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MX2008012612A - Farmacos contra el cancer relacionados con acido cafeico oralmente biodisponibles. - Google Patents

Farmacos contra el cancer relacionados con acido cafeico oralmente biodisponibles.

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Publication number
MX2008012612A
MX2008012612A MX2008012612A MX2008012612A MX2008012612A MX 2008012612 A MX2008012612 A MX 2008012612A MX 2008012612 A MX2008012612 A MX 2008012612A MX 2008012612 A MX2008012612 A MX 2008012612A MX 2008012612 A MX2008012612 A MX 2008012612A
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MX
Mexico
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compound
carbon atoms
heteroatom
alkyl
formula
Prior art date
Application number
MX2008012612A
Other languages
English (en)
Inventor
Waldemar Priebe
Izabela Fokt
Slawomir Szymanski
Timothy Madden
Jeffrey Myers
Charles Conrad
Original Assignee
Univ Texas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Texas filed Critical Univ Texas
Publication of MX2008012612A publication Critical patent/MX2008012612A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos y a su uso para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer. Los compuestos de la presente invención exhiben una potencia significativa como inhibidores de las sendas de Jak2ISTAT3 y los objetivos corriente abajo, e Inhiben el crecimiento y la sobrevivencia de las líneas celulares cancerosas.

Description

FÁRMACOS CONTRA EL CÁNCER RELACIONADOS CON ÁCIDO CAFEICO ORALMENTE BIODISPONIBLES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/744,105, presentada el 31 de marzo de 2006, incorporándose el contenido total de esta solicitud como referencia a la presente. El gobierno de los Estados Unidos posee derechos en la presente invención de acuerdo con el fondo del Instituto Nacional de Salud a través del número de concesión CA101936. 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere en general al tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, tales como cáncer. De una manera más particular, se refiere al ácido cafeico y análogos relacionados útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, tales como cáncer, a métodos de síntesis de estos compuestos, y a métodos de tratamiento que emplean estos compuestos. 2. Descripción de la Técnica Relacionada El compuesto AG490 es un inhibidor de cinasa que inhibe la senda de señalización de la cinasa Janus 2/transductor de señal y el activador de transcripción-3 (Jak2/STAT3). AG490 pertenece a un grupo de compuestos definido por el producto natural progenitor de ácido cafeico y sus derivados naturales como el bencil-éster de ácido cafeico.
La inhibición dirigida de la senda de Jak2/STAT3 con análogos de ácido cafeico, tales como AG490, inhibe el crecimiento de células tumorales, y aumenta la sensibilidad a los estímulos apoptóticos; por consiguiente, los inhibidores de esta senda probablemente representan productos terapéuticos potenciales para la terapia de cáncer (Catlett-Falcone y colaboradores, 1999; Alas y Bonavida, 2003; Burdelya y colaboradores, 2002). El AG490 no se consideraría como una molécula de tipo fármaco, debido a su inestabilidad en las matrices biológicas (sangre, tejidos, etc.), y a una falta de potencia (Kondo, y colaboradores, 2007; Burdelya y colaboradores, 2002; Meydan y colaboradores, 1996; Constantin y colaboradores, 1998). La activación basada en el receptor o directa de la senda de Jak2/STAT3 por estimulantes tales como EGF, ser, e IL-6 (múltiples interleucinas y citoquinas) que promueven la sobrevivencia, proliferación, y angiogénesis de los tumores humanos (Bharti y colaboradores, Verma y colaboradores, Ken' y colaboradores), requiere de inhibidores más potentes y más estables que el AG490 para tener potencial como fármacos contra el cáncer. Las sendas de señalización de Jak2/STAT3 participan en el progreso de una variedad de malignidades. STAT3 se activa constitutivamente en el carcinoma pancreático, glioblastoma multiforme, y en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, entre otros, y se ha demostrado que su activación afecta a la expresión del VEGF, la angiogénesis, el crecimiento tumoral, y la metástasis in vivo. Como tal, STAT3 puede ser un excelente objetivo para el desarrollo de fármacos (Yu y Jove, 2004). Actualmente no hay inhibidores efectivos disponibles. AG490, un análogo de ácido cafeico, algunas veces es referido descriptivamente como una tirfostina. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,426,366 y la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2003/0013748 describen compuestos que tienen una similitud estructural con AG490. Sin embargo, AG490 tiene una actividad limitada en los estudios con animales, y se debe utilizar en altas concentraciones (de aproximadamente 50 a 100 µ?) para lograr la inhibición de la señalización de Jak2/STAT3 y los efectos anti-tumorales. Esta baja potencia de AG490 es insuficiente para garantizar la investigación clínica de este compuesto para el tratamiento de cáncer (Burdeiya y colaboradores, 2002; Meydan y colaboradores, 1996; Constantin y colaboradores, 1998). Por consiguiente, existe una necesidad de productos terapéuticos que exhiban fuertes efectos anti-proliferativos a través de un mecanismo similar en concentraciones terapéuticas más bajas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención supera las limitaciones en la técnica mediante la provisión de compuestos que exhiben mejores perfiles farmacológicos (por ejemplo, bioestabilidad, biodisponibilidad, mejor penetración en tejido, mejor farmacocinética, mayor potencia), cuando se comparan con el AG490 y otros compuestos que están estructuralmente relacionados con el ácido cafeico; estos compuestos bloquean la activación de Jak2/STAT3 mediada por IL-6 en bajas concentraciones micromolares, y suprimen la señalización anti-apoptótica, pro-angiogénica, y promotora de la proliferación. La presente invención involucra compuestos que tienen utilidad como fármacos anti-tumorales y/o quimioterapéuticos, métodos para sintetizar estos compuestos, y métodos para utilizar estos compuestos con el fin de tratar a los pacientes con cáncer. En la presente se da a conocer una nueva clase de compuestos que inhiben la fosforilación de Jak2 y STAT3, y muchos de sus objetivos relacionados corriente abajo. También inhiben potentemente el crecimiento tumoral in vitro e in vivo. A diferencia del AG490, los compuestos de la presente invención, por ejemplo los análogos de ácido cafeico con sustituyentes de cicloalquilo (véase más adelante), son altamente activos contra una variedad de cánceres, incluyendo tumores pancreáticos, tales como Colo357-FG, tumores de cerebro, tales como U87-MG, D54, U251, y las líneas celulares totipotentes de cáncer de glioblastoma multiforme, y los tumores de cabeza y cuello, incluyendo las líneas celulares de cáncer de carcinoma de células escamosas. Estos compuestos inhiben tanto IL-6, como la activación de STAT3 constitutiva y estimulada por EGF; suprimen la expresión de Bcl-2, Bcl-XL, survivina, y Mcl-I; e inducen apoptosis, todos en bajas concentraciones micromolares. Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales mostradas en la Tabla 1.
Tabla 1: Ejemplos de diferentes tipos de análogos de ácido En ciertos aspectos de la invención, las estructuras químicas mostradas en la Tabla 1 se pueden definir como sigue: F es -H o ciano, y R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo; es halógeno, y R3 es cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; X2 es halógeno, y R4 es hidroxilo o aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo; X3 es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo; R5 es -H o ciano, y R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; X4 es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo; R7 es -H o ciano; R8 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; X5 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo; R9 es -H o ciano; R 0 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; A es -C(O)- ó -S(02)-; Xe es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo; Rn es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; R12 es ciclododecilo, imidazolilo, o ciclohexenilo; R13 es -H, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; X7 es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo; R14 es: Otros aspectos de la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, amina-N-óxidos, imina-N-óxidos, tautómeros, e isómeros ópticos de los compuestos descritos anteriormente y a través de toda esta solicitud. En ciertas modalidades, R2 puede ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. En las modalidades adicionales, R3 puede ser fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. En todavía otras modalidades, ó X2 pueden ser -F, -Cl, -Br, ó -I. En modalidades todavía adicionales, R4 puede ser hidroxilo, acetoxilo, o 2,2-dimetil-propioniloxilo. En todavía otras modalidades adicionales, X3 o X4 puede ser metoxilo, -F, -Cl, -Br, ó -I. En algunas modalidades, R6 o R8 puede ser metilo o ciclopropilo. En ciertos aspectos, X5 puede ser metilo o acetoxi-metilo. Los compuestos mostrados en la Tabla 2 son ejemplos específicos de los compuestos proporcionados por esta invención: Tabla 2: Ejemplos adicionales de los análogos de ácido cafeico Algunos de los compuestos de la Tabla 2 se muestran como enantiómeros individuales o como diaestereómeros. La invención proporciona todos los posibles estereoisomeros de cualquiera de los compuestos mostrados en la Tabla 2 anterior, así como aquéllos descritos a través de toda la solicitud. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados serán un solo enantiómero sustancialmente libre de otros estereoisomeros. En otras modalidades, el compuesto será una mezcla de diferentes estereoisomeros, en donde cada estereoisómero tiene la misma fórmula molecular. En algunas de estas modalidades, la invención proporciona una mezcla racémica de una forma molecular dada. Otro aspecto de la invención comprende compuestos que tienen la Fórmula: en donde A es -C(O)- ó -S02-. En ciertas modalidades, ciclododecilo, En algunas de estas modalidades, X,, X2, X3, y X4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, acetoxilo, alquil-acetoxilo, -OH, trihalo-metilo, ó -N02; Yi es halógeno, -OH, ó -N02; y R2 es y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquil-arilo, halógeno, hidrógeno, -OH, -N02, tioéter, amino, -SH, ó -NH2; R3 es: en donde Z3 puede ser un alquilo divalente, y en donde m^l, 2, 3, ó 4; y R4 puede ser hidrógeno, -CN, amina sustituida, -CH2S-alquilo, alquilo, o -CH2N3. En algunas de estas modalidades, R5 y R6 son cada uno independientemente: monosacárido, derivado de monosacárido, polisacárido, derivado de polisacárido, arilo, o aralquilo; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -NH, -S-, y -O-, y X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo superior, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloaril-alquilo, aralquilo, arilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alquilo-éster, alquil-éster-alquilo, alquil-acetoxilo, o ariloxilo; con la condición de que, si R4 = -CN, amina sustituida, -CH2S-alquilo, alquilo, o -CH2N3, entonces Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciclododecilo, En las modalidades adicionales, R3 es: en donde X5 ó X6 es alquilo superior, hidroxilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo; cicloalquilo, cicloaril-alquilo, aralquilo, alquilo-éter, alquil- éster-alquilo, alquil-acetoxilo, o ariloxilo. En las modalidades específicas, Z3 puede ser -C2H4-. En algunos ejemplos, ?,, X2, X3, y X4 son cada uno independientemente, -F, -Cl, -Br, -CH3, metoxilo o alquil-acetoxilo. En las modalidades adicionales, X5 ó X6 es independientemente hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH3, -CH2OH, ciclopentilo, CH2OAc, -CH2OC(0)C(CH3)3, -CH2C6H5, ciclohexilo, o arilo. En otras modalidades, R3 es un aralquilo que tiene la estructura: arilo que tiene la estructura en donde m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7, y en donde X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y en donde R7,R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, -OH, trihalo-metilo, y -N02. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, el cual comprende administrar a un sujeto, una cantidad de un primer compuesto, efectiva para tratar la enfermedad proliferativa celular, en donde el primer compuesto es ácido cafeico, el bencil-éster de ácido cafeico, o uno de los compuestos de la presente invención, tal como un compuesto de acuerdo con la Tabla 1 , o un compuesto mostrado en la Tabla 2. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, el cual comprende una cantidad terapéuticamente relevante de un primer compuesto de la presente invención a un sujeto. El sujeto puede ser un mamífero, y el mamífero puede ser un ser humano. El primer compuesto puede estar comprendido en un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La enfermedad proliferativa celular puede ser cáncer. El cáncer puede ser melanoma, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pulmonar microcelular, cáncer de pulmón, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, cáncer de sangre, cerebro, piel, ojos, lengua, encías, neuroblastoma, de cabeza, cuello, mama, pancreático, renal, óseo, testicular, de ovarios, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, de colon, o de vejiga. La enfermedad proliferativa celular puede ser artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, arterioesclerosis, una lesión pre-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplacia pilosa oral, o soriasis, y las formas variantes de soriasis, incluyendo artritis soriática; otras condiciones inflamatorias de la piel, tales como urticaria, eczema, dermatitis atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, dermatitis seborreica, rosácea, otros trastornos autoinmunes hiperactivos, tales como artritis reumatoide, hepatitis activa crónica, tiroiditis de Hashimoto, lupus, trastornos del tejido conectivo, trastornos del tejido conectivo mixtos, y enfermedades inflamatorias neurológicas, tales como esclerosis múltiple, leucoencefalitis inflamatoria. En ciertas modalidades, la actividad de STAT3 se reduce en una célula del sujeto. La expresión de c-myc se puede reducir en una célula del sujeto. El primer compuesto se puede administrar en combinación con una cantidad terapéuticamente relevante de un segundo compuesto. El segundo compuesto puede ser un compuesto contra el cáncer. El segundo compuesto se puede administrar en combinación con cirugía, terapia de radiación, o terapia genética. Cualquier modalidad discutida en la presente con respecto a un aspecto de la invención, se aplica a otros aspectos de la invención también, a menos que se observe específicamente. El término "aproximadamente" se utiliza para indicar que un valor incluye la desviación de error estándar para el dispositivo o método que se esté empleando para determinar el valor. El uso del término "ó" en las reivindicaciones, se utiliza para significar "y/o", a menos que se indique explícitamente para referirse a alternativas solamente, o que las alternativas son mutuamente exclusivas, . aunque la divulgación apoya una definición que se refiere solamente a las alternativas y a "y/o". Cuando se utilizan en conjunto con la palabra "que comprende", u otro lenguaje abierto en las reivindicaciones, las palabras "un" y "uno" denotan "uno o más", a menos que se observe de una manera específica. Los términos "comprenden", "tienen", e "incluyen" son verbos de enlace de extremos abiertos. Cualesquiera formas o tiempos de uno o más de estos verbos, tales como "comprende", "comprendiendo", "tiene", "teniendo", "incluye", y "incluyendo", también son de extremos abiertos. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene", o "incluye" uno o más pasos, no está limitado a poseer solamente esos uno o más pasos, y también cubre otros pasos no enlistados. De una manera similar, cualquier planta que "comprende", "tiene", o "incluye" uno o más rasgos, no está limitada a poseer solamente esos uno o más rasgos, y cubre otros rasgos no enlistados. Los términos "inhibir", "reducir", o "prevención", o cualquier variación de estos términos, cuando se utilizan en las reivindicaciones y/o en la memoria descriptiva, incluyen cualquier disminución mensurable o inhibición completa para lograr un resultado deseado. El término "efectiva", como se utiliza ese término en la memoria descriptiva y/o en las reivindicaciones, significa que es adecuada para llevar a cabo un resultado deseado, esperado, o pretendido. Como se utiliza en la presente, predominantemente un enantiómero o sustancialmente libre de otros isómeros ópticos, significa que el compuesto contiene cuando menos el 95 por ciento de un enantiómero, o más preferiblemente cuando menos el 98 por ciento de un enantiómero, o de una manera muy preferible cuando menos el 99 por ciento de un enantiómero.
