MX2007005373A

MX2007005373A - Composiciones estabilizadas de ramipril y metodos para elaborarlas.

Info

Publication number: MX2007005373A
Application number: MX2007005373A
Authority: MX
Inventors: Edward S Wilson; Kevin H Sills; M Jolly; Martin W Beasley; David P Hause
Original assignee: King Pharmaceuticals Res & Dev
Priority date: 2004-11-05
Filing date: 2005-11-07
Publication date: 2007-08-14
Also published as: WO2006050533A3; RU2007120817A; WO2006052968A2; EP1824451A2; NO20072739L; JP2008519063A; US20060134213A1; JP2008519062A; EP1817007A2; KR20070085754A; NO20072741L; WO2006052968A3; BRPI0517663A; ZA200704768B; AU2005301989A1; BRPI0517662A; IL183017A0; CA2586547A1; ZA200704767B; CN101098679A

Abstract

La presente invencion se relaciona con composiciones de ramipril con estabilidad mejorada. Mas particularmente, la presente invencion se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden ramipril que se estabilizan contra la descomposicion en los productos de degradacion, principalmente, ramipril- dicetopiperazina y ramipril-diacido, durante la formulacion y condiciones de almacenamiento. La presente invencion tambien se relaciona con metodos para la elaboracion y metodos de fabricacion de composiciones de ramipril estabilizadas.

Description

COMPOSICIONES ESTABILIZADAS DE RAMIPRIL Y MÉTODOS PARA ELABORARLAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/625,270, presentada el 5 de noviembre de 2004, los contenidos de la cual se incorporan en la presente en su totalidad.

Campo de la Invención La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden ramipril. Más particularmente, las composiciones de la presente invención tienen estabilidad mejorada y son menos susceptibles a degradación con relación a otras composiciones que comprenden ramipril. La presente invención se relaciona también a métodos para elaborar y métodos para fabricar tales composiciones .

Antecedentes En general, la estabilidad farmacológica es una consideración importante durante el diseño, fabricación y almacenamiento de las composiciones farmacéuticas. Los fármacos que carecen de estabilidad pueden degradarse en productos degradantes los cuales pueden provocar efectos secundarios o, en algunos casos, pueden provocar una disminución en la eficacia y biodisponibilidad del fármaco mismo, haciéndolo difícil para los doctores el prescribir tratamientos consistentes y efectivos. Un grupo de fármacos que es susceptible a la degradación son los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, o inhibidores de ACE. Los inhibidores de ACE están abarcados en una clase de fármacos que se introdujeron primero alrededor de 1981. Los inhibidores de ACE trabajan al bloquear la acción de la enzima ACE en seres humanos y animales. Los inhibidores de ACE logran esta acción de bloqueo al enlazarse al componente de zinc de la enzima ACE. El ramipril es un inhibidor de ACE utilizado en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, especialmente hipertensión, y es uno de los fármacos más frecuentemente prescritos para falla cardiaca congestiva. En pacientes hipertensos (en este punto el paciente y sujeto puede utilizarse intercambiablemente) , se conoce que el ramipril reduce la resistencia arterial periférica provocando una reducción en la presión sanguínea sin una elevación compensatoria en la frecuencia cardiaca. El ramipril ha demostrado también que reduce la mortalidad en pacientes con signos clínicos de falla cardiaca congestiva después de sobrevivir un infarto al miocardio agudo. El ramipril puede tener una ventaja agregada sobre muchos otros inhibidores de ACE debido a su inhibición pronunciada de las enzimas ACE en tejidos que resultan en efectos protectores del órgano en tales órganos como el corazón, riñon y vasos sanguíneos. Aun cuando el ramipril es indudablemente uno de los inhibidores de ACE más importantes disponibles hoy día, formulaciones de ramipril al día muestran un considerable grado de inestabilidad. Se cree que la degradación del ramipril ocurra principalmente a través de dos vías: (a) hidrólisis a ramipril-diácido; y (b) ciclización o condensación a ramipril-dicetopiperazina, referido también en la presente como ramipril-DKP. Estos compuestos de ramipril-diácido y ramipril-DKP forman, como se indica anteriormente, como un resultado de ciclización, condensación y/o degradación que se origina a partir de la exposición al calor, aire, humedad, tensión, compactación u otras interacciones o eventos. Actualmente, la principal formulación de ramipril es una cápsula. Esto se debe principalmente al hecho que el ramipril necesita especial cuidado cuando se formula en preparaciones farmacéuticas debido a la tensión física asociada con procesos de formulación los cuales pueden incrementar el porcentaje de descomposición de ramipril en productos degradantes. Efectivamente, factores que afectan la estabilidad de formulaciones de ramipril son tensiones mecánicas, compresión, procesos de fabricación, excipientes, condiciones de almacenamiento, calor y humedad.

Se han reportado intentos para superar la estabilidad de ramipril en PCT/EP2004/00456, PCT/CA2002/01379 y la Solicitud Publicada No. 2005/0069586 de los Estados Unidos . La PCT/EP2004/00456 describe un proceso para formular composiciones de ramipril que utiliza excipientes con contenido acuoso bajo y parámetros de procesamiento y material para empacado que prohibe la absorción de agua o humedad. Aunque los excipientes incluyen behenato de glicerilo, celulosa microcristalina y almidón, la PCT/EP2004/00456 no enseña el pre-mezclado o co-molienda del ramipril con behenato de glicerilo o recubriendo sustancialmente el ramipril con behenato de glicero. Además, las composiciones de ramipril enseñan que tienen un índice elevado de formulación de ramipril-DKP de 9.56% después de dos meses a temperatura ambiente y humedad. Además, aun cuando se coloca en un empaque hermético, las composiciones de ramipril tienen un índice de formación de ramipril-DKP de 2.0%, después de un mes a 40 °C y a 75% de humedad. La PCT/CA2002/01379 describe cápsulas de ramipril sólidas que comprenden una mezcla de ramipril y monohidrato de lactosa como el diluyente. De acuerdo con la PCT/EP2004/000456, el proceso incluye monohidrato de lactosa como el excipiente principal para formular composiciones de ramipril en un intento para mejorar estabilidad de ramipril.

Sin embargo, inmediatamente después de la formación de las cápsulas descritas, la formación de ramipril-DKP es ya a 1.10%. La Solicitud Publicada No. 2005/0069586 de los Estados Unidos describe tabletas de ramipril que tienen una mezcla de ramipril y estearilfumarato de sodio con formación de ramipril-DKP reducida, pero no enseña la pre-mezcla o comolienda del ramipril con behenato de glicerilo o recubrir sustancialmente el ramipril con cualquier agente de mezclado. Citas de cualquier referencia en la sección de Antecedente de esta solicitud no es una admisión de que la referencia es la técnica anterior a la solicitud.

Compendio de la Invención La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que las formas de dosis orales estables que comprenden ramipril puede conseguirse al pre-mezclar primero o co-moler behenato de glicerilo con ramipril durante la fabricación de tabletas de ramipril. Se ha hecho un descubrimiento sorprendente que al combinar ramipril con behenato de glicerilo, antes de la formulación de ramipril en una forma de dosis, el índice de producción degradante es extremadamente baja. Sin limitarse a una teoría particular, se cree que el behenato de glicerilo recubre el ramipril y es capaz de proteger el ramipril a partir de tensiones físicas y ambientales que, bajo condiciones normales, provoca que el ramipril se degrade en productos degradantes tales como ramipril-DKP y ramipril-diácido. En particular, se ha demostrado que al utilizar behenato de glicerilo como un agente de mezclado, la descomposición de ramipril en productos degradantes, tales como ramipril-DKP y ramipril-diácido, pueden reducirse notablemente. Ciertamente, se ha demostrado que el porcentaje de descomposición del ramipril en composiciones de la invención es menor de 0.05% del peso total de ramipril en promedio por mes durante al menos 36 meses a partir de la fecha en que las composiciones de ramipril se formulan primero. Como tales, las composiciones farmacéuticas contempladas por la presente invención comprenden ramipril, en donde el ramipril tiene un índice bajo de degradación y está sustancialmente libre de ramipril-DKP y ramipril-diácido. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención han incrementado la estabilidad, biodisponibilidad y vida de anaquel comparadas a formulaciones actuales. Específicamente, se ha demostrado que las composiciones de la presente invención han mejorado la biodisponibilidad comparada a Altace®. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención permiten al ramipril mantener la potencia, asegurando a los proveedores de la atención de la salud y pacientes que se les está administrando y que reciben tratamiento consistente y exacto. La invención contempla también reducir el índice de formación de ramipril-DKP, especialmente bajo formulación y condiciones de almacenamiento extendidas. La presente invención se relaciona también a métodos para elaborar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Tales métodos comprenden pre-mezclar o co-moler primero ramipril con un agente de mezclado. Los métodos de la presente invención comprenden también recubrir primero ramipril con un agente de mezclado antes de la formulación de ramipril en una forma de dosis.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un método para elaborar composiciones f rmacéuticas de la presente invención. La Figura 2 es una gráfica que ilustra una velocidad lineal de formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.5% de formación de ramipril-DKP después de un periodo probado de 3 meses a temperatura ambiente y menos de aproximadamente 2% de formación de ramipril-DKP después de un periodo extrapolado de 36 meses a temperatura ambiente o de cuarto a partir de una tableta de ramipril producida con partículas recubiertas de ramipril. La Figura 3 es una gráfica que ilustra una velocidad lineal de la formación de ramipril-ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.5% de formación de ramipril-DKP después de un periodo de prueba de 3 meses a temperatura ambiente y menos de aproximadamente 1.5% de formación de ramipril-DKP después de un periodo extrapolado de 36 meses a temperatura ambiente o de cuarto a partir de una tableta de ramipril producida con partículas recubiertas de ramipril. La Figura 4 es una gráfica que ilustra una velocidad lineal de formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.5% de formación de ramipril-DKP después de un periodo de prueba de 3 meses a temperatura ambiente y menos de aproximadamente 3% de formación de ramipril-DKP después de un periodo extrapolado de 36 meses a temperatura ambiente o de cuarto a partir de una tableta de ramipril producida con partículas recubiertas de ramipril. La Figura 5 es una gráfica que ilustra el porcentaje de descomposición del ramipril en una formulación de la présente invención comparada a formulaciones actualmente disponibles. La Figura 6 es una gráfica que ilustra el índice de formación de ramipril-DKP en tabletas de 1.25 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg hechas de acuerdo con la presente invención.

