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MX2011001563A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de compuestos de piperazina sustituidos con cloalquilo.

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MX2011001563A
MX2011001563A MX2011001563A MX2011001563A MX2011001563A MX 2011001563 A MX2011001563 A MX 2011001563A MX 2011001563 A MX2011001563 A MX 2011001563A MX 2011001563 A MX2011001563 A MX 2011001563A MX 2011001563 A MX2011001563 A MX 2011001563A
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MX
Mexico
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benzyl
alkyl
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compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MX2011001563A
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English (en)
Inventor
Waldemar Pfrengle
Thorsten Pachur
Guenther Huchler
Markus Frank
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2008/060562 external-priority patent/WO2009021944A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I (ver fórmula (I)) en la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen como se menciona más adelante, sus enantiómeros y sus diastereómeros, que son particularmente apropiados para la preparación de compuestos de la fórmula general II (ver fórmulas (II))en la que m, o, R1, R2, R3 y R4 se definen como se menciona más adelante. Los compuestos de la fórmula general (II) poseen propiedades antagonistas de B1.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE PIPERAZINA SUSTITUIDOS CON CICLOALQUILO La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen como se menciona más adelante, sus enantiómeros y sus diastereómeros, que son particularmente apropiados para la preparación de compuestos de la fórmula general II . («) en la que m, o, R1, R2, R3 y R4 se definen como se menciona más adelante. Los compuestos de la fórmula general II poseen propiedades antagonistas de B1.
Un primer objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que m es una de las cifras 1 ó 2, n es una de las cifras 0,1 , 2 ó 3, o es una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, R1 es (a) H, (b) alquilo C- , cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci. -0-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquilo C^, cicloalquilo C3^, (c) bencilo, (d) alquil bencil-O-C(O)- o (e) (e) alquil Ci-4-C(O)-, que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de flúor o de cloro, y (f) R3 es (a) H, (g) (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (h) (c) bencilo, (') (d) alquil Ci^-O-C(O)-, bencil-O-C(O)- 0 (i) (e) alquil Ci-4-C(O)-, que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de flúor o de cloro, (k) sus enantiomeros y sus diastereómeros, que comprende las siguientes etapas: (a) adición de un compuesto de la fórmula general III r¾n (ni) en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, a un compuesto de la fórmula general IV en la que o se define tal como se mencionó con anterioridad; (b) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (a) de la fórmula general V en la que m, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante, con hidrocloruro de hidroxilamina; (c) reducción de una oxima obtenida en la etapa (b) de la fórmula general VI en la que m, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante, en presencia de un catalizador; (d) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (c) de la fórmula general la en la que m, n, o y R se definen tal como se menciona más adelante; (e) acoplamiento de una amina obtenida en la etapa (c) o (d) de la fórmula general la en la que m, n, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general VII X-R2 . (VII) en la que R2 se define tal como se mencionó con anterioridad y X representa un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo tosilato, mesilato, triflato o hidroxisuccinimida; (f) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (e) de la fórmula general Ib en la que m, n, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante; (g) opcionalmente nuevo acoplamiento de un compuesto obtenido en la etapa (e) o (f) de la fórmula general Ib en la que m, n, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general VIII X—R . (VIII) en la que R3 se define tal como se mencionó con anterioridad y X representa un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo tosilato, mesilato, triflato o hidroxisuccinimida; (h) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (g) de la fórmula general I; (i) opcionalmente separación estereoselectiva o acumulación de los estereoisómeros de un compuesto obtenido en la etapa (c) o (d) de la fórmula general la o de un compuesto obtenido en la etapa (e) o (f) de la fórmula general Ib o de un compuesto obtenido en la etapa (g) o (h) de la fórmula general I, por cocristalización o formación de sal con ácidos inorgánicos o ácidos quirales; (j) opcionalmente aislamiento de uno o varios estereoisómeros obtenidos en la etapa (i) de la fórmula general IX en la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen tal como se menciona más adelante y A es uno o varios ácidos quirales o uno o varios aniones correspondientes de uno o varios ácidos inorgánicos; (k) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (i) o 0) de la fórmula general IX con una base; (I) opcionalmente aislamiento de un compuesto estereoisomérico o enantioméricamente puro de la fórmula general I la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen tal como se menciona más adelante; y opcionalmente posterior eliminación de un grupo protector de amino en un compuesto obtenido de esta manera de la fórmula general I, en la que m, n y o se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R1, R2 o R3 un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo bencilo, alquil Ci-4-0-C(0)-, bencil-O-C(O)-, acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en la que m, n y o se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es un átomo de hidrógeno; y opcionalmente reducción de un compuesto así obtenido de la fórmula general I, en la que m, n, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R2 o R3 es un grupo alquil Ci-4-0-C(0) o bencil-O-C(O), con un agente de reducción, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en la que m, n, o y R se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R2 o R3 representa un grupo metilo.
El producto de cada etapa se puede aislar por medio de métodos apropiados conocidos de la literatura tales como, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o evaporación hasta sequedad.
En la adición en la etapa (a) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general III con 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.0 a 1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general IV ya sea sin disolvente o en un disolvente orgánico polar. Como disolvente orgánico polar se pueden usar metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona, acetato de isopropilo o acetato de etilo o mezclas de estos disolventes.
El disolvente se añade preferentemente en una cantidad de 0.2 a 0.4 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general III, preferentemente en una cantidad de 0.25 a 0.35 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general IV.
En la reacción en la etapa (b) se hace reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general V con 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.1 a 1.3 equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente orgánico polar. Como disolvente orgánico polar se puede usar metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona, acetato de isopropilo o acetato de etilo o mezclas de estos disolventes. El disolvente se añade preferentemente en una cantidad de 0.6 a 1.2 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general V, preferentemente en una cantidad de 0.75 a 1.1 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general V.
La reacción en la etapa (b) también se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica. La base se añade preferentemente en una cantidad de 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.1 a 1.3 equivalentes, respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general V. Se pueden utilizar carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidrógeno-carbonato de sodio, en donde se usa con preferencia el carbonato de potasio según la invención.
Alternativamente a la síntesis antes descrita de las etapas (a) y (b), se puede preparar un compuesto de la fórmula general VI también por adición de un compuesto de la fórmula general III . (« en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, a un compuesto de la fórmula general IVa en la que o se define tal como se mencionó con anterioridad.
En la reducción en la etapa (c) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general VI en agua o en un disolvente orgánico en presencia de un agente de reducción y opcionalmente en presencia de una base. Como disolvente orgánico se puede usar metanol, etanol, propanol, butanol, acetato de etilo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano o una mezcla de estos disolventes. El disolvente se usa preferentemente en una cantidad de 1.5 a 2.5 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general VI, preferentemente de 1.9 a 2.1 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general VI. La base se añade preferentemente en una cantidad de 0.02 a 0.2 equivalentes, preferentemente 0.07 a 0.15 equivalentes, en cada caso respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general VI. Como base se pueden usar amoníaco, trietilamina, diisopropiletilamina o diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU), en donde se usa con preferencia amoníaco según la invención.
