) 0.63 g (4.47 ミリモル) 及び炭酸カリウム2.10 g (15.20 ミリモル) から調製する。
C14H16N4O2 (272.30)
[M+H]+ = 273
100b)
Figure 0005204231
62aと同様にして、100b-1 及び100b-2 をDMSO 50ml中で100aからの生成物1.10 g (4.04 ミリモル) 、ヨウ化メチル0.60 g (4.23 ミリモル) 及びカリウム-tert-ブトキシド0.46 g (4.10 ミリモル) から調製する。得られる異性体の混合物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 100:1 〜30:1)により精製する。
100b-1: C15H18N4O2 (286.33)
[M+H]+ = 287
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.50
100b-2: C15H18N4O2 (286.33)
[M+H]+ = 287
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.38
100c)
Figure 0005204231
8bと同様にして、100cをメタノール30ml中で100b-2 0.10 g (0.35 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.20gから調製する。
C15H20N4 (256.35)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.10
100d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例100をTHF 20ml及びDMF 3ml中で22cからの生成物0.085 g (0.28 ミリモル) 、100cからの生成物0.070 g (0.27 ミリモル) 、トリエチルアミン0.048 ml (0.35 ミリモル) 及びTBTU 0.095 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C28H37N5O4S x HCl (576.15)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 101
Figure 0005204231
101a)
Figure 0005204231
8bと同様にして、101aをメタノール50ml中で100b-1 0.35 g (1.22 ミリモル) 及びパラジウム／木炭（10％）0.50gから調製する。
C15H20N4 (256.35)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.14
101b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例101をTHF 30ml及びDMF 5ml中で22cからの生成物0.12 g (0.40 ミリモル) 、101aからの生成物0.10 g (0.39 ミリモル) 、トリエチルアミン0.05 ml (0.50 ミリモル) 及びTBTU 0.14 g (0.42 ミリモル) から調製する。
C28H37N5O4S (539.69)
[M+H]+ = 540
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.47
実施例 102
Figure 0005204231
102a)
Figure 0005204231
60aと同様にして、102aをTHF 30ml中でN-メチルシクロヘキシルアミン (チェス) 0.50 g (5.00 ミリモル)、4-ホルミル-安息香酸メチルアミド (EMKA) 0.82 g (5.00 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.59 g (7.50 ミリモル) 及び酢酸0.37 ml (6.50 ミリモル) から調製する。
C15H22N2 (246.35)
102b)
Figure 0005204231
38fと同様にして、102bをTHF 40ml中で102aからの生成物1.06 g (4.30 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）8.60 ml (8.60 ミリモル) から調製する。
C15H24N2 (232.36)
102c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例102をTHF 10ml中で53cからの生成物0.20 g (0.60 ミリモル) 、102bからの生成物0.14 g (0.60 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.23 g (0.72 ミリモル) から調製する。
C29H43N3O5S x HCl (582.20)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.58 分
実施例 103
Figure 0005204231
103a)
Figure 0005204231
70 0.04 g (0.079 ミリモル) 、60％の水素化ナトリウム4.8 mg (0.12 ミリモル) 、THF 1ml及びDMF 0.5mlの混合物を周囲温度で30分間撹拌する。次いでヨウ化メチル4.9 μl (0.079 ミリモル) を添加し、その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させ、残渣を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (溶離剤: ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 95:5:0.5)により精製する。
C13H22N2 (206.33)
[M+H]+ = 207
103b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例103をTHF 7ml及びDMF 1ml中で53cからの生成物0.08 g (0.24 ミリモル) 、103aからの生成物0.05 g (0.24 ミリモル) 、トリエチルアミン0.067 ml (0.48 ミリモル) 及びTBTU 0.093 g (0.29 ミリモル) から調製する。
C27H41N3O5S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.2 分
実施例 104
Figure 0005204231
104a)
Figure 0005204231
60aと同様にして、104aをTHF 20ml中で4-(2-メチル-1.3-チアゾール-4-イル)-ベンズアルデヒド (メイブリッジ) 0.35 g (1.72 ミリモル)、THF中の2Mのメチルアミン(アクロス) 1.50 ml (3.00 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.70 g (3.30 ミリモル) 及び酢酸0.23 ml (4.00 ミリモル) から調製する。
C12H14N2S (218.32)
[M+H]+ = 219
104b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例104をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.16 g (0.47 ミリモル) 、104aからの生成物0.10 g (0.46 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (1.09 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.48 ミリモル) から調製する。
C26H33N3O5S2 (531.69)
[M+H]+ = 532
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.66
実施例 105
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例105をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.14 g (0.41 ミリモル) 、メチル-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-アミン (メイブリッジ) 0.10 g (0.40 ミリモル)、トリエチルアミン0.14 ml (0.99 ミリモル) 及びTBTU 0.14 g (0.44 ミリモル) から調製する。
C28H41N3O7S x HCl (600.17)
[M+H]+ = 564
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.59
実施例 106
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例106をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.17 g (0.51 ミリモル) 、メチル-(3-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-アミン (メイブリッジ) 0.10 g (0.50 ミリモル)、トリエチルアミン0.17 ml (1.19 ミリモル) 及びTBTU 0.17 g (0.53 ミリモル) から調製する。
C26H32N4O5S x HCl (549.08)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.78 分
実施例 107
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例107をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.18 g (0.54 ミリモル) 、(4-フラン-2-イル-ベンジル)-メチル-アミン (メイブリッジ) 0.10 g (0.53 ミリモル)、トリエチルアミン0.18 ml (1.29 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.56 ミリモル) から調製する。
C26H32N2O6S (500.61)
[M+H]+ = 501
HPLC (方法 5): 保持時間 = 2.09 分
実施例 108
Figure 0005204231
108a)
Figure 0005204231
79aと同様にして、107aをDMSO 15ml中で4-ジメチルアミノ-ピペリジン(アルファ・アエサル) 2.41 g (18.78 ミリモル)、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン (フルカ) 1.00 ml (9.39 ミリモル) 及び炭酸カリウム1.30 g (9.39 ミリモル) から調製する。
C13H19N3O2 (249.31)
[M+H]+ = 250
108b)
Figure 0005204231
108aからの生成物1.74 g (6.98 ミリモル) 、亜ジチオン酸ナトリウム12.00 g (68.92 ミリモル) 、炭酸カリウム10.00 g (72.35 ミリモル) 、THF 60ml及び水30mlの混合物を６時間にわたって80℃に加熱する。冷却後、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H21N3 (219.33)
108c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例108をDMF 5ml中で53cからの生成物0.13 g (0.40 ミリモル) 、108bからの生成物0.10 g (0.47 ミリモル) 、トリエチルアミン0.067 ml (0.48 ミリモル) 及びTBTU 0.15 g (0.48 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O5S (532.70)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 109
Figure 0005204231
109a)
Figure 0005204231
4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルアミン (エナミン-BB) 0.59 g (3.12 ミリモル)、メチルクロロホルメート (フルカ) 0.29 ml (3.75 ミリモル)、トリエチルアミン0.52 ml (3.75 ミリモル) 及びジクロロメタン10mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン10mlで希釈し、２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C14H20N2O2 (248.32)
109b)
Figure 0005204231
51bと同様にして、109bをTHF 5ml中で109aからの生成物0.61 g (2.44 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）5.00 ml (5.00 ミリモル) から調製する。
C13H20N2 (204.31)
109c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例109をDMF 4ml中で53cからの生成物0.18 g (0.54 ミリモル) 、109bからの生成物0.17 g (0.81 ミリモル) 、トリエチルアミン0.15 ml (1.07 ミリモル) 及びTBTU 0.21 g (0.65 ミリモル) から調製する。
C27H39N3O5S x CH2O2 (631.71)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 110
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例110をDMF 4ml中で53cからの生成物0.12 g (0.36 ミリモル) 、4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルアミン (エナミン-BB) 0.096 g (0.51 ミリモル)、トリエチルアミン0.10 ml (0.72 ミリモル) 及びTBTU 0.14 g (0.44 ミリモル) から調製する。
C26H37N3O5S x CH2O2 (617.68)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 111
Figure 0005204231
111a)
Figure 0005204231
tert-ブチル (4-ホルミルベンジル)-カルバメート (アクロス) 1.00 g (4.25 ミリモル) 及びジクロロメタン10mlの混合物を氷浴で冷却しながらシス-2,6-ジメチルピペリジン(アルドリッチ) 1.15 ml (8.50 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.80 g (8.50 ミリモル) と連続して合わせる。その反応混合物を周囲温度で３日間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で徐々に反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 93:7)により精製する。
C20H32N2O2 (332.48)
[M+H]+ = 333
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.47 分
111b)
Figure 0005204231
51bと同様にして、111bをTHF 30ml中で111aからの生成物0.92 g (2.76 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）8.27 ml (8.27 ミリモル) から調製する。
C16H26N2 (246.39)
[M+H]+ = 247
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.03 分
111c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例111をTHF 2ml中で53cからの生成物0.08 g (0.24 ミリモル) 、111bからの生成物0.059 g (0.24 ミリモル) 、トリエチルアミン0.10 ml (0.72 ミリモル) 及びTBTU 0.078 g (0.24 ミリモル) から調製する。
C30H45N3O5S x C2HF3O2 (673.78)
[M+H]+ = 560
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.59 分
実施例 112
Figure 0005204231
112a)
Figure 0005204231
メタノール中の2Mのメチルアミン（フルカ）250.00 ml (500.00 ミリモル) を氷浴で冷却しながら4-ニトロベンジルブロミド(フルカ) 54.00 g (250.00 ミリモル) と徐々に合わせる。その反応混合物を氷浴で冷却しながら１時間そして周囲温度で30分間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、濾過する。濾液を真空で蒸発、乾燥させ、炭酸ナトリウム溶液と合わせ、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 5:0 〜5:1)により精製する。
C8H10N2O2 (166.18)
[M+H]+ = 167
112b)
Figure 0005204231
112aからの生成物13.40 g (80.64 ミリモル) 及び酢酸エチル25mlの混合物を氷浴で冷却しながらBoc-酸無水物17.68 g (81.00 ミリモル) と徐々に合わせる。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H18N2O4 (266.29)
112c)
Figure 0005204231
112bからの生成物23.00 g (86.37 ミリモル) 、ラネーニッケル2.30g、エタノール230ml及び酢酸エチル230mlの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル / 酢酸エチル 1:1)により精製する。
C13H20N2O2 (236.31)
[M+H]+ = 237
TLC: シリカゲル, 石油エーテル / 酢酸エチル 1:1, Rf 値 = 0.55
112d)
Figure 0005204231
112cからの生成物0.50 g (2.12 ミリモル) 、トリメチルシリルイソシアネート (フルカ) 0.48 g (3.56 ミリモル) 及びTHF 15mlの混合物を週末にわたって撹拌しながら還流する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。
C14H21N3O3 (279.33)
[2M+H]+ = 559
112e)
Figure 0005204231
112dからの生成物0.64 g (2.29 ミリモル) 及びメタノール性HCl 10mlの混合物を周囲温度で３時間そして50℃で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。残渣を真空で一夜乾燥させる。
C9H13N3 x HCl (215.68)
[M+H]+ = 180
112f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例112をDMF 4ml中で53cからの生成物0.20 g (0.60 ミリモル) 、112eからの生成物0.13 g (0.60 ミリモル) 、トリエチルアミン0.42 ml (3.02 ミリモル) 及びTBTU 0.22 g (0.66 ミリモル) から調製する。
C23H32N4O6S (492.59)
[M+H]+ = 493
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.93 分
実施例 113
Figure 0005204231
113a)
Figure 0005204231
4-メチルアミノメチル-安息香酸塩酸塩(J. Med. Chem. 26, 1983, 309-312) 2.00 g (9.92 ミリモル) 及びエタノール性HCl 25mlの混合物を還流温度で1.5時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。
C11H15NO2 x HCl (229.70)
[M+H]+ = 194
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.39 分
113b)
Figure 0005204231
1fと同様にして、113bをDMF 12ml中で53cからの生成物0.70 g (2.11 ミリモル) 、113aからの生成物0.49 g (2.11 ミリモル) 、トリエチルアミン0.88 ml (6.34 ミリモル) 及びTBTU 0.78 g (2.32 ミリモル) から調製する。
C25H34N2O7S (506.61)
[M+H]+ = 507
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.95 分
113c)
Figure 0005204231
133bからの生成物1.06 g (2.09 ミリモル) 、1M水酸化ナトリウム溶液7.00 ml (7.00 ミリモル) 、THF 15ml及びエタノール1.5mlの混合物を50℃で４時間撹拌する。次いでその反応混合物を1 M HCl 7mlと合わせ、真空で蒸発、乾燥させる。残渣をアセトンに吸収させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C23H30N2O7S (478.56)
[M+H]+ = 479
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.21 分
113d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例113をDMF 4ml中で113cからの生成物0.50 g (1.05 ミリモル) 、ジオキサン中の0.5Mのアンモニア4.00 ml (2.00 ミリモル) 、トリエチルアミン0.44 ml (3.14 ミリモル) 及びTBTU 0.38 g (1.15 ミリモル) から調製する。
C23H31N3O6S (477.57)
[M+H]+ = 478
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.92 分
実施例 114
Figure 0005204231
61 0.075 g (0.15 ミリモル) 、ヨウ化メチル0.1 g (0.71 ミリモル) 及びジクロロメタン5mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。
C27H41N4O5S x I (660.61)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 115
Figure 0005204231
114と同様にして、実施例115をジクロロメタン5ml中で64 0.03 g (0.059 ミリモル) 及びヨウ化メチル0.05 g (0.35 ミリモル) から調製する。
C27H42N3O5S x I (647.61)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 116
Figure 0005204231
116a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、116aをDMF 6ml中で113cからの生成物0.50 g (1.05 ミリモル) 、tert-ブチルヒドラジンカルボキシレート (アルドリッチ) 0.14 g (1.05 ミリモル)、トリエチルアミン0.58 ml (4.18 ミリモル) 及びTBTU 0.38 g (1.15 ミリモル) から調製する。
C28H40N4O8S (592.71)
[M+H]+ = 593
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.46 分
116b)
Figure 0005204231
112eと同様にして、実施例116を116aからの生成物0.68 g (1.15 ミリモル) 及びメタノール性HCl 10mlから調製する。
C23H32N4O6S x C2HF3O2 (606.61)
[M+H]+ = 493
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.46 分
実施例 117
Figure 0005204231
117a)
Figure 0005204231
63aからの生成物3.20 g (17.47 ミリモル) 、20％の水酸化ナトリウム溶液50ml及びエタノール50mlの混合物を撹拌しながら一夜還流する。次いでエタノールを真空で除き、水性残渣を濃HClで中和する。生成された沈殿を濾過し、乾燥させる。
C11H10N2O2 (202.21)
[M+H]+ = 203
117b)
Figure 0005204231
117aからの生成物2.70 g (13.35 ミリモル) 、炭酸カリウム8.00 g (57.89 ミリモル) 及びDMF 100mlの混合物を60℃で１時間撹拌する。冷却後、その反応混合物を周囲温度で塩化ベンジル (アルドリッチ) 3.50 g (27.65 ミリモル) と合わせ、次いで週末にわたって60℃で撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、周囲温度で１時間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、乾燥させる。
C25H22N2O2 (382.45)
[M+H]+ = 383
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.64
117c)
Figure 0005204231
117bからの生成物1.80 g (4.71 ミリモル) 及びエタノール中33％のメチルアミン（アルドリッチ）100mlの混合物をオートクレーブ中で180℃で６時間そして160℃で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / メタノール 19:1)により精製する。
C19H19N3O (305.37)
[M+H]+ = 306
117d)
Figure 0005204231
117cからの生成物1.20 g (3.93 ミリモル) 、パラジウム／木炭（20％）0.20g及びメタノール50mlの混合物を50℃でオートクレーブ中で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
C12H13N3O (215.25)
[M+H]+ = 216
117e)
Figure 0005204231
38fと同様にして、117eをTHF200ml中で117dからの生成物0.70 g (3.25 ミリモル) 及びTHF中の1Mの水素化リチウムアルミニウム（アルドリッチ）10.00 ml (10.00 ミリモル) から調製する。
C12H15N3 (201.27)
[M+H]+ = 202