Descripción Detallada Los términos "estabilizado", "estabilidad", "estabilidad mejorada" o "estable" cuando se aplican a ramipril, pueden abarcar productos que están sustancialmente libres de productos de degradación o degradantes. Tales productos o degradantes incluyen, pero no se limitan a, ramipril-diácido y ramipril-DKP. El término "sustancialmente libre" se refiere a formulaciones de ramipril descritas en la presente que tienen niveles notablemente reducidos de productos de degradación, detectables, por ejemplo, ramipril-diácido y/o ramipril-DKP. El término "el o los trastornos cardiovasculares", se utiliza en la presente ampliamente y abarca cualquier enfermedad, afección, desorden, trastorno, condición, síntoma o problema que implica o se relaciona a cualquier parte o porción del corazón o vasos sanguíneos de un animal, incluyendo un ser humano. El término "vaso sanguíneo", como se utiliza en la presente, se define para incluir cualquier vaso en el cual circula la sangre. Tales trastornos cardiovasculares incluyen, por ejemplo, ensanchamientos arteriales, estrechamientos arteriales, enfermedad arterial periférica, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, presión arterial elevada, angina, frecuencias cardiacas irregulares, frecuencia cardiaca rápida inapropiada, frecuencia cardiaca lenta inapropiada, angina de pecho, ataque cardiaco, infarto al miocardio, ataques isquémicos transitorios, ensanchamiento de corazón, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, debilidad de músculo cardiaco, inflamación del músculo cardiaco, debilidad total de bomba cardiaca, . filtraciones de válvula cardiaca, estenosis de válvula cardiaca (insuficiente para abrir completamente) , infección de laminillas de la válvula cardiaca, paro cardíaco, disfunción del ventrículo izquierdo asintomática, incidentes cerebrovasculares, apoplejías, insuficiencia renal crónica, y neuropatía diabética o hipertensa. Estas condiciones anteriormente listadas se originan comúnmente en pacientes saludables, pre-dispuestos o críticamente enfermos, y pueden o no acompañarse por hipertensión, angina, delirio, mareo, fatiga u otros síntomas. Los términos "el o los tratos", "tratado", "tratar" o "tratamiento" se utilizan en la presente intercambiablemente y se refieren a cualquier tratamiento de un trastorno en un animal diagnosticado o infligido con tal trastorno e incluyen, pero no se limitan a: (a) cuidar un animal diagnosticado o infligido con un trastorno; (b) curar o sanar un animal diagnosticado o infligido con un trastorno; (c) motivar el retroceso de un trastorno en un animal; (d) detener el desarrollo o progreso adicional de un trastorno en un animal; (e) retrasar el curso de un trastorno en un animal; (f) aliviar, mejorar, disminuir o detener las condiciones de un trastorno en un animal; (g) aliviar, disminuir o detener los síntomas provocados por o asociados con un trastorno en un animal; o (h) reducir la frecuencia, número o severidad de episodios provocados por o asociados con un trastorno en un animal. Los términos "la o las precauciones", "prevenido", "prevenir" o "prevención" se utilizan en la presente intercambiablemente y se refieren a cualquier prevención o cualquier contribución a la prevención de un trastorno en un animal o el desarrollo de un trastorno si no ha ocurrido ninguno en un animal, el cual puede estar predispuesto a tal trastorno, pero no se ha infligido aún con o diagnosticado como que tiene tal trastorno. La frase "la o las cantidades seguras y efectivas", como se utiliza en la presente, significa cualquier cantidad de un fármaco el cual, cuando se administra a un sujeto que se trata, conseguirá un efecto farmacológico benéfico o mejora terapéutica consistente con los objetivos de la presente invención sin provocar efectos serios, adversos o de otro modo secundarios que limitan el tratamiento (en una relación de beneficio/riesgo razonable) , dentro del alcance del juicio médico confiable. El término "aproximadamente" como se utiliza en la presente, significa aproximadamente o casi o alrededor. Por ejemplo, cuando el término "aproximadamente" se utiliza en relación con una cantidad o rango de dosis especificado, el término "aproximadamente" indica que la cantidad de dosis o rango especificado está en una cantidad o rango de dosis aproximado y que incluye no sólo la cantidad o rango actualmente especificado, sino aquellas cantidades o rangos que pueden ser también cantidades seguras y efectivas que son un tanto ajenas de la cantidad o rango citados. Como se utiliza en la presente, los términos "que comprende", "comprende", "comprendido de", "que incluye", "incluye", "incluido", "que implica", "implica", "implicado" y ??tal como" se utilizan en su sentido abierto, no limitante. Se debe entender que la frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como adjetivo en la presente para significar que el sustantivo modificado es apropiado para el uso en un producto farmacéutico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que retiene la efectividad biológica del ácido libre y/o base del compuesto especificado. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, -dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, filacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metan-sulfonatos, propansulfonatos, naf alen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos. Varias de las sales oficialmente mejoradas se listan en Remingont: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co. , Easton. El término "derivado" como se utiliza en la presente, significa un compuesto químicamente modificado en donde la modificación química tiene lugar en uno o más grupos funcionales del compuesto y/o en un anillo aromático, cuando se presentan. El derivado puede o no retener la actividad farmacológica del compuesto a partir del cual se deriva. El término "grado farmacéutico" como se utiliza en la presente, significa que una sustancia cumple estándares farmacéuticos, y que su pureza es superior cuando se compara con la pureza de la misma sustancia cuando se clasifica como de grado alimenticio, el cual es menos puro. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se relacionan a composiciones que comprenden un fármaco que es susceptible a la degradación cuando se expone al ambiente o se expone a tensiones físicas durante el proceso de fabricación y en donde el índice de degradación del fármaco es extremadamente bajo.

En promedio, el porcentaje de descomposición del fármaco, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención está entre 0.00-0.09% del peso total del fármaco por mes. De preferencia, el porcentaje de descomposición del fármaco en las composiciones de la presente invención es 0.04-0.05% del peso total del fármaco por mes. En varias modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención resultan en un índice de degradación del fármaco de entre aproximadamente 0.0-0.6% del peso total del fármaco durante aproximadamente los primeros tres meses después que las composiciones se forman y entre aproximadamente 0.0-0.4% del peso total del fármaco durante un periodo de al menos aproximadamente 36 meses después que la composición farmacéutica se forma. En una modalidad, el porcentaje de descomposición del fármaco en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es menor de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.095% del peso total del fármaco, a temperatura ambiente, en promedio por mes durante al menos aproximadamente 36 meses a partir de la fecha en que las composiciones farmacéuticas se formulan primero. Las composiciones farmacéuticas preferidas tienen un porcentaje de descomposición del fármaco de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.085% del peso total del fármaco, a temperatura ambiente, en promedio por mes durante un periodo prolongado, las composiciones farmacéuticas más preferidas tiene un porcentaje de descomposición del fármaco de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.055% del peso total del fármaco, a temperatura ambiente, en promedio por mes durante un periodo prolongado, e incluso composiciones farmacéuticas más preferidas tienen un porcentaje de descomposición del fármaco de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.042% del peso total del fármaco, a temperatura ambiente, en promedio por mes durante un periodo prolongado. De preferencia, las composiciones farmacológicas de la presente invención resultan en el porcentaje de degradación del fármaco de menos de aproximadamente 0.3% durante aproximadamente los primeros meses del peso total del fármaco y menos de aproximadamente 2.0% del peso total del fármaco durante un periodo de al menos aproximadamente 36 meses después del primer periodo de tres meses. Las composiciones farmacéuticas preferidas tienen un índice de degradación del fármaco de menos de aproximadamente 0.3% del peso total del fármaco durante aproximadamente los primeros tres meses y menos de aproximadamente 1.5% del peso total del fármaco durante un periodo de al menos aproximadamente 36 meses después del primer periodo de tres meses. La presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco susceptible a degradación cuando se expone al ambiente o se expone a tensión física durante el proceso de fabricación; y un agente de mezclado. En ciertas modalidades, el fármaco es un inhibidor de ACE. Los inhibidores de ACE adecuados incluyen, pero no se limitan a captopril, benazepril, enalapril, lisinopril, fosinopril, ramipril, perindopril, quinapril, moexipril y trandolapril . De los inhibidores de ACE, el ramipril, sus derivados y sales son de interés especial. Los derivados y sales de ramipr±l adecuados incluyen, pero no se limitan a los esteres y aquellas sales comunes conocidas por ser sustancialmente equivalentes a ramipril. Esteres de ramipril adecuados incluyen, pero no se limitan a hexahidroramipril, benciléster de ramipril, isopropiléster, etiléster o metiléster. Las sales farmacéuticamente aceptables de ramipril incluyen, pero no se limitan a, sales con aminas farmacéuticamente aceptables o ácidos inorgánicos u orgánicos tales como HCl, HBr, H2S04, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido cítrico. El ramipril es un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octan-3-carboxílico con cinco centros quirales, y 32 diferentes formas enantioméricas. El nombre químico de ramipril es ácido (2S, 3aS, 6aS) -1 [ (S) -N- [ (S) -1-carboxi-3-fenilpropil] alanil] octahidrociclo-penta [b] pirrol-2-carboxílico, el más preferido es 1-etiléster y tiene la siguiente estructura química: El ramipril se convierte a ramiprilato en el cuerpo por desdoblamiento hepático del grupo éster. El ramiprilato, el diácido o metabolito de ácido libre de ramipril, se obtiene in vivo en la administración de ramipril, pero el ramiprilato no se observa in vivo a partir del tracto Gl . En modalidades preferidas de la presente invención, el porcentaje de ramiprilato no excede 20% después de 8 semanas a 40°C y 75% de humedad relativa. De preferencia, el porcentaje de ramiprilato no excede 1.0% durante la vida de la composición. De mayor preferencia, el porcentaje de ramiprilato no excede 0.5% durante la vida de la composición. El ramipril se comercializa en los Estados Unidos bajo la marca comercial Altace® y en el extranjero bajo la marca comercial Delix®. Altace® (ramipril) se suministra como cápsulas de cubierta dura para administración oral que contiene 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de ramipril. Composiciones de ramipril de la presente invención pueden formularse con cualquier forma de ramipril conocida en la técnica. El ramipril adecuado para la presente invención puede ser recubierto o no recubierto con un material que forma la cubierta. El ramipril y procesos para elaborar y utilizar ramipril se describen y reclaman en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,587,258, 5,061,722 y 5,403,856, todas las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. La preparación de ramipril se ha descrito también en EP 0 079 022 A2, EP 0 317 878 Al y DE 44 20 102 A, las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. El ramipril no recubierto adecuado para la presente invención incluye ramipril, como se obtiene a partir de Aventis Pharma Deutschaldn GmbH (Frankfurt on Main, Germany) . El ramipril recubierto adecuado para la presente invención puede ser cualquier ramipril recubierto conocido en la técnica. Por ejemplo, el ramipril recubierto adecuado para la presente invención puede incluir partículas de ramipril que se recubren con un material que forma la cubierta adecuado. El ramipril recubierto adecuado para la presente invención puede cubrirse parcial, sustancial o completamente con un material que forma la cubierta. Partículas de ramipril pueden incluir pero no se limitan a, micro o nanopartículas de ramipril recubiertas, cristales de ramipril individuales, recubiertas y aglomerados de ramipril recubiertos, granulos o perlas. Un tipo preferido de aglomerados de ramipril es los aglomerados de ramipril GEcoated, fabricados por Aventis Pharma Deutschland GmbH (Frankfurt on Main, Germany) . Tales aglomerados de ramipril GEcoated son aglomerados de ramipril recubiertos con recubrimiento polimérico de hidroxipropilmetilcelulosa (1.192 mg de granulos de GEcoated = 1.0 mg de ramipril). Partículas de ramipril recubiertas, adecuadas para la presente invención, pueden hacerse también de acuerdo a los métodos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,061,722; 5,151,433; 5,403,856; y 5,442,008, la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/625,270 y la Solicitud Norteamericana Co-pendiente No. presentada el 7 de noviembre de 2005 (número de serie aún no asignado), incorporada en la presente para referencia. Las composiciones de la presente invención pueden contener también ramipril de grado farmacéutico, anhidro que comprende partículas de ramipril recubiertas. En las modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, comprenden ramipril en donde el ramipril es sustancialmente estable contra la descomposición en productos degradantes, tales como ramipril-diácido y ramipril-DKP. Además, las composiciones de ramipril de la presente invención tienen estabilidad mejorada y vida de anaquel. Esta estabilidad mejorada permite a las composiciones de ramipril mantener la potencia y mejorar la efectividad y biodisponibilidad del ramipril comparada con otras formulaciones de ramipril.