El agente de reducción se puede seleccionar del grupo compuesto por hidrógeno, hidrógeno/paladio sobre carbón, hidrógeno/paladio o hidrógeno/níquel Raney, ácido fórmico, formiatos, hidruros de metal complejos, sodio/alcoholes, zinc/ácido acético, estaño/ácido clorhídrico, en donde se usa con preferencia hidrógeno/paladio sobre carbón. Se pueden añadir 1 a 3 equivalentes, con preferencia 1.5 a 2.5 equivalentes, del agente de reducción, en cada caso respecto de la cantidad del compuesto empleado de la fórmula general VI.
Condiciones ventajosas para la hidrogenación son temperaturas de 20 a 60 °C, preferentemente de 25 a 35 °C, y una sobrepresión de hidrógeno de máximo 5 bar. Después de filtrar el catalizador, se puede concentrar el producto de hidrogenación por destilación del disolvente. Después de la elaboración, se obtiene un compuesto de la fórmula general la, en el que n es la cifra 0.
El aislamiento descrito en la etapa (d) de un compuesto de la fórmula general la se puede realizar en forma de la amina libre, en donde n representa la cifra 0. Un compuesto así obtenido se puede disolver luego en un disolvente y convertirse por adición de una cantidad correspondiente de ácido clorhídrico en un compuesto de la fórmula general la, en la que n es una de las cifras 1, 2 ó 3, preferentemente la cifra 3.
Como disolvente se pueden usar, en este caso, metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, alcohol tere-amílico, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, metilciclohexano o tolueno.
En el acoplamiento en la etapa (e) se hace reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general la con 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.0 a 1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general VII en un disolvente y en presencia de una base. Como disolventes se pueden usar agua, metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, alcohol tere-amílico, acetona, metilciclohexano, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo o diclorometano o mezclas de estos disolventes. El disolvente se añade preferentemente en una cantidad de 1.0 a 2.0 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general la, preferentemente en una cantidad de 1.4 a 1.6 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general la. El acoplamiento también se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base se añade preferentemente en una cantidad de 3.0 a 5.0 equivalentes, preferentemente 3.8 a 4.5 equivalentes, respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general la. Se pueden usar carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, disopropiletilamina o DBU (diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno), usando con preferencia según la invención el carbonato de potasio.
El aislamiento descrito en la etapa (d) de un compuesto de la fórmula general Ib se puede realizar en forma de la amina libre, en donde n representa la cifra 0. Un compuesto así obtenido se puede disolver luego en un disolvente y convertirse por adición de una cantidad correspondiente de ácido clorhídrico en un compuesto de la fórmula general Ib, en la que n es una de las cifras 1 , 2 ó 3, preferentemente la cifra 3.
Como disolventes se pueden usar en este caso agua, metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, acetato de isopropilo, alcohol terc-amílico tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, metilciclohexano, tolueno o una mezcla de estos disolventes.
Un compuesto obtenido en la etapa (f) de la fórmula general Ib, en la que m, n, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante y R2 representa un grupo benciloxicarbonilo, se puede convertir en presencia de hidruro de litio y aluminio en un compuesto de la fórmula general Ib, en la que m, n, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante y R2 representa un grupo metilo.
En el acoplamiento en la etapa (g) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general Ib con 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.0 a 1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general VIII en un disolvente y en presencia de una base. Como disolventes se pueden usar agua, metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol acetona, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo o diclorometano o mezclas de estos disolventes. El disolvente se añade preferentemente en una cantidad de 1.0 a 2.0 LJmol de compuesto empleado de la fórmula general Ib, preferentemente en una cantidad de 1.4 a 1.6 LJmol de compuesto empleado de la fórmula general Ib. La base se añade preferentemente en una cantidad de 3.0 a 5.0 equivalentes, preferentemente 3.8 a 4.5 equivalentes, respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general Ib. Se pueden usar carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, trietilamina, disopropiletilamina o diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU), usando con preferencia el carbonato de potasio según la invención.
El aislamiento descrito en la etapa (h) de un compuesto de la fórmula general I se puede realizar en forma de la amina libre, en donde n representa la cifra 0. Un compuesto así obtenido de la fórmula general I se puede disolver luego en un disolvente y se puede convertir por adición de una cantidad correspondiente de ácido clorhídrico en un compuesto de la fórmula general I, en la que n es una de las cifras 1 , 2 ó 3, preferentemente la cifra 3.
Como disolventes se pueden usar en este caso metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, acetato de isopropilo, alcohol tere-amílico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, metilciclohexano o tolueno.
En el caso de los aislamientos descritos en las etapas (d), (f) y (h) en forma de los clorhidratos (n = 1 , 2 ó 3), con preferencia del trihidrocloruro (n = 3), se obtiene preponderantemente un correspondiente compuesto cis racémico.
La separación descrita en la etapa (h) de los enantiómeros se realiza en agua o en un disolvente orgánico o una mezcla de ellos. El disolvente orgánico se puede seleccionar del grupo compuesto por metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, acetato de isopropilo, alcohol tere-amílico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, metilciclohexan o tolueno, y se puede usar en una cantidad de 1.0 a 2.0 IJmol, con preferencia 1.4 a 1.6 L/mol, por mol de compuesto empleado de la fórmula general I o la o Ib. Para compuestos en los que n es una de las cifras 1 , 2 ó 3, se añade para aislar el compuesto en el que n es la cifra 0, una correspondiente cantidad de una base. Como base se pueden usar carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidrógeno-carbonato de sodio, usando con preferencia según la invención el carbonato de potasio.
El ácido quiral se puede usar en una cantidad de 0.4 a 0.7 mol por mol de compuesto empleado de la fórmula general I, la o Ib. En este caso, el ácido se puede seleccionar del grupo compuesto por aminoácidos quirales, ácido tartárico, derivados de ácido tartárico, ácidos sulfónicos quirales tales como, por ejemplo, ácido (S)-(+)-canforsulfónico, ácido canfanoico, derivados del ácido canfanoico, ácido mandélico y ácido málico. Se prefiere usar según la invención ácido (S)-(+)-canforsulfónico.
Una reacción descrita en la etapa (k) se realiza preferentemente en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de agua y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico se puede seleccionar del grupo compuesto por metánol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, acetato de isopropilo, alcohol tere-amílico, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, diclorometano, metilciclohexano o tolueno. Se puede usar en una cantidad de 4.0 a 7.0 L/mol, con preferencia 5.0 a 6.5 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general IX.