Otros objetos, características, y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada y cualesquiera ejemplos específicos proporcionados, aunque indiquen modalidades específicas de la invención, se dan a manera de ilustración solamente, debido a que llegarán a ser evidentes diferentes cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención para los expertos en la técnica, a partir de esta descripción detallada. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes Dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva, y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. La invención se puede entender mejor haciendo referencia a uno o más de estos dibujos, en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas presentadas en la presente. Figura 1: Inhibición de STAT3 constitutivamente activado en células Colo357-FG con WP1066 y WP1193. Western blots de STAT3 fosforilado en Tyr705 y STAT3 total. Figura 2: Curva de respuesta a la dosis para WP1193 en la presencia de diferentes líneas celulares. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 3: Curva de respuesta a la dosis para WP1145 en la presencia de diferentes líneas celulares. Figura 4: Curva de respuesta a la dosis para WP1163 en la presencia de la línea celular U87. Figura 5: Curva de respuesta a la dosis para WP1164 en la presencia de la línea celular U87. Figura 6: Curva de respuesta a la dosis para WP1164 en la presencia de la línea celular Colo357-FG. Figura 7: Curva de respuesta a la dosis para WP1166 en la presencia de la línea celular U87. Figura 8: Curva de respuesta a la dosis para WP1167 en la presencia de la línea celular U87. Figura 9: Curva de respuesta a la dosis para WP1168 en la presencia de la línea celular U87. Figura 10: Curva de respuesta a la dosis para WP1169 en la presencia de la línea celular U87. Figura 11: Curva de respuesta a la dosis para WP1229 en la presencia de las líneas celulares U87 y FG. Figura 12: Curva de respuesta a la dosis para WP1229 en la presencia de la línea celular U87. Figura 13: Curva de respuesta a la dosis para WP1146 en la presencia de la línea celular U87. Los valores son los promedios +. SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 14: Curva de respuesta a la dosis para WP1267 en la presencia de la línea celular Colo457-FG. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 15: Curva de respuesta a la dosis para WP1267 en la presencia de la línea celular U87. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 16: Curva de respuesta a la dosis para WP1268 en la presencia de la línea celular Colo457-FG. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 17: Curva de respuesta a la dosis para WP1268 en la presencia de la línea celular U87. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 18: Curva de respuesta a la dosis para WP1269 en la presencia de la línea celular U87. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 19: Curva de respuesta a la dosis para WP1269 en la presencia de la línea celular Colo457-FG. Los valores son los promedios + SD (barras de error) de experimentos triplicados. Figura 20: Curva de respuesta a la dosis para WP1282 en la presencia de la línea celular Colo457-FG. Figura 21: Curva de respuesta a la dosis para WP1282 en la presencia de la línea celular U87. Figura 22: Curva de respuesta a la dosis para WP1283 en la presencia de la línea celular Colo357-FG. Figura 23: Curva de respuesta a la dosis para WP1283 en la presencia de la línea celular U87. Figura 24: Curva de respuesta a la dosis para WP1284 en la presencia de la línea celular U87. Figura 25: Curva de respuesta a la dosis para WP1284 en la presencia de la línea celular Colo357-G.
Figura 26: Curva de respuesta a la dosis para WP1285 en la presencia de la línea celular U87. Figura 27: Curva de respuesta a la dosis para WP1285 en la presencia de la línea celular Colo357-FG. Figura 28: Curva de respuesta a la dosis para WP1286 en la presencia de la línea celular U87. Figura 29: Curva de respuesta a la dosis para WP1286 en la presencia de la línea celular Colo357-FG. Figura 30: Curva de respuesta a la dosis para WP1293 en la presencia de la línea celular Colo357-FG. Figura 31: Curva de respuesta a la dosis para WP1293 en la presencia de la línea celular U87. Figura 32: Curva de respuesta a la dosis para WP1302 en la presencia de la línea celular U87. Figura 33: Curva de respuesta a la dosis para WP1302 en la presencia de la línea celular Colo357-FG. Figura 34: El compuesto WP1193 inhibe la fosforilación de STAT3 más potentemente que el WP1066. La gráfica muestra la sobrevivencia (porcentaje del control) contra la concentración en unidades micromolares. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS I. La Presente Invención Los estudios anteriores han demostrado que las sendas de citoquina que activan los factores de transcripción (por ejemplo, NF-kB, STAT3) no están reguladas y son activadas por lesiones genéticas o mecanismos autocrinos/paracrinos en múltiples tipos de tumores (Hallek y colaboradores, 1998; Hideshima y colaboradores, 2002). Estas sendas contribuyen a la tumorigenicidad y al progreso del cáncer. En la presente invención, se sintetizaron nuevos compuestos, y el rastreo ¡n vitro reveló que estos compuestos pueden bloquear la activación de STAT3 mediada por IL-6 en bajas concentraciones (aproximadamente 1 µ?). Comparándose con AG490, estos compuestos son significativamente más potentes (de 20 a 50 veces) en las células tumorales para inhibir la señalización de Jak2/STAT3 en las células tratadas con IL-6. Estos compuestos también pueden inducir la apoptosis en un amplio número de células tumorales sólidas y hematológicas en concentraciones paralelas a su actividad sub-reguladora de la senda de Ja,k2/STAT3. La presente invención da a conocer compuestos que inactivan los genes y las sendas de señalización importantes para la sobrevivencia y el progreso de las células tumorales, y estos compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes para el tratamiento de cáncer. II. Definiciones Químicas Como se utiliza en la presente, el término "amino" significa -NH2; el término "nitro" significa -N02; el término "halógeno" designa -F, -Cl, -Br, ó -I; el término "mercapto" significa -SH; el término "ciano" significa -CN; el término "sililo" significa -S¡H3; y el término "hidroxilo" significa -OH. Un "alcano" se refiere a un hidrocarburo acíclico ramificado o no ramificado, que tiene en muchos casos la fórmula general -CnH2n+i . Un "alquilo" se refiere a un grupo univalente derivado a partir de un alcano mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, teniendo de esta manera la fórmula -???2?+1 en muchos casos. Los grupos alquilo, ya sea de cadena recta o de cadena ramificada, pueden estar sustituidos con grupos alquilo acíclicos, cicloalquilo, o alquilo cíclicos adicionales. El grupo alquilo puede estar sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo; véase más adelante. De una manera preferible, el grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y de una manera muy preferible de 1 a 4 átomos de carbono. Un alquilo superior tiene 8 o más átomos de carbono. Un "alquilo divalente" se refiere a un grupo divalente derivado a partir de un alcano mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno ya sea del mismo átomo de carbono (por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno), o bien de diferentes átomos de carbono (por ejemplo, -C2H4-). Un "cicloalcano" se refiere a un hidrocarburo monocíclico saturado con o sin cadenas laterales. Un "cicloalquilo" se refiere a un grupo univalente derivado a partir de cicloalcano mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un átomo de carbono del anillo. El término "sustituido por heteroátomo", cuando se utiliza para modificar una clase de radicales orgánicos (por ejemplo, alquilo, arilo, acilo, etc.), significa que uno, o más de un átomo de hidrógeno del radical, ha sido reemplazado por un heteroátomo, o por un grupo que contiene heteroátomo. Los ejemplos de los heteroátomos y de los grupos que contienen heteroátomo incluyen: hidroxilo, ciano, alcoxilo, =0, =S, -NO2, -N(CH3)2, amino, ó -SH. Los radicales orgánicos sustituidos por heteroátomo específicos se definen más completamente más adelante. El término "no sustituido por heteroátomo", cuando se utiliza para modificar una clase de radicales orgánicos (por ejemplo, alquilo, arilo, acilo, etc.) significa que ninguno de los átomos de hidrógeno de este radical ha sido reemplazado con un heteroátomo o con un grupo que contiene heteroátomo. La sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de carbono, o un grupo que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, no es suficiente para hacer un grupo sustituido por heteroátomo. Por ejemplo, el grupo -C6H4C=CH es un ejemplo de un grupo arilo no sustituido por heteroátomo, mientras que -C6H4F es un ejemplo de un grupo arilo sustituido por heteroátomo. Los radicales orgánicos no sustituidos por heteroátomo específicos se definen más completamente más adelante. El término "alquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a alquilo, que además tiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, tres o más átomos de hidrógeno, y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos -CH3, ciclopropil-metilo, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C H 2C H C H 2C H3 , CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, y -CH2C(CH3)3 son todos ejemplos de grupos alquilo no sustituidos por heteroátomo. El término "alquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un alquilo que además tiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los siguientes grupos son todos ejemplos de los grupos alquilo sustituidos por heteroátomo: trifluoro-metilo, -CH2F, -CH2CI, -CH2Br, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3> -CH2OCH(CH3)2, -CH2OCH2CF3, -CH2OCOCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2> -CH2NHCH2CH3, -CH2N(CH3) CH2CH3, -CH2NHCH2CH2CH3, -CH2NHCH(CH3)2, -CH2OCH(CH2)2l -CH2NHCH(CH2)2, -CH2CH2NHCH(CH2)2, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2OH, CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2N(CH3) CH2CH3, -CH2CH2NHCH2CH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)Z, -CH2CH2N (CH2CH3)2, -CH2CH2NHC02C(CH3)3, y -CH2Si(CH3)3. El término "cicloalquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un cicloalquilo que además tiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, 3 o más átomos de hidrógeno, y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos -CH(CH2)2 (ciclopropilo), ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, son todos ejemplos de grupos cicloalquilo no sustituidos por heteroátomo. El término "cicloalquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un cicloalquilo que además tiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono no aromático, pero ningún triple enlace de carbono-carbono, un total de n átomos de carbono, 3 o más átomos de hidrógeno, y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10átomos de carbono. Los grupos alquenilo no sustituidos por heteroátomo incluyen: -CH = CH2, -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2CH2CH3, -CH=CHCH(CH3)2, -CH=CHCH (CH2)2, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH = CHCH2CH2CH3, -CH2CH = CHCH(CH3)2, -CH2CH=CHCH (CH2)2, y -CH=CH-C6H5. El término "alquenilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono no aromático como el punto de unión, y cuando menos un doble enlace de carbono-carbono no aromático, pero ningún triple enlace de carbono-carbono, que tiene además una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo, en donde cada heteroátomo se selecciona a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos -CH=CHF, -CH=CHCI y -CH=CHBr son ejemplos de los grupos alquenilo sustituidos por heteroátomo. El término "alquinilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono, un total de n átomos de carbono, cuando menos un átomo de hidrógeno, y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos -C=CH, -C = CCH3, y -C=CC6H5 son ejemplos de los grupos alquinilo no sustituidos por heteroátomo. El término "alquinilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono no aromático como el punto de unión, y cuando menos un triple enlace de carbono-carbono, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, y que tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1 , o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El grupo -C=CSi(CH3)3, es un ejemplo de un grupo alquinilo sustituido por heteroátomo. El término "arilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono como un punto de unión, en donde el átomo de carbono es parte de una estructura de anillo aromático que contiene solamente átomos de carbono, que tiene además un total de n átomos de carbono, 5 o más átomos de hidrógeno, y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos arilo no sustituidos por heteroátomo incluyen fenilo, metil-fenilo, (dimetil)-fenilo, -C6H4CH2CH3, -C6H4CH2CH2CH3, - Cg H 4C H ( C H 3 ) 2 ¦ C gH 4C H ( C H 2) 2 , -C6H3(CH3)CH2CH3, -C6H4CH = CH2, -C6H4CH = CHCH3, -C6H4C = CH, -C6H4C=CCH3, naftilo, quinolilo, ¡ndolilo, y el radical derivado a partir de bifenilo. El término "arilo no sustituido por heteroátomo" incluye los grupos arilo carbocíclicos, los grupos biarilo, y los radicales derivados a partir de los hidrocarburos fusionados policíclicos (PAHs). El término "arilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene ya sea un solo átomo de carbono aromático, o bien un solo heteroátomo aromático, como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, cuando menos un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo, además en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "arilo sustituido por heteroátomo" incluye los grupos heteroarilo y arilo heterocíclico. También incluye los grupos derivados a partir de los compuestos: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, y similares. Otros ejemplos de los grupos arilo sustituidos por heteroátomo incluyen los grupos: -C6H4F, -C6H4CI, -Cs^Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OCOCH3, -C6H40C6H5, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4NH CH2CH3, -C6H4CH2CI, -C6H4CH2Br, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OCOCH3, -C6H4CH2NH2, -?ß? 4N (C H3) 2 , -C6H4CH2CH2CI, -C6H4CH2CH2OH, - C6H4C H2C H2OCOC H 3 , -C6H4C H2C H2 N H2 , -C6H4CH2CH = CH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4C = CSi(CH3)3, -C6H4COH, -C6H4COCH3, -C6H4COCH2CH3, -C(j H 4COC H2C F3 , -C6H4COCgH5, -Cf;H4C02H, -C6H4C02CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, -C6H4CON(CH3)2, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo, e imidazolilo. El término "aralquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono saturado como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, en donde cuando menos seis de los átomos de carbono forman una estructura de anillo aromático que contiene solamente átomos de carbono, 7 o más átomos de hidrógeno, y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 7 a 10 átomos de carbono. Un "aralquilo" incluye un alquilo sustituido por heteroátomo con un grupo arilo. Los ejemplos de los aralquilos no sustituidos por heteroátomo incluyen fenil-metilo (bencilo), y f eni l-etilo . El término "aralquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono saturado como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1 , o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo, en donde cuando menos uno de los átomos de carbono se incorpora en las estructuras de anillo aromático, además en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un heteroaralquilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "acilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono de un grupo carbonilo como el punto de unión, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además un total de n átomos de carbono, uno o más átomos de hidrógeno, un total de 1 átomo de oxígeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un acilo de 1 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos -COH, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH(CH2)2, -COC6H5, -COC6H4CH3, -COC6H4CH2CH3, -COC6H4CH2CH2CH3, -COC6H4CH(CH3)2, -COC6H4CH(CH2)2, y -COC6H3(CH3)2, son ejemplos de los grupos acilo no sustituidos por heteroátomo. El término "acilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono como el punto de unión, siendo el átomo de carbono parte de un grupo carbonilo, que tiene además una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo adicional en adición al oxígeno del grupo carbonilo, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un acilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "acilo sustituido por heteroátomo" incluye los grupos carbamoílo, tiocarboxilato, y ácido tiocarboxílico. Los grupos -COCH2CF3, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02CH2CH2CH3, -C02CH(CH3)2, -C02CH(CH2)2, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3)CH3, -CON(CH2CH3)2 y -CONHCH2CF3, son ejemplos de los grupos acilo sustituidos por heteroátomo. El término "alcoxilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene una estructura -OR, en donde R es un alquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Los grupos alcoxilo no sustituidos por heteroátomo incluyen: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, y -OCH(CH2)2. El término "alcoxilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un alquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Por ejemplo, -OCH2CF3 es un grupo alcoxilo sustituido por heteroátomo.