El porcentaje de descomposición de ramipril a ramipril-DKP, en las composiciones de la presente invención está entre 0.00-0.09% del peso total del ramipril por mes. De preferencia, el porcentaje de descomposición de ramipril en las composiciones de la presente invención es 0.04-0.05% del peso total del ramipril por mes . Por ejemplo, las composiciones de ramipril de la presente invención resultan en formación de ramipril-FKP de entre 0.0-0.6% del peso total del ramipril durante aproximadamente los primeros tres meses después que las composiciones se forman y entre 0-4% del peso total del ramipril durante un periodo de al menos 36 meses después de que la composición se forma. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen un porcentaje de descomposición de ramipril de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.095% del peso total de ramipril a temperatura ambiente, en promedio por mes de al menos aproximadamente 36 meses desde la fecha en que las composiciones de ramipril se formulan primero. Composiciones farmacéuticas preferidas tienen formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.085% del peso total de ramipril a temperatura ambiente, en promedio por mes durante un periodo prolongado, composiciones farmacéuticas más preferidas tienen formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.055% del peso total del ramípril a temperatura ambiente, por mes en promedio durante tal periodo prolongado, e incluso composiciones farmacéuticas más preferidas tienen formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.042% del peso total de ramipril a temperatura ambiente, por mes en promedio durante un periodo prolongado de tiempo. De preferencia, las composiciones de ramipril de la presente invención resultan en formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.3% durante- aproximadamente los primeros tres meses del peso total de ramipril y menos de aproximadamente 2.0% del peso total de ramípril durante un periodo de al menos aproximadamente 36 meses después del primer periodo de mes. Composiciones de ramipril preferidas resultan en formación de ramipril-DKP de menos de aproximadamente 0.3% del peso total de ramipril durante aproximadamente los primeros tres meses y menos de aproximadamente 1.5% del peso total de ramipril durante un periodo de al menos aproximadamente 36 meses después del primer periodo de tres meses. En una modalidad preferida, las composiciones de la presente invención comprenden ramipril, en donde el porcentaje de descomposición de ramipril a ramipril-DKP, es menos de aproximadamente 0.3% del peso total del ramipril durante aproximadamente los primeros tres meses después que se forman las composiciones. En otra modalidad preferida, las composiciones de la presente invención comprenden ramipril, en donde el porcentaje de descomposición de ramipril a ramipril-DKP, es menor de aproximadamente 0.75% del peso total del ramipril durante aproximadamente los primeros 6 meses después que se forman las composiciones. En aún otra modalidad preferida, las composiciones de la presente invención comprenden ramipril, en donde la descomposición de ramipril a ramipril-DKP, es menos de aproximadamente 3.0% del peso total del ramipril durante aproximadamente los primeros 36 meses después que se forman las composiciones. El agente de mezclado puede ser cualquier sustancia adecuada para pre-mezclado y co-molienda, la cual estabiliza el fármaco y reduce notablemente la degradación del fármaco. La frase "agente de mezclado" es intercambiable con el "compuesto de mezclado". De preferencia, el agente de mezclado puede recubrir el ramipril y reduce el índice de degradación. Los agentes de mezclado contemplados por la presente invención incluyen polímeros, almidones, estearatos, sílices, ceras (palmitoestearato de glicerilo atomizado, dioctilsulfosuccinato de sodio) , tensioactivos, y ácidos grasos (de preferencia que tienen una longitud de cadena de ocho carbonos o mayores los cuales pueden contener uno o más dobles enlaces) . Por ejemplo, agentes de mezclado adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, incluyendo glicerolésteres que contienen ácido graso de cadena larga. Agentes de mezclado incluyen, pero no se limitan a, behenato de glicerilo, estearato de glicerilo, alcohol estearílico, estearato de magnesio, estearato éter de macrogol, palmitoestearato, etilenglicol, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, leucina, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol laurílico, amilopectina, poloxímero o combinaciones de los mismos. De mayor preferencia, el agente de mezclado es behenato de glicerilo. El agente de mezclado puede presentarse a partir de al menos aproximadamente 0.1% en peso y arriba del peso de la composición total. En una modalidad específica, el agente de mezclado se presenta en aproximadamente 0.5% en peso y más. En otra modalidad específica, el agente de mezclado se presenta en aproximadamente 1.0% en peso y más. En otra modalidad, el agente de mezclado se presenta en aproximadamente 2.0% y más. En una modalidad específica y preferida, el agente de mezclado se presenta en aproximadamente 3.0% en peso y más. En otra modalidad específica, el agente de mezclado se presenta en aproximadamente 4.0% en peso y más (por ejemplo, 5 y 10% en peso) . El agente de mezclado puede presentarse a partir de al menos 0.1% en peso y arriba del peso de la composición total. En una modalidad específica, - el agente de mezclado se presenta en 0.5% en peso y más. En otra modalidad específica, el agente de mezclado se presenta en 1.0% en peso y más. En otra modalidad específica, el agente de mezclado se presenta en 2.0% en peso y más. En una modalidad específica y preferida, el agente de mezclado se presenta en 3.0% en peso y más. En otra modalidad específica, el agente de mezclado se presenta en 4.0% en peso y más (por ejemplo, 5 y 10% en peso) . Además, el agente de mezclado puede presentarse en una relación de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 del fármaco. El agente de mezclado puede presentarse en una relación de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1 o aproximadamente 1:2 ó 2:1 del fármaco . En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un fármaco y un agente de mezclado, en donde el fármaco se recubre al mezclar el agente. El fármaco puede recubrirse sustancialmente por el agente de mezclado. El fármaco se recubre sustancialmente cuando el agente de mezclado recubre el fármaco en donde el fármaco tiene un índice bajo o sin índice de degradación. Por ejemplo, el fármaco puede estar entre aproximadamente 50% a 100% recubierto por el agente de mezclado. De preferencia, el fármaco está entre aproximadamente 75% a 100% recubierto por el agente de mezclado o de mayor preferencia entre aproximadamente 85% a 100% recubierto por el agente de mezclado. De mayor preferencia, el fármaco está entre aproximadamente 95% a 100% recubierto por el agente de mezclado. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un fármaco y un agente de mezclado, en donde el fármaco se recubre por el agente de mezclado. El fármaco puede recubrirse sustancialmente por el agente de mezclado. El fármaco se recubre sustancialmente cuando el agente de mezclado recubre el fármaco en donde el fármaco tiene un índice bajo o sin índice de degradación. Por ejemplo, el fármaco puede estar entre 50% a 100% recubierto por el agente de mezclado. De preferencia, el fármaco está entre 75% a 100% recubierto por el agente de mezclado o de mayor preferencia entre 85% a 100% recubierto por el agente de mezclado. De mayor preferencia, el fármaco está entre 95% a 100% recubierto por el agente de mezclado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir también aditivos farmacéuticamente aceptables en cualquier tipo adecuado de forma de dosis unitaria. Aditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a diluyentes, aglutinantes, vehículos, portadores, excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes de hinchamiento, agentes solubilizantes, agentes de efecto de mechas, agentes de enfriamiento, conservadores, estabilizadores, edulcorantes, sabores, polímeros etc. Aunque cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable se contempla por la presente invención, se debe entender que el o los aditivos seleccionados para el compuesto con partículas de ramipril recubiertas no anulan los objetivos de estabilidad de la presente invención. Aun cuando algunos aditivos farmacéuticamente aceptables pueden provocar que el ramipril se degrade, tales aditivos pueden ser adecuados para la presente invención siempre y cuando tales aditivos no provoquen que el ramipril, cuando se combine con un agente de mezclado, se degrade. Ejemplos de excipientes incluyen, pero no se limitan a, acacia, ácido algínico, croscarmelosa, gelatina, hidrosilato de gelatina, manitol, plasdona, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, sacarosa y xilitol. Para formulaciones de tableta moldeadas o comprimidas, excipientes adecuados que pueden utilizarse incluyen lactosa amorfa, beta lactosa, celulosa mícrocristalina, croscarmelosa de sodio, fosfato dicálcico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicoles, laurilsulfato de sodio y similares. Ejemplos de estabilizadores o conservadores adicionales incluyen, pero no se limitan a alquilésteres del ácido parahidroxibenzoico, antioxidantes, agentes antifúngicos y otros estabilizadores/conservadores conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes colorantes incluyen, pero no se limitan a tinte soluble en agua, Alluminium Lake, óxido de hierro, colores naturales, óxido de titanio y similares. Ejemplos de diluyentes o rellenos incluyen, pero no se limitan a, rellenadores de tabletas solubles en agua y/o insolubles en agua. El agente diluyente soluble en agua puede constituirse a partir de un poliol de menos de 13 átomos de carbono, en la forma de material directamente comprimible (el tamaño de partícula promedio está entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 mieras) en la forma de un polvo (el tamaño de partícula promedio es menor de aproximadamente 100 mieras) o una mezcla del mismo. El poliol se elige de preferencia del grupo que comprende manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. El agente diluyente insoluble en agua puede ser un derivado celulósico tal como, celulosa microcristalina o un almidón, tal como, almidón pregelatinizado. Diluyentes especialmente preferidos son aquellos con contenido mínimo de humedad, tal como monohidrato de lactosa y óxido de magnesio. Ejemplos de agentes desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, crospovidona y sus mezclas. Una parte del agente desintegrante puede utilizarse para la preparación de PPI, agonista colinérgico, activador parietal y/o granulos antiácido. Ejemplos de agentes lubricantes incluyen, pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico y sus sales de metal álcali farmacéuticamente aceptables, estearilfumarato de sodio, Macrogol 6000, behenato de glicerilo, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, estearato de sodio, Cab-O-Sil, Siloid, laurilsulfato de sodio, cloruro de sodio, laurilsulfato de magnesio, talco y sus mezclas. Una porción del lubricante puede utilizarse como un lubricante sólido interno el cual se mezcla y granula con otros componentes de la granulación. Otra porción del lubricante puede agregarse en el material mezclado final justo antes de la compresión o encapsulación que recubre el exterior de los granulos en la mezcla final. Ejemplos de agentes de hinchamiento incluyen, pero no se limitan a, almidones; polímeros; materiales celulósicos, tales como, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y etilcelulosa; ceras tales como cera de abeja; materiales naturales, tales como gomas y gelatinas; o mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a polisacáridos, celulosas y porciones orgánicas tales como polivinilpirrolidonas y plásticos . Ejemplos de celulosas incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropi1-metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, polivinilpirrolidona, gelatina, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa, succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxietilmetilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxietilmetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de metilcelulosa, acetato-ftalato de etilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato-succinato de hidroxipropilcelulosa, acetato-succinato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, propionato-ftalato de celulosa, butirato-ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-trimelitato de metilcelulosa, acetato-trimelitato de etilcelulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropilcelulosa, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-trimelitato-succinato de hidroxipropilcelulosa, propionato-trimelitato de celulosa, butirato-trimelitato de celulosa, acetato-tereftalato de celulosa, acetato-isoftalato de celulosa, acetato-piridindicarboxilato de celulosa, acetato celulosa del ácido salicílico, acetato de celulosa de ácido hidroxipropilsalicílico, acetato de celulosa del ácido etilbenzoico, acetato de celulosa del ácido de hidroxipropiletilbenzoico, acetato de celulosa del ácido etilftálico, ácido etilnicotínico, acetato de celulosa, acetato de celulosa del ácido etilpicolínico . Otros polímeros que pueden ser adecuados para uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a copolímeros de acrilato y metacrilato. Grados comerciales ejemplares de tales polímeros incluyen la serie EUDRAGRIT®, los cuales son copolímeros de metacrilatos, acrilatos, vinilpolímeros funcionalizados del ácido carboxílico, tales como polimetacrilatos funcionalizados de ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados de ácido carboxílico, poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina; proteínas tales como gelatina y albúmina, y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón, polimetiacrilatos funcionalizados con amina, poliacrilatos funcionalizados de ácido carboxílico, poliacrilatos funcionalizados con amina, polimetacrilatos funcionalizados con amina, proteínas, almidones funcionarizados con ácido carboxílico, polímeros y copolímeros de vinilo que tienen al menos un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidroxilo, alquilaciloxi y ciclicamído; alcoholes de polivinilo que tienen al menos una porción de sus unidades de repetición en la forma no hidrolizada (acetato de vinilo) ; copolímeros de polivinilacetato de alcohol polivinílico; polivinilpirrolidona; copolímeros de alcohol polietilenpolivinílico; copolímeros de polixoetilen-polioxipropileno, unidades de repetición que contienen alquilaciloxi, o unidades de repetición que contienen ciclicamido; alcoholes polivinílicos que tienen al menos una porción de sus unidades de repetición en la forma no hidrolizada; copolímeros de polivinilacetato de alcohol polivinílico; polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol-polipropilenglicol, copolímeros de alcohol polivinilpirrolidona-polietilenpolivílico, y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno. El saborizante puede elegirse ventajosamente para dar una combinación del inicio rápido y sabor dulce perdurable y tiene una "sensación ininterrumpida" en la boca con diferentes texturas o aditivos. Los agentes de enfriamiento pueden agregarse también con el fin de mejorar la sensación en la boca y proporciona una sinergia con sabores y edulcorantes. Varios otros materiales pueden presentarse como recubrimientos o de otra forma modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, tabletas o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Ilustraciones adicionales de adyuvantes los cuales pueden incorporarse en las tabletas incluyen, pero no se limitan a, un aglutinante tal como goma de tragacanto (arábiga) , acacia, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico, povidona, acacia, ácido algínico, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, una celulosa derivada, tal como carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, dextrina, gelatina, glucosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, tipo I, polietilenglicol, lactosa, monohidrato de lactosa, azúcares comprimibles, sorbitol, manitol, fosfato-dihidrato de dicalcio, fosfato tricálcico, sulfato-dihidrato de calcio, maltodextrinas, lactitol, carbonato de magnesio, xilitol, silicato de magnesio-aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietileno, óxido de polietileno, polimetacrilatos, plasdona, alginato de sodio, almidón, almidón pre-gelatinizado, zeína o los similares; un agente edulcorante tal como una sacarosa, acesulfame de potasio, aspartame, lactosa, dihidrochalcona neohesperidina, sacarina, sucralose, polioles tales como xilitol, manitol y maltitol, sacárido de sodio, Asulfame-K, Neotame®, glicirrizina, jarabe de malta y combinaciones de los mismos; un saborizante tal como cereza, naranja, menta, aceite de piróla, cereza, ácido cítrico, ácido tartárico, mentol, aceite de limón, sabor cítrico, sal común y otros sabores conocidos en la técnica. Composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse oral e internamente a sujetos. Esto puede lograrse por ejemplo, al administrar al sujeto una forma de dosis oral sólida o líquida por la boca o a través de tubo de alimentación gástrico, un tubo de alimentación duodenal, un tubo nasogástrico (ng) , una gastrostomía, u otros tubos internos colocados en el tracto Gl . Otras formas del fármaco pueden estar en supositorios, suspensiones, líquidos, polvos, cremas, parches transdérmicos y depósitos. Composiciones farmacéuticas orales de la presente invención están en general en la forma de dosis unitarias individuales o múltiples, tales como tabletas, comprimidos, polvos, tabletas de suspensión, tabletas mastícables, tabletas de fusión rápida, cápsulas, por ejemplo, una cápsula de gelatina sencilla o de doble cubierta, cápsulas-tabletas rellenas, polvos efervescentes, tabletas efervescentes, granulos, aglomerados, líquidos, soluciones o suspensiones, respectivamente . Aunque la presente invención contempla cualquier forma de dosis sólida adecuada para administración oral, tabletas de ramipril, cápsulas, tabletas-cápsulas rellenas y comprimidos se prefieren especialmente. Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se forman en tabletas o comprimidos, se entenderá que las tabletas o comprimidos pueden clasificarse, y que pueden ser de cualquier forma y tamaño adecuado, tal como redonda, cuadrada, rectangular, oval, diamante, pentágono, hexágono o triangular, siempre y cuando los objetivos de la presente invención no se anulen. Se entenderá además que cuando se seleccionan cápsulas-tabletas rellenas, las tabletas utilizadas con la misma pueden formarse ya sea en formas que (a) corresponden a las cápsulas que permiten sobre-recubrimiento o encapsulación mediante las cápsulas o (b) adapte rápido dentro de las cápsulas. Las composiciones farmacéuticas orales pueden contener un fármaco en cualquier cantidad terapéuticamente efectiva, tal como desde aproximadamente 0.001 mg o menos a aproximadamente 200 mg o más, o de preferencia desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg o de preferencia desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg. De preferencia, el rango de dosis será entre aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 25 mg por paciente por día; de mayor preferencia, aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 20 mg por paciente por día, y de mayor preferencia aproximadamente de 10 mg o 20 mg por día. A modo de ejemplo, una dosis unitaria oral estabilizada particularmente preferida o composición de la presente invención puede contener ramipril en una cantidad de dosis de aproximadamente 1.25 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7.5 mg, aproximadamente 10 mg, 12.5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg. Por supuesto, se debe apreciar que una forma y cantidad de dosis unitaria particular puede seleccionarse para adaptar la frecuencia deseada de administración utilizada para conseguir una dosis diaria especificada y un efecto terapéutico. De interés particular son tabletas de ramipril de 1.25, 2.5, 5, 10, 15 y 20 mg, estabilizadas, comprimidos de ramipril de 1.25, 2.5, 5, 10, 15 y 20 mg estabilizadas, cápsulas de ramipril de 1.25, 2.5, 5, 10, 15 y 20 mg estabilizadas y tabletas-cápsulas rellenas de ramipril de 1.25, 2.5, 5, 10, 15 y 20 mg, estabilizadas. Consistente con la presente invención, estas y otras formas de dosis discutidas en la presente pueden administrarse a individuos en un régimen de una, dos o más dosis por día, en cualquier momento del día. La dosis del ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea de manera que se obtenga una forma de dosis adecuada. El ingrediente activo puede administrarse a pacientes (animales y seres humanos) con necesidad de tal tratamiento en dosis que proporcionará eficacia farmacéutica óptima. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, en la ruta de administración, y en la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales que son seguidas por un paciente, medicación simultánea y otros factores, reconocidos por aquellos expertos en la técnica. Con base en lo anterior, las dosis precisas dependen de la condición del paciente y se determinan por la discreción de un médico experimentado. En general, los niveles de dosis diarios de ramipril de entre aproximadamente 0.010 a aproximadamente 1.5 mg/kg del peso corporal se administran diariamente a pacientes mamíferos, por ejemplo, seres humanos que tienen un peso corporal de aproximadamente 70 kg. El rango de dosis de ramipril generalmente será de aproximadamente 1.25 mg a 50 mg por paciente por día, administrado en dosis sencillas o múltiples . No obstante, se debe entender que cantidades seguras y efectivas de ramipril utilizadas de acuerdo con la presente invención variarán con el trastorno cardiovascular particular, condiciones y/o síntomas que se tratan, la edad, peso y condiciones físicas de los sujetos que se tratan, la severidad del trastorno cardiovascular, condiciones y/o síntomas, la duración de tratamientos, la naturaleza de terapias simultáneas, la forma de dosis específica empleada, los portadores farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia de los médicos que dan asistencia. Cantidades seguras y efectivas ejemplares de ramipril incluyen aquellas cantidades mencionadas en la presente, administradas una o más veces por día, como se describirán más completamente en la presente posteriormente. La presente invención se dirige también a métodos para elaborar composiciones farmacéuticas con estabilidad mejorada, biodisponibilidad y vida de anaquel. Los siguientes métodos para elaborar composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente pueden utilizarse con cualquier fármaco. Específicamente, los métodos de la presente invención se dirigen para elaborar composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier fármaco que es susceptible a degradación cuando se exponen al ambiente o se exponen a tensiones físicas durante el proceso de fabricación. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden hacerse al combinar primero un fármaco con un agente de mezclado de manera que el fármaco se recubre con un agente de mezclado antes de ser procesado en las tabletas. La combinación del fármaco con el agente de mezclado puede lograrse al combinar, mezclar, moler o co-moler, comprimir, granular, suspender, disolver o precipitar el fármaco y el agente de mezclado juntos. De preferencia, el fármaco combinado y el agente de mezclado es adecuado para uso en preparar formas de dosis por procesos incluyendo, pero sin limitarse a, una mezcla seca, formulaciones de compresión directa y procesos de extrusión termofusible. De preferencia, los métodos de la presente invención comprenden un inhibidor de ACE y de mayor preferencia, ramipril. Métodos de la presente invención pueden comprender combinar ramipril con un agente de mezclado. Tales métodos pueden comprender además también agregar un aditivo tal como, pero sin limitarse a un polímero, diluyente, desintegrante o una combinación de los mismos, antes o después de que el ramipril se combine con el agente de mezclado. Combinar el ramipril con el agente de mezclado puede lograrse al combinar, mezclar, moler o co-moler, comprimir, granular, suspender, disolver o precipitar el fármaco y el agente de mezclado juntos. En varias modalidades, la invención contempla métodos que comprenden combinar un agente de mezclado y ramipril antes que el ramipril se procese además en tabletas. De preferencia, el agente de mezclado y ramipril se premezclan o co-muelen antes que el ramipril se procese además en tabletas. La invención contempla también métodos que comprenden además agregar aditivos incluyendo, pero sin limitarse a diluyentes, aglutinantes, vehículos, portadores, excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes de hinchamiento, agentes solubilizantes, agentes de efecto de mecha, agentes de enfriamiento, conservadores, estabilizadores, edulcorantes, sabores, polímeros, al ramipril pre-mezclado o co-molido y un agente de mezclado. En las modalidades preferidas, métodos de la presente invención comprenden primero co-moler ramipril con un agente de mezclado. Tales métodos pueden incluir además etapas adicionales que comprenden combinar el ramipril co-molido y el agente de mezclado junto con un polímero, diluyente, desintegrante o una combinación de los mismos. En otras modalidades preferidas, los métodos de la presente invención comprenden pre-mezclar ramipril con un agente de mezclado y luego co-moler el ramipril y el agente de mezclado. Tales métodos pueden incluir además también etapas adicionales que comprenden combinar el ramipril co-molido y el agente de mezclado junto con un polímero, diluyente, desintegrante o una combinación de los mismos. En otras modalidades preferidas, los métodos de la presente invención comprenden ramipril pre-mezclado con un agente de mezclado; co-moler el ramipril y el agente de mezclado y luego re-mezclar el ramipril con el agente de mezclado. Tales métodos pueden incluir además también etapas adicionales que comprenden combinar el ramipril y el agente de mezclado junto con un polímero, diluyente, desintegrante o una combinación de los mismos. En aun otras modalidades, el método de la presente invención comprende mezclar ramipril con un polímero y co-moler el ramipril y el polímero con un agente de mezclado. Tales métodos pueden incluir también etapas adicionales que comprenden combinar el ramipril y el agente de mezclado junto con un segundo polímero, diluyente, desintegrante o una combinación de los mismos antes o después de co-molerse con el agente de mezclado. En una modalidad, el método para elaborar composiciones farmacéuticas de ramipril oral sólido comprende mezclar ramipril recubierto con un agente de mezclado; co-moler el ramipril recubierto y el agente de mezclado; y volver a mezclar el ramipril recubierto con un agente de mezclado. Además, un polímero, un diluyente, un lubricante o un desintegrante pueden combinarse con el ramipril antes o después de molerse. En los métodos anteriores, un propósito de la premezcla y la co-molienda del agente de mezclado y el ramipril antes que el ramipril se procese además en tabletas es facilitar el recubrimiento del ramipril con el agente de mezclado. En todos los métodos anteriores, el agente de mezclado recubre el ramipril. De preferencia, el agente de mezclado recubre entre 50% a 100% del ramipril, o entre 75% a 100%, o entre 85% a 100% y de mayor preferencia entre 95% a 100%. También, en todos los métodos anteriores, el agente de mezclado preferido es behenato de glicerilo. En una modalidad particularmente preferida, el ramipril y el behenato de glicerol se co-muelen primero, seguidos entonces por las etapas adicionales en donde, el estearilfumarato de sodio y croscarmelosa de sodio se agregan a la mezcla de ramipril y behenato de glicerol. La Figura 1 muestra un método para elaborar farmacéuticos de la presente invención que comprenden ramipril GECoated. El ramipril GEcoated se pre-muele a través de un tamiz de malla 60. El ramipril molido se pre-mezcla entonces con behenato de glicerilo durante 15 minutos en un mezclador que se ha conectado a tierra para reducir cargas electrostáticas. La croscarmelosa de sodio, estearilfumarato de sodio y celulosa microcristalina silicificada se agregan a la mezcla y se mezclan durante otros 20 minutos. La mezcla co-molida se pasa entonces a través de un tamiz de malla 20. La mezcla tamizada se coloca entonces en el mezclador y se mezcla durante 8 minutos adicionales. La mezcla se comprime entonces con una prensa de tabletas. Las tabletas acabadas se empacan entonces. Este proceso puede ajustarse por ejemplo, a aproximadamente 6 kg, en un mezclador PK de cubierta en V de 16 cuartos de galones y más grande si es necesario. Las tabletas pueden producirse con una prensa de 24 estaciones Fette P1200 o equipo similar. En caso distinto, las composiciones farmacéuticas hechas por el proceso anterior pueden formularse con ramipril no recubierto también. También, la celulosa microcristalina puede reemplazarse con un diluyente y rellenos incluyendo, pero sin limitarse a Ceolus®, lactosa, lactosa anhidra, monohidrato de lactosa, almidón, manitol secado por aspersión (Pearlitol 200 SD) , Prosolv® SMCC 90, o una combinación de los mismos. También, el behenato de glicerilo puede reemplazarse con estearato de magnesio. El método, como se muestra en la Figura 1, puede utilizarse con cualquier tipo de ramipril. También, los tiempos de mezclado y otros parámetros del proceso pueden variarse para conseguir las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden ramipril, en donde el ramipril tiene un índice bajo de degradación comparado a formulaciones actuales. Un artículo de fabricación, como se contempla por la presente invención, comprende un recipiente que contiene una composición farmacéutica adecuada para administración oral de ramipril estabilizado en combinación con instrucciones de etiquetado impresas proporcionando una discusión de cuando una forma de dosis particular debe administrarse . La composición será contenida en cualquier recipiente adecuado capaz de mantener y dispersar la forma de dosis y la cual no interactuará notablemente con la composición y además estará en relación física con la advertencia de etiquetado apropiada que una forma de dosis es más estable y biodisponible con la vida de anaquel prolongada. Las instrucciones de etiquetado serán consistentes con los métodos de tratamiento como se describe anteriormente. El etiquetado puede asociarse con el recipiente por cualesquiera medios que mantiene una proximidad física de los dos, a modo de ejemplo no limitante, pueden contenerse en un material de empacado tal como una caja o envoltura retráctil de plástico o puede asociarse con las instrucciones que se unen al recipiente tales como adhesivo que no obscurece las instrucciones de etiquetado u otros medios de unión o sujeción. Las composiciones de la presente invención, que comprenden ramipril recubierto pueden administrarse a un sujeto para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Los trastornos cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, disfunción asintomática del ventrículo izquierdo, insuficiencia renal crónica y nefropatía diabética o hipertensa. Se proporcionan ejemplos de principio a fin en la presente y que siguen solamente para ilustrar modalidades representativas ilustrativas de la invención. Por consiguiente, se debe entender que la invención no se limita a las condiciones o detalles específicos descritos en éstas o cualquier otro ejemplo discutido en la presente, y que tales ejemplos no van a interpretarse como limitando el alcance de la invención de ningún modo. A través de la especificación, cualquier y todas las referencias se incorporan específicamente en la presente para referencia en sus totalidades .

