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MX2007000449A - Compuestos moduladores de receptor intracelular y metodos. - Google Patents

Compuestos moduladores de receptor intracelular y metodos.

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Publication number
MX2007000449A
MX2007000449A MX2007000449A MX2007000449A MX2007000449A MX 2007000449 A MX2007000449 A MX 2007000449A MX 2007000449 A MX2007000449 A MX 2007000449A MX 2007000449 A MX2007000449 A MX 2007000449A MX 2007000449 A MX2007000449 A MX 2007000449A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
compound
chloro
tetrahydro
group
Prior art date
Application number
MX2007000449A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald S Karanewsky
Robert I Higuchi
Steven L Roach
Lin Zhi
Mark E Adams
Andrew Hudson
Yan Liu
Original Assignee
Ligand Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ligand Pharm Inc filed Critical Ligand Pharm Inc
Publication of MX2007000449A publication Critical patent/MX2007000449A/es

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de la Formula 1, II o III, con las definiciones de Rl-RlO de conformidad con la reivindicacion 1 que ligan a receptores intracelulares y/o modulan la actividad de receptores intracelulares y a metodos para la produccion y uso de dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS MODULADORES DE RECEPTOR INTRACELULAR Y MÉTODOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que ligan a receptores intracelulares y/o modulan actividad de receptores intracelulares, y a métodos para producir y utilizar estos compuestos. Descripción de la Técnica Relacionada Ciertos receptores intracelulares (IRs) se han mostrado que regulan transcripción de ciertos genes . Ver por ejemplo, R. M. Evans, Science, 240, 889 (1988) . Cietos de estos IRs son receptores de esteroides, tales como receptores de andrógeno, receptores de glucocorticoide, receptores de estrógeno, receptores mineralocorticoides, y receptores de progesterona. La regulación genética por estos receptores típicamente involucra ligar un IR por un ligando. En ciertos casos, un ligando liga a un IR, formando un complejo receptor/ligando. Ese complejo receptor/ligando puede ser entonces traslocar o transferirse al núcleo de una célula, en donde puede ligar al DNA de una o más regiones regulatorias de gen. Una vez ligado al DNA de una región regulatoria de gen particular, un complejo receptor/ligando puede modular la producción de la proteína codifica por este gen particular. En ciertos casos, un complejo receptor/ligando regula la expresión de ciertas proteínas. En ciertos casos, un complejo receptor/ligando puede interactuar directamente con el DNA de una región regulatoria de gen particular. En ciertos casos, un complejo receptor/ligando puede interactuar con otros factores de transcripción, tales como proteína activadora-1 (AP-I) o factor nuclear K B (NFKB) . En ciertos casos, dichas interacciones resultan en modulación de activación de transcripción. Compendio de la Invención En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, o III: o su sal, éster, amida o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde : R1 y R2 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, -0R16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un QL-CS heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un Cx-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se elige del grupo que consiste de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f), (g) , (h), (i), (j), ( ), (1), (m), y (n) : (a) (b) (c) (F (e) (f) 0) (m) fe) en donde, R11 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -rCN, - OR16, -NR17R18, -CH2R16, -COR20, -C02R20, -CONR20R37, -SOR20, -S02R2°, -N02, NR17 (OR16) , un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un Cx-C8 heterohaloalquilo opcionalmente substituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R12 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, - COR20, -C02R20, -CONR20R37, -NR17S02R20, -NR17C02R20, -N02, -0R?e, - NR17R18, NR17 (OR16) , un Cx-Cs alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido o R12 tomado en conjunto con R11 forman un anillo de 3-7 miembros; cada R13 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, CN, -N02, OR16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo opcionalmente substituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido o R13 tomado en conjunto con R12 forman un anillo de 3-7 miembros ; R21 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R22 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterocíclo opcionalmente sustituido, un CB-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R32 y R33 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, COR20, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R23 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, OR16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R24 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -0R16; R25 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R29 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; U se elige del grupo que consiste de oxígeno, azufre y -NR17; Q y T cada uno se eligen del grupo que consiste de S, 0, y CR34 en donde ya sea Q es -CR y T se elige del grupo que consiste de S, O, y -NR17, o T es CR y Q se elige del grupo que consiste V se elige del grupo que consiste de O, S, y se elige del grupo que consiste de -CR27 y N; Y se elige del grupo que consiste de -NR36, S, y 0; Z y L cada uno se eligen del grupo que consiste de CH2, -NR28, y O, en donde ya Z es CH2 y L se elige del grupo que consiste de -NR28 y O, o L es CH2 y Z se elige del grupo que consiste de -NR28 y O; K se elige del grupo que consiste de O y -NR35; J se elige del grupo que consiste de O y S; B se elige del grupo que consiste de O y CR27; M se elige del grupo que consiste de O y -ÑOR30; cada P se elige independientemente del grupo que consiste de N y CR31, siempre que no más de dos de los Ps son N; n se elige de 0, 1, 2, 3 y 4; y q se elige de 0, 1 y 2; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, N02, OR16, NR17R18, CN, C=N(OR15), C02R20, CONR20R37, NR17(OR16), CR3 (OR16) , un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C -C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 • cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 se elige del grupo que consiste de hidrógeno y OR16; R7 y R8 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un Ca-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, OR16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se elige del grupo que consiste de hidrógeno y OR16 ; y X X ssee eelli;ge del grupo que consiste de 0, S y OR16 ; en donde R ,16 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C3 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R17 y R18 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, COR20, C02R20, S02R2°, S(0)R20, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; o R17 y R18 están enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R20 y R37 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; o R20 y R37 se enlazan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R34 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -N02, -OR16, -NR17R18, -CN, -COR20, NR17(OR16), un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R36 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C3 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R27 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, C02R20, COR20, CONR20R37, C=N(0R1S) , un Ca-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 tomado junto con R26 forman un anillo de 3-7 miembros ; R28 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, -COR 2A0 - cC-i0-,2 rR>20, , ,. y S cp02 tR->2A0 un C?-C alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2~C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R35 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, -COR20, -C02R20, CONR20R37, S02R20, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-Ca heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R30 se elige del grupo que consiste de hidrógeno un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; y R31 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -0R16; en donde, al menos uno de R1, R2 y R4 no es hidrógeno; y al menos uno de R11, R12, y un R13 no es hidrógeno. En ciertas modalidades, la invención proporciona un modulador receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agonista receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un antagonista receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agonista parcial receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de enlace de receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un modulador receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agonista receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un antagonista receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agonista parcial receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de enlace de receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un modulador de receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agonista de receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un antagonista receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agonista parcial receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de enlace receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona un agente farmacéutico que comprende un portador, diluyente y/o excipiente fisiológicamente aceptable; y uno o más compuestos de la presente invención. En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto para tratar a un paciente. En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de inflamación, rechazo a transplante, soriasis, dermatitis, desorden autoinmune, malignidad, insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, enfermedad granulomatosa, apoptosis/proliferación inmune, condiciones del eje HPA, hipercortisolemia, desequilibrio de citocina, enfermedad de riñon, enfermedad de hígado, ataque o derrame cerebral, lesión de médula espinal, hipercalcemia, hiperglicemia, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, enfermedad de Addison, fibrosis cística, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, uveitis, penfigus vulgaris, esclerosis múltiple, pólipos nasales, sepsis, infecciones, diabetes tipo II, obesidad, síndrome metabólico, depresión, esquizofrenia, desórdenes de estado anímico, síndrome de Cushing, ansiedad, desórdenes del sueño, deficiente memoria, glaucoma, desgaste, enfermedad del corazón, fibrosis, hipertensión, hiperaldosteronismo y desequilibrio de sodio y/o potasio. En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para modular actividad de un receptor glucocorticoide. Ciertos de estos métodos comprenden contactar un receptor glucocorticoide con uno más compuestos de la presente invención. En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para modular la actividad de un receptor de mineralocorticoide. Ciertos de estos métodos comprenden contactar un receptor de mineralocorticoide con uno o más compuestos de la presente invención. En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para modular tanto la actividad de un receptor glucocorticoide como la actividad de un receptor mineralocorticoide. Ciertos de estos métodos comprenden contactar un receptor mineralocorticoide y un receptor glucocorticoide con uno o más compuestos de la presente invención. En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para identificar un compuesto que es capaz de modular la actividad de un receptor glucocorticoide y/o un receptor mineralocorticoide, que comprende contactar una célula que expresa un receptor glucocorticoide y/o un receptor mineralocorticoide con un compuesto de la presente invención y supervisar un efecto en la célula. En ciertas de estas modalidades, el compuesto es una quinolina. En ciertas de estas modalidades, el compuesto se deriva de una quinolina. En ciertas modalidades, el compuesto es una 6-arilquinolina. En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para tratar a un paciente que comprenden administrar al paciente un compuesto de la presente invención. En ciertas modalidades, la invención proporciona un método para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de inflamación, rechazo de transplante, soriasis, dermatitis, desorden autoinmune, malignidad, insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, enfermedad granulomatosa, proliferación inmune/apoptosis, condiciones de EGHPA, hipercortisolemia, desequilibrio de citoquina, enfermedad de riñon, enfermedad de hígado, ataque o derrame cerebral, lesión de médula espinal, hipercalcemia, hiperglícemia, edema cerebral, trombocitop'enia, síndrome de Little, enfermedad de Addison, fibrosis cística, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, uveitis, pemphigus vulgaris, esclerosis múltiple, pólipos nasales, sepsis, infecciones, diabetes tipo II, obesidad, síndrome metabólico, depresión, esquizofrenia, desórdenes de estado anímico, síndrome de Cushing, ansiedad, desórdenes del sueño, deficiente memoria, glaucoma, desgaste, enfermedad del corazón, fibrosis, hipertensión, hiperaldosteronismo, y desequilibrio de sodio y/o potasio. Descripción Detallada Habrá de entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y de explicación solamente y no son restrictivas de la invención reivindicada. En esta solicitud, el uso en singular incluye el plural a menos de que se establezca específicamente de otra forma. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se establezca de otra forma. Además, el uso del término "incluyendo" así como otras formas tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. Los encabezados de sección aquí utilizados son para propósitos de organización solamente y no habrán de considerarse como limitantes de la materia descrita. Todos los documentos o porciones de documentos, citados en la aplicación incluyendo, pero no limitados a patentes, solicitudes de patentes, artículos, libros, manuales y tratados, aquí se incorporan expresamente por referencia en su totalidad para cualquier propósito. Definiciones A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura utilizada en conexión con y los procedimientos y técnicas de laboratorio de química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica, aquí descritos son aquellos conocidos en la especialidad. Símbolos químicos estándar se emplean en forma intercambiable con los nombres completos representados por estos símbolos . De esta manera por ejemplo los términos "hidrógeno" y "H" , se entiende que tienen significado idéntico. Técnicas estándar pueden utilizarse para síntesis química, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y suministro y tratamiento de pacientes . Técnicas estándar pueden utilizarse para DNA recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo electroporación, lipofección) . Reacciones y técnicas de purificación pueden realizarse por ejemplo utilizando equipos de acuerdo con las especificaciones del fabricante o como se logra comúnmente en la especialidad o como se describe aquí . Las técnicas y procedimientos anteriores pueden en general realizarse de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la especialidad y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a través de la presente especificación. Ver por ejemplo Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. (1989) ) , que se incorpora aquí por referencia para cualesquiera propósitos . Como se emplea aquí, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezca expresamente de otra forma. El término "compuesto de enlace selectivo" se refiere a un compuesto que liga selectivamente cualquier porción de uno o más receptores diana. El término "compuesto de enlace receptor glucocorticoide selectivo" se refiere a un compuesto que liga selectivamente a cualquier porción del receptor glucocorticoide . El término "compuesto de enlace receptor mineralocorticoide selectivo" se refiere a un compuesto que liga selectivamente a cualquier porción de un receptor mineralocorticoide . El término "compuesto de enlace receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo", se refiere a un compuesto que liga selectivamente a cualquier porción de un receptor glucocorticoide y también liga cualquier porción de un receptor mineralocorticoide . El término "liga selectivamente" se refiere a la capacidad de un compuesto de enlace selectivo para ligar a un receptor diana con mayor afinidad que liga a un receptor no diana. En ciertas modalidades, el selectivo se refiere a enlace con una diana u objetivo con una afinidad que es cuando menos 10, 50, 100, 250, 500, o 1000 veces mayor que la afinidad para un no-objetivo o no-diana. El término "receptor diana" se refiere a un receptor o una porción de receptor capaz de ligarse por un compuesto de enlace selectivo. En ciertas modalidades, un receptor diana es un receptor glucocortícoide. En ciertas modalidades, un receptor diana es un receptor mineralocorticoide. En ciertas modalidades, los receptores glucocorticoides y receptores mineralocorticoides ambos son receptores diana. El término "modulador" se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede provocar un aumento o disminución en la magnitud de una cierta actividad de una molécula, en comparación con la magnitud de la actividad en la ausencia del modulador. En ciertas modalidades, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas modalidades, un modulador es un activador, que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En ciertas modalidades, la presencia de un modulador resulta en una actividad que no ocurre en la ausencia del modulador. El término "modulador selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente una actividad diana u objetivo. El término "modulador receptor glucocorticoide selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente cuando menos una actividad asociada con un receptor glucocorticoide . El término "modulador receptor mineralocorticoide selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente cuando menos una actividad asociada con un receptor mineralocorticoide. El término "modulador receptor glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo" se refiere a un compuesto que modula selectivamente cuando menos una actividad asociada con un receptor glucocorticoide y al menos una actividad asociada con un receptor mineralocorticoide . El término "modula selectivamente" se refiere a la capacidad de un modulador selectivo para modular una actividad diana en una mayor proporción que modula una actividad no-diana. El término "actividad diana" se refiere a una actividad biológica capaz de modularse por un modulador selectivo. Ciertas actividades diana ejemplares incluyen pero no están limitadas a, afinidad de enlace, transducción de señal, actividad enzimática, crecimiento de tumor, e inflamación o procesos relacionados a inflamación. El término "actividad mediada por receptor" se refiere a cualquier actividad biológica que resulta ya sea directa o indirectamente de enlace de un ligando con un receptor. El término "agonista" se refiere a un compuesto, la presencia del cual resulta en una actividad biológica de un receptor que es la misma que la actividad biológica que resulta de la presencia de un ligando de origen natural para el receptor. El término "agonista parcial" se refiere aun compuesto del cual la presencia resulta en una actividad biológica de un receptor que es del mismo tipo que el que resulta de la presencia de un ligando de origen natural para el receptor, pero de menor magnitud. El término "antagonista" se refiere a un compuesto, del cual la presencia resulta en una disminución en la magnitud de una actividad biológica de un receptor. En ciertas modalidades, la presencia de un antagonista resulta en inhibición completa de una actividad biológica de un receptor. El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. Un alquilo puede ser un "alquilo saturado" que significa que no contiene ningunos grupos alqueno o alquino. Un grupo alquilo puede ser un "alquilo insaturado" que significa que comprende al menos un grupo alqueno o alquino. Un alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser de cadena recta o ramificada. Alquilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. Alquilos incluyen pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, butinilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y semejantes, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, un alquilo comprende 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que aparece aquí, un rango numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada entero en el rango determinado; por ejemplo "1 a 20 átomos de carbono" significa que un grupo alquilo puede sólo comprender 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque el término "alquilo" también incluye casos en donde no se designa rango numérico de átomos de carbono) . El término "alquilo inferior" se refiere a un alquilo que comprende 1 a 5 átomos de carbono . El término "alquilo medio" se refiere a un alquilo que comprende 5 a 10 átomos de carbono. Un alquilo puede designarse como "C?-C4 alquilo" o designaciones similares. A manera de ejemplo solamente, "Cx-d alquilo" indica un alquilo que tiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, y butinilo) . El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende cuando menos un doble enlace carbono-carbono . El término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende cuando menos un triple enlace carbono-carbono . El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno. En ciertas de las modalidades en las cuales dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de halógeno, los átomos de halógeno todos son iguales entre sí . En ciertas de estas modalidades, los átomos de halógeno no son todos iguales entre sí . El término "heteroalquilo" ' se refiere a un grupo que comprende un alquilo y uno o más heteroátomos . Ciertos heteroalquilos son acilalquilos, en donde el uno o más heteroátomos están dentro de la cadena alquilo. Ciertos otros heteroalquilos son acilalquilos, en donde el heteroátomo no está dentro de la cadena alquilo. Ejemplos de heteroalquilos incluyen pero no están limitados a, CH3C (=0) CH2-, CH3C (=0) CH2CH2-, CH3CH2C A?)CH2CH2-, CH3CC=0) CH2CH2CH2- , CH30CH2CH2-, CH3NHCH2-, y semejantes. El término "heterohaloalquilo" se refiere a un heteroalquilo en donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un átomo de halógeno. El término "carbociclo" se refiere a un grupo que comprende un anillo cerrado covalentemente, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo son átomos de carbono. Anillos carbocíclicos pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Carbociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. ?l término "heterociclo" se refiere a un grupo que comprende un anillo cerrado covalentemente, en donde al menos un átomo que forma el anillo es un heteroátomo. Anillos heterocíclicos pueden estar formados por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Cualquier cantidad de esos átomos pueden ser heteroátomos (es decir un anillo heterocíclico puede comprender uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve heteroátomos) . En anillos heterocíclicos que comprenden dos o más heteroátomos, esos dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí . Heterociclos pueden estar opcionalmente sustituidos. Ligando a un heterociclo puede ser en un heteroátomo o mediante un átomo de carbono. Por ejemplo el ligar para derivados benzo-fusionados, puede ser mediante un carbono del anillo bencenoide. Ejemplos de heterociclos incluyen pero no están limitados a los siguientes -. en donde D, E, F, y G independientemente representan un heteroátomo. Cada uno de D, E, F, y G pueden ser iguales o diferentes entre sí . El término "heteroátomo" se refiere a un átomo diferente a carbono o hidrógeno. Heteroátomos típicamente son independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, pero no se limitan a esos átomos. En modalidades en donde dos o más heteroátomos están presentes, los dos o más heteroátomos todos pueden ser iguales entre sí, o algunos o todos de los dos o más heteroátomos pueden cada uno ser diferentes de los otros . El término "aromático" se refiere a un grupo que comprende un anillo cerrado covalentemente que tiene un sistema de electrones p deslocalizado. Anillos aromáticos pueden formarse por cinco, seis, siete, ocho nueve o más que nueve átomos . Aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen pero no están limitados a fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo, e indanilo. El término aromático incluye por ejemplo grupos bencenoide, conectados mediante uno de los átomos de carbono formadores de anillo y transportan opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, un heterocliclo no-aromático, un halo, un hidroxi, un amino, un ciano, un nitro, un alquilamido, un acilo, un C?_6 alcoxi, un C?-S alquilo, C?-S hidroxialquilo, C?-6 aminoalquilo, C?-6 alquilamino, un alquilsulfenilo, un alquilsulfinilo, un alquilsulfonilo, un sulfamoilo, o un trifluorometilo. En ciertas modalidades, un grupo aromático se sustituye en una o más de las posiciones para, meta y/u orto. Ejemplos de grupos aromáticos que comprenden sustituciones, incluyen pero no están limitados a fenilo, 3- halofenilo, 4-halofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, A-aminofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, A- trifluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, dimetilfenilo, naftil, hidroxinaftil, hidroximetilfenilo, (trifluorometil) fenilo, alcoxifenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, 4-pirrolidin-1-ilfenilo, 4-pirazolilfenilo, 4-triazolilfenilo, y 4- (2-oxopirrolidin- 1 -il) fenilo. El término "arilo" se refiere un grupo aromático, en donde cada uno de los átomos que forman del anillo es un átomo de carbono. Anillos arilo pueden formarse por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono . Grupos arilo pueden estar opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, en donde al menos un átomo que forma el anillo aromático es un heteroátomo. Anillos heteroarilo pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, ocho, nueve o más de nueve átomos . Grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente substituidos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a, grupos heteroarilo C3-8 aromáticos que comprenden un átomo de oxígeno o azufre o hasta cuatro átomos de nitrógeno, o una combinación de un átomo de oxígeno o azufre y hasta dos átomos de nitrógeno, y sus derivados substituidos así como benzo- y pirido-fusionados, por ejemplo conectados mediante uno de los átomos de carbono formadores de anillo. En ciertas modalidades, grupos heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, C?-6-alcoxi, C?-6-alquilo, Cx-6-hidroxialquilo, C?_6-aminoalquilo, C?_6-alquiloamino, alquilosulfenilo, alquilosulfinllO, alquilosulfonllO, sulfamoOlO, o trifluorometilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a, derivados sin sustituir y mono- o di-substituidos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirrolidina, purina y pirazina, furazano, 1, 2,3-oxadiazol, 1, 2, 3 -tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, feridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol , quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, y quinoxalina. En algunas modalidades, los substituyentes son halo, hidroxi, ciano, O-C?-6-alquilo, C?-S~alquilo, hidroxi- C?_6-alquilo, y amino-C?_6-alquilo. El término "anillo no aromático" se refiere a un grupo que comprende un anillo cerrado covalentemente que no tiene un sistema de electrones [pi] deslocalizados . El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo que comprende un anillo no aromático, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Anillos cicloalquilo pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Cicloalquilos pueden estar opcionalmente substituidos. En ciertas modalidades, un cicloalquilo comprende uno o más enlaces insaturados. Ejemplos de cicloalquilos incluyen pero no están limitados a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciciohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, cicloheptano, y ciclohepteno.
El término "heterociclo no aromático" se refiere a un grupo que comprende un anillo no aromático, en donde uno o más átomos que forman el anillo es un heteroátomo. Anillos heterocíclicos no aromáticos pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Heterociclos no aromáticos pueden estar opcionalmente substituidos. En ciertas modalidades, heterocíclicos no aromáticos comprenden uno o más grupos carbonilo o tiocarbonilo tales como por ejemplo grupos que contienen oxo y tio. Ejemplos de heterocíclicos no aromáticos incluyen pero no están limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimida cíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1,4- oxatiina, 1,4-oxatiana, tetrahidro-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1, 3 , 5-triazme, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, y 1, 3-oxatiolano. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo que comprende un grupo arilo ligado a un grupo alquilo. El término "carbocicloalquilo" se refiere grupo que comprende un anillo cicloalquilo carbocíclico. Anillos carbocicloalquilo pueden formarse por tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Grupos carbocicloalquilo pueden estar opcionalmente substituidos . El término "anillo" se refiere a cualquier estructura cerrada covalentemente. Anillos incluyen por ejemplo carbociclos (por ejemplo, arilos y cicloalquilos), heterociclos (por ejemplo, heteroarilos y heterociclos no aromáticos) , aromáticos (por ejemplo, arilos y heteroarilos) , y no aromáticos (por ejemplo, cicloalquilos y heterociclos no aromáticos) . Anillos pueden estar opcionalmente substituidos . Anillos pueden formar parte de un sistema de anillos. El término "sistema de anillo" se refiere a dos o más anillos, en donde dos o más de los anillos se fusionan. El término "fusionado" se refiere a estructuras en donde dos o más anillos comparten uno o más enlaces o uniones . El término "enlazado para formar un anillo" y términos similares, se refieren a casos en donde dos átomos que están unidos ya sea a un solo átomo o a átomos que están unidos o enlazados a través de un grupo de enlace, cada uno se unen a un grupo de enlace tal que la estructura resultante forma un anillo. Ese anillo resultante incluye los dos átomos que están enlazados para formar un anillo, el átomo (o átomos) que previamente enlazaron esos átomos y el enlazador. Por ejemplo, si A y B a continuación están "enlazados para formar un anillo" 15 el anillo resultante incluye A, B, C y un grupo de enlace. A menos que se indique de otra forma, ese grupo de enlace puede ser de cualquier longitud y puede estar opcionalmente substituido. Con referencia al ejemplo anterior, estructuras resultantes incluyen, pero no están limitadas a: En ciertas modalidades, los dos substituyentes que en conjunto forman un anillo no se ligan inmediatamente al mismo átomo. Por ejemplo, si A y B, a continuación están enlazados para formar un anillo: 10 el anillo resultante incluye A, B, los dos átomos que ya enlazan A y B y un grupo de enlace. Ejemplos de estructuras resultantes incluyen, pero no están limitadas a: y se ejantes . En ciertas modalidades, los átomos que en conjunto forman un anillo están separados por tres o más átomos. Por ejemplo, si A y B, a continuación se enlazan para formar un anillo: el anillo resultante incluye A, B, los 3 átomos que ya enlazan A y B y un grupo de enlace. Ejemplos de estructuras resultantes incluyen, pero no están limitadas a: El substituyente "R" que aparece por sí mismo y sin una designación numérica, se refiere a un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unidos a través de un carbono de anillo) y heterociclo no aromático (unidos a través de un carbono de anillo) . El término "O-carboxi" se refiere a un grupo de la fórmula RC(0)0-. El término "C-carboxi" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)OR. El término "acetilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)CH3. El término "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula X3CS (=0) 2- en donde X es un halógeno . El término "ciano" se refiere a un grupo de la fórmula -CN. El término "isocianato" se refiere a un grupo de la fórmula -NCO. El término "tiocianato" se refiere a un grupo de la fórmula -CNS. El término "isotiocianato" se refiere a un grupo de la fórmula -NCS. El término "sulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S(0)-R. El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo de la fórmula -S(0)2NR. El término "N-suifonamido" se refiere a un grupo de la fórmula RS (=0) 2NH- . El término "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo de la fórmula X3CS(0)2NR-. El término "O-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -0C(0)-NR. El término "N-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula R0C(0)NH-. El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -0C(=S)-NR. El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula R0C(=S)NH-. El término "C-amido" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)-NR2. El término "N-amido" se refiere a un grupo de la fórmula RC(0)NH~. El término "éster" se refiere a una porción química con la fórmula -(R)n-COOR', en donde R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heterociclo no aromático (unido a través de un carbono de anillo) , en donde n es 0 o 1. El término "amida" se refiere a una porción química con la fórmula - (R)n-C (O)NHR' o - (R) n-NHC (O)R' , en donde R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo), en donde n es 0 o 1. En ciertas modalidades, una amida puede ser un amino ácido o un péptido. Los términos "amina", "hidroxi", y "carboxilo" incluyen a esos grupos que han sido esterificados o amidificados . Procedimientos y grupos específicos empleados para lograr esterificación y acidificación se conocen por aquellos con destreza en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí en su totalidad. A menos de que se indique de otra forma, el término "opcionalmente substituido, " se refiere a un grupo en ninguno, uno, o más de uno de los átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más grupos seleccionados individual e independientemente del grupo que consiste de: alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, heteroholoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo no aromático, hidroxi, alcoxi, arilooxi, mercapto, alquilotio, arilotio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-suifonamido, C-carboxi, 0-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometansulfonilo, y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-substituidos y los derivados protegidos de grupos amino. Estos derivados protectores (y grupos de protección que pueden formar estos derivados protectores) , se conocen por aquellos con destreza en la técnica y pueden encontrarse en referencia tales como Greene and Wuts, anterior. En modalidades en donde dos o más átomos de hidrógeno se han substituido, los grupos substituyente pueden en conjunto formar un anillo. El término "portador" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de otro compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, dimetil sulfóxido (DMSO) es un portador comúnmente empleado para mejorar la incorporación de ciertos compuestos orgánicos en células o tejidos. El término "agente farmacéutico" se refiere a un compuesto o composición química capaz de inducir un efecto terapéutico deseado en un paciente. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico comprende un agente activo, que es el agente que induce el agente terapéutico deseado. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico comprende una pro-droga. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico comprende ingredientes activos tales como portadores, excipientes, y semejantes. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico, suficiente para lograr un efecto terapéutico deseado. El término "pro-droga" se refiere a un agente farmacéutico que se convierte desde una forma menos activa en una forma más activa correspondiente in vivo. ?l término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no abroga significativamente la actividad biológica, una actividad farmacológica y/u otras propiedades del compuesto, cuando el compuesto formulado se administra a un paciente . En ciertas modalidades, una formulación farmacéuticamente aceptable no provoca irritación significante a un paciente. El término "co-administrar" se refiere a administrar más de un agente farmacéutico a un paciente. En ciertas modalidades, agentes farmacéuticos coadministrados, se administran en conjunto en una sola dosis unitaria. En ciertas modalidades, agentes farmacéuticos co-administrados, se administran por separado. En ciertas modalidades, agentes farmacéuticos co-administrados, se administran al mismo tiempo. En ciertas modalidades, agentes farmacéuticos co-administrados, se administran en diferentes tiempos.
El término "paciente" incluyen sujetos humanos y animales . El término "substancialmente puro" significa una especie de objeto (por ejemplo, compuesto) que es la especie predominante presente (es decir, en una base molar es más abundante que cualquier otra especie individual en la composición) . En ciertas modalidades, una fracción substancialmente purificada es una composición en donde la especie objeto comprende al menos aproximadamente 50 por ciento (en una base molar) de todas las especies presentes. En ciertas modalidades, una composición substancialmente pura comprenderá más de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% de todas las especies presentes en la composición. ?n ciertas modalidades, las especies de objeto se purifican a esencial homogeneidad (especies contaminantes no pueden ser detectadas en la composición por métodos de detección convencionales) en donde la composición consiste esencialmente de una sola especie. El término "selectivo de tejido" se refiere a la capacidad de un compuesto para modular una actividad biológica en un tejido en un grado mayor o menor, que modula una actividad biológica en otro tejido. Actividades biológicas en los diferentes tejidos pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Las actividades biológicas en los diferentes tejidos pueden estar mediadas por el mismo tipo de receptor diana. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un compuesto selectivo de tejido puede modular actividad biológica mediada por receptor en un tejido y fallar en modular, o modular en un menor grado, actividad biológica mediada por receptor en otro tipo de tejido. El término "supervisar" se refiere a observar un efecto o ausencia de cualquier efecto. ?n ciertas modalidades, se monitorean o supervisan células después de contactar esas células con un compuesto de la presente invención. ?jemplos de efectos que pueden supervisarse incluyen pero no están limitados a, cambios en fenotipo celular, proliferación celular, actividad de receptor o la interacción entre un receptor y un compuesto conocido que liga al receptor. ?l término "fenotipo de células" se refiere a características físicas o biológicas. Ejemplos de características que constituyen fenotipo incluyen pero no están limitadas a, tamaño de células, proliferación celular, diferenciación celular, supervivencia celular, apoptosis (muerte celular) , o la utilización de un nutriente metabólico (por ejemplo, absorción de glucosa) . Ciertos cambios o la ausencia de cambios en el fenotipo celular se supervisan fácilmente utilizando técnicas conocidas en la especialidad. El término "proliferación celular" se refiere la velocidad en la cual se dividen las células. ?l número de células que crecen en un vaso pueden ser cuantificadas por una persona con destreza en la técnica (por ejemplo, al contar células en un área definida utilizando un microscopio de luz, o al utilizar un aparato de laboratorio que mide la densidad de células en un medio apropiado) . Una persona con destreza en la técnica puede calcular la proliferación celular al determinar el número de células en dos o más tiempos . ?l término "contacto" se refiere a llevar dos o más materiales en proximidad suficientemente íntima, de manera tal que puedan interactuar. En ciertas modalidades, el contacto puede lograrse en un vaso tal como un tubo de ensayo, un plato petri o semejantes. En ciertas modalidades, el contacto puede realizarse en la presencia de materiales adicionales. En ciertas modalidades, el contacto puede realizarse en la presencia de células. En ciertas de estas modalidades, uno o más de los materiales que se contactan pueden estar dentro de una célula. Las células pueden estar vivas o pueden estar muertas . Células pueden o no ser intactas . Ciertos Compuestos Ciertos compuestos que ligan a receptores glucocorticoide y/o receptores mineralocorticoide y/o ciertos compuestos que modulan una actividad de estos receptores, juegan un papel en la salud (por ejemplo, crecimiento normal, desarrollo y/o ausencia de enfermedad) . En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar cualquiera de una variedad de enfermedades o condiciones . Ciertos compuestos se han descrito previamente como moduladores de receptor o como posibles moduladores de receptor. Ver por ejemplo las patentes de los E.U.A. Nos. 6,462,038, 5,693,646; 6,380,207; 6,506,766; 5,688,810; 5,696,133; 6,569,896, 6,673,799; 4,636,505; 4,097,578; 3,847,988; la solicitud de patente de los E.U.A. No. 10/209,461 (publicación de patente de los E.U.A. No. 2003/0055094); WO 01/27086; WO 02/22585; Zhi, et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415-418; Pooley, et . al., J. Med. Chem. 1998 , 41, 3461; Hamann, et al. J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623; y Yin, et al, Molecular Pharmacology, 2003, 63 (1), 211-223 todas las descripciones de las cuales se incorporan en su totalidad. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona moduladores de receptor glucocorticoide y/o mineralocorticoide selectivos. En ciertas modalidades, la invención proporciona agentes de enlace de receptor glucocorticoide y/o mineralocorticoide selectivos. En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para producir y métodos para utilizar moduladores de receptor glucocorticoide y/o mineralocorticoide selectivos y/o agentes de enlace glucocorticoide y/o mineralocorticoide selectivos. En ciertas modalidades, moduladores glucocorticoides y/o mineralocorticoide selectivos son agonistas, parciales agonistas y/o antagonistas para el receptor glucocorticoide y/o mineralocorticoide . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, II o III: o su sal, éster, amida o prodroga farmacéuticamente aceptables . En ciertas modalidades, R1 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, -OR .116 un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, un Cx- -c6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un L- -c6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un CI- -cs heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R1 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que esa totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R1 se elige del grupo que consiste de C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de dichas modalidades, R1 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente substituido. En ciertas de las modalidades, R1 se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. En ciertas modalidades, R1 es metilo, en ciertas modalidades, R1 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R e halógeno R1 es F o Cl.
En ciertas modalidades, R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, -OR16, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C3 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente substituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R2 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R2 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R2 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R2 se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. En ciertas modalidades, R2 es metilo, en ciertas modalidades, R2 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R2 es un halógeno, R2 es F o Cl. ?n ciertas modalidades, R3 se elige del grupo que consiste de (a) , (b) , (C) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i), (j), (k), (1), (m) y (n) : (a) O) (C) 00 © En ciertas modalidades, R3 se elige del grupo que consiste de un 2-indolilo opcionalmente sustituido, un 3-indolilo opcionalmente sustituido, un 4-indolilo opcionalmente sustituido, un 6-indolilo opcionalmente sustituido, un 7-indolilo opcionalmente sustituido, y un 7-indolinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R3 es un piridilo, opcionalmente sustituido con un C?-C6 alquilo, en donde ese alquilo se elige del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R es 3-metilpirid-2-ilo. En ciertas modalidades, R es un dibenzofuranilo opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R3 es 2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo. En ciertas modalidades, R3 es ?n ciertas modalidades, R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, N02, OR9, NR10R11, CN, C=N(OR16) , C02R20, CONR20R37, NR17 (OR16) , CR3 (OR16) , un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R4 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R4 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R4 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R4 es metilo. En ciertas modalidades, R4 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R4 es un halógeno, R4 es F o Cl . ?n ciertas modalidades, al menos uno de R1, R2 y R4 no es hidrógeno. ?n ciertas modalidades al menos dos de R1, R2 y R4 no son hidrógeno. ?n ciertas modalidades, al menos uno de R1, R2 y R4 no es metilo. En ciertas modalidades, si uno de R1, R2 y R4 es hidrógeno, entonces al menos uno de los otros dos de esos grupos no es metilo. En ciertas modalidades, R5 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R5 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas ciertas modalidades, R5 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R5 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R5 se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R5 es metilo. En ciertas modalidades, R es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R5 es un halógeno, R5 es F o Cl . En ciertas modalidades, en donde R5 es un heteroalquilo, el heteroátomo de ese heteroalquilo no es azufre u oxígeno. En ciertas de las modalidades en donde R5 es un alquilo opcionalmente sustituido, ese alquilo opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo y un heterociclo. En ciertas de estas modalidades, el aquilo opcionalmente sustituido es fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades en donde R5 es un alquenilo opcionalmente sustituido, ese alquenilo opcionalmente sustituido se elige del grupo que consiste de opcionalmente sustituido etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo. En ciertas modalidades, R5 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, benzilo, 3-metil-2-butenilo y 2- propenilo. En ciertas modalidades, R6 se elige del grupo que consiste de hidrógeno y 0R1S. En ciertas modalidades, R6 es hidroxi . En ciertas modalidades, cada uno de R7 y R8 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C3 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R7 y/o R8 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R7 y/o R8 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de dichas modalidades, R7 y/o R8 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R y/o R se eligen del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. En ciertas modalidades, R7 y/o R8 es metilo. En ciertas modalidades, R7 y/o R8 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R7 y/o R8 es un halógeno, R7 y/o R8 es F o Cl . En ciertas modalidades, R7 es metilo. En ciertas modalidades R8 es metilo. En ciertas modalidades, R7 es metilo y R8 es metilo. En ciertas modalidades, al menos uno de R7 y R8 no es metilo. En ciertas modalidades, al menos uno de R7 y R8 no es hidrógeno. En ciertas modalidades, si R7 es hidrógeno, entonces R8 no es metilo. En ciertas modalidades, R9 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, OR16, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R9 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. ?n ciertas modalidades, R9 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. ?n ciertas de estas modalidades, R9 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R9 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. En ciertas modalidades, R9 es metilo. En ciertas modalidades, R9 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R9 es un halógeno, R9 es F o Cl . En ciertas modalidades, R9 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo e hidroxi . En ciertas modalidades, R10 se elige del grupo que consiste de hidrógeno y OR16. En ciertas modalidades, R10 es hidroxi . En ciertas modalidades, R11 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, -OR16, -NR17R18, -CH2R16, -COR20, -C02R20, -CONR20R37, -SOR20, -S02R20, -N02, NR17(0R16), un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C3 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R11 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R11 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C5 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de dichas modalidades, R11 se elige del grupo que consiste de un C2-C3 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R11 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. En ciertas modalidades, R11 es metilo. En ciertas modalidades, R11 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R11 es un halógeno, R11 es F o Cl . En ciertas modalidades, en donde R11 es un alquenilo opcionalmente sustituido, ese alquenilo opcionalmente sustituido se elige del grupo que consiste etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo. En ciertas modalidades, en donde R11 es un alquenilo opcionalmente sustituido, ese alquenilo opcionalmente sustituido está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, y un heterociclo. En ciertas modalidades, R11 es un perfluoroalquilo. En ciertas de estas modalidades, R11 es trifluorometilo. En ciertas modalidades, R11 es un arilo. En ciertas de estas modalidades, R11 es fenilo. ?n ciertas modalidades, R11 se elige del grupo que consiste de metilo, hidroxi, metoxi, benciloxi, fenilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH2 -N02, -C(0)CH3, y 2-metil-2-butenilo. ?n ciertas modalidades, R12 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, -NR17S02R20, -COR20, -C02R20, -CONR20R20, NR17C02R20, -N02, -OR16, -CN, -NH2, -NHC(0)OCH3, -NHC(0)OtBu, -NHS02CH3, -NR17R18, NR17 (OR16) , un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-Ce heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C3 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C3 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R12 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. ?n ciertas modalidades, R12 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. ?n ciertas de estas modalidades, R12 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. ?n ciertas de las modalidades, R12 se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. ?n ciertas de las modalidades, R12 es metilo. En ciertas modalidades, R12 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R12 es un halógeno, R12 es F o Cl . En ciertas de las modalidades en donde R12 es un haloalquilo opcionalmente sustituido, es un haloalquilo opcionalmente sustituido es un fluoroalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R11 y R12 se enlazan en conjunto para formar un anillo de 3-7 miembros. En una modalidad, el anillo de 3-7 miembros es un grupo fenilo. En ciertas modalidades, cada R13 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, CN, -N02, -0CH3, OR16, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un QL-CS haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R13 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. ?n ciertas modalidades, R13 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. ?n ciertas de dichas modalidades, R13 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R13 se elige del grupo que consiste de metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R13 es metilo. En ciertas modalidades, R13 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R13 es un halógeno, R13 es F o Cl . En ciertas modalidades, R12 y R13 se enlazan en conjunto para formar un anillo de 3-7 miembros. En una modalidad, el anillo de 3-7 miembros es un grupo fenilo. En ciertas modalidades, al menos uno de R11, R12, y un R13 no es hidrógeno. En ciertas modalidades, al menos dos de R11, R12, y uno R13 no es hidrógeno. En ciertas modalidades, si cualquiera de R11, R12, o un R13 es hidrógeno, entonces al menos uno de los otros dos de esos grupos no es metilo. En ciertas modalidades, cada R16 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R16 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R16 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado . En ciertas de estas modalidades, R1S se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2~C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R16 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo y ter-butilo. En ciertas modalidades, R16 es metilo. En ciertas modalidades, R16 es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R16 es un halógeno, R16 es F o Cl . En ciertas de estas modalidades, aquellos grupos opcionalmente substituidos metilo, etilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de opcionalmente sustituido alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo. En ciertas modalidades, R16 es un perfluoroalquilo. En ciertas modalidades, cada R17 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COR20, C02R20, S02R20, y S(0)R20, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C3-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R17 es un C?-C8 alquilo o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R17 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R17 se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R es metilo. En ciertas modalidades, R es trifluorometilo. En ciertas de las modalidades en donde R17 es un halógeno, R11 es F o Cl. En ciertas modalidades, cada R18 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COR20, C02R20, S02R20, y S(0)R20, un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 Cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R18 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R18 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 alquinilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente sustituido, y un C3-Cs?? Cicloalquinilo opcionalmente sustituido. En ciertas de las modalidades, R18 se elige del grupo que consiste de un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R18 es metilo. En ciertas modalidades, R18 es trífluorometilo . En ciertas de las modalidades en donde R18 es un halógeno, R18 es F o Cl . En ciertas modalidades, R17 y R18 se enlazan para formar un anillo. En ciertas de estas modalidades, el anillo tiene 3 a 7 miembros. En ciertas modalidades, el anillo es aromático. En ciertas modalidades, el anillo no es aromático. En ciertas modalidades, cada R20 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un heteroaloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R20 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R20 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R20 se elige del grupo que consiste de un C2-C8 alquenilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente substituido, y un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente substituido. En ciertas de las modalidades, R20 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente substituido metilo, etilo propilo isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R20 es metilo. En ciertas modalidades, R20 es triflourometilo . En ciertas de las modalidades en donde R20 es halógeno, R20 es F o Cl . En ciertas modalidades, cada R37 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un heteroaloalquilo C-C6 opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R37 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R37 es alquilo C -C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R37 se elige del grupo que consiste de un alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, un alquenilo C3-C8 opcionalmente substituido, un C3-C8 cicloalquenilo opcionalmente substituido y un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido. En ciertas de las modalidades, R37 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R37 es metilo. En ciertas modalidades, R37 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R37 es halógeno, R37 es F o Cl . ?n ciertas modalidades, R20 y R37 se enlazan para formar un anillo. En ciertas de estas modalidades, el anillo tiene 3 a 7 miembros. En ciertas modalidades, el anillo es aromático. En ciertas modalidades, el anillo no es aromático. En ciertas modalidades, R21 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente substituido, un heteroalquilo Ci-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un o heteroaloalquilo C-Ce opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-Cg opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, R21 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R21 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R21 se elige del grupo que consiste de un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido, y un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido. ?n ciertas de las modalidades, R21 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente substituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. ?n ciertas modalidades, R21 es metilo. ?n ciertas modalidades, R21 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R21 es halógeno, R21 es F o Cl . ?n ciertas modalidades, R22 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un heteroaloalquilo C?-Cg opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R22 es un C?-C8 alquilo o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. ?n ciertas modalidades, R22 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. ?n ciertas de estas modalidades, R22 se elige del grupo que consiste de un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido, y un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido. ?n ciertas de las modalidades, R22 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R22 es metilo. En ciertas modalidades, R22 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R22 es halógeno, R22 es F o Cl. ?n ciertas modalidades, cada R23 es independiente y se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-Cg opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un heteroaloalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R23 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. ?n ciertas modalidades, R23 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R23 se elige del grupo que consiste de un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un alquenilo C-C8 opcionalmente substituido, un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido, y un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido. En ciertas de las modalidades, R23 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R23 es metilo. En ciertas modalidades, R23 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R23 es halógeno, R23 es F o Cl. En ciertas de las modalidades, R24 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un halógeno, -OR16, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-Ce opcionalmente substituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R24 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R24 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R24 se elige del grupo que consiste de un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido, y un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido. En ciertas de las modalidades, R24 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R24 es metilo, si en ciertas modalidades R24 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R24 es halógeno, R24 es F o Cl . En ciertas modalidades, R 24 es metoxi En ciertas de las modalidades, R25 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-Ce opcionalmente substituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R25 es C?-C8 alquilo opcionalmente substituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R25 es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R25 se elige del grupo que consiste de un alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un al uenilo C2-C8 opcionalmente substituido, un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido, y un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente substituido. En ciertas de las modalidades, R25 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas de las modalidades R2? es metilo. En ciertas de las modalidades R25 es trifluormetilo. En ciertas de las modalidades en donde R25 es halógeno R25 es F o Cl . En ciertas modalidades, R25 es metoxi. En ciertas de las modalidades, R25 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un halógeno, C02R20, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un haloalquilo C?-C3 opcionalmente substituido, un heteroalquilo C?-C6 opcionalmente substituido, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R26 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un opcionalmente substituido C3- C8 cicloalquilo que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R26 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R26 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido, C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido, C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido, C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido, C3-C8 cicloalquenilo. En ciertas modalidades, R26 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R26 es metilo. En ciertas modalidades, R26 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R26 es halógeno, R26 es F o Cl. En ciertas modalidades, R27 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido, C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido, C-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido, C?-C6 heterohaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R27 es un opcionalmente sustituido, C?-C8 alquilo o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R27 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido C3-Cs cicloalquilo que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R27 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas de las modalidades, R27 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R27 es metilo. En ciertas modalidades, R11 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R27 es halógeno, R27 es F, Br, o Cl . En ciertas modalidades R27 es -CH2CH2COCH3. ?n ciertas modalidades, R26 y R27 se enlazan en conjunto para formar un anillo de 3 a 7 miembros de anillo. ?n una modalidad, el anillo de 3-7 miembros es un grupo fenilo. ?n ciertas modalidades, R28 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -COR20, -C02R20, -CONR20, -CONR20R37, S02R2°, un opcionalmente sustituido C?-CG alquilo, un opcionalmente sustituido C?-C3 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C5-Cs arilo, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R28 es un alquilo C^-Cs opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquilo que está completamente saturado. En ciertas modalidades, R28 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R28 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas de las modalidades, R28 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R28 es metilo. En ciertas modalidades, R28 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R28 es halógeno, R28 es F, o Cl. En ciertas modalidades, R29 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C3 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C3-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R29 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R29 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de estas modalidades, R29 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas de las modalidades, R29 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. ?n ciertas modalidades, R29 es metilo. ?n ciertas modalidades, R29 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R29 es halógeno, R29 es F, o Cl . En ciertas modalidades, R30 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R30 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R30 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. ?n ciertas de estas modalidades, R30 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas modalidades, R30 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. ?n ciertas modalidades, R30 es metilo. ?n ciertas modalidades, R30 es triflourometílo. En ciertas de las modalidades en donde R30 es halógeno, R30 es F, o Cl . En ciertas modalidades, R31 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C3 heteroaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 un opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 un opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 un opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R31 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado, En ciertas modalidades, R31 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado, en ciertas modalidades, R31 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinil . En ciertas modalidades, R31 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R31 es metilo. En ciertas modalidades, R31 es triflourometilo. En ciertas de las modalidades en donde R31 es halógeno, R31 es F, o Cl . ?n ciertas modalidades, R32 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, -COR20, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-Cg heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-Ce aloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un opcionalmente sustituido C3-C8 heteroarilo. En ciertas modalidades, R32 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cícloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R32 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R32 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas de las modalidades, R32 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R32 es metil. En ciertas modalidades, R32 es trifluorometil. ?n ciertas modalidades donde R32 es a halógeno, R32 es F o Cl . ?n ciertas modalidades, R33 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, -COR20, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heterohaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C2-Cg heterociclo, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R33 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R33 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de dichas modalidades, R33 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinil . En ciertas de las modalidades, R33 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. ?n ciertas modalidades, R33 es metilo. ?n ciertas modalidades, R33 es trifluorometilo. En ciertas modalidades donde R33 es a halógeno, R33 es F o Cl. En ciertas modalidades, R34 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -N02, -OR16, -NR17R18, -CN, -COR20, NR17(OR16), un C -C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C3 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C3 heterohaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R34 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido C3- C8 cicloalquil que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R34 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de las modalidades, R34 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas de las modalidades, R34 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R34 es metilo. En ciertas modalidades, R34 es trifluorometilo. ?n • ciertas modalidades donde R33 es a halógeno, R34 es F o Cl . En ciertas modalidades, R35 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -COR20, -C02R20, -CONR20, -CONR20R37, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heterohaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. ?n ciertas modalidades, R35 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R35 es un alquilo C?-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado, en ciertas modalidades, R35 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. En ciertas modalidades, R35 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R35 es metilo. En ciertas modalidades, R35 es trifluorometilo. En ciertas modalidades donde R35 es a halógeno, R35 es F o Cl . En ciertas modalidades, R36 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un opcionalmente sustituido C?-C6 heteroalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C3 haloalquilo, un opcionalmente sustituido C?-C6 heterohaloalquilo, un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterociclo C2-C8 opcionalmente sustituido, un arilo C5-C8 opcionalmente sustituido, y un heteroarilo C3-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R36 es un opcionalmente sustituido C?-C8 alquilo o un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido que está totalmente saturado. En ciertas modalidades, R3d es un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido o un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido que no está totalmente saturado. En ciertas de dichas modalidades, R36 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido C2-C8 alquenilo, un opcionalmente sustituido C2-C8 alquinilo, un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquenilo, y un opcionalmente sustituido C3-C8 cicloalquinilo. ?n ciertas modalidades, R36 se elige del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- butilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R36 es metil. En ciertas modalidades, R36 es trifluorometilo. En ciertas modalidades en donde R36 es un halógeno, R36 es F o Cl . En ciertas modalidades, U se elige del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, y -NR17. En ciertas modalidades, Q se elige del grupo que consiste de nitrógeno, fósforo, azufre, oxígeno, -NR17, y -CR34. En ciertas modalidades, T se elije del grupo que consiste de nitrógeno, fósforo, azufre, oxígeno, -NR, y - CR34. En ciertas modalidades, Q es -CR34 y T se elige del grupo que consiste de azufre, oxígeno, y -NR17. En ciertas modalidades, T es CR34 y Q se elige del grupo que consiste de azufre, oxígeno, y -NR17. ?n ciertas modalidades, cualquiera de Q o T es -CR34 y el otro se elige del grupo que consiste de azufre, oxígeno, y -NR17. ?n ciertas modalidades, V se elige del grupo que consiste de nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre y -NR17. ?n ciertas modalidades, n se elige del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, y 4. En ciertas modalidades, q se elige del grupo que consiste de 0, 1, y 2. En ciertas modalidades, W se elige del grupo que consiste de - CR27 y nitrógeno; ?n ciertas modalidades, Y se elige del grupo que consiste de -NR36, azufre, y oxígeno. ?n ciertas modalidades, Z se elige del grupo que consiste de CH2, -NR28, y oxígeno. En ciertas modalidades, L se elige del grupo que consiste de CH2, -NR28, y oxígeno. En ciertas modalidades, Z es CH2 y L es -NR28 u oxígeno. En ciertas modalidades, L es CH2, y Z es -NR28 u oxígeno. En ciertas modalidades, cualquiera de L o Z es CH2 y el otro se elige del grupo que consiste de -NR28 y oxígeno. En ciertas modalidades, K es oxígeno o -NR35. ?n ciertas modalidades, J es oxígeno o azufre. ?n ciertas modalidades, B se elige del grupo que consiste de oxígeno, o CR27, CH2 y C(R27)2. En ciertas modalidades, M es oxígeno o -ÑOR30. En ciertas modalidades, P es nitrógeno o -CR31. En ciertas modalidades, al menos cinco P son -CR31. En ciertas modalidades, X se elige del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y ÑOR16. En modalidades en donde dos o más de un grupo particular están presentes, las identidades de esos dos o más grupos particulares se elijen independientemente y, de esta manera pueden ser iguales o diferentes entre sí .
