MX2008008706A - Composicion liquida concentrada de hormona tiroides - Google Patents

Abstract

Esta invención es dirigida generalmente a composición farmacéutica líquida que comprende al menos una hormona de tiroides (particularmente una composición además comprende al menos un compuesto de ciclo dextrina), un proceso para elaborar tal composición, y un método para utilizar la composición para tratar una condición relacionada con función de hormona de tiroides impar.

Description

COMPOSICION LIQUIDA CONCENTRADA DE HORMONA TIROIDES Campo de la Invención Esta invención está dirigida generalmente a las composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden por lo menos una hormona tiroides (particularmente composiciones que además comprenden por lo menos un compuesto de ciclodextrina), los procesos para hacer estas composiciones, y métodos para usar tales composiciones para tratar condiciones asociadas a la función deteriorada de la hormona tiroides. Antecedentes de la Invención Las hormonas tiroides se conocen por ser útiles en el tratamiento de condiciones asociadas a la función deteriorada de la hormona tiroides. La actividad deteriorada de la tiroides puede, por ejemplo, ocurrir espontáneamente o ser el resultado del retiro quirúrgico de la glándula tiroides, de la tiroiditis, o de la función disminuida secundaria a la degeneración pituitaria que resulta en hipotiroidismo. Las condiciones secundarias al hipotiroidismo incluyen mixedema, cretinismo, y obesidad. Las hormonas tiroides son generalmente inestables e insuficientemente solubles en agua para el uso en muchas composiciones líquidas convencionales. Por lo tanto, varias formas de dosificación sólidas (por ejemplo, tabletas) se han utilizado para administrar estos agentes. Las formas de dosificación líquidas (particularmente soluciones acuosas), sin embargo, son a menudo más convenientes para administrarse (particularmente a, por ejemplo, animales de compañía) comparado con las tabletas y otras formas de dosificación sólidas. Las hormonas tiroides incluyen, por ejemplo, levotiroxina. La levotiroxina es un aminoácido yodado de la glándula tiroides que ejerce un efecto estimulante en el metabolismo. Kendall, J. Am. Med. Assoc, 64, p. 2042 (1915). La levotiroxina también se conoce como L-tiroxina; L-T4; 0-(4-hidroxi-3,5-diiodofenil)-3,5-diiodotirosina; y L-3,5,3',5'-tetraiodotironina. Esta, está disponible comercialmente bajo varios nombres comerciales, incluyendo Synthroid, Levothroid, Levoxyl, Unithroid, y Soloxine.

Cuando es utilizada para tratar un desorden de la tiroides, la levotiroxina es administrada a menudo en la forma de una sal de sodio: Tales sales incluyen, por ejemplo, pentahidrato de levotiroxina sódica (número CAS: 6106-07-06) e hidrato de levotiroxina sódica (número CAS: 25416-65-3). La levotiroxina sódica ha sido utilizada convencionalmente en forma de tableta que tiene una unidad de dosis de aproximadamente 0.1 mg por tableta. La Publicación de Solicitud Patente internacional No. WO 95/20955 trata sobre composiciones líquidas que comprenden una hormona tiroides, que incluye la levotiroxina sódica. Esas composiciones contienen según se informa 40% a 96% de etanol (en volumen) y 4% a 50% de agua (en volumen), y tienen un pH desde 9 a 12. Varias ciclodextrinas han sido reportadas para mejorar la solubilidad de compuestos escasamente solubles en agua. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,407,079 trata sobre composiciones farmacéuticas que comprenden la inclusión de compuestos escasamente solubles en agua o fármacos inestables en agua con éteres o ésteres de ß-ciclodextrina. Y la Patente Norteamericana No. 4,983,586 trata sobre el uso de una composición que comprende de 20% a 50% de hidroxipropil-ß-ciclodextrina en un método para disminuir la precipitación de un fármaco lipofílico o lábil en agua cerca del sitio y/o de los órganos de la inyección después de la administración parenteral.

La Patente Norteamericana No. 5,955,105 trata sobre composiciones de levotiroxina que comprenden una ß-ciclodextrina. Esas composiciones, sin embargo, se caracterizan por ser composiciones sólidas, es decir, menos de 4.5%. (en peso) de agua. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/19703 trata sobre composiciones farmacéuticas orales, parenterales, y transdermales que comprenden levotiroxina sódica y una a-ciclodextrina , ß-ciclodextrina, o ?-ciclodextrina . El documento WO 97/19703 reporta que la ?-ciclodextrina proporcionó la mayor mejora en la solubilidad acuosa para L-tiroxina sódica del las cilcodextrinas probadas. El documento WO 97/19703 reporta que ß-ciclodextrina 2-hidroxipropilada y maltosilo-P-ciclodextrina no fueron "agentes" de solubilización factibles para la tiroxina, puesto que no mejoraran perceptiblemente la solubilidad acuosa de la tiroxina incluso en concentraciones más altas aplicadas. Continúa existiendo una necesidad de formulaciones líquidas de la hormona tiroides para administración oral que, por ejemplo, permitan la dosificación constante, sean simples de administrar, y/o se mantengan estables. La siguiente invención describe estas formulaciones, así como los métodos para hacer y usar estas formulaciones.