Ejemplos Ejemplo 1 Se elaboraron tabletas de ramipril con ramipril recubierto y ramipril GECoated individualmente rociada de acuerdo a las formulaciones mostradas en las Tablas 1 y 2. Tabla 1 Tabla 2 Se hicieron las anteriores tabletas al pre-mezclar celulosa microcristalina con el ramipril y luego se agregó behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio y croscarmelosa sódica en un mezclador de cubierta en V de 16 cuartos de galón y se mezclaron durante aproximadamente 20 minutos, luego se molió-mezcló la mezcla a través de un Quadro Co-mil. La mezcla se transfirió en un recipiente de 16 cuartos de galón y se mezcló durante aproximadamente 8 minutos, luego se comprimió en una prensa de tabletas Stokes B2, se maquinó con 16 estaciones con un mecanizado grabado de doble cara cóncavo de 0.635 cm (W ) estándar (aproximadamente una tableta de 100 mg en peso) o cóncavo de 0.794 cm (5/16") (aproximadamente una tableta de 200 mg de peso) en aproximadamente 48 rpm.

Ejemplo 2 Se elaboraron las siguientes tabletas de acuerdo a la formulación en la Tabla 3 al pre-mezclar ramipril GECoated a través de tamices de malla 40 ó 60 y luego se pre-mezclaron con un agente de mezclado tal como behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio o ambos. La celulosa microcristalina silicificada y croscarmelosa sódica se agregaron y mezclaron durante un periodo adicional de tiempo. La mezcla se co-molió a través de un tamiz de malla 20 y se mezcló. La mezcla se comprimió en tabletas. Los datos de estabilidad medidos por la reivindicación de etiqueta (LC%) y formación de DKP (DKP%) se muestran en las Tablas 4 y 5. La prueba de muestra se hizo a condiciones de temperatura ambiente (25 grados C y 60% de humedad) y condiciones de degradación aceleradas (40 grados C y 75% de humedad) .