El término "alqueniloxilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un alquenilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "alqueniloxilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un alquenilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "alquiniloxilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un aiquinilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "alquiniloxilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un aiquinilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término " a r i I o x i I o de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde -OAr es un arilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un ejemplo de un grupo ariloxilo no sustituido por heteroátomo es -OC6H5. El término "ariloxilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un arilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "aralquiloxilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un aralquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "aralquiloxilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un aralquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "aciloxilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAc, en donde Ac es un acilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo aciloxilo no sustituido por heteroátomo incluye los grupos alquil-carboniloxilo y aril-carboniloxilo. Por ejemplo, -OCOCH3 es un ejemplo de un grupo aciloxilo no sustituido por heteroátomo. El término "aciloxilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAc, en donde Ac es un acilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo aciloxilo sustituido por heteroátomo incluye alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, y tioalquil-carbonilo. El término "alquilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que contiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, cuatro o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un alquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo alquil-amino no sustituido por heteroátomo incluiría -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3) -N(CH2CH3)2, N-pirrolidinilo, y N-piperidinilo. El término "alquilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, ningún doble o triple enlace de carbono-carbono, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo adicional, es decir, en adición al átomo de nitrógeno en el punto de unión, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un alquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "alquenilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono no aromático, un total de n átomos de carbono, 4 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroá.tomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un alquenilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Los ejemplos de los grupos alquenilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo también incluyen los grupos de alquenil-amino y alquil-(alquenil)-amino. El término "alquenilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, y cuando menos un doble enlace de carbono-carbono no aromático, pero ningún triple enlace de carbono-carbono, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que tiene además un total de n átomos de carbono, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo adicional, es decir, en adición al átomo de nitrógeno en el punto de unión, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquenilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un alquenilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "alquinilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono, un total de n átomos de carbono, cuando menos un átomo de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquinilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un alquinilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo alquinil-amino incluye los grupos dialquinil-amino y alquil-(alquinil)-amino. El término "alquinilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono no aromático, que tiene además una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, y que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo adicional, es decir, en adición al átomo de nitrógeno en el punto de unión, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "alquinilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un alquinilo de N átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "arilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno en el punto de unión, que además tiene cuando menos una estructura de anillo aromático unida al átomo de nitrógeno, en donde la estructura de anillo aromático contiene solamente átomos de carbono, que además tiene un total de n átomos de carbono, seis o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El término "arilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un arilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo aril-amino no sustituido por heteroátomo incluye los grupos diaril-amino y alquil-(aril)-amino. El término "arilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, cuando menos un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo adicional, es decir, en adición al átomo de nitrógeno en el punto de unión, en donde cuando menos uno de los átomos de carbono se incorpora en una o más estructuras de anillo aromático, además en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl , Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un arilo de 6 a 10 átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El término "arilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un arilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo aril-amino sustituido por heteroátomo incluye los grupos aril-amino.
El término "aralquilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene 1 ó 2 átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene un total de n átomos de carbono, en donde cuando menos 6 de los átomos de carbono forman una estructura de anillo aromático que contiene solamente átomos de carbono, 8 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo tiene de 7 a 10 átomos de carbono. El término "aralquilo de n átomos de carbono-amino no sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un aralquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. Un grupo aralquil-amino incluye los grupos diaralquil-amino. El término "aralquilo de n átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene cuando menos 1 ó 2 átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo adicional, es decir, en adición al átomo de nitrógeno en el punto de unión, en donde cuando menos uno de los átomos de carbono se incorpora en un anillo aromático, además en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl , Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono-amino sustituido por heteroátomo tiene de 7 a 10 átomos de carbono. El término "aralquilo de n átomos de carbono-amino sustituido por eteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un aralquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "aralquil-amino sustituido por heteroátomo" incluye el término "heteroaralquil-amino". El término "amido de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo carbonilo unido por medio de su átomo de carbono al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que tiene además un total de n átomos de carbono, uno o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de oxígeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un amido de un 1 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "amido de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un acilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "amido" incluye los grupos N-alquil-amido, N-aril-amido, N-aralquil-amido, acil-amino, alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, y ureido. El grupo -NHCOCH3, es un ejemplo de un grupo amido no sustituido por heteroátomo. El término "amido de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo carbonilo unido por medio de su átomo de carbono al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que tiene además un total de n átomos de carbono aromáticos o no aromáticos, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo adicional en adición al oxígeno del grupo carbonilo, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un amido de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "amido de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un acilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El grupo -NHC02CH3, es un ejemplo de un grupo amido sustituido por heteroátomo. El término "sulfonamido de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo sulfonilo unido por medio de su átomo de azufre al átomo de nitrógeno, que tiene además una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene un tota] de n átomos de carbono, uno o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de oxígeno, un total de un átomo de nitrógeno, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un amido de 1 a 10 átomos de carbono no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "amido" incluye los grupos N-alquil-sulfonamido, N-aril-sulfonamido, N- aralquil-sulfonamido, sulfonil-amino, alquil-sulfonamino, y aril-sulfonamido. El grupo -NHS(0)2CH3 es un ejemplo de un grupo sulfonamido no sustituido por heteroátomo. El término "sulfonamido de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo sulfonilo unido por medio de su átomo de azufre al átomo de nitrógeno, que tiene además una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que además tiene un total de n átomos de carbono aromáticos o no aromáticos, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, cuando menos un heteroátomo adicional en adición a los átomos de azufre y oxígeno del grupo sulfonilo, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un sulfonamido de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo -NHS(0)2OCH3 es un ejemplo de un grupo sulfonamido sustituido por heteroátomo. El término " t i o a I q u i I o de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un alquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El grupo -SCH3 es un ejemplo de un grupo tioalquilo no sustituido por heteroátomo. El término "tioalquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un alquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroatomo, como se define ese término anteriormente. El término "tioalquenilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo -SR, en donde R es un aiquenilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se ese término anteriormente. El término "tioalquenilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un aiquenilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "tioalquinilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un alquinilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "tioalquinilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un alquinilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "ti oa ri lo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un arilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo como se define ese término anteriormente. El grupo -SC6H5 es un ejemplo de un grupo tioarilo no sustituido por heteroátomo. El término "tioarilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ares un arilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "tioaralquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un aralquilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El grupo -SCH2C6H5, es un ejemplo de un grupo aralquilo no sustituido por heteroátomo. El término "tioaralquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un aralquilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "tioaci lo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAc, en donde Ac es un acilo de n átomos de carbono no sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El grupo SCOCH3 es un ejemplo de un grupo tioacilo no sustituido por heteroátomo. El término "tioacilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAc, en donde Ac es un acilo de n átomos de carbono sustituido por heteroátomo, como se define ese término anteriormente. El término "alquilo de n átomos de carbono-sililo no sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de silicio como el punto de unión, que tiene además uno, dos, o tres átomos de carbono saturados unidos al átomo de silicio, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que contiene un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, 5 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de silicio, y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sililo no sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Un grupo alquil-sililo incluye los grupos dialquil-amino. Los grupos -Si(CH3)3 y -Si(CH3)2C(CH3)3, son ejemplos de los grupos alquil-sililo no sustituidos por heteroátomo. El término "alquilo de n átomos de carbono-sililo sustituido por heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de silicio como el punto de unión, que además tiene cuando menos uno, dos, o tres átomos de carbono saturados unidos al átomo de silicio, ningún doble o triple enlace de carbono-carbono, que además tiene una estructura cíclica o acíclica lineal o ramificada, que tiene además un total de n átomos de carbono, todos los cuales son no aromáticos, 0, 1, o más de un átomo de hidrógeno, y cuando menos un heteroátomo adicional, es decir, en adición al átomo de silicio en el punto de unión, en donde cada heteroátomo adicional se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en N, O, F, Cl, Br, I, Si, P, y S. Por ejemplo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-sililo sustituido por heteroátomo tiene de 1 a 10 Publicación Internacional Número . El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, se refiere a las sales de los compuestos de esta invención son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas mediante la reacción de un compuesto de esta invención con un ácido inorgánico u orgánico, o con una base orgánica, dependiendo de los sustituyentes presentes sobre los compuestos de la invención. Los ejemplos de los ácidos inorgánicos que se pueden utilizar para preparar las sales farmacéuticamente aceptables incluyen: ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, y similares. Los ejemplos de los ácidos orgánicos que se pueden utilizar para preparar las sales farmacéuticamente aceptables incluyen: ácidos mono- y d¡-carboxílicos alifáticos, tales como ácido oxálico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos alcanoicos sustituidos por fenil-heteroátomo, ácidos sulfúricos alifáticos y aromáticos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de los ácidos inorgánicos u orgánicos, por lo tanto, incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, mono-fosfato ácido, di-fosfato ácido, metafosfato, pirofosfato, yodhidrato, fluorhidrato, acetato, propionato, formato, oxalato, citrato, lactato, p-toluen-sulfonato, metan-sulfonato, maleato, y similares. Otras sales adecuadas son conocidas por un experto ordinario en este campo. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas también se pueden formar mediante la reacción de los agentes de la invención con una base orgánica, tal como metil-amina, etil-amina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares. Otras sales adecuadas son conocidas por un experto ordinario en este campo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales formadas entre los grupos carboxilato o sulfonato que se encuentran sobre algunos de los compuestos de esta invención, y cationes inorgánicos, tales sodio, potasio, amonio, o calcio, o los cationes orgánicos como isopropil-amonio, trimetil-amonio, tetrametil-amonio, e imidazolio. Se debe reconocer que el anión o catión particular que forme una parte de cualquier sal de esta invención no es crítico, siempre que la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable, y siempre que el anión o el catión no contribuya a calidades o efectos indeseados. Además, las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por los expertos en la materia, y se pueden utilizar dentro del alcance de la invención. Los ejemplos adicionales de las sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos de preparación y uso se presentan en Farmaceutical Salts: Properties, Selection and Use - A Handbook (2002), el cual se incorpora a la presente como referencia. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" pretende incluir los organismos vivos en los que puedan presentarse ciertas condiciones como se describen en la presente. Los ejemplos incluyen seres humanos, monos, reses, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas, y especies transgénicas de los mismos. En una modalidad preferida, el paciente es un primate. En una modalidad todavía más preferida, el primate es un ser humano. Otros ejemplos de los sujetos incluyen los animales experimentales, tales como ratones, ratas, perros, gatos, cabras,' ovejas, cerdos, y reses. El animal experimental puede ser un modelo animal para un trastorno, por ejemplo, un ratón transgénico con una neuropatología de tipo Alzheimer. Un paciente puede ser un humano que sufra de una enfermedad neurodegenerativa, tal como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. Como se utiliza en la presente, el término "IC50" se refiere a una dosis inhibidora que es el 50 por ciento de la máxima respuesta obtenida. Como se utiliza en la presente, el término "soluble en agua" significa que el compuesto se disuelve en agua cuando menos hasta el grado de 0.010 moles/litro, o se clasifica como soluble de acuerdo con la precedencia de la literatura. Como se utiliza en la presente, "predominantemente un enantiómero" significa que el compuesto contiene cuando menos el85 por ciento de un enantiómero, o más preferiblemente cuando menos el 90 por ciento de un enantiómero, o de una manera muy preferible cuando menos el 95 por ciento de un enantiómero, o muy preferiblemente cuando menos el 99 por ciento de un enantiómero.