117f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例117をTHF 30ml及びDMF 5ml中で53cからの生成物0.17 g (0.51 ミリモル) 、117eからの生成物0.10 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.17 ml (1.19 ミリモル) 及びTBTU 0.17 g (0.53 ミリモル) から調製する。
C26H34N4O5S (514.64)
[M+H]+ = 515
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.28
実施例 118
Figure 0005204231
118a)
Figure 0005204231
13aと同様にして、118aを5-ブロモ-m-キシレン (アルドリッチ) 0.75 g (4.05 ミリモル)、クロロスルホン酸 (アルドリッチ) 0.55 ml (8.30 ミリモル) 及びジクロロメタン10mlから調製する。
C8H8BrClO2S (283.57)
HPLC (方法 6): 保持時間 = 4.76 分
118b)
Figure 0005204231
3aと同様にして、118bをTHF 5ml中で118aからの生成物0.65 g (2.29 ミリモル) 及びN-メチルアミノエタノール (BASF) 0.28 ml (3.44 ミリモル) から調製する。
C11H16BrNO3S (322.22)
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.38 分
118c)
Figure 0005204231
53bと同様にして、118cを最初にトルエン40ml中で118bからの生成物0.74 g (2.29 ミリモル) 、tert-ブチル 2-ブロモプロピオネート (フルカ) 0.75 g (5.06 ミリモル)、テトラブチルアンモニウムヨージド(アルドリッチ) 0.42 g (1.14 ミリモル) 及び35％の水酸化ナトリウム溶液8.67 g (75.90 ミリモル) から調製する。次いでそのtert-ブチルエステルをジオキサン4ml中で周囲温度でジオキサン中の4MのHCl （アルドリッチ）2mlと一緒に一夜撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発させることにより生成物を得る。
C13H18BrNO5S (380.26)
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.48 分
118d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例118をTHF 10ml及びDMF 3ml中で118cからの生成物0.10 g (0.26 ミリモル) 、61bからの生成物0.054 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.79 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C25H35BrN4O4S (567.54)
[M+H]+ = 568/569/571
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.77 分
実施例 119
Figure 0005204231
メタノール5ml中の118 0.03 g (0.053 ミリモル) 及びパラジウム／木炭0.03gの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C25H36N4O4S (488.64)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.45 分
実施例 120
Figure 0005204231
120a)
Figure 0005204231
3aと同様にして、120aをTHF 5ml中で2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホン酸クロリド (フルカ) 0.50 g (2.29 ミリモル) 及びN-メチルアミノエタノール (BASF) 0.19 g (2.52 ミリモル) から調製する。
C12H19NO3S (257.35)
[M+H]+ = 258
120b)
Figure 0005204231
118cと同様にして、120bをトルエン20ml中で120aからの生成物0.56 g (2.18 ミリモル) 、tert-ブチル 2-ブロモプロピオネート (フルカ) 0.48 ml (3.26 ミリモル)、テトラブチルアンモニウムクロリド (フルカ) 0.18 g (0.65 ミリモル) 及び35％の水酸化ナトリウム溶液7.46 g (65.28 ミリモル) から、続いてジオキサン中の4MのHCl 2ml中で撹拌して調製する。
C14H21NO5S (315.39)
120c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例120をTHF 10ml中で120bからの生成物0.10 g (0.32 ミリモル) 、61bからの生成物0.065 g (0.32 ミリモル) 、トリエチルアミン0.13 ml (0.95 ミリモル) 及びTBTU 0.20 g (0.63 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O4S (502.67)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.57 分
実施例 121
Figure 0005204231
121a)
Figure 0005204231
サルコシンメチルエステル塩酸塩 (フルカ) 0.98 g (7.05 ミリモル)、13aからの生成物1.65 g (7.05 ミリモル) 及びピリジン50mlの混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。次いで残渣を1 M HCl に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H19NO5S (301.36)
[M+H]+ = 302
121b)
Figure 0005204231
121aからの生成物1.90 g (6.29 ミリモル) 、2M水酸化ナトリウム溶液6.45 ml (12.90 ミリモル) 及びメタノール9mlの混合物を周囲温度で３日間撹拌する。メタノールを真空で除き、水性残渣を1 M HClに注ぐ。生成された沈殿を濾過し、真空デシケーター中で一夜乾燥させる。
C12H17NO5S (287.33)
[M+H]+ = 288
121c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、121cをTHF 5ml中で121bからの生成物0.20 g (0.70 ミリモル) 、グリシンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）0.087 g (0.70 ミリモル) 、トリエチルアミン0.29 ml (2.09 ミリモル) 及びTBTU 0.22 g (0.70 ミリモル) から調製する。
C15H22N2O6S (358.41)
[M+H]+ = 359
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.72 分
121d)
Figure 0005204231
121bと同様にして、121dをメタノール1ml中で121cからの生成物0.23 g (0.63 ミリモル) 及び2M水酸化ナトリウム溶液0.64ml (1.29 ミリモル) から調製する。
C14H20N2O6S (344.38)
[M+H]+ = 345
121e)
Figure 0005204231
28cと同様にして、121eをイソプロパノール15ml中でtert-ブチル ピペリジン-4-イルメチル-カルバメート (EMKA) 3.00 g (14.00 ミリモル)、4-クロロピリジン塩酸塩 (アルドリッチ) 2.10 g (14.00 ミリモル) 及びトリエチルアミン7.80 ml (56.32 ミリモル) から調製する。
C16H25N3O2 (291.39)
[M+H]+ = 292
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
121f)
Figure 0005204231
18bと同様にして、121fをジクロロメタン8ml中で121eからの生成物1.44 g (4.95 ミリモル) 及びTFA 4.95ml から調製する。
C11H17N3 x 2C2HF3O2 (419.32)
[M+H]+ = 192
HPLC (方法 5): 保持時間 = 0.36 分
121g)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例121をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、121fからの生成物0.11 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.15 ml (1.05 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C25H35N5O5S x C2HF3O2 (631.67)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.46 分
実施例 122
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例122をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、６1bからの生成物0.054 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C26H37N5O5S x C2HF3O2 (645.69)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 123
Figure 0005204231
123a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、123aをTHF 5ml中で121bからの生成物0.20 g (0.70 ミリモル) 、サルコシンメチルエステル塩酸塩（フルカ）0.097 g (0.70 ミリモル) 、トリエチルアミン0.29 ml (2.09 ミリモル) 及びTBTU 0.22 g (0.70 ミリモル) から調製する。
C16H24N2O6S (372.44)
[M+H]+ = 373
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.78 分
123b)
Figure 0005204231
121bと同様にして、123bをメタノール1ml中で123aからの生成物0.23 g (0.60 ミリモル) 及び2M水酸化ナトリウム溶液0.62 ml (1.24 ミリモル) から調製する。
C15H22N2O6S (258.41)
[M+H]+ = 359
123c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例123をTHF 1.9ml中で123bからの生成物0.094 g (0.26 ミリモル) 、121fからの生成物0.11 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.15 ml (1.05 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C26H37N5O5S x C2HF3O2 (645.69)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.47 分
実施例 124
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例124をTHF 1.9ml中で123bからの生成物0.094 g (0.26 ミリモル) 、61bからの生成物0.054 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C27H39N5O5S x C2HF3O2 (659.72)
[M+H]+ = 548
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.49 分
実施例 125
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例125をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、54bからの生成物0.076 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C27H38N4O5S (530.68)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.43 分
実施例 126
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例126をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、59bからの生成物0.05 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O5S x HCl (555.13)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.42 分
実施例 127
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例127をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、80aからの生成物0.065 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C29H43N5O5S x HCl (610.21)
[M+H]+ = 574
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.38 分
実施例 128
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例128をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、81aからの生成物0.057 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C27H39N5O5S x C2HF3O2 (610.21)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.51 分
実施例 129
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例129をTHF 1.9ml中で121dからの生成物0.09 g (0.26 ミリモル) 、67cからの生成物0.056 g (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン0.11 ml (0.78 ミリモル) 及びTBTU 0.084 g (0.26 ミリモル) から調製する。
C27H35N5O5S x C2HF3O2 (655.69)
[M+H]+ = 542
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.52 分
実施例 130
Figure 0005204231
130a)
Figure 0005204231
10dと同様にして、130aをTHF 15ml中で13aからの生成物0.50 g (2.13 ミリモル) 、エチル 5-メチルアミノバレレート (J. Am. Chem. Soc. 55, 1933, 1233-1241) 0.42 g (2.13 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.18 ml (8.52 ミリモル) から調製する。
C17H27NO5S (357.47)
[M+H]+ = 358
HPLC (方法 6): 保持時間 = 4.10 分
130b)
Figure 0005204231
121bと同様にして、130bをメタノール1.5ml及びTHF 15ml中で130aからの生成物0.62 g (1.73 ミリモル) 及び1M水酸化ナトリウム溶液7.00ml（7.00ミリモル）から調製する。
C15H23NO5S (329.41)
[M+H]+ = 330
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.24 分
130c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例130をDMF 3ml中で130bからの生成物0.18 g (0.54 ミリモル) 、61bからの生成物0.10 g (0.49 ミリモル) 、トリエチルアミン0.14 ml (0.97 ミリモル) 及びTBTU 0.18 g (0.54 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O4S (516.70)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.65 分
実施例 131
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例131をDMF 1ml中で130bからの生成物0.069 g (0.21 ミリモル) 、121fからの生成物0.088 g (0.21 ミリモル) 、トリエチルアミン0.087 ml (0.63 ミリモル) 及びTBTU 0.077 g (0.23 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O4S x CH2O2 (548.71)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.52 分
実施例 132
Figure 0005204231
132a)
Figure 0005204231
53aからの生成物2.50 g (9.15 ミリモル) 、トリエチルアミン1.39 ml (10.00 ミリモル) 及びTHF 50mlの混合物を周囲温度でメタンスルホン酸クロリド (アルドリッチ) 0.77 ml (10.00 ミリモル)と合わせる。次いでその反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。生成された沈殿を濾過する。濾液を真空で蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C13H21NO6S2 (351.44)
[M+H]+ = 352
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9.5:0.5, Rf 値 = 0.95
132b)
Figure 0005204231
132aからの生成物0.50 g (1.42 ミリモル) 、サルコシンメチルエステル塩酸塩 (アルドリッチ) 0.20 g (1.42 ミリモル)、DIPEA 0.52 ml (3.00 ミリモル) 及びDMF 5 mlの混合物を80℃で24時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させる。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン / 0-3 % メタノール)により精製する。
C16H26N2O5S (358.45)
[M+H]+ = 359
132c)
Figure 0005204231
1cと同様にして、132cをTHF 5ml及び水4ml中で132bからの生成物0.29 g (0.81 ミリモル) 及び水酸化リチウム一水和物（アルドリッチ）0.17 g (4.00 ミリモル) から調製する。
C15H24N2O5S (344.43)
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.32 分
132d)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例132をDMF 10ml中で132cからの生成物0.10 g (0.29 ミリモル) 、61bからの生成物0.06 g (0.29 ミリモル) 、トリエチルアミン0.084 ml (0.60 ミリモル) 及びTBTU 0.096 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C27H41N5O4S x 2HCl (604.63)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 133
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例133をDMF 60ml中で132cからの生成物0.10 g (0.29 ミリモル) 、121fからの生成物0.12 g (0.29 ミリモル) 、トリエチルアミン0.17 ml (1.20 ミリモル) 及びTBTU 0.096 g (0.30 ミリモル) から調製する。
C26H39N5O4S x 2HCl (590.61)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 134
Figure 0005204231
134a)
Figure 0005204231
132aからの生成物1.60 g (4.55 ミリモル) 、ヨウ化ナトリウム2.10 g (14.00 ミリモル) 及びアセトン30mlの混合物を還流温度で８時間撹拌する。次いでその反応混合物をシリカゲルにより濾過する。濾液を真空で蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C12H18INO3S (383.25)
[M+H]+ = 384
HPLC (方法 1): 保持時間 = 3.75 分
134b)
Figure 0005204231
132bと同様にして、134bをアセトニトリル15ml中で134aからの生成物1.30 g (3.39 ミリモル) 、グリシンメチルエステル塩酸塩（アルドリッチ）1.28 g (10.20 ミリモル) 及びDIPEA 3.48 ml (20.00 ミリモル) から調製する。
C15H24N2O5S (344.43)
[M+H]+ = 345
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9.5:0.5, Rf 値 = 0.38
134c)
Figure 0005204231
134bからの生成物0.46 g (1.34 ミリモル) 、Boc-酸無水物0.33 g (1.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びジクロロメタン30mlの混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C20H32N2O7S (444.54)
[M+H]+ = 445
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9.5:0.5, Rf 値 = 0.45
134d)
Figure 0005204231
1cと同様にして、134dをTHF 7ml及び水6.6ml中で134cからの生成物0.59 g (1.33 ミリモル) 及び水酸化リチウム一水和物（アルドリッチ）0.28 g (6.60 ミリモル) から調製する。
C19H30N2O7S (430.52)
[M+H]+ = 431
134e)
Figure 0005204231
1fと同様にして、134eをDMF 7ml中で134dからの生成物0.15 g (0.35 ミリモル) 、61bからの生成物0.072 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.098 ml (0.70 ミリモル) 及びTBTU 0.11 g (0.35 ミリモル) から調製する。
C31H47N5O6S (617.80)
[M+H]+ = 618
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.62 分
134f)
Figure 0005204231
18bと同様にして、実施例134をジクロロメタン3ml中で134eからの生成物0.16 g (0.26 ミリモル) 及びTFA 3mlから調製する。
C26H39N5O4S x 2HCl (590.61)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 135
Figure 0005204231
135a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、135aをDMF 7ml中で134dからの生成物0.15 g (0.35 ミリモル) 、121fからの生成物0.15 g (0.35 ミリモル) 、トリエチルアミン0.20 ml (1.40 ミリモル) 及びTBTU 0.11 g (0.35 ミリモル) から調製する。
C30H45N5O6S (603.77)
[M+H]+ = 604
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.48
135b)
Figure 0005204231
18bと同様にして、実施例135をジクロロメタン5ml中で135aからの生成物0.16 g (0.27 ミリモル) 及びTFA 5ml から調製する。
C25H37N5O4S x 2HCl (576.58)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.17 分
実施例 136
Figure 0005204231
136a)
Figure 0005204231
132aからの生成物0.21 g (0.60 ミリモル) 、エチルメルカプトアセテート（アルドリッチ）0.065 ml (0.60 ミリモル) 、炭酸カリウム0.17 g (1.20 ミリモル) 及びアセトニトリル10mlの混合物を周囲温度で24時間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C16H25NO5S2 (375.51)
[M+H]+ = 376
136b)
Figure 0005204231
121bと同様にして、136bをTHF 5ml中で136aからの生成物0.070 g (0.19 ミリモル) 及び1M水酸化ナトリウム溶液2.00 ml (2.00 ミリモル) から調製する。
C14H21NO5S2 (347.45)
[M+H]+ = 348
136c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例136をDMF 5ml中で136bからの生成物0.064 g (0.18 ミリモル) 、61bからの生成物0.038 g (0.18 ミリモル) 、DIPEA 0.079 ml (0.46 ミリモル)及びTBTU 0.059 g (0.18 ミリモル) から調製する。
C26H38N4O4S2 (534.74)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.68 分
実施例 137
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例137をDMF 5ml中で136bからの生成物0.073 g (0.21 ミリモル) 、121fからの生成物0.088 g (0.21 ミリモル) 、DIPEA 0.11 ml (0.63 ミリモル)及びTBTU 0.087 g (0.27 ミリモル) から調製する。