Tabla 3 Para muestras 58F60A y 73F74A, se pre-mezcló el ramípril GECoated con 4% de behenato de glicerilo y estearilfumarato de sodio. Para muestras 59F61A y 74F75A, se pre-mezcló el GECoated con 2% de behenato de glicerilo y estearilfumarato de sodio. Para muestras 60F62A y 72F76A, se pre-mezcló ramipril GECoated con 2% de behenato de glicerilo. Para muestra 61F63A, se pre-mezcló ramipril GECoated con estearilfumarato de sodio. Tabla 4 Se describe la estabilidad a largo plazo de tabletas de ramipril a temperatura ambiente. El índice de ramipril-DKP de hasta 36 meses se muestra en las FIGURAS 2-4. La formación de ramipril-DKP es menos de aproximadamente 0.05% después de 3 meses y menos de una cantidad extrapolada de aproximadamente 3.0% después de aproximadamente 36 horas en los ejemplos probados. Además de la formación de ramipril-DKP existen otras trayectorias de degradación para ramipril, incluyendo la formación de ramiprilato (ramipril-diácido) . La formación prematura (antes de la administración al paciente) de ramiprilato es indeseable debido a que no se absorbe por el paciente, y es por lo tanto una biodisponibilidad insuficiente. De preferencia, el análisis de estabilidad puede incluir la detección de niveles de ramiprilato. La Figura 2 representa una regresión lineal del índice de formulación de DKP de las muestras 58F60A y 59F61A. La 58F60A se representa por la línea trazada y el índice de DKP% se representa por la ecuación y = 0.0367 x + 0.29. 59F61A se representa por la línea sólida y el índice de DKP% se representa por la ecuación y = 0.0467x + 0.28. La formulación que se pre-mezcló con behenato de glicerilo, de acuerdo con la presente invención, tiene resultados mejorados tales como, índice bajo de formación de DKP.

Tabla 5 La Figura 3 representa una regresión lineal del índice de formación de DKP de muestras 73F74A y 74F75A. 73F74A se representa por la línea sólida y el índice de DKP% se representa por la ecuación y = 0.0314x+ 0.3043. 74F75A se representa por la línea trazada y el índice de DKP% se representa por la ecuación y = 0.0286x + 0.3257.

Ejemplo 3 Tabletas hechas de un lote de 6 kg, se hicieron de acuerdo a la formulación mostrada en la Tabla 6. El ramipril se pre-mezcló con behenato de glicerilo.

Tabla 6 El ramipril GECoated se co-molió en malla 60. El ramipril GECoated molido se pre-mezcló con behenato de glicerilo. La mitad de la mitad de la celulosa microcristalina se agregó a un mezclador de 16 cuartos de galón junto con el ramipril pre-mezclado y behenato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio y el resto de la celulosa microcristalina. La mezcla se mezcló durante entre 15-25 minutos, luego se mezcló durante entre 6-10 minutos. El LC% y DKP% del número de muestra 76F74A se muestra en la Tabla 7.

La formación de ramipril-DKP de la muestra 76F74A, hecha en un tamaño de lote de 6 kg se muestra gráficamente en la Figura 4. Se hicieron también tabletas de ramipril de 1.25 mg, 5 mg, 10 mg y 10 mg de acuerdo al proceso utilizado para hacer el Lote 75F74A. El por ciento de formación de ramipril-DKP se midió en 1 mes, 3 meses y 6 meses en varias condiciones. La Tabla 8 muestra los resultados: Tabla 8 También, el porcentaje de formación de ramipril-DKP se muestra en la Figura 6.

Ejemplo 4 Se prepararon tabletas de compresión directa con las formulaciones como se muestra en la Tabla 9. Se muestran datos de estabilidad en la Tabla 10.

Tabla 9 Se pre-mezcló ramipril GECoated a través de un tamiz de malla 60 y luego se pre-mezcló con behenato de glicerilo. La celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa de sodio y estearilfumarato de sodio se agregaron y mezclaron durante 20 minutos. La mezcla se co-molió a través de un tamiz de malla 20 y se mezcló durante 8 minutos. La mezcla se comprimió en tabletas.

Tabla 10 Como una forma de dosis de referencia Altace® se evaluó también. Los resultados de los estudios de estabilidad se representan gráficamente en la Figura 5. Como puede verse en la gráfica se observan niveles más bajos de dicetopiperazina .

Ejemplo 5 Se prepararon tabletas de compresión directa con la formulación como se muestra en la Tabla 11.