Por ejemplo, ciertos compuestos de la invención comprenden dos o más grupos R16. Las identidades de estos dos o más grupos R16 cada uno se eligen independientemente. De esta manera, en ciertas modalidades, esos grupos R16 son todos iguales entre sí; en ciertas modalidades, esos grupos R16 todos son diferentes entre sí; y en ciertas modalidades, algunos de esos grupos R16 son iguales entre sí y algunos son diferentes entre sí. Esta selección independiente aplica a cualquier grupo que este presente en un compuesto más de una vez. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador de receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un agonista receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un antagonista receptor de glucocorticoide selectivo. ?n ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un agonista parcial receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador de receptor glucocorticoide selectivo específico de tejido. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador de receptor glucocorticoide selectivo específico de genes. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un compuesto de enlace de receptor de glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador receptor de mineralocorticoide selectivo, en ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un agonista receptor de mineralocorticoide selectivo, en ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un antagonista receptor de mineralocorticoide selectivo, en ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un agonista parcial de receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador de receptor mineralocorticoide selectivo específico de tejido. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador receptor de mineralocorticoide selectivo específico de gen. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un compuesto de enlace de receptor de mineralocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador de receptor de mineralocorticoide/glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un agonista de receptor de mineralocorticoide/glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un antagonista de receptor de mineralocorticoide/glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un agonista parcial de receptor de ineralocorticoide/glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador receptor de mineralocorticoide/gucocorticoide selectivo especifico de tejido. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un modulador receptor de mineralocorticoide/glucocorticoide selectivo específico de gen. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III es un compuesto de enlace de receptor de mineralocorticoide/ glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos seleccionado del grupo que consiste de: (+) -5-Cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro--2 ,2,4,8-tetrametil-6- (tiazol-2-il) quinolina (compuesto 101), (+) -6- (4-Acetiltiofen-2-il) -5-cloro-l, 2,3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8- tetrametilquinolina (compuesto 102), (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-2-il) -2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 103), (+) -5-Cloro-6- (2, 6-dimetoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8- tetrametilquinolina (compuesto 104), (+) -5-Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 105), (+) -5-Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (compuesto 105A) , (-) -5-Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 105B) , (+_) -6- (3-Amino-5-metilisoxazol-4-il) -5-cloro-1,2,3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 106), (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (2-metoxifenil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 107), (+) -5-Cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (quinolin-8-il) quinolina (compuesto 108), (+) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 109), (+) -5-Cloro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) uinolina (compuesto 110) , (+) -5-Cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (1,3 , 5-trimetilpirazol-4-il) quinolina (compuesto 111) , (+) -5-Cloro-6- (2, 4-dimetoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 112), (+) -6- (2-Aminofenil) -5-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 113), (+) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 114) , (-) -5-Cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 114B) , (+) -5-Cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3, 4 -tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 114A) , (+ -6- (5-Acetiltiofen-2-il) -5-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 115), (± -6- (Benzotiofen-2-il) -5-cloro-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 116), (± -5-cloro-6- (2-fluorofenil) -1,2,3,4-tteettrraahhiiddrroo--22, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 117), (± -5-cloro-6- (2 -clorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 118), -6- (2 -Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 254, 8-tetrametilquinolina (compuesto 119), -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (mdol-4-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (compuesto 120) , (+ -5-cloro-6- (5-cloro-2-nietoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 2,4,8-- tetrametilquinolina (compuesto 121), -5-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tteettrraammeettiill --66- (2 -nitrofenil) quinolina (compuesto 122), í± -5-Oiloro-6- (2, 3 -diclorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 123), (_+ -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametlil-6- [2- (trifluorometil) fenil] quinolina (compuesto 124) , (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (2-metil-3-nitrofenil) quinolina (compuesto 125) , (+) -6- (2-Bifenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , -tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 126), (_+) -5-cloro-6- (dibenzofuran-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 127), (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-6-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 128), (+) -5-cloro-6- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 129) , (+) -5-cloro-6- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 130) , (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [2- (trifluorometoxi) fenil] quinolina (compuesto 131) , (+) -5-cloro-6- (5-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 132), (+) -6- (l-Acetil-3,5-dimetilpirazol-4-il) -5-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 133) , (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (indol-3-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 134), (+) -5-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (compuesto 135), (+) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-2, 2,4,8-tetrametil-6- (3-metilpirid-2-il) quinolina (compuesto 136) , (+) -5-cloro-6- (5-fluoroindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilqumoline (compuesto 137), (+) -5-cloro-1 ,2,3, -tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (2-metilindol-7-il) quinolina (compuesto 138) , (+) -5-cloro-l , 2 , 3 ; 4-tetrahidro-2 , 2,4,8-tetrametil-6- (3-metlilmdol-7-il) quinolina (compuesto 139) , (+) -5-cloro-6- (5-cloroindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 140), (+) -5-cloro-6- (4-fluoroindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 141), (+) -5-cloro-6- (4-cloroindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 142), (+) -5-cloro-6- (4,5-difluoroindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (compuesto 143), (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (4-metoxiindol-7-il) -2,254, 8-tetrametilquinolina (compuesto 144) , (+) -5-cloro-6- (4-cloro-3-metilindol-7-il) -1,2,3, -tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 145) , (+) -5-cloro-6- (2,3-dimetilindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 146), (+) -5-cloro-6- (4-fluoro-3-metilindol-7-il) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 147) , (+) -5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (l-metilindol-7-il) quinolina (compuesto 148) , (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 149), (-) -5-cloro-l,2,354-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 149B) , (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) - 2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 149A) , (+) -5-cloro-6- (3-ciano-2, 6-dimetoxifenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 150), (+) -5-cloro-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (3-hidroxi-2-metoxifenil) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 151), (+) -5-cloro-6- (l-tetralon-5-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (compuesto 152), (+) -5-cloro-6- (l-indanon-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 153), (+_) -5-cloro-6- (l-hidroxiiminoindan-4-il) -1,2, 3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 154), (+) -5-cloro-6- (3-ciano-2-metilfenil) -1, 2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 155), (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (2-metoxi-3-nitrofenil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 156), (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (2-metoxi-6-nitrofenil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 157), (+) -6- (2-Benziloxi-3-nitro [rho] henil) -5-cloro- 1,2,3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 158) , (+) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 ,2,4a, 8-tetrametilquinolina (compuesto 159) , (+) -5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro- 3 ß-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-6- (tiofen-3-il) quinolina (compuesto 160) , (+) -5-cloro-l,2, 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2, a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 161) , (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 161A) , (-) -5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3y5-hidroxi-6-(indol-7-il) -2,2, 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 161B) , (+) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-3y_? -hidroxi-2, 2,4 a , 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (compuesto 162), (+) -5-cloro-6- (4-fluoroindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 ,2,4a, 8-tetrametilquinolina (compuesto 163) , (+) -5-cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 164) , (_+) -5-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-3/? -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 165) , (+) -5-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-3/? -hidroxi-6- (4-fluoro-3-metilindol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 166) , (+) -5-cloro-1 ,2,3,4-1etrahidro-3 ß-hidroxi-6- (5-fluoroindol-7-il) -2,254a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 167) , (+) -5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetraliydro-3 ?-hidroxi-6- (3-metilindol-7-il) -2,2,4c, 8-tetrametilquinolina (compuesto 168) , (+) -7-cloro-6- (3 -ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 169), (+) -7-cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2,3,4-tetrahidro-2, 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 170), (+) -7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 171), (+) -7-cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) - 1,2,3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4a, 8-tetrametilquinolina (compuesto 172) , (+) -7-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6-(indol-7-il) -2,2,4o;, 8-tetrametilquinolina (compuesto 173), 5-cloro-6- (3 -ciano-2 -metoxifenil) -1, 2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (compuesto 174), 7-cloro-6- (3-ciano-2 -metoxifenil) -1, 2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (compuesto 175), (+) -5-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (compuesto 176), (+) -7-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2 ,4-trimetilquinolina (compuesto 177), 5-cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 178), (+) -5-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametlil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 179), (+) -4-Benzil-5-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1, 4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 180) , 5-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1, 4-dihidro-2 ,2 , 4,4, 8-pentametil-2H- quinolin-3-one (compuesto 181), (+) -5-cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametlil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 182) , 5-cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,4-dihidro-2 ,2,4,4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 183), (+) -4-Benzil-5-cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 184) , (+)-5-cloro-4- (3,3-dimetilallil) -6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 4-dihidro-2, 2,4, 8-tetxametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 185) , (+) -5-cloro-l,4-dihidro-6- (índol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametlil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 186), 5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,4,8-pentametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 187) , (+) -4-Benzil-5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2, 4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 188), (+) -5-cloro-4- (3,3-dimetilallil) -1, 4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 189) , (+) -4-Alil-5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (compuesto 190), (+) -5-cloro-6- (3-ciano-2 -metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-3a-hidroxi-2, 2,4a, 8-tetrametilquinolina (compuesto 191) , (+) -5-cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -l,2,3,4-tetrahidro-3 a -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 192) , (+) -5-cloro-l,2, 3,4-tetrahidro-3 a -hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametilquinolina (compuesto 193), (+) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3 a-hidroxi-2, 2, 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 194) , (+) -5-cloro-l,-2,3,4-tetrahidro-3 a -hidroxi-2,2,4a;, 8-tetrametil-6- (naplitlial-1-il) quinolina (compuesto 195) , (+) -5-cloro-l , 2 , 3 , -tetrahidro-3-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4,4, 8-pentametilquinolina (compuesto 196) , (+) -5-cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-3-hidroxi-2 ,2,4,4, 8-pentametilquinolina (compuesto 197) , (_+) -6- (3-Amino-2-metoxifenil) -5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 198), (+) -5-cloro-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- [2-nietoxi-3- (nietoxicarbonilamino) fenil] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 199) , (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [3- (ter-butoxicarbonilamino) -2-metoxifenil] -2 , 2,4, 8-tetrametil quinolina (compuesto 200) , (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [2-metoxi-3-(metilsulfonamido) fenil] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 201) , (+) -5-cloro-1,2, 3 , 4-tetrahidro-6- (2-hidroxi-3-nitrofenil) -2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 202), (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [2- (metilbut-2-eniloxi) -3-nitrofenil] quinolina (compuesto 203) , (+) -6- (2H-l54-Benzoxazin-3 (4H) -on-8-il) -5-cloro-1, 2, 3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 204) , (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -on-8-il) quinolina (compuesto 205), (+) -6- (2-Benzoxazolinon-7-il) -5-cloro-l, 2 , 3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 206), (+) -6- (3 -Amino-2 -hidroxifenil) -5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 207), (+) -6- (2-A ino-6-metoxifenil) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (compuesto 208), (+) -5-cloro-l, 2,3 , 4-tetrahidro-6- (6-metoxiindol-7-il) -2 , 254, 8-tetrametilquinolina (compuesto 209), (+) -5-cloro-l,2, 3 , 4-tetrahidro-6- (indolin-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 210), (+) -6- (3-Bromoindol-7-il) -5-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 211), (+) -5-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (2-oxindol-7-il) quinolina (compuesto 212), (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-6- (indol-2-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 213), 5-cloro-l,2-dihidro-6- (indol-2-il) -2,2,4, 8-tetrametlilquinolina (compuesto 214) , (+) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-4-hidroxi-2,2,4, 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (compuesto 215) , (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2 ,2,4 a, 5 , 8-pentametilquinolina (compuesto 216), (+) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4 a , 5, 8-pentametilquinolina (compuesto 217) , (+_) -5-Fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro- 3 ß-hidroxi-2,2,4o;, 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (compuesto 218) , (+) -6- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -5-fluoro-1,2,3 , 4-tetrahidro-3 /?-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 219) , (+) -5-Fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi~6~ (indol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametilquinolina (compuesto 220) , (+) -5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6-(indolin-7-il) -2,2,4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 221) , (+) -5-Fluoro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-6- (indolin-7-il) -2,2,4a , 8- tetrametilquinolina (compuesto 222) , (+) -5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- [3- (butan-3-on-l-il) indol-7-il] -2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 223) ; 5-cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetilquinolina (compuesto 224) ; (+) -5-cloro-6- (3-cianofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (compuesto 225); (+) -5-cloro-6- (3-cianofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (compuesto 225A) ; (-) -5-cloro-6- (3-cianofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (compuesto 225B) ; 5-cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2-dihidro-1, 2 , 2, 4-tetrametilquinolina (compuesto 226) ; 5-cloro-8-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-6- (3-nitrofenil) quinolina (compuesto 227); 5-cloro-l,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-6- (3-nitrofenil) quinolina (compuesto 228); 6- [3 , 5-Bis (trifluorometil) fenil] -5-cloro-l, 2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (compuesto 229); 5-cloro-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-6- [3-(trifluorometil) [rho] henil] quinolina (compuesto 230); 5-cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 231) ; 5-cloro-6- (3-ciano-4-fluorofenil) -1, 2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 232); 6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2-dihidro-2, 2 , 4, 8-tetrame ilquinolina (compuesto 233) ; 5-cloro-l,2-dihidro-252,4, 8-tetrametil-6- (3-metilfenil) quinolina (compuesto 234); 5-cloro-6- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 235); 5-cloro-6- (3-ciano-2-metilfenil) -1, 2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 236); 5-cloro-6- (3-fluoro-2-metilfenil) -1, 2-dihidro- 2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 237); 5-cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [3- (propionil) fenil] quinolina (compuesto 238); 6- (3-Carbamoilfenil) -5-cloro-l, 2-dihidro-2 ,2,4-trimetilquinolina (compuesto 239) ; 6- (3-Carboximetilfenil) -5-cloro-l, 2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 240); 5-cloro-6- (5-cianotiofen-3-il) -1, 2-dihidro-2, 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 241); 5-cloro-6- (5-cianopirid-3-il) -1, 2-dihidro- 2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 242); (+) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 243); (+) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 243A) ; (-) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 243B) ; (+) -5-cloro-6- (5-cianotiofen-3-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2 , 4 , 8-tetrametilquinolina (compuesto 244); {+) -5- Acetoxi- 6- (3-cianofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 245); 6- [3- (N-Metoxi-N-metilcarbamoil) fenil] -5-cloro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (compuesto 246) ,- 5-cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [3- (2- etilpropionil) fenil] quinolina (compuesto 247); (+) -5-cloro-6- (3-ciano-2-hidroxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 248); (+) -6- (3-Cianofenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-hidroxi-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 249); (+) -6- (3-Cianofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-2 , 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 250); (+) -6- (5-Carbamoilpirid-3-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 251); (+) -5-cloro-6- (2-cianotiofen-3-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 252); (+) -5-cloro-6- [3- (cianometil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-2, 254, 8-tetrametilquinolina (compuesto 253); (+) -6- (3-Cianofenil)-5- (2,2-dimetilpropioniloxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (compuesto 254) ; (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (5-nitrotiofen-2-il) quinolina (compuesto 255) ; (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro- 2,2, 4, 8-tetrametil-6- (pirimidin-5-il) quinolina (compuesto 256) ; 6- (3-Acetilfenil) -5, 7-dicloro-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (compuesto 257) ,- (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3^-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 258); (+) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-35-hidroxi-2 ,2 ,4a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 259) ; (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3j#-hidroxi-2,2,4 ,8-tetrametil-6- (quinolin-8-il) quinolina (compuesto 260); (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 261); (+) -5-cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2,2,4 , 8-tetrametil-6- (6-fluoro-2-nitrofenil) -quinolina (compuesto 262) ,- (+) -5-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-6-(6-fluoroindol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 263) ; (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi- 2,2,4a , 8-tetrametil-6- (4, 6-difluoro-2-nitrofenil) quinolina (compuesto 264) ; (+) -5-cloro-l,2, 3 , 4-tetrah.idro-3/?-hidroxi-6- (4, 6-difluoroindol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8 -tetrametilquinolina (compuesto 265) ,- (_+) -5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /?-hidroxi-6- (5-fluoroindol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 266) ; (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4a, 8-tetrametil-6- (6-metoxi-2-nitrofenil) -quinolina (compuesto 267) ; ( + ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 9 -hidroxi-6- (6-metoxi-indol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8 -tetrametilquinolina (compuesto 268) ; ( + ) -7 -Fluoro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 5 -hidroxi- 6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 269) ; (+) -6- (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-5-metoxi-2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 270) ; (+) -1, 2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-5-metoxi-2,2,4a , 8-tetrametil-6- (naft-1-il) quinolina (compuesto 271) ; (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -5-metoxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 272) ; (+) -5-cloro-6- (2-fluoropirid-3-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 273) ; (+) ~5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (2-metoxipirid-3-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 274) ; (+) -5-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-8-fluoro-3 ß -hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2 , 4 -trimetilquinolina (compuesto 275) ; (+) -5-Ciano-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2,4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 276) ; (+) -5-Etinil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2,4a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 277) ; (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametil-E- (2-feniletenil) quinolina (compuesto 278) ; (+) -5-Carbometoxi-1,2, 3 , 4-tetrahidro-6- (indol- 7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 279); (+) -5-Carboxi-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 280); (+) -5-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (6-metoxi-3-metilindol-7-il) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 281) ; (+) -5-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2,2,4a, 8-tetrametil-6- (oxazol~5-il) quinolina (compuesto 282) ; (+) -5-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-3/ß-hidroxi-6- (5-metoxiindol-7-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (compuesto 283) ; (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2, 2,4 , 8-tetrametil-6- (pirid-4-il) quinolina (compuesto 284) ; (+) -5-Ciano-1,2, 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indolin-7-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (compuesto 285) ; (+) -5-cloro-l, 2, 3,4-tetrahidro-3 a-metoxi-2,2,4 , 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (compuesto 286) ; (+) -1, 2,3,4-tetrahidro-3/i-hidroxi-6- (indolin-7-il) -5- (metoxiimino) -2,2, 4 a , 8-tetrametilquinolina (compuesto 287) ,- (+) -1,2,3, 4-tetrahidro-5- (hidroximetil) -6- (indol-7-il) -2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 288); (+) -5- (3- (2-Fluoroetoxi) benziloximetil) - 1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (compuesto 289) ; (+) -5- ( (6-Fluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-8-il) metoximetil) -1, 2 , 3 , -tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (compuesto 290) ; (+) -5- (2-Fluoro-3-metilbenziloximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2, 2 , 4, 8-tetranietilquinolina (compuesto 291) ; y las sales, esteres, amidas o prodrogas farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos . Ciertos compuestos de las presentes invenciones puede existir como estereoisómeros incluyendo isómeros ópticos. La presente descripción se pretende que incluya todos los estéreo isómeros y tanto las mezclas racémicas de estos estéreo isómeros como los enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que se conocen en la especialidad o que pueden excluirse por esquemas de síntesis conocidos en la especialidad diseñadas para dar por resultado en forma predominante un enantiómero respecto a otro. Ciertos compuestos ejemplares de la Fórmula I, II o III se establecen a continuación.
Ciertos Métodos de Síntesis Ahora se proporcionan ciertos esquemas de síntesis. Los esquemas de síntesis se proporcionan solo para ilustrar formas posibles para producir ciertos compuestos de la invención y no limitar la invención en forma alguna. Una persona con destreza en la técnica reconocerá que compuestos de la presente invención pueden sintetizarse a través de cualquiera de una variedad de esquemas, utilizando una variedad de diferentes materiales de partida. ?n ciertas modalidades, la síntesis de compuestos 6-aril- y 6-heteroaril 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (por ejemplo ?structuras 6, (+) -6, y (-) -6) se logra utilizando el Esquema I. Esquema I El proceso del ?squema I empieza con la síntesis Skraup quinolina de una anilina (Estructura 1) , con una cetona, por ejemplo, acetona en la presencia de yodo calentado en un tubo sellado a temperaturas elevadas para dar una dihidroquinolina (Estructura 2) . Ver Pooley, C. L. F., et. al, J. Med. Chem. 41:3461 (1998), que aquí se incorpora por referencia en su totalidad. La olefina de la dihidroquinolina puede funcionalizarse en una cantidad de formas. Por ejemplo, la quinolina puede reducirse por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, trietilsilano, en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, para dar por resultado una tetrahidroquinolina (Estructura 3, R6, R9 = H) . En forma alterna, la dihidroquinolina puede hidratarse, por ejemplo, por tratamiento con agente de hidroboración, por ejemplo diborano, y subsecuentemente tratarse con un oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, en la presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio, para dar por resultado ya sea una A-hidroxi-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina (Estructura 3, Re = H, R9 = OH), o una 4 a -alquil-3 ?-hidroxi-l, 2,3 , 4-tetrahidroquinolina (Estructura 3, R6 = OH, R9 = H) . En forma alterna, la dihidroquinolina puede oxidarse por tratamiento con un oxidante, por ejemplo, tetraóxido de osmio, para dar por resultado 3 ,4-dihidroxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina (Estructura 3, R6, R9 = OH) . La estructura 3 puede ser halogenada en la posición 6 por tratamiento con un agente de bromación, por ejemplo, N-bromosucinimida, para dar por resultado un compuesto de la estructura 4. Tratamiento de la estructura 4 con un reactivo órgano metálico, por ejemplo, un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio acuoso, para dar por resultado un compuesto de la estructura 6. Un compuesto de la estructura 4 puede metalarse a un compuesto de la estructura 5 por tratamiento con un agente de boración, por ejemplo, 4,4, 5,5-tetranietil-1, 3 , 2-dioxaborolano, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II) , en la presencia de una base, por ejemplo, trietilanona, para dar por resultado un compuesto de la estructura 5.
Tratamiento de la estructura 4 con haluro, por ejemplo, un aril bromuro en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio acuoso, da por resultado un compuesto de la estructura 6. Compuestos de tetrahidroquinolina de la estructura 6 (o cualquier precursor sintético quiral de la estructura 6) pueden separarse en sus enantiómeros correspondientes, (+) -6 y (- ) -6 por HPLC quiral, por ejemplo con, una columna OJ Chiracel preparativa eluida con hexanos : isopropanol . En forma alterna, los enantiómeros (+)-6 y (-) -6 pueden prepararse en forma enantioméricamente enriquecida mediante una síntesis enantioespecífica de un precursor sintético de la estructura 6, por ejemplo por hidroboración asimétrica de la estructura 2 para dar por resultado un compuesto de la estructura 3 en forma enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, la síntesis de 6-aril-o 6-heteroaril-l, 2,3 ,4-tetrahidroquinolinas es logra utilizando el Esquema II.
El proceso del Esquema II empieza con un reticulado o acoplamiento cruzado arilo, con por ejemplo un aril haluro (Estructura 7) , tal como 4-bromoanilina, con ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio acuoso, para dar por resultado un compuesto de la estructura 8. Una síntesis alterna de la estructura 8 empieza con un halonitrobenceno, por ejemplo 4-bromonitrobenceno, y un ácido aril borónico para dar por resultado un compuesto de la estructura 10. Tratamiento de la estructura 10 con un agente reductor, por ejemplo metal zinc, da por resultado la estructura 8. Un compuesto de la estructura 8 puede convertirse a una dihidroquinolina por tratamiento por ejemplo con, yodo, en acetona calentada en un tubo sellado a temperaturas elevadas, para dar por resultado un compuesto de la estructura 11. La quinolina puede reducirse por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, trietilsilano, en la presencia de un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, para dar por resultado una tetrahidroquinolina (Estructura 6, R6, R9 = H) . ?n forma alterna, la dihidroquinolina pueden hidratarse por ejemplo, por tratamiento con un agente de hidroboración, por ejemplo diborano, y subsecuentemente tratarse con un oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, en la presencia de una base, por ejemplo, hidroxido de sodio, para dar por resultado ya sea una 4-hidroxi-1,2, 3, 4-tetrahidroquinolina (?structura 6, R6 = H, R9 = OH), o una 4 <z-alquil-3 ?-hidroxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina (Estructura 6, R6 = OH, R9 = H) . Tetrahidroquinolina compuestos de la estructura 6 (o cualquier precursor sintético quiral de la estructura 6) puede separarse en sus enantiómeros correspondientes, (+) -6 y (-)-6 by HPLC quiral, por ejemplo con una columna OJ Chiracel preparativa eluida con hexanos : isopropanol . ?n forma alterna, los enantiómeros (+) -6 y (-)-6 pueden prepararse en forma enantioméricamente enriquecida mediante una síntesis enantioespecífica de la estructura 6, por ejemplo, por hidroboración asimétrica de la estructura 11 para dar por resultado un compuesto de la estructura 6 en forma enantioméricamente enriquecida. ?n ciertas modalidades, la síntesis de compuestos 4 a -alquil-3 ot-hidroxi-1, 2,3 , 4-tetrahidroquinolina (por ejemplo ?structura 14) , compuestos l,4-dihidro-2H-quinolin-3-one (por ejemplo la estructuras 13 y 15), y compuestos 4, 4-dialquil-3-hidroxi-1, 2, 3 ,4-tetrahidroquinolina (por ejemplo la estructura 16) se logra utilizando Esquema III. Esquema III ro El proceso del Esquema III empieza con el tratamiento de una 4 a~alquil-3 ?-hidroxi-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina, por ejemplo, con un agente oxidizidante 5-cloro-6- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -1,2,3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 ,2,4a, 8-tetrametil quinolina, por ejemplo, trióxido de azufre/piridina para dar por resultado un l,4-dihidro-2H-quinolin-3-ona de la estructura 13. Tratamiento de la 2H-quinolin-3 -ona con un agente reductor hidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, da por resultado un compuesto 4 a -alquil-3 a -hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina de la estructura 14. En forma alterna, tratamiento de la estructura 13 con agente alquilante, por ejemplo alquil bromuro y una base, por ejemplo hidruro de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 15. Tratamiento de la estructura 15 con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 16. Compuestos de las estructuras 13, 14, 15, o 16 pueden separarse en sus enantiómeros correspondientes, por HPLC quiral, por ejemplo con una columna Chiracel OJ preparativa eluida con hexanos : isopropanol . En ciertas modalidades, síntesis de compuestos 4a-alquil-3 or-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro quinolina (por ejemplo estructura 22) se logra utilizando el Esquema IV.
Tratamiento de una 4 a -alquil-35-hidroxi-1,2, 3, 4-tetrahidroquinolina (Estructura 18) con un agente oxidante, por ejemplo trióxido de azufre/piridina, da por resultado un compuesto de la estructura 19. El tratamiento de la estructura 19 con un agente reductor hidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 20. Tratamiento de la estructura 20 con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosucinimida, da por resultado un compuesto de la estructura 21. El tratamiento de la estructura 21 con un ácido aril borónico o aril boronato, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II) , y una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 22. Compuestos Tetrahidroquinolina de la estructura 22 (o cualquier precursor sintético quiral de la estructura 22) pueden separase en sus enantiómeros correspondientes, (+) -22 y (-)-22 por HPLC quiral, con, por ejemplo, una columna Chiracel OJ preparativa eluida con hexano: isopropanol . En ciertas modalidades, síntesis de compuestos 4o:-alquil-3 <z-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro quinolina (por ejemplo la estructura 26), compuestos l,4-dihidro-2H-quinolin-3-ona (Estructuras 24A y 28), y compuestos 4,4-dialquil-3-hidroxi-1, 2,3, 4-tetrahidro quinolina (?structura 29) se logra utilizando el ?squema V. ?squema V Una 4a-alquil-6-bromo-3/5-hidroxi-l,2 3,4-tetrahidroquinolina (?structura 23) se trata con un oxidante, por ejemplo trióxido de azufre/piridina, para dar por resultado un compuesto de la estructura 24. Tratamiento de un compuesto de la estructura 24 con un agente reductor hidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 25. Tratamiento de la estructura 25 con un ácido aril borónico o aril boronato, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), y una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 26. En forma alterna, un compuesto de la estructura 24 puede tratarse con un agente de alquilación, por ejemplo yoduro de metilo, y una base, por ejemplo hidruro de sodio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 27. Tratamiento de la estructura 27 con un ácido aril borónico o aril boronato, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), y una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 28. El tratamiento de la estructura 28 con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 29. ?n forma alterna un compuesto de la estructura 27 puede tratarse con un agente reductor, por ejemplo borohidruro de sodio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 27A. Después tratamiento de la estructura 27A con un ácido aril borónico o aril boronato, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), y una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 29. En forma alterna, tratamiento de un compuesto de la estructura 24 con un ácido aril borónico o aril boronato, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'-bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), y una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 24A. En ciertas modalidades, la síntesis de 6-aril-y 6-heteroaril bromuros, ácidos borónicos y boronato esteres, se logra utilizando los Esquemas VI-X. El proceso del Esquema VI empieza con el tratamiento de un fenol, por ejemplo 2-cianofenol, con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosucinimida, en la presencia de una base, por ejemplo diisopropilamina, para dar por resultado un o-bromofenol (Estructura 31) . La estructura 31 puede alquilarse por tratamiento con un haluro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 32. Un compuesto de la estructura 32 puede convertirse a un compuesto de la estructura 33 por tratamiento con un agente de bromación, por ejemplo 4, 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolano, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo Pd2dba3, y un ligando de fósforo, por ejemplo 2- (diciclohexilfosfonio) bifenilo, en la presencia de una base, por ejemplo trietilamina, para dar por resultado un compuesto de la estructura 33.
Esquema VI RA = alquilo, arilmetilo, trialquilsililo, alquilarilsililo . ?l proceso del ?squema VII empieza con un metalación de un 1, 3-dimetoxibenceno de la estructura 34, por ejemplo 2 , 4-dimetoxibenzonitrilo, con una base, por ejemplo tetrametilpiperidida de litio, y un agente sililate, por ejemplo clorotrimetilsilano, para dar por resultado un compuesto de la estructura 35. El compuesto 35 se convertirse al bromuro correspondiente por tratamiento con un agente de bromación, por ejemplo N-bromosuccimida, para dar por resultado un compuesto de la estructura 36. Esquema VII ?l proceso del Esquema VIII es el tratamiento de la estructura 37, por ejemplo 1-indanona, con bromo en la presencia de un Ácido de Lewis, por ejemplo cloruro de aluminio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 38. Esquema VIII El proceso del Esquema IX es el tratamiento de un 2-nitrohalobenzeno (Estructura 39) , por ejemplo, l-bromo-2-nitrobenzeno, con un reactivo vinil Grignard, por ejemplo bromuro de vinilmagnesio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 40.
Esquema IX RB y Rc son independientemente H, alquilo, arilo, heteroarilo . El proceso del Esquema X es el tratamiento de la estructura 41 con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico en ácido acético, para dar por resultado un compuesto de la estructura 42. Esquema X 41 42 La síntesis de compuestos de la estructura 44 y 45 se ilustra en el Esquema XI y empieza con el tratamiento de la estructura 43 con un agente reductor, por ejemplo polvo de zinc, para dar por resultado el compuesto amino correspondiente de la estructura 44. La estructura 44 puede ser alquilada, acilada o sulfonilada por tratamiento, por ejemplo con yoduro de metilo, cloroformato de metilo o cloro de metansulfonilo, respectivamente, para dar los compuestos de la estructura 45. Esquema XI La síntesis de los compuestos de la estructura 48 y 49 se ilustran en el Esquema XII. Desprotección de un éter de la estructura 46 puede lograrse por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido metansulfónico para dar por resultado un fenol de la estructura 47. Tratamiento de la estructura 47 con un haloformato o haloacetato, por ejemplo etil bromoacetato, seguido por reducción con, por ejemplo polvo de zinc, da por resultado un compuesto de la estructura 48. El tratamiento de la estructura 48 con un agente de alquilante, por ejemplo, yoduro de metilo, en la presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, produce un compuesto de la estructura 49. En forma alterna, el tratamiento de la estructura 47 con un agente reductor, por ejemplo polvo de zinc, da por resultado un compuesto de la estructura 47A. En forma alterna, el tratamiento de la estructura 47 con un agente de alquilación, por ejemplo bromuro de alquilo, en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, da por resultado un compuesto de la estructura 47B. Esquema XII n = 0 , 1 X = haluro RE X = halógeno La síntesis de compuestos de la estructura 51 se ilustra en el ?squema XIII . Un derivado nitro de la estructura 50 se trata con un haluro etenil magnesio, por ejemplo bromuro de vinil magnesio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 51. Tratamiento de la ?structura 50 con un agente reductor, por ejemplo metal zinc, da por resultado un compuesto de la ?structura 51B. ?squema XIII La síntesis de compuestos de la estructura 53 y 54 se ilustra en el ?squema XIV. Un compuesto indol de la estructura 52 puede alquilarse en la posición 3 del indol por tratamiento con una etenil cetona, por ejemplo metil vinil cetona, en la presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo tricloruro de indio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 53. ?squema XIV La síntesis de compuestos de la estructura 55, 56 y 57 se ilustra en el ?squema XV. Un indol de la estructura 54 se trata con un agente de bromación, por ejemplo, N-bromosucinimida, en la presencia de agua, para dar por resultado una mezcla de compuestos de la estructura 55 y 56. La estructura 56 puede tratarse con un reactivo órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II) , en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio acuoso, para dar por resultado un compuesto de la estructura 57. ?n forma alterna, un compuesto de la estructura 54 pueden tratarse con un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en la presencia de un • ácido, por ejemplo, acético ácido, para dar por resultado un compuesto de la estructura 58. Esquema XV La síntesis de compuestos de la estructura 60 se ilustra en el Esquema XVI . Un compuesto de la estructura 59 se trata con hidrocloruro de hidroxil amina o un hidrocloruro de alcoxi amina para dar por resultado un compuesto de la estructura 60. Esquema XVI La síntesis de compuestos de la estructura 63 se ilustra en el Esquema XVII. ?l tratamiento de una 4-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolina (Estructura 61) con un ácido, por ejemplo, ácido trifiuoroacético, da por resultado un compuesto de la estructura 62. Tratamiento de Estructura 62 con un reactivo órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de sodio acuoso, da por resultado un compuesto de la estructura 63. En forma alterna, un compuesto de la estructura 63 puede obtenerse por tratamiento de una 4-hidroxi-l, 2 , 3, 4- tetrahidroquinolina de la estructura 64 con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético. Esquema XVII Síntesis de compuestos de la estructura 68 puede lograrse como se establece en el Esquema XVIII . Tratamiento de una 3 ,4-dihidroquinolina con un agente de cianuración, por ejemplo cianuro de zinc, en la presencia de un catalizador de metal, por ejemplo Pd2dba3, da por resultado un compuesto de la estructura 65. La olefina de la estructura 65 puede tratase en una cantidad de formas . Por ejemplo, la dihidroquinolina puede hidratarse por tratamiento con un agente de hidroboración, tal como diborano y tratarse subsecuentemente con un oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, en la presencia de una base, por ejemplo, hidroxido de sodio, para dar por resultado ya sea una 4-hidroxi-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolina (Estructura 66, R6 = H, R9 = OH) o una 4 a -alquil -3 ß -hidroxi-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina. (Estructura 66, R6 = OH, R9 = H) . La estructura 66 puede convertirse a los productos deseados como se describe en el Esquema I, partiendo de la estructura 3. Esquema XVIII En forma alterna, el derivativo ciano de la Estructura 66 puede ser reducido parcialmente al aldehido correspondiente con un agente reductor, por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 67. La Estructura 67 puede halogenarse en la posición 6 por tratamiento con un agente de halogenación, por ejemplo N-bromosuccinimida, para dar por resultado un compuesto de la estructura 68. ?squema XIX . Un ejemplo de cómo un compuesto de la estructura 68 puede elaborarse como se ilustra en el Esquema XIX. Un compuesto de la estructura 68A puede convertirse en el acetileno correspondiente por tratamiento con una base, por ejemplo diisopropilamina de litio, y (trimetilsilil) diazometano, para dar por resultado un compuesto de la estructura 69. El tratamiento de la estructura 69 con un agente órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II) , en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado el producto arilado correspondiente . Desprotección del sililo éter se efectuó por tratamiento con una fuente de fluoruro, por ejemplo TBAF, para dar por resultado un compuesto de la estructura 70. Esquema XX olefinacióp 68 En ciertas modalidades, la síntesis de compuestos de tetrahidroquinolina de la estructura 72 se logra utilizando Esquema XX. Tratamiento de un compuesto de la estructura 68 con un reactivo de olefinación, por ejemplo dietil benzilfosfonato y una base, por ejemplo hidruro de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 71. Tratamiento de la estructura 71 con un agente órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 72. Esquema XXI En ciertas modalidades, la síntesis de compuestos de la estructura 73 se ilustra en el Esquema XXI . Un compuesto de la estructura 52 se trata con un electrofilo, por ejemplo alil bromuro, en la presencia de un agente para promover la reacción, por ejemplo hidruro de sodio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 73. Esquema XXII En ciertas modalidades, síntesis de compuestos 6-heteroaril-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina de la estructura 76, se ilustra en el Esquema XXII. Un compuesto de la estructura 74 se trata con un agente de sililante, por ejemplo triisopropilsilil triflato, seguido por tratamiento con un agente acilante, generado a partir, por ejemplo de P0C13 y DMF, para dar por resultado la estructura 75. La estructura 75 después se trata para formar un heterociclo, por ejemplo un oxazol, por tratamiento con, por ejemplo, isocianuro de tosilmetilo, para dar por resultado un compuesto de la Estructura 76. Esquema XXIII En ciertas modalidades, síntesis de compuestos 6-heteroaril-l,2,3,4-tetrahidroquinolina de la estructura 76 se ilustra en el Esquema XXIII. Un compuesto de la estructura 6 puede alquilarse con una base, por ejemplo bis (trimetilsilil) amida de sodio, y un agente de alquilación, por ejemplo yodometano, para dar por resultado un compuesto de la estructura 77. ?squema XXIV En ciertas modalidades, la síntesis de compuestos 6-aril y 6-heteroaril-l, 2 , 3 ,4-tetrahidroquinolina de la estructura 79 se ilustra en el Esquema XXIV. La estructura 67 se convierte a la oxima correspondiente, por tratamiento con un hidrocloruro de alcoxiamina, por ejemplo hidrocloruro de metoxiamina, para dar por resultado un compuesto de la estructura 78. La estructura 78 puede halogenarse en la posición 6 por tratamiento con un agente de halogenación, por ejemplo N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con un agente órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II) , en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio, para dar por resultado un compuesto de la ?structura 79. Esquema XXV 8 En ciertas modalidades, la síntesis de compuestos 6-aril y 6-heteroaril-1, 2 ,3, 4-tetrahidroquinolina de la estructura 83 y 84 se realiza como se ilustra en el Esquema XXV. Un compuesto de la estructura 80 se convierte a la estructura 81 por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo hidruro de litio aluminio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 81. Tratamiento de la estructura 81 con un agente órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1, 1 ' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 84. En forma alterna, un compuesto de la estructura 81 puede alquilarse en oxígeno por tratamiento con un haluro de alquilo, por ejemplo bromuro de benzilo, en la presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, para dar por resultado un compuesto de la estructura 82. El tratamiento de la estructura 82 con un agente órgano metálico, por ejemplo un ácido aril borónico, en la presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1' -bis (difenilfosfonio) ferroceno] dicloropaladio (II), en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio, da por resultado un compuesto de la estructura 83. ?n ciertas modalidades, la invención proporciona una sal que corresponde a cualquiera de los compuestos que aquí se proporciona. En ciertas modalidades, la invención proporciona una sal que corresponde a un modulador de receptor glucocorticoide selectivo, un modulador de receptor mineralocorticoide selectivo y/o un modulador de receptor mineralocorticoide/glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, la invención proporciona una sal que corresponde a un agente de enlace glucocorticoide receptor selectivo, un agente de enlace mineralocorticoide receptor selectivo y/o un agente de enlace receptor mineralocorticoide/glucocorticoide selectivo. En ciertas modalidades, se obtiene una sal al reaccionar un compuesto con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhidrídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y semejantes. ?n ciertas modalidades, se obtiene una sal, al reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino terreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris- (hidroximetil) metilamina, y sales con amino ácidos tales como arginina, lisina y semejantes. En ciertas modalidades, uno o más átomos de carbono de un compuesto de la presente invención se reemplazan con silicio. Ver por ejemplo, WO 03/037905 Al Tac e y Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986) Bains y Tacke, Curr. Opin. Drug Discov Devel. Jul 6 (4) :526-43 (2003) . En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención que comprenden uno o más átomos de silicio poseen ciertas propiedades deseadas, incluyendo pero no limitadas a, mayor estabilidad y/o más prolongada vida media en un paciente, cunado se comparan con el mismo compuesto en donde ninguno de los átomos de carbono se ha reemplazado con un átomo de silicio. Ciertos Ensayos En ciertas modalidades, compuestos de la presente invención son capases de modular actividad de receptores glucocorticoide y/o mineralocorticoide en un ensayo de "co-transfección" (también denominado un ensayo "cis-trans") , que se ha discutido previamente. Ver por ejemplo, Evans et al, Science, 240:889-95 (1988); patente de los E.U.A. Nos. 4,981,784 y 5,071,773; Pathirana et al, "Nonsteroidal Human Progesterone Recept Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata, " Mol . Pharm. 47:630-35 (1995)). La actividad moduladora en un ensayo de co-transfección, se ha mostrado que correlaciona con la actividad modulación in vivo. De esta manera, en ciertas modalidades, estos ensayos son predictivos de actividad in vivo. Ver, por ejemplo, Berger et al, J. Steroid Biochem. Molec. Biol . 41:773 (1992). En ciertos ensayos co-transfección, se preparan dos diferentes plásmidos de co-transfección. ?n el primer plásmido co-transfección, cDNA clonado que codifica un receptor intracelular (por ejemplo, receptor glucocorticoide o mineralocoticoide) se enlaza operativamente con un promotor constitutivo (por ejemplo, el promotor SV40) . En el segundo plásmido de co-transfección, cDNA que codifica una proteína reportera, tal como luciferasa de luciérnaga (LUC) , se enlaza operativamente a un promotor que se activa por un factor de activación dependiente de receptor. Ambos plásmidos de co-transfección se co-transfectan en las mismas células. Expresión del primer plásmido de co-transfección resulta en producción de la proteína intracelular. Activación de esa proteína receptora intracelular (por ejemplo, por ligado de un agonista) resulta en producción de un factor de activación dependiente de receptor para el promotor del segundo plásmido de co-transfección. ?se factor de activación dependiente de receptor a su vez resulta en expresión de la proteína reportera codificada en el segundo plásmido de co-transfección. De esta manera, la expresión de proteína reportera se enlaza a la activación del receptor. Típicamente, esa actividad reportera puede medirse convenientemente (por ejemplo, como producción de luciferasa incrementada) . Ciertos ensayos de co-transfección pueden utilizarse para identificar agonistas, agonistas parciales y/o antagonistas de receptores intracelulares.