La base se puede seleccionar del grupo compuesto por hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y terc-butilato de potasio. Se usa con preferencia según la invención hidróxido de sodio, carbonato de potasio o terc.butilato de potasio. Se puede añadir en una cantidad de 1.0 a 1.5 equivalentes, con preferencia de 1.0 a 1.1 equivalentes, respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general IX.
Una separación descrita en la etapa (m) de un grupo protector de amino para compuestos de la fórmula general I, en la que m, n, o se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R1, R2 y R3 no es el átomo de hidrógeno, se puede realizar según métodos conocidos de la literatura (T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, Wiley Interscience).
Una reducción descrita en la etapa (n) se realiza preferentemente en un disolvente orgánico. El disolvente orgánico se puede seleccionar del grupo compuesto por tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, metilciclohexano, xileno y tolueno o una mezcla de estos disolventes. Se puede usar en una cantidad de 2.0 a 4.0 L/mol, con preferencia 2.0 a 3.0 L/mol de compuesto empleado de la fórmula general I.
El agente de reducción se puede seleccionar del grupo compuesto por hidruros de metal complejos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y borhidruro de sodio, usando con preferencia según la invención el hidruro de litio y aluminio.
Un segundo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m es una de las cifras 1 ó 2, n es una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, o es una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 es (a) H, (b) alquilo C1- , cicloalquilo C3.6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquilo Ci.4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)- y R3 es (a) H, (b) alquilo CH, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un tercer objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m es una de las cifras 0, 1 ó 2, n es una de las cifras 0, 1 ó 2, o es una dé las cifras 0, 1 ó 2, R1 es (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci_4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquilo C^, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1- -O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 es (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6l (c) bencilo, (d) alquil Ci_4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un cuarto objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m es una de las cifras 1 ó 2, n es una de las cifras 1 ó 2, o es una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 es (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C^-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquilo ?µ, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 es (a) H, (b) alquilo Ci.4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un quinto objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m es una de las cifras 1 ó 2, n es la cifra 0, o es una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 es (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3.6, (c) bencilo, (d) alquil C^-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3.6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R3 es (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C^, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un sexto objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m es una de las cifras 1 ó 2, n es la cifra 3, o es una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 es (a) H, (b) alquilo C -4l cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil d-4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 es (a) H, (b) alquilo C- , cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C -4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un séptimo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que m, n, o y R1 se definen como antes en el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto o sexto objeto y R2 es (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetili o tricloroacetilo y R3 es (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3_6, (c) bencilo, (d) alquil C -4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un octavo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito previamente en el primer objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m es la cifra 1 , n es una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, o es una de las cifras 1 ó 2, R1 es H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 es H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 es H, CH3l bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un noveno objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que m es una de las cifras 1 ó 2, n es una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, o es la cifra 2, R1 es (a) H, (b) alquilo cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1- -0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 es (a) H, (b) alquilo Ci.4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci_4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las etapas: (a1 ) reacción del compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula general III en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, en presencia de un catalizador; (a2) reducción de un compuesto obtenido en la etapa (a1 ) de la fórmula general X en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante; reacción de un compuesto obtenido en la etapa (a2) de la fórmula general en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, en presencia de una base con una fuente de azida, por ejemplo, azida sódica o difenilfosforil- azida (DPPA) y captura del compuesto formado intermediario de la fórmula general XII en las que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general XIII H0 r . (XIII) en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 o bencilo; y (a4) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (a3) de la fórmula general Ib en la que m, n, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante.
El producto de cada etapa se puede aislar por medio de métodos apropiados conocidos de la literatura tales como, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o evaporación hasta sequedad.
En la reacción de la etapa (a1) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de 6-oxa-biciclo-[3,2,1]oct-3-en-7-ona con 1.0 a 1.2 equivalentes de un compuesto de la fórmula general III en agua o en un disolvente orgánico o mezclas de agua y un disolvente orgánico y en presencia de un catalizador de paladio Pdl_x (x = 0, 1 , 2, 3 ó 4), de un catalizador de platino, níquel, cobre, cobalto o iridio y ligandos de metal quirales o aquirales, prefiriendo un catalizador de paladio PdLx (x = 0, 1, 2, 3 ó 4). Como disolvente orgánico se puede usar metanol, etanol, propanol, butanol, acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o dioxano o una mezcla de estos disolventes. El disolvente se añade preferentemente en una cantidad de 0.01 a 5.0 mL/mmol, preferentemente en una cantidad de 0.8 a 2.5 mL/mmol, respecto de la cantidad de 6-oxa-biciclo [3,2,1]oct-3-en-7-ona empleado.
El ligando L del catalizador de paladio PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 ó 4) se puede seleccionar del grupo compuesto por un halogenuro, ligandos de ácido carboxílico aquirales o quirales, olefina, fosfano, amina o N-heterocíclicos o combinaciones de halogenuro, ligandos de ácido carboxílico aquirales o quirales, olefina, fosfano, amina o N-heterocíclicos, usando con preferencia según la invención ligandos de fosfano, por ejemplo, PPh3, (±)-2,2'-bis(di-fenilfosfino)-1 ,1 '-binaftalina, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binaftalina, (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftalina, (1 R,2R)-(+)-1 ,2-diaminociclohexan-N,N'-bis(2-difenilfosfinobenzoílo), (1 S,2S)-(-)-1 ,2-diaminociclohexan-N,N'-bis(2-difenilfosfinobenzoílo) o acetato, usando con preferencia según la invención la dibencilidenacetona.
Según el tipo/elección del catalizador, se puede lograr en esta etapa de reacción un enriquecimiento de los isómeros racémicos cis o trans de cada uno de los compuestos obtenidos de la fórmula general X.
El catalizador de paladio se añade preferentemente en una cantidad de 0.001 a 0.1 equivalentes, respecto de la cantidad de 6-oxa-biciclo [3,2,1]oct-3-en-7-ona empleada.
En la reducción en la etapa (a2) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general X en un disolvente orgánico en presencia de un agente de reducción. Como disolvente orgánico se puede usar metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano, así como agua o una mezcla de estos disolventes. El disolvente se usa preferentemente en una cantidad de 3 a 6 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general X, preferentemente de 4 a 5 mUmmol de compuesto empleado de la fórmula general X.
El agente de reducción se puede seleccionar del grupo compuesto por hidrógeno, hidrógeno/carbón/paladio, hidrógeno/paladio, hidrógeno/níquel Raney, ácido fórmico y formiatos, por ejemplo, formiatos de metales alcalinos o formiato de amonio, usando con preferencia hidrógeno/carbón/paladio. Se pueden añadir 1 á 5 equivalentes, con preferencia 1 a 2 equivalentes, del agente de reducción, en cada caso respecto de la cantidad compuesto empleado de la fórmula general X. Las condiciones ventajosas para la hidrogenación son temperaturas de 20 a 60 °C, preferentemente de 25 a 35 °C, y una sobrepresión de hidrógeno de máximo 5 bar.