Tabla 11 Las tabletas en la Tabla 11 se hicieron por el siguiente procedimiento. Se carga hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en agua y se mezclan hasta gue se disuelven o hidratan completamente. El ramipril se carga entonces al procesador de lecho fluidizado con celulosa microcristalina, ceolus y lactosa y se granulan por rocío utilizando un procesamiento de lecho fluidizado con rocío superior. Cuando el rocío de la solución de HPMC se completa, el material se seca a un nivel de humedad apropiado. Los granulos secos se tamizan y mezclan con el behenato de glicerilo y luego con carboximetilcelulosa de sodio. La mezcla final se comprime a una tableta. Las Tablas 12 y 13 proporcionan niveles de LC% y DKP% observados para las formulaciones anteriores. tsJ O cp Cp Tabla 12 Tabla 13 Cp Cp Ejemplo 6 Las muestras de lote 040018 a 040021 se utilizaron también en un estudio clínico. El estudio sigue un diseño de transición, de cuatro tratamientos, de cuatro periodos, de etiqueta abierta, de dosis sencilla y utiliza un proceso de aleatorización de dos etapas para 4 niveles de dosis y 2 formulaciones . Cada tratamiento se separó por un periodo de eliminación de 2 semanas. Todos los tratamientos se administraron siguiendo un ayuno durante la noche. Se planeó reclutar treinta sujetos en el estudio para completar 24. Treinta sujetos se reclutaron, y 26 sujetos completaron el estudio. Los 30 sujetos se incluyeron en análisis seguro y 27 sujetos se incluyeron en el análisis farmacocinético. El producto de prueba fue tabletas de ramipril fabricadas por King Pharmaceuticals, Inc. Sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento A recibieron una dosis oral sencilla de dos tabletas de ramipril de 1.25 mg (lote número 040018) tomados con 240 ml de agua. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento C recibieron una dosis oral sencilla de una tableta de 5 mg de ramipril (lote número 040019) tomada con 240 ml de agua. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento E recibieron una dosis oral sencilla de una tableta de 10 mg de ramipril (lote número 040020) tomada con 240 ml de agua. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento G recibieron una dosis oral sencilla de una tableta de 20 mg de ramipril (lote número 040021) tomada con 240 ml de agua. El producto de referencia fue cápsulas ALTACE® fabricadas por Aventis Pharmaceuticals, Inc. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento B recibieron una dosis oral sencilla de dos cápsulas de ramipril de 1.25 mg ALTACE® (lote número 1073176) tomadas con 240 ml de agua. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento D recibieron una dosis oral sencilla de una cápsula de 5 mg de ramipril ALTACE® (lote número 1049756) tomada con 250 ml de agua. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento F recibieron una dosis oral sencilla de una cápsula de 10 mg de ramipril ALTACE® (lote número 11985) tomada con 240 ml de agua. Los sujetos seleccionados al azar para el Tratamiento H recibieron una dosis oral, sencilla de dos cápsulas de 10 mg de ramipril ALTACE® (lote número 11985) tomadas con 250 ml de agua. Se hizo el análisis farmacocinético (PK) utilizando concentraciones de plasma de ramipril y ramiprilato. Los parámetros de PK incluyen la concentración de plasma observado máximo (Cmax) , concentración de plasma observada de tiempo a máximo (Tmax) y estima el área bajo la curva de tiempo-concentración de plasma (AUCn-t) en donde "t" fue igual a 12 y 25 horas después de la dosis para ramipril, y 24 y 48 horas después de la dosis para ramiprilato. Los parámetros de PK para ramipril y para ramiprilato se calcularon a partir de la concentración de plasma desde los 27 sujetos retenidos para análisis de PK. Estadísticas descriptivas (incluyendo media aritmética, desviación estándar [SD] , coeficiente de variación [CV%] , error estándar de la media [SEM] , número [N] , medio geométrico [Geom. M] , mediana, mínima, y máxima) para concentraciones de ramipril y ramiprilato plasmáticas en cada punto de tiempo, y para parámetros PK, se tabularon por el tratamiento. Eventos adversos (AEs) , signos vitales, electrocardiogramas (ECGs) , exámenes físicos y evaluaciones de laboratorio (química de suero, hematología y análisis de orina) se evaluaron en este estudio. Para evaluar la biodisponibilidad relativa, análisis de varianza (ANOVA) se realizaron en AUCo-t, AUCo-?2, AUC0-2 y Cmax y Cmax ln-transformada para ramipril y AUC0-t, AÜCo-2 , AUCo-8 Cmax In-transformada para ramiprilato. El modelo ANOVA incluyó el sujeto, periodo y formulación como efectos fijos, y los sujetos como un efecto aleatorio. Noventa por ciento (90%) de intervalos de confidencia (Cl) para las relaciones de medias de los mínimos cuadrados (LSM) se derivaron por exponenciación de los Cl obtenidos por las diferencias entre el tratamiento de LSM que resulta del análisis en AUCo-t AUCo-i2, AUCo-24 y Cmax In-transformada para ramipril y AUCo-tr AUCo-2 , AUCo-8 y Cmax In-transformada para ramiprilato. Las relaciones de LSM y Cl se expresaron como un porcentaje relativo a las cápsulas comerciales (ALTACE®) . Las comparaciones de interés fueron el Tratamiento A contra B, Tratamiento C contra D, Tratamiento E contra F, y el Tratamiento G contra H. La biodisponibilidad equivalente tuvo que concluirse si el 90% de Cl para AUC0-tr AUC0-12, AÜC0-24 y Cmax In-transformada para ramipril y AUC0-tf AÜC0-24, AUC0-48 y Cmax In-transformada para ramiprilato está dentro del rango de 80-125%, en donde el porcentaje y el grado de expresión pueden considerarse equivalentes entre los tratamiento de prueba y de referencia. De forma separada para formulaciones de prueba (A, C, E y G) y de referencia (B, D, F y H) , se evaluó la proporcionalidad de la dosis. Se realizaron ANOVA en los parámetros AUC0-t/ AUC0-?2, AÜC0-24 y Cma? PK In-transformados para ramipril y los parámetros AUC0-t, üC0-24/' AUC0-48 y Cmax PK para ramiprilato. El modelo ANOVA incluye el periodo como un efecto fijo, intercepta como un efecto aleatorio, y dosis ln-transformada como una co-varianza. Noventa y cinco por ciento (95%) de Cl para el declive se calculó para cada uno de los parámetros de PK ln-transformados para ramipril y ramiprilato en plasma. La proporcionalidad de la dosis se estableció si el 95% de Cl incluyera el valor de 1. Las relaciones de LSM (con el 90% de Cl) derivadas de los análisis de parámetros PK AÜC0-t, AUC0-?2, AUC0-24 y Cma? In-transformados para ramipril y AUC0-t/ AUC0-24, AUC0-48 y Cmax para ramiprilato, para las comparaciones de tableta/cápsula comercial de interés se presentan. Además, el 95% de Cl para el declive de proporcionalidad de dosis resulta calculada para los parámetros PK AUC0_t, AUC0-?2, AUC0-24 y Cmax In-transformados para ramipril y AUC0-t/- AUC0-24, AÜCo-48 y Cmax para ramiprilato se presentan en las Tablas 14 y 15.