En ciertas modalidades, para identificar agonistas, células co-transfectadas se exponen a un compuesto de prueba. Si el compuesto de prueba es un agonista o agonista parcial, se espera que la actividad reportera sea superior en comparación con las células co-transfectadas en la ausencia del compuesto de prueba. En ciertas modalidades, para identificar antagonistas, las células se exponen a un agonista conocido (por ejemplo, el ligando natural para el receptor) en la presencia y ausencia de un compuesto de prueba. Si el compuesto de prueba es un antagonista, se espera actividad reportera que sea menor que la de células expuestas solo al agonista conocido. En ciertas modalidades, compuestos de la invención se utilizan para detectar la presencia, cantidad y/o estados de receptores en una muestra. En ciertas de estas modalidades, se obtienen muestras de un paciente. En ciertas modalidades, los compuestos son radio-o isotópicamente-etiquetados . Por ejemplo, compuestos de la presente invención que ligan selectivamente receptores de glucocorticoide y/o minerocorticoide pueden emplearse para determinar la presencia o cantidad de estos receptores en una muestra, tales como homogeneizados y lisado de células. Ciertos agentes farmacéuticos ?n ciertas modalidades, al menos un modulador receptor de glucocorticoides selectivo, o su sal, éster, amida y/o pro-droga farmacéuticamente aceptable, ya sea solo o combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, forma un agente farmacéutico. En ciertas modalidades, al menos un modulador receptor de mineralocorticoide selectivo o su sal éster amida y/o prodroga farmacéuticamente aceptables ya sea solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables forma un agente farmacéutico. En ciertas modalidades, al menos un modulador de receptor glucocorticoide/mirealocorticoide selectivo o su sal, éster, amida y/o prodroga farmacéuticamente aceptable, ya sea solo o combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables forman un agente farmacéutico. ?n ciertas modalidades, el agente farmacéutico comprende cuando menos un compuesto de la fórmula I, II, o III, como se define y describe aquí. Técnicas para formulación y administración de compuestos de la presente invención pueden encontrarse por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., ?aston, PA, 18ava edición 1990, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención tal como un compuesto de la fórmula I, II, o III, se prepara utilizando técnicas conocidas, incluyendo pero no limitadas a proceso mezclado, disolución, granulación, elaboración de grajeas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o tableteado. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención es un líquido (por ejemplo una suspensión, elíxir y/o solución) . ?n ciertas de estas modalidades, un agente farmacéutico líquido que comprende se prepara uno o más compuestos de la presente invención, utilizando ingredientes conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención es un sólido (por ejemplo un polvo, tableta y/o cápsula) . En ciertas de estas modalidades, un agente farmacéutico sólido que comprende uno o más compuestos de la presente invención, se prepara utilizando ingredientes conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, se fórmula como una preparación de depósito. Ciertas de estas preparaciones de depósito típicamente son de más larga duración que preparaciones que no son de depósito. En ciertas modalidades, dichas preparaciones se administran por implante (por ejemplo subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. En ciertas modalidades, se elaboran preparaciones de depósito utilizando materiales poliméricos o hidrofóbicos convenientes (por ejemplo una emulsión en un agente aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, comprende un sistema de suministro. Ejemplos de sistemas de suministro incluyen pero no están limitados a liposomas y emulsiones. Ciertos sistemas de suministros son útiles para preparar ciertos agentes farmacéuticos incluyendo aquellos que comprenden compuestos hidrofóbicos. En ciertas modalidades, ciertos solventes orgánicos tales como dimetil sulfóxido son empleados. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, comprende una o más moléculas de suministro específicas de tejido diseñadas para suministrar el agente farmacéutico para tipos de células o tejidos específicos. Por ejemplo, en ciertas modalidades, agentes farmacéuticos incluyen liposomas revestidos con un anticuerpo específico de tejido. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, comprende un sistema co-solvente. Ciertos de estos sistemas co-solvente comprende por ejemplo alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. ?n ciertas modalidades, estos sistemas co-solventes se utilizan para compuestos hidrofóbicos. Un ejemplo no limitante de este sistema co-solvente es el sistema co-solvente VPD que es una solución de etanol absoluto que comprende 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v de surfactante no polar Polysorbate 80^, y 65% p/v de polietilen glicol 300. Las proporciones de estos sistemas co-solventes pueden variarse considerablemente sin alterar significativamente sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de componentes co-solventes puede variarse: por ejemplo, pueden emplearse otros surfactantes en lugar de Polysorbate 80^; el tamaño d efracción de polietilen glicol puede variarse; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar polietilen glicol, por ejemplo polivinil pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir por dextrosa. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, comprende un sistema de liberación sostenida. Un ejemplo no limitante de este sistema de liberación sostenida es una matriz semi-permeable de polímeros hidrofóbicos sólidos. ?n ciertas modalidades, sistemas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar compuestos sobre un periodo de horas, días, semanas o meses. Ciertos compuestos empleados en el agente farmacéutico de la presente invención pueden proporcionarse como sales farmacéuticamente aceptables con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo pero no limitados a clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, comprende un ingrediente activo en una cantidad terapéuticamente efectiva. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es suficiente para evitar aliviar o mejorar síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos con destreza en la técnica. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, se fórmula como una pro-droga. En ciertas modalidades, pro-drogas son útiles debido a que son más fáciles de administrar que la forma activa correspondiente. Por ejemplo, en ciertos casos, una pro-droga puede ser más biodisponible (por ejemplo a través de administración oral) que su forma activa correspondiente. En ciertas instancias, una pro-droga puede tener solubilidad mejorada en comparación con la forma activa correspondiente. En ciertas modalidades, una pro-droga es un éster. En ciertas modalidades, estas prodrogas son menos solubles en agua que la forma correspondiente activa. En ciertos casos, estas prodrogas poseen superior transmisión a través de membranas celulares, en donde la solubilidad en agua es nociva para movilidad. En ciertas modalidades, el éster en estas prodrogas se hidroliza metabólicamente en ácido carboxílico. En ciertas instancias, el compuesto que contiene ácido carboxílico es la forma activa correspondiente . En ciertas modalidades, una pro-droga que comprende un péptido corto (poliaminoácido) ligado a un grupo ácido. ?n ciertas de estas modalidades, el péptido se metaboliza para formar la forma activa correspondiente. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, es útil para tratar una condición o desorden en un mamífero, pero particularmente en un paciente humano. Rutas de administración conveniente incluyen pero no están limitadas oral, rectal, transmucosal, intestinal, enteral, topical, de supositorio, a través de inhalación, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular y parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, intramedular y subcutánea) . En ciertas modalidades, intratecales farmacéuticos se administran para alcanzar exposiciones locales en vez de sistémicas. Por ejemplo, pueden inyectarse directamente agentes farmacéuticos en el área del efecto deseado (por ejemplo en el área renal o cardiaca) . En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende uno o más compuestos de la presente invención, se administra en la forma de una unida de dosis (por ejemplo) tableta, cápsula, bolo, etc.). En ciertas modalidades, estas unidades de dosis comprenden un modulador receptor de glucocorticode y/o mineralocorticoide selectivo de una dosis de aproximadamente 1 g/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En ciertas modalidades, estas unidades de dosis comprenden un modulador receptor de glucocorticoide y/o mineralocorticoide selectivo en una dosis de aproximadamente 2 g/kg de peso corporal a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. ?n ciertas modalidades, estas unidades de dosis comprenden un modulador receptor de glucocorticoide y/o mineralocorticoide selectivo de una dosis de aproximadamente 10 /g/kg de peso corporal a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal . ?n ciertas modalidades, agentes farmacéuticos se administran según se requiere, una vez por día, dos veces por día, tres veces por día o cuatro o más veces por día. Se reconoce por aquellos con destreza en la técnica que la particular dosis, frecuencia y duración de administración dependen de una cantidad de factores incluyendo sin limitación la actividad biológica deseada, la condición del paciente y la tolerancia para el agente farmacéutico. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención, se prepara para administración oral . En ciertas de estas modalidades, un agente farmacéutico, se fórmula al combinar uno o más compuestos de la presente invención con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Ciertos de estos portadores permiten que compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, grajeas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, (¿?) , suspensiones y sus semejantes para ingestión oral por un paciente. En ciertas modalidades, agentes farmacéuticos para uso oral se obtienen al mezclar uno o más compuestos de la presente invención y uno o más excipientes sólidos . Excipientes convenientes incluyen pero no están limitados a rellenos o cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa sodio y/o polivinil pirrolidona (PVP) . ?n ciertas modalidades, esta mezcla opcionalmente se muele y se agregan opcionalmente auxiliares. ?n ciertas modalidades, agentes farmacéuticos se forman para obtener tabletas o núcleos de grajeas. ?n ciertas modalidades, agentes de desintegración (por ejemplo polivinil pirrolidona entrelazada, agar o ácido algínico o su sal, tal como alginato) se agregan. ?n ciertas modalidades, núcleos de grajeas se proporcionan con revestimientos . ?n ciertas de estas modalidades, pueden emplearse soluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes o mezclas de solventes orgánicos convenientes . Colorantes o pigmentos pueden agregarse a tabletas o revestimientos de grajeas. ?n ciertas modalidades, agentes farmacéuticos para administración oral son cápsulas de ajuste a presión elaboradas de gelatina. Ciertas de estas cápsulas de ajuste a presión comprenden uno o más compuestos de la presente invención en mezcla con uno o más rellenos tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o esterato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. ?n ciertas modalidades, agentes farmacéuticos para administración oral son cápsulas suevas, selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. ?n ciertas cápsulas suaves uno o más compuestos de la presente invención se van a disolver o suspender en líquidos convenientes tales como aceites grasos, parafína líquida o polietilen glicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizantes . ?n ciertas modalidades, agentes farmacéuticos se preparan para administración bucal . Ciertos de estos agentes farmacéuticos son tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . ?n ciertas modalidades, agentes farmacéuticos se preparan para administración para inyección (por ejemplo intravenosa, subcutánea, intramuscular, etc.). En ciertas de estas modalidades, un agente farmacéutico comprende un portador y se fórmula en solución acuosa tal como agua o amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o amortiguador salino fisiológico. ?n ciertas modalidades, otros ingredientes se incluyen (por ejemplo ingredientes que ayudan en solubilidad o sirven como conservadores) . En ciertas modalidades, se preparan suspensiones inyectables utilizando portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y semejantes. Ciertos agentes farmacéuticos para inyección se presentan en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o recipientes de múltiples dosis. Ciertos agentes farmacéuticos para inyección son suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión estabilizantes y/o dispersantes. Ciertos solventes adecuados para utilizar en agentes farmacéuticos para inyección incluyen pero no están limitados a solventes lipofílicos y aceites grasos, tales como aceite de ajonjolí, esteres de ácidos grasos sintéticos tales como etil oleato o triglicéridos, y liposomas. Suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetil celulosa, sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, estas suspensiones también pueden contener agentes o estabilizantes convenientes que aumenta la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas . En ciertas modalidades, un agente farmacéutico se prepara para administración transmucosal. ?n ciertas de estas modalidades, penetrantes apropiados para la barrera a pernearse, son empleados en la formulación. ?stos penetrantes en general se conocen en la técnica. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico se prepara para administración por inhalación. Ciertos de estos agentes farmacéuticos para inhalación se preparan en la forma de un rocío en aerosol en un empaque a presión o un nebulizador. Ciertos de estos agentes farmacéuticos comprenden un propulsor, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas conveniente. ?n ciertas modalidades que utilizan un aerosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse con una válvula que suministra una cantidad dosificada. ?n ciertas modalidades, cápsulas y cartuchos para utilizar en un inhalador o insuflador pueden ser formuladas . Ciertas de estas formulaciones comprenden una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo conveniente tal como lactosa o almidón. En ciertas modalidades, se prepara un agente farmacéutico para administración rectal, tal como supositorios o enema de retención. Ciertos de estos agentes farmacéuticos comprenden ingredientes conocidos tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos . En ciertas modalidades, un agente farmacéutico se prepara para administración tópica. Ciertos de estos agentes farmacéuticos comprenden bases de humectación blandas tales como ungüentos o cremas . Bases de ungüentos ejemplares incluyen pero no están limitadas a petrolato, petrolato mas siliconas volátiles, lanolina, y emulsiones de agua en aceite tales como Eucerin"11, disponible de Beiersdorf (Cincinnati, Ohio) . Bases de crema conveniente ejemplares incluyen pero no está limitadas a crema Nivea" disponibles de Beiersdorf (Cincinnati, Ohio) , crema limpiadora "cold cream" (USP) , Purpose Cream^, disponible de Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey) , ungüento hidrofílico (USP) y Lubriderm1^, disponible de Pfizer (Morris Plains, New Jersey) . Bn ciertas modalidades, la formulación, ruta de administración y dosis para un agente farmacéutico de la presente invención pueden seleccionarse en vista de la condición del paciente en particular, (ver por ejemplo Fingí et al . 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). En ciertas modalidades, el agente farmacéutico se administra como una sola dosis. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico se administra como una serie de dos o más dosis administradas sobre uno o más días . En ciertas modalidades, un agente farmacéutico de la presente invención se administra a un paciente entre aproximadamente 0.1% y 500%, 5% y 200%, 10% y 100%, 15% y 85%, 25% y 75%, 0 40% y 60% de una dosis de humano establecida. Cuando no se establece dosis de humano, una dosis de humano conveniente puede inferirse a partir de valores ED50 o ID50 u otros valores apropiados derivados de estudios in vi tro o in vivo. En ciertas modalidades, un régimen de dosis diaria para un paciente, comprende una dosis oral de entre 0.1 mg y 2000 mg, 5 mg y 1500 mg, 10 mg y 1000 mg, 20 mg y 500 mg, 30 mg y 200 mg, o 40 mg y 100 mg de un compuesto de la presente invención. En ciertas modalidades, se administra un régimen de dosis diaria como una sola dosis diaria. En ciertas modalidades, un régimen de dosis diaria se administra como dos, tres, cuatro, o más de cuatro dosis. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico de la presente invención se administra por infusión intravenosa continúa. En ciertas de estas modalidades, de 0.1 mg a 500 mg de una composición de la presente invención se administra por día. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico de la invención se administra para un periodo de terapia continua. Por ejemplo, un agente farmacéutico de la presente invención puede administrarse durante un periodo de días, semanas, meses, o años.. Cantidad de dosis, intervalo entre dosis, y duración de tratamiento pueden ajustarse para lograr un efecto deseado. En ciertas modalidades, cantidad de dosis e intervalo entre dosis se ajustan para mantener una concentración deseada en el compuesto en un paciente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, se ajusta la cantidad de dosis e intervalos entre dosis, para proporcionar concentración en plasma de un compuesto de la presente invención, en una cantidad suficiente para lograr un efecto deseado. En ciertas de estas modalidades la concentración en plasma se mantiene sobre la concentración efectiva mínima (M?C = minimal effective concentration) . ?n ciertas modalidades, se administran agentes farmacéuticos de la presente invención con un régimen de dosis diseñado para mantener una concentración sobre la MEC por 10-90% del tiempo, entre 30-90% del tiempo, o entre 50-90% del tiempo. En ciertas modalidades en donde un agente farmacéutico se administra localmente, el régimen de dosis se ajusta para lograr una concentración local deseada de un compuesto de la presente invención. ?n ciertas modalidades, un agente farmacéutico puede presentarse en un empaque o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosis unitaria que contienen el ingrediente activo. ?l empaque puede por ejemplo comprender una hoja delgada de metal o plástico tal como un empaque blister. ?l empaque o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración. ?l empaque o surtidor también puede estar acompañado con un aviso asociado con el recipiente en forma determinada por la agencia gubernamental que regula la fabricación uso o venta de productos farmacéuticos, este aviso refleja la aprobación por la agencia de la forma de la droga para administración en humanos o veterinaria. Este aviso por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los E.U.A. (U.S. Food y Drug Ad inistration) para drogas de receta o el inserto de producto aprobado. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para tratamiento de una condición indicada. En ciertas modalidades, un agente farmacéutico está en forma de polvo para constitución con un vehículo conveniente, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril, antes de uso. Ciertas Terapias de Combinación En ciertas modalidades, uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención se co-administran con uno o más otros agentes farmacéuticos . ?n ciertas modalidades, el uno o más otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar la misma enfermedad o condición que en uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención. ?n ciertas modalidades, el uno o más otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar una enfermedad o condición diferente como el uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención. En ciertas modalidades, el uno o más otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar un efecto indeseado de uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención. En ciertas modalidades, el uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención se co-administran con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseado del otro agente farmacéutico. En ciertas modalidades, uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención y uno o más otros agentes farmacéuticos se administran al mismo tiempo. En ciertas modalidades, uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención y uno o más otros agentes farmacéuticos se administran en diferentes tiempos. ?n ciertas modalidades, uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención y uno o más otros agentes farmacéuticos se preparan en conjunto en una sola formulación. ?n ciertas modalidades, uno o más agentes farmacéuticos de la presente invención y uno o más otros agentes farmacéuticos, se preparan por separado. Ejemplos de agentes farmacéuticos que pueden ser co-administrados con un agente farmacéutico de la presenté invención incluyen, pero no están limitados a analgésicos (por ejemplo, acetaminofen) ; agentes anti-inflamatorios, incluyendo pero no limitados a drogas anti-inflamatorias no esteroidales (por ejemplo, ibuprofen, inhibidores de COX-I, e inhibidores de COX-2) ; salicilatos; antibióticos; antivirales; agentes antifungales; agentes antidiabéticos (por ejemplo, biguanidas, inhibidores de glucosidasa, insulinas, sulfonilureas, y tiazolidindionas) ; modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormonas (por ejemplo, esteroides anabólicos, andrógeno, estrógeno, calcitonina, progestina, somastan, y hormonas de tiroides) ; inmunomoduladores; relajantes musculares; antihistaminas; agentes de osteoporosis (por ejemplo, bifosfonatos, calcitonina y estrógenos) ; prostaglandinas, agentes antineoplásticos; agentes psicoterapéuticos; sedantes; productos de roble venenoso o hiedra venenosa o zumaque venenoso; anticuerpos; y vacunas. Ciertas Indicaciones En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para tratar a un paciente, que comprenden administrar uno o más compuestos de la presente invención. En ciertas modalidades, este paciente sufre de una condición mediada por receptor de glucocorticoide. En ciertas modalidades, este paciente sufre de una condición mediada por receptor de mineralocorticoide. En ciertas modalidades, este paciente sufre de una condición mediada por receptor de glucocorticoide/mineralocorticoide. ?n ciertas modalidades, un paciente se trata profilácticamente para reducir o evitar la ocurrencia de una condición. ?n ciertas modalidades, uno o más compuestos de la presente invención se utilizan para tratar inflamación, incluyendo pero no limitados a, artritis reumatoide, asma (agudo o crónico) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lupus, osteoartritis, rinosinusitis, rinitis alérgica, enfermedad intestinal inflamatoria, poliarteritis nodosa, granumalotosis de Wegener, arteritis de células gigantes, urticaria, angioderma, tendonitis, bursitis, hepatitis crónica autoinmune, y cirrosis; rechazo de transplante; soriasis, dermatitis; un desorden autoinmune; malignidad, incluyendo pero no limitada a, leucemia, miomas, y linfomas; insuficiencia adrenal; hiperplasia adrenal congénita; fiebre reumática; enfermedad granulomatosa; proliferación inmune/apoptosis; condiciones del eje HPA; hipercortisolemia; desequilibrio de citocina; incluyendo pero no limitado a desequilibrio de citocina Th/l/Th2; enfermedad renal; enfermedad de hígado; ataque o derrame cerebral; lesión de médula espinal; hipercalcemia; hiperglicemia; edema cerebral; trombocitopenia; síndrome de Little; enfermedad de Addison; fibrosis cística; miastenia gravis; anemia hemolítica autoinmune; uveítis; pemfigus vulgaris; esclerosis múltiple; pólipos nasales; sepsis; infecciones, incluyendo pero no limitadas a, bacterianas, virales, raquitismo, y parasitarias; diabetes tipo II; obesidad; síndrome metabólico; esquizofrenia; desordenes de estado anímico, incluyendo pero no limitados a depresión; síndrome de Cushing; ansiedad; desordenes del sueño; mala memoria; glaucoma; desgaste; enfermedad del corazón; fibrosis; hipertensión; hiperaldosteronismo; y desequilibrio de sodio y/o potasio. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos, incluyen experimentos y resultados logrados, se proporcionan para propósitos ilustrativos solamente y no habrán de considerarse como limitantes de la presente invención. EJEMPLO 1 Métodos generales Método general 1: ciclización Skraup de una anilina a una 1,2-dihidro- 2 , 2 , 4-trimetilquinolina. Una solución de una anilina (1.0 equiv), yodo (0.2-0.4 equiv), N, 0- bis (trimetilsilil) acetamida (2 equiv) en acetona (0.1-0.2 M) se calienta en un tubo sellado (110-130 <0>C) por 16-24 h. Después de calentar, la solución se procesa ya sea por un procesamiento no acuoso o por procesamiento acuoso. En el procesamiento no acuoso, la solución se evapora bajo presión reducida y cromatografía utilizando gel de sílice y EaAc:hexanos para dar por resultado el producto deseado como un aceite. En el procesamiento acuoso, la solución se mezcla con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una primer capa orgánica de una mezcla 1:1 de EaAc:hexanos. La primer capa orgánica se recolecta. La capa acuosa después se extrae a un una segunda vez con un una segunda capa de EaAc rhexanos (1:1) . La primer y segunda capas orgánicas se combinan y esa solución orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (utilizando gel de sílice) del producto de ese proceso da por resultado el compuesto deseado. Método general 2 : Reducción de una 1, 2 -dihidroquinolina en una 1,2,3,4- tetrahidroquinolina. Una solución de 1, 2-dihidroquinolina (1 equiv), trietilsilano (5 equiv) y ácido trifluoroacético (5 equiv) en 1,2-dicloro (0.5 M) se calienta al reflujo por 12-18 h, resultando en una solución café oscura. Esta solución café oscura se mezcla con ?aAc y bicarbonato de sodio saturado, resultando en una capa acuosa y en una primer capa orgánica. La primer capa orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae con una segunda capa orgánica de ?aAc. La primer capa orgánica y la segunda capa orgánica se combinan y esa capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (gel de sílice) da por resultado el compuesto deseado como un aceite. Método general 3 : Bromación aromática de una 1,2,3,4- tetrahidroquinolina. A una solución de 1,2, 3, 4-tetrahidroquinolina (1 equiv) en cloroformo (0.2 M) a -10 <0>C se agrega N-bromosuccinimide (1.03 equiv) en porciones durante 15 minutos. Después de 1.5 horas, la mezcla se lava con agua, resultando en una capa acuosa y una primer capa orgánica. La primer capa orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae con una segunda capa orgánica de diclorometano. La primer y segunda capas orgánicas se combinan y esa capa orgánica combinada se lava con agua, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (gel de sílice) da por resultado la 6-bromo-1,2,3 ,4-tetrahidroquinolina deseada. Método general 4. Conversión catalizada por Paladio de un bromuro de arilo a un aril pinacol boronato. Bn un matraz de reacción Schlenck, una mezcla de un bromuro de arilo (1 equiv) y complejo [l,r-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (3-10 mol %) se coloca al vacío, y rellena con nitrógeno. Dioxano (0.1-0.2 M) se agrega, seguido por trietilamina (3-5 equiv) , y pinacolborano (2- 4 equiv) . La solución se calienta al reflujo por 18 horas. Adicionales trietilamina y pinacolborano se agregan según se requiera para completar la reacción. La mezcla se vacía en cloruro de amonio saturado frío, resultando en una capa acuosa y una primer capa orgánica. La capa acuosa se extrae con EaAc, y la capa orgánica de esa extracción se combina con la primer capa orgánica. Esa capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (gel de sílice) da por resultado el compuesto deseado. Método general 5. Acoplamiento cruzado Susuki catalizado por Paladio de un aril haluro y un ácido aril borónico o un aril pinacol boronato. ?n un matraz de reacción schlenck, una mezcla de un aril bromuro (1 equiv) ; un ácido aril borónico o un aril pinacol boronato (1.0- 1.3 equiv); y complejo [l,r-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (3-10 mol %) se coloca al vacío, y rellena con nitrógeno. Dioxano (0.1-0.2 M) y carbonato de sodio 2M (2 equiv) se introducen secuencialmente. La mezcla se calienta (95-100 <0>C) por 16-24 horas. La mezcla se divide entre cloruro de amonio saturado y ?aAc, resultando en una primer capa orgánica y una capa acuosa. La primer capa orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae con ?aAc. La capa orgánica de esa extracción se combina con la primer capa orgánica recolectada y esa capa orgánica combinada se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (gel de sílice, ?aAc/hexanos u otros solventes especificados) , cromatografía de capa delgada preparativa (prep TLC, ?aAc/hexanos u otros solventes especificados) , HPLC preparativa y/o recristalización dan por resultado el compuesto deseado. Método general 6. Resolución de compuestos racémicos a sus enantiómeros correspondientes (+) -6 y ( - ) -6 mediante HPLC quiral. Una columna de HPLC quiral preparativa (20 x 250 mm o 10 x 250 mm) en un Beckman Gold HPLC se equilibra con un eluyente de hexanos : isopropanol . Una solución de un compuesto racémico en MeOH, BaH, o iPrOH se prepara y se supervisan inyecciones para asegurar que se logre separación de línea base. Elusión de compuesto se supervisa por detección de absorbancia a 254 nM. Los solventes de los enantiómeros se retiran al vacío. 5-Cloro-l, 2-dihidro-2 ,2,4, 8-tetramemilquinolina (?structura 2 del esquema 1, en donde R1 = Me. R2 = H. R3 = H, R4 = Cl, R5 = Me) . dix46a-CAT Este compuesto se prepara usando el Método General 1 a partir de 5-cloro-2-metilanilina (6.4 g, 45 mmoles), yodo (3.8 g, 15 mmoles), N,0-bis (trimetilsilil) acetamida (18 g, 90 mmoles) en 300 mL acetona calentada a 130 grados C por 18 h para dar por resultado, después de procesamiento acuoso, 3.99 g (40%) de 5-cloro-l, 2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina, un aceite ámbar, después de cromatografía instantánea (5:1 hexanos : EtOAc) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 6.80 (d, J = 8.3, 1H) , 6.62 (d, J= 8.3, 1H) , 5.45 (d, J= 1.5, ÍH) , 3.73 (amplio s, ÍH) , 2.31 (d, J= 1.5, ÍH) , 2.08 (s, 3H) , 1.26 (s, 6H) . (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (Estructura 3 del Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = U, R3 = H, R4 = Cl , R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Este compuesto se prepara usando el Método General 2 a partir de 5-cloro-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (4.5 g, 20.4 mmoles) calentado por 16 h para dar por resultado 2.7 g (59%) de (+) -5-cloro-1,2, 3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina, un aceite ámbar claro. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 6.80 (d, J= 7.8, ÍH) , 6.62 (d, J = 7.8, ÍH) , 3.47 (amplio s, 1H) , 3.20-3.30 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.93 (dd, J = 13.7, 7.3, ÍH) , 1.74 (dd, J = 13.7, 5.2, ÍH) , 1.40 (d, J = 6.8, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . (±) -6-Brotno-5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Estructura 4 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Este compuesto se prepara usando el Método General 3 a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (3.13 g, 14 mmoles) para dar por resultado 2.80 g (66%) de (±A6-bromo-5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina, un sólido café. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.14 (s, ÍH) , 3.47 (amplio s, 1H) , 3.25-3.35 ( , 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.91 (dd, J= 13.6, 7.2, 1H) , 1.75 (dd, J= 13.6, 4.8, 1H) , 1.37 (d, J= 7.2, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . (±) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (?structura 5 del ?squema 1, en donde R1 = Me. R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) .
Este compuesto se prepara usando el Método General 4 a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (1.63 g, 5.40 mmoles) para dar por resultado 1.45 g (77%) de (±) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina, un sólido café, después de cromatografía instantánea (12% EtOAc/hexanos). XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.27 (s, 1H) , 3.68 (amplio s, ÍH) , 3.28-3.38 (m, ÍH) , 2.04 (s, 3H) , 1.90 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H) , 1.76 (dd, J = 13.6, 4.5, 1H) , 1.38 (d, J = 7.2, 3H) , 1.34 (s, 12H) , 1.34 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2.4.8-tetrametil-6- (tiazol-2-il) quinolina (compuesto 101. Estructura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = tiazol-2-ilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2- il) quinolina (50 mg, 0.15 mmol) y 2-bromotiazol (61 mg, 0.37 mmol) para dar por resultado 31 mg (69%) del compuesto 101 después de purificación por TLC preparativa (25% EtOAc/hexanos) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.84 (d, J = 3.3, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.32 (d, J = 3.2, ÍH) , 3.76 (amplio s, ÍH) , 3.35-3.45 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.96 (dd, «7 = 13.6, 6.8, ÍH) , 1.82 (dd, J = 13.6, 4.2, 1H) 1.42 (d, J = 7.1, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 2 (+) -6- (4-Acetiltiofen-2-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2 , 2 , 4, 8-teframetilquinolina (compuesto 102, ?structura 6 del ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 4-acetiltiofen-2-ilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (123 mg, 0.36 mmol) y 4-acetil-2-bromotiofen (90 mg, 0.44 mmol) para dar por resultado 59 mg (46%) del compuesto 102, after prep TLC (25% EtOAc/hexanos). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.98 (d, J = 1.5, ÍH) , 7.55 (d, J = 1.5, ÍH) , 7.25 (s, 1H) , 3.65 (amplio s, 1H) , 3.34-3.38 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.95 (dd, J = 13.7, 7.0, ÍH) , 1.81 (dd, «7 = 13.7, 4.3, ÍH) , 1.42 (d, J = 7.1, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 3 (±) -5-cloro-l,2,3.4--tetrahidro-6-- (indol-2-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (compuesto 103. ?structura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, Rs = H, Ar = indol-2-ilo) .