Después de filtrar el catalizador, se puede concentrar el producto de hidrogenación por destilación del disolvente.
En la reacción de la etapa (a3), se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula general XI con 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.0 a 1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general XIII en un disolvente y en presencia de una base. Como disolventes se pueden usar tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo o diclorometano o mezclas de estos disolventes. El disolvente se añade con preferencia en una cantidad de 2.0 a 5.0 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general XI, preferentemente en una cantidad de 3.0 a 4.0 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general XI. La base se añade preferentemente en una cantidad de 1.0 a 3.0 equivalentes, preferentemente 1.0 a 2.0 equivalentes, respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general XI. Se pueden usar carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o DBU (diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno), prefiriendo usar según la invención trietilamina o diisopropiletilamina.
El aislamiento descrito en la etapa (a4) de un compuesto de la fórmula general I se puede realizar en forma de la amina libre, en donde n representa la cifra 0. Un compuesto así obtenido se puede disolver luego en un disolvente y convertirse por adición de una cantidad correspondiente de ácido clorhídrico en un compuesto de la fórmula general I, en la que n es una de las cifras 1 , 2 ó 3, preferentemente la cifra. Como disolventes se pueden usar en este caso agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetonitrilo, diclorometano o metilciclohexano.
Un décimo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento descrito en el noveno objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m significa la cifra 1 , n significa una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, o significa la cifra 2, R1 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa H, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un undécimo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la fórmula general I que significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, o significa la cifra 2, R1 es (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci.4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 es (a) H, (b) alquil C1- -0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 es (a) H, (b) alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci.4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, y sus diastereómeros, que comprende las etapas: reacción del compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula general III (III) en la que m y R se definen tal como se menciona más adelante, en presencia de un catalizador; (b2) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (b1) de la fórmula general X en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, en presencia de una base con una fuente de azida, por ejemplo, azida sódica o difenilfosforil-azida (DPPA), y captura del compuesto formado intermediario de la fórmula general XIV en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general XIII H0 _r4 , (XIH) en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 o bencilo; (b3) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (b2) de la fórmula general XV en la que m, n, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante; (b4) reducción de un compuesto obtenido en la etapa (b2) o (b3) de la fórmula general XV en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante; y (b5) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (b4) de la fórmula general I la que m, n, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante.
El producto de cada etapa se puede aislar por medio de métodos apropiados conocidos de la literatura tales como, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o evaporación hasta sequedad.
En la reacción de la etapa (b1) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalentes de 6-oxa-biciclo-[3.2.1]oct-3-en-7-ona con 1.0 a 1.2 equivalentes de un compuesto de la fórmula general III en agua o en un disolvente orgánico o mezclas de agua y un disolvente orgánico y en presencia de un catalizador de paladio PdLx (x = 0,1 , 2, 3 ó 4), de un catalizador de platino, níquel, cobre, cobalto o iridio y ligandos de metal quirales o aquirales, prefiriéndose un catalizador de paladio PdLx (x = 0, 1 , 2, 3 ó 4). Como disolvente orgánico se puede usar metanol, etanol, propanol, butanol, acetato de isopropilo, acetato de etilo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o dioxano ó una mezcla de estos disolventes. El disolvente se añade preferentemente en una cantidad de 0.01 a 5.0 mlJmmol, preferentemente en una cantidad de 0.8 a 2.5 mlJmmol, respecto de la cantidad de 6-oxa-biciclo [3,2,1]oct-3-en-7-ona empleado.
El ligando L del catalizador de paladio PdLx (x = 0, 1, 2, 3 ó 4) se puede seleccionar del grupo compuesto por un halogenuro, ligandos de ácido carboxílico aquirales o quirales, olefina, fosfano, amina o N-heterocíclicos o combinaciones de halogenuro, ligandos de ácido carboxílico aquirales o quirales, olefina, fosfano, amina o ligandos de carbeno N-heterocíclicos, usando con preferencia según la invención ligandos de fosfano, por ejemplo, PPh3, (±)-2,2'-bis(di-fenilfosfino)-1 ,1'-binaftalina, (RH+J^^'-bisídifenilfosfinoJ-l .l'-binaftalina, (SJ-í-^^'-bisídifenilfosfinoí-l.r-binaftalina, (1 R,2R)-(+)-1 ,2-diaminociclohexan-N,N'-bis(2-difenilfosfinobenzoilo), (1 S,2S)-(-)-1 ,2-diaminociclohexan-N,N'-bis(2-difenilfosfinobenzoílo) o acetato, utilizándose con preferencia según la invención la dibencilidenacetona.
Según el tipo/elección del catalizador, se puede lograr en esta etapa de reacción un enriquecimiento de los isómeros racémicos cis o trans de cada uno de los compuestos obtenidos de la fórmula general X.
El catalizador de paladio se añade preferentemente en una cantidad de 0.001 a 0.1 equivalentes, respecto de la cantidad de 6-oxa-biciclo [3,2,1]oct-3-en-7-ona empleada.
En la reacción de la etapa (b2) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalentes de un compuesto de la fórmula general X con 1.0 a 1.5 equivalentes, preferentemente 1.0 a 1.2 equivalentes, de un compuesto de la fórmula general XIII en un disolvente y en presencia de una base. Como disolventes se pueden usar tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metlltetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo o diclorometano o mezclas de estos disolventes. El disolvente se añade con preferencia en una cantidad de 2.0 a 5.0 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general X, preferentemente en una cantidad de 3.0 a 4.0 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general X. La base se añade preferentemente en una cantidad de 1.0 a 3.0 equivalentes, preferentemente 1.0 a 2.0 equivalentes, respecto de la cantidad de compuesto empleado de la fórmula general X. Se pueden usar carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina o DBU (diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno), utilizándose con preferencia según la invención trietilamina o diisopropiletilamina. En la reducción en la etapa (b4) se hacen reaccionar preferentemente 1.0 equivalentes de un compuesto de la fórmula general XV en un disolvente orgánico en presencia de un agente de reducción. Como disolvente orgánico se puede usar metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano o metlltetrahidrofurano, así como agua o una mezcla de estos disolventes. El disolvente se usa preferentemente en una cantidad de 3 a 6 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general XV, preferentemente de 4 a 5 mL/mmol de compuesto empleado de la fórmula general XV.
El agente de reducción se puede seleccionar del grupo compuesto por hidrógeno, hidrógeno/carbón/paladio, hidrógeno/paladio, hidrógeno/níquel Raney, ácido fórmico y formiatos, por ejemplo formatos de metales alcalinos o formiato de amonio, utilizándose con preferencia hidrógeno/carbón/paladio. Se pueden añadir 1 a 5 equivalentes, con preferencia 1 a 2 equivalentes del agente de reducción, en cada caso respecto de la cantidad compuesto empleado de la fórmula general XV. Condiciones ventajosas para la hidrogenación son temperaturas de 20 a 60 °C, preferentemente de 25 a 35 °C, y una sobrepresión de hidrógeno de máximo 5 bar. Después de filtrar el catalizador, se puede concentrar el producto de hidrogenación por destilación del disolvente.