C25H36N4O4S2 x C2HF3O2 (634.73)
[M+H]+ = 521
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.57 分
実施例 138
Figure 0005204231
138a)
Figure 0005204231
3aと同様にして、138aをTHF 50ml中で13aの生成物2.0 g (8.52 ミリモル) 、N-Boc-エチレンジアミン(フルカ) 1.37 g (8.55 ミリモル) 及びトリエチルアミン1.0 g (9.89 ミリモル) から調製する。
C16H26N2O5S (358.45)
[M-H]- = 357
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.63 分
138b)
Figure 0005204231
3bと同様にして、138bをDMSO 30ml中で無水条件下で138aの生成物3.38 g (9.43 ミリモル) 、ヨウ化メチル0.53 ml (8.55 ミリモル) 、炭酸カリウム1.77 g (12.83 ミリモル) から調製する。
C17H28N2O5S (372.48)
[M+H]+ = 373
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.89 分
138c)
Figure 0005204231
28dと同様にして、138cをジクロロメタン50ml中で138bの生成物3.61 g (9.69 ミリモル) 及びTFA 10mlから調製する。
C127H20N2O3S (272.36)
[M+H]+ = 273
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.95 分
138d)
Figure 0005204231
138cの生成物0.50 g (1.84 ミリモル) 、トリエチルアミン0.56 ml (5.51 ミリモル) 及びジクロロメタン25mlの混合物をジクロロメタン5ml中で氷浴で冷却しながらモノエチルオキサレートクロリド（フルカ）0.38 ml (2.75 ミリモル) と合わせ、その混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10％のクエン酸水溶液、飽和硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C16H24N2O6S (372.44)
[M+H]+ = 373
138e)
Figure 0005204231
138dの生成物0.60 g (1.60 ミリモル) 、1M水酸化ナトリウム溶液5.6ml 及びエタノール6mlの混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣を1M塩酸8mlと合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発、乾燥させる。
C14H20N2O6S (344.38)
[M+H]+ = 345
138f)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例138をDMF 1.5ml中で138eの生成物40.0 mg (0.12 ミリモル) 、N,N-ジメチル-N'-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン (J. Chem. Soc 1960, 3163-3165と同様にして) 48.2 mg (0.12 ミリモル)、DIPEA 0.038 ml (0.29 ミリモル) 及びTBTU 38.9 mg (0.12 ミリモル) から調製する。
C26H39N5O5S (533.68)
[M+H]+ = 534
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.61 分
実施例 139
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例139をDMF 1.5ml中で138eの生成物40.0 mg (0.12 ミリモル) 、N-(4-アミノメチル-フェニル)-N',N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (J. Chem. Soc 1960, 3163-3165と同様にして) 22.5 mg (0.12 ミリモル)、DIPEA 0.038 ml (0.29 ミリモル) 及びTBTU 38.9 mg (0.12 ミリモル) から調製する。
C25H37N5O5S (519.66)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.53 分
実施例22と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 140
Figure 0005204231
C27H33N5O4S x C2HF3O2 (637.67)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.43 分
実施例 141
Figure 0005204231
C29H29N3O4S x C2HF3O2 (629.65)
[M+H]+ = 516
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.39 分
実施例 142
Figure 0005204231
C28H35N5O4S (537.67)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.45 分
実施例 143
Figure 0005204231
C31H44N6O4S x C2HF3O2 (710.81)
[M+H]+ = 597
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.30 分
実施例 144
Figure 0005204231
C23H27N5O5S x C2HF3O2 (599.58)
[M+H]+ = 486
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.46 分
実施例 145
Figure 0005204231
C26H39N3O4S (489.67)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.66 分
実施例 146
Figure 0005204231
C34H39N5O4S (613.77)
[M+H]+ = 614
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.07 分
実施例 147
Figure 0005204231
C26H39N3O4S x C2HF3O2 (603.70)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.60 分
実施例 148
Figure 0005204231
C24H34N4O5S x CH2O2 (536.64)
[M+H]+ = 491
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.29 分
実施例 149
Figure 0005204231
C25H36N4O5S x CH2O2 (550.67)
[M+H]+ = 505
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.32 分
実施例 150
Figure 0005204231
C25H36N4O5S (504.64)
[M+H]+ = 505
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.31 分
実施例 151
Figure 0005204231
C26H38N4O5S x CH2O2 (564.70)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.34 分
実施例 152
Figure 0005204231
C27H41N5O4S x 2C2HF3O2 (759.76)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 153
Figure 0005204231
C30H46N4O5S x HCl (611.24)
[M+H]+ = 575
HPLC (方法 1): 保持時間 = 2.12 分
実施例 154
Figure 0005204231
C29H44N4O5S x HCl (597.21)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 8): 保持時間 = 3.12 分
実施例 155
Figure 0005204231
C27H40N4O5S x HCl (569.16)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.67 分
実施例 156
Figure 0005204231
C25H35N3O4S x HCl (510.09)
[M+H]+ = 474
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.90 分
実施例 157
Figure 0005204231
C24H33N3O4S x C2HF3O2 (573.63)
[M+H]+ = 460
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.52 分
実施例 158
Figure 0005204231
C26H35N3O4S x C2HF3O2 (599.66)
[M+H]+ = 486
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 159
Figure 0005204231
C26H37N3O4S x C2HF3O2 (601.68)
[M+H]+ = 488
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 160
Figure 0005204231
C25H35N3O5S x C2HF3O2 (603.65)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 161
Figure 0005204231
C26H40N4O4S x HCl (541.15)
[M+H]+ = 505
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.59 分
実施例 162
Figure 0005204231
C25H38N4O4S x HCl (527.12)
[M+H]+ = 491
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 163
Figure 0005204231
C25H37N3O4S x HCl (512.11)
[M+H]+ = 476
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 164
Figure 0005204231
C26H37N3O4S x HCl (524.12)
[M+H]+ = 488
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 165
Figure 0005204231
C24H36N4O4S x HCl (513.09)
[M+H]+ = 477
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.88 分
実施例 166
Figure 0005204231
C25H38N4O4S x HCl (527.12)
[M+H]+ = 491
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.92 分
実施例 167
Figure 0005204231
C23H34N4O4S x HCl (499.07)
[M+H]+ = 463
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.79 分
実施例 168
Figure 0005204231
C24H36N4O4S x HCl (513.09)
[M+H]+ = 477
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.86 分
実施例 169
Figure 0005204231
C24H34N4O4S x C2HF3O2 (588.64)
[M+H]+ = 475
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 170
Figure 0005204231
C29H45N5O4S x 2HCl (632.69)
[M+H]+ = 560
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.22
実施例 171
Figure 0005204231
C26H39N5O4S x 2HCl (590.61)
[M+H]+ = 518
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 4:1, Rf 値 = 0.68
実施例 172
Figure 0005204231
C28H43N5O4S x 2HCl (618.66)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.26 分
実施例 173
Figure 0005204231
C29H42N4O4S (542.73)
[M+H]+ = 543
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.8 分
実施例 174
Figure 0005204231
C27H41N5O4S x 2HCl (604.63)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 175
Figure 0005204231
C26H37FN4O4S x HCl (557.12)
[M+H]+ = 521
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.25
実施例 176
Figure 0005204231
C29H43FN4O4S x HCl (599.20)
[M+H]+ = 563
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.40
実施例 177
Figure 0005204231
C28H41FN4O4S x HCl (585.17)
[M+H]+ = 549
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.35
実施例 178
Figure 0005204231
C27H40N4O4S (516.70)
[M+H]+ = 517
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.41
実施例 179
Figure 0005204231
C29H42N4O4S x HCl (579.19)
[M+H]+ = 543
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.47
実施例 180
Figure 0005204231
C26H37ClN4O4S x HCl (573.58)
[M+H]+ = 537/539
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.26
実施例 181
Figure 0005204231
C29H43ClN4O4S x HCl (615.66)
[M+H]+ = 579/581
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.45
実施例 182
Figure 0005204231
C28H41ClN4O4S x HCl (601.63)
[M+H]+ = 565/567
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.30
実施例 183
Figure 0005204231
C27H39FN4O4S x HCl (571.15)
[M+H]+ = 535
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.26
実施例 184
Figure 0005204231
C27H39BrN4O4S x HCl (632.05)
[M+H]+ = 595/597
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.51
実施例 185
Figure 0005204231
C30H44N4O4S x HCl (593.22)
[M+H]+ = 557
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.63
実施例 186
Figure 0005204231
C27H39ClN4O4S x HCl (587.60)
[M+H]+ = 551
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.58
実施例 187
Figure 0005204231
C30H37N5O4S x HCl (600.17)
[M+H]+ = 564
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.0 分
実施例 188
Figure 0005204231
C29H41ClN4O4S x HCl (613.64)
[M+H]+ = 577/579
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.24
実施例 189
Figure 0005204231
C26H33N5O4S2 (543.70)
[M+H]+ = 544
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.11 分
実施例 190
Figure 0005204231
C26H38N4O5S (518.67)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.44 分
実施例 191
Figure 0005204231
C19H25N3O4S x C2HF3O2 (505.51)
[M+H]+ = 392
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.04 分
実施例 192
Figure 0005204231
C27H35N5O5S (541.66)
[M+H]+ = 542
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.51 分
実施例 193
Figure 0005204231
C25H36N4O5S (504.64)
[M+H]+ = 505
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.43 分
実施例 194
Figure 0005204231
C29H36N4O4S (536.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.19 分
実施例 195
Figure 0005204231
C28H38N6O4S (554.71)
[M+H]+ = 555
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.37 分
実施例 196
Figure 0005204231
C26H38N4O4S (502.67)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.35 分
実施例 197
Figure 0005204231
C26H38N4O4S (502.67)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.00 分
実施例 198
Figure 0005204231
C27H38N4O5S x C2HF3O2 (644.70)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.45 分
実施例 199
Figure 0005204231
C27H38N4O5S (530.68)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.53 分
実施例 200
Figure 0005204231
C25H35N5O4S (501.64)
[M+H]+ = 502
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.05 分
実施例 201
Figure 0005204231
C24H31N5O4S (485.60)
[M+H]+ = 486
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.41 分
実施例 202
Figure 0005204231
C24H35FN4O4S x CH2O2 (540.65)
[M+H]+ = 495
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.50 分
実施例 203
Figure 0005204231
C27H38N4O5S (530.68)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.36 分
実施例 204
Figure 0005204231
C28H42N4O4S (530.72)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.60 分
実施例 205
Figure 0005204231
C28H40N4O5S (544.71)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.21 分
実施例 206
Figure 0005204231
C27H39ClN4O4S (551.14)
[M+H]+ = 551/553
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.65 分
実施例 207
Figure 0005204231
C27H40N4O4S x C2HF3O2 (630.72)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.51 分
実施例 208
Figure 0005204231
C27H38N4O5S x CH2O2 (576.71)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.33 分
実施例 209
Figure 0005204231
C28H44N6O4S x C2HF3O2 (674.78)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.14 分
実施例 210
Figure 0005204231
C28H44N6O4S x C2HF3O2 (674.78)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.43 分
実施例 211
Figure 0005204231
C25H38N6O4S x C2HF3O2 (632.70)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.11 分
実施例 212
Figure 0005204231
C30H43N3O4S x C2HF3O2 (655.77)
[M+H]+ = 542
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.75 分
実施例 213
Figure 0005204231
C25H38N6O4S x C2HF3O2 (632.70)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.30 分
実施例 214
Figure 0005204231
C27H42N6O4S x C2HF3O2 (660.75)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.08 分
実施例 215
Figure 0005204231
C27H42N6O4S x C2HF3O2 (660.75)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.34 分
実施例 216
Figure 0005204231
C28H40ClN5O4S x CH2O2 (624.19)
[M+H]+ = 578/580
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.64 分
実施例 217
Figure 0005204231
C28H41N5O4S x CH2O2 (589.75)
[M+H]+ = 544
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.09 分
実施例 218
Figure 0005204231
C27H38N6O4S x CH2O2 (588.72)
[M+H]+ = 543
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.67 分
実施例 219
Figure 0005204231
C28H40N6O4S (556.72)
[M+H]+ = 557
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.71 分
実施例 220
Figure 0005204231
C26H36N6O4S x CH2O2 (574.69)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.61 分
実施例 221
Figure 0005204231
C26H44N4O4S (508.72)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.23 分
実施例 222
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2C2HF3O2 (750.79)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.30 分
実施例 223
Figure 0005204231
C28H48N4O4S x 2C2HF3O2 (764.82)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.31 分
実施例 224
Figure 0005204231
C26H43N3O4S (493.70)
[M+H]+ = 494
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.72 分
実施例 225
Figure 0005204231
C24H41N3O4S x C2HF3O2 (581.69)
[M+H]+ = 468
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.69 分
実施例 226
Figure 0005204231
C25H36N4O4S x C2HF3O2 (602.67)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 227
Figure 0005204231