Para preparar este compuesto, (±) -6-Bromo-5-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina y ácido 1- (t-butoxicarbonil) indol-2 -borónico se trataron como se describe en el Método General 5 (BJEMPLO 1) para dar por resultado (±) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-6- [ (1-t-butoxicarbonil) indol-2-il] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina. Ese compuesto se combinó con ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, apagó con agua y neutralizó con carbonato de potasio. Esa mezcla apagada, neutralizada se extrajo con ?tOAc, y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. Cromatografía instantánea, (10% ?tOAc/hexanos) dá por resultado el compuesto 103. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.56 (br s, ÍH) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 7.9, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.17 (t, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.10 (t, J = 7.2, ÍH) , 6.66 (s, 1/2H) , 6.65 (s, 1/2H) , 3.32-3.44 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 7.0, 13.5 Hz, ÍH) , 1.82 (dd, J = 4.3, 13.5 Hz) , 1.44 (d, J = 7.2, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 4 (+) -5-cloro-6- (2, 6-dimetoxifenil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 104, Estructura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2 , 6-dimetoxifenil) . Para preparar este compuesto, (±) -6-Bromo-5-cloro-1,2, 3, 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (71 mg, 0.23 mol); ácid 2 , 6-dimetoxifenilborónico (64 mg, 0.35 mmol); acetato de palladio (2.6 mg, 0.012 mmol); 2- (di-t-butilfosfino) bifenil (10 mg, 0.029 mmol); y fluoruro de potasio (41 mg, 0.70 mmol) se colocaron en un atraz Schlenck, evacuaron y llenaron con nitrógeno dos veces. THF (2.3 mL) se agregó, y la suspensión resultante se calentó a 70 grados C por 20 h. Después de calentar la suspensión se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio saturado, y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. Cromatografía instantánea (12% EtOAc/hexanos) da por resultado 11 mg (13%) del compuesto 104. ^"H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.29 (t, J = 8.2, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 6.64 (d, J = 8.2, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.50 (amplio s, ÍH) , 3.3-3.4 (m, ÍH) , 2.08 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 13.5, 7.0, ÍH) , 1.78 (dd, J = 13.7, 4.0, ÍH) , 1.44 (d, J = 7.0, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 5 (+) -5-cloro-6- (3 -ciano-2-metoxifenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2.2.4.8-tetrametilquinolina (compuesto 105, Estructura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H. R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metoxifenilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2,2,458-tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (279 mg, 0.80 mmol) y 3-bromo-2-metoxibenzonitrilo (254 mg, 1.20 mmoles) para dar por resultado 220 mg (78%) del compuesto 105, después de cromatografía instantánea ' (80% diclorometano/hexanos) . ^? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.56 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H) , 7.40-7.50 (m,lH), 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6, ÍH) , 6.82 (s, 1H) , 3.68 (amplio s, 3H) , 3.61 (amplio s, ÍH) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.6, 7.3, ÍH) , 1.81 (dd, J = 13.6, 4.4, ÍH) , 1.43 (d, J = 7.0, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 5A (+) -5-cloro-6- (3 -ciano-2-metoxifenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 105A, ?structura (+)-6 del ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-ciano-2 -metoxifenilo) , y (-) -5-cloro-6- (3-ciano-2 -metoxifenil) -1,2,3 ,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 105B. Bstructura (-)-6 del ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metoxifenilo) . ?stos compuestos se aislaron a partir del compuesto racémico de Ejemplo 5 usando el Método General 6 (?JEMPLO 1) en una columna Chiracel AD (20 x 250 mm, 5% isopropanol/hexanos, 6 ml/min, para dar por resultado los Compuestos 105A y 105B. Datos para el Compuesto 105A: HPLC (Chiralcel AD, 5% isopropanol/hexanos, 6 ml/mm) tR 13.0 min; [ a ] D - +10.5. Datos para el Compuesto 105B: HPLC (Chiralcel AD, 5% isopropanol/hexanos, 6 ml/min) tR 13.9 min; [ a ] O = -10.1. EJEMPLO 6 (+) -6- (3-Amino-5-metilisoxazol-4-il) -5-cloro-l, 2 ,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 106, Estructura 6 del ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-amino-5-metilisoxazol-4-ilo) . ?ste compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (38 mg, 0.11 mmol) y 3-amino-4-bromo-5-metilisoxazol (34 mg, 0.15 mmol) para dar por resultado 4 mg (11%) del compuesto 106, después de cromatografía instantánea (50% EtOAc/hexanos). *H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.79 (s, % H) , 6.78 (s, % H) , 3.86 (amplio s, ÍH) , 3.83 (amplio s, ÍH) , 3.62 (amplio s, ÍH) , 3.28-3.38 (m, 1H) , 2.23 (s, 3/2 H) , 2.21 (s, 3/2 H) , 2.08 (s, 3H) , 1.90-2.00 (m, ÍH) , 1.80 (dd, J = 13.6, 4.2, 1H) , 1.42 (d, J = 7.1, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.25 (s, 3/2 H) , 1.24 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 7 (±) -5-cloro-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-6- (2 -metoxifenil) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 107, ?structura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-metoxifenilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mol), y ácido 2-metoxifenilborónico (20 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado el Compuesto 107 después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . ^? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.30-7.38 ( , 1H) , 7.15-7.25 (m, ÍH) , 6.95-7.05 ( , 2H) , 6.84 (s, ÍH) , 3.78 (amplio s, 3H) , 3.51 (amplio s, 1H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.08 (s, 3H) , 1.96 (dd, J = 13.4, 7.0, 1H) , 1.78 (dd, J = 13.4, 3.9, ÍH) , 1.45 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 6 . 9 , 3/2 H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 8 (+-) -5-cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4 , 8-tetrametil-6- (quinolin-8-il) quinolina (compuesto 108, Estructura 6 del ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = quinolin-8-ilo) . ?ste compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 8-quinolinaborónico (22 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 22 mg (63%) del compuesto 108 después de cromatografía instantánea (40% EtOAc/hexanos) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.91-8.95 (m, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.2, 1H) , 7.82 (d, J = 8.0, ÍH) , 7.50-7.70 (m, 2H) , 7.30-7.40 ( , 1H) , 6.97 (s, 1H) , 3.60 (amplio s, ÍH) , 3.32-3.42 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.4, 6.9, ÍH) , 1.81 (amplio d, J = 13.4, 1H) , 1.48 (d, J = 7.2, 3/2 H) , 1.45 (d, J = 7.1, 3/2 H) , 1.28 (s, 3H) . EJEMPLO 9 (+) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 109, Estructura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = benzotiofen-3-ilo) . ?ste compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido tianaften-3-borónico (23 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 12 mg (33%) del compuesto 109, después de cromatografía instantánea (50% diclorometano/hexanos) . 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.85-7.90 (m, 1H) , 7.52-7.58 (m, ÍH) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 6.95 (s, ÍH) , 3.60 (amplio s, ÍH) , 3.32-3.42 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H) , 1.82 (dd, J = 13.5, 4.4, 1H) , 1.46 (d, J = 7.1, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 10 (+) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil •6- (5-metil-3-fenilisoxazol-3-il) quinolina (compuesto 110, Estructura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 5-metil-3-fenilisoxazol-3-ilo) . ?ste compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (42 mg, 0.12 mmol) y 4-iodo-5-metil-3-fenilisoxazol (41 mg, 0.14 mmol) para dar por resultado 13 mg (28%) del compuesto 110. ^"H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.43-7.53 ( , 2H) , 7.22-7.38 (m, 3H) , 6.74 (s, % H) , 6.69 (s, % H) , 3.58 (amplio s, ÍH) , 3.20 -3.33 (m, ÍH) , 2.33 (s, 3/2 H) , 2.32 (s, 3/2 H) , 2.06 (s, 3/2 H) , 2.02 (s, 3/2 H) , 1.93-2.01 ( , ÍH) , 1.74-1.82 (m, ÍH) , 1.41 (d, J = 3/2 H) , 1.38 (s, 3/2 H) , 1.37 (s, 3/2 H) , 1.30 (d, J = 7.0, 3/2 H) , 1.26 (s, 3/2 H) , 1.24 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 11 (±) -5-cloro-l,2,3 ,4- - (tetrahidro-2 ,2,4,8 - tetrametil - -6- (1, 3 , 5-trimetilpirazol- -4- il) quinolina (compuesto 111, ?structura 6 del Es> quema L en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Re = H, R9 = H, Ar = 1,3,5- trimet ilpirazol -4 -ilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (29 mg, 0.083 mmol) y 4-bromo-l, 3 , 5-trimetilpirazol (21 mg, 0.11 mmol) para dar por resultado 4.5 mg (16%) del compuesto 111 después de cromatografía instantánea (50% ?tOAc/hexanos) y HPLC preparativa (HiChrom C18, 10 x 250 mm, 80% MeOH/agua, 2.5 mL/min). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.72 (s, % AH) , 6.71 (s, % H) , 3.77 (s, 3/2 H) , 3.76 (s, 3/2 H) , 3.52 (amplio s, ÍH) , 3.28-3.38 (m, 1H) , 2.07-2.12 (m, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 1.90-2.00 (m, 1H) , 1.75-1.82 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 7.2, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 7.2, 3/2 H) , 1.24 (s, 6H) . EJEMPLO 12 (±) --5-cloro--6- (2 , , 4-dimetoxifenil) -1,2,3, , 4-tetrahidro- 2,2, , 4.8-tetrametilquinolina (compuesto 112, Estructura 6 del Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, . R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2 , 4-dimetoxifenil) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (34 mg, 0.098 mmol) y l-bromo-2,4-dimetoxibenzeno (28 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 16 mg (46%) del compuesto 112 después de cromatografía instantánea (15% ?tOAc/hexanos) y HPLC preparativa (Beckman Ultrasphere ODS, 10 x 250 mm, 80% MeOH/agua) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.05-7.15 (m, ÍH) , 6.82 (s, 1H) , 6.50-6.56 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.52 (amplio s, 1H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.07 (s, 3H) , 1.95 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H) , 1.78 (dd, J = 13.5, 4.1, ÍH) , 1.40-1.50 (m, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 13 (+) -6- (2-Aminofenil) -5-cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 113, ?structura 6 del ?squema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2 -aminofenilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2, 458-tetrametil-6- (4,4,5,5- tetrametil-1, 3, 2 -dioxaborolan-2-il) quinolina (87 mg, 0.25 mmol) y 2-bromoanilina (52 mg, 0.30 mmol) para dar por resultado 40 mg (51%) del compuesto 113, después de cromatografía instantánea (25% EtOAc/hexanos) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.13-7.18 (m, ÍH) , 7.07 (dd, J = 7.3, 1.5, V2 H) , 7.03 (dd, J = 7.3, 1.5, H) , 6.86 (s, ÍH) , 6.70-6.83 (m, 2H) , 3.56 (amplio s, 3H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.08 (s, 3H) , 1.94-2.00 (m, 1H) , 1.77-1.83 (m, ÍH) , 1.43 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 13, 3/2 H) , 1.39 (s, 3/2 H) , 1.38 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) , 1.24 (s, 3/2 ). EJEMPLO 14 (+) -5-cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 114, Estructura 6 del Esquema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me , R6 = H, R9 _ H, Ar = 3 , 5- • dimet i .lisoxazol-4 -ílo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5,5-tetrametil-1, 3 ,2-dioxaborolan-2-il) quinolina (68 mg, 0.20 mmol) y 4~bromo-3, 5-dimetilisoxazol (48 mg, 0.27 mmol) para dar por resultado 36 mg (58%) del compuesto 114 después de cromatografía instantánea (100% diclorometano a 2% ?tOAc/diclorometano, gradiente de elución) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.70 (s, ÍH) , 3.59 (amplio s, ÍH) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.27 (s, 3/2 H) , 2.25 (s, 3/2 H) , 2.15 (s, 3/2 H) , 2.13 (s, 3/2 H) , 2.08 (s, 3H) , 1.93-2.00 (m, ÍH) , 1.78-1.82 (m, 1H) , 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.41 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.38 (s, 3H) , 1.26 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 14A (+) -5-cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (compuesto 114A. ?structura (+) -6 del ?squema I , en donde Rx = Me, R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me, R6 = H, R9 H . Ar 3 , 5 -dimetilisoxazol-4-il) , Y (- ) -5-cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) - , 2,3,4-tetrahidro--2,2A8-tetrametilquinolina (compuesto 114B, ?structura (-)-6 del ?squema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Estos compuestos se aislaron a partir del compuesto racémico de Ejemplo 14 usando el Método General 6 (EJ?MPLO 1) on a columna Chiracel OJ (20 x 250 mm, 10% isopropanol/hexanos, 6 ml/min, para dar por resultado los Compuestos 114A y 114B. Datos para el Compuesto 114A: HPLC (Chiralcel OJ, 10 % BtOH/hexanos , 6 ml/min) tR 17.9 min; [ a ] -o = +2.9. Datos para el Compuesto 114B: HPLC (Chiralcel OJ, 10 % EtOH/hexanos , 6 ml/min) tR 16.0 min; [ a ] O = -3.0. EJEMPLO 15 (±) -6- (5-Acetiltiofen-2-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 115, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 5-acetiltiofen-2-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (60 mg, 0.20 mmol) y ácido 5-acetil-2-tiofenborónico (41 mg, 0.20 mmol) para dar por resultado 27 mg (39%) del Compuesto 115 después de cromatografía instantánea (65% diclorometano/hexanos a 80% diclorometano/hexanos, gradiente de elución) . ^? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.64 (d, J = 3.9, ÍH) , 7.24 (d, J" = 3.9, 1H) , 7.10 (s, ÍH) , 3.71 (amplio s, 1H) , 3.35-3.42 (m, ÍH) , 2.56 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94 (dd, J = 13.7, 6.8, ÍH) , 1.82 (dd, J = 13.7, 3.9, 1H) , 1.42 (d, J = 7.3, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 16 (+) -6- (Benzotiofen-2-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 116, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = 2 -benzotiofen-2-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1,2, 3 , 4 -tetrahidro-2 , 2,4,8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido tianaften-2-borónico (21 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 30 mg (84%) del Compuesto 116 después de cromatografía instantánea (20% diclorometano/hexanos) . ?L RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.82 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 7.34-7.36 (m, ÍH) , 7.28-7.32 (m, ÍH) , 7.14 (s, ÍH) , 3.66 (s, ÍH) , 3.39-3.41 (m, ÍH) , 2.12 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, ÍH) , 1.82 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 17 (+)-5-Cloro-6-- (2-fluorofenil) -1,:2,3,4-tetrahidro-2 , 2 ,4,8-tetra etilquinolina (Compuesto 117. Estructura 6 de Esquema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 : = Cl, R5 = Me. , R6 = H, R9 = H, Ar = 2-fluorofenilo) ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8- tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (17 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 17 mg (53%) del Compuesto 117 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos). xH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.26-7.29 (m, 2H) , 7.09-7.17 (m, 2H) , 6.87 (s, ÍH) , 3.57 (s, ÍH) , 3.35-3.38 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 3.8, 13.2 Hz, ÍH) , 1.80 (dd, J" = 4.4, 13.7 Hz, ÍH) , 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 18 (±) -5-Cloro-6- (2-clorofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 118, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-clorofenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1,2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2-clorofenilborónico (19 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 8 mg (24%) del Compuesto 118 después de cromatografía instantánea (10 % EtOAc/hexanos) . K RMN (500 MHz, CDC13) d 7.32-7.35 (m, 1H) , 7.24-7.29 (m, 3H) , 6.80 (s, 1/2H) , 6.79 (s, 1/2H) , 3.56 (s, 1H) , 3.24-3.38 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.94-1.97 (m, ÍH) , 1.80-1.82 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3/23) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.39 (s, 3/2H) , 1.38 (s, 3/2H) , 1.26 (s, 3/2H) , 1.25 (s, 3/2H) . EJEMPLO 19 (±)-6-(2 -Aceta .lfenil) -5-cloro -1, 2 ,3,4 -tetrahidro-2 , 2 ,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 119, ?structura 6 de Esquema I, en donde R 1 = Me, R2 _ H, R4 = CL R5 = Me, , 6 = H, R9 = H, Ar = 2-acetilfenil) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1,2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4,8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2-acetilfenilborónico (20 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 12 mg (35%) del Compuesto 119 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . ^"H RMN (500 MHz5 CDCI3) d 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.47-7.49 (m, ÍH) , 7.39 (t, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = J = 7.3 Hz5 1/2H) , 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1/2H) , 6.78 (s, 1/2H) , 6.76 (s, 1/2H) , 3.58 (s, ÍH) , 3.32-3.34 (m, 1H) , 2.17 (s, 3/2H) , 2.08 (s, 3/2H) , 2.07 (s, 3/2H) , 2.05 (s, 3/2H) , 1.95-2.01 ( , ÍH) , 1.77-1.82 ( , ÍH) , 1.43 (d, J = 7.3 Hz5 3/2H) , 1.40 (d, J = 6.8 Hz5 3/2H) , 1.38 (s, 3/2H) , 1.37 (S5 3/2H) , 1.24 (s, 3/2H) , 1.23 (s, 3/2H) . EJEMPLO 20 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-4-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 120, ?structura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = CL R5 = Me, Rß = H, R9 = H, Ar = indol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (62 mg, 0.18 mol) y 4-bromoindol (30 mg, 0.15 mmol) para dar por resultado 23 mg (38%) del Compuesto 120 después de cromatografía instantánea (10% ?tOAc/hexanos) . ^? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.17 (br s, ÍH) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.18-7.20 (m, ÍH) , 7.04-7.15 (m, 1H) , 7.01 (s, ÍH) , 6.39 (s, ÍH) , 3.71 (s, ÍH) , 3.37-3.42 (m, ÍH) , 2.12 (s, 3H) , 2.01 (dd, «7 = 7.3, 13.7 Hz5 1H) , 1.82 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, ÍH) , 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 21 (+) -5-Cloro-6- (5-cloro-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 121. Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl. R5 = Me. R6 = H. R9 = H. Ar = 5-cloro-2-metoxifenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 5-cloro-2 -metoxifenilborónico (22 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 11 mg (32%) del Compuesto 121 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . ^ RMN (500 MHz, CDC13) d 7.25-7.29 (m, ÍH) , 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1/2 H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1/2 H) , 6.80 (S, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.56 (s, 1H) , 3.32-3.35 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 1.91-1.95 (m, 1H) , 1.78-1.82 (m, ÍH) , 1.40-1.43 ( , 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 22 (+) -5-Cloro-l,2,3,4--te :trahidro-2, 2,4,8--tetrametil-6- (2-nítrofenil) quinolina (Compuesto 122. Estructura 6 de ?squema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me , RÉ H, R9 = H, Ar = 2 -nitrofenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2-nitrobenzenborónico (20 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 12 mg (35%) del Compuesto 122 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . ""? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.95-7.99 (m, 1H) , 7.57-7.60 (m, ÍH) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1/2H) , 7.34 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1/2H) , 6.81 (s, 1/2H) , 6.80 (s, 1/2H) , 3.59 (s, 1/2H) , 3.58 (s, 1/2H) , 3.22-3.38 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3/2H) , 2.08 (s, 3/2H) , 1.93-1.98 (m, ÍH) , 1.76-1.81 (m, ÍH) , 1.37-1.43 (m, 6H) , 1.25 (s, 3/2H) , 1.24 (s, 3/2H) . EJEMPLO 23 5-Cloro-6-(2,3-diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 123, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 =. H, R4 = Cl , R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = 2, 3 -diclorofenil) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2,3-diclorobenzenborónico (23 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 14 mg (38%) del Compuesto 123 después de cromatografía instantánea (10% ?tOAc/hexanos) . MS de baja resolución (El) m/e 367, 369. EJEMPLO 24 5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4 , 8-tetrametil-6- [2- (trifl uorometil) fenil] quinolina (Compuesto 124, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = 2- (trifluorometil) fenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2- (trifluorometil) fenilborónico (23 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 13 mg del Compuesto 124 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . MS de baja resolución (?l) m/e 367. EJEMPLO 25 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (2-metil-3-nitrofenil) quinolina (Compuesto 125, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-metil-3 -nitrofenilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (52 mg, 0.15 mmol) y 2-bromo-6-nitrotolueno (36 mg, 0.16 mmol) para dar por resultado 43 mg (80%) del Compuesto 125 después de cromatografía instantánea (20% ?tOAc/hexanos) . ^ RMN (500 MHz, CDC13) d 7.79-7.83 (m, ÍH) , 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5, y2 H) , 7.37 (dd, «7 = 7.3, 1.5, % H) , 7.28-7.34 (m, 1H) , 6.72 (s, ÍH) , 3.59 (amplio s, 1H) , 3.28-3.38 (m, ÍH) , 2.30 (s, 3/2 H) , 2.25 (s, 3/2 H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94-2.01 (m, 1H) , 1.78-1.84 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.39 (s, 3H) , 1.27 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 26 (±) -6- (2-Bifenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , -tetrahidro-2 , 2 , 4 , 8-tetra etilquinolina (Compuesto 126, Bstructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-bifenilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2 -bifenilborónico (24 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 8 mg del Compuesto 126. MS de baja resolución (El) m/e 375. EJEMPLO 27 (+) -5-Cloro-6- (dibenzofuran-4-il) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 127, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = dibenzofuran-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 4-dibenzofuranborónico (25 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 10 mg del Compuesto 127 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . *& RMN (500 MHz, CDC13) d 7.98 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.32-7.44 (m, 3H) , 7.26 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 3.64 (s, ÍH) , 3.40-3.43 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.00 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, ÍH) , 1.84 (dd, J = 3.9, 13.7 Hz, 1H) , 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) . EJEMPLO 28 5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-6-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 128, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = indol-6-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil -6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (52 mg, 0.15 mmol) y 6-bromoindol (22 mg (0.11 mmol) para dar por resultado 6 mg del Compuesto 128 después de cromatografía instantánea (10% ?tOAc/hexanos) . ^? RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16 (br s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.42 (s, ÍH) , 7.21-7.23 (m, ÍH) , 6.97 (s, 1H) , 6.56-6.57 (m, 1H) , 3.52 (s, 1H) , 3.38-3.40 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, ÍH) , 1.81 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 29 (+) -5-Cloro-6- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 129, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar =2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilborónico. xH RMN (500 MHz, CDC13) d 6.97 (s, ÍH) , 6.83-6.91 (m, 3H) , 4.29 (s, 4H) , 3.66 (s, ÍH) , 3.36-3.41 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.93 (dd, ÍH) , 1.79 (dd, ÍH) , 1.42 (dd, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.37 (s, 1H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 30 (±) -5-Cloro-6- [2-fluoro-3- (trifluorometilfenil] -1,2,3,4-t etrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 130, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-fluoro-3- (trifluorometil) fenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (50 mg, 0.14 mmol) y 3-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (24 mg, 0.1 mmol) para dar por resultado 14 mg del Compuesto 130 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos. aH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.43-7.58 (m, 2H) , 7.21-7.24 (m, ÍH) , 6.83 (s, ÍH) , 3.48 (s, ÍH) , 3.35-3.38 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.96-1.99 (m, 1H) , 1.78-1.81 (m, ÍH) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 31 (±) -5-Cloro-l ,2, , 3 , 4-tetrahidro -2,2,4 ,8--tetrametil--6-[2- (trifluorometoxi) fenil] quinolina ( 'Compue.sto 131, Estructura 6 de Esquema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl , R5 Me, R6 H, R9 = H, Ar 2- (trifluorometoxi) fenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (50 mg, 0.14 mmol) y l-iodo-2- (trifluorometoxi) benzeno (29 mg, 0.10 mmol) para dar por resultado el Compuesto 131 después de cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos) . ^ RMN (500 MHz, CDC13) d 7.26-7.36 ( , 4H) , 6.80 (s, 1H) , 3.55 (br s, ÍH) , 3.34-3.38 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.92-2.02 (m, 1H) , 1.79 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, ÍH) , 1.42 (d, J = 6.8, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) .
EJEMPLO 32 (±) -5--Cloro-6-As•ciano-2-metoxifenil) -1, 2 3 , 4-tetrahidro- 2,2 , ? , 8-tetrameti .lquinolina (Compuesto 132, ?structura 6 de ?squema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 5-ciano-2-metoxifenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (70 mg, 0.21 mmol) y 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (53 mg, 0.25 mmol) para dar por resultado 27 mg del Compuesto 132 después de cromatografía instantánea. ^? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.61 (dd, J = 2.1, J = 8.5, 1H) , 7.45 (amplio s, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.6, 1H) , 6.77 (s, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.61 (s, 1H) , 3.35-3.37 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 1.80-1.96 (m, 2H) , 1.42 (amplio s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 33 (+) -6- (l-Acetil-3,5-dimetilpirazol-4-il) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4 -tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 133, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar l-acetil-3, 5-dimetilpirazol-4-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (49 mg, 0.14 mmol) y l-acetil-4-bromo-3 , 5-dimetilpirazole (46 mg, 0.21 mmol) para dar por resultado el Compuesto 133 después de cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos) y HPLC preparativa (Beckman Ultrasphere ODS, 10 x 250 mm, 75% MeOH/agua con 0.1% TFA). aH RMN (500 MHz, CDC13) d 6.68 (s, ÍH) , 3.58 (amplio s, ÍH) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 2.40 (s, 3/2 H) , 2.38 (s, 3/2 H) , 2.14 (s, 3H) , 2.12 (s, 3/2 H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94-2.00 ( , ÍH) , 1.77-1.83 (m, ÍH) , 1.43 (d, J = 7.0, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 7.0, 3/2 H) , 1.38 (s, 3H) , 1.26 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 34 (±) -5-Cloro-l, 2,3,4--tetrahidro-6-- (indol-3-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Co puesto 134, ?structura 6 de Esquema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = indol-3-ilo) . Para preparar este compuesto, primero (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- [ (triisopropilsilil) indol-3-il] -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil -6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (70 mg, 0.20 mmol) y 3-bromo-l- (triisopropilsilil) indol (74 mg, 0.21 mmol) para dar por resultado 23 mg de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- [ (triisopropilsilil) indol-3-il] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina después de cromatografía instantánea (10% ?tOAc/hexanos) . Este compuesto se disolvió en 1 mL de THF, enfriado a 0 grados C, y tratado con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, IM en THF, 0.05 mL) . Esa solución se dejó que calentara a temperatura ambiente, agitó por 4 horas, después se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio saturado . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El Compuesto 138 (3 mg, 4% duranteall) se aisló después de cromatografía instantánea (25% EtOAc/hexanos) y HPLC preparativa (Beckman Ultrasphere ODS, 10 x 250 m, 90% MeOH/agua) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.18 (amplio s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.41 (d, J = 8.3, ÍH) , 7.30 (d, J = 2.4, 1H) , 7.19-7.24 (m, 1H) , 7.11-7.16 (m, ÍH) , 7.08 (s, 1H) , 3.53 (amplio s, 1H) , 3.35-3.45 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H) , 1.81 (dd, J = 13.2, 4.4, ÍH) , 1.47 (d, J = 7.3, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 35 (±)-5-ca .oro-1,2, 3, 4 -tetrahidro--2,2, 4,8--tetramet:il-6- (naftal--1--il) quinolina (Compueisto 135 ?structura 6 de ?squema L en donde R1 = Me. R2 = H. R4 = Cl. R5 = Me. , R6 = H, R9 = H, Ar = naftal-1-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (30 mg, 0.10 mmol) y ácido 1-naftalenborónico (22 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 20 g (57%) del Compuesto 135 después de cromatografía instantánea (30 % diclorometano/hexanos) . XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 1 . Ql (d, J = 8.3, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.3, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.3, % H) , 7.56 (d, J = 8.3, % H) , 7.33-7.53 (m, 4H) , 6.89 (s, ÍH) , 3.59 (s, % H) , 3.58 (s, Vi H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.97-2.06 (m, ÍH) , 1.80-1.86 (m, ÍH) , 1.48 (d, J" = 6.8, 3/2 H) , 1.45 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.42 (s, 3/2 H) , 1.41 (s, 3/2 H) , 1.30 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 36 (+) -5-Cloro-l,2,3,4--tetrahidro-2 ,2,4 ,8--tetramet:il-6- (3-metilpirid--2-il) quinol:ina (Compuesto 136. . Estructura 6 de Esquema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 _ Cl, Re = Me, Re H, R9 = H, Ar = 3-metilpirid-2-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 2,4, 8-tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (50 mg, 0.14) y 2-bromo-3-metilpiridina (21 mg, 0.12 mmol) para dar por resultado 7 mg (16%) del Compuesto 136 después de cromatografía instantánea (30% ?tOAc/hexanos) .
^ RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.52 (br s, ÍH) , 7.59 (t, J = 6.3 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, «7 = 4.9. 7.3 Hz, ÍH) , 6.89 (s, 1/2H) , 6.86 (s, 1/2H) , 3.57 (s, 1/2H) , 3.61 (s, 1/2H) 3.28-3.41 (m, 1H) , 2.26 (s, 3/2H) , 2.20 (s, 3/2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.96-2.06 (m, 1H) , 1.78-1.86 (m, 1H) , 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.29 (s, 3/2H) , 1.22 (s, 3/2H) . EJEMPLO 37 (±) -5-Cloro-6-•(5-•fluoroindol -7-il)--1,2, 3,4-tetrahidro- 2,2 , 4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 137 , Estructura 6 de Esquema 1, en donde R1 = Me , R2 = H, . R4 = Cl, Rs = Me, Rs « H, R9 = H, Ar = 5-fluoroindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (35 mg, 0.10 mmol) y 7-bromo-5-fluoroindol (32 mg, 0.15 mmol) para dar por resultado 29 mg (80%) del Compuesto 137 después de cromatografía instantánea (20% ?tOAc/hexanos) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.02 (amplio s, ÍH) , 7.18-7.30 (m, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 6.86-6.94 (m, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 3.64 (amplio s5 ÍH) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 13.6, 6.8, ÍH) , 1.80-1.88 (m, 1H) , 1.47 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.45 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.41 (s, 3H) , 1.28 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) .
EJEMPLO 38 (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4 , 8-tetrametil-6- (2-metilindol-7-il) uinolina (Compuesto 138, ?structura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = 2-metilindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (35 mg, 0.10 mmol) y 7-bromo-2-metilindsl (30 mg, 0.14 mmol) para dar por resultado 20 mg (57%) del Compuesto 138 después de cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos) .
XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.74 (amplio s, Jé H) , 7.72 (amplio s, % H) , 7.48 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.08-7.14 (m, ÍH) , 6.98-7.06 (m, 1H) , 6.99 (s, ÍH) , 6.25 (s, 1H) , 3.61 (amplio s, % H) , 3.59 (amplio s, % K) , 3.35-3.45 (m, ÍH) , 2.42 (s, 3/2 H) , 2.40 (s, 3/2 H) , 2.12 (s, 3H) , 1.96-2.02 (m, ÍH) , 1.80-1.86 ( , ÍH) , 1.48 (d, J = 7.4, 3/2 H) , 1.45 (d, J = 7.4, 3/2 H) , 1.41 (s, 3H) , 1.30 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . *H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 50 grados C) d 10.3 (amplio s, ÍH) , 7.35 (d, J = 7.8, 1H) , 6.96 (t, J = 7.3, 1H) , 6.90 (s, ÍH) , 6.81 (d, J" = 7.3, ÍH) , 6.16 (s, 1H) , 4.81 (amplio s, 1H) , 3.26-3.34 (m, ÍH) , 2.37 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.93 (dd, J = 13.7, 6.8, ÍH) , 1.83 (dd, J = 13.7, 3.6, 1H) , 1.43 (d, J = 7.3, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) . EJEMPLO 39 (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (3-metilindol-7-il) quinolina (Compuesto 139, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-metilindol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina (35 mg, 0.10 mmol) y 7-bromo-3-metilindol (30 mg, 0.14 mmol) para dar por resultado 14 mg (40%) del Compuesto 139 después de cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos) . ^ RMN (500 MHz5 CDCl3) d 7.79 (amplio s, V2 H) , 7.78 (amplio s, % L) , 7.57 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.18 (dd, J = 7.8, 7.3, 1H) , 7.14 (d, J = 7.3, M H) , 7.10 (d, J = 6.8, V2 H) , 6.99 (s, ÍH) , 6.97 (s, M H) , 6.94 (s, % H) , 3.60 (amplio s, 1H) , 3.37-3.43 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H) , 1.80-1.88 (m, ÍH) , 1.48 (d, J 6.8, 3/2 H) , 1.46 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.41 (s, 3H) , 1.29 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 40 (+) -5-Cloro-6- (5-cloroindol-7-il) -1, 2 ,3 ,4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 140, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = S-cloroindol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6-(4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (70 mg, 0.20 mmol) y 7-bromo-5-cloroindol (55 mg, 0.24 mmol) para dar por resultado 8 mg (11%) del Compuesto 140 después de cromatografía instantánea (25% EtOAc/hexanos) y HPLC preparativa (HiChrom C18, 10 x 250 mm, 80% MeOH/agua, 3 mL/min). H RMN (500 MHz5 CDC13) d 8.04 (amplio s5 ÍH) , 7.58 (d, J = 2.0, ÍH) , 7.21 (s, % ) , 7.19 (s, % H) , 7.12 (s, % H) , 7.08 (s, % H) , 6.96 (s, 1H) , 6.53 (s, ÍH) , 3.63 (amplio s, 1H) , 3.35-3.43 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.5, 7.1, ÍH) , 1.80-1.88 ( , 1H) , 1.47 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.41 (s, 3H) , 1.28 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 41 (+) -5-Cloro-6- (4-fluoroindol-7-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 141, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 4-fluoroindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8 -tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (136 mg, 0.39 mmol) y 7-bromo-4-fluoroindol (75 mg, 0.35 mol) para dar por resultado 59 mg (44%) del Compuesto 141 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . ?l RMN (500 MHz, CDC13) d 8.14 (s, % H) , 8.12 (s, % H) 7.14 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 6.88-7.14 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.83 (t, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 3.62 (amplio s, 1H) , 3.32-3.42 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H) , 1.79-1.84 (m, 1H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H) , 1.41 (s, 3H) , 1.29 (s, 3/2H) 1.27 (s, 3/2H) . EJEMPLO 42 (+) -5-Cloro-6- (4-cloroindol-7-il) -1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 142, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 4-cloroindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2 -dioxaborolan-2-il) quinolina (126 mg, 0.36 mmol) y 7-bromo-4-cloroindol (75 mg, 0.33 mol) para dar por resultado 100 mg (75%) del Compuesto 142 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos). XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.20 (br s, 1H) , 7.27 (s, 1/2), 7.24 (s, 1/2H) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J = 7.1 Hz, % H) , 7.06 (d, J = 7.1 Hz, % H) , 6.72 (s, ÍH) , 3.67 (br s, ÍH) , 3.37-3.44 (m, ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 2.02 (dd, J = 6.6, 13.4 Hz, ÍH) , 1.82-1.91 ( , ÍH) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.48 (d, J" = 7.3, 3/2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.32 (s, 3/2H) , 1.31 (s, 3/2H) . EJEMPLO 43 (±) -5-Cloro-6- (4,5-difluoroindol-7-il) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 143, ?structura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 4, 5-difluoroindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2,2, 4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (126 mg, 0.36 mmol) y 7-bromo-4, 5-difluoroindol (70 mg, 0.30 mmol) para dar por resultado 100 mg (89%) del Compuesto 143 después de cromatografía instantánea (10% ?tOAc/hexanos). K RMN (500 MHz, CDC13) d 8.07 (br s, ÍH) , 7.12-7.19 (m, ÍH) , 6.93-7.01 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.66 (s, ÍH) , 3.64 (br s, ÍH) , 3.32-3.41 ( , 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, ÍH) , 1.79-1.88 (m, 1H) , 1.42-1.48 (m, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 44 (+) -5-Cloro-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- ( -metoxiindol-7-il) -2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 144, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = 4-metoxiindol-7-il) ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (85 mg, 0.24 mmol) y 7-bromo-4-metoxiindol (50 mg, 0.22 mmol) para dar por resultado 40 mg (49%) del Compuesto 144 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.42 (br s, 1H) , 7.11-7.18 (m, 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 6.73 (s, ÍH) , 6.64 (s, 1/2H) , 6.62 (s, 1/2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.62 (amplio s, ÍH) , 3.38- 3.46 ( , ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 2.03 (dd, J = 6.3, 10.5 Hz, ÍH) , 1.82-1.91 (m, ÍH) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.49 (d, J = 6.8, 3/2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.32 (s, 3/2H) , 1.31 (s, 3/2H) . EJEMPLO 45 (±) -V5 -Cloro- - 6- (4-cloro- • 3 -metilindol - 7- il ) - 2 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2 . . 2 , 4 , 8 -tetrametilquinolina ( Compuesto 145 , Estructura 6 de Esquema I , en donde R1 = Me , R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me , R6 = H, R9 = H, Ar = 4- ele oro-3 -tnetilindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5,5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (76 mg, 0.22 mol) y 7-bromo-4-cloro-3-metilindol (50 mg, 0.20 mmol) para dar por resultado 30 mg del Compuesto 145 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.82 (amplio s, 1/2H) , 7.83 (amplio s, 1/2H) , 7.12 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.98 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 6.96 (s, 1H) , 3.65 (amplio s, 1/2H) , 3.64 (amplio s, 1/2H) , 3.38-3.42 ( , ÍH) , 2.61 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.02 (dd, J = 13, 13.8 Hz, 1H) , 1.81-1.90 (m, 1H) , 1.50 (d, J = 7.3 Hz, 3/2H) , 1.48 (d, J = 7.3, 3/2H) , 1.44 (s, 3H) , 1.32 (s, 3/2H) , 1.30 (s, 3/2H) . EJEMPLO 46 (±) -5-Cloro-6- (2, 3-dimetilindol--7-il) -i, 2,3,4 -tetrahidro -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 146, Estructura 6 de Esquema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2 , 3-dimetilindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina (86 mg, 0.24 mmol) y 7-bromo-2 ,3-dimetilindol (50 mg, 0.22 mmol) para dar por resultado 15 mg del Compuesto 146 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . í RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.63 (s, 1/2H) , 7.59 (s, 1/2H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 6.2 Hz, 1/2H) , 7.06 (d, J = 6.2 Hz, 1/2H) , 7.02 (s, ÍH) , 3.64 (s, ÍH) , 3.40-3.48 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3/2H) , 2.37 (s, 3/2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.01-2.08 (m, ÍH) , 1.84-1.92 (m, ÍH) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.50 (d, J" = 6.8 Hz, 3/2H), 1.45 (s, 3H) , 1.34 (s, 3/2H) , 1.31 (s, 3/2H) . EJEMPLO 47 (±) -5-Cloro-6- (4-fluoro-3-metilindol-7-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 147, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H. Ar = 4-fluoro-3-metilindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (85 mg, 0.24 mmol) y 7-bromo-4-fluo o-3-metilindol (50 mg, 0.22 mmol) para dar por resultado 35 mg del Compuesto 147 después de cromatografía instantánea (10% ?tOAc/hexanos) . ^H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.81 (br s, ÍH) , 6.98-7.21 (m, ÍH) , 6.97 (s, ÍH) , 6.91 (s, 1/2H) , 6.89 (s, 1/2H) , 6.80 (t, J = 8.8 Hz, ÍH) , 3.63 (br s, ÍH) , 3.38-3.61 (m, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.02 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, ÍH) , 1.82-1.90 (m, 1H) , 1.51 (d, J = 6.8, 3/2H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.44 (s, 3H) , 1.32 (s, 3/2H) , 1.30 (s, 3/2H) . EJEMPLO 48 (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (1-metilindol-7-il) quinolina (Compuesto 148, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = l-metilindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 ,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (38 mg, 0.11 mmol) y 7-bromo-1-metilindol (28 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 8 mg (21%) del Compuesto 148 después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) y HPLC preparativa (HiChrom Cl 8, 10 x 250 mm, 80% MeOH/agua, 2.5 mL/min). XE RMN (400 MHz, CDC13) d 7.60 (d, «7 = 7.8, 1H) , 7.09 (dd, J = 7.8, 7.4, 1H) , 6.90-7.00 (m, 3H) , 6.51 (s, % H) , 6.50 (s, % H) , 3.54 (amplio s, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 3.28-3.36 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 13.5, 7.1, 1H) , 1.79 (dd, J = 13.5, 5.2, ÍH) , 1.43 (S, J = 6.8, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 49 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetranietilquinolina (Compuesto 149, ?structura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar =» indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (35 mg, 0.10 mmol) y 7-bromoindol (26 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 3 mg (9%) del Compuesto 149, después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.05 (amplio s, ÍH) , 7.63 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.10-7.20 (m, 3H) , 7.00 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 3.60 (amplio s, ÍH) , 3.35-3.43 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.99 (dd, J" = 13.4, 7.1, ÍH) , 1.80-1.88 (m, 1H) , 1.48 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.45 (d, J" = 7.3, 3/2 H) , 1.41 (s, 3H) , 1.29 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 49A (+) -5-Cloro-l,2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetramet .ilquinolina (Compuesto 149 A. Estructura (+) -6 de Esquema I , en donde R1 = Me, R2 -. = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = = H, Ar = indol-7-il) , y (-)-5-Cloro--1,2 ,3,4-tetrahidro-6- (indol--7-il)-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 149B, Estructura (-) -6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Estos compuestos se aislaron a partir del compuesto racémico del Ejemplo 49 usando el Método General 6 (BJ?MPLO 1) en una columna Chiracel O (20 x 250 mm, 30% isopropanol/hexanos, 6 ml/min, para dar por resultado Compuestos 149A y 149B. Datos para el Compuesto 149A: HPLC (Chiralcel OJ, 30 % EtOH/hexanos, 6 ml/min) tR 47.5 min; [a]D = + 19.3. Datos para el Compuesto 149B: HPLC (Chiralcel OJ, 30% BtOH/hexanos, 6 ml/min) tR 38.8 min; [a]D = - 20.7. EJEMPLO 50 (+) -5-Cloro-6- (3-ciano-2, 6-dimetoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 150, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 H, Ar 3-ciano-2 , 6-dimetoxifenil . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (70 mg, 0.20 mmol) y 3 -bromo-2 , 6-dimetoxibenzonitrilo (58 mg, 0.24 mmol) para dar por resultado 6 mg (8%) del Compuesto 150, después de cromatografía instantánea (30% ?tOAc/hexanos) y HPLC preparativa (Beckman Ultrasphere ODS, 10 x 250 mm, 75% MeOH/agua, 3 mL/min) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.56 (d, J = 8.6, ÍH) , 6.73-6.76 (m, 2H) , 3.81 (s, 3/2 H) , 3.80 (s, 3/2 H) , 3.63 (s, 3/2 H) , 3.60 (s, 3/2 H) , 3.58 (amplio s, 1H) , 3.28-3.38 (m, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 13.4, 7.3, ÍH) , 1.75-1.82 (m, ÍH) , 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.40 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.39 (s, 3/2 H) , 1.38 (s, 3/2 H) , 1.26 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 51 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (3-hidroxi-2- etoxifenil) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 151, ?structura 6 de ?squema I , en donde R1 = = Me, R2 -= H, R4 = Cl, R5 = Me, Re H, R9 _ H, Ar 3-hidroxi-2-metoxifenilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (21 mg, 0.06 mmol) para dar por resultado 12 mg (57%) del Compuesto 151 después de cromatografía instantánea (90% diclorometano/hexanos a 2% ?tOAc/diclorometano, gradiente de elución). X?L RMN (500 MHz, CDC13) d 7.00 (dd, J" = 7.9, 7.8, ÍH) , 6.94 (dd, «7 = 8.0, 1.6, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 6.70-6.80 (m, 1H) , 5.86 (amplio s, ÍH) , 3.56 (amplio s, 1H) , 3.45 (amplio s, 3H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.5, 7.2, 1H) , 1.80 (dd, J = 13.5, 4.5, 1H) , 1.43 (d, J = 6.8, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 52 (±) -5-Cloro-6-d-tetralon-5-il) -1, 2 , 3 , -tetrahidro-2 , 2 , 4, 8 -tetrametilquinolina (Compuesto 152. Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = l-tetralon-5-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , -tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) uinolina (114 mg, 0.34 mol) y 5- (trifiuorometansulfonil) oxi-1-tetralona (100 mg, 0.34 mmol) para dar por resultado 45 mg del Compuesto 152. XK RMN (400 MHz, CDC13) d 8.05-8.07 (m, ÍH) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 3.57 (s, ÍH) , 3.32-3.35 (m, 1H) , 2.61-2.66 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94-2.05 (m, 3H) , 1.80-1.82 ( , ÍH) , 1.44 (d, J = 7.6, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 1 . 1 , 3/2 H) , 1.38 (s, 3H) , 1.26 (s, 3/2 H) , 1.24 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 53 (+) -5-Cloro-6- (l-indanon-4-il) -1, 2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 153, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = l-indanon-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 ,3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (35 mg, 0.10 mmol) y 4-bromo-indan-l-ona (28 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 22 mg (63%) del Compuesto 153 después de cromatografía instantánea (20% ?tOAc/hexanos) . hl RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.75 (d, J = 7.4, ÍH) , 7.40-7.52 (m, ÍH) , 7.41 (dd, «7 = 7.4, 7.3, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 3.60 (amplio s, ÍH) , 3.30-3.40 ( , 1H) , 2.80-3.10 (m, 2H) , 2.60-2.70 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.5, 7.0, 1H) , 1.82 (amplio d, J = 13.3, 1H) , 1.44 (d, J = 7.0, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 54 (+) -5-Cloro-6- (l-hidroxiiminoindan-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 154, ?structura 60 de ?squema XVI, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, R30 = H, n = 1) . Para preparar este compuesto, una solución del Compuesto 153 (EJEMPLO 53) (15 mg, 0.042 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (15 mg, 0.21 mmol), y acetato de sodio (17 mg, 0.21 mmol) en 1 mL de EtOH se calentó al reflujo por 2 horas. La solución entonces se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (30% ?tOAc/hexanos) dio por resultado el Compuesto 154. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.91 (amplio s, ÍH) , 7.65 (dd, J = 7.3, 1.0, ÍH) , 7.31 (dd, J = 7.8, 7.3, 1H) , 7.18-7.26 (m, 1H) , 6.79 (s, ÍH) , 3.55 (amplio s, 1H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.80-3.10 m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.4, 7.1, 1H) , 1.81 (amplio d, J = 13.2, 1H) , 1.44 (d, J = 6.8, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 55 (±) -5-Cloro-6-AS--ciano-2-metilfenil) --i, 2,3,4--tetrahidro- 2,2 ,4, 8-tetramet i .Iquinolina (Compuesto 155, ?structura 6 de ?squema I , en donde R1 = Me, R2 = H, , R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metilfenil . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 ,4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (50 mg, 0.14 mmol) y 3-bromo-2-metilbenzonitrilo (20 mg, 0.10 mmol) para dar por resultado 12 mg del Compuesto 155 después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.59 (dd, J = 1.0, 7.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 1.0, 7.8 Hz, 1/2H) , 7.34 (d, J = 1.0, 7.3 Hz, 1/2H) , 7.27-7.30 (m, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 3.58 (amplio s, 1H) , 3.23-3.33 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3/2H) , 2.31 (s, 3/2H) , 2.17 (s, 3/2H) , 2.09 (s, 3/2H) , 1.92-2.01 ( , ÍH) , 1.78-1.82 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3/2H) , 1.25 (s, 3/2H) . EJEMPLO 56 (+) -5-Cloro-l,2, 3, 4-tetrahidro-6- (2-metoxi-3 -nitrofenil) -2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 156, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-metoxi-3-nitrofenil) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (330 mg, 0.95 mmol) y 2-bromo-6~nitroanisol (200 mg, 0.86 mmol) para dar por resultado 260 mg (73% del Compuesto 156 después de cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos). XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.72 (d, J = 7.8, 1H) , 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.85 (s, 1/2H) , 6.88 (s, 1/2H) , 3.62 (br s, 1H) , 3.56 (s, 3/2H) , 3.53 (s, 3/2H) , 3.32-3.36 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 7.3, 13.2 Hz, 1H) , 1.81 (dd, J = 4.4, 13.7 Hz, 1H) , 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 57 (+) -5-Cloro-l, 2 ,3 ,4-tetrahidro-6- (2-metoxi-6-nitrofenil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 157. Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 2-metoxi-6-nitrofenil) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 , 4- tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolan-2-il) quinolina (35 mg, 0.1 mmol) y 2-bromo-3-nitroanisol (21 mg, 0.090 mmol) para dar por resultado 22 mg (65%) del Compuesto 157 s después de cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos) . hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.40-7.46 (m, 2H) , 7.13-7.16 (m, 1H) , 6.68 (s, é H) , 6.67 (s, Jé H) , 3.81 (s, 3/2 H) , 3.80 (s, 3/2 H) , 3.56 (s, Jé H) , 3.54 (s, Jé H) , 3.25-3.35 (m, ÍH) , 2.05 (s, 3/2 H) , 2.04 (s, 3/2 H) , 1.93-2.00 ( , 0 ÍH) , 1.74-1.81 (m, 1H) , 1.42 (d, J" = 7.3, 3/2 H) , 1.41 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.37 (s, 3/2 H) , 1.36 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) , 1.23 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 58 (+) -6- (2-Benciloxi-3-nitrofenil) -5-cloro-l, 2, 3,4-5 tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 158, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = = Me, R2 = - H f i?. — Cl, R5 = Me, R6 H, R9 = H, Ar 2-Benciloxi-3-nitrofenil) . Este compuesto se preparó utilizando el Método 0 General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (384 mg, 1.1 mmol) y 2-benciloxi-l-bromo-3-nitrobenzeno (300 mg, 0.97 mmol) para dar por resultado 300 mg (60%) 5 del Compuesto 158 después de cromatografía instantánea (5% ?tOAc/hexanos). h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7 . 75-7 . 16 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1/2H) , 7.49 (d, «7 = 6.8 Hz, 1/2H) , 7.21-7.26 ( , 5H) , 6.97-7.01 (m, 1H) , 6.90 (d, J = 12.2 Hz, ÍH) , 4.68-4.75 (m, 2H) , 3.71 (br s, ÍH) , 3.35-3.38 (m, ÍH) , 2.07 (s, 3/2H) , 2.05 (s, 3/2H) , 1.99 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 1H) , 1.81-1.84 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.42 (3/2H) , 1.41 (s, 3/2H) , 1.23 (s, 3H) . EJEMPLO 59 (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetra metilquinolina (Estructura 3 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = H, R3 = H, R4 = Cl , R5 = Qf-Me, R6 = ß-O? . R9 = H) . Este compuesto se preparó por la hidroboración de una 4-alquil-1, 2-dihidroquinolina para producir una 4o:-alquil-l,2, 3,4-tetrahidro-3 ?- hidroxiquinolina (trans-isómero) , como sigue, aquí referido como Método General 7. A una solución de rápida agitación de 5.0 g (22.6 mmoles) de 5-cloro-l, 2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetra etilquinolina en 100 mL de tetrahidrofuran anhidro (0.23 M) a 0 grados C bajo nitrógeno se agregó por gotas, durante 20 minutos, 27.0 mL de una solución 1.5 M de borano en tetrahidrofurano (1.8 equiv). Después de completar la adición del borano, la mezcla se agitó por adicionales 20 minutos a 0 grados C y luego a temperatura ambiente por 5 horas para producir un organoborano intermedio. Ese organoborano intermedio se oxidó al agregar, sucesivamente, 25 mL de una solución de hidróxido de potasio acuoso 2.0 N (2.2 equiv) y 20 mL de peróxido de hidrógeno al 30 % (8.7 equiv) a 0 grados C. Esa mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después la mezcla se diluyó con 80 mL de agua, resultando en una primera capa orgánica y una capa acuosa. La primera capa orgánica se recolectó y la capa acuosa se extrajo con etil acetato. La capa orgánica a partir de esta extracción se combinó con la primera orgánica y esa capa orgánica combinada se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de sodio. Filtración y concentración del filtrado al vacío dieron un aceite café que se cromatografió en gel de sílice. Elución con hexanos-etil acetato (4:1) proporcionó 3.47 g (65%) de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ? -hidroxi-2 , 2 ,4 a , 8-tetrametilquinolina, como un sólido blanco. 6-Bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 ,2,4o; , 8-t etra etilquinolina (Estructura 4 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = CL R5 = a -He, Rs = ß -Oñ, R9 = H) Este compuesto se preparó utilizando el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 >>-hidroxi~2,2,4a , 8- tetrametilquinolina para dar por resultado (±) -6-bromo-5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2, 2,4 a , 8-tetrametilquinolina después de cromatografía instantánea . (+) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-3 ? -hidroxi-2, 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 159, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = a-Me, R6 = ß-O?, R9 = H, Ar = benzotiofen-3-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi -2 , 2 , 4 , 8-tetrametilquinolina y ácido tianaften-3-borónico para dar por resultado el Compuesto 159. XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.88-7.81 (m, ÍH) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.35-7.28 (m, 3H) , 6.90 (s, 1H) , 3.47 (d, 1H, J =6.8), 2.94 (qn, 1H, J =6.8), 2.15 (s, 3H) , 1.50 (d, 3H, J =6.8), 1.35 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) . EJEMPLO 60 (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-6- (tiofen-3-il) quinolina (Compuesto 160, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = ß -O?, R9 = H, Ar = tiofen-3-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-3 Ahidroxi- 2, 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina y ácido 3-tiofenborónico para dar por resultado el Compuesto 160. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.36-7.35 (ra, ÍH) , 7.29-7.28 (m, 1H) , 7.21-7.19 (m, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 3.43 (d, ÍH, J =6.8), 2.89 (qn, ÍH, .7 =6.8), 2.12 (s, 3H) , 1.45 (d, 3H, ,7 =6.8), 1.32 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) . EJEMPLO 61 (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 7-hidroxi-6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 161, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = ¿y -Me, R6 = yff-OH, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 Ahidroxi- 2 ,2,4a , 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 161. hl RMN (500 MHz, CDC13) ¿ 8.03 (br s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J =7.8), 7.18-7.07 (m, 3H) , 7.01 (s, 1H) , 6.58 (br s, 1H) , 3.63-3.59 (m, 2H) , 3.20-3.13 (m, ÍH) , 2.13 (s, 3H) , 1.91 (d, 0.5H, J =7.8), 1.85 (d, 0.5H, J =7.8), 1.57 (d, 1.5H5 J =6.8), 1.53 (d, 1.5H5 J =6.8), 1.36 (s, 3H) , 1.26 (s, 1.5H) , 1.22 (s, 1.5H). EJEMPLO 61A (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /?-hidroxi-6- (indol-7-il- 2 , 2 , 4 a ,8-tetrametilquinolina (Compuesto 161 A, Estructura (+) -6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, Rs = a - Me, R6 = ß-O?, R9 = H, Ar = indol-7-il) y r-) , -Cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 161B. ?structura ( - ) -6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = a -Me , R6 = ?-0H, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Los compuestos fueron aislados a partir del compuesto racémico del Ejemplo 61 usando el Método General 6 (EJEMPLO 1) en una columna Chiracel OJ (10 x 250 mm, 35 % isopropanol/hexanos, 2.5 ml/min, para dar por resultado Compuestos 161A y 161B. Datos para el Compuesto 161A: HPLC (Chiralcel OJ, 35% EtOH/hexanos , 2.5 ml/min) tR 23.2 min; tR 23.2 min; [ a ] O = + 56 (c = 0.1, ?tOH) . Datos para el Compuesto 161B: HPLC (Chiralcel OJ5 35% BtOH/hexanos , 2.5 ml/min) ts 15.3 min; [O:]D = -48 (c = 0.1, ?tOH) . EJEMPLO 62 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4Q: , 8-tetraraetil-6- (naftal-1-il) quinolina (Compuesto 162, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = a-Me, R6 = ß -O?L, R9 = H, Ar = naftal-1-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-1, 2, 354-tetrahidro-3 ß-hidroxi -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina y ácido 1-naftalenborónico para dar por resultado el Compuesto 162. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.88 (dd, 1H, J = 1.9, J =7.3), 7.85 (d, 1H5 J =7.8), 7.61 (d, 0.5H, J =8.2), 7.52-7.33 (m, 4.5H), 6.92 (s, 1H) , 3.64-3.58 (m, 2H) , 3.17-3.08 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (d, 0.5H, J =8.2), 1.85 (d, 0.5H, .7 =8.2), 1.57 (d, 1.5H5 J =6.8), 1.53 (d, 1.5H5 J =6.8), 1.39 (s, 1.5H), 1.38 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H) , 1.24 (s, 1.5H) . EJEMPLO 63 5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-B ?-hidroxi-2 , 2,4a,8-tetrametil-5- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) quinolina (Estructura 5 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = -Me , R6 = ß -OR, R9 = H) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 4 a partir de (+) -6- bromo-5-cloro- 1,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4a , 8- tetrametilquinolina para dar por resultado (+) ~5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4a , 8-tetra metil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina, después de cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) . (+) -5-Cloro-6- (4-fluoroindol-7-il) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-37-hidroxi-2, 2,4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 163, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = a -Me , R6 = /?-OH, R9 = H, Ar = 4-fluoroindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro - ß -hidroxi-2, 2, 4 a , 8- tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan- 2-il) quinolina y 7-bromo-4-fluoroindol para dar por resultado el Compuesto 163. hí RMN (500 MHz, CDC13) d 8.17 (br s, 1H) , 7.13-7.15 (m, 1H) , 6.97- 7.02 (m, 2H) , 6.80-6.84 (m, ÍH) , 6.65 (s, 1H) , 3.63-3.65 (m, 2H) , 3.10-3.18 (m, ÍH) , 2.13 (s, 3/2H) , 2.16 (s, 3/2H) , 1.76-2.00 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3/2H) , 1.36 (s, 3H) , 1.26 (s, 3/2H) , 1.22 (s, 3/2H) . EJEMPLO 64 (+) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2, 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 164, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = g-Me, R6 = ß -OE, R9 = H, Ar = 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1,2, 3,4-tetrahidro-3/? -hidroxi-2,2,4 a , 8-tetrametilquinolina y ácido 3 , 5-dimetil-4-isoxazolilborónico para dar por resultado el Compuesto 164. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 6.77 (s, ÍH) , 3.37 (d, J =6.8, ÍH) , 2.91 (qn, 0.5H, JM6.8), 2.89 (qn, 0.5H, J =6.8), 2.23 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H), 2.14 (s, 3H) , 2.10 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.46 (d, 1.5H, .7 =6.8), 1.45 (d, 1.5H, .7=6.8), 1.33 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) .