El aislamiento descrito en la etapa (b5) de un compuesto de la fórmula general I se puede realizar en forma de la amina libre, en donde n representa la cifra 0.
Un compuesto asi obtenido se puede disolver luego en un disolvente y convertirse por adición de una cantidad correspondiente de ácido clorhídrico en un compuesto de la fórmula general I, en la que n es una de las cifras 1 ó 2. Como disolventes se pueden usar en este caso agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, tolueno, acetonitrilo, diclorometano o metilciclohexano.
Un decimosegundo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento previamente descrito en el noveno objeto para la preparación de compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque m significa la cifra 1 , n significa una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, o significa la cifra 2, R1 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa H, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
Un decimotercer objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, o significa una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, R1 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C -4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1- -0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, o (e) alquil Ci^-C(O)-, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor o de cloro, y R3 significa (a) H, (b) alquilo d-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) alquil C^-C{0)-, que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de flúor o de cloro, sus enantiomeros, sus diastereómeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Los compuestos de la fórmula general I representan valiosas sustancias de partida para la síntesis de los compuestos de la fórmula general II en la que m, n, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo que poseen propiedades antagonisticas de B1.
Como otros compuestos preferidos de la fórmula general I se han de mencionar, por ejemplo, los siguientes: N° Estructura NI Estructura (19) NH I CH, Nstructura N° Estructura 25 N° Estructura N° Estructura 25 N° Estructura N° Estructura (91) __.G / \ /\ H (92) — \ /\ H CH. 25 sus enantiómeros, sus diastereomeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un decimocuarto objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0 , 1 , 2 0 3, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil d_4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)- sus enantiómeros, sus diastereomeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un decimoquinto objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0, 1 ó 2, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa H, alquilo C1-4> cicloalquilo C3-6, alquil Ci-4-0-C(0)-, bencil-O-C(O)-, o bencilo, y R2 significa (a) H, (b) bencilo, (c) alquil C1-4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil d- -0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus sales y cocnstales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un decimosexto objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 1 ó 2, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa (a) H, (b) alquilo C^, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un decimoséptimo objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa la cifra 0, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil 0^-0-0(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil 0^-0-0(0)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa (a) H, (b) alquilo Ci^, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil 0^-0-0(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un decimooctavo objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa la cifra 3, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo C- , cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci_4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa (a) H, (b) alquilo C , cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci_4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un decimonoveno objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general I, en la que m, n, o y R1 se define como antes para el decimotercer, decimocuarto, decimoquinto, decimosexto, decimoséptimo o decimoctavo objeto y R2 significa (a) H, (b) alquilo cicloalquilo C3..6, (c) bencilo, (d) alquil 01-4-?-0(?)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo y R3 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) béncilo, (d) alquil d^-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus sales y cocristales con ácidos quirales, preferentemente sus canforsulfonatos.
Un vigésimo objeto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general I antes mencionados, en la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen tal como se menciona más adelante, como productos intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula general II, en la que m, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.3.
Un vigesimoprimer objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general X en la que m significa una de las cifras 1 ó 2 y R1 significa (a) H, (b) alquilo C1-4l cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1- -0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiomeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
Como otros compuestos preferidos de la fórmula general X se han de mencionar, por ejemplo, los siguientes: N° Estructura sus enantiómeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
Un vigesimosegundo objeto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos antes mencionados de la fórmula general X, en la que m y R se definen tal como se menciona más adelante, como productos intermedios para la preparación de compuestos de la fórmula general II, en la que m, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-3.
Un vigesimotercer objeto de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general XI en la que m significa una de las cifras 1 ó 2 y R significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C -4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiomeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
Como otros compuestos preferidos de la fórmula general XI se han de mencionar, por ejemplo, los siguientes: sus enantiomeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
Un vigesimocuarto objeto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos antes mencionados de la fórmula general XI, en la que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, como productos intermedios para la preparación de compuestos de la fórmula general II, en la que m, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.3.
TÉRMINOS Y DEFINICIONES USADOS También están comprendidos por el objeto de esta invención los compuestos según la invención, incluidas sus sales, en las que uno o varios átomos de hidrógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno están reemplazados por deuterio.
Además, están comprendidos por el objeto de esta invención los compuestos según la invención, inclusive sus sales, en las que uno o varios átomos de carbono 13C están reemplazados por 14C.
Por el término "alquilo Ci-3" (siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 3 átomos de carbono y por "alquilo C1-4" se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo, se han de mencionar aquí: metilo, etilo, n-prop¡lo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo o tere-butilo. Eventualmente se usan para los grupos antes mencionados también las abreviaturas Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, terc-Bu, etc.
Por el término "cicloalquilo C3-6" (también siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo, se han de mencionar aquí: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Por la expresión "grupo protector de amino" se entiende en el sentido de la invención un grupo bencilo, alquil Ci-4-0-C(O)-, bencil-O-C(O)-, acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo.
Los compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones amino. Por ello, se pueden usar como sales internas, como sales con ácidos inorgánicos de utilidad farmacéutica tales como, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido málico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido cítrico. Con preferencia, los compuestos de la fórmula general I pueden existir como sales o cocristales con ácidos orgánicos quirales. Como ácidos quirales son apropiados en especial los aminoácidos quirales, ácido tartárico, derivados del ácido tartárico, ácidos sulfónicos quirales tales como, por ejemplo, ácido (S)-(+)-canforsulfónico, ácido canfanoico, derivados de ácido canfanoico, ácido mandélico o ácido málico, en donde se le asigna al ácido (S)-(+)-canforsulfónico una excelente importancia.
El objeto de la invención son los correspondientes compuestos opcionalmente en forma de los correspondientes isómeros ópticos, enantiomeros o diastereómeros, mezclas de cada uno de los enantiomeros o racematos, en forma de los tautómeros así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales por adición de ácidos.