Breve Descripción de la Invención Esta invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden una hormona tiroides solubilizada en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones tienden a ser estables a temperaturas típicas de almacenaje, y son particularmente útiles para la administración oral. Brevemente, por lo tanto, esta invención está dirigida, en parte, a una composición farmacéutica líquida que comprende por lo menos una hormona tiroides, hidroxipropil- -ciclodextrina ("HPBCD"), y por lo menos 5% (en peso) de agua. En modalidades generalmente preferidas, la composición comprende además una solución tampón. En algunas modalidades, el pH es por lo menos aproximadamente de 8. En algunas modalidades, la concentración de HPBCD es por lo menos 1% (en peso). Esta invención también está dirigida, en parte, a un método para usar esta composición para tratar una condición asociada con la función deteriorada (es decir, deficiente) de la hormona tiroides en un animal. Esta invención también está dirigida, en parte, al uso de esta composición para hacer un medicamento para tratar un trastorno asociado con la función deteriorada de la hormona tiroides en un animal. Esta invención también está dirigida, en parte, a un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica. En algunas modalidades, por ejemplo, el proceso comprende combinar la levotiroxina sódica con una solución acuosa que comprende una solución tampón y HPBCD. La composición comprende por lo menos 5% (en peso) de agua. Otras ventajas de la invención de los solicitantes serán evidentes al experto en la técnica con la lectura de esta especificación.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas. Esta descripción detallada de las modalidades preferidas está pensada solamente para informar a otros expertos en la técnica de la invención de los solicitantes, sus principios, y su uso práctico de modo que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, conforme puedan ser mejor adaptadas a los requisitos de un uso particular. Esta descripción detallada y sus ejemplos específicos, mientras que indican modalidades preferidas de esta invención, son deseadas solamente para propósitos de ilustración. Esta invención, por lo tanto, no está limitada a las modalidades preferidas descritas en esta especificación, y puede ser modificada de diversos modos. De acuerdo con esta invención, los solicitantes descubrieron sorprendentemente que una composición líquida acuosa que comprende HPBCD como agente complejante puede actuar, particularmente en la presencia de una solución tampón, como un solvente que es conveniente para hacer una composición de la hormona tiroides líquida estable. Los solicitantes han descubierto que este sistema de solvente/solución tampón es particularmente conveniente en un pH de por lo menos 8. En algunas modalidades, por ejemplo, el pH es de 8 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11. En otras modalidades, el pH es por lo menos aproximadamente de 9. En algunas modalidades, por ejemplo, el pH es de aproximadamente 9 a aproximadamente 12, de aproximadamente 9 a aproximadamente 10.5, de aproximadamente 10 a aproximadamente 10.5, o de aproximadamente 10.1 a aproximadamente 10.3. Las hormonas tiroides generalmente útiles en las composiciones de esta invención comprenden, por ejemplo, uno o más de los siguientes: levotiroxina; L-3,5,3'-triiodotironina (también conocida como "liotironina" o "LT3"); L-3,3',5'-triiodotironina (también conocida como "LrT3").; L-3,5-diiodotironina (también conocida como "LT2"); o mezclas de las mismas. Según es utilizado en esta patente, el término "hormona tiroides" incluye una hormona por sí misma, así como cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales de sodio) de la hormona. Las hormonas tiroides pueden existir como una o más formas polimórficas (por ejemplo, una o más formas cristalinas, formas amorfas, fases, soluciones sólidas, y/o mezclas de las mismas), y las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse de una forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de una hormona tiroides y/o de una mezcla de la misma. Las hormonas tiroides también pueden existir en la forma de solvatos (por ejemplo, hidratos), y las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar de un solvato de la hormona tiroides y/o de la mezcla del mismo.