C29H38N5O4S x I (679.61)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 228
Figure 0005204231
C29H50N4O4S (550.80)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 229
Figure 0005204231
C29H50N4O4S (550.80)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 230
Figure 0005204231
C28H40N4O4S x 2HCl (601.63)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 231
Figure 0005204231
C29H43N5O4S (557.75)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 1): 保持時間 = 1.90 分
実施例 232
Figure 0005204231
C29H49N5O4S (563.80)
[M+H]+ = 564
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.33 分
実施例 233
Figure 0005204231
C27H47N5O4S x 2HCl (610.68)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.74 分
実施例 234
Figure 0005204231
C27H38N4O4S (610.68)
[M+H]+ = 515
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 235
Figure 0005204231
C29H43N5O4S (557.75)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.43 分
実施例 236
Figure 0005204231
C28H40N4O4S x 2C2HF3O2 (756.75)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 237
Figure 0005204231
C28H48N4O4S x 2HCl (609.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.70 分
実施例 238
Figure 0005204231
C26H38N4O4S x 2C2HF3O2 (730.72)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 239
Figure 0005204231
C26H44N4O4S x 2HCl (581.64)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 240
Figure 0005204231
C26H44N4O4S x 2HCl (581.64)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 241
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2HCl (595.67)
[M+H]+ = 523
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.13
実施例 242
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2HCl (595.67)
[M+H]+ = 523
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.13
実施例 243
Figure 0005204231
C28H46N4O4S x 2HCl (607.68)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.10 分
実施例 244
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2HCl (595.67)
[M+H]+ = 523
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.25
実施例 245
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2HCl (595.67)
[M+H]+ = 523
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.25
実施例 246
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2C2HF3O2 (750.79)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 247
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x 2C2HF3O2 (776.83)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 248
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x 2C2HF3O2 (776.83)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 249
Figure 0005204231
C28H48N4O4S x 2HCl (609.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 250
Figure 0005204231
C28H48N4O4S x 2HCl (609.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.60 分
実施例 251
Figure 0005204231
C28H48N4O4S x 2HCl (609.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.71 分
実施例 252
Figure 0005204231
C30H43N5O4S x HCl (606.22)
[M+H]+ = 570
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.29
実施例 253
Figure 0005204231
C28H39ClN4O4S x HCl (599.61)
[M+H]+ = 563/565
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.59 分
実施例 254
Figure 0005204231
C28H41ClN4O4S x HCl (601.63)
[M+H]+ = 565/567
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.46
実施例 255
Figure 0005204231
C30H45ClN4O4S x HCl (629.68)
[M+H]+ = 593/595
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.42
実施例 256
Figure 0005204231
C29H43ClN4O4S x HCl (615.66)
[M+H]+ = 579/581
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.23
実施例 257
Figure 0005204231
C30H37N5O4S x HCl (600.17)
[M+H]+ = 564
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.1, Rf 値 = 0.67
実施例 258
Figure 0005204231
C30H43N5O4S (569.76)
[M+H]+ = 570
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.65
実施例 259
Figure 0005204231
C30H43ClN4O4S x HCl (627.67)
[M+H]+ = 591/593
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.20
実施例 260
Figure 0005204231
C29H43ClN4O4S x HCl (615.66)
[M+H]+ = 579/581
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.17
実施例 261
Figure 0005204231
C28H46N4O4S x 2HCl (607.68)
[M+H]+ = 535
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.23
実施例 262
Figure 0005204231
C31H52N4O4S x 2HCl (649.76)
[M+H]+ = 577
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.69
実施例 263
Figure 0005204231
C28H46N4O4S (534.76)
[M+H]+ = 535
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.58
実施例 264
Figure 0005204231
C31H52N4O4S (576.84)
[M+H]+ = 577
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.56
実施例 265
Figure 0005204231
C28H46N4O4S x 2HCl (607.68)
[M+H]+ = 535
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.58
実施例 266
Figure 0005204231
C27H46N4O4S (522.74)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.30 分
実施例 267
Figure 0005204231
C27H46N4O4S (522.74)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.28 分
実施例 268
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x CH2O2 (594.81)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.96 分
実施例 269
Figure 0005204231
C309H44N4O4S (556.76)
[M+H]+ = 557
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.71 分
実施例 270
Figure 0005204231
C24H42N4O4S x C2HF3O2 (596.70)
[M+H]+ = 483
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.23 分
実施例 271
Figure 0005204231
C27H46N4O4S (522.74)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.23 分
実施例 272
Figure 0005204231
C25H44N4O4S (496.71)
[M+H]+ = 497
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.25 分
実施例 273
Figure 0005204231
C28H49N5O4S x 2HCl (624.71)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.06 分
実施例 274
Figure 0005204231
C29H50N4O4S x CH2O2 (596.82)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.31 分
実施例 275
Figure 0005204231
C27H45N5O5S x CH2O2 (597.77)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.20 分
実施例 276
Figure 0005204231
C28H48N4O4S (536.77)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.32 分
実施例 277
Figure 0005204231
C27H45N5O5S x C2HF3O2 (665.77)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.18 分
実施例 278
Figure 0005204231
C27H46N4O4S x 2 C2HF3O2 (750.79)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.29 分
実施例 279
Figure 0005204231
C24H34ClN5O4S (524.08)
[M+H]+ = 524/526
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.60 分
実施例 280
Figure 0005204231
C23H38N4O4S x 2C2HF3O2 (694.69)
[M+H]+ = 467
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.16 分
実施例 281
Figure 0005204231
C26H38ClN5O4S x C2HF3O2 (666.15)
[M+H]+ = 552/554
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.68 分
実施例 282
Figure 0005204231
C26H44N4O4S x 2HCl (581.64)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 283
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x 2HCl (621.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 284
Figure 0005204231
C29H48N4O4S (548.78)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 285
Figure 0005204231
C29H48N4O4S (548.78)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 286
Figure 0005204231
C29H46F2N4O4S (584.76)
[M+H]+ = 585
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 287
Figure 0005204231
C29H47FN4O4S (566.77)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 288
Figure 0005204231
C29H47FN4O4S (566.77)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 289
Figure 0005204231
C29H48N4O5S (564.78)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 290
Figure 0005204231
C30H50N4O4S (562.81)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 291
Figure 0005204231
C29H50N4O4S (550.80)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 292
Figure 0005204231
C30H50N4O4S (562.81)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.28 分
実施例 293
Figure 0005204231
C27H47N5O4S x 3C2HF3O2 (879.83)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.33 分
実施例 294
Figure 0005204231
C30H50N4O4S x 2HCl (635.73)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 295
Figure 0005204231
C29H46F2N4O4S x 2C2HF3O2 (584.76)
[M+H]+ = 585
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 296
Figure 0005204231
C29H47FN4O4S x 2C2HF3O2 (794.82)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.35 分
実施例 297
Figure 0005204231
C29H47FN4O4S x 2C2HF3O2 (794.82)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 298
Figure 0005204231
C29H48N4O5S (564.78)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 299
Figure 0005204231
C30H50N4O4S (562.81)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 300
Figure 0005204231
C29H50N4O4S (550.80)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 301
Figure 0005204231
C30H50N4O4S (562.81)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 302
Figure 0005204231
C30H50N4O4S x 3C2HF3O2 (877.81)
[M+H]+ = 536
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.34 分
実施例 303
Figure 0005204231
C30H50N4O4S (562.81)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 304
Figure 0005204231
C29H49N5O4S x 3C2HF3O2 (905.87)
[M+H]+ = 564
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.08 分
実施例 305
Figure 0005204231
C28H46N4O4S x 2HCl (607.68)
[M+H]+ = 535
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.19
実施例 306
Figure 0005204231
C27H40N4O4S x C2HF3O4 (630.72)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.40 分
実施例 307
Figure 0005204231
C29H48N4O4S (548.78)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.24 分
実施例 308
Figure 0005204231
C27H46N4O4S (522.74)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.29 分
実施例 309
Figure 0005204231
C26H44N4O4S (508.72)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.30 分
実施例 310
Figure 0005204231
C26H44N4O4S (508.72)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.23 分
実施例 311
Figure 0005204231
C26H44N4O4S (508.72)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.20 分
実施例 312
Figure 0005204231
C25H35N3O5S x HCl (526.09)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.16 分
実施例 313
Figure 0005204231
C26H37N3O5S x HCl (540.12)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.22 分
実施例 314
Figure 0005204231
C24H38N4O5S x C2HF3O2 (608.67)
[M+H]+ = 495
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.47 分
実施例 315
Figure 0005204231
C24H40N4O4S (480.66)
[M+H]+ = 481
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.21 分
実施例 316
Figure 0005204231
C24H40N4O4S x C2HF3O2 (594.69)
[M+H]+ = 481
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.19 分
実施例 317
Figure 0005204231
C27H39N3O5S x HCl (554.14)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 593
Figure 0005204231
C26H38N4O4S x HCl (539.13)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.29 分
実施例 594
Figure 0005204231
C27H40N4O4S x HCl (553.16)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.35 分
実施例 595
Figure 0005204231
C25H36N4O4S x HCl (525.10)
[M+H]+ = 489
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.31 分
実施例 596
Figure 0005204231
C26H38N4O4S x HCl (539.13)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.35 分
実施例 597
Figure 0005204231
C26H37N3O5S x HCl (540.12)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.18 分
実施例 598
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x C2HF3O2 (662.81)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.27 分
実施例 599
Figure 0005204231
C27H45N5O4S x 3HCl (645.13)
[M+H]+ = 536
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.14 分
実施例 600
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x 2HCl (621.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.16 分
実施例 601
Figure 0005204231
C29H48N4O4S (548.78)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.16 分
実施例 602
Figure 0005204231
C30H50N4O4S x C2HF3O2 (676.83)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.14 分
実施例 608
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x C2HF3O2 (662.81)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.30 分
実施例 609
Figure 0005204231
C30H50N4O4S x 2HCl (635.73)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.70 分
実施例 610
Figure 0005204231
C28H48N4O4S x 2HCl (609.69)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.67 分
実施例 611
Figure 0005204231
C27H44N4O4S x 2HCl (593.65)
[M+H]+ = 521
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.61 分
実施例 636
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x 2HCl (621.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.39 分
実施例 637
Figure 0005204231
C29H48N4O4S x 2HCl (621.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 4): 保持時間 = 2.34 分
実施例53と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 318
Figure 0005204231
C23H30N2O7S (478.56)
[M+H]+ = 479
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.21 分
実施例 319
Figure 0005204231
C26H33N5O6S (543.64)
[M+H]+ = 544
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.51 分