De una manera similar, la frase "sustancialmente libre de otros isómeros ópticos" significa que la composición contiene cuando mucho el 5 por ciento de otro enantiomero o diaestereomero, más preferiblemente el 2 por ciento de otro enantiomero o diaestereomero, y de una manera muy preferible el 1 por ciento de otro enantiomero o diaestereomero. Como se utiliza en la presente memoria descriptiva, "un" o "uno" puede significar uno o más. Como se utiliza en la presente en las reivindicaciones, cuando se utilizan en conjunto con la palabra "que comprende" o "que tiene", las palabras "un" o "uno" pueden significar uno o más de uno. Como se utiliza en la presente, "otro" puede significar cuando menos un segundo o más. Otras abreviaturas utilizadas en la presente son como sigue: DMSO, sulfóxido de dimetilo, ¡NOS, sintasa de óxido nítrico inducible; COX-2, ciclo-oxigenasa-2; NGF, factor de crecimiento nervioso; IBMX, ¡sobutil-metil-xantina; FBS, suero bovino fetal; GPDH, deshidrogenasa de 3-fosfato de glicerol; RXR, receptor retinoide X; TGF-ß, factor de crecimiento transformante-ß; IFN-?, interferón-?; LPS, lipopolisacárido endotóxico bacteriano; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; I L- ß , interleucina-1 ß; GAPDH, deshidrogenasa de gliceraldehído-3-fosfato, MTT, bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difenil-tetrazolio; TCA, ácido tricloro-acético; HO-1, oxigenasa heme inducible. III. Ácido cafeico, sus Derivados y sus Análogos. La presente invención proporciona compuestos de tipo cafeico para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, tales como cáncer. Los compuestos de la presente invención se pueden anteriormente, en la breve descripción de la invención, en las reivindicaciones, así como en los Ejemplos que se encuentran más adelante. IV. Enfermedades Proliferativas Celulares. El término "enfermedades proliferativas celulares" se refiere a los trastornos resultantes de un crecimiento anormalmente incrementado y/o incontrolado de las células en un organismo multicelular, que da como resultado daño (por ejemplo, malestar o una expectativa de vida disminuida) al organismo multicelular. Las enfermedades proliferativas celulares pueden presentarse en animales o en seres humanos. El cáncer es una enfermedad proliferativa celular, y ciertas modalidades de la presente invención se dirigen hacia el tratamiento del cáncer. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar una amplia variedad de estados cancerosos, incluyendo, por ejemplo, melanoma, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pulmonar microcelular, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, cáncer de sangre, cerebro, piel, ojo, legua, encías, neuroblastoma, de cabeza, cuello, de mama, pancreático, renal, óseo, testicular, de ovarios, mesotelioma, cervical, gastrointestinal, linfoma, de colon, y/o de vejiga. El cáncer puede comprender un tumor hecho de células de cáncer. Estos estados cancerosos pueden incluir células que sean cancerosas, pre-cancerosas, y/o malignas. También se anticipa que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también para tratar enfermedades proliferativas celulares diferentes del cáncer. Otras enfermedades proliferativas celulares que se pueden tratar en ciertas modalidades de la presente invención incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, arterioesclerosis, lesiones pre-neoplásicas (por ejemplo, hiperplasia adenomatosa, neoplasia intraepitelial prostática), carcinoma in situ, leucoplacia pilosa oral, y/o soriasis, y las formas variantes de soriasis, incluyendo artritis soriática, otras condiciones inflamatorias de la piel, tales como urticaria, eczema, dermatitis atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células básales, carcinoma de escamosas, melanoma maligno, dermatitis seborreica, rosácea, otros trastornos autoinmunes hiperactivos, tales como artritis reumatoide, hepatitis activa crónica, tiroiditis de Hashimoto, lupus, trastornos del tejido conectivo, trastornos del tejido conectivo mixtos, y enfermedades inflamatorias neurológicas, tales como esclerosis múltiple, leucoencefalitis inflamatoria. Los compuestos de la presente invención pueden funcionar mediante la inhibición selectiva de la fosforilación de STAT3, como se ha descrito en Iwamaru y colaboradores, (2006), el cual se incorpora a la presente como referencia. En estos estudios, el WP1066, un inhibidor estructuralmente relacionado con AG490, pero significativamente más potente y activo, contra el glioma maligno humano U87-MG y las células U373-MG in vitro e in vivo. Se mostró que los valores IC50 para WP1066 son de 5.6 µ? en las células U87-MG, y de 3.7 µ? en las células U373-MG, lo cual representa aumentos de 18 veces y de 8 veces en la potencia, respectivamente, sobre aquélla del AG490. El Bax activado por WP1066, suprimió la expresión de c-myc, Bcl-XL, y Mcl-1, e indujo la apoptosis. La administración intraperitoneal sistémica de WP1066 en ratones inhibió de una manera significativa (P<0.001) el crecimiento de los xenoinjertos de glioma maligno subcutáneo, durante el período de seguimiento de 30 días. El análisis inmunohistoquímico de los tumores separados reveló que los niveles de STAT3 fosforilado en el grupo de tratamiento con WP1066, permanecieron inhibidos a las tres semanas después de la inyección final de WP1066, mientras que los tumores del grupo de control expresaron altos niveles de STAT3 fosforilado. Los compuestos de la presente invención pueden ser inclusive más potentes que WP1066. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 34, se demostró que el compuesto WP1193 inhibe la fosforilación de STAT3 más potentemente de lo que lo inhibe el WP1066. Dada la similitud estructural entre los compuestos de la presente invención y los compuestos probados en Iwamaru y colaboradores, 2006, la invención contempla que los compuestos de la presente invención son efectivos para tratar una variedad de tipos de cáncer, incluyendo: gliomas malignos humanos, los cuales son las malignidades más comunes en el cerebro, y tumores astrocíticos de los grados II a IV de la Organización Mundial de la Salud (2002). La invención contempla además que los compuestos de la presente invención serán útiles para tratar los tumores en donde se active constitutivamente STAT3, tales como los cánceres descritos en Yu y Jove (2004), el cual se incorpora a la presente como referencia. Estos tumores incluyen tumores sólidos, tales como cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de ovario, cáncer pulmonar, cáncer pancreático y cáncer de próstata, y tumores de la sangre, tales como mieloma múltiple, leucemias (por ejemplo, dependiente de HPLV-I, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica granular grande), y linfomas (por ejemplo, relacionado con EBV/Burkitt, microsis fungoides, linfoma de células-T cutáneo, linfoma no de Hodgkin, y linfoma macrocelular anaplásico). También se espera que los compuestos de la presente invención sean capaces de penetrar en la barrera hematoencefálica, basándose en su similitud estructural con WP1066. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar enfermedades diferentes de las enfermedades híper-proliferativas. Por ejemplo, ciertos compuestos WP pueden ser útiles para el tratamiento de hipertrofia e isquemia (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,433,018), así como de infección por hepatitis B (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,420,338). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de otras enfermedades, incluyendo hipertrofia, isquemia, y una infección viral (por ejemplo, infección por hepatitis B), soriasis y las formas variantes de soriasis, incluyendo artritis soriática, otras condiciones inflamatorias de la piel tales como urticaria, eczema, dermatitis atópica, granuloma anular, angiomas, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, dermatitis seborreica, rosácea, otros trastornos autoinmunes hiperactivos tales como artritis reumatoide, hepatitis activa crónica, tiroiditis de Hashimoto, lupus, trastornos del tejido conectivo, trastornos del tejido conectivo mixtos, y enfermedades inflamatorias neurológicas, tales como esclerosis múltiple, leucoencefalitis inflamatoria. V. Composiciones Farmacéuticas. Los compuestos anti-tumorales de esta invención se pueden administrar para aniquilar ciertas células involucradas en una enfermedad proliferativa celular, tales como células tumorales, mediante cualquier método que permita el contacto del ingrediente activo con el sitio de acción del agente en el tumor. Se pueden administrar mediante cualesquiera métodos convencionales disponibles para utilizarse en conjunto con productos farmacéuticos, ya sea como ingredientes terapéuticamente activos individuales, o en una combinación de ingredientes terapéuticamente activos. Se pueden administrar solos, pero en general se administran con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con base en la vía de administración seleccionada y en la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones acuosas de la presente invención tendrán una cantidad efectiva de los compuestos para aniquilar o hacer más lento el crecimiento de las células de cáncer. Estas composiciones generalmente se disolverán o se dispersarán en un vehículo o medio acuoso farmacéuticamente aceptable. Los términos "compuestos AG" y "compuestos WP" se refieren a los ejemplos específicos de la presente invención. Las frases "farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" se refieren a las entidades moleculares y composiciones que no produzcan una reacción adversa, alérgica, u otra reacción indeseada cuando se administren a un animal, o a un ser humano, como sea apropiado. Como se utiliza en la presente, "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotónicos y retardantes de absorción, y similares. El uso de estos medios y agentes para las instancias farmacéuticas activas es bien conocido en este campo. Excepto hasta donde cualquier medio o agente convencional sea incompatible con los ingredientes activos, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporaren las composiciones ingredientes activos complementarios, tales como otros agentes contra el cáncer. En adición a los compuestos formulados para administración parenteral, tal como inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, tabletas u otros sólidos para administración oral; cápsulas de liberación en tiempo; y cualquier otra forma actualmente utilizada, incluyendo cremas, lociones, enjuagues bucales, inhalantes, vehículos de lípido, liposomas, y similares. A. Administración Parenteral. Los compuestos activos con frecuencia se formularán para administración parenteral, por ejemplo, se formularán para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea, o inclusive intraperitoneal. La preparación de una composición acuosa que contenga una antraciclina de la presente invención como un ingrediente activo, será conocida por los expertos en la materia, a la luz de la presente divulgación. Típicamente, estas composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para utilizarse con el fin de preparar soluciones o suspensiones después de la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Las soluciones de los compuestos activos como la base libre o como sales farmacológicamente aceptables, se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo, tal como hidroxi-propil-celulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos, y en aceite. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. En algunas formas, será deseable formular los compuestos en una forma de sal, generalmente para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad, y para proporcionar una forma de fármaco activo más fácilmente asimilada. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos que se forman a partir de la acidificación de una solución de antraciclina sustituida, con ácidos fisiológicamente tolerados adecuados. Los ácidos fisiológicamente tolerados adecuados son ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido amido-sulfúrico, ácido benzoico, ácido tartárico, y ácido pamoico. Típicamente, estas formas de sal del compuesto activo se proporcionarán o se mezclarán antes de usarse. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate, o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril, y debe ser fluida hasta el grado en que exista un fácil paso por la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debe conservar contra la acción contaminante de los microorganismos, tales como bacterias y hongos. Los compuestos activos se pueden formular en una composición en una forma neutra o de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido, las cuales se forman con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o con los ácidos orgánicos, tales como ácido acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en una composición que comprenda liposomas o cualquier otro vehículo lípido. Los liposomas incluyen: liposomas multivesiculares, liposomas multilamelares, y liposomas unilamelares. El vehículo también puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de la dispersión, y mediante el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede provocar mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro de sodio. Se puede provocar una absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que demoren la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado, con diferentes de los otros ingredientes enumerados en lo anterior, como se requieran, seguido por esterilización filtrada. En términos generales, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diferentes ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contenga el medio de dispersión básico, y los otros ingredientes requeridos de aquéllos enumerados en lo anterior. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada estéril del mismo. En ciertos casos, las formulaciones terapéuticas de la invención también se podrían preparar en formas adecuadas para administración tópica, tal como en cremas y lociones. Estas formas se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades asociadas con la piel, tales como diferentes sarcomas. Después de la formulación, las soluciones se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación, y en una cantidad tal que sea terapéuticamente efectiva. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como el tipo de soluciones inyectables descritas anteriormente, pudiéndose emplear inclusive cápsulas de liberación de fármaco y similares. Para la administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución debe ser adecuadamente regulada, si es necesario, y el diluyente líquido se hace primero isotónico con suficiente suero o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intraperitoneal. En relación con esto, el medio acuoso estéril que se puede emplear será conocido por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación. Por ejemplo, se podría disolver una dosificación en 1 mililitro de solución de NaCI isotónica, y se agrega a 1,000 mililitros de fluido de hipodermóclisis, o se inyecta en el sitio propuesto de la infusión (véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 15a Edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580). Se presentará necesariamente alguna variación en la dosificación, dependiendo de la condición del sujeto que se esté tratando. La persona responsable de la administración, en cualquier caso, determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. B. Administración Oral. En ciertas modalidades, los compuestos activos se pueden administrar oralmente. Esto se contempla para los agentes que son en general resistentes, o que se han hecho resistentes, a la proteólisis mediante las enzimas digestivas. Se contempla que estos compuestos incluyen todos los compuestos o fármacos que están disponibles en la forma de tabletas del fabricante, y los derivados y análogos de los mismos. Para administración oral, los compuestos activos se pueden administrar, por ejemplo, con un diluyente inerte, o con un vehículo comestible asimilable, o se pueden encerrar en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o se pueden comprimir en tabletas, o se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, los compuestos activos se pueden incorporar con excipientes, y se pueden utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Estas composiciones y preparaciones deben contener cuando menos el 0.1 por ciento del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, desde luego, se puede variar, y convenientemente puede ser de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuestos activos en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y similares, también pueden contener los siguientes: un aglutinante, como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; excipientes, tales como difosfato de calcio; un agente desintegrante, tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa, o sacarina, o un agente saborizante, tal como menta, aceite de hierbabuena, o saborizante de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, en adición a los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros diferentes materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas, se pueden recubrir con shellac, azúcar, o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener a los compuestos activos con sacarosa como un agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como con servadores, un tinte y un saborizante, tal como saborizante de cereza o de naranja. Des luego, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. En adición, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Después de la formulación, los compuestos se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea terapéuticamente efectiva. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como aquéllas descritas más adelante, en los ejemplos específicos. VI. Terapias. Uno de los principales desafíos en la oncología de la actualidad, es el tratamiento efectivo de un tumor dado. Los tumores son con frecuencia resistentes a las terapias tradicionales. Por consiguiente, se está dirigiendo una gran cantidad de esfuerzo para encontrar un tratamiento eficaz del cáncer. Una manera de lograr esto es mediante la combinación de nuevos fármacos con las terapias tradicionales. En el contexto de la presente invención, se contempla que se podrían emplear las terapias que utilizan los compuestos en combinación con cirugía, quimioterapia, radioterapia, y/o una terapia genética. "Cantidades efectivas" o una "cantidad terapéuticamente relevante", son las cantidades de un compuesto suficientes para producir un beneficio terapéutico (por ejemplo, efectivas para inhibir, disminuir, reducir, o abrogar de otra manera reproduciblemente el crecimiento de una célula de cáncer). Una cantidad efectiva, en el contexto del tratamiento de un sujeto, es suficiente para producir un beneficio terapéutico. El término "beneficio terapéutico", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier cosa que promueva o mejore el bienestar del sujeto con respecto al tratamiento médico de la enfermedad proliferativa celular del sujeto. Una lista de ejemplos no exhaustivos de esto incluye la extensión de la vida del paciente por cualquier período de tiempo; la disminución o demora en el desarrollo neoplásico de la enfermedad; la disminución en la hiperproliferación; la reducción en el crecimiento del tumor; la demora de las metástasis; la reducción en la velocidad de proliferación de una célula de cáncer, célula tumoral, o cualquier otra célula hiperproliferativa; la inducción de apoptosis en cualquier célula tratada o en cualquier célula afectada por una célula tratada; y/o una disminución en el dolor del sujeto, que se pueda atribuir a la condición del paciente. Los siguientes Ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Los expertos en este campo deben apreciar que las técnicas dadas a conocer en los siguientes Ejemplos representan las técnicas descubiertas por el inventor por funcionar bien en la práctica de la invención, y por lo tanto, se puede considerar que constituyen los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica, a la luz de la presente divulgación, deben apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas que se dan a conocer, y todavía se puede obtener un resultado igual o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. EJEMPLO 1 Método General para la Síntesis de los Compuestos El siguiente esquema muestra un método para la preparación de un análogo de ácido cafeico específico. Mediante la utilización de los análogos del material de partida indicado, una persona experta en la materia puede emplear este método para hacer otros análogos de ácido cafeico.
Preparación de piridinas 2-metil-1 -óxido-6-sustituidas. Se agregó peróxido de hidrógeno (1 mililitro del 35 por ciento en peso/volumen, 10 milimoles) a una solución del compuesto de piridina (10 milimoles) en ácido acético glacial (6 mililitros), y la mezcla se calentó a 70-80°C con agitación durante 3 horas. Se agregó una alícuota adicional del 35 por ciento (peso/volumen) de H202, y la reacción se dejó proceder durante 9 horas a 70-80°C. El volumen de la mezcla de reacción se redujo al vacío, se agregó agua (2 mililitros), la mezcla se concentró al vacío, y el residuo se hizo alcalino utilizando Na2C03 seco. Se agregó cloroformo (5 mililitros), esta mezcla se dejó reposar a 25°C durante 5 minutos, y se removieron el Na2C03 y el NaOAc insolubles mediante filtración. El secado del filtrado (sulfato de sodio) y la remoción del solvente al vacío, dieron el producto objetivo. El rendimiento dependiente del sustituyente en la posición 2 es del 55 por ciento al 85 por ciento. Los productos sin purificación adicional se utilizaron en el siguiente paso. Método general para la preparación de piridinas 2-(acetoxi-metil)-6-sustituidas. Una solución de la piridina 2-metil-1 -óxido-3-sustituida (6 milimoles) en anhídrido acético (4.32 gramos 42 milimoles, 4 mililitros), se puso a reflujo durante 1 hora. Se agregó etanol (3 mililitros) a la mezcla de reacción, y la reacción se dejó proceder a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada, se vertió en agua (10 mililitros), y se neutralizó con NaHC03 acuoso al 10 por ciento. La extracción con éter (25 mililitros, dos veces), el lavado del extracto con solución de salmuera (10 mililitros), el secado de la fracción orgánica (sulfato de sodio), y la remoción del solvente al vacío, dieron un residuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo (70/30, volumen/volumen) como eluyente, proporcionó el producto respectivo como un aceite, el cual se utilizó subsiguientemente para la preparación de las piridinas 2-hidroxi-metil-6-sustituidas. Método general para la preparación de piridinas 2-hidroxi-metil-6-sustituidas. Una mezcla de una piridina 2-(acetoxi-metil)-6-sustituida (5 milimoles), NaOH 1N (6 mililitros), y MeOH (12 mililitros) se agitó a 25°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30mililitros). La extracción con acetato de etilo (50 mililitros, dos veces), el lavado del extracto de EtOAc con salmuera (10 mililitros), el secado de la fracción de acetato de etilo (Na2S04), y la remoción del solvente al vacío, dieron el residuo. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexanos/acetato de etilo (60/40, volumen/volumen) como eluyente, proporcionó el producto respectivo como un aceite, el cual subsiguientemente se utilizó para la preparación de los 2-piridin-carboxialdehídos 6-sustituidos. Método general para la preparación de los 2-piridin-carboxilaldeh id os 6-sustituidos. Una solución de H3PO4 anhidro en sulfóxido de dimetilo (1.5 mililitros de 1.0M) se agregó a una solución de la 2-(hidroxi-metil)-piridina 6-sustituida (3 milimoles) y ?,?