Las hormonas tiroides pueden prepararse sintéticamente como el 1 -enantiómero biológicamente activo, o pueden aislarse directamente de la glándula tiroides de animales. La concentración de la hormona tiroides en las composiciones de esta invención variará según, por ejemplo, 'la unidad de dosis o el volumen deseado, y la(s) hormona(s) tiroides particular que se utilice. Típicamente, la concentración de la hormona tiroides será de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 2.0 mg/ml, particularmente cuando la hormona comprende levotiroxina. En algunas modalidades, la concentración es aproximadamente de 1.0 mg/ml. Los ciclodextrinas ("CDs") pueden prepararse de almidones usando la enzima CD-glucosil transferasa. Existen tres diversas clases de CDs: a-, ß-, ?-CD. Estos consisten en 6, 7, u 8 unidades de glucopiranosa, respectivamente, conectadas con los enlaces -1,4 glucosídicos. Las tres ciclodextrinas difieren en peso molecular, solubilidad en agua, y diámetro de la cavidad. Estos compuestos pueden formar complejos de inclusión con otros compuestos. Estos complejos de inclusión tienen diferentes características, dependiendo de la CD. Debe ser observado que otras modificaciones en la molécula de CD también pueden hacerse con las substituciones convenientes. Por ejemplo, en caso de que de heptakis-2,6-di-0-metil-P-CD ("DIMEB"), dos grupos hidroxi de cada unidad de glucosa son metilados, mientras que en el caso de ß-CD aleatoriamente metilados ("RAMEB"), los grupos hidroxi son substituidos aleatoriamente por grupos metoxi, de los cuales el grado de metilación es alrededor de 1, 8. La hidroxialquilación de ciclodextrinas también da lugar a una solubilidad acuosa mejorada, como se conoce para los derivados hidroxipropilados e hidroxietilados de ciclodextrina. Szejtli, J. Cyclodextrin Technology, p. 51 (Kluwer Academia Publ., 1988). Una ciclodextrina hidroxialquilada es hidroxipropil-ß-ciclodextrina (o "HPBCD"), que generalmente es 2-hidroxipropil-3-ciclodextrina. La 2-hidroxipropil- -ciclodextrina también es identificada como "hidroxipropilbetadex" (nombre de la Farmacopea Europea). Tiene la fórmula molecular C42H7o035(C3H6o)x, con x=7. Su monografía de la Farmacopea Europea es 1804, y su número CAS es 128446-35-5. Preferiblemente, la concentración de HPBCD en la composición es mayor que 1%. En algunas modalidades, la concentración de HPBCD es por lo menos de aproximadamente 5% (en peso), o por lo menos de aproximadamente 10% en peso. Por ejemplo, en algunas modalidades, la concentración de HPBCD es de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% o de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% (en peso). En algunas modalidades, la concentración es de aproximadamente 20% (en peso). Así, en una modalidad, la composición comprende levotiroxina sódica, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% (en peso) de HPBCD. Esta composición está preferiblemente en la forma de una solución acuosa, con un pH de por lo menos 8. En algunas modalidades, el pH es de aproximadamente 8 a aproximadamente de 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11. En otras modalidades, el pH es por lo menos aproximadamente de 9. En algunas otras modalidades, por ejemplo, el pH es de aproximadamente 9 a aproximadamente 12, de aproximadamente 9 a aproximadamente 10.5, de aproximadamente 10 a aproximadamente 10.5, o de aproximadamente 10.1 a aproximadamente 10.3. La cantidad de agua en la composición variará, dependiendo de, por ejemplo, el volumen total deseado y la cantidad de hormona tiroides en el volumen. Generalmente, la cantidad de agua será por lo menos 5%, por lo menos de aproximadamente 10%, por lo menos de aproximadamente 25%, por lo menos de aproximadamente 50%, o por lo menos de aproximadamente 60% (en volumen). En algunas modalidades, la cantidad de agua será no mayor de aproximadamente 80%, no mayor de aproximadamente 70%, o no mayor de aproximadamente 65% (en volumen) . La composición normalmente además comprende por lo menos una solución tampón. Esta solución tampón puede servir para varios propósitos. Por ejemplo, los solicitantes han observado que cuando la levotiroxina sódica se combina con una solución acuosa de HPBCD, el pH de la solución disminuye. Debido a esta disminución de pH, el pH debe ser monitoreado y se deberá agregar base para mantener el pH deseado. Los solicitantes han descubierto que el uso de una solución tampón puede reducir, o, más típicamente, eliminar completamente, la necesidad de este monitoreo y la adición de base. Ver, por ejemplo, el Ejemplo 7 abajo. Los solicitantes también han observado que, en ausencia de una solución tampón, el pH de la composición tiende a disminuir con el tiempo mientras que la composición está en envases de almacenamiento a granel parcialmente cerrados y también puede disminuir durante el almacenamiento de largo plazo mientras que la composición está en su empaque de producto terminado. Este pH disminuye, y a la vez, tiende a reducir la estabilidad de la composición. Los solicitantes han descubierto que la presencia de una solución tampón puede retardar los índices de estas disminuciones de pH, incrementando así la estabilidad de la composición por un tiempo. Ver, por ejemplo, los Ejemplos 5, 8, y 9 abajo. La solución(es) tampón es preferiblemente eficaz (es decir, proporciona estabilidad de pH) en el intervalo preferido de pH, y tiene normalmente un pKa que cae dentro de el intervalo preferido de pH. En general, el pH preferido de las composiciones de esta invención es por lo menos aproximadamente de 8. En algunas modalidades, el pH preferido es de aproximadamente 8 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11. En otras modalidades, el pH preferido es por lo menos aproximadamente de 9. En algunas otras modalidades, por ejemplo, el pH es de aproximadamente 9 a aproximadamente 12, aproximadamente de 9 a aproximadamente 10.5, de aproximadamente 10 a aproximadamente 10.5, o de aproximadamente 10.1 a aproximadamente de 10.3. En otras modalidades, el pH preferido es 9. En aun otras modalidades, el pH preferido es 10.2. Los solicitantes han encontrado que un pH dentro de estos intervalos (y particularmente un pH de 10.2) tiende a ser ventajoso para disolver la levotiroxina sódica en una solución acuosa de 20% (m/v) de HPBCD, y para extender la vida en estante del producto terminado previniendo la precipitación de la levotiroxina sódica con el tiempo. En general, la solución tampón tiene preferiblemente un pKa de por lo menos aproximadamente 9.5. En algunas modalidades, por ejemplo, la solución tampón tiene un pKa de aproximadamente 9.5 a aproximadamente 10.7, de aproximadamente 10 a aproximadamente de 10.7, o de aproximadamente de 10 a aproximadamente de 10.5. En algunas modalidades, la solución tampón comprende bicarbonato de sodio (también conocido como "carbonato de hidrógeno de sodio"). El bicarbonato de sodio es una solución tampón de comúnmente utilizada para la administración oral. Cuando es utilizado como un excipiente, el bicarbonato de sodio es apreciado como material esencialmente no tóxico y no irritante. Se acepta para el uso como aditivo alimenticio en Europa, y está listado en la Guía de Ingredientes Inactivos de la FDA y en la Base de datos dé Aditivos Alimenticios de I FDA. Además, el bicarbonato de sodio es conocido por ser eficaz como una solución tampón sobre un intervalo de pH de 9.5 a 11.1. También se conoce por tener un pKa2 de 10.3, que está cerca del pH preferido de 10.2 para la composición. Ver, por ejemplo, www.sigmaaldrich.com/BrandS'/Fluka_Riedel_Home/Bioscience/Bio Chemika_Ultra/Biological_Buffers.html (según lo publicado por Sigma-Aldrich Co. en 2006). Los ejemplos de otras soluciones tampón contempladas incluyen aquellos en la tabla 1: Tabla 1 Ejemplos de otras Soluciones Tampón.