実施例 320
Figure 0005204231
C26H38N4O6S (534.67)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.48 分
実施例 321
Figure 0005204231
C26H398N3O6S (521.67)
[M+H]+ = 522
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.60 分
実施例 322
Figure 0005204231
C27H41N3O5S (519.70)
[M+H]+ = 520
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.61 分
実施例 323
Figure 0005204231
C27H42N4O5S x HCl (571.17)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.57 分
実施例 324
Figure 0005204231
C29H34N4O5S x C2HF3O2 (664.69)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.60 分
実施例 325
Figure 0005204231
C26H40N4O5S x HCl (557.15)
[M+H]+ = 521
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 326
Figure 0005204231
C28H41N3O5S x C2HF3O2 (645.73)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 327
Figure 0005204231
C25H37N3O5S x HCl (528.11)
[M+H]+ = 492
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 328
Figure 0005204231
C26H39N3O6S x C2HF3O2 (635.69)
[M+H]+ = 522
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 329
Figure 0005204231
C26H37N3O5S x HCl (540.12)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.93 分
実施例 330
Figure 0005204231
C26H39N3O5S x HCl (542.13)
[M+H]+ = 506
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 331
Figure 0005204231
C28H41N3O5S x HCl (568.17)
[M+H]+ = 532
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.30
実施例 332
Figure 0005204231
C26H37N3O5S x HCl (540.12)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.51 分
実施例 333
Figure 0005204231
C28H42N4O5S x HCl (583.18)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 334
Figure 0005204231
C28H42N4O5S x HCl (583.18)
[M+H]+ = 547
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.24 分
実施例 335
Figure 0005204231
C29H44N4O5S x HCl (597.21)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 336
Figure 0005204231
C27H45N3O5S x HCl (560.19)
[M+H]+ = 524
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.39
実施例 337
Figure 0005204231
C27H39N3O5S x HCl (554.14)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.4 分
実施例 338
Figure 0005204231
C28H41N3O5S x HCl (568.17)
[M+H]+ = 532
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.14
実施例 339
Figure 0005204231
C24H30N4O5S x C2HF3O2 (600.61)
[M+H]+ = 487
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.58 分
実施例 340
Figure 0005204231
C25H35N3O5S x C2HF3O2 (603.65)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.61 分
実施例 341
Figure 0005204231
C23H29N5O5S x C2HF3O2 (601.60)
[M+H]+ = 488
HPLC (方法 6): 保持時間 = 3.28 分
実施例 342
Figure 0005204231
C27H39FN4O6S (566.69)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.59 分
実施例 343
Figure 0005204231
C25H37FN4O5S (524.65)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.59 分
実施例 344
Figure 0005204231
C27H38N4O5S (530.68)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.65 分
実施例 345
Figure 0005204231
C26H33N5O6S (543.64)
[M+H]+ = 544
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.39 分
実施例 346
Figure 0005204231
C26H35N5O5S (529.65)
[M+H]+ = 530
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.43 分
実施例 347
Figure 0005204231
C28H40N4O5S (544.71)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.65 分
実施例 348
Figure 0005204231
C27H39N5O5S (545.70)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.19 分
実施例 349
Figure 0005204231
C26H39ClN4O5S (555.13)
[M+H]+ = 555/557
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.63 分
実施例 350
Figure 0005204231
C25H44N4O5S (512.71)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.94 分
実施例 351
Figure 0005204231
C27H41N3O6S (535.70)
[M+H]+ = 536
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.56 分
実施例 352
Figure 0005204231
C26H38ClN3O6S x CH2O2 (602.14)
[M+H]+ = 556/558
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.65 分
実施例 353
Figure 0005204231
C30H44N4O5S (572.76)
[M+H]+ = 573
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.69 分
実施例 354
Figure 0005204231
C27H42N4O5S (534.71)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.54 分
実施例 355
Figure 0005204231
C24H42N4O5S (498.68)
[M+H]+ = 499
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.95 分
実施例 356
Figure 0005204231
C28H41ClN4O5S (581.17)
[M+H]+ = 581/583
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.77 分
実施例 357
Figure 0005204231
C27H36N4O6S (544.66)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.59 分
実施例 358
Figure 0005204231
C28H41N3O6S (547.71)
[M+H]+ = 548
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.59 分
実施例 359
Figure 0005204231
C25H44N4O5S (512.71)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.94 分
実施例 360
Figure 0005204231
C25H32N4O5S (500.61)
[M+H]+ = 501
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.41 分
実施例 361
Figure 0005204231
C23H31N5O5S (489.59)
[M+H]+ = 490
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.46 分
実施例 362
Figure 0005204231
C27H39N3O5S x C2HF3O2 (631.71)
[M+H]+ = 518
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.54 分
実施例 363
Figure 0005204231
C26H41N5O5S x CH2O2 (581.73)
[M+H]+ = 536
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.58 分
実施例 364
Figure 0005204231
C25H39N5O5S x CH2O2 (567.70)
[M+H]+ = 522
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.31 分
実施例 365
Figure 0005204231
C27H36N4O5S x C2HF3O2 (642.69)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.56 分
実施例 366
Figure 0005204231
C21H30N4O5S (450.55)
[M+H]+ = 451
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.31 分
実施例 367
Figure 0005204231
C26H34N4O5S (514.64)
[M+H]+ = 515
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.51 分
実施例 368
Figure 0005204231
C29H41N5O5S x C2HF3O2 (685.76)
[M+H]+ = 572
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.14 分
実施例 369
Figure 0005204231
C24H33N5O5S x C2HF3O2 (617.64)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.61 分
実施例 370
Figure 0005204231
C24H33N5O5S x C2HF3O2 (617.64)
[M+H]+ = 504
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.59 分
実施例 371
Figure 0005204231
C27H45N3O5S x C2HF3O2 (637.75)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.70 分
実施例 372
Figure 0005204231
C26H46N4O5S (526.73)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.43 分
実施例 373
Figure 0005204231
C28H41N3O5S x C2HF3O2 (645.73)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 374
Figure 0005204231
C28H43N5O5S x C2HF3O2 (675.76)
[M+H]+ = 562
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 375
Figure 0005204231
C26H39N5O5S x C2HF3O2 (647.71)
[M+H]+ = 534
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 376
Figure 0005204231
C28H41N3O6S (547.71)
[M+H]+ = 548
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 377
Figure 0005204231
C26H41N5O5S (535.70)
[M+H]+ = 536
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.42 分
実施例 378
Figure 0005204231
C29H44N4O5S x HCl (597.21)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.91 分
実施例 379
Figure 0005204231
C29H43N3O5S x C2HF3O2 (659.76)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.59 分
実施例 380
Figure 0005204231
C28H43N5O5S x 2C2HF3O2 (789.78)
[M+H]+ = 562
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 381
Figure 0005204231
C30H46N4O5S x C2HF3O2 (688.80)
[M+H]+ = 575
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 382
Figure 0005204231
C25H39N5O5S x 2HCl (594.60)
[M+H]+ = 522
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 383
Figure 0005204231
C26H46N4O5S x 2HCl (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.41 分
実施例 384
Figure 0005204231
C27H46N4O5S x HCl (575.20)
[M+H]+ = 539
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.35
実施例 385
Figure 0005204231
C28H42N4O5S x HCl (583.18)
[M+H]+ = 547
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.32
実施例 386
Figure 0005204231
C28H41N3O5S x HCl (568.17)
[M+H]+ = 532
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.35
実施例 387
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x HCl (561.18)
[M+H]+ = 525
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.12
実施例 388
Figure 0005204231
C29H44N4O5S x HCl (597.21)
[M+H]+ = 561
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.30
実施例 389
Figure 0005204231
C28H44N4O5S x HCl (585.20)
[M+H]+ = 549
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.15
実施例 390
Figure 0005204231
C28H47N3O5S x HCl (574.22)
[M+H]+ = 538
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.05
実施例 391
Figure 0005204231
C26H45N3O5S x HCl (548.18)
[M+H]+ = 512
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.56 分
実施例 392
Figure 0005204231
C26H43N3O5S x HCl (546.16)
[M+H]+ = 510
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.05
実施例 393
Figure 0005204231
C25H42N4O5S x 2HCl (583.61)
[M+H]+ = 511
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.22
実施例 394
Figure 0005204231
C25H42N4O5S x 2HCl (583.61)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 395
Figure 0005204231
C25H43N3O5S x HCl (534.15)
[M+H]+ = 498
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.58
実施例 396
Figure 0005204231
C25H43N3O5S x HCl (534.15)
[M+H]+ = 498
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.57
実施例 397
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.52
実施例 398
Figure 0005204231
C27H46N4O5S x 2HCl (611.67)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.45 分
実施例 399
Figure 0005204231
C27H46N4O5S x 2HCl (611.67)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.35 分
実施例 400
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.3 分
実施例 401
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.3 分
実施例 402
Figure 0005204231
C28H41N3O6S (547.71)
[M+H]+ = 548
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.7 分
実施例 403
Figure 0005204231
C27H36N4O6S (544.66)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.69 分
実施例 404
Figure 0005204231
C26H37N5O5S (531.67)
[M+H]+ = 532
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.56 分
実施例 405
Figure 0005204231
C26H39FN4O5S (538.68)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.60 分
実施例 406
Figure 0005204231
C26H46N4O5S x 2HCl (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.78 分
実施例 407
Figure 0005204231
C26H46N4O5S x 2HCl (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.77 分
実施例 408
Figure 0005204231
C26H36N4O5S (516.65)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.65 分
実施例 409
Figure 0005204231
C25H42N4O6S x C2HF3O2 (640.71)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.55 分
実施例 410
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.57 分
実施例 411
Figure 0005204231
C26H44N4O6S x C2HF3O2 (654.74)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.57 分
実施例 412
Figure 0005204231
C27H45N3O5S x C2HF3O2 (637.75)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.71 分
実施例 413
Figure 0005204231
C23H30N4O5S (474.57)
[M+H]+ = 475
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.53 分
実施例 414
Figure 0005204231
C21H35N3O5S (441.59)
[M+H]+ = 442
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.48 分
実施例 415
Figure 0005204231
C28H46N4O6S x C2HF3O2 (680.78)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.60 分
実施例 416
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.57 分
実施例 417
Figure 0005204231
C24H40N4O6S x C2HF3O2 (626.69)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.53 分
実施例 418
Figure 0005204231
C30H43N3O6S x CH2O2 (619.77)
[M+H]+ = 574
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.73 分
実施例 419
Figure 0005204231
C31H52N4O5S x C2HF3O2 (706.86)
[M+H]+ = 593
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.34 分
実施例 420
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.43 分
実施例 421
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x C2HF3O2 (638.74)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.53 分
実施例 422
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x C2HF3O2 (638.74)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.41 分
実施例 423
Figure 0005204231
C29H49N3O5S x C2HF3O2 (665.81)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.74 分
実施例 424
Figure 0005204231
C29H41N3O5S (543.72)
[M+H]+ = 544
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.73 分
実施例 425
Figure 0005204231
C26H43N3O5S x C2HF3O2 (623.73)
[M+H]+ = 510
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.63 分
実施例 426
Figure 0005204231
C22H37N3O5S (455.61)
[M+H]+ = 456
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.55 分
実施例 427
Figure 0005204231
C26H44N4O6S (540.72)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.59 分
実施例 428
Figure 0005204231
C27H48N4O5S x 2HCl (613.68)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.65 分
実施例 429
Figure 0005204231
C27H48N4O5S x 2HCl (613.68)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.64 分
実施例 430