EJEMPLO 65 (±) -5-Cloro-6- (3 -ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 ,2,4o:, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 165, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = -Me , Rs = ß -O?, R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metoxifenil) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-3 7-hidroxi2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina y 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) -2-metoxibenzonitrilo para dar por resultado del Compuesto 165. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 7.62 (dd, J" =1.5, J =7.8, 1H) , 7.48-7.42 (br m, ÍH) , 7.25 (t, J =7.8, 1H) , 6.83 (s, ÍH) , 3.62-3.53 ( , 3H) , 3.44 (d, J =6.8, 1H) , 2.92-2.88 (m, ÍH) , 2.13 (s, 3H) , 1.46 (d, J =6.8, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) . EJEMPLO 66 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (4-fluoro-3-raetil indol- 7-il) -2 , 2 , 4 , 8 -tetrametilquinolina (Compuesto 166 . Estructura 6 de ?squema I , en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl , R5 = -Me . R6 = -OH, R9 = H, Ar = 4-fluoro-3 -metilindol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 yß-hidroxi-2, 2,4 o: , 8 -tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan- 2-il) quinolina y 7-bromo-4-fluoro-3-metilindol para dar por resultado el Compuesto 166. hí RMN (500 MHz, CDC13) ¿ 7.78 (br s, 1H) , 6.92-6.98 (m, 2H) , 6.87 (s, Vi H) , 6.85 (s, % H) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, % H) , 6.75 (d, J = 7.8 Hz, % H) , 3.59-3.61 (m, 2H) , 3.10-3.17 (m, ÍH) , 2.45 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.89 (d, J = 8.0 Hz, 1/2H) , 1.83 (d, J = 7.8 Hz, V2 H) , 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3/2 H) , 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.23 (s, 3/2 H) , 1.26 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 67 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/g-hidroxi-6- (5-fluoroindol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 167, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = ß -OR, R9 = H, Ar = 5-fluoroindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4a , 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 7-bromo~5-fluoroindol para dar por .resultado el Compuesto 167. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.02 (br s, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.20-7.23 (m, ÍH) , 7.00 (s, 1H) , 6.87-6.92 (m, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 3.62-3.64 (m, 2H) , 3.11-3.16 (m, 1H) , 2.18 (s, 3/2H) , 2.17 (s, 3/2H) , 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 1/2H) , 1.86 (d, J = 7.3 Hz, 1/2H) , 1.52- 1.57 (m, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.23 (s, 3/2H) , 1.27 (s, 3/2H) . EJEMPLO 68 (±) , -Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/7-hidroxi-6- (3-metilindol-7-il) -2,2,4o:, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 168, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = ß -O?, R9 = H, Ar = 3-metilindol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8 -tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan -2-il) quinolina y 7-bromo-3-metilindol para dar por resultado el Compuesto 168. h? RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.98 (br s, ÍH) , 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.13-7.16 (m, 1H) , 7.07-7.09 (m, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.94 (s, 1/2H) , 6 . 96 (s, 1/2H) , 3.70-3.72 (m, 2H) , 3.13-3.18 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.85-1.91 (m, ÍH) , 1.52-1.57 (m, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.23 (s, 3/2H) , 1.26 (s, 3/2H) . EJEMPLO 69 7-Cloro-l, 2-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Estructura 2 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H, R5 = Me) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 1 (EJEMPLO 1) a partir de 3-cloro-2-metilanilina (9.5 g, 67 mmoles), iodine (5.0 g, 20 mmoles), N, O-bis (trimetilsilil) acetamida (26 g, 130 mmoles) en 335 mL acetona calentado a 130 grados C por 18 h para dar por resultado, después de procesamiento acuoso, 7.3 g (49%) de 7-cloro-l,2-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina, un aceite ámbar, después de cromatografía instantánea (12% EtOAc/hexanos). hl RMN (500 MHz, CDC13) d 6.87 (d, J = 8.3, ÍH) , 6.66 (d, J = 8.3, 1H) , 5.31 (d, «7 = 1.5, 1H) , 3.68 (amplio s, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.97 (d, J = 1.5, 3H) , 1.29 (s, 6H) . (+) -7-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Estructura 3 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 2 (EJ?MPLO 1) a partir de 7~cloro-l, 2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (3.9 g, 17 mmoles) calentado por 3 horas para dar por resultado 1.7 g (43%) de 7-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina, después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . hl RMN (400 MHz, CDCl3) d 6.97 (d, J = 8.3, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3, 1H) , 3.55 (amplio s, ÍH) , 2.85-2.95 (m, ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 1.70-1.80 (m, ÍH) , 1.40 (dd, J = 12.6, 12.6, 1H) , 1.31 (d, J = 6.7, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) . (+) -6-Bromo-7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Estructura 4 de Esquema 1 , en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 3 a partir de 7-cloro-l, 2,3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (1.6 g, 7.0 mmoles) para dar por resultado 1.25 g (59%) de (+) -6-bromo-7-cloro-l,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina, un sólido café. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.29 (s, ÍH) , 3.53 (amplio s, 1H) , 2.82-2.92 (m, ÍH) , 2.21 (s, 3H) , 1.70-1.80 (m, ÍH) , 1.39 (dd, J = 12.6, 12.6, ÍH) , 1.31 (d, J = 6.7, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) . (+) -7-Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 169, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metoxifenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-7-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (43 mg, 0.14 mmol) y 2-metoxi-3- (4, 4, 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo (43 mg, 0.17 mmol) para dar por resultado 32 mg (64%) del Compuesto 169 después de cromatografía instantánea (33% EtOAc/hexanos) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55, (dd, J = 7.8, 1.8, ÍH) , 7.44 (amplio d, J = 7.7, 1H) , 7.16 (dd, J = 7.7, 7.7, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.65 (amplio s, ÍH) , 2.86-2.96 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.78 (dd, J = 13.0, 5.5, 1H) , 1.40-1.50 (m, ÍH) , 1.33 (s, 3H) , 1.31 (d, «7 = 6.7, 3H) , 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 70 (±) -7-Cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 170, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-cianofenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (33 mg, 0.11 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico (21 mg, 0.14 mmol) para dar por resultado 22 mg (61%) del Compuesto 170 después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.70 (s, 1H) , 7.62-7.68 (m, 1H) , 7.55-7.60 (m, 1H) , 7.47 (dd, J = 7.7, 7.7, ÍH) , 6.98 (s, 1H) , 3.70 broad s, ÍH) , 2.90-3.00 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.79 (dd, J = 12.9, 5.4, 1H) , 1.45 (dd, J = 12.7,12.6, ÍH) , 1.34 (d, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 71 7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) indol7- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol. Este compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de 7-bromoindol (0.29 g, 1.5 mmoles) para dar por resultado 0.20 g (54%) de 7- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) indol después de cromatografía instantánea (15% etil acetato/hexanos) . hí RMN (500 MHz, CDC13) d 9.27 (amplio s, ÍH) , 7.80 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.69 (dd, J = 6.8, 1.0, 1H) , 7.29 (t, J = 2.4, 1H) , 7.16 (d, J" = 7.8, ÍH) , 6.58 (dd, J= 2.9, 2.4, ÍH) , 1.42 (s, 12H) . (+) -7-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 171, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-7-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (36 mg, 0.12 mmol) y 7- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol (32 mg, 0.13 mmol) para dar por resultado 12 mg (29%) del Compuesto 171, después de cromatografía instantánea (25% EtOAc/hexanos) . Adicional purificación por HPLC preparativa (Ultrasphere ODS, 10 x 250 mm, 85% MeOH/agua, 3 mL/min) dio por resultado 2 mg (5%) del compuesto final 171. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.04 (amplio s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.14 (s, 1H) , 7.04-7.20 (m, 3H) , 6.58-6.61 (m, ÍH) , 3.66 (amplio s, 1H) , 2.90-3.00 (m, ÍH) , 2.26 (s, 3H) , 1.76-1.82 (m, ÍH) , 1.47 (dd, J = 12.7, 12.7, ÍH) , 1.34 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 6.4, 3/2 H) , 1.29 (d, J = 6.4, 3/2 H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 72 7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2, 2, 4 a , 8-tetrameti lquinolina (Estructura 3 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R3 = H R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -O?, R9 = H) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 7 (?JEMPLO 59) a partir de 7-cloro-l,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilquinolina (1.6 g, 7.4 mmoles) para dar por resultado 0.90 g (49%) de 7-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina después de cromatografía instantánea (25% EtOAc/hexanos). h? RMN (500 MHz, CDC13) d 6.97 (d, J = 8.3, ÍH) , 6.73 (d, J" = 8.3, 1H) , 3.60 (amplio s, ÍH) , 3.31 (dd, J = 9.5, 6.3, 1H) , 2.62-2.72 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.71 (d, J = 6.3, ÍH) , 1.40 (d, J = 6.8, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) . (+) -6-Bromo-7-cloro-l, 2,3 , 4-tetrahidro-3 ? -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Estructura 4 de ?squema 1, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = «-Me, R6 - ?-OH, R9 = H) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de 7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (0.88 g, 3.7 mol) para dar por resultado 0.67 g (57%) de (+) -6-bromo-7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4a , 8-tetrametilquinolina después de cromatografía instantánea (35% ?tOAc/hexanos). hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.29 (s, 1H) , 3.60 (amplio s, ÍH) , 3.29 (dd, J = 9.8, 5.9, ÍH) , 2.62-2.72 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.73 (d, J = 5.9, ÍH) , 1.40 (d, J = 6.3, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) . (+) -7-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3.4-tetrahidro-3 7-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 172, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -OE, R9 = H, Ar = 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando un Método General 5 modificado (reticulado Suzuki catalizado con paladio de un haluro de arilo y un ácido aril borónico o aril pinacol boronato) , como sigue, en un matraz de reacción Schlenck, una mezcla de (+) -6-bromo-7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (45 mg, 0.14 mol); ácido 3,5-dimetil-4-isoxazolilborónico (25 mg, 0.18 mmol); y Pd2dba3 (5.5 mg, 0.006 mmol), y DPPF (7.3 mg, 0.013 mmol) se evacúa al vacío y rellena con nitrógeno. Dioxano (0.1-0.2 M) y carbonato de sodio 2M (2 equiv) se introdujeron secuencialmente. La mezcla se calentó (95-100 grados C) por 16-24 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de amonio saturado y ?tOAc, y la capa acuosas se extrajo con ?tOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (40% EtOAc/hexanos) dio por resultado 32 mg (68%) del Compuesto 172. hí RMN (500 MHz, CDC13) d 6.86 (s, ÍH) , 3.72 (amplio s, 1H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 2.70-2.78 (m, ÍH) , 2.27 (s, 3/2 H) , 2.26 (s, 3/2 H) , 2.23 (s, 3H) , 2.14 (s, 3/2 H) , 2.13 (s, 3/2 H) , 1.78 (d, J" = 5.9, % H) , 1.77 (d, J = 5.9, % H) , 1.40 (d, J = 6.8, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.13 (s, 3 H) . EJEMPLO 73 (+) -7-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/7-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 173.
Estructura 6 de ?squema 1, en donde R1 = Me, R2 = Cl, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = /AOH, R9 = H, Ar) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-7-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxí- 2 ,2,4« , 8-tetrametilquinolina (71 mg, 0.22 mol) y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) indol (59 mg, 0.24 mmol) (EJ?MPLO 71) para dar por resultado 56 mg (71%) del Compuesto 173 después de cromatografía instantánea (45% EtOAc/hexanos) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.03 (amplio s, ÍH) , 7.64 (d, J = 7.8, 1H) , 7.03-7.20 (m, 4H) , 6.60 (s, 1H) , 3.73 (amplio S5 1H) , 3.34-3.40 (m, ÍH) , 2.70-2.80 (m, ÍH) , 2.28 (s, 3H) , 1.78 (d, J = 5.9, % H) , 1.75 (d, J = 6.3 % H) , 1.41 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.39 (s, 3H) , 1.38 (d, J= 6.4, 3/2 H) , 1.15 (s, 3H) . EJEMPLO 74 4 ' -Amino-2 ' -cloro-2-metoxibifenil-3-carbonitrilo (?structura 8 de ?squema 2, en donde R1 = H, R2 = H, R4 = Cl) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de 3-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan -2-il) -fenilamina (0.20 g, 0.80 mmol) y 3-bromo-2-metoxibenzonitrilo (0.19 g, 0.88 mmol) para dar por resultado 0.14 g (68%) de 4 ' -amino-2 ' -cloro-2-metoxibifenil-3-carbonitrilo después de cromatografía instantánea (40% EtO Ac/hexanos) . EJEMPLO 75 5-Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1, 2-dihidro-2 ,2,4-trimetilquinolina (Compuesto 174, Estructura 11 de Esquema 2, en donde R1 = H, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = 3-ciano-2-metoxifenil) y 7-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (Compuesto 175, Estructura U de ?squema 2, en donde R1 = H, R2 = Cl, R4 = H, R5 = Me, Ar = 3 -ciano-2-metoxifenilo) . ?stos compuestos se prepararon usando el Método General 1 (EJEMPLO 1) a partir de 4 ' -amino-2 ' -cloro-2-metoxibifenil-3-carbonitrilo (EJEMPLO 74) (0.11 g, 0.42 mmol) para dar por resultado 21 mg (15%) del Compuesto 174 y 61 mg (42%) del Compuesto 175 después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . Datos para el Compuesto 174: h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.57 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H) , 7.44 (dd, J = 7.6, 1.5, ÍH) , 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.2, 1H) , 6.50 (d, J = 8.2, 1H) , 5.51 (d, J = 1.3, ÍH) , 3.98 (amplio s, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.32 (d, J = 1.5, 1H) . , 1.29 (s, 6H) . Datos para el Compuesto 175: hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.57 (dd, J = 7.7, 1.7, 1H) , (7.46 (dd, J = 7.7, 1.7, ÍH) , 7.17 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.54 (s, ÍH) , 5.36 (amplio s, ÍH) , 3.87 (amplio s, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 1.94 (d, J = 1.5, 3H) , 1.32 (s, 6H) . EJEMPLO 76 (±) -5-Cloro-6- (3 -ciano-2-metoxifenil) -1,2,3, 4-tetrahidro- 2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 176, Estructura 6 de ?squema II, en donde R1 = H, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metoxifenilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 2 (EJEMPLO 1) a partir del Compuesto 174 (EJ?MPLO 75) (14 mg, 0.041 mmol) para dar por resultado 12 mg (86%) del Compuesto 176 después de cromatografía instantánea (20% ?tOAc/hexanos) . hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.56 (dd, J = 7.6, 1.8, 1H) , 7.38-7.50 (m, ÍH) , 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.2, 1H) , 3.79 (amplio s, 1H) , 3.68 (amplio s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH) , 1.98 (dd, J = 13.4, 7.0, 1H) , 1.79 (dd, J = 13.4, 4.3, 1H) , 1.43 (d, J = 7.0, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 77 (±) --7--Cloro -6- (3-ciano-2 -metoxifeni! D-i, 2 3 4-tetrahidro- 2,2 ,4--trimetilquinolina (Compuesto 177, Estructura 6 de Esquema IL en donde R1 = H, R2 = Cl , R4 = H, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = 3-ciano-2-metoxifenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 2 (EJEMPLO 1) a partir del Compuesto 175 (EJEMPLO 75) (27 mg, 0.080 mmol) para dar por resultado 19 mg (70%) del Compuesto 177 después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.56 (dd, J = 7.7, 1.6, ÍH) , 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6, ÍH) , 7.17 (dd, J = 1 . 1 , 7.7, ÍH) , 7.06 (s, fc H) , 7.05 (s, fc H) , 6.55 (s, ÍH) , 3.83 (amplio s, ÍH) , (3.70 (s, 3H) , 2.88-2.95 (m, ÍH) , 1.77 (dd, J = 12.8, 5.5, 1H) , 1.45 (dd, «7 = 12.8, 12.5, ÍH) , 1.31 (d, J= 6.7, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) . EJEMPLO 78 5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 2-dihidro-2 , 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 178, Estructura 11 de Esquema 2, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = H, R5 = Me, Ar = 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 1 (?JEMPLO 1) a partir de 2 -metil-4- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) fenilamina (96 mg, 0.41 mmol) para dar por resultado 22 mg (17%) del Compuesto 178. hl RMN (400 MHz, CDC13) d 6. 11 (s, 1H) , 5.50 (amplio s, ÍH) , 3.84 (amplio s, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.30 (s, 6H) . EJEMPLO 79 Método General 8: Oxidación PCC de un alcohol a una cetona. A una solución de un alcohol (1 equiv) en diclorometano anhidro (0.025 M) a temperatura ambiente, se agrega clorocromato de piridinio (3.5 equiv) . Después de agitación por 4.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con éter y agita vigorosamente por 10 minutos. La suspensión se filtró a través de un cojín de Ceolita-gel de sílice y lavó sucesivamente con éter. El filtrado se concentró in vacuo y cromatografió en gel de sílice. Elución hexanos-etil acetato da por resultado la cetona deseada. (+) -5-Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1, 4-dihidro- 2,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 179, Estructura 13 de Esquema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = 3-ciano-2-metoxifenilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 8 a partir del Compuesto 165 (EJEMPLO 65) para dar por resultado el Compuesto 179. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.59 (dd, J =1.9, 7.8, ÍH) , 7.49-7.44 (m, ÍH) , 7.20 (t, J" = 7.3, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 4.25 (q, J- 7.3, ÍH) , 3.73 (s, 1H) , 3,68 (br s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 1.42 (d, J = 7.3, 3H) , 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 80 Método General 10. Alquilación de una 2H-quinolin-3-ona con un alquil haluro, en la presencia de ter-butóxido de potasio . A una solución de una cetona (0.22 g, 0.69 mmol, 1 equiv) en tetrahidrofuran anhidro (8 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, 0.31 g (2.78 mmol, 4 equiv) de ter-butóxido de potasio se agrega. Después de agitación por 20 minutos, un alquil haluro (5 equiv) se agrega por gotas durante 3 minutos. La reacción agitó por 1 hora adicional, neutralizado por la adición de 5 mL de cloruro acuoso saturado con una solución de amonio, y diluyó con agua y etil acetato, resultando en una capa acuosa y una primera capa orgánica. La primera capa orgánica se colecta y la capa acuosa se extrae con una segunda capa orgánica de etil acetato. La primera y segunda capas orgánicas se combinan y esta combinación de capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró, y concentró in vacuo para dar un sólido amarillo. ?l producto crudo se cromatografió en 6 g de gel de sílice. Eluyó con acetato de etil-hexano para dar por resultado la cetona deseada. (+) -4-Bencil-5-cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 180, Estructura 15 de Esquema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Bencil, Ar 3-ciano-2-metoxifenil) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 10 a partir del Compuesto 179 (?J?MPLO 79) y Bencil bromuro para dar por resultado el Compuesto 180. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.65 (dd, J = 1.9, 7.8, ÍH) , 7.46 (dd, J = 1.9, 7.8, ÍH) , 7.27 (t, J = 7.8, 1H) , 6.96 (s, ÍH) , 3.63 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) . EJEMPLO 81 5-Cloro-6- (3-ciano-2 -metoxifenil) -l,4-dihidro-2, 2,4, 4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 181, Bstructura 15 de ?squema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = metil, Ar = 3 -ciano-2-metoxifenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (EJEMPLO 80) a partir del Compuesto 179 (EJEMPLO 79) y yodometano para dar por resultado el Compuesto 181. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 7.65 (dd, J = 1.9 7.8, ÍH) , 7.46 (dd, J = 1.9, 7.8, ÍH) , 7.27 (t, J = 7.8, ÍH) , 6.96 (s, ÍH) , 3.63 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) . EJEMPLO 82 Método General 9 : Oxidación Swern de un alcohol a una cetona. Una solución de sulfoxide de dimetilo anhidro (10 equiv) se disuelve en diclorometano anhidro (0.6 M) a -78 grados C bajo nitrógeno es tratado por gotas con una solución de oxalil cloruro (5 equiv) en diclorometano (2 M) . Después de agitación a -78 grados C por 20 min, el alcohol (1 equiv) , disolvió en diclorometano anhidro (0.4 M) , se agrega por gotas durante 5 minutos. La reacción es agitada a -78 grados C por 20 minutos, calentó a -40 grados C y agitó por 20 minutos. Después de enfriar de regreso a -78 grados C, trietilamina anhidra (10 equiv) se agrega por gotas durante 3 minutos. La reacción se deja que caliente a 0 grados C durante 1.5 horas y se vacía en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. La capa acuosa se extrae con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran, y concentran in vacuo. Presido produce cromatografía en gel de sílice. Elución con hexanos-etil acetato da por resultado la cetona deseada. (+) , -Cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 4-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 182, Estructura 13 de ?squema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 9 a partir del Compuesto 164 (EJ?MPLO 64) para dar por resultado el Compuesto 182. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 6.82 (s, 1H) , 3.99 (q, J = 7.3, 0.5H) , 3.89 (q, «7 = 7.3, 0.5H), 3.71 (br s, ÍH) , 2.29 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.19 (s, 3H) , 2.16 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H),1.52 (S, 3H) , 1.42 (d, J" = 1.4, 1.5H), 1.40 (d, J = 1.4,1.5H), 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 83 5-Cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 4-dihidro-2,2,4, 4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 183. ?structura 15 de ?squema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Me Ar = 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (EJEMPLO 80) a partir del Compuesto 182 (EJEMPLO 82) y yodometano para dar por resultado el Compuesto 183. hl RMN (500 MHz3 CDC13) d 6.82 (s, ÍH) , 3.72 (brs, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.73 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 1.39 (s, 6H) . EJEMPLO 84 (+) -4-Bencil-5-cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 184, Estructura 15 de Esquema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Bencil. Ar = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (EJ?MPLO 80) a partir del Compuesto 182 (?JEMPLO 82) y Bencil bromuro para dar por resultado el Compuesto 184. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 7.00-6.97 (m, ÍH) , 6.95-6.92 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 3.4, 1H) , 6.67-6.62 (m, 2H) , 3.61 (d, J = 12.7, 0.5H) , 3.58 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.49 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.47 (d, J = 13.1, 0.5H), 2.30 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H) , 2.17 (s, 1.5H) , 2.10 (s, 1.5H), 1.95-1.93 (m, 6H) , 1.24 (s, 3H) , 1.23-1.19 (m, 6H) . EJEMPLO 85 (+) , -Cloro-4- (3, 3-dimetílalil) -6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, -dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 185. Estructura 15 de Esquema III, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = 3 , 3-dimetilalil, Ar = 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (EJEMPLO 80) a partir del Compuesto 182 (EJ?MPLO 82) y 3 , 3-dimetilalil bromuro para dar por resultado el Compuesto 185. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 6.81 (s, 1H) , 4.68 (t, 0.5H), 4.65 (t, 0.5H) , 3.69 (br s, 1H) , 3.14-3.09 (m, ÍH) , 2.89 (dd, J = 7.3, 14.6, 0.5H) , 2.86 (dd, J = 7.3, 14.6, 0.5H) , 2.27 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.15 (br s, 3H) , 2.14 (s, 1.5), 2.11 (s, 1.5H) , 1.79 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H) , 1.49-1.47 (m, 3H) , 1.41 (s, 1.5H), 1.38 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H) , 1.34 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H) . EJEMPLO 86 (+) -6-Bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Estructura 24 de ?squema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 9 (EJEMPLO 82) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-1,2,3, 4-1etrahidro-3 ß-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (EJEMPLO 59) para dar por resultado 0.78 g (79%) de (+) -6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . (+) , -Cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametil- 2H-qumolin-3-ona (Compuesto 186, Estructura 24 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro~l, 4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y 7- (4, 4, 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 186. XH RMN (500 MHz, CD30D) d 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.18-7.14 (m 1H) , 7.09-7.01 (m 2H) , 6.99-6.92 (m, ÍH) , 6.45 (br s, ÍH) , 4.03-3.88 (bm, ÍH) , 2.25 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.41 (br s, 3H) , 1.13 (br s, ÍH) . EJEMPLO 87 6-Bromo-5-cloro-l, 4-dihidro-2, 2,4,4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona (Estructura 27 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Me) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (?J?MPLO 80) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y yodometano para dar por resultado 6-bromo-5-cloro-1, 4-dihidro-2 ,2,4,4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona. 5-Cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,4, 8-pentametil- 2H-quinolin-3-ona (Compuesto 187, Estructura 28 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Me, Ar = indol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de 6-bromo-5-cloro-l , 4-dihidro-2 , 2,4,4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona y 7- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 187. h? RMN (500 MHz, CD30D) d 7.55 (dd, ÍH, J = 1.5, J = 8.3), 7.19 (d, 1H, J = 3.4), 7.19-7.05 (m, 2H) , 6.95 (dd, 1H, J = 1.5, J = 8.3), 6.50 (d, ÍH, J = 3.4), 2.26 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) , 1.73 (s, 3H) , 1.43 (s, 6H) . EJEMPLO 88 (+) -4-Bencil-6-bromo-5-cloro-l, 4-dihidro-2 ,2,4,8-tetrametÍ1-2H-quinolin-3 -ona (Estructura 27 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me, R9 = bencil) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (?JEMPLO 80) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l,4~dihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y bencil bromuro para dar por resultado (+) -4-Bencil~6-bromo-5-cloro-l, 4-dihidro-2 ,2,4,8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona. (+) -4-Bencil-5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 188, ?structura 28 de ?squema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Bencil. Ar = indol-7-ilo) . Bste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -4-Bencil-6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2, 2,4, 8- tetrametil-2H-quinolin-3-ona y 7- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 188. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.05 (br s, 0.5H), 7.68 (d, 0.5H, J = 8.2), 7.64 (d, 0.5H, J" = 7.8), 7.57 (br s, 0.5H) , 7.24-6.98 (m, 7H) , 6.84 (dd, ÍH, J = 1.4, J = 7.8), 6.68 (dd, 1H, J = 1.4, J = 7.8), 6.63-6.60 (m, ÍH) , 3.77 (d, 0.5H, «7 = 13.6), 3.67 (d, 0.5H, J = 13.2), 3.58 (d, 0.5H, J = 13.6), 3.52 (br s, 0.5H), 3.47 (d, 0.5H, J = 13.2), 3.24 (br s, 0.5H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 (s, 1.5H) , 1.93 (s, 1.5H) , 1.37 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H), 1.29 (s, 1.5H), 1.20 (s, 1.5H) . EJEMPLO 89 (±)- -6-Bromo-5 -cloro-4- - (3,3-dimetilali -1) -1, 4 -dihidro - 2,2, ,4,8- - tetrametil -2H- -quinolin- -3 -ona (Bstructura 27 de Esquema V, 4- (3, 3-dimetilalil) • -where R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = 3, 3-dimetilalil) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (EJ?MPLO 80) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l, 4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y 3, 3-dimetilalil bromuro para dar por resultado (+) -6-bromo-5-cloro-4- (3, 3-dimetilalil) -1,4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3 -ona . 5-Cloro-4- (3, 3-dimetilalil) -1, 4-dihidro-6- (indol-7-il) -2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 189, Estructura 28 de Esquema V, en donde R1 - Me, R2 = H, R4 = _ C_l,: R5 = Me, R9 = 3, 3-dimetilalil, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-4- (3, 3-dimetilalil) -1, 4-dihidro- 2,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y 7- (4,4,5,5- tetrametil-1,3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 189. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 10.0 (br s, 0.5H), 9.78 (br s, 0.5H) , 7.55 (d, ÍH, J = 7.8), 7.21-7.18 (m, ÍH) , 7.11-7.05 (m, 2H) , 6.98 (dd, 0.5H, J = 0.9, J = 7.3), 6.93 (dd, J = 0.9, J= 7.3), 6.52-6.49 (m, ÍH) , 4.90-4.81 (m 0.5H) , 4.78-4.75 (m, 0.5H) , 3.22-3.14 (m, ÍH) , 2.96-2.91 (m, 0.5H) , 2.86-2.81 (m, 0.5H) , 2.26 (s, 1.5H), 2.23 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 1.54 (s, 1.5H) , 1.52 (s, 1.5H) , 1.44 (s, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H) , 1.37 (s, 1.5H), 1.36 (s, 3H) . EJEMPLO 90 (+) -4-Alil-6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2,2,4, 8-tetrametÜ-2H-quinolin-3-ona (Estructura 27 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me, R9 = alilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 10 (?JEMPLO 80) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l, 4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y alil bromuro para dar por resultado (±) -4-alil-6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2, 2,4,8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona. (+) -4-Alil-5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 190, Estructura 28 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = alil, Ar = indol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -4-alil-6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 190. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.06 (br s, 0.5H), 7.91 (br s, 0.5H), 7.28 (d, ÍH, J = 7.8), 7.24-7.20 (m, 2H) , 7.18-7.10 (m, 2H) , 6.65-6.63 (m, 1H) , 5.50-5.37 (m, 1H) , 5.05-4.83 (m, 2H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 3.36-3.29 (m, ÍH) , 3.15-3.09 (m, 0.5H), 3.00-2.96 (m, 0.5H), 2.20 (s, 3H) , 1.88 (s, 1.5H), 1.84 (s, 1.5H) , 1.45 (s, 1.5H), 1.44 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H) . EJEMPLO 91 Método General 11. Reducción de una 2H-quinolin-3-ona con borohidruro de sodio para dar por resultado un alcohol. A una solución de una 2H-quinolin-3-ona (1.0 equiv) en metanol anhidro 0.17 M a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se agrega borohidruro de sodio (2.0 equiv). La reacción se agitó por 40 minutos después vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL/mmol) . La fase acuosa se extrae con etil acetato (3 X 10 mL/mmol) , seca sobre sulfato de sodio, filtra, y concentra in vacuo. el residuo se cromatografía sobre gel de sílice para dar por resultado el alcohol deseado. (+) -6-Bromo-S-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 « -hidroxi-2 , 2, 4 « , 8-tetrametilquinolina (Estructura 25 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 11 a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l, 4-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-2H- quinolin-3 -ona (0.27 g, 0.85 mmol) para dar por resultado 0.23 g (86%) de (±) -6-bromo-5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3 « -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8- tetrametilquinolina después de cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) . (+) , -Cloro-6- (3-ciano-2-metoxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-3 « -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 191, ?structura 26 de ?squema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = 3 -ciano-2-metoxifenilo. Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 « -hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina y 2-metoxi-3- (4,4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo para dar por resultado el Compuesto 191. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 7.60 (dd, ÍH, J = 1.4, J = 7.3), 7.49-7.41 (br m, ÍH) , 7.22 (t, 1H5 J = 7.3), 6.80 (s, ÍH) , 3.80-3.74 (br s, ÍH) , 3.58 (br s, 3H) , 3.42- 3.37 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.37 (d, 3H, J = 6.8), 1.32 (s, 6H) . EJEMPLO 92 (±) , -Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3 «-hidroxi-2 , 2, 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 192. Estructura 26 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = 3 , 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 « -hidroxi-2, 2, 4« , 8-tetrametilquinolina y ácido 3, 5-dimetil-4-isoxazolilborónico para dar por resultado el Compuesto 192. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 6.74 (s, ÍH) , 3.77 (d, 0.5H, J" = 6.4), 3.69 (d, 0.5H, J = 6.4), 3.41-3.34 (m, ÍH) , 2.23 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H) , 2.10 (s, 1.5H) , 2.09 (s, 3H) , 2.06 (s, 1.5H), 1.36 (d, 1.5H, J = 7.3), 1.35 (d, 1.5H, J = 7.3), 1.31 (s, 6H) . EJEMPLO 93 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 «-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 «, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 193, Estructura 26 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = indol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 «-hidroxi -2,2,4« , 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 193. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 7.49 (d, 1H, J = 7.8), 7.14 (br s, ÍH) , 7.01 (t, ÍH, J = 7.3), 6.95-6.90 (m, 2H) , 6.44 (d, 1H, J = 2.4), 3.81 (d, 1H5 J = 5.9), 3.51-3.40 (br m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 1.45-1.41 (m, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) . EJEMPLO 94 (+) -6- (Benzotiofen-3-il) , -cloro-1, 2, 3 , -tetrahidro-3 «-hidroxi-2,2,4« , 8- tetrametilquinolina (Compuesto 194, Estructura 26 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = benzotiofen-3-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,4-dihidro-2,2, 4, 8-tetrametil -2H-quinolin-3-ona y ácido tianaften-3-borónico para dar por resultado el Compuesto 194. hí RMN (500 MHz, CD30D) d 7.88-7.86 (m, 1H) , 7.44-7.41 (m, ÍH) , 7.34-7.30 (m, 3H) , 6.88 (br s, 1H) , 3.82 (d, 1H5 J = 6.3), 3.44-3.41 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.41 (d, 3H, J = 6.8), 1.34 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) . EJEMPLO 95 (±) , -Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 «-hidroxi-2 , 2 ,4 « , 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (Compuesto 195, Estructura 26 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Ar = naftal-1-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3 a-hidroxi-2, 2,4«58-tetrametilquinolina y ácido 1-naftalenborónico para dar por resultado el Compuesto 195. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.88 (d, ÍH, J = 8.2), 7.85 (d, ÍH, J = 8.2), 7.62 (d, 0.5H, J = 8.2), 7.53-7.32 (m, 4.5H) , 6.91 (d, ÍH, J = 2.4), 3.83 (dd, 0.5H, J = 5.9, J = 7.8), 3.77 (dd, 0.5H, J = 5.9, J = 7.8), 3.57 (br s, 0.5H), 3.55 (br s, 0.5H) , 3.43 (dq, 0.5H, J = 5.9, J = 6.8), 3.34 (dq, 0.5H, J = 5.9, J = 6.8), 2.14 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H) , 1.97 (d, 0.5H, J = 7.8), 1.93 (d, 0.5H, J" = 7.8), 1.53 (d, 1.5H, J = 6.8), 1.47 (d, 1.5H, J = 6.8), 1.40 (s, 1.5H) , 1.39 (s, 1.5H) , 1.32 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H). EJEMPLO 96 (+) , -Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-6- (indol-7-il) - 2,2, 4,4, 8-pentametilquinolina (Compuesto 196. Estructura 29 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Me, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 11 (EJEMPLO 91) a partir de 5-cloro-l,4-dihidro- 6- (indol-7-il) -2,2,4,4,8- pentametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 187) para dar por resultado el Compuesto 196. hí RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.02-7.92 (br m, ÍH) , 7.63 (d, ÍH, J = 7.8), 7.19-7.18 (m, 1H) , 7.16 (t, 1H, J = 7.3), 7.08 (d, 1H5 J = 6.8), 6.99 (s, 1H) , 6.59 (m, 1H) , 3.61-3.60 (br m, ÍH) , 3.53 (d, 0.5H, J = 8.2), 3.49 (d, 0.5H, J = 8.2), 2.11 (s, 3H) , 2.09 (d, 0.5H, J = 8.2), 2.03 (d, 0.5H, J = 8.2), 1.73 (s, 1.5H) , 1.68 (s, 1.5H) , 1.67 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H) , 1.36 (s, 1.5H) , 1.35 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.30 (s, 1.5H) . EJEMPLO 97 6-Bromo-5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3-hidroxi-2 ,2,4,4,8-pentametilquinolina (Estructura 27A de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R9 = Me) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 11 (?JEMPLO 91) a partir de 6-bromo-5-cloro-1 , 4-dihidro-2 ,2,4,4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona para dar por resultado (+) -6-bromo-5-cloro-1, 2,3 , 4-tetrahidro-3-hidroxi-2 , 2,4,4, 8-pentametilquinolina. (±) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2 ,2,4,4, 8-pentametilquinolina (Compuesto 197 , Estructura 29 de Esquema V, en donde R1 = Me, R2 _ H, R4 = Cl, R5 — Me, R9 = Me, Ar = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-3-hidroxi-2 , 2 , 4, 4, 8-pentametilquinolina y ácido 3,5-dimetil-4-isoxazolilborónico para dar por resultado el Compuesto 197. XH RMN (500 MHz, CD30D) d 6. 16 (s, 1H) , 3.45 (s, 1H) , 2.22 (s, 1.5H), 2.21 (s, 1.5H) , 2.09 (s, 3H) , 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H) , 1.61 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H) , 1.32 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) . EJEMPLO 98 (+) -6- (3 -Amino-2-metoxifenil) -5-cloro-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 198, Estructura 44 de ?squema XI, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 156 (?J?MPLO 56), polvo de zinc (72 mg, 1.1 mmol) y cloruro de calcio dihidratado (79 mg, 0.54 mmol) en 3 ml de ?tOH 95%/agua, se calentó al reflujo durante la noche. La solución was filtró a través de ceolita y el solvente se retiró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en EtOAc y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) dio por resultado 75 mg (81%) del Compuesto 198. hl RMN (500 MHz, acetone-d6) d 6.80-6.83 (m, 3H) , 6.73 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H) , 6.42 (br s, ÍH) , 3.36 (s, 3H) , 3.28-3.37 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, ÍH) , 1.78-1.82 (m, ÍH) , 1.41 (d, J" = 6.8 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) .