*Según lo reportado en www.sigmaaldrich.com/Brands/Fluka_Riedel_Home/Bioscience/Bio Chemika_Ultra/Biological_Buffers.html (según lo publicado por Sigma-Aldrich Co. en 2006). La cantidad de solución tampón en la composición es preferiblemente suficiente para impartir la estabilidad deseada de pH. La concentración de la solución tampón (por ejemplo, bicarbonato de sodio) es preferiblemente por lo menos aproximadamente de 0.001 mol/L, y normalmente por lo menos aproximadamente de 0.005 mol/L. En algunas modalidades, la concentración es de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.1 mol/L, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05 mol/L. Por ejemplo, en algunas modalidades, la concentración es aproximadamente de 0.01 mol/L, aproximadamente de 0.02 mol/L, aproximadamente de 0.03 mol/L, o aproximadamente de 0.04 mol/L. La composición puede comprender además un agente de ajuste de pH para obtener el pH deseado. En algunas modalidades, por ejemplo, el agente de ajuste de pH comprende NaOH. En otras modalidades, el agente de ajuste de pH puede comprender, por ejemplo, alternativamente o adicionalmente un fosfato y/o un carbonato. Está contemplado que la solubilidad y la estabilidad de la hormona tiroides se pueden, en algunos casos, mejorar aun más, por ejemplo, usando otros varios solventes, modificantes superficiales, reducción del tamaño de partícula de la hormona (por ejemplo, por la micronización), agentes complejantes, y similares. Por ejemplo, la composición puede comprénder de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% (o de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%) en peso de un preservativo farmacéuticamente aceptable (y normalmente aceptable en forma oral). El preservativo es preferiblemente compatible con el ingrediente(s) activo(s), y tiene suficiente eficacia de preservación antimicrobiana conforme lo destacado en la farmacopea Europea 5.1.3 para preparaciones orales. En algunas modalidades, el preservativo comprende etanol. En algunas modalidades, por ejemplo, el etanol está presente a una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% (v/v). La composición puede comprender además desde una cantidad de traza a aproximadamente 5% o de aproximadamente de 1% a aproximadamente 5% (en peso) de un antioxidante farmacéuticamente aceptable. La presencia de un antioxidante puede ayudar en proporcionar estabilidad a la composición. Los antioxidantes que son a menudo convenientes para las composiciones de esta invención incluyen, por ejemplo, sal de tetra-acetato de diamina de etileno ("EDTA"), el tiosulfato. de sodio, ascorbato de sodio, y/o galato de propilo. Cuando el EDTA está presente, la concentración preferida es aproximadamente de 0.1%. Cuando el tiosulfato de sodio está presente, la concentración preferida es desde una cantidad de traza a aproximadamente 0.5% (m/v), con aproximadamente 0.025% (m/v) que es preferida normalmente. Cuando el ascorbato de sodio está presente, la concentración preferida es de una cantidad de traza a aproximadamente a 1% (m/v), con aproximadamente 0.1% (m/v) que es preferida normalmente. Cuando el galato de propilo está presente, la concentración preferida es de una cantidad de traza a aproximadamente 1% (m/v), con aproximadamente 0.1% (m/v) que es preferida normalmente. La composición puede comprender además uno o más de otros compuestos que ayuden en la estabilidad. Se contempla que tales compuestos pueden incluir, por ejemplo, cloruro de amonio y/o uno o más donantes de yoduro (por ejemplo, yoduro de sodio). Cuando el yoduro de sodio está presente, la concentración preferida es de una cantidad de traza a aproximadamente 0.5% (m/v). La solubilidad de la hormona tiroides se puede alcanzar en menores concentraciones de HPBCD agregando un copolímero(s). Los copolímeros convenientes pueden incluir, por ejemplo, celulosa de carboximetilo de sodio ("CMC"), hidroxipropilmetilcelulosa 4000 ("HPMC"), y/o povidona 12PF. Cuando HPMC está presente, la concentración preferida es de una cantidad de traza a aproximadamente 1% (m/v), con aproximadamente 1% (m/v) que es preferida normalmente.