Resultados de Biodisponibilidad Relativa para Ramipril en Plasma para Dosis Equivalentes de 2.5 , 5, 10 y 20 mg de Tabletas de Ramipril Comparadas a Cápsulas de Ramipril Comercial (ALTACE®) Relaciones de LSM (90% de Cl) Tabla 14 Resultados de Biodisponibilidad Relativa para Ramiprilato en Plasma para Dosis Equivalentes de 2.5, 5, 10 y 20 mg de Tabletas de Ramiprilato Comparadas a Cápsulas de Ramipril Comercial (ALTACE®) Relaciones de LSM (90% de Cl) Tabla 15 De los 30 sujetos dosificados en este estudio, 15 sujetos (50%) experimentaron un total de 38 tratamientos emergentes AEs: 5 sujetos siguieron cada uno los Tratamientos C y G; 3 sujetos siguieron cada uno Tratamientos A, D y H; 2 sujetos siguieron cada uno Tratamientos B y F; y 1 sujeto siguió el Tratamiento E. Dolor de cabeza y mareo fueron los AEs más comunes reportados en este estudio. Treinta y uno (31) de los 38 AEs fueron suaves en severidad y 7 fueron moderados. El investigador consideró 29 de los 38 AEs que es posible o razonablemente atribuible al tratamiento de estudio. Ningún evento adverso serio ocurrió en este estudio y ningún sujeto descontinúo el estudio debido a un AE. Todos los AEs se resolvieron por el final del estudio. AES notables considerados posible o razonablemente atribuibles al fármaco del estudio incluyeron AEs simples de vómito, AST incrementado, ALT incrementado e hipotensión. No se observaron tendencias clínicamente relevantes en el laboratorio clínico, signos vitales, exámenes físicos o parámetros de ECG. En la evaluación de la biodisponibilidad relativa, las AUCs de ramipril fueron comparables a niveles de dosis de 5 y 20 mg para la tableta y cápsula comercial, sin embargo, no fueron comparables en niveles de dosis 2.5 y 10 mg. Además, el porcentaje de exposición (Cmax) de ramipril no fue comparable entre la tableta y cápsula comercial en todos los niveles de dosis estudiados. Para el ramiprilato de metabolito activo, Cmax y AüCs fueron comparables entre la tableta y la cápsula comercial sobre el rango de dosis estudiado, con la excepción de Cmax en la dosis de 2.5 mg, lo cual puede deberse a una variabilidad inter-sujeto más elevada (% de CV aproximadamente 25-79%) de concentraciones de plasma de ramíprilato en esa dosis. La proporcionalidad de dosis con el rango de dosis de 2.5 a 20 mg no pudo rechazarse estadísticamente para AUC0-24 de ramiprilato, ya que el 95% de Cl incluyó el valor de 1. Para las formulaciones de tableta y cápsula comercial, la proporcionalidad de dosis no pudo concluirse estadísticamente para AUCn-t? AüC0-?2, AUCo-24 y Cmax de ramipril y para AUCo-t, AUCo-48 y Cmax de ramiprilato ya que el 95% de Cl no incluyó el valor de 1. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la mayoría de los valores estadísticos fueron muy cercanos al valor de 1 para el 95% de Cl. Cuando se observan resultados descriptivos PK (medios geométricos) de ramipril, parece haber más de un incremento proporcional en los parámetros AUCn-t? AÜCo-?2, y AUC0-24 de PK como dosis se incrementaron de 2.5 a 20 mg para la cápsula y de 10 a 20 mg para la formulación de tableta. El incremento en los parámetros AUC0-t, AÜCo-?2, AUCo-24/ de PK fue proporcional para ramipril de 2.5 a 5 mg para la formulación de tableta. Los resultados para el metabolito (ramiprilato) indicaron un incremento menos que proporcional para los parámetros AUC0-t y AUC0-48 de PK. Para los parámetros AUC0-24 de PK, el incremento fue proporcional para ramiprilato como dosis se incrementaron de 2.5 a 20 mg. Además, para ramipril y ramiprilato, un incremento más proporcional se observó para Cmax, como dosis incrementadas de 2.5 a 20 mg. Estos resultados variables pueden deberse a varios factores: variabilidad de inter-sujeto elevada (% de CV aproximadamente 8 - 261%) en las concentraciones de plasma y la aparición de muchas concentraciones de pre-dosis medibles mayores de 5% de Cmax para ramiprilato en Periodos 2, 3 y 5, los cuales pueden deberse a periodos de eliminación inapropiados. Las concentraciones de pre-dosis no equivalentes a cero ocurrieron más probablemente debido a la vida promedio larga reportada de ramiprilato, lo cual enlaza muy estrechamente a las enzimas convertidoras de angiotensina (ACE) , y por lo tanto, el periodo de eliminación puede nunca ser realmente lo suficientemente largo debido a este enlace fuerte. El ramipril y ALTACE® administrado oralmente en dosis de 2.5, 5, 10 y 20 mg pareció ser seguro y generalmente bien tolerado por el grupo de hombres y mujeres sanos en este estudio. Aunque la presente invención puede manifestarse en muchas diferentes formas, varias modalidades se discuten en la presente con el entendimiento que la presente descripción va a considerarse solamente como una ejemplificación de los principios de la invención, y no se pretende para limitar la invención a las modalidades descritas o ilustradas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. una composición farmacéutica que comprende ramipril recubierto por un agente de mezclado, en donde el agente de mezclado se selecciona de: behenato de glicerilo, estearato de glicerilo, alcohol estearílico, estearato éter de macrogol, palmitoestearato, etilenglicol, polietilenglicol, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol laurílico, amilopectina, poloxímero o combinaciones de los mismos . 2. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente de mezclado es behenato de glicerilo. 3. La composición de la reivindicación 1, en donde aproximadamente 50 a 100% del ramipril se recubre por el agente de mezclado. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde aproximadamente 75 a 100% del ramipril se recubre por el agente de mezclado. 5. La composición de la reivindicación 1, en donde 95 a 100% del ramipril se recubre por el agente de mezclado. 6. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente de mezclado es al menos 0.1% en peso. 7. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente de mezclado es al menos 1% en peso. 8. La composición de la reivindicación 1, en donde el agente de mezclado es al menos 4% en peso. 9. La composición de la reivindicación 1, en donde el ramipril es sustancialmente estable contra la descomposición en un producto degradante. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde el producto degradante es ramipril-diácido o ramipril-dicetopiperazina . 11. La composición de la reivindicación 10, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menos de aproximadamente 0.3% en peso durante aproximadamente los primeros tres meses. 12. La composición de la reivindicación 10, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menor de aproximadamente 3.0% en peso durante aproximadamente los primeros treinta y seis meses. 13. La composición de la reivindicación 10, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menor de aproximadamente 0.09% en peso, en promedio, por mes. 14. La composición de la reivindicación 1, en donde el ramipril es ramipril recubierto. 15. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una forma de dosis sólida. 16. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una forma de dosis oral. 17. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una tableta, comprimido o cápsula. 18. La composición de la reivindicación 17, en donde la composición es una tableta. 19. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un excipiente. 20. La composición de la reivindicación 1, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 0.1 mg a 50 mg. 21. La composición de la reivindicación 1, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 1.25 mg a 25 mg . 22. La composición de la reivindicación 1, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 10 mg a 20 mg. 23. La composición de la reivindicación 1, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 10 ó 20 mg. 24. Una composición farmacéutica que comprende ramipril, en donde el ramipril se recubre por un agente de mezclado, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menor de aproximadamente 0.4% del peso total del ramipril durante los primeros 3 meses cuando la composición farmacéutica está a temperatura ambiente. 25. La composición de la reivindicación 24, en donde el porcentaje de descomposición es aproximadamente 0.3% del peso total del ramipril durante los primeros 3 meses cuando la composición farmacéutica está a temperatura ambiente. 26. La composición de la reivindicación 23, en donde la composición es una forma de dosis sólida. 27. La composición de la reivindicación 23, en donde la composición es una forma de dosis oral. 28. La composición de la reivindicación 23, en donde la composición es una tableta, comprimido o cápsula. 29. La composición de la reivindicación 28, en donde la composición es una tableta. 30. La composición de la reivindicación 23, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 1.25 mg a 25 mg . 31. La composición de la reivindicación 23, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 10 mg a 20 mg. 32. La composición de la reivindicación 23, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 10 mg ó 20 mg. 33. La composición de la reivindicación 23, en donde el ramipril es ramipril recubierto. 34. Una composición farmacéutica que comprende ramipril, en donde el ramipril se recubre por un agente de mezclado, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menor de aproximadamente 0.75% del peso total de ramipril durante los primeros 6 meses cuando la composición farmacéutica está a temperatura ambiente. 35. La composición de la reivindicación 34, en donde el porcentaje de descomposición es aproximadamente 5% del peso total de ramipril durante los primeros 6 meses cuando la composición farmacéutica está a temperatura ambiente. 36. La composición de la reivindicación 34, en donde la composición es una forma de dosis sólida. 37. La composición de la reivindicación 34, en donde la composición es una forma de dosis oral. 38. La composición de la reivindicación 34, en donde la composición es una tableta, comprimido o cápsula. 39. La composición de la reivindicación 38, en donde la composición es una tableta. 40. La composición de la reivindicación 34, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 1.25 mg a 25 mg . 41. La composición de la reivindicación 34, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 10 mg a 20 mg. 42. La composición de la reivindicación 34, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 10 ó 20 mg. 43. La composición de la reivindicación 34, en donde el ramipril es ramipril recubierto. 44. Una composición farmacéutica que comprende ramipril, en donde el ramipril se recubre por un agente de mezclado, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menor de aproximadamente 3.0% del peso total del ramipril durante los primeros 36 meses cuando la composición farmacéutica está a temperatura ambiente. 45. La composición de la reivindicación 44, en donde el porcentaje de descomposición es aproximadamente 2.0% del peso total de ramipril durante los primeros 36 meses cuando la composición farmacéutica está a temperatura ambiente . 46. La composición de la reivindicación 44, en donde el porcentaje de descomposición es aproximadamente 1.5% del peso total de ramipril durante los primeros 36 meses cuando la composición farmacéutica es a temperatura ambiente. 47. La composición de la reivindicación 44, en donde la composición es una forma de dosis sólida. 48. La composición de la reivindicación 44, en donde la composición es una forma de dosis oral. 49. La composición de la reivindicación 44, en donde la composición es una tableta, comprimido o cápsula. 50. La composición de la reivindicación 49, en donde la composición es una tableta. 51. La composición de la reivindicación 44, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 1.25 mg a 25 mg . 52. La composición de la reivindicación 44, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 10 mg a 20 mg. 53. La composición de la reivindicación 44, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente lOmg ó 20 mg. 54. La composición de la reivindicación 44, en donde el ramipril recubierto es partículas de ramipril recubierto. 55. Una composición farmacéutica que comprende ramipril, en donde el ramipril se recubre por un agente de mezclado, en donde el porcentaje de descomposición del ramipril a ramipril-dicetopiperazina es menos de aproximadamente 0.09% en promedio, del peso total del ramipril por mes cuando la composición farmacéutica es a temperatura ambiente. 56. La composición de la reivindicación 55, en donde el porcentaje de descomposición es aproximadamente 0.05% o menos en promedio, del peso total del ramipril por mes cuando la composición farmacéutica es a temperatura ambiente. 57. La composición de la reivindicación 55, en donde la composición es una forma de dosis sólida. 58. La composición de la reivindicación 55, en donde la composición es una forma de dosis oral. 59. La composición de la reivindicación 55, en donde la composición es una tableta, comprimido o cápsula. 60. La composición de la reivindicación 59, en donde la composición es una tableta. 61. La composición de la reivindicación 55, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 1.25 mg a 25 mg. 62. La composición de la reivindicación 55, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 10 mg a 20 mg. 63. La composición de la reivindicación 55, en donde el ramipril está entre la cantidad de aproximadamente 10 ó 20 mg. 64. La composición de la reivindicación 55, en donde el ramipril es ramipril recubierto. 65. Un método para hacer una composición farmacéutica que comprende combinar ramipril con un agente de mezclado, en donde el ramipril se recubre por el agente de mezclado. 66. La composición de la reivindicación 65, en donde aproximadamente 50 a 100% del ramipril se recubre por el agente de mezclado. 67. La composición de la reivindicación 65, en donde aproximadamente 75 a 100% del ramipril se recubre por el agente de mezclado. 68. La composición de la reivindicación 65, en donde aproximadamente 95 a 100% del ramipril se recubre por el agente de mezclado. 69. Un método para elaborar una composición farmacéutica, que comprende pre-mezclar o co-moler primero ramipril con un agente de mezclado, en donde el agente de mezclado se selecciona de; behenato de glicerilo, estearato de glicerilo, alcohol estearílico, estearato-éter de macrogol, palmitoestearato, etilenglicol, polietilenglicol, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol laurílico, amilopectina, poloxímero o combinaciones de los mismos. 70. El método de la reivindicación 69, que comprende además agregar un diluyente, lubricante, desintegrante o combinación de los mismos. 71. El método de la reivindicación 69, que comprende además comprimir el ramipril con un agente de mezclado en tabletas. 72. El método de la reivindicación 69, en donde el agente de mezclado es behenato de glicerilo. 73. El método de la reivindicación 69, en donde el agente de mezclado es al menos 0.1% en peso. 74. El método de la reivindicación 69, en donde el agente de mezclado es al menos 1% en peso. 75. El método de la reivindicación 69, en donde el agente de mezclado es al menos 4% en peso. 76. El método de la reivindicación 69, en donde el ramipril es ramipril recubierto. 77. El método de la reivindicación 69, en donde la composición es una forma de dosis sólida. 78. El método de la reivindicación 69, en donde la composición es una forma de dosis oral. 79. El método de la reivindicación 69, en donde la composición es una tableta, comprimido o cápsula. 80. El método de la reivindicación 79, en donde la composición es una tableta. 81. El método de la reivindicación 69, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 0.1 mg a 50 mg. 82. El método de la reivindicación 69, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 1.25 mg a 25 mg. 83. El método de la reivindicación 69, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 10 mg a 20 mg. 84. El método de la reivindicación 69, en donde el ramipril está en la cantidad de aproximadamente 10 mg ó 20 mg. 85. Un método para elaborar una composición farmacéutica que comprende pre-mezclar y/o co-moler primero ramipril y behenato de glicerilo; y combinar el ramipril y behenato de glicerilo con celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio. 86. Un producto hecho por el proceso de la reivindicación 85. 87. Un método para tratar un trastorno cardiovascular que comprende administrar una composición como se reclama en la reivindicación 1. 88. Un método para tratar el trastorno cardiovascular de la reivindicación 87, en donde el trastorno cardiovascular es hipertensión, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, disfunción del ventrículo izquierdo asintomática, insuficiencia renal crónica y neuropatía diabética o hipertensa.