PARTE EXPERIMENTAL Preparación del compuesto final Ejemplo 1.1 : 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-ciclohexanona-oxima f D) 10.00 kg (104.03 mol) de 2-ciclohexenona (B) y 10.42 kg (104.03 mol) de A/-metilpiperaz¡na (A) se agitaron durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente en 30.0 L de etanol. Luego se diluyó la mezcla con 60.0 L de etanol y se enfrió hasta 0 °C ± 5 °C. Después de la adición en porciones de 16.17 kg (117.03 mol) de carbonato de potasio y 8.13 kg (117.03 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina se siguió agitando la mezcla de reacción durante aproximadamente 30 minutos a 0 °C ± 5 °C y luego durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se diluyó con 40.0 L de etanol, antes de destilar 110 L de disolvente. El residuo se diluyó con 60.0 L de tetrahidrofurano, se filtró y se diluyó con otros 20.0 L de tetrahidrofurano, antes de destilar a presión normal nuevamente 40.0 L de disolvente. Al residuo se añadieron 142.0 L de n-heptano y la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. A 40 °C ± 5 °C se inoculó. Después de agitar la suspensión durante aproximadamente 12 a 15 horas a temperatura ambiente, se añadieron otros 102.0 L de n-heptano, aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente y aproximadamente 1 hora a 0 °C ± 5 °C. El producto (D) se filtró, se lavó dos veces con 36.0 L de n-heptano y se secó a 50 °C ± 5 °C.
Rendimiento: 18.25 kg (83% del teórico) Punto de fusión: 108-110 °C Ejemplo 1.2: Trihidrocloruro de rac-cis-3-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-ciclohex¡lamina (D) (E) Una mezcla de 10.00 kg (47.32 mol) de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexanon-oxima (D), 45.0 L de tolueno, 45.0 L de etanol y 0.8 L de amoniaco etanólico se hidrogenó con 1.40 kg de níquel Raney e hidrógeno a aproximadamente 5 bar y 30 °C ± 5 °C hasta la completa absorción del hidrógeno. Luego se filtró la mezcla y se diluyó con 20.0 L de etanol y metanol, antes de destilar el disolvente al vacío por completo. Después de añadir 20.0 L de metanol, se destiló el disolvente al vacío otra vez. El residuo se diluyó con 50.0 L de metanol, se calentó hasta 50°C ± 5°C y se mezcló con 13.27 kg (141.96 mol, 10 molar) de ácido clorhídrico etanólico. Después de inocular y agitar durante aproximadamente 30 minutos, la suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente, el producto se separó del disolvente y se lavó con 10.0 L de metanol frío. Después de recristalizar en 50.0 L de metanol, se secó el producto cis racémico (E) a 45°C ± 5°C.
Rendimiento: 6.24 kg (43% del teórico) Punto de fusión: 254-256 °C (descomposición) Ejemplo 1.3: r(1 S,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2,2.nhept-1-il1-metansulfonato de éster bencílico del ácido f(1 S,3R)-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-ciclohexir|-carbamídico (G) (F) 19.15 kg (138.59 mol) de carbonato de potasio se disolvieron en 30.0 L de agua y se mezclaron con 10.00 kg (32.61 mol) de trihidrocloruro racémico de cis-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina (E), antes de dosificar una solución de 8.13 kg (32.61 mol) de benciloxicarboniloxisuccinimida en 50.0 L de tolueno a una temperatura de 25°C ± 5°C. Después de aproximadamente 30 minutos de agitación a 25°C ± 5°C, se añadieron 30.0 L de agua y se siguió agitando durante aproximadamente 5 minutos. Después de separar las fases, se destilaron de la fase orgánica 40.0 L de disolvente antes de añadir al residuo a 65°C ± 5°C 60.0 L de acetato de isopropilo. Luego se dosificó la solución a temperatura ambiente a la mezcla de 3.79 kg (16.31 mol) de ácido (1S)-(+)-canforsulfónico y 0.29 L de agua y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo hasta que se produjo una solución. La solución de reacción se enfrió hasta 75°C ± 5°C, se inoculó con 10.0 g de cristales de inoculación y en un lapso de aproximadamente 3 horas se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de que se agitara la suspensión durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, se separó el producto crudo y se lavó dos veces con 15.0 L de acetato de isopropilo. Después de recristalizar en 64.0 L de acetato de isopropilo y 4.0 L de etanol, se secó el producto (G) a 50°C ± 5°C.
Rendimiento: 6.45 kg (34% del teórico) Punto de fusión: 127-129 °C Ejemplo 1.4: Trihidrocloruro de metil-f(1 S,3R)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexill-amina (I) Se suspendieron 10.00 kg (17.19 mol) de [(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxo-biciclo[2,2,1]hept-1-il]-metansulfonato del éster bencílico del ácido [(1S.3R)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-carbamídico (G) en 50.0 L de agua y 50.0 L de tolueno y se mezclaron con 1.44 kg (18.05 mol) de solución de hidróxido de sodio (al 50%, técn.). Después de aproximadamente 5 minutos de agitación a temperatura ambiente. Se separó la fase acuosa y se destilaron de la fase orgánica 40.0 L de disolvente al vacío. Luego se mezcló el residuo con 10.0 L de tolueno y 16.0 L de tetrahidrofurano y la solución se añadió a 85°C ± 5°C en un lapso de aproximadamente 30 minutos a la mezcla de 9.46 kg (24.93 mol) de hidruro de litio y aluminio (al 10% en tetrahidrofurano), 4.0 L de tetrahidrofurano y 34 L de tolueno. Después de aproximadamente 30 minutos de agitación, se enfrió hasta 35°C ± 5°C y sucesivamente se añadió una mezcla de 0.9 L de agua en 2.8 L de tetrahidrofurano, 0.33 kg (4.13 mol) de solución de hidróxido de sodio (al 50%, técn.) en 0.7 L de agua y 2.8 L de agua. Luego se filtró la suspensión y se mezcló con 16.0 L de tolueno antes de destilar al vacío 80.0 L de disolvente. Al residuo se añadieron 33.0 L de metanol, se enfrió hasta 25°C ± 5°C y a esta temperatura se añadieron 4.50 kg (48.13 mol, 10M) de ácido clorhídrico etanólico y 16.0 L de tolueno. El producto (I) se filtró y se lavó dos veces con una mezcla 2:1 de tolueno y metanol y se secó al vacío.
Rendimiento: 4.58 kg (83% del teórico) Punto de fusión: 279-282 °C Rf = 0.81 (CH2CI2/MeOH = 7/3) para (H) Ejemplo 1.5: f ( 1 S.4R)-7.7-dimetil-2-oxo-biciclo[2.2.1 lhept-1 -ill-metansulfonato de éster terc-butílico del ácido f(1S,3R)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil1-carbamídico (K) 5.00 g (16.8 mmol) de éster terc-butílico del ácido rac-cis-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-carbamídico (J) se suspendieron en 40 mi de acetato de isopropilo y se calentaron hasta 50°C. Luego se añadieron 2 mi de etanol y 2.00 g (8.61 mol) de ácido (1S)-(+)-canforsulfónico. Después de disolver todo, se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró el precipitado producido y se lavó con acetato de isopropilo. El producto incoloro (K) se secó a 50 °C al vacío.