Cuando CMC está presente, la concentración preferida es de una cantidad de traza de aproximadamente 1% (m/v), a aproximadamente 1% (m/v) que es preferida normalmente. Cuando la Povidona 12PF está presente, la concentración preferida es de una cantidad de traza de aproximadamente 5% (m/v), con de aproximadamente 2% (m/v) que es preferida normalmente. Las composiciones de esta invención pueden comprender además uno o más excipientes de formulación fisiológicamente aceptables, tales como los descritos en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th. Edition, 2000) (incorporados por referencia en esta patente). Las composiciones pueden comprender además uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes colorantes, sustancias saborizantes, agentes espesantes, por ejemplo povidona, carboximetilcelulosa, y/o metilcelulosa de hidroxipropilo. Todos estos excipientes y otros ingredientes son preferiblemente (1) substancialmente puros farmacéuticamente y/o veterinariamente y no tóxicos en las cantidades utilizadas, y (2) compatible con el ingrediente(s) activo. Estos excipientes y otros ingredientes pueden estar presentes en una cantidad de una cantidad de traza a aproximadamente 40% (en peso). En algunas modalidades, los excipientes y otros ingredientes están presentes en una cantidad de una cantidad de traza a aproximadamente 10% (en peso).

Las composiciones de esta invención son generalmente útiles para tratar las condiciones asociadas a la función deteriorada de la hormona tiroides. La actividad deteriorada de la tiroides puede, por ejemplo, ocurrir espontáneamente o ser el resultado del retiro quirúrgico de la glándula tiroides; de la tiroiditis, o de la función disminuida secundaria a la degeneración pituitaria dando por resultado hipotiroidismo. Cualquiera que sea la causa del hipotiroidismo, este se puede tratar por terapia de reemplazo de la hormona. Las condiciones secundarias al hipotiroidismo pueden tratarse con terapia de reemplazo de la hormona también. Esas condiciones incluyen, por ejemplo, mixedema, cretinismo, y/o obesidad. Las composiciones de esta invención se pueden utilizar con cualquier especie animal en la necesidad del tratamiento de una condición asociada a la función deteriorada de la hormona tiroides. Estas especies pueden incluir, por ejemplo, pájaros, pescados, reptiles, anfibios, y particularmente mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, caninos, tales como, por ejemplo, perros (incluyendo perros de raza pura y/o cruzados de compañía, perros de exhibición, perros de trabajo, perros ovejeros, perros de caza, perros de guardia, perros policía, perros de competencia, y/o perros de laboratorio). Otros mamíferos incluyen felinos, tales como, por ejemplo, gatos. Todavía otros mamíferos inclúyen, por ejemplo, otros animales de compañía (por ejemplo, gatos, conejos, hurones, etc.), mamíferos de granja o de ganado (por ejemplo, cerdos, bóvidos, equinos, cabras, ovejas, etc.), mamíferos de laboratorio (por ejempjo, ratones, ratas, cerdos de Guinea, etc.), y mamíferos salvajes y de parque zoológico (por ejemplo, búfalo, ciervos, etc.). Las composiciones de esta invención son particularmente convenientes para la administración oral. El término "formulación oral" significa que el ingrediente(s) activo está formulado en un producto conveniente para la administración al animal vía la boca. Estas formulaciones pueden incluir, por ejemplo, líquidos o semilíquidos, geles, pastas, aerosoles orales, formulaciones bucales, o alimentos para animal que contengan los ingredientes activos. Preferiblemente, sin embargo, la composición está en la forma de una solución líquida o semilíquida, y normalmente en una solución acuosa. Una formulación oral no necesariamente tiene que ser administrada al animal independientemente de su alimento o agua. La administración oral incluye, por ejemplo, la administración de la composición en los alimentos del animal o el agua potable. En este caso, la composición puede, por ejemplo, ser goteada en el alimento o el agua potable. La composición también se puede, por ejemplo, aplicar a la piel del animal de modo que el animal injiera la composición posteriormente durante su propia limpieza. Se contempla que las composiciones de esta invención también pueden administrarse de forma parenteral, por ejemplo vía inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intrasternal, inyección s.ubmucosal, e infusión. También se contempla que las composiciones de esta invención pueden administrarse de forma tópica, por ejemplo, vía unción o local. En general, la composición se administra en una dosificación que proporcione una cantidad terapéuticamente eficaz de la hormona tiroides al animal receptor. Esto es particularmente cierto donde la hormona es el único ingrediente activo que es administrado al animal. Al grado que la hormona es administrada con otro ingrediente(s) activo, la dosificación comprende preferiblemente una cantidad de hormona que, junto con la cantidad del otro ingrediente(s) activo, constituye una cantidad terapéuticamente eficaz. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para prevenir, reducir el riesgo de, retrasar el inicio de, mejorar, suprimir, o erradicar la condición que es tratada. La dosis diaria preferida total de la hormona tiroides es normalmente aproximadamente de 15 pg/Kg a aproximadamente 25 pg/Kg en peso corporal. En algunas modalidades, la dosis diaria preferida total de la hormona es aproximadamente de 20 pg/Kg de peso corporal. Aunque las dosis únicas diarias son preferidas normalmente, se contempla que la unidad de dosificación de las composiciones pueden contener menos que la dosis diaria total, y que estas dosis más pequeñas son administradas dos o más veces por día para alcanzar la dosis diaria deseada total. Deberá ser reconocido que las dosis múltiples por día se pueden, en algunos casos, utilizar para aumentar la dosis diaria total, si se desea. Los factores que afectan el régimen de dosificación preferido incluyen el tipo (por ejemplo, especie y tipo) edad, peso, sexo, dieta, actividad, condición, e historia médica pasada del paciente animal; la ;severidad de la condición patológica; el aparato usado para administrar la composición (al grado que se utilice un aparato); consideraciones farmacológicas, tales como los perfiles de actividad, de I eficacia, farmacoquinéticos, y toxicología de la composición particular administrada; la existencia de un ingrediente(s) activo adicional en la composición; y si la composición se está administrando como parte de una combinación del fármaco y/o de la vacuna. Así, la dosificación empleada realmente puede variar para pacientes animales específicos, y, por lo tanto, puede desviarse de las dosificaciones típicas dispuestas arriba. La determinación de estos ajustes de la dosificación está generalmente dentro de la habilidad de los expertos en la técnica usando medios convencionales. Se contempla que la composición puede administrarse al paciente animal una sola vez. En general, sin