-diciclohexil-carbodi-imida (1.86 gramos, 9 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (7 mililitros), y la reacción se dejó proceder con agitación a 25°C durante 1.5 horas. La diciclohexil-urea precipitada se filtró, el sólido filtrado se lavó con éter (15 mililitros), y el lavado de agua se extrajo con éter (30 mililitros, dos veces). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros), la fracción orgánica se secó (sulfato de sodio), y el solvente se removió al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando éter/hexanos (40/60, volumen/volumen) como eluyente, para proporcionar el producto respectivo. Preparación del ligando: (S)-2-amino-3-metil-1 ,1 -difenil-butan-1 -ol. Una solución de bromuro de fenil-magnesio (3.0M, 600 mililitros, 1.7 moles) en dietil-éter, se agitó a 0°C, y se diluyó con tetrahidrofurano (300 mililitros), seguido por la adición en porciones del clorhidrato de metil-éster de L-valina (50 gramos, 0.298 moles), mientras que se mantenía la temperatura debajo de 10°C. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución de cloruro de amonio helada. Se agregaron a la mezcla dietil-éter (500 mililitros) y acetato de etilo (500 mililitros). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se volvió a extraer con terbutil-metil-éter (1 litro). Las fases orgánicas combinadas se agitaron a 0°C, y se acidificaron lentamente con ácido clorhídrico al 35 por ciento (aproximadamente 40 mililitros) y agua. El precipitado de clorhidrato así formado se filtró y se enjuagó con terbutil-metil-éter. Luego la mezcla se absorbió en dicloro-metano (1 litro) y agua (1 litro), y se basificó a 0°C con hidróxido de sodio al 35 por ciento (aproximadamente 50 mililitros). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se volvió a extraer con dicloro-metano (1 litro). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, y luego con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. Después de la cristalización a partir de isopropil-éter, se obtuvo el (S)-2-amino-3-metil-1 ,1-difenil-butan-1-ol (61 gramos, 87 por ciento). Síntesis de las aminas enantioméricas. Una solución del (S)-2-amino-3-metil-1 , 1 -difenil-butan-1 -ol (47 milimoles, 12 gramos) en tetrahidrofurano (80 mililitros) se agitó a una temperatura debajo de 30°C, seguido por la adición lenta de una solución de borano-tetrahidrofurano (1M, 95 mililitros). La temperatura se dejó elevarse a la temperatura ambiente, durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se agitó a 0°C, y se agregó la solución de la anf/-ciclopropil-(fenil)-metamina-bencil-oxima pura (19 milimoles, 5 gramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros). Después de agitar la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se trató con ácido clorhídrico (2M, 100 mililitros). La mezcla se agitó durante 16 horas, luego se basificó a 0°C mediante la adición de hidróxido de sodio al 35 por ciento (100 mililitros), seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. La amina se purificó mediante LC (sistema de purificación BIOTAGE SP1), utilizando cloroformo:metanol (gradiente de hasta el 25 por ciento de metanol), para dar 2.1 gramos de la (S)-ciclopropil-(fenil)-metanamina, rendimiento del 72 por ciento. Preparación del ciano-acetato de etilo. La mezcla del ácido ciano-acético (1 milimol), alcohol etílico (1 mililitro), y ácido p-toluen-sulfónico (0.1 milimoles) se puso a reflujo con tolueno (20 mililitros) durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y luego con agua hasta quedar neutra. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado y los solventes se removieron, y el éster crudo se destiló bajo presión reducida a 97-98°C/21.3 hPa (16 mmHg). Rendimiento del 72 por ciento. Preparación de las N-(fenil-alquil)-cinamidas (Procedimiento General). La mezcla de la (S)-ciclopropil-(fenil)-metanamina (4.12 gramos, 28 milimoles) y ciano-acetato de etilo (9.4 gramo, 84 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se preparó y se agitó bajo reflujo durante 4 horas. El progreso de la reacción se monitoreó mediante el método de TLC. Después de que se completó la reacción, el solvente se evaporó a sequedad. El producto se purificó utilizando LC (sistema de purificación Biotage SP1), para dar 4.08 gramos (68n por ciento) de la N-((S)-ciclopropil-(fenil)-meil-2-isociano-acetamida como un intermediario. Una mezcla de la N-((S)-ciclopropil-(fenil)-meil-2-isociano-acetamida (1 milimol), 2-piridin-carboxaldehído 6-sustituido (1 milimol), y piperidina (catalítica, 1 gota) en acetonitrilo (50 mililitros), se preparó y se puso a reflujo durante 24 horas. El solvente se evaporó a sequedad, y el producto se purificó utilizando LC (sistema de purificación Biotage SP1), para dar el WT1140 (WP1193), como un polvo blanco (50 por ciento). Síntesis de WP1204 WP1204 Síntesis de la N-((S)-1 -fenil-etil)-acrilamida. La S-(a)-metil-bencil-amina (6 mililitros) se disolvió en dicloro-metano seco (10 mililitros), se enfrió a 0°C, y luego se agregó por goteo cloruro de acroílo (4 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se evaporó el solvente a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hexanos, hexanos:acetato de etilo, 9:1, para dar, con un buen rendimiento, la N-((S)-1 -fenil-etil)-acrilamida pura. Síntesis de la (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-N-((S)-1 -fenil-etil)-acrilamida. A la solución de la trifenil-fosfina (0.496 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó acetato de paladio (0.245 milimoles) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se agregaron 2,6-dibromo-piridina (12.7 milimoles) seguida por N-((S)-1 -fenil-etil)-acrilamida (14.0 milimoles) y trietil-amina (35.9 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 7 horas. La mayor parte del solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó HCI diluido, y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. El agente de secado y el solvente se removieron, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando hexanos y hexanos:acetato de etilo, 2:1, como eluyentes, para dar el producto puro con un buen rendimiento. EJEMPLO 2 Cambios Químicos en RMN de los Compuestos Seleccionados Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente. WP1082 (2E)-N-bencil-2-ciano-3-(ciclohex-3-enil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm 7.78 (d, 1H, J = 10.5 Hz, H-3), 7.40 - 7.32 (m, 5H, H aromático a partir de bencilo), 6.54 (bs, 1H, NH), 5.79 (m, 1H, H-3'), 5.71 (dddd, 1H, J = 11.8 Hz, J = 6.4 Hz, J = 4.3 Hz, J = 2.0 Hz, H-4'), 3.01 - 2.93 (m, 1H, H-1'), 4.57 (d, 2H, J = 5.7 Hz, CH2 a partir de bencilo), 2.23 - 2.14 (m, 3H, 2', 2', 6'), 2.05 - 2.00 (m, 1H, 6'), 1.86 - 1.83 (m, 1H, 6'), 1.66 - 1.60 (m, 2H, 5', 5'). WP1193 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((S)-ciclopropil-(fenil)-metil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.22 (s, 1H, H-3), 7.68 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, J = 6.3 Hz, H-4'), 7.60 (d, 1H, J = 6.3 Hz, H-5'), 7.59 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-3'), 7.43 - 7.28 (m, 5H, fenilo), 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz, NH), 4.53 (dd, 1H, J = J = 8.5 Hz, H-1"), 1.37 - 1.23 (m, 1H, H-2"), 0.74 -0.64 (m, 2H, CH2-ciclopropilo), 0.55 - 0.42 (m, 2H, CH2-ciclopropilo). WP1145 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((S)-1,2-difenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.13 (s, 1H, H-3), 7.66 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.3 Hz, H-4'), 7.58 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 1.1 Hz, H-5'), 7.56 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, J = 1 Hz, H-3'), 7.39 - 7.11 (m, 10H, fenilo), 6.93 (d, 1H, J = 7.3 Hz, NH), 5.38 (ddd, 1H, J = J =7.7 Hz, J = 14.4 Hz, H-1"), 3.25 (dd, H, J = 14.3 Hz, J = 6.4 Hz, H-2"), 3.17 (dd, H, J = 14.3 Hz, J = 6.4 Hz, H-2"). WP1159 (E)-3-(6-bromo-pirid i n-2-il)-2-ciano-N-(2-fenoxi-etil)-acri lamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.22 (s, 1H, H-3), 7.67 (dd, 1H, J = J = 7.5 Hz, H-4'), 7.61 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-5'), 7.58 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-3'), 7.32 - 7.27 (m, 3H, fenilo), 7.04 (bs, 1H, NH), 7.00 - 6.91 (m, 2H, fenilo), 4.14 (t, 2H, J = 5.1 Hz, H-2"), 3.85 (dd, 2H, J = 10.7 Hz, J = 5.1 Hz, H-1"). WP1163 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((R)-ciclopropil-(fenil)-metil)-acri lamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.19 (s, 1H, H-3), 7.66 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 6.4 Hz, H-41), 7.575 (d, 1H, J = 6.4 Hz, H-5'), 7.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H-3'), 7.41 - 7.26 (m, 5H, fenilo), 7.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz, NH), 4.50 (dd, 1H, J = J = 8.3 Hz, H-1"), 1.35 - 1.23 (m, 1H, H-2"), 0.72 -0.62 (m, 2H, CH2-ciclopropilo), 0.54 - 0.40 (m, 2H, CH2-ciclopropilo). WP1164 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((S)-ciclobutil-(fenil)-metil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.18 (s, 1H, H-3), 7.65 (dd, 1H, J = J = 7.5 Hz, H-4'), 7.57 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-5'), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H-3'), 7.36 - 7.24 (m, 5H, fenilo), 6.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz, NH), 5.05 (dd, 1H, J = J = 9.0 Hz, H-1"), 2.78 (dd, 1H, J = J = 9.0 Hz, H-2"), 2.16 -1.75 (m, 6H, CH2 a partir de ciclobutilo). WP1166 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((S)-ciclohexil-(fenil)-metil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.19 (s, 1H, H-3), 7.68 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 7.3 Hz, ?-4'), 7.59 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 1.1 Hz, H-5'), 7.58 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, J = 1.1 Hz, H-3'), 7.40 - 7.29 (m, 5H, fenilo), 6.90 (d, 1H, J = 9.2 Hz, NH), 4.87 (dd, 1H, J = J = 8.5 Hz, H-1"), 1.93 - 0.9 (m, 10 H, H-ciclohexilo). WP1167 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((1S,2R)-2,3-dihidro-2-hidroxi-1 H-inden-1 -il)-acrilamida. 1H R N (DMSO-d6, d) ppm: 8.25 (s, 1H, H-3), 8.24 (d, 1H, J = 8.2 Hz, NH), 7.96 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, Hz, H-4"), 7.89 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, H-5'), 7.82 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, H-3'), 7.27 -7.21 (m, 4H, H aromático a partir de indeno), 5.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH), 5.34 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 5.2 Hz, H-1"), 4.53 (ddd, 1H, J = 8.2 Hz, J = 4.7 Hz, J = 1.3 Hz, H-2"), 3.13 (dd, 1H, J = 16.4 Hz, J = 5.3 Hz, H-3"), 2.87 (d, 1H, J= 16.4 Hz, H-3"). WP1168 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((1 R,2S)-2,3-dihidro-2-hidroxi- 1 H-inden- 1 -H)-acrilamida. 1H RMN (DMSO-d6, d) ppm: 8.25 (s, 1H, H-3), 8.24 (d, 1H, J = 8.2 Hz, NH), 7.96 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, Hz, H-4").7.90 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, H-5"), 7.82 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, H-3'), 7.29 -7.21 (m, 4H, H aromático a partir de indeno), 5.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz, OH), 5.33 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 5.2 Hz, H-1"), 4.54 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, J = 1.8 Hz, H-2"), 3.13 (dd, 1H, J = 16.4 Hz, J = 5.2 Hz, H-3"), 2.87 (dd, 1H, J= 16.4 Hz, J = 1.3 Hz, H-3"). WP1169 (E)-N-benzhidr i l-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-acr ¡lamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.24 (s, 1H, H-3), 7.67 (dd, 1H, J = J = 7.6 Hz, H-4'), 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-5'), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-3'), 7.40 - 7.27 (m, 10H, fenilo), 7.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz, NH), 6.