EJEMPLO 99 (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- [2-metoxi-3-(metoxicarbonilamino) fenil] -2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 199, Estructura 45 de Esquema XI, en donde R = Me, R = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, R17 = metoxicarbonilamino) . Para preparar este compuesto, una solución del Compuesto 198 (EJEMPLO 98) (15 mg, 0.043 mmol), metil cloroformato (5 /litros, 0.065 mmol), DMAP (1 mg) y piridina (35 //litros, 0.43 mmol) en 1 mL diclorometano fue agitada durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) dio por resultado 7 mg (40%) del Compuesto 199. hl RMN (500 MHz, acetone-d6) d 8.05 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 7.82 (br s, ÍH) , 7.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.81-6.90 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.24-3.41 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.81-1.83 (m, ÍH) , 2.02-2.08 (m, 1H) , 1.41 (d, «7= 6.8 Hz, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . EJEMPLO 100 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [3- (ter-butoxicarbonilamino) -2-metoxifenil] -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 200. Estructura 45 de Esquema XI, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, R17 = ter-butoxicarbonilamino) . Para preparar éste compuesto, una solución del Compuesto 198 (?J?MPLO 198) (15 mg, 0.043 mmol), pivaloil cloruro (10 /litros, 0.086 mmol), DMAP (1 mg) y piridina (35 /litros, 0.43 mmol) en 1 mL diclorometano fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con ?tOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (20% EtOAc/hexanos) dio por resultado 15 mg (81%) del Compuesto 200. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.38 (dd, J = 8.3, 1.5, 1H) , 8.26 (br s, ÍH) , 7.10 (t, J = 6.7 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 3.45 (s, 3/2H) , 3.42 (s, 3/2H) , 3.35-3.38 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.97 (dd, «7 = 6.3, 13.2 Hz, ÍH) , 1.81-1.83 (m, 1H) , 1.41-1.44 (m, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 101 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [2-metoxi-3- (metilsulfonamido) fenil] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 201. Estructura 45 de Esquema XL en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H) . Para preparar este compuesto, una solución del Compuesto 198 (EJ?MPLO 98) (15 mg, 0.043 mmol), metansulfonil cloruro (7 /litros, 0.064 mmol), DMAP (1 mg) y piridina (35 /litros, 0.43 mmol) en 1 mL diclorometano fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos) dio por resultado 16 mg (84%) del Compuesto 201. 2H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.51 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.92-7.08 (m, 2H) , 6.86 (s, ÍH) , 3.58 (s, ÍH) , 3.42 (s, 3/2H) , 3.38 (s, 3/2H) , 3.30-3.38 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.92-2.01 (m, 1H) , 1.78-1.82 (m, ÍH) , 1.39-1.43 (m, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 102 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [2- t-butildimetil-silil) oxi-3-nitrofenil] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, Ar = (2-t-butildimetilsilil) oxi-3-nitrofenilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil- 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (200 mg, 0.57 mmol) y l-bromo-2- ( t-butildimetilsilil) oxi-3-nitrobenzeno (173 mg, 0.52 mmol) para dar por resultado 75 mg (28%) de (±) -5-cloro-1,2,3 , 4-tetrahidro-6- [ (2-t-butildimetilsilil) oxi-3-nitrofenil] -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina después de cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) . (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (2-hidroxi-3-nitrofenil) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 202. ?structura 47 de ?squema XII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Para preparar este compuesto, una solución de (+) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [ (2- t-butildimetil silil)oxi-3 -nitrofenil] -2,2,4, 8- tetrametilquinolina (75 mg, 0.16 mmol) y TBAF (0.24 mL de a 1 M solution) en 2 mL de THF se agitó a 0 grados C después se dejó que calentara a temperatura ambiente. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con agua y extrajo con BtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) dio por resultado 29 mg (50%) del Compuesto 202. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 6.88 (s, 1H) , 6.75-6.77 (m, 1H) , 6.73 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H) , 6.58-6.62 ( , ÍH) , 3.62 (s, 1H) , 3.36-3.40 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.96 (dd, J = 7.3, 13.7 Hz, 1H) , 1.78-2.05 (m, ÍH) , 1.42-1.45 (m, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 103 (±) -5-Cloro--1,2, 3,4--tetrahidro--2,2,4,8- tetrametil-6- [2- (metilbut-2--eniH .oxi) -3--nitrofeniIquinol .ina (Compuesto 203, ?structura 47B de Bsquema XII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, R1S = 3 , 3-dimetilalilo) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 202 (EJEMPLO 102) 10 mg (0.028 mmol), 5 4-bromo-2-metil-2-buteno (10 //litros, 0.084 mmol), carbonato de potasio (8 mg, 0.06 mmol) en 2 mL DMF se calentó a 40 grados C por 4 horas. La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. o Cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) dio por resultado el Compuesto 203. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.72 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.43-7.51 (m, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.3 Hz, ÍH) , 6.91 (s, 1/2H) , 6.88 (s, 1/2H) , 5.12- 5.18 (m, 1H) , 4.13-4.21 (m, 2H) , 3.62 (s, 1H) , 3.28-3.33 (m, 5 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94-2.00 (m, ÍH) , 1.79-1.82 (m, 1H) , 1.61 (s, 3H) , 1.40-1.44 (m, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.34-1.38 (m, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 104 (±) -6- (2H-l,4-Benzoxazin-3 (4H) -on-8-il) -5cloro-l, 2 , 3 ,4-o tetrahidro-2 , 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 204, Estructura 48 de Esquema XII en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, n = 1) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 202 (50 mg, 0.14 mmol), etil bromoacetato (23 5 //litros, 0.21 mmol) y carbonato de potasio (48 mg, 0.35 mmol) en 1.5 mL DMF se calentó a 80 grados C por 2 horas. La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) dio por resultado 28 mg de un aceite. El aceite fue tratado con polvo de zinc (16 mg, 0.25 mmol) y cloruro de calcio deshidratado (18 mg, 0.13 mmol) en 1.5 mL EtOH y calentó al reflujo por 2 horas. La mezcla se filtró a través de ceolita y el solvente se extrajo. Cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos) dio por resultado 8 mg (35%) del Compuesto 204. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.38 (s, 1/2H) , 7.37 (s, 1/2H) , 7.06 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 6.61 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H) , 4.10-4.15 (m, 2H) , 4.08 (s, ÍH) , 3.28-3.39 (m, ÍH) , 2.08 (s, 3H) , 1.92-2.01 (m, 1H) , 1.78 (dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H) , 1.32-1.41 (m, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJ?MPLO 10.5 (±) -5-Cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4-metil-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -on-8-il) quinolina (Compuesto 205, ?structura 49 de ?squema XIL en donde R1 = Me, R2 = R R4 = Cl, R5 = Me, R6 = R R9 = H, n = 1, R35 = Me) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 204 (?J?MPLO 890721) (10 mg, 0.027 mol), hidruro de sodio (60% en aceite, 3 mg, 0.07 mmol) y metil yoduro (50 //liter) en 1 mL de THF se agitó a 0 grados C, después se dejó que calentara a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con ?tOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (33% ?tOAc/hexanos) dio por resultado el Compuesto 205. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.12 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.02 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, ÍH) , 6.91-7.01 (m, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 4.61-4.72 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.93-2.01 (m, ÍH) , 1.84 (dd, J = 3.9, 13.7 Hz, 1H) , 1.41-1.49 (m, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) . EJEMPLO 106 (+) -6- (2-Benzoxazolinon-7-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 206, Estructura 48 de Esquema XII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = H, n = 0) , Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 202 (92 mg, 0.25 mmol), metil cloroformato (68 /litros, 0.88 mmol), DMAP (1 mg) y piridina (0.3 mL) en 3 mL diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se neutralizó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexanos) da por resultado 100 mg de un aceite. El aceite fue tratado con cloruro dihidrato de estaño (II) (63 mg, 0.25 mmol) en 1.5 mL de EtOH y calienta al reflujo por 3 horas. La mezcla se dividió entre ?tOAc y agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y el solvente se evaporó a 15 mg de un aceite. Este material fue tratado con carbonato de potasio (6 mg, 0.044 mmol) en 1.5 mL de DMF y calienta a 110 grados C por 1 horas. La mezcla se neutralizó con agua y extraj o con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (30% ?tOAc/hexanos) dio por resultado 10 mg del Compuesto 206. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.80 (br s, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.97 (s, ÍH) , 3.63 (amplio s, 1H) , 3.38-3.44 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 2.00 (dd, J = 6.8, 13.7 Hz, ÍH) , 1.86 (dd, J = 4.3 , 8.7 Hz, ÍH) , 1.48 (d, J = 7.3, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . EJEMPLO 107 (+) -6- (3-Amino-2-hidroxifenil) -5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-2 , 2 , , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 207, ?structura 47A de Esquema XII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 202 (EJEMPLO 102) (178 mg, 0.49 mmol), polvo de zinc (128 mg, 1.97 mmol), calcium cloruro dehidrato (144 mg, 0.98 mmol) en 15 mL EtOH se calentó al reflujo por 4 horas . La mezcla se filtró a través de ceolita y el solvente se retiró bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (30% EtOAc/hexanos) dio por resultado 99 mg (61%) del Compuesto 207. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 10.92 (br s, ÍH) , 8.12 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H) , 7.49-7.58 (m, ÍH) , 7.01 (t, «7 = 8.8 Hz, ÍH) , 6.85 (s, 1H) , 3.62 (s, ÍH) , 3.22-3.31 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.85-2.01 (m, 1H) , 1.78-1.82 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.39-1.45 (m, 3H) , 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 108 (+) - - 6- (2 -Amino- - 6 -met oxif enil ) -5-cloro-l , 2 , 3 , 4- •tetrahidro- 2 , 2 , - 4 , 8 -tetrametilquinolina (Compuesto 208 , Estructura 51B de Esquema XIII , en donde R1 = Me , R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me, R6 = H, R9 = H, R24 = H, R25 = OMe) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 157 (EJEMPLO 57) (21 mg, 0.056 mmol), polvo de zinc (22 mg. 0.34 mmol) y cloruro de calcio deshidratado (25 mg, 0.17 mmol) en 2 mL de EtOH 95%/agua se calentó al reflujo por 18 horas. La mezcla se filtró a través de ceolita mientras que estaba caliente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, y HCl se agregó hasta que el pH estuvo entre 3-4. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (25% EtOAc/hexanos) dio por resultado 17 mg (89%) del Compuesto 208. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.12 (d, J = 7.8, ÍH) , 6.81 (s, fc H) 6.80 (s, fc H) , 6.38-6.45 (m, 2H) , 3.72 (s, 3/2 H) , 3.71 (s, 3/2 H) , 3.52 (amplio s, 3H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.07 (s, 3H) , 1.92-1.99 (m, ÍH) , 1.75-1.81 (m, ÍH) , 1.44 (d, J = 6.9, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.37 (s, 3H) , 1.25 (s, 3/2 H) , 1.24 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 109 (+) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (2-metoxiindol-7-il) - 2 , 2 , 4 , 8 -tetrametilquinolina (Compuesto 209 , Estructura 51 de Esquema XIII , en donde R1 = Me , R2 = H, R4 = Cl , R5 = Me , R6 = H, R9 = H, R24 = H, R25 = OMe , RA = H, RB = H) . ?ste compuesto se preparó por la conversión de un nitrobenceno orto-sustituido a un indol 7-sustitutido, como sigue. Vinil bromuro de magnesio (0.45 mL de una solución 1 M en THF) se agregó a una solución del Compuesto 157 (EJEMPLO 57) (48 mg, 0.13 mmol; 1 equiv) en THF (0.15 M) , a -40 grados C. Esa mezcla se agitó a -40 por 0.5- 2 horas y después se vació en cloruro de amonio saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar por resultado 21 mg (45%) del Compuesto 209 después de cromatografía instantánea (33% ?tOAc/hexanos) . hí RMN (500 MHz, CDC13) d 7.76 (amplio s, fc H) , 7.75 (amplio s, fc H) , 7.56 (d, J" = 8.3, 1H) , 7.02-7.08 (m, ÍH) , 6.90-6.95 (m, 2H) , 6.47-6.52 (m, ÍH) , 3.83 (s, 3/2 H) , 3.81 (s, 3/2 H) , 3.58 (amplio s, ÍH) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.98 (dd, J" = 13.5, 7.1 H) , 1.78-1.84 (m, ÍH) , 1.47 (d, J = 6.9, 3/2 H) , 1.44 (d, J" = 7.3, 3/2 H) , 1.40 (s, 3/2 H) , 1.39 (s, 3/2 H) , 1.28 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 110 (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6-- (indolin-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 210, Estructura 58 de ?squema XV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Para preparar este compuesto, una mezcla del Compuesto 149 (EJEMPLO 49) (15 mg, 0.044 mmol), sodium cianoborohidruro (19 mg, 0.30 mmol) en 1 mL de ácido acético se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . La mezcla se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (70% diclorometano/hexanos a 100% diclorometano) dio por resultado 6 mg (40%) del Compuesto 210. h? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.11 (d, J = 7.2, ÍH) , 6.90-7.00 (m, 1H) , 6.88 (s, ÍH) , 6.75 (dd, J = 7.6, 7.3, ÍH) , 3.60-3.90 (amplio s, ÍH) , 3.45-3.65 (m, 3H) , 3.28-3.40 (m, 1H) , 3.05-3.15 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 1.95 (dd, J = 13.5, 7.1, ÍH) , 1.75-1.82 (m, ÍH) , 1.40-1.45 (m, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) . EXAMPLES 111 y 112 (+) -5-Cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6-(2-oxindol-7-il) quinolina (Compuesto 211. ?structura 55 de Esquema XV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) y 6- (3-Broraoindol-7-il) -5-cloro-l, 2 ,3 ,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 212, Estructura 56 de Esquema XV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H) . Para preparar estos Compuestos, una solución del Compuesto 149 (EJ?MPLO 49) (20 mg, 0.060 mmol) y N-bromosuccinimida (14 mg, 0.078 mmol) en 1.5 mL 90% t-butanol/agua se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró bajo presión reducida. Cromatografía instantánea (33% EtOAc/hexanos) dio por resultado 3.5 mg (17%) del Compuesto 211 y 4.5 mg (18%) del Compuesto 212. Datos para el Compuesto 211: XH RMN (500 MHz, CDC13) £ 8.08 (amplio s, fc H) , 8.07 (amplio s, fc H) , 7.57 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.14-7.28 (m, 3H) , 6.95 (s, ÍH) , 3.62 (amplio s, ÍH) , 3.32-3.42 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 13.7, 6.8, ÍH) , 1.80-1.88 (m, ÍH) , 1.47 (d, J = 6.8, 3/2 H) , 1.44 (d, «7= 6.8, 3/2 H) , 1.41 (s, 3H) , 1.28 (s, 3/2 H) , 1.27 (s, 3/2 H) . Datos para el Compuesto 212: hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.24 (amplio s, ÍH) , 7.17-7.20 (m, 3/2 H) , 7.12 (d, J = 7.8, fc H) , 7.03-7.08 (m, 1H) , 6.83 (s, fc H) , 6.82 (s, fc H) , 3.53-3.67 (m, 3H) , 3.30-3.38 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.93-2.00 (m, 1H) , 1.79-1.85 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.42 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (S, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 113 (±) -5-Cloro-l,2, , 3 , 4-tetrahidro-4--hidroxi-6-- (indol--2-il)- 2,2 ,4, 8-tetrametilquinolina Compuesto 213, , Estructura 6 de Esquema L en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs - H, R9 = OH, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-4-hidroxi-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5,5-tetratnetil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 213. hl RMN (500 MHz, CD30D) d 7.51-7.49 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H, «7 =3.4), 7.04-6.89 (m, 3H) , 6.45-6.43 (m, ÍH) , 2.15-2.12 (m, 4H) , 2.04-1.98 (m, 1H) , 1.87 (br s, 3H) , 1.33 br s, 6H) . EJEMPLO 114 6-Bromo-5-cloro-1, 2 -dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Estructura 62 de ?squema XVII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H) . Para preparar este compuesto, (+) -6-Bromo-5-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-4-hidroxi-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina se agitó en 30% ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio y extrajo con ?tOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar por resultado 6-bromo-5-cloro-1,2-dihidro-2 ,2,4,8- tetrametilquinolina. 5-Cloro-l,2-dihidro-6-rindol-2-il) -2,2,4, 8-tetrametil-quinolina (Compuesto 214, Estructura 63 de Esquema XVIL en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de 6-bromo-5-cloro-l , 2-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 214. hl RMN (500 MHz, CDC13) 5 8.06 (br s, ÍH) , 7.67 (d, ÍH, .7 =7.8), 7.23-7.19 (m, 2H) , 7.13 (dd, ÍH, .7 =1.0, .7 =7.3), 5.55 (br s, ÍH) , 3.88 (br s, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) . EJEMPLO 115 5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-4-hidroxi-2 ,2,4, 8-tetrametil-6 - (naftal-l-il) quinolina (Compuesto 215. Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, Rs = H, R9 = OH. Ar = naftal-1-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-4-hidroxi- 2,2,4, 8-tetrametilquinolina y ácido 1-naftalenborónico para dar por resultado el Compuesto 215. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.81-7.75 (m, 2H) , 7.42-7.19 (m, 5H) , 6.81 (br s, ÍH) , 2.10-2.06 (m, 4H) , 1.94 (d, 0.5H, J =13.6), 1.92 (d, 0.5H, J =13.6), 1.77 (s, 1.5H), 1.75 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 116 (±) -l,2,3,4-Tetrahidro-3 7-hidroxi-6-rindol-7-il) - 2 , 2 , 4 « , 5, 8-pentametilquinolina (Compuesto 216, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = 'H, R4 = Me, R5 = «-Me. R6 = ß - ?, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Para preparar este compuesto, primero 1,2-dihidro-2 ,2,4,5,8-pentametilquinolina se preparó utilizando el Método General 1 (EJ?MPLO 1) a partir de 2,5-Dimetilanilina. ?sa 1, 2-Dihidro-2 , 2 , 4, 5, 8-pentametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 7 (EJEMPLO 59) para dar por resultado 1,2,3, 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 5 , 8-pentametilquinolina. Esa 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 «, 5, 8-pentametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 3 (EJ?MPLO 1) para dar por resultado 6-bromo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi~2 , 2 , 4 « , 5 , 8-pentametilquinolina. Finalmente, el Compuesto 216 se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir del 6-Bromo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2, 2,4 «, 5, 8-pentametilquinolina y 7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) indol (EJEMPLO 71) para dar por resultado el Compuesto 216. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.52 (d, 0.5H, J=7.8) 7.51 (d, 0.5H, .7=7.8), 7.19 (d, 0.5H, J =2.9), 7.16, (d, 0.5H, J =3.1), 7.06 (t, 1H, ,7=7.3), 6.91 (d, 0.5H, J"=6.8), 6.86-6.85 (m, 1.5H) , 6.49 (d, 0.5H, .7 =2.9), 6.48 (d, 0.5H, .7 =2.9), 3.51 (d, 0.5H, J" =7.3), 3.49 (d, 0.5H, .7 =7.3), 2.89 (dq, 0.5H, J =6.8, 6.3), 2.84 (dq, 0.5H3 J =6.8, 6.3), 2.18 (s, 3H) , 2.07 s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H) , 1.46 (d, 1.5H, J =6.8), 1.41 (d, 1.5H, J =6.8), 1.39 (s, 3H) , 1.09 (s, 1.5H) , 1.06 (s, 1.5H) . EJEMPLO 117 (+) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2,2,4« , 5, 8-pentametilquinolina (Compuesto 217, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Me, R5 = «-Me, Rs = ß-OH, R9 = H, Ar = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de 6-bromo-l, 2 , 3 , 4-tettahidro-3 ß-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 5 , 8-pentametilquinolina (?J?MPLO 116) y ácido 3, 5-dimetil-4-isoxazolilborónico para dar por resultado el Compuesto 217. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 6.68 (s, 0.5H) , 6.67 (s, 0.5H), 3.60 (dd, 0.5H, J = 5.0, 8.1 Hz) , 3.59 (dd, 0.5H J = 5.0, 8.1 Hz) , 3.52 (s , 1H) , 2.99 (dq, 0.5H J = 4.7, 7.0 Hz) , 2.98 (dq, 0.5H, J = 4.7, 7.0 Hz) , 2.25 (s, 1.5H) , 2.25 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H) , 2.12 (s, 1.5H), 2.11 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H) , 2.04 (s, 1.5H) , 1.95 (d, ÍH J =8.1 Hz) , 1.43 (d,1.5H, J =7.1 Hz) , 1.42 (d, 1.5H, J =7.0 Hz) , 1.37 (s, 1.5H) 3 1.37 (s, 1.5H) , 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 118 (+) -5-Fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-6-naftal-l-il) quinolina (Compuesto 218 , Estructura 6 de Esquema 1, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = F, R5 = «-Me, R6 = ß -OB., R9 = H, Ar = naftal-1-ilo) . Para preparar este compuesto, primero 5-fluoro-1, 2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina se preparó utilizando el Método General 1 (EJEMPLO 1) a partir de 5-Fluoro-2-metilanilina. Esta 5-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 7 (?JEMPLO 59) para dar por resultado 5-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2, 2 ,4« , 8-tetrametil quinolina. Esta 5-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 3 (?J?MPLO 1) para dar por resultado 6-bromo-5-fluoro- 1,2,3, 4-tetrahidro-3/?-hidroxi- 2,2,4« , 8-tetrametil-quinolina. Finalmente, el Compuesto 218 se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 6-bromo-5-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2, 2, 4 « , 8-tetrametilquinolina y ácido 1-naftalenborónico para dar por resultado el Compuesto 218. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.88 (d, ÍH, «7 =8.1), 7.84 (d, ÍH, J =8.3), 7.78 (d, 0.5H, .7 =8.1), 7.72 (d, 0.5H, .7=8.2), 7.53-7.39 (m, 4H) , 6.95 (s, 0.5H), 6.93 (s, 0.5H) , 3.62 (s, 1H) , 3.49 (dd, 0.5H, J =6.8, 7.2), 3.47 (dd, 0.5H, J =6.8, 7.3), 2.98 (qn, 0.5H, J =6.8), 2.91 (qn, 0.5H, «7 =6.8), 2.13 (s, 3H) , 1.87 (d, 0.5H, J =7.2 , 1.84 (d, 0.5H, J =7.2), 1.53 (dd, 1.5H, J =6.7, 1.3), 1.48 (dd, 1.5H, J =6.8, 1.3), 1.38 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H) , 1.22 (s, 1.5H) , 1.18 (s, 1.5H) . EJEMPLO 119 (+) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -5-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 219, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = F, R5 = «-Me, R6 = ß -O?, R9 R9 = H, Ar = 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de 6-bromo-5-fluoro-l,2,3,4~tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2,4« , 8-tetrametílquinolina (EJ?MPLO 118) y ácido 3, 5-dimetil -4-isoxazolilborónico para dar por resultado el Compuesto 219. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 6.79 (m, 0.5H), 6.78 (m, 0.5H), 3.32 (d, ÍH, J =8.8), 2.81 (dq, ÍH, .7 =8.5, 6.6), 2.33 (s, 1.5H), 2.33 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H) , 2.18 (s, 1.5H), 2.14 (s, 3H) , 1.47 (d, 1.5H, J =6.6), 1.46 (d, 1.5H, .7=6.6), 1.37 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) . EJEMPLO 120 (+) -5-Fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2, 4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 220, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = F, R5 = «-Me, Rs = ß -O?, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de 6-bromo-5-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8 -tetrametilquinolina (EJEMPLO 118) y 7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) indol (EJ?MPLO 71) para dar por resultado el Compuesto 220. 2H RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.95 (s, ÍH) , 7.48 (dd, 1H, 1=1.6, 1.3), 7.18 (d, 0.5H, J =2.9), 7.17 (d, 0.5H, J =2.9), 7.02 (t, ÍH, J =7.4), 7.00-6.97 (m, 2H) , 6.45 (d, ÍH, J =3.1), 3.34 (d, 1H, 1=6.7), 2.82 (dq, 1H, J =8.5, 6.7), 2.15 (S, 3H) , 1.48 (d, 1.5H, 1=6.6), 1.46 (d, 1.5H, J =6.6), 1.34 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) . EJEMPLO 121 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indolin-7-il) -2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 221, Estructura 58 de ?squema XV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = ß-OB., R9 = H) . Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 110 para preparar el Compuesto 210, excepto que (±) -5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 161, EJ?MPLO 61) se empleó como material de partida en lugar del Compuesto 149 descrito en el ?j emplo 110, para dar por resultado el Compuesto 221. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.11 (dd, 1H, J =7.2, 1.1 Hz), 6.971-6.890 (m, 2H) , 6.75 (t, 1H, J =7.4 Hz) , 3.59-3.50 (m, 4H) , 3.12-3.05 (m, 3H) , 2.10 (s, 1.5H), 2.10 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 1.52 (d, 1.5H, J =7.2), 1.51 (d, 1.5H, J =7.1), 1.33 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) . EJEMPLO 122 (+) -5-Fluoro-l, 2,3, 4-tetrahidro-3 /7-hidroxi-6- (indolin-7-il) -2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 222, Estructura 58 de Esquema XV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = F, R5 = «-Me, R6 = ß -OE, R9 = H) . Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 110 para preparar el Compuesto 210, excepto porque (+) -5-fluoro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ? -hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 220, EJ?MPLO 120) fue empleado como el material de partida, para dar por resultado el Compuesto 222. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.16 (m, 0.5H), 7.14 (m, 0.5H) , 7.07 (d, ÍH , J =7.7 Hz) , 6.98 (d, ÍH J = 8.1 Hz) , 6.87 (t, 1H J = 7.4 Hz) , 3.61 (t, ÍH J = 8.4 Hz) , 3.60 (t, ÍH J = 8.2 Hz) , 3.47 (d, ÍH J =6.8 Hz) , 3.15 (t, 2H, J=8.2 Hz) , 2.95 (qn, ÍH J" =6.8 Hz) , 2.13 (s, 3H) , 1.52 (d, 1.5H J =6.8 Hz) , 1.52 (d, 1.5H J =6.8 Hz) , 1.37 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) . EJEMPLO 123 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- [3- (butan-3-on-l-il) indol-7-il) -2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 223, Estructura 53 de Esquema XIV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, Rs = 7-OH, R9 = H) . Para preparar este compuesto, metil vinil cetona recientemente destilada (30 µ l¡, 0.372 rnmol) se agregó a una solución del Compuesto 161 (EJEMPLO 61) (22 mg, 0.062 mmol) en 2 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Después, tricloruro de indio (7 mg, 0.031 mmol) se agregó. Después de agitación por 1 hora, Esa mezcla se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y la fase acuosa se extrajo dos veces con etil acetato (2 X 10 mL) . La fase orgánica combinada a partir de esas dos extracciones fue lavada con salmuera, secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró in vacuo. El residuo crudo se cromatografía un sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos-etil acetato (3:1) para dar por resultado 8 mg (31%) del Compuesto 123 como un sólido blanco, hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.82 (s, 1H) , 7.57 (d, ÍH, J =7.8), 7.17 (t, ÍH, J" =7.6), 7.13 (d, 0.5H, J =7.3), 7.08 (d, 0.5H, J =7.3), 6.99 (s, ÍH) , 6.97 (s, 0.5H) , 6.95 (s, 0.5H), 3.64-3.50 (m, ÍH) , 3.20-3.09 (m, 1H) 3 3.07 (t, 2H, J =7.5), 2.87 (t, 2H, J =7.5), 2.16 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.91 (d, 0.5H, .7 =7.6), 1.85 (d, 0.5H, J" =7.6), 1.56 (d, 1.5H, .7 =6.8), 1.52 (d, 1.5H, .7 =6.8), 1.36 (s, 3H) , 1.28 (s, 1.5H), 1.23 (s, 1.5H) . EJEMPLO 124 5-Cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2-dihidro-2, 2 , 4-trimetil-quinolina (Compuesto 224, Estructura 11 de Esquema II). Para preparar este compuesto, primero el Método General 5 se realizó utilizando 4-bromo-3-cloroanilina y ácido 3-cianofenilborónico. El producto de ese proceso se empleó entonces con el material de partida para el Método General 1 (EJ?MPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 224. hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.47 (t, J = 7.6, 1H) , 6.87 (d, J = 8.0, ÍH) , 6.49 (d, J = 8.0, 1H) , 5.51 (amplio s, ÍH) , 3.96 (amplio s, ÍH) , 2.32 (d, J = 1.6, 3H) , 1.28 (s, 6H) . EJEMPLO 125 (±) -5-Cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2,4-trimetilquinolina (Compuesto 225, Estructura 6 de Esquema II) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 2 a partir del Compuesto 224 para dar por resultado el Compuesto 225. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.69-7.70 (m, ÍH) , 7.61-7.63 (m, 1H) , 7.55-7.56 (m, ÍH) , 7.46 (t, J = 7.7, ÍH) , 6.89 (d, J = 8.1, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.2, ÍH) , 3.81 (amplio s, ÍH) , 3.31-3.35 (m, 1H) , 1.78-1.94 (m, 2H) , 1.43 (d, J = 7.2), 1.35 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) . EJEMPLO 125 (+) -5-Cloro-6- (3-cianofenil) -1,2,3, 4--tetrahidro-2 ,2, , 4-trimetilquinolina (Compuesto 225A Estructura (+) - 6 de ?squema ID y (-) -5-Cloro-6- (3 -cianofenil) --i, 2,3 ,4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (Compuesto 225B, Estructura (-) -6 de Esquema II). Estos compuestos se aislaron a partir del compuesto racémico del Ejemplo 125 usando el Método General 6 (EJ?MPLO 1) en una columna Chiracel AS (20 x 250 mm, 3 % isopropanol/hexanos, 6 ml/min, para dar por resultado Compuestos 225 A y 225B. Datos para el Compuesto 225A: HPLC (Chiralcel AS, 3 % isopropanol/hexanos, 6 ml/min) tR 23.0 min; [ a ] O = +36. Datos para el Compuesto 225B: HPLC (Chiralcel AS, 3% isopropanol/hexanos, 6 ml/min) tR 27.2 min; [«]D = -28. EJEMPLO 126 5-Cloro-6- (3-cianofenil) -1, 2-dihidro-l, 2 , 2 , 4-tetrametilquinolina (Compuesto 226) . Para preparar este compuesto, el Compuesto 225 fue tratado con NaH (1.5 equiv) y Mel (1.5 equiv) en THF/DMF y calienta a 80-90 grados C. TLC Preparativa (9:1 EtOAc) dio por resultado el Compuesto 226. hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.58-7.70 (m, 3H) , 7.49 (t, «7 = 7.6, 1H) , 7.02 (d, J = 8.2, ÍH) , 6.62 (d, J = 8.2, ÍH) , 5.55 (d, J = 1.6, ÍH) , 2.85 (s, 3H) , 2.31 (d, J = 1.6, 3H) , 1.28 (s, 6H) . EJEMPLO 127 5-Cloro-8-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6- (3-nitrofenil) quinolina (Compuesto 227, ?structura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-2-fluoro-5-cloroanilina y ácido 3-nitrofenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 227. hl RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.24 (t, J = 1.9, 1H) , 8.20 (dd, J =1.2, J" = 7.5, 1H) , 7.69 (dd, J = 1.3, J = 7.7, 1H) , 7.55 (t, J = 7.9, 1H) , 6.85 (d, J = 10.7, ÍH) , 5.55 (s, ÍH) , 4.24 (amplio s, ÍH) , 2.33 (d, J = 1.5, 3H) , 1.32 (s, 6H) . EJEMPLO 128 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (3 -nitrofenil) quinolina (Compuesto 228, Estructura 11 de ?squema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-5-cloro-2-metilanilina y ácido 3-nitrofenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 228. hl RMN (400 MHz, CDC13) d 8.25 (t, J = 1.8, ÍH) , 8.16 (dd, J = 1.2, J = 7.6, 1H) , 7.72 (dd, J = 1.3, J = 7.7, 1H) , 7.52 (t, J = 8.0, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 5.53 (d, J = 1.5, ÍH) , 3.87 (s, ÍH) , 2.33 (d, J" = 1.3, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.30 (S, 6H) . EJEMPLO 129 6- [3,5-Bis (trifluorometil) fenil] -5-cloro-l, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetilquinolina (Compuesto 229, Estructura 11 de Esquema II) . ?ste compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-3-cloroanilina y ácido 3 , 5-bis (trifluorometil) fenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 229. h? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80-7.83 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8.2, 1H) , 6.51 (d, J" = 8.2, ÍH) , 5.52 (amplio s, 1H) , 4.00 (amplio s, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.28 (s, 6H) . EJEMPLO 130 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6- [3- (trifluorometil) fenil] quinolina (Compuesto 230, ?structura 11 de Esquema ID • Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-3-cloroanilina y ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 230. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55- 7.63 (m, 3H) , 7.47 (t, J = 7.5, ÍH) , 6.91 (d, J = 8.2, ÍH) , 6.49 (d, J = 8.1, ÍH) , 5.50 (s, ÍH) , 3.93 (amplio s, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . EJEMPLO 131 5-Cloro-6-C3-cianofenil) -1, 2-dihidro-2 , 2,4, 8-tetra metilquinolina (Compuesto 231, Estructura 11 de ?squema II). ?ste compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-5-cloro-2-metilanilina y ácido 3-cianofenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 231. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.68 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 7.9, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.8, 1H) , 7.47 (t, J = 7.8, ÍH) , 6.83 (s, ÍH) , 5.53 (s, 1H) , 3.86 (amplio s, ÍH) , 2.32 (d, J = 0 . 9 , 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.30 (s, 6H) . EJEMPLO 132 5-Cloro-6- (3-ciano-4-fluorofenil) -1, 2-dihidro-2 , 2 , , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 232 Estructura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 5-cloro-2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina y 5-bromo-2 -fluorobenzonitrilo fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 232. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.56-7.58 (m, 2H) , 7.18-7.21 (m, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 5.51 (s, ÍH) , 3.84 (br s, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . EJEMPLO 133 6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 233, Estructura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-5-cloro-2-metilanilina y ácido 3 -acetilfenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 233. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.95 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.7, ÍH) , 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.7, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.51 (s, ÍH) , 3.82 (br s, ÍH) , 2.61 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.28 (s, 6H) . EJEMPLO 134 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (3-metilfenil) quinolina (Compuesto 234, Estructura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-5-cloro-2-metilanilina y ácido 3-metilfenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 234. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.25-7.27 (m, 1H) , 7.16-7.18 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 7.5, 1H) , 6.85 (s, ÍH) , 5.49 (s, ÍH) , 3.76 (br s, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . EJEMPLO 135 5-Cloro-6- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 235, ?structura 11 de ?squema II) . ?ste compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 5-cloro-2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina y 3-bromo-2-metilbenzonitrilo fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 235 hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7 . 67 (s, ÍH) , 7.47-7.48 (m, 2H) , 6.81 (s, ÍH) , 5.50 (s, ÍH) , 3.82 (br s, ÍH) , 2.30 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . EJEMPLO 136 5-Cloro-6- (3-ciano-2-metilfenil) -1, 2-dihidro-2 , 2 ,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 236, Estructura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 5-cloro-2- metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina y 3-bromo-2-metilbenzonitrilo fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 236. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 0 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.27 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 5.50 (s, ÍH) , 3.81 (br s, ÍH) , 2.31 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 137 5-Cloro-6- (3-fluoro-2-metilfenil) -1, 2-dihidro-2 , 2, 4, 8-5 tetrametilquinolina (Compuesto 237, Estructura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 4-bromo-5- cloro-2-metilanilina y ácido 2-fluoro-3-o metilfenilborónico fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 237. hí RMN (400 MHz, CDC13) d 7.10-7.18 (m, 1H) , 6.98 (dd, J = 8.6, 8.3, 1H) , 6.91 (d, J = 7.5, 1H) , 6.72 (s, ÍH) , 5.49 (amplio s, ÍH) , 3.78 (amplio s, ÍH) , 2.30 (d, J = 1.2, 5 ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 2.02 (d, J = 2.4, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) . EJEMPLO 138 5-Cloro-1,2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrametil- - [3- (propionil) fenil] quinolina (Compuesto 238, Estructura 11 de Esquema II) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el Ejemplo 124 excepto porque 5-cloro-2-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) anilina y 3 ' -bromopropiofenona fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 238. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.95 (s, ÍH) , 7.90 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J" = 7.6 Hz, ÍH) , 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.50 (s, ÍH) , 3.81 (br s, 1H) , 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) , 1.23 (t, J" = 7.2 Hz, 3H) . EJEMPLO 139 6- (3-Carbamoilfenil) -5-cloro-1, 2-dihidro-2 , 2, 4-trimetilquinolina (Compuesto 239) . Para preparar este compuesto, el Compuesto 224 (EJEMPLO 124) se mezcló con 2N KOH en isopropanol y calienta al reflujo por varias horas. La mezcla se enfrió y dividió entre EtOAc y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar por resultado el Compuesto 239. h? RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.80 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.48 (t, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 6.50 (d, ÍH) , 6.00-6.20 (amplio s, ÍH) , 5.50-5.70 (amplio s, 1H) , 5.50 (s, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 1.28 (s, 6H) . EJEMPLO 140 6- (3-Carboximetilfenil) -5-cloro-l, 2-dihidro-2 , 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 240) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el ?jemplo 124 excepto porque 5-cloro-2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina y etil 3-bromobenzoato fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 240. h? RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.03 (s, ÍH) , 7.92 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.57 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.42 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 5.50 (s, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (br s, ÍH) , 2.31 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . EJEMPLO 141 5-Cloro-6- (5-cianotiofen-3-il) -1, 2-dihidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 241) . ?ste compuesto se preparó empleando el método descrito en el ?jemplo 124 excepto porque 5-cloro-2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) anilina y 4-bromo-2-cianotiofen fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 241. hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.73 (d, J = 1.6, 1H) , 7.47 (d, J = 1.5, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 5.52 (s, ÍH) , 3.85 (amplio s, ÍH) , 2.31 (d, J = 1.2 , 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.28 (s, 6H) . EJEMPLO 142 5-Cloro-6- (5-cianopirid-3-il) -1 , 2-dihidro-2, 2 ,4, 8-tetrametlilquinolina (Compuesto 242) . Este compuesto se preparó empleando el método descrito en el ?jemplo 124 excepto porque 5-cloro-2-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan- 2-il) anilina y 5-bromonicotinonitrilo fueron usados como materiales de partida para dar por resultado el Compuesto 242. hl RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.82 (d, J = 2.1, 1H) , 8.80 (d, J = 1.9, 1H) , 8.00 (s, ÍH) , 5.54 (s, ÍH) , 3.93 (amplio s, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.31 (s, 6H) . EJEMPLO 143 (+) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 243, Estructura 6 de Esquema I) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina y ácido 3 -acetilfenilborónico para dar por resultado el Compuesto 243. hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.99 (dd, J = 1.6, 1.5, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.63 (m, ÍH) , 7.47 (dd, J = 1.1, 1.1, ÍH) , 6.90 (s, 1H) , 3.59 (amplio s, 1H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 13.6, 7.0, ÍH) , 1.81 (dd, J = 13.6, 4.3, 1H) , 1.44 (d, «7= 6.9, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 143A (+) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 ,4.8-tetrametilquinolina (Compuesto 243A) y (-) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 243B) . Estos compuestos se aislaron a partir del compuesto racémico del Ejemplo 125 usando el Método General 6 (EJEMPLO 1) en a Columna Chiracel AD (20 x 250 mm, 5% isopropanol/hexanos, 6.5 ml/min, para dar por resultado Compuestos 217A y 217B. Datos para el Compuesto 243A: HPLC (Chiralcel AD, 5% isopropanol/hexanos, 6 ml/min) fo 14.6 min; [ a ] O = +17.5. Datos para el Compuesto 243B: HPLC (Chiralcel AD, 5% isopropanol/hexanos, 6 ml/min) tR 15.3 min; [«]D = -19.2. EJEMPLO 144 (+) -5-Cloro-6- (5-cianotiofen-3-il) -1, 2, 3 ,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 244). Este compuesto se preparó utilizando el Método General 2 (EJEMPLO 1) a partir del Compuesto 241 (EJEMPLO 141) para dar por resultado el Compuesto 244. h? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.77 (d, J = 1.1, 1H) , 7.49 (d, J = 1.1, ÍH) , 6.90 (s, 1H) , 3.63 (amplio s, 1H) , 3.32-3.37 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.95 (dd5 J" = 13.6, 6.9, 1H) , 1.81 (dd, J = 13.6, 4.3, ÍH) , 1.41 (d, J" = 7.2, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 145 (+) -5-Acetoxi-6- (3-cianofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 245, Estructura 6 de ?squema I) . Para preparar este compuesto, primero 5-acetoxi-l,2-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina se preparó utilizando el Método General 1 (?J?MPLO 1) a partir de 5-acetoxi-2-metilanilina. ?sa 5-acetoxi-1, 2-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 2 (EJEMPLO 1) para dar por resultado 5-acetoxi- 1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina. Esa 5-acetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 3 (EJEMPLO 1) para dar por resultado 5-acetoxi-6-bromo-1,2,3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina . Finalmente, el Compuesto 245 se preparó utilizando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir del 5-acetoxi-6-bromo-1,2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina y ácido 3-cianofenilborónico para dar por resultado el Compuesto 245. XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.68 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.51 (d, 7.8 Hz, ÍH) , 7.42 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.90 (s, 1H) , 3.57 (br s, ÍH) , 2.85-2.91 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 1.87 (dd, J = 7.1, 13.3 Hz, 1H) , 1.56-1.61 (m, ÍH) , 1.31-1.34 (m, 6H) , 1.16 (S, 3H) . EJEMPLO 146 6- [3- (N-Metoxi-N-metilcarbamoil) fenil] -5-cloro-l, 2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (Compuesto 246). Para preparar este compuesto, el Compuesto 240 (EJEMPLO 140) se mezcló con hidrocloruro de metoximetilamina (1.5 equiv) y cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, equiv) en THF a -10 grados C por 30 minutos. Esa mezcla fue neutralizada con 2M bisulfato de sodio y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con MgS04, filtró y concentró para dar por resultado el Compuesto 246 después de cromatografia en columna (2:1 hexanos :EtOAc) . hí RMN (500 MHz, CDC13) d 7.66 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.86 (s, ÍH) , 5.49 (s, ÍH) , 3.79 (br s, ÍH) , 3.58 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 2.30 (S, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) . EJEMPLO 147 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [3- (2-metilpropionil) fenil] quinolina (Compuesto 247) . Para preparar este compuesto, el Compuesto 246 (EJEMPLO 146) se mezcló con cloruro de isopropílmagnesio (2M en THF, 3 equiv) en THF (0.13 M) a -78 grados C después se dejó que calentara a temperatura ambiente. Esa mezcla fue entonces neutralizada con 2N bisulfato de sodio y extrajo con ?tOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar por resultado el Compuesto 247 después de cromatografía instantánea (9:1 hexanos :EtOAc) . hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.95 (s, ÍH) , 7.89 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7..6 Hz, 1H) , 6.87 (s, ÍH) , 5.50 (s, ÍH) , 3.81 (br s, 1H) , 3.56 (sept., J = 6.8 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.27 (s, 6H) , 1.21 (d, J = 6.8, 6H) . EJEMPLO 148 (+) -5-Cloro-6- (3-ciano-2 -hidroxifenil) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 248). Para preparar este compuesto, el Compuesto 105 (EJEMPLO 5) se mezcló con tribromuro de boro (1 M en heptano, 1.1 equiv) en diclorometano (0.08 M) a -78 grados C. Esa mezcla fue entonces agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con carbonato de sodio acuoso y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró para dar por resultado el Compuesto 248 después de preparación TLC (9:1 hexanos :?tOAc) . hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.52 (d, J = 7.9, ÍH) , 7.40 (d, «7 = 7.9, 0.5H) , 7.39 (d, J = 7.9, 0.5H), 7.00 (t, J = 7.6, ÍH) , 6.81 (s, 1H) , 5.69 (s, 0.5H), 5.59 (s, 0.5H) , 3.70 (amplio s, 1H) , 3.34-3.40 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.97 (dd, J = 13.8, 7.1, ÍH) , 1.77-1.87 (m, 1H) , 1.42-1.43 (m, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25-1.27 (m, 3H) . EJEMPLO 149 (±) -6- (3-Cianofenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-5-hidroxi-2,2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 249). Para preparar este compuesto, el Compuesto 245 (?J?MPLO 145) se mezcló con litio borohidruro (2 M en THF, 1 equiv) en 2:1 THF: tolueno (0.1 M) y la mezcla se calentó a 100 grados C. La mezcla se dejó que enfriara y se dividió entre agua y ?tOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar por resultado el Compuesto 249 después de cromatografía instantánea (4:1 hexanos EtOAc) . hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.74 (s, 1H) , 7.65-7.72 (m, ÍH) , 7.50-7.55 (m, ÍH) , 7.49 (dd, J = 7.7, 7.7, ÍH) , 6.76 (s, 1H) , 4.88 (s, ÍH) , 3.53 (amplio s, 1H) , 3.05-3.15 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.93 (dd, J" = 13.4, 7.4, 1H) , 1.65 (dd, J = 13.4, 7.4, ÍH) , 1.42 (d, J" = 6.9, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) . EJEMPLO 150 (+) -6- (3-Cianofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 250) . Para preparar este compuesto, el Compuesto 249 (EJEMPLO 149) se mezcló con yodometano (2.5 equiv) y fluoruro de cesio (2.5 equiv) en DMF (0.1 M) . Después de 10 minutos, la mezcla se diluye con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar por resultado el Compuesto 250 después de cromatografía instantánea (4:1 hexanos :EtOAc) . hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.85 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.49 (d, «7 = 7.7 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.86 (s, ÍH) , 3.52 (br s, ÍH) , 3.33 (s, 3H) , 3.23-3.27 (m, ÍH) , 2.07 (s, 3H) , 1.88 (dd, J = 7.1, 13.3 Hz, ÍH) , 1.63 (dd, J = 7.8, 13.4 Hz, 1H) , 1.43 (d, <7 = 6.8 Hz, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 151 (+) -6- (5-Carbamoilpirid-3-il) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 251, Estructura 6 de Esquema I) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil -6- (4,4, 5, 5-tetrametil- 1, 3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 5-bromonicotinamida para dar por resultado el Compuesto 251 después de cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos con trazas de metanol). hl RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.94 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.18 (t, J = 2.0, 1H) , 6.88 (s, ÍH) , 6.20-6.40 (v broad s, ÍH) , 5.95-6.15 (v broad s, ÍH) , 3.65 (s, 1H) , 3.35-3.40 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.96 (dd, J = 13.6, 6.9, ÍH) , 1.82 (dd, J = 13.7, 4.3, ÍH) , 1.42 (d, 3H5 J" = 7.1, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 152 (+) -5-Cloro-6- (2-cianotiofen-3-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 252, Estructura 6 de Esquema 1) . ?ste compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 3-bromo-2-cianotiofeno para dar por resultado el Compuesto 252 after prep TLC (95:5 hexanos : EtOAc) XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.50 (d, J = 5.0, ÍH) , 7.23 (d, J = 5.0, 1H) , 6.99 (s, ÍH) , 3.70 (amplio s, ÍH) , 3.33-3.37 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.94 (dd, J = 13.6, 6.9, 1H) , 1.81 (dd, J= 13.5, 4.2, 1H) , 1.42 (d, J" = .7.0 , 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . EJEMPLO 153 (+) -5~Cloro-6- [3- (cianometil) fenil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 253. Estructura 6 de Esquema I) . Este compuesto se preparó utilizando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 ,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil- 6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 3-bromofenilacetonitrilo, para dar por resultado el Compuesto 253 después de cromatografía instantánea (95:5 hexanos :EtOAc) . hl RMN (400 MHz, CDC13) d 7.36-7.39 (m, 3H) , 7.25-7.28 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.58 (amplio s, ÍH) , 3.35-3.36 (m, ÍH) , 2.10 (s, 3H) , 1.97 (dd, J 13.5, 7.0, 1H) , 1.81 (dd, J = 13.5, 4.3, ÍH) , 1.44 (d, J = 7.2, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 154 (+) -6- (3-Cianofenil) -5- (2, 2-dimetilpropioniloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 254, Estructura 6 de Esquema I) . Para preparar este compuesto, primero 5- (2, 2-dimetilpropioniloxi) -1, 2-dihidro-2 , 2 , 4,8-tetrametilquinolina se preparó utilizando el Método General 1 (EJEMPLO 1) a partir de 5- (2,2-dimetilpropioniloxi) -2-rnetilanilina (Estructura 1, R1 = Me, R2, R3 = H5 R4 = 2 , 2-dimetilpropioniloxi) . Esta 5- (2,2-dimetil propioniloxi) -1, 2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 2 (EJ?MPLO 1) para dar por resultado 5- (2 , 2-dimetilpropioniloxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina. Esta 5- (2 , 2-dimetil propioniloxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2,4,8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 3 (EJ?MPLO 1) para dar por resultado 6-bromo-5- (2 , 2-dimetilpropionil oxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro- 2, 2,4, 8-tetrametilquinolina. Finalmente, el Compuesto 254 se preparó utilizando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir del 6-bromo-5- (2, 2-dimetilpropionil oxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina y ácido 3-cianofenilborónico para dar por resultado el Compuesto 254. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.62 (s, ÍH) , 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, «7 = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 3.52 (br s, 1H) , 2.61-2.64 (m, ÍH) , 2.09 (s, 3H) , 1.88-1.91 (m, 1H) , 1.56-1.59 (m, 1H) , 1.27 (s, 3H) , 1.16 (s, 6H) , 1.07 (s, 9H) . EJEMPLO 155 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (5-nitrotiofen-2-il) quinolina (Compuesto 255). ?ste compuesto se prepara usando el Método General 5 (?JEMPLO 1) a partir de (±) -5-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 2-bromo-5-nitrotiofeno para dar por resultado el Compuesto 255 después de TLC preparativa (95:5 hexanos :?tOAc) . 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.87 (d, J = 4.4, 1H) , 7.16 (d, «7 = 4.4, ÍH) , 7.11 (s, 1H) , 3.82 (amplio s, ÍH) , 3.37-3.39 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 1.90-2.00 (m, ÍH) , 1.80-1.90 (m, 1H) , 1.41 (d, J = 7.0, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) .