Rendimiento: 2.90 g (32% del teórico) Ejemplo 2.1 : Ácido rac-cis-5-(4-metil-piperazin-1 -yl)-ciclohex-3-en-carboxílico (M) (L) ( ) 2.50 g (20.1 mmol) de 6-oxa-biciclo [3,2,1]oct-3-en-7-ona (L) se disolvieron en 25 mi de tetrahidrofurano y se enfriaron hasta 0°C ± 5°C. Después de añadir 223 mg (0.20 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0) y 10 mi de agua se dosificaron lentamente 2.12 g (21.1 mmol) de 1-metilpiperazina y la mezcla de reacción se calentó durante la noche hasta temperatura ambiente. Luego se añadieron 25 mi de tolueno y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con 10 mL. Las fases acuosas combinadas se mezclaron con carbón activado, se agitaron brevemente y se filtraron. El filtrado se concentró a 60°C ± 5°C al vacío hasta sequedad y se destiló con ¡sopropanol. El residuo se suspendió en 25 mL de acetato de etilo y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el producto (M) se secó al vacío.
Rendimiento: 3.67 g (82% del teórico) Punto de fusión: 172-175°C Rf= 0.36 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) para rac-cis-(M) Rf = 0.10 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) para rac-trans-(M) Ejemplo 2.2: Ácido rac-cis-3-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-ciclohexancarboxílico (N) (M) (N) 4.95 g (22.1 mmol) de ácido rac-cis-5-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohex-3-en-carboxílico (M) se disolvieron en 100 mL de metanol y se mezclaron con 0.5 g de Pd/C (10%). Luego se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente y 50 PSI hasta la absorción completa de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con 20 mL de metanol, antes de eliminar por completo el disolvente al vacío. El residuo sólido se mezcló con 30 mL de acetato de etilo y se concentró nuevamente hasta sequedad. El producto crudo obtenido (N) se suspendió en 50 mL de acetato de etilo en ebullición y después de enfriar hasta temperatura ambiente se filtró, se lavó con 20 mL de acetato de etilo y se secó al vacío.
Rendimiento: 4.37 g (87% del teórico) Punto de fusión: 181-184 °C Rf = 0.36 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) para (N) Rf= 0.10 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) para rac-trans-(N) Ejemplo 2.3: Éster terc-butílico del ácido rac-cis-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexil-1 -carbamídico (O) (N) (O) 8.00 g (35.3 mmol) de ácido rac-cis-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexancarboxílico (N) se suspendieron en 120 mL de tolueno. Luego se calentó la mezcla hasta ebullición y se eliminaron en el separador de agua 13 mL de disolvente. Después de enfriar hasta 80°C ± 5°C, se añadieron por orden 5.90 mL (42.3 mmol) de trietilamina, 10.20 g (36.3 mmol) de difenil-fosforilazida (DPPA) y 10 mL de tolueno. Después de agitar la solución de reacción durante aproximadamente 1 hora a 80°C ± 5°C, se pasó a un embudo de goteo y se dosificó lentamente a 25°C ± 5°C a la suspensión de 8.30 g (72.5 mmol) de KOtBu en 30 mL de tolueno. Después de aproximadamente 1.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 40 mL de agua. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó nuevamente con 40 mL de agua, las fases orgánicas se concentraron hasta sequedad al vacio y el producto (O) se secó al vacío.
Rendimiento: 9.14 g (87% del teórico) Punto de fusión: 101-104 °C Rf = 0.79 (CH2CI2/MeOH/HCOOH = 7/3/0.2) para (O) Ejemplo 2.4: Ester terc-butílico del ácido rac-cis-f5-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohex-3-enil]-carbamídico (Q) 2.00 g (8.92 mmol) de ácido rac-cis-5-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohex-3-en-carboxílico (P) se suspendieron en 50 mL de tolueno. Luego se calentó la mezcla hasta ebullición y se eliminaron en el separador de agua 13 mL de disolvente. Después de enfriar hasta 75°C ± 5°C, se añadieron por orden 1.50 mL (10.8 mmol) de trietilamina y 2.75 g (9.81 mmol) de difenilfosforilazida (DPPA). Después de agitar la solución de reacción durante aproximadamente 1.5 hora a 80°C ± °C, se pasó a un embudo de goteo y se dosificó lentamente a °C 5°C a la suspensión de 2.19 g (19.1 mmol) de KOtBu en 20 mL de tolueno. Después de aproximadamente 1.5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 40 mL de agua. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó nuevamente con 20 mL de agua. Finalmente, la fase orgánica se concentró hasta sequedad al vacío y dio el producto (Q).
Rendimiento: 2.25 g (85% del teórico) R, = 0.84 (CH2CI2/MeOH = 7/3) Ejemplo 2.5: Ester bencílico del ácido rac-cis-f3-(4-metil-piperazin-1-yl)- ciclohexill-carbamídico (S) (R) (S) 6.00 g (26.5 mmol) de ácido rac-cis-3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexancarboxílico (R) se suspendieron en 120 mL de tolueno. Luego se calentó la mezcla hasta ebullición y se eliminaron en el separador de agua 13 mL de disolvente. Después de enfriar hasta 80±5°C, se añadieron por orden 4.40 mL (42.3 mmol) de trietilamina, 10.20 g (31.5 mmol) de difenil-fosforilazida (DPPA) y 10 mL de tolueno. Después de agitar la solución de reacción durante aproximadamente 1 hora a 80±5°C, se dosificaron 3.50 mL (32.3 mmol) de alcohol bencílico y 10 mL de tolueno. Tras enfriar hasta 40±5°C, se añadieron 60 mL de agua y 60 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con 60 mL de agua. Después de secar sobre Na2S04 el disolvente se eliminó al vacio. Rendimiento: 7.85 g (89% del teórico)

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que nr» significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, o significa una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, R1 significa (a) H, (b) alquilo Cu, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-R2 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, o (e) alquil 01-4-0(0)-, que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de flúor o de cloro, y R3 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci. -0-C(0)- p bencil-O-C(O)-, o (e) alquil Ci-4-C(0)-, que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 átomos de flúor o de cloro, sus enantiómeros y sus diastereómeros, que comprende las siguientes etapas: (a) adición de un compuesto de la fórmula general III en la que m y R1 se definen tal como se menciona con anterioridad, a un compuesto de la fórmula general IV en la que o se define tal como se mencionó con anterioridad; (b) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (a) de la fórmula general V en la que m, o y R1 se definen tal como se menciona con anterioridad, con hidrocloruro de hidroxilamina; (c) reducción de una oxima obtenida en la etapa (b) de la fórmula general VI en la que m, o y R se definen tal como se menciona más adelante, en presencia de un catalizador; (d) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (c) de la fórmula general la en la que m, n, o y R se definen tal como se menciona más adelante; (e) acoplamiento de una amina obtenida en la etapa (c) o (d) de la fórmula general la en la que m, n, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general VII X_ R\ (VII) en la que R2 se define tal como se mencionó con anterioridad y X representa un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo tosilato, mesilato, triflato o hidroxisuccinimida; (f) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (e) de la fórmula general Ib (Ib) en la que m, n, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante; (g) opcionalmente nuevo acoplamiento de un compuesto obtenido en la etapa (e) o (f) de la fórmula general Ib en la que m, n, o, R y R2 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general VIII X~r3 , (VIII) en la que R3 se define tal como se mencionó con anterioridad y X representa un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo tosilato, mesilato, triflato o hidroxisuccinimida; (h) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (g) de la fórmula general I; (i) opcionalmente separación estereoselectiva o acumulación de los estereoisómeros de un compuesto obtenido en la etapa (c) o (d) de la fórmula general la o de un compuesto obtenido en la etapa (e) o (f) de la fórmula general Ib o de un compuesto obtenido en la etapa (g) o (h) de la fórmula general I, por cocristalización o formación de sal con ácidos inorgánicos o ácidos quirales; (j) opcionalmente aislamiento de uno o varios estereoisómeros obtenidos en la etapa (i) de la fórmula general IX en la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen tal como se menciona más adelante y A es uno o varios ácidos quirales o uno o varios aniones correspondientes de uno o varios ácidos inorgánicos; (k) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (i) o (j) de la fórmula general IX con una base; (I) opcionalmente aislamiento de un compuesto estereoisomérico o enantioméricamente puro de la fórmula general I la que m, n, o, R1, R2 y R3 se definen tal como se menciona más adelante; y (m) opcionalmente posterior eliminación de un grupo protector de amino en un compuesto obtenido de esta manera de la fórmula general I, en la que m, n y o se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R1, R2 o R3 un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo bencilo, alquil C^-O-CíO)-, bencil-O-C(O)-, acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en la que m, n y o se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R1, R2 o R3 es un átomo de hidrógeno; y (n) opcionalmente reducción de un compuesto así obtenido de la fórmula general I, en la que m, n, o y R1 se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R2 o R3 es un grupo alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, con un agente de reducción, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula general I, en la que m, n, o y R se definen tal como se menciona más adelante y al menos uno de los radicales R2 o R3 representa un grupo metilo.
2. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0, 1, 2 ó 3, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1- -0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
3. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras O, 1 ó 2, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa H, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, alquil Ci- -O-C(O)-, bencil-O-C(O)- o bencilo, y R2 significa (a) H, (b) bencilo, (c) alquil 01-4-0-0(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo Cu, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
4.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 1 ó 2, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo C^, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C^-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo d-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo C- , cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
5. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa la cifra 0, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo C- , cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C -4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo d-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
6. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa la cifra 3, o significa una de las cifras 0, 1 ó 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo C-u, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo C- , cicloalquilo C3.6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
7.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque I, en la que m, n, o y R1 se definen como con anterioridad en la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 y R2 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci_4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifiuoroacetili o tricloroacetilo y R3 significa (a) H, (b) alquilo C^, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C -4-O-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
8. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque m significa la cifra 1 , n significa una de las cifras 0, 1, 2 ó 3, o significa una de las cifras 1 ó 2, R1 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
9. - Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0 , 1 ,2 o significa la cifra 2, R1 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3.6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo C^, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros diastereómeros, que comprende las etapas: (a1) reacción del compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula general III r en la que m y R1 se definen tal como se menciona con anterioridad, en presencia de un catalizador; (a2) reducción de un compuesto obtenido en la etapa (a1) de la fórmula general X en la que m y R se definen tal como se menciona con anterioridad; (a3) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (a2) de la fórmula general XI en la que m y R1 se definen tal como se menciona con anterioridad en presencia de una base con una fuente de azida, por ejemplo azida sódica o difenilfosforil-azida (DPPA) y captura del compuesto formado intermedio de la fórmula general XII en las que m y R1 se definen tal como se menciona más adelante, con un compuesto de la fórmula general XIII HO_R* , (XIII) en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o bencilo; y (a4) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (a3) de la fórmula general Ib (Ib) en la que m, n, o, R1 y R2 se definen tal como se menciona más adelante.
10. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque m significa la cifra 1 , n significa una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, o significa la cifra 2, R1 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa H, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
11. - Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I en la que m significa una de las cifras 1 ó 2, n significa una de las cifras 0, 1 , 2 ó 3, o significa la cifra 2, R significa (a) H, (b) alquilo d-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C^-O-CÍO)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa (a) H, (b) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, y R3 significa (a) H, (b) alquilo CM, cicloalquilo C3-6. (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros diastereómeros, que comprende las etapas: (b1) reacción del compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula general III en la que m y R1 se definen tal como se menciona con anterioridad, en presencia de un catalizador; (b2) reacción de un compuesto obtenido en la etapa (b1) de la fórmula general X en la que m y R se definen tal como se menciona con anterioridad, en presencia de una base con una fuente de azida, por ejemplo azida sódica o difenilfosforil-azida (DPPA), y captura del compuesto formado intermedio de la fórmula general XIV en la que m y R se definen tal como se menciona con anterioridad, con un compuesto de la fórmula general XIII H0 ~R\ <XIII) en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 o bencilo; (b3) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (b2) de la fórmula general XV en la que m, n, R1 y R2 se definen tal como se menciona con anterioridad; (b4) reducción de un compuesto obtenido en la etapa (b2) o (b3) de la fórmula general XV en la que m y R1 se definen tal como se menciona con anterioridad; y (b5) opcionalmente aislamiento de un compuesto obtenido en la etapa (b4) de la fórmula general I en la que m, n, R1 y R2 se definen tal como se menciona con anterioridad.
12. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque m significa la cifra 1 , n significa una de las cifras 0 , 1 , 2 ó 3, o significa la cifra 2, R1 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R2 significa H, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, R3 significa H, CH3, bencilo, terc.butil-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, sus enantiómeros y sus diastereómeros.
13. - Compuestos de la fórmula general X en la que m significa una de las cifras 1 ó 2 R1 significa (a) H, (b) alquilo Ci-4, cicloalquilo C3.6, (c) bencilo, (d) alquil Ci-4-O-C(O)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiómeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
14.- Los siguientes compuestos de la fórmula general X de acuerdo con la reivindicación 10: N° Estructura (5) " sus enantiomeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
15.- Compuestos de la fórmula general XI en la que m significa una de las cifras 1 ó 2 y R1 significa (a) H, (b) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (c) bencilo, (d) alquil C1-4-0-C(0)- o bencil-O-C(O)-, (e) acetilo, trifluoroacetilo o tricloroacetilo, sus enantiomeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
16.- Los siguientes compuestos de la fórmula general XI de acuerdo con la reivindicación 12: N° Estructura ?? sus enantiómeros y sus diastereómeros, así como sus sales y cocristales con ácidos quirales o ácidos inorgánicos.
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