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, H-1"). WP1179 (E)-2-ciano-3-(6-metil-piridin-2-il)-N-((S)-1-fenil-etil)-acrilamida). H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.29 (s, 1H, H-3), 7.70 (dd, 1H, J = J = 7.7 Hz, H-4'), 7.44 - 7.26 (m, 7H, H-3', H-51 y fenilo), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz, NH), 5.28 (dt, 1H, J = 14.4 Hz, J = 6.9 Hz, H-1"), 2.66 (s, 3H, Me a partir de metil-piridina), 1.63 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me). WP1180 (E)-2-ciano-3-(6-metil-piridin-2-il)-N-((R)-1-fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.29 (s, 1H, H-3), 7.70 (dd, 1H, J = J = 7.8 Hz, H-4'), 7.44 - 7.26 (m, 7H, H-3', H-5' y fenilo), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz, NH), 5.16 (dt, 1H, J = 14.2 Hz, J = 7.1 Hz, H-1"), 2.66 (s, 3H, Me a partir de metil-piridina), 1.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz, Me). WP1196 (E)-2-ciano-3-(1 H-imidazol-2-il)-N-((S)-1-fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 11.25 (bs, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, H-3), 7.44 -7.26 (m, 7H, H-2', H-3' y fenilo), 7.00 (bs, 1H, NH), 6.76 (d, 1H, J = 6.6 Hz, NHCO), 5.20 (dt, 1H, J = 14.0 Hz, J = 7.1 Hz, H-1"), 1.63 (d, 3H, J = 7.1 Hz, Me). WP1203 (E)-2-ciano-3-ciclododecil-N-((S)-1 -fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 7.33 - 7.20 (m, 6H, H-3 y fenilo), 6.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz, NH), 5.16 (dt, 1H, J = 14.4 Hz, J = 7.0 Hz, H-1"), 2.76 (ddd, 2H, J = J = 7.0 Hz, J = 3.5 Hz, H-2' ó H-12'), 2.54 (dd, 2H, J = J = 7.6 Hz, H-2' ó H-12'), 1.69 - 1.37 (m, 22H, H-1\ Me y ciclododecilo). WP1225 (E)-3-(6-cloro-piridin-2-il)-2-ciano-N-((R)-ciclopropil-(fenil)-metil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.25 (s, 1H, H-3), 7.79 (dd, 1H, J = J = 7.9 Hz, H-4'), 7.57 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-5'), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H-3'), 7.43 - 7.31 (m, 5H, fenilo), 7.0 (d, 1H, J = 7.5 Hz, NH), 4.54 (dd, 1H, J = J = 8.5 Hz, H-1"), 1.37 - 1.26 (m, 1H, H-2"), 0.75 - 0.65 (m, 2H, CH2-ciclopropilo), 0.58 - 0.44 (m, 2H, CH2-ciclopropilo). WP1246 Acetato de (6-((E)-2-((S)-ciclopropil-(fenil)-metil-carbamoil)-2-ciano-vinil)-piridin-2-il)-metilo. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.28 (s, 1H, H-3), 7.83 (dd, 1H, J = J = 7.8 Hz, H-4'), 7.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-5'), 7.45 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-3'), 7.43 - 7.29 (m, 5H, fenilo), 7.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz, NH), 5.34 (s, 2H, CH2Ac), 4.53 (dd, 1H, J = J = 8.4 Hz, H-1"), 2.22 (s, 3H, Ac), 1.37 - 1.26 (m, 1H, H-2"), 0.71 - 0.67 (m, 2H, CH2-ciclopropilo), 0.53 - 0.45 (m, 2H, CH2-ciclopropilo). WP1267 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((R)-ciclobutil-(fenH)-metil)- acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.20 (s, 1H, H-3), 7.68 (dd, 1H, J =8.0 Hz, J = 7.1 Hz, H-41), 7.59 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 1.0 Hz, H-5'), 7.58 (d, 1H, J = 7.5 Hz', J = 1.0 Hz, H-3'), 7.38 - 7.26 (m, 5H, fenilo), 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NH), 5.08 (dd, 1H, J = J = 9.8 Hz, H-1"), 2.85 - 2.76 (m, 1H, H-2"), 2.16 - 1.78 (m, 6H, CH2 a partir de ciclobutilo). WP1268 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((S)-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-acr i lamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.22 (s, 1H, H-3), 7.71 (dd, 1H, J = J = 7.65 Hz, H-4'), 7.66 (d, 1H, J = 7.65 Hz, H-5'), 7.63 (d, 1H, J = 7.65 Hz, H-3'), 7.40 - 7.28 (m, 5H, fenilo), 6.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz, NH), 4.4 -4.37 (m, 1H, H-1"), 3.83 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 3.6 Hz, CH2P ), 3.75 (dd, 1H, J = 11 Hz, J = 4.9 Hz, CH2Ph), 3.08 (dd, 1H, J = 13.75 Hz, J = 7.15 Hz, CH2OH), 3.01 (dd, 1H, J = 13.75 Hz, J = 7.15 Hz, CH2OH), 2.22 (bs, 1 H, OH). WP1269 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((R)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.26 (s, 1H, H-3), 7.71 (dd, 1H, J = J = 7.65 Hz, H-4'), 7.66 (d, 1H, J = 7.65 Hz, H-5'), 7.64 (d, 1H, J = 7.65 Hz, H-3'), 7.45 - 7.38 (m, 5H, fenilo), 7.27 (bs, 1H, NH), 5.29 - 5.26 (m, 1H, H-1"), 4.05-4.04 (m, 2H, CH2OH), 2.06 (bs, 1H, OH). WP1271 (E)-2-ciano-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-N-((S)-1-fenil-etil)-acrilam¡da. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.61 (ddd, 1H, J = 9.4 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.5 ??, ?-6'), 8.51 (s, 1H, H-3), 8.31 (m, 1H, H-4'), 7.42 - 7.26 (m, 6H, H-5' y fenilo), 6.54 (d, 1H, J - 7.2 Hz, NH), 5.25 (dt, 1H, J = 14.1 Hz, J = 6.8 Hz, H-1"), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me). WP1272 (E)-2-ciano-N-((S)-ciclopropil-(fenil)-metil)-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.63 (ddd, 1H, J = 9.4 Hz, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, H-6'), 8.51 (s, 1H, H-3), 8.37 (m, 1H, H-41), 7.41 - 7.27 (m, 6H, H-5' y fenilo), 6.77 (d, 1H, J = 7.1 Hz, NH), 4.51 (dd, 1H, J = J = 8.3 Hz, H-1"), 1.35 - 1.23 (m, 1H, H-2"), 0.73 - 0.41 (m, 4H, CH2, a partir de ciclopropilo). WP1280 (E)-2-ciano-3-(3-fluoro-piridin-4-il)-N-((S)-1-fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H-2'), 8.59 (d, 1H, J = 5.1 Hz, H-6'), 8.52 (d, 1H, J = 0.6 Hz, H-3), 7.95 (dd, 1H, J = J = 5.4 Hz, H-5'), 7.42 - 7.29 (m, 5H, fenilo), 6.59 (d, 1H, J = 6.6 Hz, NH), 5.25 (dd, 1H, J = J = 7.2 Hz, H-1"), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me). WP1282 (E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-N-((R)-ciclopentil-(fenil)-metil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.16 (s, 1H, H-3), 7.65 (dd, 1H, J = J =8.0 Hz, H-4'), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5'), 7.55 (d, 1H, J = 8.00 Hz, H-3'), 7.36 - 7.28 (m, 5H, fenilo), 6.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz, NH), 4.86 (dt, 1H, J = J = 9.5 Hz, H-1"), 2.37 (ddd, 1H, J = J = 10.2 Hz, J = 5.1 Hz, H-2"), 1.92 - 1.18 (m, 8H, CH2 a partir de ciclopentilo).
WP1283 (E)-3-(3-bromo-piridin-4-il)-2-ciano-N-((S)-1-fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.87 (s, 1H, H-2'), 8.67 (d, 1H, J = 5.1 Hz, H-6'), 8.53 (s, 1H, H-3), 7.79 (dd, 1H, J = J = 5.1 Hz, H-5'), 7.41 -7.29 (m, 5H, fenilo), 6.61 (d, 1H, J = 7.2 Hz, NH), 5.25 (dt, 1H, J = 14.2 Hz, J = 7.2 Hz, H-1"), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me). WP1284 (E)-3-(5-bromo-piridin-3-il)-2-ciano-N-((S)-1 -fenil-etil)-acri lamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.86 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H-6'), 8.79 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H-2'), 8.46 (dd, 1H, J = J = 2.1 Hz, H-4'), 8.26 (s, 1H, H-3), 7.42 - 7.29 (m, 5H, fenilo), 6.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 5.25 (dt, 1H, J = 14.1 Hz, J = 6.9 Hz, H-1"), 1.62 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me). WP1285 (E)-3-(2-bromo-piridin-3-il)-2-ciano-N-((S)-1-fenil-etil)-acrilamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.59 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-3), 8.47 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 1.8 Hz, H-6'), 8.28 (ddd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz, J= 0.6 Hz, H-4'), 7.41 (ddd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 4.8 Hz, J = 0.6 Hz, H-5'), 7.39 - 7.29 (m, 5H, fenilo), 6.55 (d, 1H, J = 7.5 Hz, NH), 5.25 (dt, 1H, J = 14.1 Hz, J = 7.2 Hz, H-1"), 1.62 (d, 3H, J = 7.2 Hz, Me). WP1286 (E)-3-(6-bromo-piridin-3-il)-2-ciano-N-((S)-1-fenil-etil)-acr ¡lamida. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H-2'), 8.27 (s, 1H, H-3), 8.23 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, H-4'), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-5'), 7.35 - 7.26 (m, 5H, fenilo), 6.56 (d, 1H, J = 6.9 Hz, NH), 5.24 (dt, 1H, J = 14.1 Hz, J = 7.2 Hz, H-1"), 1.61 (d, 3H, J = 7.2 Hz, Me). WP1293 Acetato de (R)-2-((E)-3-(6-bromo-p¡r¡din-2-il)-2-ciano-acrilamido)-2-fenil-etilo. 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 8.19 (s, 1H, H-3), 7.67 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, H-4'), 7.59 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, H-5'), 7.58 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz, H-3'), 7.41 - 7.21 (m, 5H, fenilo), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz, NH), 5.40 (dt, 1H, J = 11.4 Hz, J = 6.0 Hz, H-1"), 4.43 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2OAc), 2.08 (s, 3H, OAc). WP1302 Pivalato de (R)-2-((E)-3-(6-bromo-piridin-2-il)-2-ciano-acrilamido)-2-fenil-etilo. ? RMN (CDCI3, d) ppm: 8.19 (s, 1H, H-3), 7.67 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 6.3 Hz, H-4'), 7.59 (d, 1H, J = 6.3 Hz, H-5'), 7.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-3'), 7.38 - 7.30 (m, 5H, fenilo), 7.26 (d, 1H, J = 6.5 Hz, NH), 5.43 (dt, 1H, J = 11.4 Hz, J = 5.4 Hz, H-1"), 4.43 (d, 2H, J = 5.4 Hz, CH20), 2.08 (s, 9H, CH3). Síntesis del WP1201 {(S)-N-((E)-2-(6-bromo-piridin-2-il)-vin¡l-sulfonil)-1-fenil- etanamina).
Se disolvió cloruro de 2-cloro-etan-sulfonilo (5.7 milimoles, 930 miligramos) en dicloro-metano (10 mililitros). La solución obtenida se enfrió a -78°C. Se agregó trietil-amina (TEA), (5.7 milimoles, 0.8 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, y luego durante 45 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se agregó la mezcla de (S)-metil-bencil-amina (5.7 milimoles, 690 miligramos) y trietil-amina (5.7 milimoles, 0.8 mililitros) en dicloro-metano (10 mililitros). Se continuó la agitación a -78°C durante 20 minutos adicionales, luego se removió el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron a sequedad, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía LC (sistema de purificación ISCO LC), utilizando un gradiente de hexanos:acetato de etilo hasta el 50 por ciento de acetato de etilo como eluyente, para dar 0.78 gramos de la sulfonamida (A) (rendimiento del 65 por ciento). Se disolvió la trifenil-fosfina (1.1 milimoles, 28 miligramos) en ?,?-dimetil-formamida (3 mililitros). Se agregó acetato de paladio (II) (0.53 milimoles, 113.5 miligramos), y la mezcla se agitó bajo argón durante 5 minutos. Se agregaron sulfonamida (A) (2.8 milimoles, 600 miligramos), 2,6-dibromo-piridina (2.8 milimoles, 640 miligramos), trietil-amina (1 mililitro), y ?,?-dimetil-formamida (3 mililitros), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y luego se diluyó con agua (50 mililitros). La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, tres veces). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. El producto se purificó mediante LC (sistema de purificación BIOTAGE LC), utilizando un gradiente de hexanos:acetato de etilo hasta el 50 por ciento de acetato de etilo como eluyente, para dar 460 miligramos del WP1201 (rendimiento del 45 por ciento). 1H RMN (CDCI3, d) ppm: 7.55 (dd, 1H, J =8.0Hz, J = 7.4 Hz, H-4'), 7.46 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 0.9 Hz, H-5') 7.33 - 7.20 (m, 5H, fenilo), 7.17 (dd, 1H, J = 7.4 Hz, J = 0.9 Hz, H-3'), 7.17 (d, 1H, J = 14.9 Hz, H-3), 7.09 (d, 1H, J = 14.9 Hz, H-2), 4.80 (d, 1H, J = 7.1 Hz, NH), 4.62 (dt, 1H, J = 13.8 Hz, J = 6.9 Hz, H-1"), 1.59 (d, 3H, J = 6.9 Hz, Me). EJEMPLO 3 Métodos Generales de Ensayo Cultivos Celulares Las líneas celulares de glioblastoma U87 y cáncer pancreático, AsPc-1, Panc-1, Colo357-FG, y Colo357-L3.6, se mantuvieron en DMEM con suero bovino fetal al 10 por ciento (FBS), 100 miligramos/mililitro de estreptomicina, y 100 Unidades/mililitro de penicilina en C02 al 5 por ciento a 37°C. Las líneas celulares tumorales se mantuvieron en DMEM con suero bovino fetal al 10 por ciento (FBS), 100 microgramos/mililitro de estreptomicina, y 100 Unidades Internacionales/mililitro de penicilina en C02 al 5 por ciento a 37°C. AsPc-1: Una línea celular de tumor pancreático humano establecida a partir de las ascitas de un paciente con adenocarcinoma de la cabeza o el páncreas histopatológicamente confirmado. Véase Chen y colaboradores (1982). Panc-1: Una línea celular epitelioide iniciada a partir de un carcinoma pancreático humano de origen de células ductales. Véase Lieber y colaboradores (1975). Colo357 se derivó a partir de una metástasis de un adenocarcinoma pancreático. Véase Morgan y colaboradores (1980).