EJEMPLO 156 (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6-(pirimidin-5-il) quinolina (Compuesto 256). Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,4, 8-tetrametil--6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 5-bromopirimidina para dar por resultado el Compuesto 256 después de TLC preparativa (95:5 hexanos : tOAc) . hl RMN (400 MHz, CDC13) 5 9.13 (s, ÍH) , 8.79 (s, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 3.69 (amplio s, ÍH) , 3.34-3.39 (m, ÍH) , 2.11 (s, 3H) , 1.96 (dd, J = 13.6, 6.9, ÍH) , 1.83 (dd, J = 13.6, 4.2, ÍH) , 1.43 (d, J = 7.2, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 157 6- (3-Acetilfenil) -5 , 7-dicloro-1 , 2-dihidro-2 ,2,4-trimetilquinolina (Compuesto 257, ?structura 11 de ?squema II) . Para preparar este Compuesto, primero 2- (3-acetilfenil) -1, 3-dicloro-5-nitrobenceno (?structura 10, ?squema II) se preparó usando el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de 2-bromo-l, 3-dicloro-5-nitrobenceno (?structura 9, Esquema II, en donde R1 = H, R2, R4 = Cl, X = Br) y ácido 3-acetilfenilborónico. Ese 2- (3-acetilfenil) -1, 3-dicloro-5-nitrobenceno entonces se mezcló con polvo de zinc (4 equiv) y cloruro de calcio dihidrato (2 equiv) en 95% etanol/agua calentó al reflujo. Después de 24 horas, la mezcla se trató con etanol caliente y filtró a través de Celite. ?l filtrado se concentró y disolvió en ?tOAc y el pH se ajustó a 2-4 con 2% HCl (acuosa) . La capa acuosa se extrajo con ?tOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, y luego secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. Cromatografía instantánea dio por resultado 4- (3-acetilfenil) -3 , 5-dicloroanilina. ?se Compuesto fue entonces tratado de acuerdo con el Método General 1 (?J?MPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 257 después de cromatografía instantánea (2:1 hexanos :?tOAc) . 1 H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.97 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.52 (dd, J = 7.7, 7.7, ÍH) , 7.44 (d, J = 7.6, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 4.00 (amplio s, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.29 (s, 6H) . EJEMPLO 158 (±) -l,2,3,4-Tetrahidro-3/7-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4«, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 258, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = yff-OH, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó a partir de o-toluidina usando el Método General 1 (EJ?MPLO 1) , Método General 7 (EJEMPLO 59) , y Método General 3 (?J?MPLO 1) da por resultado (±) -6-bromo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina. (+) -6-Bromo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol se trataron de acuerdo con el Método General 5 (BJ?MPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 258. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.42 (s, ÍH) , 7.57 (m, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 7.23-7.20 (m, 2H) , 7.18-7.15 (m, 2H) , 6.60 (dd, J =3.2, 2.1 Hz, ÍH) , 3.62 (s, ÍH) , 3.41 (dd, «7 =9.5, 6.0 Hz, 1H) , 2.82 (m, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 1.76 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 1.48 (d, J =6.8 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) . EJEMPLO 159 (+) -6- (3, 5-Dimetilisoxazol-4-il) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 259, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -O?, R9 = H, Ar = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo) . ?ste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8 -tetrametilquinolina y ácido 3 , 5-dimetil-4-isoxazolilborónico, para dar por resultado el Compuesto 259. hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 6.94 (s, ÍH) , 6.79 (m, ÍH) , 3.60 (s, ÍH) , 3.37 (m, 1H) , 2.77 (dq, J =9.1, 6.8 Hz, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.86 (m, 1H) , 1.44 (d, J" =6.6 Hz, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) . EJEMPLO 160 (+) -1 , 2 , 3 , 4-Tetrahidro-3 jg-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-6- (quinolin-8-il) quinolina (Compuesto 260, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -OE, R9 = H, Ar = quinolin-8-ilo) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-3 Ahidroxi-2,2,4« , 8 -tetrametilquinolme y ácido 8-quinolinaborónico para dar por resultado el Compuesto 260. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.94 (dd, J" =4.0, 1.5 Hz, ÍH) , 8.18 (dd, J =8.2, 1.5 Hz, ÍH) , 7.74 (dd, .7 =7.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J =7.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.56 (t, J =7.5 Hz5 ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.39 (dd, J =8.2, 4.0 Hz, 1H) , 7.33 (s, ÍH) , 3.62 (s, 1H) , 3.40 (dd, J =8.8, 3.7 Hz, 1H) , 2.85 (dq, J =8.8, 6.8 Hz, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.74 (m, ÍH) , 1.49 (d, J =6.8 Hz, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) . EJEMPLO 161 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6-Cindol-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 261, ?structura 73 de ?squema XXI, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = Me, R6 = H, R9 = H, RE = allilo) .
A una solución del Compuesto 149 (BJEMPLO 49) (20 mg, 0.06 mmol) en 1.2 mL de éter se agregó 40 microlitros de bromuro de etilmagnesio (3 M) a 0 grados C. Bromuro de Allilo (14 mg, 0.12 mmol) se agregó, y la solución se dejó que calentara a rt . Después de 18 h, la mezcla se neutralizó con cloruro de amonio saturado y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y filtró. Compuesto 261 (2 mg, 9%) se aisló después purificación por semi-prep HPLC (85:15 MeOH:agua, ODS columna, 10 x 250, 3 mL/min). hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.85 (amplio s, fc H) , 7.84 (amplio s, fc H) , 7.58 (d, J = 7.3, ÍH) , 7.06-7.18 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.94-6.98 (,. ÍH) , 6.05-6.15 (m, ÍH) , 5.16-5.22 (m, 1H) , 5.04-5.10 (m, ÍH) , 3.59 (amplio s, ÍH) , 3.55 (d, J = 6.8, 2H) , 3.33-3.43 (m, 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.00 (dd, J = 13.7, 6.8, 1H) , 1.79-1.86 (m, ÍH) , 1.47 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.44 (d, J = 7.3, 3/2 H) , 1.40 (s, 3H) , 1.28 (s, 3/2 H) , 1.26 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 162 (+) -5-Cloro-l ,2,3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-6- (6-fluoro-2-nitrofenil-quinolina (Compuesto 262, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = 7-OH, R9 = H, Ar = 6-fluoro-2-nitrofenilo) . Método General 12 : Catalizado con paladio reticulado de un haluro de alilo y un ácido aril borónico. En un tubo sellado o Matraz Schlenck, una mezcla de un aril bromuro (1 equiv) ; un ácido aril borónico o aril pinacol boronato (1.0-1.2 equiv), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 %mol) , y hidróxido de bario (2 equiv) es lavado por arrastre con nitrógeno. Una solución dioxano al 90% /agua se agrega para formar una solución 0.1 M, y la mezcla se calentó a 100 grados C por 16-24 H, la mezcla se distribuye entre etil acetato y cloruro de amonio saturado, y la capa acuosa se extrajo con etil acetato. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron, y concentraron. Cromatografía instantánea (etil acetato:hexanos) da por resultado el producto . (±) -5-Cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-6- (2-nitro-6-fluorofenil) -quinolina (Compuesto 262, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = ß -Me R6 = B-OH, R9 = H, Ar = 2 -nitro-6-fluorofenilo . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 12 a partir de (±) -5-cloro-1, 2,3,4~tetrahidro-3 ?-hidroxi-2, 2,4« , 8-tetrametil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (EJEMPLO 63) y 3-fluoro-2-bromonitrobenceno para dar por resultado el Compuesto 262. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.81 (m, ÍH) , 7.52 (dd, .7 =8.2, 5.3 Hz, ÍH) , 7.43 (td, J =8.2, 1.0 Hz, 0.5H) ,7.42 (td, J =8.2, 1.0 Hz, 0.5H) , 6.83 (s, 0.5H) , 6.82 (s, 0.5H) , 3.68 (s, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.12 (dq, J~ =4.6, 7.0 Hz, 0.5H) , 3.10 (dq, J =4.8, 7.0 Hz, 0.5H) , 2.14 (s, 3H) , 1.92 (d, J" =8.2 Hz, 0.5H) , 1.89 (d, J =8.2 Hz, 0.5H), 1.54 (d, J =7.0 Hz, 1.5H) , 1.53 (d, .7 =7.0 Hz, 1.5H) , 1.38 (s, 3H) , 1.26 (s, 1.5H) , 1.24 (s, 1.5H) . EJEMPLO 163 ( + ) -5-Cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3/2~hidroxi-6- (6-fluoroind ol-7-il) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 263, Estructura 51 de Esquema XIII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, Rs = ß-O?, R9 = H, RA = H, RB = H, R24 = H, R25 = F) . Método General 13 : Formación de un indol a partir de un nitrobenceno 2-substituido. A una solución de un nitrobenceno 2-substituido (1 equiv) en THF (0.02-0.15 M) se agrega bromuro de vinilmagnesio (solución de éter o THF, 5 equiv) a -40 grados C. Additional reactivo bromuro de vinilmagnesio se agrega según se requiere para llevar la reacción a terminación. Después de 1-2 h, la reacción is neutraliza con cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con etil acetato, lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio y filtró. Cromatografía instantánea (etil acetato :hexanos) da por resultado el producto deseado. (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (6-fluoroindol-7-il) -2,2,4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 263, ?structura 51 de ?squema XIII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, Rs = ß -Oñ, R9 = H, RA = H, RB = H, R24 = H, R25 = F) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 13 a partir de Compuesto 262 y bromuro de vinilmagnesio. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.01 (s, ÍH) , 7.59 (dd, J =8.6, 4.9 Hz, ÍH) , 7.20 (dd, ,7 =3.0, 2.3 Hz5 ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 7.01 (dd, J =10.1, 8.6 Hz, ÍH) , 6.60 (dd, J =3.0, 2.3 Hz, 1H)3.69 (s, ÍH) , 3.64 (dd, J =8.2, 5.0 Hz, ÍH) , 3.18 (dq, 1=5.0, 6.9 Hz, ÍH) , 2.18 (s, 3H) , 1.86 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 1.59 (d, J =6.9 Hz, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) . EJEMPLO 164 (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-6- (4 , 6-difluoro-2-nitrofenilquinolina (Compuesto 264, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = ß-Me, R6 = B-OH, R9 = H, Ar = 4.6-difluoro-2-nitrofenilo) . Bste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 12 (?J?MPLO 162) a partir de (+) -5-cloro-1,2,3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (?J?MPLO 63) y 2-bromo-3 , 5-difluoro-1-nitrobenceno para dar por resultado el Compuesto 264. EJEMPLO 165 (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 jg-hidroxi-6- (4,6-difluoroindol-7-il) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 265, Estructura 51 de Esquema XIII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, Rs = ß -OE, R9 = H, RA = H, RB = H, R24 = 4-fluoro, R25 = F) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 13 (?J?MPLO 163) a partir de Compuesto 264 (?J?MPLO 164) y bromuro de vinilmagnesio para dar por resultado el Compuesto 265. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.10 (s, ÍH) , 7.16 (dd, J =3.2, 2.3 Hz, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.74 (t, J =10.1 Hz, 1H) , 6.67 (dd, J =3.2 , 2.3 Hz, ÍH) , 3.70 (s, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.17 (dq, J =4.8, 7.1 Hz, ÍH) , 2.17 (s, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 1.58 (d, J =7.1 Hz, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) . EJEMPLO 166 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/7-hidroxi-6- (5-fluoroindol-7-il) -2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 266, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = ß -OB, R9 = H, Ar = 5-fluoroipdol-7-ilo) . Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) quinolina y 7-bromo-5-fluoroindol para dar por resultado el Compuesto 266. h? RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.02 (s, ÍH) , 7.28 (d, J =2 . 5 Hz, 0.5H), 7.26 (d, J =2.5 Hz, 0.5H) , 7.22 (d, J" =1 1.5 Hz, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) , 6.92 (d, J-9.7 Hz, 0.5H) , 6.85 (d, J =9.9 Hz, 0.5H), 6.55 (m, 1H) , 3.65 (s, ÍH) , 3.62 ' (m, ÍH) , 3.15 (m, ÍH) , 2.14 (s, 3H) , 1.92 (d, J =7.6 Hz, 0.5H) , 1.86 (d, J =7.6 Hz, 0.5H), 1.56 (d, J" =6.9 Hz, 1.5H) , 1.53 (d, J =7.0 Hz, 1.5H), 1.37 (s, 3H) , 1.27 (s, 1.5H) , 1.23 (s, 1.5H) . EJEMPLO 167 (+) -1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-3 yg-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-6- (6-metoxi-2 -nitrofenil) -quinolina (Compuesto 267, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -Oñ, R9 = H, Ar = 6-metoxi-2-nitrofenilo) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 12 (EJEMPLO 162) a partir de (+)-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2, 2,4 « , 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) quinolina (EJ?MPLO 63) y 2-bromo-3-nitroanisol para dar por resultado el Compuesto 267. EJEMPLO 168 (+) -1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-3 /? -hidroxi-6- (6-metoxi-indol-7-il) -2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 268, Estructura 51 de Esquema XIII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ¿ff-OH, R9 = H, Ra = H, RB = H, R24 = H, R25 = OMe) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 13 (EJ?MPLO 163) a partir de Compuesto 267 (?JEMPLO 167) y bromuro de vinilmagnesio para dar por resultado el Compuesto 268. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.12 (s, 1H) , 7.55 (d, J =8.6 Hz, ÍH) , 7.32 (m, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 6.97 (d, J =8.6 Hz, ÍH) , 6.55 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.64 (s, ÍH) , 3.43 (dd, J =9.3, 5.9 Hz, ÍH) , 2.85 (dq, J =9.3, 6.8 Hz, ÍH) , 2.20 (s, 3H) , 1.87 (d, J =5.9 Hz, ÍH) 3 1.49 (d, J =6.8 Hz, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) . EJEMPLO 169 (±) -7-Fluoro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 269, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = F, R4 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -O , R9 R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó a partir de 3-fluoro-2-metilanilina usando el Método General 1 (?J?MPLO 1) , Método General 7 (?JEMPLO 59) , y Método General 3 (EJEMPLO 1) da por resultado (+) -6-bromo-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4 a , 8-tetrametilquinolina. (±) -6- Bromo-7-fluoro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) indol se trataron de acuerdo con el Método General 5 (BJ?MPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 269. 2H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.22 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.23-7.16 (m, 4H) , 6.60 (dd, J =3.2, 2.1 Hz, ÍH) , 3.70 (s, 1H) , 3.37 (dd, J =9.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.76 (m, ÍH) , 2.10 (d, J =1.8 Hz, 3H) , 1.77 (d, J =6.0 Hz, 1H) , 1.43 (d, J" =6.7 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) . EJEMPLO 170 (+) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-5-metoxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 270, ?structura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = OMe, R5 = «-Me. Rß = ß -OB., R9 = H, Ar = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo) . Este Compuesto se preparó a partir de 5-metoxi-2-metilanilina usando el Método General 1 (EJEMPLO 1) , Método General 7 (EJ?MPLO 59) , y Método General 3 (EJEMPLO 1) da por resultado (+) -6-bromo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-5-metoxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina. (±) -6-Bromo-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-3/? -hidroxi-5-metoxi-2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina y 3,5-dimetil-4-isoxazolilácido borónico se trataron de acuerdo con el Método General 5 (EJ?MPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 270. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 6 . 74 (m, ÍH) , 3.38 (s, 3H) , 3.33 (d, .7 =8.1 Hz, 1H) , 2.80 (dq, «7 =8.1, 6.6 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.14 (s, 1.5H), 2.14 (s, 1.5H) , 1.51 (d, J" =6.6 Hz, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.06 (s, 3H) . EJEMPLO 171 (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-5-metoxi-2 , 2, 4« , 8-tetrametil-6- (naft-1-il) quinolina (Compuesto 271, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = OMe, R5 = «-Me, Rs = ß -O?, R9 = H, Ar = naft-1-ilo) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (EJ?MPLO 1) a partir de (+) -6-Bromo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-5-metoxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina y ácido 1-naftalenborónico para dar por resultado el Compuesto 271. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.87 (t, J =7.4 Hz, ÍH) , 7.82 (m, ÍH) , 7.79 (t, J =8.5 Hz, 1H) , 7.53-7.39 (m, 4H) , 6.89 (s, 0.5H) , 6.88 (s, 0.5H), 3.55 (s, 1H) , 3.51 (t, J =6.8 Hz, 0.5H) , 3.51 (dd, J" =6.8, 5.8 Hz, 0.5H) , 3.18 (s, 1.5H) , 3.11 (s, 1.5H), 2.99 (dq, J" =5.8, 6.8 Hz, 0.5H) , 2.92 (qn, J =6.8 Hz, 0.5H), 2.13 (s, 3H) , 1.91 (d, J =7.7 Hz, 0.5H) , 1.89 (d, J" =7.3 Hz, 0.5H), 1.57 (d, J =6.8 Hz, 1.5H), 1.53 (d, J =6.8 Hz, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.36 (s, 1.5H) , 1.24 (s, 1.5H), 1.20 (s, 1.5H).
EJ?MPLO 172 (±) -1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-3 ff-hidroxi-6-findol-7-il) -5-metoxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 272 , Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = OMe, R5 = «-Me, R6 = /?-0H, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . ?ste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-1,2 , 3 , -tetrahidro-3/? -hidroxi-5-metoxi-2 , 2, 4 « , 8-tetrametilquinolina y 7- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 172. hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 9.68 (s, ÍH) , 7.53 (dd, J =7.4, 1.4 Hz, 0.5H), 7.53 (dd, J =7.4, 1.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J =3.1 Hz, 0.5H) , 7.25 (d, J =3.1 Hz, 0.5H), 7.12 (dd, J =7.4, 1.4 Hz, 1H) , 7.08 (t, .7 =7.4 Hz, ÍH) , 6.99 (m, 1H) , 6.50 (d, J =3 . 1 Hz, 0.5H), 6.50 (d, J =3.1 Hz, 0.5H), 3.40 (d, J =8.0 Hz, ÍH) , 3.23 (s, 3H) , 2.87 (dq, J =8.0, 6.6 Hz, 1H) , 2.18 (s, 1.5H) , 2.18 (s, 1.5H), 1.57 (d, J" =6.6 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.09 (s, 3H) . EJEMPLO 173 (+) -5-Cloro-6- (2-fluoropirid-3-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2, 2, 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 273. ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = -OH, R9 = H, Ar 2-fluoropirid-3-ilo) .
Este compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6~bromo-5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4 «, 8-tetrametilquinolina y ácido 2-fluoropirid-3-ilborónico para dar por resultado el Compuesto 273. h? RMN (300 MHz, CDC13) d 8.19 (ddd, J =4.9, 2.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.73 (ddd, J =9.4, 7.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (ddd, J =7.3, 4.9, 1.9 Hz, 1H) , 6.89 (s, ÍH) , 3.65 (s, 1H) , 3.59 (dd, J" =7.8, 4.7 Hz, ÍH) , 3.11 (dq, J =4.7, 7.0 Hz, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 1.98 (d, J" =7.8 Hz, 1H) , 1.52 (d, J =7.0 Hz, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 174 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (2-metoxipirid-3-il) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 274, Estructura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me. R6 = ß -OE, R9 = H, Ar = 2-metoxipirid-3-ilo) . ?ste compuesto se prepara usando el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-5-cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi- 2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina y ácido 2-metoxipirid-3-il borónico para dar por resultado el Compuesto 274. hl RMN (300 MHz, CDC13) d 8.17 (dd, J =5.0, 1.9 Hz, ÍH) , 7.46 (dd, J =7 . 2 , 1.9 Hz, ÍH) , 6.93 (dd, J =7.2, 5.0 Hz, 1H) , 6.86 (q, J =0.6 Hz, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 3.61-3.55 (m, 2H) , 3.12 (m, ÍH) , 2.12 (d, J =0.6 Hz, 3H) , 1.88 (d, J =8.4 Hz, ÍH) , 1.52 (d, J =7.1 Hz, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) . EJEMPLO 175 (+) -5-Cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-8-fluoro-3 jg-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2,4 «-trimetilquinolina (Compuesto 275, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = F. R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = 7-OH, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó a partir de 5-cloro-2-fluoroanilina usando el Método General 1 (EJ?MPLO 1) , Método General 7 (EJEMPLO 59) , y Método General 3 (EJ?MPLO 1) da por resultado (+) -6-bromo-5-cloro-8-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi- 2,2,4« , -trimetilquinolina. ?se (+) -6-Bromo-5-cloro-8-fluoro-1,2, 3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi- 2, 2, 4 «-trimetilquinolina y 7- (4, 4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) indol se trataron de acuerdo con el Método General 5 (EJEMPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 275. hl RMN (300 MHz, CDC13) d 8.04 (s, ÍH) , 7.66 (d, J =7.6 Hz, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 7.17 (dd, J =7.6, 7.3 Hz, ÍH) , 7.09 (m, ÍH) , 6.99 (d, J =ILO Hz, ÍH) , 6.60 (m, ÍH) , 4.06 (m, ÍH) , 3.64 (m, ÍH) , 3.15 (m, ÍH) , 2.02 (d, J" =7.2 Hz, 0.5H),1.95 (d, J =7.2 Hz5 0.5H) , 1.58 (d, J =7.1 Hz5 1.5H), 1.54 (d, J =7.1 Hz, 1.5H) , 1.37 (s, 3H) , 1.30 (s, 1.5H), 1.26 (s, 1.5H) .
EJEMPLO 176 (+) -5-Ciano-l, 2.3 ,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 276, Estructura 6 del Esquema L en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = CR R5 = «-Me, R6 = ß -OH, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . 5-Ciano-l, 2-dihidro-2 , 2A8-tetrametilquinolina. Para preparar este Compuesto, Pd2 (dba) 3 (990 mg, 1.08 mmol), dppf (1.2 g, 2.2 mmoles), polvo de zinc (420 mg, 6.5 mmoles) y cianuro de zinc (1.92 g, 16.2 mmoles) se agregaron a una solución de 5-cloro-l,2-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (6.0 g, 27 mmoles) en N, N-dimetilacetamida (120 ml) . El recipiente de reacción se evacuó-purgó dos veces con nitrógeno y después se calentó a 150 grados C por 48 hr. Se dejó que la reacción enfriara a temperatura ambiente, vacío en agua (500 ml) y extrajo con etil acetato (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio (300 ml) , secaron (?a2S04) y concentraron bajo presión reducida. Purificación por Cromatografía instantánea, eluyendo con etil acetato:hexanos dio 5-ciano-l, 2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (2.45 g, 42 %) . (+) -5-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetraptetilquinolina . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 7 (?J?MPLO 59) da por resultado (+) -5-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina . (+) -6-Bromo-5-Ciano-l, 2,3, 4-tetrahidro-3 /? -hidroxi-2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina. Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 2 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -5-Ciano-1,2,3, 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina da por resultado (+) -6-bromó5-Ciano-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3?-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina . (+) -5-Ciano-l, 2 ,3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 276, ?structura 6 de ?squema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = CN, R5 = «-Me, R6 = /?-0H, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . ?ste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-Ciano-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /? -hidroxi-2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina y 7- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 276. aH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.12 (br s, 1H) , 7.66 (ddd, J =7.6, 1.2, 0.7 Hz, ÍH) , 7.23 (dd, J =7.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J" =7.6, 7.2 Hz, ÍH) , 7.20 (dd, J =3 . 2 , 2.6 Hz, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 6.62 (dd, J =3.2, 2.1 Hz, ÍH) , 3.71 (br s, ÍH) , 3.57 (dd, J =7.0, 5.8 Hz, 1H) , 3.16 (dq, J =5.8, 7.0 Hz, 1H) , 2.22 (d, «7 =0.6 Hz, 3H) , 1.88 (d, J =7.0 Hz, ÍH) , 1.65 (d, J" =7.0 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) . EJEMPLO 177 (±) -5-?tinil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 Ahidroxi-6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 277, ?structura 70 de ?squema XIX. en donde R1 = Me, R2 = H, R5 = «-Me. R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . (+) -5-Formil-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetr ametilquinolina . Para preparar este Compuesto, IM DIBAL en hexanos (16 ml, 16 mmoles) se agregó por gotas a una solución de (+) -5-Ciano-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/-hidroxi-2, 2, 4 «, 8-tetrametilquinolina (BJ?MPLO 176) (1.0 g, 4.3 mmoles) en diclorometano (200 ml) a 0 grados C. La solución se agitó a 0 grados C por 0.25 h después neutralizó con la adición por gotas de una solución saturada de sal de Rochelle (100 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de ácido clorhídrico 1M (300 ml) , una solución saturada de cloruro de amonio (300 ml) , secaron (Na2S0 ) y concentraron bajo presión reducida para dar (+) -5- formil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-3/? -hidroxi-2,2, 4 « , 8-tetrametilquinolina (770 mg, 76 %) . (+) -6-Bromo-5-formil-l, 2,3,4, -tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina . Bste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 3. (?J?MPLO 1) a partir de (+) -5-formil-1,2,3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina da por resultado (+) -6-bromo-5-formil-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina . (+) -6-Bromo-5-etinil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-3 ß - (trimetilsililoxi) quinolina Para preparar este Compuesto, 2.5 M n-butil litio en hexanos (0.27 ml, 0.68 mmol) se agregó por gotas a una solución de diisopropilamina (0.10 ml, 0.68 mmol) en THF (6 ml) a 0 grados C. La solución se agitó por 0.1 h a 0 grados C, enfrió a -78 grados C antes de la adición por gotas de (trimetilsilil) diazometano 2 M en hexanos (0.34 ml, 0.68 mmol). La reacción se agitó a -78 grados C por 0.25 h, (+) -6-bromo-5-formil-l, 2, 3 ,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina (90 mg, 0.29 mmol) se agregó por votar a ésta temperatura, la reacción se dejó que calentara a temperatura ambiente y agitó por 15 H. Una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) se agregó, las capas se separaron y la capa acuosa extrajo con etil acetato (3x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio (300 ml) , secaron (Na2S04) y concentraron bajo presión reducida. Purificación por cromatografía instantánea, eluyendo con etil acetato :hexanos dio (+) -6-bromo-5-etinil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2,4« , 8-tetrametil-3 ß - (trimetilsililoxi) quinolina (27 mg, 25 %) . (±) -5-Btinil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /? -hidroxi-6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 277, ?structura 70 de ?squema XIX, en donde R1 = Me, R2 = H, R5 = «-Me, R6 = ß -OH, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-etinil-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4« , 8-tetrametil-3 ?- (trimetilsililoxi) quinolina y 7- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) indol da por resultado (±) -5-etinil-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametil-3 A (trimetilsililoxi) quinolina, que se disolvió en THF. Esto subsecuentemente se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (20 equiv) a 0 grados C. La solución de reacción se agitó por 0.2 h a esa temperatura, una solución saturada de cloruro de amonio se agregó, después etil acetato se agregó, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con etil acetato, los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio, secaron (Na2S0) y concentró bajo presión reducida. Purificación por Cromatografía instantánea, eluyendo con etil acetato:hexanos dio el Compuesto 277 (58 %) . XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.16 (s, 1H), 7.62 (dt, J =7.6, 0.8 Hz, 1H) , 7.21-7.14 (m, 3H) , 7.05 (s, ÍH) , 6.59 (dd, J-3.2, 2.1 Hz, 1H) , 3.58 (dd, J =7.0, 5.2 Hz, ÍH) , 3.57 (s, ÍH) , 3.19 (m, ÍH) , 3.07 (s, 1H) , 2.18 (d, J =0.4 Hz, 3H) , 1.86 (d, «7 =7.1 Hz, ÍH) , 1.63 (d, .7=7.0 Hz, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) . EJEMPLO 178 (+) -l,2,3,4-Tetrahidro-3jff-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 « , 8-tetrametil -E- (2-feniletenil) quinolina (Compuesto 278, ?structura 72 de Esquema XX, en donde R1 = Me, R2 = H, R5 = «-Me, Rs = ß -Q&, R9 = H, Ar = indol-7-ilo, RD = fenilo) . (+) -6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametil-E- (2-feniletenilil) quinolina . Dietil bencilfosfonato (0.079 ml, 0.38 mmol) se agregó por gotas a una suspensión de una dispersión de hidruro de sodio a 60% en aceite mineral (31 mg, 0.77 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 grados C. Una solución de (+) -6-bromo-5-formil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina (EJEMPLO 177) (40 mg, 0.13 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 H. Una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) se agregó, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (3x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de amonio (300 ml) , secaron (Na2S0) y concentró bajo presión reducida. Purificación por Cromatografía instantánea, eluyendo con etil acetato:hexanos dio (+) -6-bromo-1, 2,3, 4-tetrahidro-3 /? -hidroxi- 2, 2, 4« , 8-tetrametil-£7- (2-feniletenil) quinolina (23 mg, 46 %) . (±) -l,2,3,4-Tetrahidro-3 7-hidroxi-6-rindol-7-il) -2,2,4« , 8-tetrametil -E- (2-feniletenil) quinolina (Compuesto 278, ?structura 72 de ?squema XX, en donde R1 = Me, R2 = H, R5 = «-Me, Rs = /?-OH, R9 = H, Ar = indol-7-ilo, RD = fenilo) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de (±) -6-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametil-E- (2-feniletenil) quinolina y 7- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 278. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.19 (s, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H) , 7.55 (m, ÍH) , 7.23-6.87 (m, 9H) , 6.62-6.20 (m, 2H) , 3.59 (s, 1H) , 3.54 (m, ÍH) , 3.23 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.99 (br s, 0.5H), 1.90 (br s, 0.5H), 1.39 (d, J =6.7 Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) . EJEMPLO 179 (+) -5-Carbometoxi-1,2, 3 , 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2, 4, 8-tetramet.ilquinolina (Compuesto 279, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = C07Me, R5 = Me, R6 = H, R9 R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó a partir de metil 3-amino-4-metilbenzoato usando el Método General 1 (EJEMPLO 1) , Método General 2 (EJ?MPLO 1) , y Método General 3 (?J?MPLO 1) da por resultado (+) -6-bromo-5-carbometoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina. (+) -6-Bromo-5-carbometoxi-l,2, 3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina y 7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) indol se trataron de acuerdo con el Método General 5 (EJEMPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 279. MS (?l) 362 (M+) . EJEMPLO 180 (+) -5-Carboxi-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 280, ?structura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = CQ2H, R5 = Me, Rg = H, R9 = H, Ar = indol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó por agitación en una solución de hidróxido de potasio 2M. La reacción se neutralizó con cloruro de amonio saturado, después extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (6:1 hexanos: etil acetato) dio por resultado Compuesto 280. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.02-8.06 (m, 3H) , 7.66 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.45 (t, J = 7.8, 1H) , 6.95 (d, J = 3.4, 1H) , 4.72-4.80 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 2.03 (dd, J = 13.2, 7.3, ÍH) , 1.80 (dd, J = 13.2, 6.3, ÍH) , 1.46 (s, 3H) , 1.39 (d, «7 = 6.8, 3H) , 1.29 (s, 3H) . EJEMPLO 181 (±) -5-Cloro -lj ,2,3 , 4-tetrahidro- -6- (6-metoxi-3-metilindol- 7-i D-2,2,4 ,8- -tetrametilquinolina (Compue! 3t? 281, ?structura 51 de ?s quema XIII, en donde R1 = Me , R2 = H, R4 = Cl, R5 _ Me, R6 = H, R9 = H, R24 = H, R25 _ Orne, RA = H, RB = Me) . ?ste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 13 (EJEMPLO 163) a partir de Compuesto 157 (EJ?MPLO 57) y bromuro de 1-propeníl magnesio para dar por resultado el Compuesto 281. h? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.48 (d, J =8.6 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J =8.6 Hz, 0.5H) , 6.92 (d, J" =8.6 Hz, 0.5H), 6.92 (s, 1H)6.83 (q, J =L1 Hz, 0.5H), 6.81 (q, J =1.1 Hz, 0.5H) , 3.82 (s, 1.5H) , 3.81 (s, 1.5H), 3.56 (m, ÍH) , 3.37 (m, ÍH) , 2.32 (d, J =L1 Hz, 1.5H), 2.32 (d, J" =1.1 Hz, 1.5H) , 2.08 (s, 3H) , 1.98 (dd, J"=13.5, 7.0 Hz, 0.5H), 1.97 (dd, ,7 =13.5, 7.0 Hz, 0.5H) , 1.81 (dd, J =13.5, 4.2 Hz, 0.5H) , 1.80 (dd, J =13.5, 4.2 Hz, 0.5H), 1.46 (d, J =7.0 Hz, 1.5H), 1.44 (d, J =7.0 Hz, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H) , 1.27 (s, 1.5H) , 1.26 (s, 1.5H) . EJEMPLO 182 (+) -5-S-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4, «, 8-tetrametil-6- (oxazol-5-il) quinolina (Compuesto 282, Estructura 76) . Este Compuesto se preparó a partir de (+) -5-cloro~l,2,3,4-tetrahidro-3 Ahidroxi-2,2,4« , 8-tetrametilquinolina, triisopropilsilil triflato y 2,6-lutidina da por resultado (±) -5-cloro-1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-3 ß - (triisopropilsililoxi) quinolina. Después este Compuesto se combinó con una mezcla de POCl3 en DMF a -10 grados C da por resultado (±) -5-cloro-6-formil-l,2, 3,4-tetrahidro-2 , 2 ,4« , 8-tetrametil-3 A (triisopropilsililoxi) quinolina. Este Compuesto se calentó con una mezcla de tosilmetilisocianuro, carbonato de potasio, y metanol para dar por resultado el Compuesto 282. h? RMN (300 MHz, CDC13) d 7.88 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.36 (m, ÍH) , 3.70 (s, ÍH) , 3.59 (m, ÍH) , 3.13 (dq, J =4 . 9 , 7.0 Hz, ÍH) , 2.15 (d, J =0.6 Hz5 3H) , 1.94 (d, J. =7.0 Hz, ÍH) , 1.51 (d, J =7.0 Hz, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) . EJEMPLO 183 (+) -5-Cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (5-metoxiindol-7-il) -2, 2,4« , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 283, Estructura 6 de Esquema I, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = ß-OH, R9 = H, Ar = 5-metoxiindol-7-ilo) . Este Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 12 (?J?MPLO 162) a partir de (±) -5-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2,4« , 8-tetrametil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 2,3, 4-dioxaborolan-2-il) quinolina (?J?MPLO 63) y 2-bromo-3-nitroanisol para formar atropisómeros de (±) -5-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4 « , 8-tetrametil-6- (6-metoxi-2-nitrofenil) quinolina Después de purificación en cromatografía de gel de sílice (?tOAc :hexanos) . ?l producto que corre más rápido en gel de sílice se trató de acuerdo con el Método General 13 (EJEMPLO 163) y bromuro de vinil magnesio a partir de (+) -5-cloro-1,2, 3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2,2,4« , 8-tetrametil-6- (6-m etoxi-2-nitrofenil) quinolina da por resultado uno de los atropisómeros del Compuesto 283. hl RMN (500MHz, CDC13) d 7.80 (s, ÍH) , 7.61 (d, J" =8.5 Hz, ÍH) , 7.10 (dd, J =3.05 2.3 Hz, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.97 (d, J"=8.5 Hz) , 6.54 (dd, J =3.0, 2.3 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.68-3.62 (m, 2H) , 3.19 (dq, J =4.3, 7.0 Hz, ÍH) , 2.16 (s, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 1.59 (d, J =7.0 Hz5 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.30 (S5 3H) . EJEMPLO 184 (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 /?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametil-6- (pirid-4-il) quinolina (Compuesto 284.
Estructura 6 de ?squema L en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = «-Me, R6 = /2-OH, R9 = H, Ar = pirid-4-ilo) . ?ste Compuesto se preparó de acuerdo con el Método General 5 (?J?MPLO 1) a partir de (+) -6-bromo-5-cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi- 2,2, 4« , 8-tetrametilquinolina y ácido 4-piridina borónico para dar por resultado el Compuesto 284. hl RMN (500MHz, CDC13) d 8.58-8.62 (m, 1H) , 7.32-7.38 (m, ÍH) , 6.90 (s, 1H) , 3.65 (amplio s, ÍH) , 3.59-3.62 (m, ÍH) , 3.10-3.18 (m, ÍH) , 2.13 (s, 3H) , 1.92 (d, J" = 7.8, 1H) , 1.52 (d, J = 7.3, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) . EJEMPLO 185 (+) -5-Ciano-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 7-hidroxi-6- (indolin-7-il) -2,2,4 «, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 285, ?structura 58 de ?squema XV, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = CN, R5 = «-Me, R6 = ?-0H, R9 = H) . ?ste Compuesto se preparó a partir del Compuesto 276 (?JEMPLO 176) y cianoborohidruro de sodio (>10 equiv) en ácido acético se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . La mezcla se dividió entre etil acetato y bicarbonato de sodio acuoso. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El Compuesto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar por resultado el Compuesto 285. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 7.12 (m, 1H) , 7.09 (q, J =0.6 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J =7.4 Hz, ÍH) , 6.78 (t, J =7.4 Hz, ÍH) , 3.79 (s, 1H) , 3.63 (s, ÍH) , 3.60-3.51 (m, 3H) , 3.15-3.07 (m, 3H) , 2.17 (d, J =0.6 Hz, 3H) , 1.83 (d, J =7.2 Hz, ÍH) , 1.63 (d, «7 =7.1 Hz, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) . EJEMPLO 186 (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3«-metoxi-2,2,4« , 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (Compuesto 286, Estructura 77 de ?squema XXIII, en donde R1 = Me, R2 = H, R4 = Cl, R5 = cis-Me, Ar = naftal-1-il, R = Me) . Para preparar este Compuesto, el Compuesto 195 (?J?MPLO 95) (6 mg) se disolvió en 2 mL de THF. NaHMDS (1 M, 66 microlitros) y Mel (50 microlitros) se agregó y agitó por 30 min. La reacción se dividió con agua y etil acetato, lavó con salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y filtró. Cromatografía instantánea (?tOAc :hexanos, 1:4) dio por resultado el Compuesto 286. hl RMN (500 MHz, CDCl3) í 7.88 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.85 (d, J = 8.3, 1H) , 7.62 (d, J = 8.2, 0.5H) , 7.57 (d, «7 = 8.3, 0.5H), 7.53-7.33 (m, 4H) , 6.90 (s, 1H) , 3.71-3.65 (m, ÍH) , 3.60 (amplio s, 1H) , 3.51 (s, 1.5H) , 3.50 (s, 1.5H) , 3.46 (d, J = 6.3, 0.5H), 3.43 (d, J = 6.3, 0.5H), 2.10 (s, 3H) , 1.40-1.34 (m, 9H) . EJEMPLO 187 (+) -l,2,3,4-Tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indolin-7-il) -5- (metoxiimino) -2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 287, ?structura 79 de ?squema XXIV, en donde R1 = Me, R2 = H, R5 = «-Me, R6 = /?-0H, R9 = H, R = Me) . Para preparar este Compuesto, una mezcla de (+) -5-formil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-2 , 2 , 4 « , 8-tetrametilquinolina (EJEMPLO 177) , hidrocloruro de metoxiamina (3 equiv) en etanol se calentó at 45 grados C por 1 H, la mezcla se extrajo con agua y etil acetato. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El aceite resultante se sometió a las condiciones de bromación del Método General 3 (?JEMPLO 1) y las condiciones de acoplamiento arilo del Método General 5 (EJ?MPLO 1) para dar por resultado el Compuesto 287. MS (electrorocío) : 378.2 (M + H). EJEMPLO 188 (±) -l,2,3,4-Tetrahidro-5- (hidroximetil) -6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 288, ?structura 84 de ?squema XXV, en donde Ar = indol-7-ilo) . Para preparar este Compuesto, (±) -6-Bromo-5-carbometoxi-1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (BJ?MPLO 179) (470 mg) se disolvió en 15 mL de éter. Hidruro de litio aluminio (148 mg) se agregó en 2 portions a grados C. La reaccción se dejó que calentara a rt y se agitó por 3h. La reacción se neutralizó con una solución saturada de sal de Rochelle, y extrajo con ?tOAc. La reacción se secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró da por resultado 275 mg de (+) -6-bromo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-5- (hidroximetil) - 2,2,4, 8-tetrametilquinolina. (+) -6-Bromo-1, 2,3,4-tetrahidro-5- (hidroximetil) -2 , 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (60 mg) se trató de acuerdo con el Método General 5 (BJ?MPLO 1) con 7- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2- il) indol (60 mg) para dar por resultado el Compuesto 288. hl RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.51 (amplio s, fc H) , 8.29 (amplio s, fc H) , 7.59 (d, J = 7.6, 1H) , 7.05-7.20 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 5.5, ÍH) , 6.57 (m, ÍH) , 4.35-4.60 (m, 3H) , 3.51 (amplio s, 1H) , 3.40-3.50 (m, ÍH) , 2.12 (s, 3/2 H) , 2.11 (s, 3/2 H) , 1.80-2.00 (m, 2H) , 1.46 (t, J = 5.5, fc H) , 1.41 (s, 3H) , 1.35-1.45 (6H) , 1.36 (t, J = 5.6, fc H) , 1.25 (s, 3/2H) , 1.24 (3/2 H) . EJEMPLO 189 (+) -5- (3- (2-Fluoroetoxi)benciloximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 289, ?structura 83 de ?squema XXV, en donde Ar = indol-7-ilo, R = 3- (2-fluoroetoxi) benzilo) . Para preparar este Compuesto, una solución de (+) -6-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-5- (hidroximetil) -2,2,4,8-tetrametilquínolina (?J?MPLO 188) (30 mg) , 3- (2-fluoroetoxi) bencil bromuro (50 mg) , NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 10 mg) en 1 mL de DMF, se agitó a temperatura ambiente por 2 H. La reacción se neutralizó con agua, extrajo con etil acetato, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (4:1 hexanos: etil acetato dio por resultado (+) -6-bromo-l,2,3,4-tetrahidro-5- (3- (2-fluoroetoxi) benciloximetil) -2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina. (+) -6-Bromo-l,2,3,4-tetrahidro-5- (3- (2-fluoroetoxi) benciloximetil) -2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con el Método General 5 (BJ?MPLO 1) con 7- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 289. hl RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.8 (m, ÍH) , 7.54 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.12-7.21 (m, 2H) , 7.04-7.08 (m, 1H) , 6.96-7.01 (m, ÍH) , 6.81- 6.87 (m, 2H) , 6.66-6.77 (m, 2H) , 6.48-6.52 (m, ÍH) , 4.76-4.80 (m, 1H) , 4.66-4.70 (m, 1H) , 4.10-4.45 (m, 6H) , 3.38-3.48 (m, ÍH) , 2.20 (s, 3H) , 1.84-1.98 (m, 4H) , 1.45 (s, 3H) , 1.38 (s, 3/2 H) , 1.37 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 190 (+) -5- ( (6-Fluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-8-il) metoximetil) -1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 289, Estructura 83 de Esquema XXV, en donde Ar = indol-7-yl, R (6-fluoro-4Jf-benzo [1,3] dioxin-8-il) metilo) . Para preparar este Compuesto, una solución de (+) -6-bromo-1,2, 3 , 4-tetrahidro-5- (hidroximetil) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (?J?MPLO 188) (30 mg) , 8- clorometil-6-fluoro-4H- [1, 3] -benzodioxina (50 mg) , yoduro de tetra-n-butilamonio (10 mg) y bis (trimetilsilil) amida de sodio (1M en THF, exceso) en 2 mL de THF se agitó at RT. La reacción se neutralizó con agua, extrajo con etil acetato, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (?tOAc : hexanos) dio por resultado 16 mg de (+) -6-bromo-5- ( (6-fluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-8-il) metoximetil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina. (+) -6-Bromo-5- ( (6-fluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-8-il) metoximetil) -1,2,3 ,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2 , 2, 4, 8-tetrametilquinolina (15 mg) se trató de acuerdo con Método General 5 (BJ?MPLO 1) con 7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 290. hl RMN (500 MHz, CDC13) d 8.96 (s, fc H) , 8.72 (s, fc H) , 7.59 (d, J = 7.8, ÍH) , 7.05-7.16 (m, 2H) , 7.01 (t, J = 2.6, ÍH) , 6.96 (d, J = 7.8, 1H) , 6.82-6.90 (m, 1H) , 6.56-6.64 (m, 1H) , 6.52-6.56 (m, ÍH) , 5.18 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 4.87 (1H) , 4.10-4.50 (m, 4H) , 3.3-3.5 (m, 2H) , 2.15 (s, 3/2 H) , 2.14 (s, 3/2 H) , 1.85-2.0 (m, 2H) , 1.32-1.45 (6H) , 1.27 (s, 3/2 H) , 1.25 (s, 3/2 H) . EJEMPLO 191 (+) -5- (2-Fluoro-3-metilbenciloximetil) -1, 2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 289, Estructura 83 de Esquema XXV, en donde Ar = indol-7-ilo, R = 2-fluoro-3-metilbenzilo) . Para preparar este Compuesto, una solución de (+) -6-bromo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5- (hidroximetil) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (?J?MPLO 188) (30 mg) , 2-fluoro-3-metilbencil bromuro (38 mg) , NaH (dispersión en aceite mineral al 60%) en 1 mL de DMF se agitó a rt por 2h. La reacción se neutralizó con agua, extrajo con etil acetato, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró. Cromatografía instantánea (?tOAc :hexanos) dio por resultado (+) -6-bromo-5- (2-fluoro-3-metilbenciloximetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4,8-tetrametilquinolina. (+) -6-Bromo-5- (2-fluoro-3-metilbenciloximetil) -1,2,3 ,4-tetrahidro-2, 2,4,8-tetrametilquinolina se trató de acuerdo con Método General 5 (BJ?MPLO 1) con 7- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) indol para dar por resultado el Compuesto 291. hl RMN (500 MHz, CDC13) , d 9.11 (s, fc H) , 8.88 (s, fc H) , 7.64 (d, J = 7.3, ÍH) , 6.94-7.20 (m, 8H) , 6.59-6.62 (m, 1H) , 4.20-4.55 (m, 4H) , 3.52-3.56 (m, ÍH) , 3.34-3.54 (m, ÍH) , 2.28-2.34 (3H) , 2.18 (s, 3/2 H) , 2.17 (S, 3/2H) , 1.90-2.02 (m, 2H) , 1.44-1.50 (4.5H) , 1.37 (d, J" = 6.8, 3/2 H) , 1.29 (s, 3H) . EJEMPLO 192 ?nsayos de enlace glucocorticoide Preparación de GR Un plásmido de expresión de baculovirus que comprende cDNA que codifica la proteína receptora glucocorticoide humano (GR) , se prepara utilizando técnicas estándar. Ver por ejemplo, E. A. Allegretto et al. 268 J. Biol . Chem. , 26625 (1993); G. Srinivasan y B. Thompson, 4 Mol . Endo . , 209 (1990); y D. R. O'Reilly et . al., en "Báculo virus Expression Vectors", D. R. O'Reilly et. al., eds., W. H, Freeman, New York, N. Y., pp. 139-179 (1992) . Ese plásmido de expresión se co-transfecta junto con DNA de virus de polihedrosis nuclear múltiple de Autógrafa calif ornica de tipo silvestre en células de Spodoptera frugiperda-21 (Sf-21) para generar virus recombinante que comprende GR cDNA. Ver por ejemplo, O'Reilly, D.R., Miller, L.K., Luckow, V.A. , Regulation de expression de a baculovirus ecdysteroid UDP glucoiltransferase gene. "Baculovirus Expression Vectors." H Freeman, NY, 139-179 (1992). Ese virus recombinante que comprende GR cDNA se recolectó.