Figure 0005204231
C26H46N4O5S x 2C2HF3O2 (754.78)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.16 分
実施例 431
Figure 0005204231
C26H46N4O5S x 2HCl (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.82 分
実施例 432
Figure 0005204231
C26H46N4O5S x 2HCl (599.65)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.82 分
実施例 433
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.3 分
実施例 434
Figure 0005204231
C27H46N4O5S x 2HCl (611.67)
[M+H]+ = 539
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.65
実施例 435
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.29 分
実施例 436
Figure 0005204231
C24H40N4O5S x CH2O2 (542.69)
[M+H]+ = 497
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.25 分
実施例 437
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x CH2O2 (570.74)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.31 分
実施例 438
Figure 0005204231
C25H42N4O5S x CH2O2 (556.72)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.31 分
実施例 439
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.67 分
実施例 440
Figure 0005204231
C25H44N4O5S x C2HF3O2 (626.73)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.29 分
実施例 441
Figure 0005204231
C28H48N4O5S x 2 HCl (625.69)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.35 分
実施例 442
Figure 0005204231
C28H48N4O5S x 2 HCl (625.69)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.32 分
実施例 443
Figure 0005204231
C28H48N4O5S (552.77)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.37 分
実施例 444
Figure 0005204231
C28H48N4O5S x CH2O2 (598.80)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.35 分
実施例 445
Figure 0005204231
C30H43ClN4O5S (607.21)
[M+H]+ = 608
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.80 分
実施例 446
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.4 分
実施例 447
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.4 分
実施例 448
Figure 0005204231
C29H48N4O5S x 2HCl (637.70)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.3 分
実施例 449
Figure 0005204231
C29H48N4O5S x 2HCl (637.70)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.92 分
実施例 450
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2HCl (597.64)
[M+H]+ = 525
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.60
実施例 451
Figure 0005204231
C27H46N4O5S x 2HCl (611.67)
[M+H]+ = 539
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.62
実施例 452
Figure 0005204231
C27H45N3O5S x HCl (560.19)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.01 分
実施例 453
Figure 0005204231
C28H48N4O5S x 2HCl (625.69)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.45 分
実施例 454
Figure 0005204231
C25H42N4O5S x 2HCl (583.61)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.33 分
実施例 455
Figure 0005204231
C24H42N4O5S x C2HF3O2 (612.70)
[M+H]+ = 499
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.32 分
実施例 456
Figure 0005204231
C25H42N4O5S x 2C2HF3O2 (738.74)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.24 分
実施例 457
Figure 0005204231
C25H42N4O5S x 2C2HF3O2 (738.74)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.27 分
実施例 458
Figure 0005204231
C28H46N4O5S x CH2O2 (596.78)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.31 分
実施例 459
Figure 0005204231
C26H43N3O5S x C2HF3O2 (623.73)
[M+H]+ = 510
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.62 分
実施例 460
Figure 0005204231
C25H40N4O6S x C2HF3O2 (638.70)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.49 分
実施例 461
Figure 0005204231
C26H42N4O6S x C2HF3O2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.51 分
実施例 462
Figure 0005204231
C26H42N4O6S x C2HF3O2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.52 分
実施例 463
Figure 0005204231
C28H47N3O5S (537.76)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.71 分
実施例 464
Figure 0005204231
C28H48N4O5S (552.77)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.39 分
実施例 465
Figure 0005204231
C28H46N4O5S x CH2O2 (596.78)
[M+H]+ = 551
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.32 分
実施例 466
Figure 0005204231
C26H46N4O5S (526.73)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.27 分
実施例 467
Figure 0005204231
C24H41N3O5S (483.67)
[M+H]+ = 484
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.60 分
実施例 468
Figure 0005204231
C30H50N4O5S x CH2O2 (624.83)
[M+H]+ = 579
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.31 分
実施例 469
Figure 0005204231
C23H36Cl2N4O5S (551.53)
[M+H]+ = 551/553/555
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.30 分
実施例 470
Figure 0005204231
C26H43N3O5S (509.70)
[M+H]+ = 510
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.67 分
実施例 471
Figure 0005204231
C30H50N4O5S x C2HF3O2 (692.83)
[M+H]+ = 579
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.39 分
実施例 472
Figure 0005204231
C30H50N4O5S x C2HF3O2 (692.83)
[M+H]+ = 579
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.39 分
実施例 473
Figure 0005204231
C29H50N4O5S x C2HF3O2 (680.82)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.40 分
実施例 474
Figure 0005204231
C29H49N3O5S (551.78)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.72 分
実施例 475
Figure 0005204231
C28H46N4O6S x C2HF3O2 (680.78)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.60 分
実施例 476
Figure 0005204231
C29H50N4O5S x C2HF3O2 (680.82)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.41 分
実施例 477
Figure 0005204231
C27H45N3O5S x C2HF3O2 (637.75)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.69 分
実施例 478
Figure 0005204231
C29H48N4O5S x 2HCl (637.70)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.4 分
実施例 479
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.61 分
実施例 480
Figure 0005204231
C26H42N4O6S x C2HF3O2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.60 分
実施例 481
Figure 0005204231
C26H42N4O6S (538.70)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.47 分
実施例 482
Figure 0005204231
C25H40N4O6S (524.67)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.48 分
実施例 575
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.30 分
実施例 576
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.34 分
実施例 577
Figure 0005204231
C28H46N4O5S x 2HCl (623.68)
[M+H]+ = 551
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.71
実施例 578
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.62 分
実施例 579
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2C2HF3O2 (752.76)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.33 分
実施例 580
Figure 0005204231
C26H42N4O6S x C2HF3O2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.50 分
実施例 581
Figure 0005204231
C25H44N4O5S (512.71)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.27 分
実施例 582
Figure 0005204231
C28H47N3O5S x C2HF3O2 (651.78)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.71 分
実施例 583
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.37 分
実施例 584
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.44 分
実施例 585
Figure 0005204231
C25H43N3O6S x HCl (550.15)
[M+H]+ = 514
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.34 分
実施例 586
Figure 0005204231
C29H50N4O5S x 2HCl (639.72)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.21 分
実施例 587
Figure 0005204231
C29H50N4O5S x 2HCl (639.72)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.20 分
実施例 588
Figure 0005204231
C32H54N4O5S x C2HF3O2 (720.88)
[M+H]+ = 607
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.37 分
実施例 589
Figure 0005204231
C26H44N4O5S x 2C2HF3O2 (752.76)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.41 分
実施例 590
Figure 0005204231
C25H44N4O5S (512.71)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.35 分
実施例 591
Figure 0005204231
C28H48N4O5S x 2C2HF3O2 (780.82)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.40 分
実施例 592
Figure 0005204231
C26H43N3O5S (509.70)
[M+H]+ = 510
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.70 分
実施例 612
Figure 0005204231
C27H45N3O6S x HCl (576.19)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.37 分
実施例 613
Figure 0005204231
C25H43N3O6S x HCl (550.15)
[M+H]+ = 514
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 614
Figure 0005204231
C27H45N3O6S x HCl (576.19)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 615
Figure 0005204231
C27H47N3O5S x HCl (562.21)
[M+H]+ = 526
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.0 分
実施例 616
Figure 0005204231
C28H47N3O5S x HCl (574.22)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 617
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.32 分
実施例 618
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.74)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.57 分
実施例 619
Figure 0005204231
C27H45N3O6S (539.73)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.65 分
実施例 620
Figure 0005204231
C25H43N3O5S (497.69)
[M+H]+ = 498
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.65 分
実施例 621
Figure 0005204231
C28H47N3O5S x HCl (574.22)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.68 分
実施例 622
Figure 0005204231
C25H41N3O5S x C2HF3O2 (609.70)
[M+H]+ = 496
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.62 分
実施例 623
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.76)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.57 分
実施例 624
Figure 0005204231
C26H44N4O6S x C2HF3O2 (654.75)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.56 分
実施例 625
Figure 0005204231
C26H43N5O6S x C2HF3O2 (667.74)
[M+H]+ = 554
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.00 分
実施例 626
Figure 0005204231
C27H45N5O6S x C2HF3O2 (681.77)
[M+H]+ = 568
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.03 分
実施例 627
Figure 0005204231
C24H40N4O6S x C2HF3O2 (626.69)
[M+H]+ = 513
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.50 分
実施例 628
Figure 0005204231
C26H42N4O6S x C2HF3O2 (654.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.55 分
実施例 629
Figure 0005204231
C25H42N4O6S x C2HF3O2 (640.71)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.63 分
実施例 630
Figure 0005204231
C27H44N4O6S (552.73)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.65 分
実施例 638
Figure 0005204231
C28H47N3O6S x HCl (590.22)
[M+H]+ = 554
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.44 分
実施例 639
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.59 分
実施例 640
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.61 分
実施例 641
Figure 0005204231
C26H44N4O6S x C2HF3O2 (590.22)
[M+H]+ = 541
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.56 分
実施例 642
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x C2HF3O2 (666.75)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.55 分
実施例 643
Figure 0005204231
C26H42N4O6S x C2HF3O2 (652.72)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.55 分
実施例 644
Figure 0005204231
C25H38F3N3O4S (533.66)
[M+H]+ = 534
実施例 645
Figure 0005204231
C25H38F3N3O4S (533.66)
[M+H]+ = 534
実施例 646
Figure 0005204231
C24H37Cl2N3O4S (534.55)
[M+H]+ = 535
実施例 647
Figure 0005204231
C25H37ClF3N3O4S (568.10)
[M+H]+ = 569
実施例121と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 483
Figure 0005204231
C25H34N4O5S x C2HF3O2 (616.65)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.30 分
実施例 484
Figure 0005204231
C25H36N4O5S x HCl (541.10)
[M+H]+ = 505
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.49 分
実施例 485
Figure 0005204231
C28H39FN4O5S x C2HF3O2 (676.72)
[M+H]+ = 563
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 486
Figure 0005204231
C26H36N4O5S x HCl (553.11)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 11): 保持時間 = 1.73 分
実施例 487
Figure 0005204231
C25H34N4O5S x C2HF3O2 (616.65)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.49 分
実施例 488
Figure 0005204231
C27H36N4O5S x C2HF3O2 (642.69)
[M+H]+ = 529
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 489
Figure 0005204231
C27H38N4O5S x C2HF3O2 (644.70)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.54 分
実施例 490
Figure 0005204231
C26H36N4O6S x C2HF3O2 (646.68)
[M+H]+ = 533
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.51 分
実施例 491
Figure 0005204231
C27H41N5O5S x HCl (584.17)
[M+H]+ = 548
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 492
Figure 0005204231
C26H39N5O5S x HCl (570.15)
[M+H]+ = 534
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.52 分
実施例 493
Figure 0005204231
C26H38N4O5S x HCl (555.13)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.51 分
実施例 494
Figure 0005204231
C26H33N5O5S (527.64)
[M+H]+ = 528
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.0 分
実施例 495
Figure 0005204231
C28H40N4O5S x HCl (581.17)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.1 分
実施例 496
Figure 0005204231
C26H36N4O5S x HCl (553.11)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.48 分
実施例 497
Figure 0005204231
C28H41N5O5S x HCl (596.18)
[M+H]+ = 560