Colo357-FG y Colo357-L3: Colo357-FG, una metástasis de nodos linfáticos regional producida por una variante de crecimiento rápido en el 58 por ciento de ratones sin pelo después del implante subcutáneo y del crecimiento. También produjo metástasis hepática en el 64 por ciento, y metástasis pulmonar en el 43 por ciento de los ratones sin pelo, después del implante intraesplénico de las células tumorales. Véase Vezeridis y colaboradores (1990). Colo357-L3.5, establecida mediante pasos en secuencia de una línea celular de cáncer pancreático humano a través del hígado del ratón sin pelo. Véase Vezeridis y colaboradores (1992). Se utilizaron las líneas de células tumorales de melanoma humana WM793 de diferentes etapas de progreso, y se hicieron sus análisis biológico y molecular. Véase Satyamoorthy y colaboradores (1997). Ensayo de Citotoxicidad Para los ensayos de citotoxicidad, se aplicaron 1,500 células tumorales a placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos, en un medio completo. Después de 20 horas, se agregó medio fresco conteniendo diferentes concentraciones de WP1066. El número de células se contó después de 72 horas, utilizando el ensayo MTS (Kit de Ensayo de Proliferación Celular No Radioactivo Promega CelITiter AQ, Madison, Wl, EUA), midiendo la absorbencia a 490 nanómetros con un lector de placas de 96 pozos. Los datos se presentan como la inhibición relativa de la proliferación más la desviación estándar de ocho mediciones. El número de células en la presencia de sulfóxido de dimetilo se tomó como el 100 por ciento. Ensayo de Apoptosis. Se aplicaron 6x105 células de cáncer pancreático cultivadas a platos de 100 milímetros durante 24 horas antes del tratamiento. En seguida del tratamiento con diferentes tiempos y concentraciones de WP1066 o de sulfóxido de dimetilo (solvente), las células se tiñeron con Anexina V-FTIC. La fluorescencia se cuantificó en un FACScan Becton Dickinson (San José, CA) para cuando menos 10,000 eventos. Análisis Wester blot. Las células de cáncer pancreático cultivadas tratadas con diferentes tiempos y concentraciones de los compuestos WP o con sulfóxido de dimetilo (solvente) se lisaron en regulador de lisis, y se fraccionaron cantidades iguales de extractos de proteína mediante electroforesis en gel de poliacrilamida-dodecil-sulfato de sodio, y se transfirieron a las membranas Hybond-P. Las membranas se inmunomancharon utilizando STAT3 fosfo-específico, STAT3 total, Bcl-xL, survivina, PARP, caspasa 8, y anticuerpos de GADPH. Los anticuerpos primarios se visualizaron con anticuerpos conjugados con peroxidasa de cabra anti-conejo o de cabra anti-ratón, utilizando un sistema de quimiluminiscencia mejorado (ECF), y un Molecular Dynamics Storm, Fosfolmager.
Todas las composiciones dadas a conocer y reivindicadas en la presente se pueden hacer y ejecutar sin una indebida experimentación, a la luz de la presente divulgación. Aunque las composiciones y métodos de esta invención se han descrito en términos de las modalidades preferidas, será evidente para los expertos en la materia que se pueden aplicar variaciones a las composiciones y en los pasos o en las secuencias de pasos del método descrito en la presente, sin apartarse del concepto, espíritu, y alcance de la invención. De una manera más específica, será evidente que ciertos agentes que están tanto químicamente como fisiológicamente relacionados, se pueden utilizar para sustituir a los agentes descritos en la presente, mientras que se lograrían resultados iguales o similares. Todos estos sustitutos similares y modificaciones evidentes para los expertos en este campo se consideran dentro del espíritu, alcance, y concepto de la invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
REFERENCIAS Las siguientes referencias, hasta el grado en que proporcionen los procedimientos de ejemplo u otros detalles complementarios para los estipulados en la presente, se incorporan específicamente a la presente como referencia. Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,433,018. Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,420,338. Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,426,366. Arbel y colaboradores, Am. J. Obstet. Gynecol, 188(5):1283-90, 2003. Bharti y colaboradores, J. Immunol., 171 (7):3863-387 , 2003. Burdelya y colaboradores, Mol. Cáncer Ther., 1(11 ) :893-9, 2002. Catlett-Falcone y colaboradores, Immunity, 70(1): 105-15, 1999. Chen y colaboradores, In Vitro, 18(1):24-34, 1982. Constantin y colaboradores, Eur. J. Immunol, 28(11 ):3523-9, 1998. Hallek y colaboradores, Blood, 91(1 ) :3-2 , 1998. Hideshima y colaboradores, J. Biol. Chem., 277(19):16639-47, 2002. Iwamarul y colaboradores, Oncogene, 1-10, 2006.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: en donde R, es -H o ciano, y R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo; en donde X, es halógeno, y R3 es cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; en donde X2 es halógeno, y R4 es hidroxiio o aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo; en donde: X3 es halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo, R5 es -H o ciano, y R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; en donde: X4 es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo, R7 es -H o ciano, y R8 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; en donde: X5 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo, R9 es -H o ciano, y Río es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; en donde: A es -C(O)- ó -Si(Oz)-, y X6 es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, R es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; en donde: R 2 es ciclododecilo, ¡midazolilo, o ciclohexenilo, R13 es -H, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por heteroátomo o no sustituido por heteroátomo, cicloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aciloxilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono; y en donde: X7 es halógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituidos por heteroátomo o no sustituidos por heteroátomo, F es: y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, amina-N-óxidos, imina-N-óxidos, tautómeros, e isómeros ópticos de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X, o X2 se seleccionan a partir del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, y -I. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona a partir de un grupo que consiste en hidroxilo, acetoxilo, y 2,2-dimetil-propioniloxilo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X3 o X4 se seleccionan a partir del grupo que consiste en metoxilo, -F, -Cl, -Br, y -i- 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 o R8 se seleccionan a partir del grupo que consiste en metilo y ciclopropilo. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X5 se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo y acetoxi-metilo. 9. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde A es -S(02)-. 10. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: (WP1332) sustancialmente libre de otros enantiomeros. 11. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 12. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 13. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 14 El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula sustancialmente libre de otros enantiómeros. 15. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 16. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 17. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: (WP1286) sustancialmente libre de otros enantiomeros. 18. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 19. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 20. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 21. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 22. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 23. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 24. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 25. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 26. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 27. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 28. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: (WP1269) sustancialmente libre de otros enantiomeros. 29. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 30. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 31. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 32. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 33. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 34. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 35. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 36. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene Fórmula: (WP1179) sustancialmente libre de otros enantiómeros. 37. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 38. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiómeros. 39. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: (WP1167) sustancialmente libre de otros enantiomeros. 40. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 41. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 42. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 43. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 44. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 45. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: sustancialmente libre de otros enantiomeros. 46. El compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la Fórmula: 47. Un compuesto que comprende la fórmula química: en donde: A se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(O)-y -so2-; se selecciona a partir del grupo que consiste en ciclododecilo, en donde: X1t X2, X3, y X4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, acetoxilo, alquil-acetoxilo, -OH, tri halo-metilo, y -N02; ?? se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -OH, y -N02; y R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquil-arilo, halógeno, hidrógeno, -OH, -NO2, tioéter, amino, -SH, y -NH2; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en: en donde Z3 es un alquilo divalente; y en donde ^ = 1, 2, 3, ó 4; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, -CN, amina sustituida, -CH2S-alquilo, alquilo, y -CH2N3; en donde: R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente ; partir del grupo que consiste en: monosacárido, derivado de monosacárido, polisacárido, derivado de polisacárido, arilo, y alquil-arilo; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en -NH, -S-, y -O-, y X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo superior, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloaril-alquilo, alquil-arilo, arilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alquil-éster, alquil-éster-alquilo, alquil-acetoxilo, o ariloxilo; con la condición de que, si R4 = -CN, amina sustituida, -CH2S-alquilo, alquilo, o -CH2N3, entonces se selecciona a partir del grupo que consiste en: ciclododecilo, R3 es: en donde X5 o X6 es alquilo superior, hidroxilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo; cicloalquilo, cicloaril-alquilo, alquil-arilo, alquil-éster, alquil-éster-alquilo, alquil-acetoxilo, o ariloxilo. 48. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R4 es - CN. 49. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R es hidrógeno. 50. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R2 es hidrógeno. 51. El compuesto de la reivindicación 47, en donde Z3 es - 52. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R, se selecciona a partir del grupo que consiste en: 53. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R, es 54. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R, es 55. El compuesto de la reivindicación 47, en donde Ri es 56. El compuesto de la reivindicación 47, en donde es 57. El compuesto de la reivindicación 56, en donde Xi es halógeno. 58. El compuesto de la reivindicación 57, en donde el halógeno es -Br. 59. El compuesto de la reivindicación 57, en donde el halógeno es -Cl. 60. El compuesto de la reivindicación 56, en donde X, es alquilo. 61. El compuesto de la reivindicación 60, en donde el alquilo es -CH3. 62. El compuesto de la reivindicación 56, en donde Xi es alquil-acetoxilo. 63. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R-¡ es: 64. El compuesto de la reivindicación 63, en donde X, es halógeno. 65. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el halógeno es -F. 66. El compuesto de la reivindicación 64, en donde el halógeno es -Br. 67. El compuesto de la reivindicación 63, en donde X, es 11 I metoxilo. 68. El compuesto de la reivindicación 63, en donde X2 es halógeno. 69. El compuesto de la reivindicación 68, en donde el halógeno es -Br. 70. El compuesto de la reivindicación 47, en donde Ri es: 71. El compuesto de la reivindicación 70, en donde X, es halógeno. 72. El compuesto de la reivindicación 71, en donde el halógeno es -Br. 73. El compuesto de la reivindicación 71, en donde el halógeno es -F. 74. El compuesto de la reivindicación 47, en donde A es -C(O)-. 75. El compuesto de la reivindicación 47, en donde A es -so2-. 76. El compuesto de la reivindicación 47, en donde Z es -NH-. 77. El compuesto de la reivindicación 47, en donde Z es -O-. 78. El compuesto de la reivindicación 47, en donde A es -C(O)-, y Z es -NH-. 79. El compuesto de la reivindicación 47, en donde A es -C(O)-, y Z es -O-. 80. El compuesto de la reivindicación 47, en donde A es -S02-, y Z es -NH-. 81. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 82. El compuesto de la reivindicación 81, en donde cualquiera de X5 o X6 se selecciona independientemente o juntos a partir de un grupo que consiste en: hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH3, -CH2OH, ciclopentilo, -CH2OAc, -CH2OC(0)C(CH3)3, -CH2C6H5, ciclohexilo, y arilo. 83. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R5 es: 84. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en un alquil-arilo que tiene la estructura: un arilo que tiene la estructura: en donde m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7; y en donde X5 y X6 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidróg alquilo, en donde R7, Re, R9, R10. y R se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, -OH, trihalo-metilo, y -N02. 85. El compuesto de la reivindicación 47, en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 86. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, el cual comprende administrar a un sujeto, una cantidad de un primer compuesto, efectiva para tratar la enfermedad proliferativa celular, en donde el primer compuesto es ácido cafeico, el bencil-éster de ácido cafeico, o un compuesto de las reivindicaciones ó 47. 1 87. El método de la reivindicación 86, en donde el sujeto es un mamífero. 88. El método de la reivindicación 87, en donde el mamífero es un ser humano. 89. El método de la reivindicación 86, en donde el primer compuesto está comprendido en un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 90. El método de la reivindicación 86, en donde la enfermedad proliferativa celular es cáncer. 91. El método de la reivindicación 90, en donde el cáncer es melanoma, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pulmonar microcelular, cáncer de pulmón, hepatocarcinoma, retinoblastoma, astrocitoma, glioblastoma, leucemia, cáncer de la sangre, cerebro, piel, ojo, lengua, encías, neuroblastoma, de cabeza, cuello, mama, pancreático, renal, óseo, testicular, de ovarios, mesotelioma, cervical gastrointestinal, linfoma, de colon, o de vejiga. 92. El método de la reivindicación 86, en donde la enfermedad proliferativa celular es artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, restenosis, arterioesclerosis, una lesión pre-neoplásica, carcinoma in situ, leucoplacia pilosa oral, o soriasis. 93. El método de la reivindicación 86, en donde se reduce la activación de STAT3 en una célula del sujeto. 94. El método de la reivindicación 86, en donde se reduce la expresión de c-myc en una célula del sujeto. 95. El método de la reivindicación 86, en donde el primer compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente relevante de un segundo compuesto. 96. El método de la reivindicación 95, en donde el segundo compuesto es un compuesto contra el cáncer. 97. El método de la reivindicación 86, en donde el primer compuesto se administra en combinación con cirugía, terapia de radiación, o terapia genética.
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