embargo, la composición es administrada diariamente por períodos largos de tiempo, a menudo el resto de la vida del animal. Las composiciones de esta invención pueden utilizarse en terapia complementaria con uno o más de otros agentes que tienen actividad en el tratamiento de las condiciones asociadas a la función deteriorada de la hormona tiroides. Otros agentes pueden incluir, por ejemplo, tireoglobulina. Un aspecto adicional de la presente invención está dirigido al uso de una hormona tiroides para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno asociado a la función deteriorada de la hormona tiroides en un animal (particularmente un perro). En algunas modalidades, por ejemplo, la levotiroxina sódica es agregada a una solución acuosa que comprende HPBCD y una solución tampón. Normalmente, el pH de la solución acuosa se i I ajusta con base (por ejemplo, NaOH) para obtener el pH deseado (por ejemplo, aproximadamente 10.2) antes de que se agregue la levotiroxina sódica. Otros ingredientes (por ejemplo, etanol) también pueden ser agregados antes de que se agregue la levotiroxina sódica. Estos otros ingredientes, sin embargo, pueden ser agreguados alternativamente (o adicionalmente) al mismo tiempo que la levotiroxina sódica y/o después de la levotiroxina sódica. Aunque normalmente es menos deseable, la solución tampón tarribién se puede agregar al mismo tiempo que la levotiroxina sódica y/o después de la levotiroxina sódica en lugar de (o además de) ser agregada antes de la levotiroxina sódica. En algunas modalidades preferidas, la solución tampón se disuelve en agua, seguida por la adición de HPBCD y el ajuste de pH, antes de que se agregue la levotiroxina sódica. En otras modalidades, se utiliza un proceso de amasamiento. Para ilustrar, una pequeña cantidad de agua es agregada al HPBCD y a la levotiroxina sódica para formar una pasta que es posteriormente diluida con agua, etanol, NaOH, y solución tampón . EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son solamente ilustrativos, y de ninguna manera limitativos al resto de esta descripción Ejemplo 1. Ilustración de una composición de levotiroxina sódica. Las siguientes composiciones fueron preparadas: Para preparar las composiciones arriba mencionadas que no contienen bicarbonato de sodio, una cantidad pequeña de agua fue agregada al HPBCD para formar una pasta. El agua adicional y el etanol fueron posteriormente agregados, seguidos por NaOH mientras que se agitaba para impartir un pH de 10.2 ± 0.2. Finalmente, la levotiroxina sódica (y, si aplica, los otros componentes) fue agregada mientras se agitaba la mezcla. Para las composiciones que comprenden bicarbonato de sodio, las composiciones fueron preparadas primero introduciendo una cantidad grande de agua en el recipiente para disolver el bicarbonato de sodio. El HPBCD posteriormente fue introducido en el recipiente, seguido por el etanol. Luego de esto, el NaOH fue introducido para impartir un pH de 10.2 ± 0.2. Finalmente, la levotiroxina sódica fue agregada mientras que se agitaba la mezcla. Ejemplo 2. Efecto del pH. La levotiroxina sódica es un ácido tribásico con tres pKa's: 2.2, 6.7, y 10.1. Su solubilidad es afectada por el cambio de pH, y es más baja en pH's intermedios (por ejemplo, 28 pg/ml en pH 7.3). La solubilidad de la levotiroxina sódica es 7 veces mayor en un pH de 9.4, y 11 veces mayor en un pH de 10.45 que en pH 7.3. Para tener un pH biológico aceptable y mejorar la solubilidad de la levotiroxina, el pH es preferiblemente por lo menos aproximadamente 8, o por lo menos aproximadamente 9. Ejemplo 3. Efecto del tamaño de partícula de la levotiroxina sódica. Las solubilidades de los lotes de levotiroxina sódica micronizada (D99 < 13 pm) y no micronizada (D99 < 125 pm) fueron investigados. Las preparaciones con varias cantidades de ingrediente activo en un volumen fijo de agua fueron observadas después de 24 horas. En ambos casos, menos de 100 pg de levotiroxina sódica eran solubles por mi de agua. Por lo tanto, la micronización sola no mejoró la solubilidad o el tiempo de disolución en agua. Ejemplo 4. Efecto del agente complejante. En una solución acuosa de 30% (m/w) de HPBCD (Kleptose HPB, Roquette, France), fueron disueltos 1000 pg/ml de levotiroxina sódica. Los solicitantes han observado que solubilidades similares de la levotiroxina sódica se pueden alcanzar en concentraciones menores de HPBCD agregando un copolímero(s), tal como, por ejemplo, celulosa de carboximetilo de sodio ("CMC"), el hidroxipropilmetilcelulosa 4000 ("HPMC"), y/o el pbvidona 12PF. More específicamente, los solicitantes observaron que 1000 pg/ml de levotiroxina sódica fue alcanzado en soluciones acuosas que tenían cualquiera de las siguientes concentraciones de copolímero/HPBCD: 0.5% m/m de CCM y 15% (m/m) de HPBCD, 0.5% m/m de HPMC y 20% (m/m) de HPBCD, o 2% m/m de Povidona 12PF y 20% (m/m) de HPBCD. Ejemplo 5. Estabilidad de la primera formulación del Ejemplo 1 arriba. La estabilidad de la levotiroxina en la primera formulación del Ejemplo 1 fue probada en botellas de vidrio de 30 mi del tipo I selladas. Después de 6 meses a 2-8°C, no se observaron cambios significativos en aspecto, contenido de levotiroxina ( + 3.1%), liotironina sódica, contenido de etanol, o pH. Esto es consistente con los res.ultados de un experimento diferente, en donde el contenido de levotiroxina fue observado que permaneció estable (-4.2%) durante 9 meses en una botella de vidrio de 30 mi del tipo I sellada a 2-8°C. Después de 6 meses a 23-27°C y 55-65% RH, una disminución leve del contenido de levotiroxina (-6.7%) y pH fueron observados. Las preparaciones seguían siendo claras en todos los casos. Cuando 600 L de la primera formulación del Ejemplo 1 fueron almacenados en un envase parcialmente cerrado por 7 días a 2-8°C, el pH disminuyó por 1.6 unidades de 10.3 a 8.7. Las disminuciones de pH también fueron observadas cuando la primera formulación del Ejemplo 1 fue almacenada en envases cerrados de 18 a 24 meses. Estas disminuciones, sin embargo, fueron inconsistentes, y estaban desde poco o nada de disminución a una disminución de hasta 1.8 unidades. Ejemplo 6. Efectos de estabilidad de estabilizadores en las composiciones de levotiroxina sódica. La estabilidad de la levotiroxina sódica en una solución acuosa de HPBCD con o sin estabilización fue investigada. Los resultados se muestran en las tablas 2-4: Tabla 2 Efectos de estabilidad de CMC, HPMC, y Povidona 12PF * Las preparaciones con HPMC son viscosas, haciendo el muestreo difícil. Esto explica los altos valores de levotiroxina sódica obtenidos con HPMC. Tabla 3 Efectos de estabilidad de los antioxidantes Viales llenados bajo N2 Tabla 4 Efectos de estabilidad de Yoduro de sodio (un donante de yoduro), tiosulfato de sodio (un antioxidante), y cloruro de amonio En estos experimentos, la levotiroxina sódica no exhibió incompatibilidad con el HPBCD en solución acuosa. Ejemplo 7. Uso de una solución tampón de pH de una solución de HPBCD durante la adición de levotiroxina sódica.