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.52 分
実施例 498
Figure 0005204231
C28H41N5O5S x HCl (596.18)
[M+H]+ = 560
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.52 分
実施例 499
Figure 0005204231
C29H43N5O5S x HCl (610.21)
[M+H]+ = 574
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.57 分
実施例 500
Figure 0005204231
C27H44N4O5S x HCl (573.19)
[M+H]+ = 537
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.66
実施例 501
Figure 0005204231
C27H38N4O5S x HCl (567.14)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.0 分
実施例 502
Figure 0005204231
C28H40N4O5S x HCl (581.17)
[M+H]+ = 545
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.18
実施例 503
Figure 0005204231
C28H41N5O5S x HCl (596.18)
[M+H]+ = 560
TLC: シリカゲル, 酢酸エチル / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.42
実施例 504
Figure 0005204231
C27H38N6O5S (558.69)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.23 分
実施例 505
Figure 0005204231
C28H39N5O5S (557.71)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.35 分
実施例 506
Figure 0005204231
C26H38ClN5O5S x CH2O2 (614.16)
[M+H]+ = 568/570
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.55 分
実施例 507
Figure 0005204231
C27H40N4O6S (548.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.49 分
実施例 508
Figure 0005204231
C25H43N5O5S (525.71)
[M+H]+ = 526
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.85 分
実施例 509
Figure 0005204231
C30H43N5O5S (585.76)
[M+H]+ = 586
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.66 分
実施例 510
Figure 0005204231
C27H38N4O5S (530.68)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.52 分
実施例 511
Figure 0005204231
C27H41N5O5S (547.71)
[M+H]+ = 548
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.44 分
実施例 512
Figure 0005204231
C26H37ClN4O6S (569.11)
[M+H]+ = 570
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.56 分
実施例 513
Figure 0005204231
C24H41N5O5S (511.68)
[M+H]+ = 512
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.80 分
実施例 514
Figure 0005204231
C28H40ClN5O5S (594.17)
[M+H]+ = 594/596
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.68 分
実施例 515
Figure 0005204231
C27H35N5O6S (557.66)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.51 分
実施例 516
Figure 0005204231
C28H40N4O6S (560.71)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.51 分
実施例 517
Figure 0005204231
C25H31N5O5S (513.61)
[M+H]+ = 514
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.35 分
実施例 518
Figure 0005204231
C27H39N5O5S x C2HF3O2 (659.72)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.44 分
実施例 519
Figure 0005204231
C23H30N6O5S (502.59)
[M+H]+ = 503
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.37 分
実施例 520
Figure 0005204231
C27H39N5O5S x C2HF3O2 (659.72)
[M+H]+ = 546
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.52 分
実施例 521
Figure 0005204231
C28H41N5O5S x C2HF3O2 (673.75)
[M+H]+ = 560
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.58 分
実施例 522
Figure 0005204231
C28H39N5O5S x C2HF3O2 (671.73)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.57 分
実施例 523
Figure 0005204231
C27H38N4O5S x C2HF3O2 (644.70)
[M+H]+ = 531
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.45 分
実施例 524
Figure 0005204231
C26H40N6O5S (548.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.52 分
実施例 525
Figure 0005204231
C29H43N5O5S x C2HF3O2 (687.77)
[M+H]+ = 574
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.72 分
実施例 526
Figure 0005204231
C30H43N5O5S (585.76)
[M+H]+ = 586
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.70 分
実施例 527
Figure 0005204231
C25H38N6O5S x CH2O2 (580.70)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.16 分
実施例 528
Figure 0005204231
C27H35N5O5S x C2HF3O2 (655.69)
[M+H]+ = 542
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.48 分
実施例 529
Figure 0005204231
C28H41N5O5S x C2HF3O2 (673.75)
[M+H]+ = 560
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.61 分
実施例 530
Figure 0005204231
C21H29N5O5S (463.55)
[M+H]+ = 464
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.47 分
実施例 531
Figure 0005204231
C26H33N5O5S (527.64)
[M+H]+ = 528
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.60 分
実施例 532
Figure 0005204231
C29H40N6O5S (584.73)
[M+H]+ = 585
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.37 分
実施例 533
Figure 0005204231
C24H32N6O5S x C2HF3O2 (630.64)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.58 分
実施例 534
Figure 0005204231
C24H32N6O5S x C2HF3O2 (630.64)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.57 分
実施例 535
Figure 0005204231
C27H44N4O5S x C2HF3O2 (650.75)
[M+H]+ = 537
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.68 分
実施例 536
Figure 0005204231
C26H45N5O5S x 2HCl (612.65)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 537
Figure 0005204231
C28H40N4O5S x C2HF3O2 (658.73)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 538
Figure 0005204231
C26H38N4O6S x C2HF3O2 (648.69)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.43 分
実施例 539
Figure 0005204231
C28H40N4O6S (560.71)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.50 分
実施例 540
Figure 0005204231
C26H40N6O5S (548.70)
[M+H]+ = 549
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 541
Figure 0005204231
C29H43N5O5S x HCl (610.21)
[M+H]+ = 574
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.88 分
実施例 542
Figure 0005204231
C29H42N4O5S x C2HF3O2 (672.76)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 543
Figure 0005204231
C25H38N6O5S x 2HCl (607.59)
[M+H]+ = 535
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.39 分
実施例 544
Figure 0005204231
C30H45N5O5S x C2HF3O2 (701.80)
[M+H]+ = 588
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.55 分
実施例 545
Figure 0005204231
C28H40N4O5S x HCl (581.17)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.3 分
実施例 546
Figure 0005204231
C27H45N5O5S x 2HCl (624.66)
[M+H]+ = 552
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.25
実施例 547
Figure 0005204231
C26H43N5O5S x HCl (574.18)
[M+H]+ = 538
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.10
実施例 548
Figure 0005204231
C29H43N5O5S x HCl (610.21)
[M+H]+ = 574
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.25
実施例 549
Figure 0005204231
C31H44N4O5S x HCl (621.23)
[M+H]+ = 585
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.0 分
実施例 550
Figure 0005204231
C28H43N5O5S x HCl (598.20)
[M+H]+ = 562
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール 9:1, Rf 値 = 0.14
実施例 551
Figure 0005204231
C29H42N4O5S x HCl (595.19)
[M+H]+ = 559
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 9:1:0.1, Rf 値 = 0.32
実施例 552
Figure 0005204231
C28H40N4O6S (560.71)
[M+H]+ = 561
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.66 分
実施例 553
Figure 0005204231
C27H35N5O6S (557.66)
[M+H]+ = 558
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.64 分
実施例 554
Figure 0005204231
C26H38FN5O5S (551.68)
[M+H]+ = 552
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.30 分
実施例 555
Figure 0005204231
C26H36N6O5S (544.67)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.48 分
実施例 556
Figure 0005204231
C26H35N5O5S (529.65)
[M+H]+ = 530
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.61 分
実施例 557
Figure 0005204231
C23H29N5O5S (487.57)
[M+H]+ = 488
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.53 分
実施例 558
Figure 0005204231
C27H47N5O5S x 2HCl (626.68)
[M+H]+ = 554
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.61 分
実施例 559
Figure 0005204231
C27H47N5O5S x 2HCl (626.68)
[M+H]+ = 554
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.61 分
実施例 560
Figure 0005204231
C28H47N5O5S x CH2O2 (611.80)
[M+H]+ = 566
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.33 分
実施例 561
Figure 0005204231
C25H41N5O5S x 2HCl (596.61)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.3 分
実施例 562
Figure 0005204231
C26H43N5O5S x 2HCl (610.64)
[M+H]+ = 538
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.2, Rf 値 = 0.53
実施例 563
Figure 0005204231
C29H42N4O5S x HCl (595.19)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 12): 保持時間 = 2.8 分
実施例 564
Figure 0005204231
C26H38N4O5S x C2HF3O2 (632.69)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.61 分
実施例 565
Figure 0005204231
C29H40N4O5S (556.72)
[M+H]+ = 557
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.69 分
実施例 566
Figure 0005204231
C30H42N4O6S (586.74)
[M+H]+ = 587
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.74 分
実施例 603
Figure 0005204231
C29H49N5O5S x 2HCl (652.72)
[M+H]+ = 580
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.11 分
実施例 604
Figure 0005204231
C30H51N5O5S x 2HCl (666.74)
[M+H]+ = 594
HPLC (方法 10): 保持時間 = 1.11 分
実施例 605
Figure 0005204231
C29H42N4O5S x HCl (595.19)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.1 分
実施例 606
Figure 0005204231
C29H42N4O5S x HCl (595.19)
[M+H]+ = 559
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / メタノール / アンモニア 8:2:0.01, Rf 値 = 0.68
実施例 631
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x HCl (589.19)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.35 分
実施例 632
Figure 0005204231
C25H42N4O6S x HCl (563.15)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.38 分
実施例 633
Figure 0005204231
C27H44N4O6S x HCl (589.19)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.35 分
実施例 634
Figure 0005204231
C25H42N4O6S x HCl (563.15)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.32 分
実施例130と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 567
Figure 0005204231
C26H44N4O4S x 2C2HF3O2 (736.76)
[M+H]+ = 509
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.36 分
実施例 568
Figure 0005204231
C28H41N3O4S x C2HF3O2 (629.73)
[M+H]+ = 516
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.77 分
実施例136と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 569
Figure 0005204231
C25H42N4O4S2 x C2HF3O2 (640.78)
[M+H]+ = 527
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.35 分
実施例 570
Figure 0005204231
C27H39N3O4S2 (533.75)
[M+H]+ = 534
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.74 分
実施例138と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 571
Figure 0005204231
C26H38N4O5S x CH2O2 (564.70)
[M+H]+ = 519
HPLC (方法 6): 保持時間 = 2.33 分
実施例 572
Figure 0005204231
572a)
Figure 0005204231
569 88.0 mg (0.167 ミリモル) 、70 % のm-クロロ過安息香酸(フルカ) 0.15 g (0.61 ミリモル) 及びジクロロメタン3mlの混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。残渣をメタノールに溶解し、膜濾過する。次いで生成物を分取HPLCにより濾液から得る。
C25H42N4O8S2 (590.76)
[M+H]+ = 591
572b)
Figure 0005204231
572aの生成物90.0 mg (0.15 ミリモル) 、ラネーニッケル20.0mg及びTHF 10mlの混合物をオートクレーブ中で周囲温度で１時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C25H42N4O6S2 x CH2O2 (604.78)
[M+H]+ = 559
HPLC (方法 6): 保持時間 = 1.33 分
実施例 573
Figure 0005204231
573a)
Figure 0005204231
1fと同様にして、573aをTHF 28ml及びDMF 4ml中で121bの生成物2.16 g (7.50 ミリモル) 、N-Boc-エチレンジアミン (フルカ) 1.20 g (7.50 ミリモル)、トリエチルアミン3.14 ml (22.50 ミリモル) 及びTBTU 2.41 g (7.50 ミリモル) から調製する。
C19H31N3O6S (429.53)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 19:1, Rf 値 = 0.35
573b)
Figure 0005204231
28dと同様にして、573bをジクロロメタン50ml中で573aの生成物2.70 g (6.29 ミリモル) 及びTFA 7mlから調製する。
C14H23N3O4S (329.42)
TLC: シリカゲル, ジクロロメタン / エタノール 9:1, Rf 値 = 0.15
573c)
Figure 0005204231
1fと同様にして、実施例573をTHF 7ml及びDMF 1ml中で4-(2-ジエチルアミノエトキシ)-安息香酸(J. Med. Chem. 14, 1971, 836-842) 0.119 g (0.50 ミリモル)、573bの生成物0.165 g (0.50 ミリモル) 、トリエチルアミン0.21 ml (1.50 ミリモル) 及びTBTU 0.16 g (0.50 ミリモル) から調製する。
C27H40N4O6S x HCl (585.16)
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.44 分
実施例573と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例 574
Figure 0005204231
C26H36N4O5S x HCl (553.11)
[M+H]+ = 517
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 607
Figure 0005204231
C28H40N4O5S x HCl (581.17)
[M+H]+ = 545
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.51 分
実施例 635
Figure 0005204231
635a)
Figure 0005204231
モノメチルマロン酸カリウム塩（フルカ）0.78 g (4.98 ミリモル) 、塩化マグネシウム0.52 g (5.47 ミリモル) 及びTHF 30mlの混合物を50℃で４時間撹拌する。22cの生成物1.00 g (3.32 ミリモル) 、CDI 0.65 g (3.98 ミリモル) 及びTHF 20mlの第二の混合物を最初に室温で１時間撹拌し、次いで第一の混合物に添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで生成された沈殿を濾過する。濾液を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を水ですり砕き、濾過し、真空乾燥機中で45℃で乾燥させる。
C16H23NO6S (357.42)
[M+H]+ = 358
HPLC (方法 9): 保持時間 = 2.19 分
635b)
Figure 0005204231
60aと同様にして、635bをジクロロメタン10ml中で1-メチル-4-ピペリドン (フルカ) 0.47 ml (4.07 ミリモル)、(R)-3-(Boc-アミノ)-ピロリジン (フルカ) 0.76 g (4.07 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.72 g (8.13 ミリモル) 及び酢酸0.23 ml (4.07 ミリモル) から調製する。
C15H29N3O2 (283.41)
[M+H]+ = 284
635c)
Figure 0005204231
38fと同様にして、635cをTHF 15ml中で635bの生成物0.90 g (3.18 ミリモル) 及び水素化リチウムアルミニウム（THF中2M）5.0 ml (10.00 ミリモル) から調製する。
C11H23N3 (197.32)
[M+H]+ = 198
635d)
Figure 0005204231
635aの生成物0.56 g (1.58 ミリモル) 、635cの生成物0.54 g (2.73 ミリモル) 及びトルエン5mlの混合物を24時間にわたって120℃に加熱する。次いでその反応混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。
C26H42N4O5S (522.70)
[M+H]+ = 523
HPLC (方法 9): 保持時間 = 1.33 分
前記実施例と同様にして、下記の化合物を得た。
実施例 651
Figure 0005204231
C28H48N4O5S (552.78)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.45 分
実施例 652
Figure 0005204231
C28H46N4O6S (566.76)
[M+H]+ = 5567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.65 分
実施例 653
Figure 0005204231
C26H44N4O6S (540.72)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.64 分
実施例 654
Figure 0005204231
C27H45N3O6S (539.73)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.67 分
実施例 655
Figure 0005204231
C29H48N4O5S (564.79)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.47 分
実施例 656
Figure 0005204231
C29H48N4O6S (580.79)
[M+H]+ = 581
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.65 分
実施例 657
Figure 0005204231
C30H48N4O6S (592.80)
[M+H]+ = 593
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.62 分
実施例 658
Figure 0005204231
C27H45N3O6S (539.73)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.67 分
実施例 659
Figure 0005204231
C25H42N4O5S (510.70)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.33 分
実施例 660
Figure 0005204231
C25H39Br2N3O5S (653.47)
[M+H]+ = 652/54/56
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.82 分
実施例 661
Figure 0005204231
C26H42N4O6S (538.71)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.49 分
実施例 662
Figure 0005204231
C28H46N4O6S (566.76)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.62 分
実施例 663
Figure 0005204231
C31H53N5O5S (607.86)
[M+H]+ = 608
HPLC (方法 7): 保持時間 = 1.21 分
実施例 664
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.74 分
実施例 665
Figure 0005204231
C23H37N3O6S (483.63)
[M+H]+ = 484
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.46 分
実施例 666
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.09 分
実施例 667
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.04 分
実施例 668
Figure 0005204231
C28H46N4O6S (566.76)
[M+H]+ = 567
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.62 分
実施例 669
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.63 分
実施例 670
Figure 0005204231
C26H42N4O6S (538.71)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.53 分
実施例 671
Figure 0005204231
C29H48N4O6S (580.79)
[M+H]+ = 581
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.61 分
実施例 672
Figure 0005204231
C30H50N4O6S (594.81)
[M+H]+ = 595
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.64 分
実施例 673
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 4): 保持時間 = 3.67 分
実施例 674
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.40 分
実施例 675
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.46 分
実施例 676
Figure 0005204231
C25H42N4O5S (510.70)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 8): 保持時間 = 1.45 分
実施例 677
Figure 0005204231
C27H44N4O6S (552.73)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.57 分
実施例 678
Figure 0005204231
C25H43N3O5S (497.70)
[M+H]+ = 498
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.65 分
実施例 679
Figure 0005204231
C27H47N3O5S (525.75)
[M+H]+ = 526
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.72 分
実施例 680
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.71 分
実施例 681
Figure 0005204231
C28H47N3O5S (537.76)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.73 分
実施例 682
Figure 0005204231
C28H48N4O5S (552.78)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 8): 保持時間 = 1.53 分
実施例 683
Figure 0005204231
C28H48N4O5S (552.78)
[M+H]+ = 553
HPLC (方法 8): 保持時間 = 1.46 分
実施例 684
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 12): 保持時間 = 3.09 分
実施例 685
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.86 分
実施例 686
Figure 0005204231
C26H43N3O6S (525.71)
[M+H]+ = 526
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.16 分
実施例 687
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 14): 保持時間 = 1.82 分
実施例 688
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.61 分
実施例 689
Figure 0005204231
C26H43N3O5S (509.71)
[M+H]+ = 510
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.68 分
実施例 690
Figure 0005204231
C26H43N3O6S (525.71)
[M+H]+ = 526
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.69 分
実施例 691
Figure 0005204231
C27H45N3O6S (539.73)
[M+H]+ = 540
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.65 分
実施例 692
Figure 0005204231
C25H42N4O5S (510.70)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 14): 保持時間 = 1.68 分
実施例 693
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.77 分
実施例 694
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.76 分
実施例 695
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.47 分
実施例 696
Figure 0005204231
C29H48N4O5S (564.79)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 14): 保持時間 = 1.58 分
実施例 697
Figure 0005204231
C25H43N3O5S (497.70)
[M+H]+ = 498
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.81 分
実施例 698
Figure 0005204231
C26H43N3O5S (509.71)
[M+H]+ = 510
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.83 分
実施例 699
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.87 分
実施例 700
Figure 0005204231
C28H47N3O5S (537.76)
[M+H]+ = 538
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.91 分
実施例 701
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.36 分
実施例 702
Figure 0005204231
C29H48N4O5S (564.79)
[M+H]+ = 565
HPLC (方法 14): 保持時間 = 1.95 分
実施例 703
Figure 0005204231
C27H45N3O5S (523.73)
[M+H]+ = 524
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.90 分
実施例 704
Figure 0005204231
C25H42N4O5S (510.70)
[M+H]+ = 511
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.63 分
実施例 705
Figure 0005204231
C27H46N4O5S (538.75)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.69 分
実施例 706
Figure 0005204231
706a)
Figure 0005204231
N-メチル-ピロリジノン2ml中の3-フルオロニトロベンゼン 800 mg (5.67 ミリモル) 、(3S)-(-)-(ジメチルアミノ)-ピロリジン647.4 mg (5.67 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン1.27mlの溶液を100℃で14時間撹拌した。こうして得られた粗生成物を単離し、クロマトグラフィーにより精製した。
C12H17N3O2 (235.3)
収量: 630 mg (理論値の47%)
[M+H]+ = 236
706b)
Figure 0005204231
実施例706a) の生成物を酢酸エチル15mlに溶解し、ラネーニッケル200mgと合わせ、周囲温度で３バールのH2圧力のもとに水素化した。
C12H19N3 (205.3)
収量: 104 mg (理論値の18%)
[M+H]+ = 206
706c)
Figure 0005204231
実施例706b) の生成物(100 mg, 0.49 ミリモル) を酢酸エチル2mlに溶解し、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート159 mg (0.73 ミリモル) と合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。次いでその溶液を蒸発させ、こうして得られた粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
C17H27N3O2 (305.4)
収量: 134 mg (理論値の90%)
[M+H]+ = 306
706d)
Figure 0005204231
水素化リチウムアルミニウムの溶液（THF中2N）（これは既に無水THF 2mlで希釈されていた）を、冷却しながら、無水THF 3ml中の実施例706c)の生成物(132 mg, 0.44ミリモル)の溶液に慎重に滴下して添加した。次いでその混合物を徐々に加熱し、次いでその反応混合物を４時間還流した。次いでそれを-5℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液1mlを滴下して添加した。生成された沈殿を濾過し、THF約5ml次いでメタノールで洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。こうして得られた生成物を更に精製しないで反応させた。
C13H21N3 (219.3)
収量: 80 mg (理論値の83%)
[M+H]+ = 220
分析HPLC (方法 10): 保持時間: 0.31 分
706e)
Figure 0005204231
実施例706d) の生成物をメタノール5mlに溶解し、ニシムラ触媒10mgの添加後にそれを周囲温度で３バールのH2圧力のもとに水素化した。こうして得られた粗生成物を更に精製しないで反応させた。
C13H27N3 (225.4)
収量: 80 mg (理論値の97%)
[M+H]+ = 226
分析HPLC (方法 10): 保持時間: 0.28 分
706f)
Figure 0005204231
実施例53と同様にして、実施例706e) の生成物を更に反応させた。こうして得られたジアステレオマーの粗混合物をクロマトグラフィーにより２対のジアステレオマーに分離した(HPLC 方法 13)。この方法で、シクロヘキサン環のシス位置に置換基を有する対のジアステレオマーを得た。
C27H46N4O5S (538.7)
収量: 14 mg (理論値の7.2%)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 13): 保持時間: 1.79 分
実施例 707
Figure 0005204231
実施例53と同様にして、実施例706e) の生成物を更に反応させた。こうして得られたジアステレオマーの粗混合物をクロマトグラフィーにより２対のジアステレオマーに分離した(HPLC 方法 13)。この方法で、シクロヘキサン環のトランス位置に置換基を有する対のジアステレオマーを得た。
C27H46N4O5S (538.7)
収量: 3 mg (理論値の1.5%)
[M+H]+ = 539
HPLC (方法 13): 保持時間: 1.91 分
実施例 708
Figure 0005204231
708a)
Figure 0005204231
実施例(55f)と同様にして、(1R,3S)-3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸をN-メチル-ベンジルアミンと反応させた。
収率: 理論値の82%
C19H28N2O3 (332.44)
[M+H]+ = 333
HPLC (方法 5): 保持時間: 2.41 分
708b)
Figure 0005204231
tert-ブトキシカルボニル保護基を通常の条件下でジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸で開裂した。
収率: 理論値の92%
C14H20N2O3 (232.32)
708c)
Figure 0005204231
アセトニトリル45ml中の実施例(708b)の生成物(3.0 g, 12.91 ミリモル) の溶液を炭酸カリウム8.92 g (65 ミリモル) 、ヨウ化カリウム0.10 g (0.6 ミリモル) 及びビス-クロロエチル-メチルアミン塩酸塩2.49 g (12.91 ミリモル) と合わせ、４時間還流した。冷却後、その反応混合物をジクロロメタン約50mlで希釈し、水50mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を更に精製しないで反応させた。
収率: 理論値の65%
C19H29N3O (315.45)
708d)
Figure 0005204231
実施例708c)の生成物1.0 g (3.17 ミリモル) を通常の条件下でTHF中で水素化リチウムアルミニウムで還元した。
収量: 880 mg (理論値の91%)
C19H31N3 (301.47)
708e)
Figure 0005204231
実施例708d)の生成物(880 mg, 2.92 ミリモル) をメタノール中で周囲温度で３バールのH2圧力のもとにPd/木炭 (10%)の添加により水素化した。
収率: (理論値の94%)
C12H25N3 (211.35)
708f)
Figure 0005204231
実施例53と同様にして、実施例708e)の生成物を更に反応させた。
収率: 理論値の67%
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.44 分
実施例 709
Figure 0005204231
C26H44N4O5S (524.72)
[M+H]+ = 525
HPLC (方法 5): 保持時間 = 1.43 分
以下の実施例は活性物質として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤を記載する。
実施例Ｉ
10ml当り活性化合物75mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性化合物 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用の水 10.0ml添加
製造：
活性化合物及びマンニトールを水に溶解する。仕込んだアンプルを凍結乾燥する。注射用の水を使用して使用に供する溶液を得る。
実施例II
活性化合物50mgを含む錠剤
組成：
(1) 活性化合物 50.0mg
(2) ラクトース 98.0mg
(3) トウモロコシ澱粉 50.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
製造：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。(5)を乾燥顆粒に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮して、両面にベベルそして一面に分割溝を有する２層を得る。
錠剤の直径：9mm
実施例III
活性化合物350mgを含む錠剤
組成：
(1) 活性化合物 350.0mg
(2) ラクトース 136.0mg
(3) トウモロコシ澱粉 80.0mg
(4) ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
製造：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。(5)を乾燥顆粒に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮して、両面にベベルそして一面に分割溝を有する２層を得る。
錠剤の直径：12mm
実施例IV
活性化合物50mgを含むカプセル
組成：
(1) 活性化合物 50.0mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg
(3) 粉末ラクトース 50.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
製造：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しい混合により(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
実施例Ｖ
活性化合物350mgを含むカプセル
組成：
(1) 活性化合物 350.0mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg
(3) 粉末ラクトース 30.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
製造：
(1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しい撹拌により(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
実施例VI
活性化合物100mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性化合物 100.0mg
ポリエチレングリコール（分子量1500） 600.0mg
ポリエチレングリコール（分子量6000） 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2000.0mg

Claims (5)

  1. 下記の表中から選ばれるいずれか一つの化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー又はこれらの塩。
    Figure 0005204231
    Figure 0005204231
    Figure 0005204231
    Figure 0005204231
    Figure 0005204231
    Figure 0005204231
    Figure 0005204231
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  2. 無機又は有機の酸又は塩基との請求項１記載の化合物の生理学上許される塩。
  3. 一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１記載の化合物又は請求項２記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする薬物。
  4. 急性の痛み、内臓の痛み、神経痛、炎症／痛み受容体媒介痛み、腫瘍の痛み及び頭痛疾患の急の治療及び予防措置のための薬物を調製するための請求項１又は２に記載の化合物の使用。
  5. 請求項１又は２に記載の化合物を一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求項３記載の薬物の調製方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
TW200911761A (en) 2007-08-29 2009-03-16 Boehringer Ingelheim Int New B1-antagonists
EP2240458B1 (de) * 2008-02-06 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide wirksam als schmerzmittel
MX2011001563A (es) * 2008-08-12 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE110635C (ja)
DE1100635B (de) 1958-04-22 1961-03-02 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
EP0173552B1 (en) 1984-08-24 1991-10-09 The Upjohn Company Recombinant dna compounds and the expression of polypeptides such as tpa
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
PT1249233E (pt) 1999-11-26 2008-10-21 Shionogi & Co Antagonistas de y5 de npy
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
EP1572678A4 (en) 2002-12-19 2008-05-07 Elan Pharm Inc SUBSTITUTED N-PHENYL SULPHONAMIDES ALSBRADYKININ ANTAGONISTS
AU2004226197B2 (en) * 2003-03-25 2009-12-03 Laboratoires Fournier S.A. Benzenesulphonamide derivatives, method for production and use thereof for treatment of pain
CA2553676A1 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Research Development Foundation Human soluble neuropilin-1 primary polyadenylation signal and uses thereof
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
WO2006036664A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006071775A2 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
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MX2011001563A (es) 2008-08-12 2011-03-04 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.
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