Los solicitantes observaron que justo después que la levotiroxina sódica es agregada a una solución acuosa de 20% de HPBCD a un pH de 10.2, el pH de la solución disminuye por aproximadamente 0.07 a 1.11 unidades. Las observaciones de los solicitantes se resumen abajo en la Tabla 5: Tabla 5 Disminución del pH después de que la adición de levotiroxina sódica a una solución acuosa de HPBCD Debido a esta disminución de pH, un ajuste de pH fue generalmente necesario después de la adición de la levotiroxina sódica para traer el pH de regreso al nivel deseado. De acuerdo con esta invención, los Solicitantes incluyeron el bicarbonato de sodio en la solución acuosa de HPBCD en un esfuerzo de reducir la disminución del pH durante la adición de la levotiroxina sódica, y, por lo tanto, reducir o eliminar la necesidad de medir y ajustar el pH después de que la levotiroxina sódica es agregada. Las observaciones de los Solicitantes se resumen abajo en la Tabla 6 (escala de laboratorio) y en la Tabla 7 (escala piloto): Tabla 6 Escala de laboratorio de los efectos del bicarbonato de sodio Tabla 7 Escala piloto de los efectos del bicarbonato de sodio El bicarbonato de sodio no tuvo ninguna influencia en el tiempo de disolución de la levotiroxina sódica en cualquiera de estos experimentos de escala de laboratorio y escala piloto. Ejemplo 8. Evaluación de la capacidad tampón del bicarbonato de sodio. Los solicitantes evaluaron la capacidad tampón del bicarbonato de sodio en un producto final que contenía 0.1% (m/v) de levotiroxina sódica disuelta en una solución acuosa 20% de HPBCD evaluando la cantidad de una solución 0.5% (v/v) de HCI requerida para disminuir el pH en 0.1 y 1.0. Las observaciones de los Solicitantes se resumen abajo en la Tabla 8: Tabla 8 Cantidad de 0.5% de HCI requerida para mover el pH en 0.1 y 1 unidad Ejemplo 9. Estabilidad de las composiciones de levotiroxina sódica con una solución tampón. Los Solicitantes investigaron la estabilidad de la levotiroxina sódica en soluciones acuosas de HPBCD con soluciones tampón de fosfato y de carbonato en un envase sellado. Los resultados se resumen abajo en la Tabla 9: Tabla 9 Efectos de la estabilidad de las soluciones tampón de fosfato y de carbonato En estos experimentos, la levotiroxina sódica no exhibió incompatibilidad con HPBCD en solución acuosa. Los Solicitantes también investigaron la estabilidad de la levotiroxina sódica en una solución acuosa de HPBCD con bicarbonato de sodio después de ser almacenada en un envase abierto a 2-8°C ó 30°C. Botellas cerradas almacenadas en las mismas condiciones fueron utilizadas como referencias. Los resultados se resumen abajo en la Tabla 10: Tabla 10 Estabilidad de la composición tampón en contenedores abiertos Las palabras "comprende", "comprenden", y "que comprende" en esta patente (incluyendo las reivindicaciones) son para ser interpretadas de forma inclusiva más que exclusivamente. Esta interpretación está pensada para ser igual que las interpretaciones que para estas palabras están dadas bajo ley de patentes de los Estados Unidos Cuando un porcentaje de concentración está caracterizado "por volumen", el porcentaje es el volumen del ingrediente descrito por el volumen total de la composición. Cuando un porcentaje de concentración está caracterizado "en peso", el porcentaje es el peso del ingrediente descrito por el peso total de la composición . A menos que se indique lo contrario, una "cantidad de traza" es una cantidad que es detectable, pero demasiado pequeña para ser cuantificada. La descripción detallada de arriba de las modalidades preferidas está pensada únicamente para informar a otros expertos en la técnica de la invención, de sus principios, y de su uso práctico de modo que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, mientras que puedan ser convenientes lo mejor posible para los requisitos de un uso particular. Esta invención, por lo tanto, no se limita a las modalidades de arriba, y puede ser modificada variadamente.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica líquida, en donde: la composición comprende: por lo menos una hormona tiroides, hidroxipropil-3-ciclodextrina, por lo menos una solución tampón, y por lo menos 5% (en peso) de agua; y el pH de la composición es de aproximadamente 8 a aproximadamente 1

2. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 9 a aproximadamente 10.5.

3. Composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde el pH de la composición es de aproximadamente 10.1 a aproximadamente 10.3.

4. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la hormona tiroides comprende levotiroxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración de hidroxipropil- -ciclodextrina es de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% (en peso).

6. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición además comprende NaOH.

7. . Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la solución tampón tiene un pKa de por lo menos aproximadamente 9.5.

8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la solución tampón proporciona estabilidad de pH a un pH de aproximadamente 10.0 a aproximadamente 10.5.

9. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la solución tampón comprende bicarbonato de sodio.

10. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición además comprende un preservativo en una concentración no mayor que aproximadamente 30% (en peso).

11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición además comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% (en peso) de etanol.

12. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición además comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (en peso) de etano.

13. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición adem-ás comprende un antioxidante farmacéuticamente aceptable en una concentración no mayor que aproximadamente 5% (en peso).

14. Composición farmacéutica líquida, en donde la composición comprende: por lo menos una hormona tiroides, mayor que 1% (en peso) de hidroxipropil-p-ciclodextrina, por lo menos una solución tampón, y por lo menos 5% (en peso) de agua.

15. Composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde la concentración de hidroxipropil- -ciclodextrina es de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% (en peso).

16. Método para el tratamiento de un trastorno asociado a la función deteriorada de la hormona tiroides en un animal, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes al animal.

17. Método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el animal es un perro.

18. Método de conformidad con la reivindicación 16 o 17, en donde la condición comprende hipotiroidismo.

19. Uso de una composición de cualquiera de l.as reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado a la función deteriorada de la hormona tiroides en un animal.