Un cultivo de suspensión de células Sf21 sin infectarse, se desarrolló a una densidad de 1.2x1O6 células/mL y luego infecto con el virus recombinante que comprende GR cDNA a una multiplicidad de infección de 2. Esas células Sf21 infectadas se incubaron por 48 horas y después recolectaron por centrifugación a 1000 x g por 10 minutos a 4 grados C. Los granulos o precipitados de células resultantes se resuspendieron en amortiguador de lisis (Amortiguador Fosfato de Potasio 50 mM, pH 7.0, Monotioglicerol 10 mM, DTT 5 mM, Molibdato de Sodio 20 mM, PMSF1 mM, 1 /g/mL de aprotinina, y 10 /g/mL de leupeptina) e incubaron por 15 minutos en hielo. Esos precipitados celulares resuspendidos se homogenizaron utilizando un homogenizador Dounce y una mano de almirez B. Un volumen de KCl 2 M se agregó a los precipitados de células homogenizadas a una concentración final de 0.4 M. Los listados GR resultantes se centrifugaron a 100,000 x g por 60 minutos a 4 grados C y almacenaron para utilizar en ensayos de enlace. Ensayos de ?nlace Muestras de ensayo de enlace se prepararon en mini-tubos separados en un formato de 96 pozos a 4 grados C. Cada muestra de ensayo de enlace se prepara en un volumen de 250 //l de Amortiguador de Ensayo GR (glicerol al 10%, fosfato de sodio 25 M, fluoruro de potasio 10 mM, molibdato de sodio 10 mM, CHAPS5 0.25 mM DTT 2 M y ?DTA1 M, (ajustado a pH 7.5)) que contiene 50 µ g de GR lisado; 2-4 nM de [3H] dexametasona a 84 Ci/mmol; y ya sea un compuesto de referencia o un compuesto de prueba. Compuestos de prueba incluyen compuestos de enlace glucocortícoide selectivos de la presente invención. Compuestos de referencia fueron dexametasona y prednisona sin etiquetar, que previamente se había mostrado que ligan a receptores glucocorticoide. Cada compuesto de referencia y compuesto de prueba se ensayan a concentraciones variantes, en el rango de 0 a 10"5 M. Cada concentración de cada compuesto de referencia y cada compuesto de prueba se ensaya en triplicado. Las muestras de ensayo se incubaron por 16 horas a 4 grados C. Después de ' incubación, 200 µ l de hidroxilapatita 6.25% en amortiguador de ensayo, se agregan a cada muestra de ensayo para precipitar la proteína. Las muestras de ensayo después se centrifugaron y se descartaron los sobrenadantes . Los precipitados o granulos resultantes se lavaron dos veces con amortiguador de ensayo que carece de DTT. La radioactividad en cuentas por minuto (CPM) de cada precipitado lavado se determina por contador de destello líquido (MicroBeta MR, allach) . Bnlace específico para una muestra particular se calcula utilizando la ecuación: (CPM de Muestra) - (CPM No específico promedio) CPM No específico promedio, se define como la cantidad de radioactividad de muestras que comprende un exceso (es decir 1000 nM) de dexametasona no etiquetada. Valores IC50 (la concentración de compuesto de prueba requerida para disminuir enlace específico al 50%) se determina utilizando el método log-logit (Hill) . Valores Ki se determinaron utilizando la ecuación Cheng-Prusoff empleando un valor Kd previamente determinado para dexametasona : [L] = concentración de dexametasona etiquetada Kd = constante de disociación de dexametasona etiquetada Para una discusión del cálculo de Ki, ver por ejemplo, Cheng, Y. C. y Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol . 22:3099 (1973) . Valores Ki para ciertos compuestos de enlace glucocorticoide se ilustran en la Tabla 1. Tabla 1. Datos de ?nlace GR Compuesto Ki Compuesto Ki 104 34 160 130 149 0 . 6 161 1.8 109 4 213 2.5 116 420 215 5.9 Compuest:o Ki Compuesto K 118 22 165 2.7 119 97 185 2.5 121 14 179 2.6 122 78 192 9.4 130 81 193 10 134 24 194 13 135 8.8 186 5.8 139 11 189 6 141 1.3 196 18 147 2 203 56 210 5.7 204 26 151 3.6 205 87 154 0.4 191 4.8 155 1.4 209 1.6 156 2.9 Dex 1.9 164 3.3 Pred 5.3 EJ?MPLO 159 Ensayos de enlace Mineralocorticoide Preparación de MR Proteína receptora de mineralocorticoide humano, se prepara a partir de un plásmido de expresión de baculovirus que comprende Receptor- « mineralocorticoide humano que codifica cDNA (MRa) , como se describe para GR (?jemplo 158) . ?nsayos de ?nlace Las muestras de ensayo de enlace se prepara en mini-tubos separados en un formato de 96 pozos a 4 grados C. Cada muestra de ensayo de enlace se prepara en un volumen de 250 µ l de Amortiguador de ?nsayo MR (glicerol al 10%, fosfato de sodio 10 mM fluoruro de potasio 10 mM, molibdato de sodio 20 mM, 0.25 mM CHAPS, 2 mM DTT, (ajustado a pH 7.35)) que contiene 5-10 µ g de MR lisado; 2-4 nM de [3H] aldosterona; aldosterona no etiquetada; y un compuesto de prueba. Cada compuesto de prueba se ensaya a varias concentraciones diferente, de rango de 0 a 10~5 M y cada una se pruebo en la presencia y en la ausencia de varias concentraciones diferentes de aldosterona sin etiquetar. Cada concentración de cada compuesto de prueba se ensaya en triplicado. Las muestras de ensayo se incubaron por 16 horas a 4 grados C. Después incubación, la proteína se precipita con hidroxilapatita, recolecta y cuenta como se describe en el ?jemplo 158 por GR. ?nlace específico para una muestra particular se calcula utilizando la misma ecuación que la empleada para GR: (CPM de muestra) - (CPM No específico promedio) CPM No específico Promedio, se define como la cantidad de radioactividad de muestras que comprende un exceso (es decir 1000 nM) de aldosterona no etiquetada. Valores IC50 (la concentración de compuesto de prueba requerida para disminuir enlace específico al 50%) , se determina utilizando el método log-logit (Hill) . Valores Ki se determinaron utilizando la ecuación Cheng-Prusoff utilizando un valor Ki previamente determinado para aldosterona : [L] = concentración de aldosterona etiquetada K = constante de disociación de aldosterona etiquetada Valores Ki para ciertos compuestos de enlace receptor mineralocorticoide, se ilustran en la Tabla 2. Tabla 2. Datos de ?nlace MR Compuesto Ki 230 12 234 85 238 18 239 22 244 6 245 47 256 60

Claims (8)

    REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I, II, o III o su sal, éster, amida o prodroga farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 y R2 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, -OR16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se elige del grupo que consiste de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j) , (k) , (1) , (m) , y (n) fe) co © oo 0) 0») (a) en donde , R11 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, - OR16 , -NR17R18 , -CH2R16 , -COR20 , -C02R20 , -CONR20R37, -SOR20 , -S02R20 , ~N02 , NR17 (OR16) , un C?-Cß alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente substituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R12 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -CN, - COR20, -C02R2° , -CONR20R37 , -NR17S02R20 , -NR17C02R2° , -N02 , -OR16 , - NR17R18 , NR17 (OR16) , un
  1. C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido o R12 tomado en conjunto con R11 forman un anillo de 3-7 miembros; cada R13 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, CN, -N02, OR16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo opcionalmente substituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2~C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un CZ- CQ heteroarilo opcionalmente sustituido o R13 tomado en conjunto con R12 forman un anillo de 3-7 miembros; R21 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcíonalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R22 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R32 y R33 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, COR20, un Ca-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcíonalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R23 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, OR16, un Ca-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido,- cada R24 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; R se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un Ca-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R25 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R29 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; U se elige del grupo que consiste de oxígeno, azufre y -NR17; Q y T cada uno se eligen del grupo que consiste de S, O, y CR34 en donde ya sea Q es -CR34 y T se elige del grupo que consiste de S, O, y -NR17, o T es CR34 y Q se elige del grupo que consiste de S, O, y -NR17; V se elige del grupo que consiste de O, S, y -NR17;' se elige del grupo que consiste de -CR27 y N; Y se elige del grupo que consiste de -NR36, S, y O; Z y L cada uno se eligen del grupo que consiste de CH2, -NR28, y O, en donde ya Z es CH2 y L se elige del grupo que consiste de -NR28 y O, o L es CH2 y Z se elige del grupo que consiste de -NR28 y O; K se elige del grupo que consiste de 0 y -NR35; J se elige del grupo que consiste de O y S; B se elige del grupo que consiste de O y CR27;
  2. M se elige del grupo que consiste de O y -ÑOR30; cada P se elige independientemente del grupo que consiste de N y CR31, siempre que no más de dos de los Ps son N; n se elige de 0, 1, 2, 3 y 4; y q se elige de 0, 1 y 2; R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, N02, OR16, NR17R18, CN, C=N(OR16), C02R20, CONR20R37, NR17(0R16), CR3 (OR16) , un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un Cx-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 se elige del grupo que consiste de hidrógeno y OR16; R7 y R8 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, OR16, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se elige del grupo que consiste de hidrógeno X se elige del grupo que consiste de 0, S y OR16; en donde: R16 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R17 y R18 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, COR20, C02R20, S02R20, S(0)R20, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un Cs-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; o R17 y R18 están enlazados para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R20 y R37 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; o R20 y R37 se enlazan para formar un anillo de 3 a 7 miembros; R34 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -N02, -OR16, -NR17R18, -CN, -COR20, NR17(OR16), un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R36 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcíonalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R27 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, C02R20, COR20, CONR20R37, C=N(OR16) , un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un Ca-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 tomado junto con R26 forman un anillo de
  3. 3-7 miembros; R28 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, -COR 20, „ y, Sr0.2 ,R-,20, un C?-C alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R35 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, -COR20, -C02R , CONR20R37 y S02R2°, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R30 se elige del grupo que consiste de hidrógeno un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; Y R31 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -0R16; en donde, al menos uno de R1, R2 y R4 no es hidrógeno; y al menos uno de R11, R12, y un R13 no es hidrógeno. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h), (i), (j), (k), (1), y (m) : Ca) ( ) e) © F en donde, R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, N02, OR16, NR17R18, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R7 y R8 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R17 y R18 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, COR20, C02R2°, S02R2°, S(0)R20, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R20 y R37 se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C8 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido; R27 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heteroalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 haloalquilo opcionalmente sustituido, un C?-C8 heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un C3-C13 cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C2-C8 heterociclo opcionalmente sustituido, un C5-C8 arilo opcionalmente sustituido, y un C3-C8 heteroarilo opcionalmente sustituido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se - elige del grupo que consiste de hidrógeno y un C?~C6 alquilo opcionalmente sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el alquilo del cual R1 es elije, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno o metilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el alquilo del cual R2 se elige es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo alquilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el halógeno del cual R2 es elije es cloro o bromo. 9. El compuesto de conformidad con la •reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o cloro. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el alquilo del cual R4 se elige se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el halógeno es flúor o cloro. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, flúor, y cloro. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C8 alquilo opcionalmente substituido y un C2-C8 alquenilo opcionalmente substituido. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el alquilo del cual R5 es elije, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo y un heterociclo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el alquilo del cual R5 es elije, está opcionalmente substituido con un arilo opcionalmente substituido. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el arilo opcionalmente substituido R5 es un fenilo opcionalmente substituido. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el alquilo del cual R5 es elije, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el alquenilo del cual R5 es elije, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, y un heterociclo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el alquenilo del cual R5 se elige, se selecciona del grupo que consiste de etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rs se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, bencilo, 3-metil-2-butenil, y 2-propenilo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es hidrógeno o OR16. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R16 es hidrógeno o C?-C6 alquilo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elige es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es hidrógeno o hidroxi . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 cada uno independientemente son hidrógeno o un C?-C8 alquilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el alquilo del cual R7 y R8 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. • 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 y R8 son cada uno metilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, 0Rld, y un C?-C8 alquilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el alquilo del cual R9 se elige, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R16 es hidrógeno o • C?-C3 alquilo. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elige, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, y hidroxi. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 es hidrógeno o OR16. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R16 es hidrógeno o un C-C3 alquilo. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elige, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 es hidrógeno o hidroxi . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de un indolilo opcionalmente substituido, un indolinilo opcionalmente substituido; un piridilo opcionalmente substituido, un dibenzofuranilo opcionalmente substituido, un benzodioxinilo opcionalmente substituido y un benzotiofenilo opcionalmente substituido. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es hidrógeno. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es halógeno. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el halógeno del cual R11 se elije es fluoro o cloro. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es -OR16 y R16 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, y C?-C6 haloalquilo opcionalmente substituido. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el alquilo opcionalmente substituido del cual R16 se elige, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el alquilo opcionalmente substituido del cual R16 se elije esta substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, y un heterociclo. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el alquilo opcionalmente substituido del cual R16 se elije esta substituido con fenilo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el haloalquilo del cual R16 se elije es perfluoroalquilo. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el perfluoroalquilo del cual R16 se elije es trifluorometilo. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es -NR17R18, y R17 y R18 cada uno es independientemente hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el alquilo del cual R17 y R18 se elije, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R11 es -NH . 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es -COR20, en donde R20 es hidrógeno o un C?-C3 alquilo. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el alquilo del cual R20 se elige, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es un alquilo seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es un alquenilo seleccionado del grupo que consiste de etenilo, propenilo, butenilo, y pentenilo. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el alquenilo del cual R11 se elije, está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, y un heterociclo. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es un haloalquilo. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R11 es un perfluoroalquilo . 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R11 es trifluorometilo . 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 es un arilo. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R11 es fenilo. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R11 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, benziloxi, fenilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NH2, -N02, -C(0)CH3, y 2-meti-2 -butenilo. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R12 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C3 haloalquilo, -CN, -NR17S02R20, -NR17C02R20, -N02, -OR16 y -NR17R18. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el halógeno del cual R12 se elije es fluoro o cloro. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el haloalquilo del cual R12 se elije es un perfluoroalquilo. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el perfluoroalquilo del cual R12 se elije es trifluorometilo. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62 , caracterizado porque R17 y R18 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C6 alquilo y un C?-C6 heteroalquílo. 67. E.l compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el alquilo del cual R17 y R13 se elijen, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R17 y R18 sin cada uno hidrógeno. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R20 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el alquilo se elige del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R16 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido y un C?-Ce haloalquilo. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elige, se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R12 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metoxi, cloro, trifluorometilo, -CN, -NH2, -NHC(0)0CH3, -NHC (O) O^u, -NHS02CH3. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porgue cada R13 es independientemente y opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, CN, -N02 y OR16. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado . porque el halógeno del cual cada R13 se elije de fluoro o cloro. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74 , caracterizado porque R16 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C3 haloalquilo. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elije, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque cada R13 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, CN, -N02, y -0CH3. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R13 es la Formula V, en donde U es oxígeno o -NR17; R21 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un Ca-C6 alquilo, y un C?-C6 haloalquilo; y R22 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo, un C?-C6 un heteroalquilo, un C?-C3 haloalquilo, un C?-Ce heterohaloalquilo -OR 6, -NR17R18, un arilo y un heteroarilo. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque U es oxígeno. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque R21 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el alquilo del cual R21 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ter-butilo. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque R22 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, a Ca-C3 alquilo, -NR17R18, y u? arilo. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el alquilo del cual R22 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque R17 y Rld cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, a C?-C6 alquilo, y a C-C6 heteroalquilo. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el alquilo del cual R17 y R18 se eligen del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque R17 y R18 son cada uno hidrógeno. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el arilo a partir del cual R22 se elige, es fenilo. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque U es -NR17. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque R17 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, a C?-C6 alquilo, y -COR20. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula VI, en donde U es azufre y R21 y R22 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, a C?-C6 alquilo, y a C?-Ce heteroalquilo. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el alquilo del cual R21 y R22 se eligen, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque R21 y R22 son cada uno hidrógeno. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula VII, en donde Q es -CR34 y T se elige del grupo que consiste de azufre, oxígeno, y -NR17; o T es CR34 y Q se elige del grupo que consiste de azufre, oxígeno y -NR17; R34 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -N02, - 0 R16, -NR17R18, -CN, -COR20, un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido; y R32 y R33 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, -COR20, un C?-Ce alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido. 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque R34 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, -COR20, y un C?-C3 alquilo. 96 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el alquilo del cual R34 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque R20 es hidrógeno o a C?-C6 alquilo. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el alquilo del cual R20 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque R32 y R33 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -COR20, y un C?-C6 alquilo. 100. El compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque R20 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 101. El compuesto de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el alquilo del cual R20 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque R32 es hidrógeno. 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque R33 es hidrógeno o -C0CH3. 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula VIII, en donde V se elige del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y -NR17; cada R23 es seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C3 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, y O R16; y n es O, 1, 2, 3, o 4. 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque V es azufre o -NR17. 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque R17 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, a C?-Ce alquilo, y a C?-C6 heteroalquilo. 107. El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el alquilo del cual R17 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque R17 es hidrógeno. 109. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque V es azufre. 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterízado porque R23 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C3 alquilo, y un C?-C6 heteroalquilo. 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el alquilo del cual R23 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 112. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque R23 es hidrógeno. 113. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula IX, en donde se elige del grupo gue consiste de -CR27 y nitrógeno; Y se elige del grupo que consiste de -NR26, azufre, y oxígeno; R24 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; R25 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido; R36 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; y n es O, 1, o 2. 114. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque R26 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C6 alquilo, y un C?-C3 heteroalguilo. 115. El compuesto de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque el alquilo del cual R26 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 116. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque R26 es hidrógeno. 117. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque R se elige del grupo que consiste de hidrógeno, a C?-C6 alquilo, y a C?-Ce heteroalquilo. 118. El compuesto de conformidad con la reivindicación- 117, caracterizado porque el alquilo del cual R27 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 119. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque R27 es hidrógeno. 120. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque R24, R25, y R36 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C3 alquilo, y un C?-C6 heteroalquilo . 121. El compuesto de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque el alquilo del cual R24, R25, y R2S se elige del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 122. El compuesto de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque R24, R25, y R36 son cada uno hidrógeno. 123. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula X, en donde se el le -CR27 y nitrógeno; Y se elige del grupo que consiste de -NR26, azufre, y oxígeno; R24 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; R25 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido; R36 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, -OR16, -CN, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C3 halo alquilo opcionalmente sustituido; y n es 0, 1, o 2. 124. El compuesto de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque R26 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C3 alquilo, y un C?-C3 heteroalquilo. 125. El compuesto de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque el alquilo del cual R26 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 126. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R2S es hidrógeno o metilo. 127. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R27 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo, y un C?-C3 heteroalquilo. 128. El compuesto de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque el alquilo del cual R27 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque el halógeno a partir del cual R se elige, es seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, y bromo. 130. El compuesto de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el halógeno a partir del cual R se elige, es bromo. 131. El compuesto de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque el heteroalquilo a partir del cual R27 se elige, es -CH2CH2C (O) CH3. 132. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R24 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16. 133. El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porgue el halógeno a partir del cual R24 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, y bromo. 134. El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque R15 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 135. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 136. El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque R24 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, y metoxi. 137. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R25 es hidrógeno o -OR16. 138. El compuesto de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque R16 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 139. El compuesto de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque el alquilo del cual R16 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 140. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R25 es hidrógeno o metoxi . 141. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porgue R36 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 142. El compuesto de conformidad con la reivindicación 141, caracterizado porque el alquilo del cual R36 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 143. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque R36 es hidrógeno o metilo. 144. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula XI, en donde Z es CH2 y L es -NR28 u oxígeno o L es CH2 y Z es -NR28 u oxígeno; R24 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; R25 se elige del grupo gue consiste de hidrógeno, un halógeno, -OR16, -CN, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, y un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido; y n es 0, 1, o 2. 145. El compuesto de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque L es CH2. 146. El compuesto de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque Z es -NR28. 147. El compuesto de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque R 4, R25, y R cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C6 alquilo, y un C?-C6 heteroalquilo . 148. El compuesto de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque el alquilo del cual R24, R25, y R26 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 149. El compuesto de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque R24, R25, y R28 son cada uno hidrógeno. 150. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula XII, en donde cada R13 se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, un C?-C6 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C6 haloalquilo opcionalmente sustituido, CN, -N02, y OR16; y n es O, 1, 2, o 3; K es oxígeno o -NR3B; J es oxígeno o azufre; B es oxígeno o C(R7)2; R35 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un C?-C4 alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C4 halo alquilo opcionalmente sustituido, un C?-C heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heterohaloalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, y un heteroarilo opcionalmente sustituido, y q es O o 1. 151. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque R13 es hidrógeno o un C?-C3 alquilo. 152. El compuesto de conformidad con la reivindicación 151, caracterizado porque el alquilo del cual R13 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 153. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque R13 es hidrógeno. 154. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque J es oxígeno. 155. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque B es oxígeno. 156. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque cada R27 es independentemente hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 157. El compuesto de conformidad con la reivindicación 156, caracterizado porque el alquilo del cual cada R27 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 158. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque B es CH2. 159. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque K es -NR35. 160. El compuesto de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque R35 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 161. El compuesto de conformidad con la reivindicación 160, caracterizado porque el alquilo del cual R35 se elige, es seleccionado del grupo gue consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 162. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque R35 es hidrógeno o metil . 163. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula XIII, en donde M es oxígeno o - OR °; R se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16; R30 es hidrógeno o un C?-C4 alquilo opcionalmente sustituido; q es 1 o 2 ; y n es 1 o 2. 164. El compuesto de conformidad con la reivindicación 163, caracterizado porque M es oxígeno. 165. El compuesto de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porgue R30 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 166. El compuesto de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque el alquilo del cual R30 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 167. El compuesto de conformidad con la reivindicación 163, caracterizado porque R30 es hidrógeno. 168. El compuesto de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque R29 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 169. El compuesto de conformidad con la reivindicación 168, caracterizado porque el alquilo del cual R29 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 170. El compuesto de conformidad con la reivindicación 168, caracterizado porque R29 es hidrógeno. 171. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es de la Fórmula XIV, en donde P es nitrógeno o -CR ; en donde en al menos cinco P son -CR31; R31 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, y -OR16. 172. El compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque R31 es hidrógeno o un C?-C6 alquilo. 173. El compuesto de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el alquilo del cual R31 se elige, es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. 174. El compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porque R31 es hidrógeno. 175. El compuesto de conformidad con la reivindicación 171, caracterizado porgue R3 is ?/b. ax compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se elige del grupo gue consiste de un 2 -indolilo opcionalmente sustituido, un 3-indolilo opcionalmente sustituido, un 5 4-indolilo opcionalmente sustituido, 6-indolilo opcionalmente sustituido, un 7-indolilo opcionalmente sustituido, y un 7-indolinilo opcionalmente sustituido. 177. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es piridilo, o opcionalmente sustituido con un C?-C6 alquilo. 178. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el alquilo que opciona ente substituye R3 se elige del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 5 sec-butilo, y ter-butilo. 179. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es 3-metilpirid-2-ilo . 180. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un dibenzofuranilo opcionalmente sustituido. 181. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es 2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo . 182. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de : (±) -5-Cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (tiazol-2-il) quinolina (Compuesto 101), (±) -6- (4-Acetiltio [rho] hen-2-il) -5-cloro-l, 2,3 , 4-tet rahidro-2,2; ,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 102), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-2-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 103), (±) -5-Cloro-6- (2, 6-dimetoxifenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro -2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 104), (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2, 3 , 4-tetrah idro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 105), (+) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2 ,3 , 4-tetrah ídro-2 , 2 , 4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 105A) , (-) -5-Cloro-6- (3 -Ciano-2-metoxifenil) -1,2 , 3 , 4-tetrah idro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 105B) , (±) -6- (3-Amino-5-metilisoxazol-4-il) -5-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 106) , (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (2 -metoxifenil) -2,2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 107), (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametil-6-(quinolin-8-il) quinolina (Compuesto 108), (±) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 109), (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) quinolina (Compuesto 110), (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametil-6-(1,3, 5-trimetilpirazol-4-il) quinolina (Compuesto 111), (±) -5-Cloro-6- (2, 4-dimetoxifenil) -1, 2, 3 ,4-tetrahidro -2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 112), (±) -6- (2-Aminofenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 113), (+) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3 ,4-tet rahidro-2,2?4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 114), (-) -5-Cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2, 3, 4-tet rahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 114B) , (+) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2, 3, 4-tet rahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 114A) , (±) -6- (5-Acetiltiofen-2-il) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 115), (+) -6- (Benzotiofen-2-il) -5-cloro-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2,-4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 116), (±) -5-Cloro-6- (2-fluorofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 117), (±) -5-Cloro-6- (2-clorofenil) -1, 2 ,3 , 4-tetrahidro-2 , 2,
  4. 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 118), (±) -6- (2-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 119), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-4-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 120) , (±) -5-Cloro-6- (5-cloro-2-metoxi [rho] henil) -1,2,3,4-t etrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 121), (±) -5-Cloro-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (2-nitrofenil) quinolina (Compuesto 122), (±) -5-Cloro-6- (2, 3-diclorofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 123), (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 8-tetrametil-6- [2- (trifluorometil) fenil] quinolina (Compuesto 124), (±) -5-Cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (2-metil-3-nitrofenil) quinolina (Compuesto 125), (+) -6- (2 -Bifenil) -5-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2 , 2,4, 8 -tetrametilquinolina (Compuesto 126) , (±) -5-Cloro-6- (dibenzofuran-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 127), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-6-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 128) , (+) -5-Cloro-6- (2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) -1,2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 129) , (±) -5-Cloro-6- [2-fluoro-3- (trifluorometil) [rho] henyl ] -l,2,3,4-tetrahidro-2,2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 130) , (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6-[2- (trifluorometoxi) fenil] quinolina (Compuesto 131), (±) -5-Cloro-6- (5-Ciano-2-metoxifenil) -132, 3, 4-tetrah idro-2, 2, , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 132), (±) -6- (l-Acetil-3 , 5-dimetilpirazol-4-il) -5-cloro-l, 2 ,3,4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 133) , (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-3-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 134) , (±) -5-Cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (Compuesto 135), (±) -5-Cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2,4, 8-tetrametil-6- (3-metil [rho] yrid-2- il)quinolina (Compuesto 136), (±) -5-Cloro-6- (5-fluoroindol-7-il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidr o-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 137), (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (2-metilindol-7- il) quinolina (Compuesto 138), (±) -5-Cloro-1,2, 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (3-metilindol-7- il)quinolina (Compuesto 139), (+) -5-Cloro-6- (5-cloroindol-7-il) -1, 2 , 3 ,4-tetraliydr o-2,2,4, 8-tetrainetilquinolina (Compuesto 140), (±)-5-Cloro-6- (4-fluoroindol-7-il) -1, 2 , 3, 4-tetrahidr o-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 141), (±) -5-Cloro-6- (4-cloroindol-7-il) -1, 2 , 3,4-tetrahidro -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 142), (±) -5-Cloro-6- (4,5-difluoroindol-7-il) -1, 2 , 3 , 4-tetra hidro-2,2 ,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 143), (±) -5-Cloro-l,2,3 ,4-tetrahidro-6- (4-metoxiindol-7-il ) -2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 144), (±) -5-Cloro-6- (4-cloro-3-metilindol-7-il) -1,2,3,4-te trahidro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 145), (±) -5-Cloro-6- (2,3-dimetilindol-7-il) -1, 2, 3 , 4-tetrah idro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 146), (+) -5-Cloro-6- (4-fluoro-3-metilindol-7-il) -1,2,3,4-t etrahidro-2 ,2,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 147), (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 8-tetrametil-6- (l-metilindol-7- il) quinolina (Compuesto 148), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 149) , (-) -5-Cloro-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 149B) , (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 149A) , (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2, 6-dimetoxifenil) -1,2,3,4-te trahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 150), (+) -5-Cloro-l, 253 , 4-tetrahidro-6- (3-hidroxi-2-metoxi fenil) -2,2,4, 8- tetrametilquínolina (Compuesto 151), (±) -5-Cloro-6- (l-tetralon-5-il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 ,2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 152), (±) -5-Cloro-6- (l-indanon-4-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 153), (±) -5-Cloro-6- (l-hidroxiiminoindan-4-il) -1,2, 3, 4-tet rahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 154), (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metil [rho]henil) -1,2,3,4-te trahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 155), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (2-metoxi-3 -nitrofe nil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 156), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (2-metoxi-6-nitrofe nil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 157), (±) -6- (2-Benciloxi-3-nitro [rho] henil) -5-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 158), (±) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2, 2, 4 a , 8- tetrametilquinolina (Compuesto 159), (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-6- (tiofen-3- il) quinolina (Compuesto 160), (±) -5-Cloro-1, 2 ,3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2, a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 161), (+) -5-Cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2 ,2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 161A) , (-) -5-Cloro-l,2, 3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2 ,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 161B) , (±) -5-Cloro-l,2,3,4~tetrahidro~3 ?-hidroxi-2,2,4o; ,8-tetrametil-6- (naftal-1- il) quinolina (Compuesto 162), (±) -5-Cloro-6- (4-fluoroindol-7-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidr o-3 /?-hidroxi-2 ,2,4a, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 163) , (+) -5-Cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 ,2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 164) , (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrah idro-3 ?~hidroxi~2 ,2,4a, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 165) , (±) -5-Cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- (4-fluo ro-3-metilindol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 166) , (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 Ahidroxi-6- (5-fluo roindol-7-il) -2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 167) , (±) -5-Cloro-l,2,3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (3-meti lindol-7-il) -2, 2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 168) , (±) -7-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1,2,3 , 4-tetrah idro-2,2,4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 169), (±) -7-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2 ,3 , 4-tetrahidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 170), (±) -7-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 171) , (±) -7-Cloro-6- (355-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tet xahidro-3 ? -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 172) , (±) - -Cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro- 3 ß-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 173), 5-Cloro-6- (3-Ciano-2 -metoxifenil) -1, 2-dihidro-2, 2 , 4-trimetilquinolina (Compuesto 174) , 7-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetilquinolina (Compuesto 175) , (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2, 3 , 4-tetrah idro-2, 2, 4-trimetilquinolina (Compuesto 176), (±) -7-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrah idro-2,2,4- trimetilquinolina (Compuesto 177) , • 5-Cloro-6- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 2-dihidro-2 , 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 178), (+) -5-Cloro-6- (3 -Ciano-2-metoxifenil) -1, 4-dihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H- quinolin-3-ona (Compuesto 179), (±) -4-Bencil-5-cloro-6- (3-Ciano-2 -metoxifenil) -1,4-d ihidro-2, 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 180) , 5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 4-dihidro-2, 2,4, 4, 8-pentametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 181), (±) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,4-dihidro -2,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 182), 5-Cloro-6- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 4-dihidro-2,2,4,4, 8-pentametil-2H-quinolin-3 -ona (Compuesto 183), (+) -4-Bencil-5-cloro-6- (3, 5-dimetililisoxazol-4-il) -1 , 4-dihidro-2 , 2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 184) , (±) -5-Cloro-4- (3, 3-dimetilalil) -6- (3, 5-dimetilisoxaz ol-4-il) -1, 4-dihidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3 -ona (Compuesto 185) , (±) ~5-Cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetra metil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 186) , 5-Cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2, 2,4, 4, 8-pentame til-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 187) , (±) -4-Bencil-5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2, 4, 8-tetrametil-2H-quinolin- 3 -ona (Compuesto 188), (±) -5-Cloro-4- (3,3-dimetilallil) -l,4-dihidro-6- (indo 1-7-il) -2 , 2 , 4, 8-tetrametil-2H-quinolin-3-ona (Compuesto 189), (±) -4-Allil-5-cloro-l,4-dihidro-6- (indol-7-il) -2,2,4 , 8-tetrametil-2H-quinolin-3- ona (Compuesto 190), (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metoxifenil) -1, 2, 3 , 4-tetrah idro-3 a -hidroxi-2, 2, 4 a , 8-tetrametílquinolina (Compuesto 191) , (±) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tet rahidro-3 a -hidroxi-2 , 2, 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 192) , (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 a -hidroxi-6- (indol- 7-il) -2,2,4a , 8- tetrametilquinolina (Compuesto 193), (+) -6- (Benzotiofen-3-il) -5-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-3 a-hidroxi-2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 194), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 a-hidroxi-2, 2, 4 a ,8-tetrametil-6- (naftal-1- il) quinolina (Compuesto 195), (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4, 4, 8-pentametilquinolina (Compuesto 196), (±) -5-Cloro-6- (3,5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3,4-tet rahidro-3-hidroxi-2, 2,4,4, 8-pentametilquinolina (Compuesto 197) , (±) -6- (3-Amino-2-metoxifenil) -5-cloro-1, 2 , 3, 4-tetrah idro-2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 198), (±) -5-Cloro-lJ2J3, 4-tetrahidro-6- [2-metoxi-3- (metoxi carbonylamino) fenil] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 199) , (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [3- (tert-butoxicarb onylamino) -2-metoxifenil] -2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 200) , (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- [2-metoxi~3 - (metilsulfonamido) fenil] -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 201) , (+) -5-Cloro-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (2-hidroxi-3 -nitrof enil) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 202), (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 ,4, 8-tetrametil-6-[2- (metilbut-2-enyloxi) -3 -nitrofenil] quinolina (Compuesto 203) , (±) -6- (2H-l,4-Benzoxazin-3 (4H) -on-8-il) -5-cloro-l, 2 , 3,4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 204), (+) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4 , 8-tetrametil-6-(4-metil-2H-l,4-benzoxazin-3 (4H) -on-8-il) quinolina (Compuesto 205) , (+) -6- (2-Benzoxazolinon-7-il) -5-cloro-l, 2, 3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 206), (+) -6- (3-Amino-2-hidroxifenil) -5-cloro-l, 2,3, 4-tetra hidro-2,2,4, 8-tetrametiiylquinolina (Compuesto 207), (+) -6- (2-Amino-6-metoxifenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrah idro-2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 208), (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-6- (6-metoxiindol-7-il ) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 209), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indolin-7-il) -2,2, 4, 8-tetrametilquinolme (Compuesto 210), (±) -6_ (3-Bromoindol-7-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro -2 ,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 211), (±) -5-Cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 ,2,4, 8-tetrametil-6~ (2-oxindol-7-il) quinolina (Compuesto 212), (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-4-hidroxi-6- (indol-2-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 213), 5-Cloro-1,2 -dihidro-6- (indol-2-il) -2,2,4,8-tetrametilquinolina (Compuesto 214) , (+) -5-Cloro-1,2,3 , 4-tetrahidro-4-hidroxi-2 ,2,4, 8-tetrametil-6- (naftal -1- il) quinolina (Compuesto 215), (±) -1,2, 3, 4-Tetrahidro -3 ß-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2,4a ,5, 8-pentametilquinolina (Compuesto 216), (±) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2, 2,4 a ,5, 8-pentametilquinolina (Compuesto 217) , (±) -5-Fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-2,2,4 , 8 -tetrametil-6- (naplitlial-1-il) quinolina (Compuesto 218), (±) -6- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -5-fluoro-l, 2 , 3 , 4-te trahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 219) , (±) -5-Fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol -7-il) -2,2, 4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 220), (+) -5~Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indoli n-7-il) -2,2,4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 221), (±) -5-Fluoro~l,2,3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- (indol in-7-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 222), (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- [3- (but an-3-on-l-il) indol-7-yl] -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 223) ; 5-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilq uinolina (Compuesto 224) ; (±) -5-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2 , 4-trimetilquinolina (Compuesto 225) ; (+) -5-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2 ,3 , 4-tetrahidro-2, 2 , 4-trimetilquinolina (Compuesto 225A) ; (-) -5-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2 ,3, 4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (Compuesto 225B) ; 5-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2-dihidro-l, 2, 2, 4-tetrame tilquinolina (Compuesto 226) ; 5-Cloro-8-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6- (3-nit rofenil) quinolina (Compuesto 227); 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- (3-nitrofen il) quinolina (Compuesto 228); 6- [3,5-Bis (trifluorometil) fenil] -5-cloro-l, 2-dihidro -2, 2, 4-trimetilquinolina (Compuesto 229); 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6- [3- (trifluoro e til) fenil] quinolina (Compuesto 230); 5-Cloro-6- (3-Cianofenil) -1, 2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrame tilquinolina (Compuesto 231) ; 5-Cloro-6- (3-Ciano-4-fluorofenil) -1, 2-dihidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolme (Compuesto 232) ; 6- (3-Acetilfenil) -5-cliloro-l, 2-dihidro-252,4, 8-tetr ametilquinolina (Compuesto 233) ;
  5. 5-Cloro-l, 2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrametil-
  6. 6- (3-metilfen il) quinolina (Compuesto 234); 5-Cloro-6- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -1, 2-dihi dro-2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 235); 5-Cloro-6- (3-Ciano-2-metilfenil) -1, 2-dihidro-2 , 2 , 4, 8 -tetrametilquinolina (Compuesto 236) ; 5-Cloro-6- (3-fluoro-2-metilfenil) -1, 2-dihidro-2, 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 237) ; 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [3- (propion il) fenil] quinolina (Compuesto 238); 6- (3-Carbamoylfenil) -5-cloro-l,2-dihidro-2, 2, 4-trime tilquinolina (Compuesto 239) ; 6- (3-Carboximetilfenil) -5-cloro-l, 2-dihidro-2 , 2 ,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 240) ; 5-Cloro-6- (5-Cianotiofen-3-il) -1, 2-dihidro-2, 2, 4, 8-t etrametilquinolina (Compuesto 241) ; 5-Cloro-6- (5-Cianopirid-3-il) -1, 2-dihidro-2 , 2 ,4, 8-te trametilquinolina (Compuesto 242) ; (±) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2 , 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 243); (+) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 243 A); (-) -6- (3-Acetilfenil) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 243B) ; (±) -5-Cloro-6- (5-Cianotio [rho] hen-3-il) -1, 2, 3 , 4-tetr ahidro-2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 244); (±) -5-Acetoxi-6- (3-Cianofenil) -1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 245); 6- [3- (N-Metoxi-N-metilcarbamoil) fenil] -5-cloro-l, 2-d iliydro-2, 2,4- trimetilquinolina (Compuesto 246); 5-Cloro-l,2-dihidro-2,2,4, 8-tetrametil-6- [3- (2-metil [rho] ropionil) fenil] quinolina (Compuesto 247); (±) -5-Cloro-6- (3-Ciano-2-hidroxifenil) -1, 2 , 3 , 4-tetra hidro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 248); (±) -6- (3-Cianofenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-hidroxi-2 , 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 249); (±) -6- (3-Cianofenil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-5-metoxi-2, 2 ,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 250); (+) -6- (5-Carbamoylpirid-3-il) -5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrah idro-2, 2 , 4, 8- tetrametilquinolina (Compuesto 251); (±) -5-Cloro-6- (2-Cianotiofen-3-il) -1, 2, 3 , 4-tetrahidr o-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 252); (±) -5-Cloro-6- [3- (Cianometil) fenil] -1, 2, 3, 4-tetrahid ro-2,2,4,8- tetrametilquinolina (Compuesto 253); (±) -6- (3-Ciano [rho] henil) -5- (2, 2-dimetil [rho] ropiony loxi) -1,2, 3,4-tetrahídro-2, 2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 254) ; (±) -5-Cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2 , 2,4, 8-tetrametil-6- (5-nitrotiofen-2- il) quinolina (Compuesto 255); (±) -5-Cloro-l ,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 8-tetrametil-6-(pyrimidin-5-il) quinolina (Compuesto 256); 6- (3-Acetilfenil) -5,
  7. 7-dicloro-1,2-dihidro-2, 2, 4-trim etilquinolina (Compuesto 257) ; (±) -1,2,3 , 4-Tetrahidro-3 Ahidroxi-6~ (indol-7-il) -2, 2, 4a ,
  8. 8-tetrametilqumoline (Compuesto 258); (±) -6- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il) -1,2, 3,4-tetrahidro-3/?-hidroxi~2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 259); (±) -1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-3 /?-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetramet il-6- (quinolin-8-il) quinolina (Compuesto 260); (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilqumolme (Compuesto 261) ; (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3^-hidroxi-2,2,4a , 8-tetrametil-6- (6-fluoro-2-nitrofenil) -quinolina (Compuesto 262) ; (±) -5-Cloro-l,2,3, 4-tetrahidro- 3 ß-hidroxi-6- (6-fluo roindol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 263) ; (±) -5-Cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-6- (4, 6-difluoro- 2 -nitrofenil) quinolina (Compuesto 264) ; (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3^-hidroxi-6- (4, 6-di fluoroindol-7-il) -2,2,4a, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 265) ; (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 / -hidroxi-6- (5-fluo roindol-7-il) -2,2,4 a , 8- tetrametilquinolina (Compuesto 266) ; (+) -1 , 2 , 3 , 4-Tetrahidro-3 ß -hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetramet il-6- (6-metoxi-2-nitrofenil) -quinolina (Compuesto 267) ; (±) -l,2,3,4-Tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (6-metoxi-indol-7-il) -2,2,4a ,8-tetrametilquinolina (Compuesto 268) ; (+) -7-Fluoro-1, 2, 3 ,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol -7-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 269); (±) -6- (3,5-Dimetilisoxazol-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-5-metoxi-2, 2, 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 270) ; (+) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-5-metoxi-2,2,4a , 8 -tetrametil-6- (naft-1- il) quinolina (Compuesto 271); (±) -l,2,3,4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -5-metoxi-2,2,4a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 272); (±) -5-Cloro-6- (2~fluoropirid-3-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidr o-3 ?-hidroxi-2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 273) ; (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3y5-hidroxi-6- (2-meto xipirid-3-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 274) ; (+) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-8-fluoro-3y^-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 a -trimetilquinolina (Compuesto 275); (+) -5-Ciano-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 276) ; (±) -5-Etinil-l, 2,3 , 4-tetrahidro-3/?-hidroxi-6- (indol -7-il) -2, 2,4a , 8- tetrametilquinolina (Compuesto 277); (±) -l,2,3,4-Tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indol-7-il) -2, 2,4a , 8-tetrametil-E- (2-feniletenil) quinolina (Compuesto 278) ; (+) -5-Carbometoxi-1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 279); (±) -5-Carboxi-l,2,3,4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2J2, 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 280); (±) -5-Cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-6- (6-metoxi-3-metilin dol-7-il) -2,2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 281); (±) -5-Cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 ß-hidroxi-2 , 2 , 4 a , 8-tetrametil-6- (oxazol-5-il) quinolina (Compuesto 282); (+) -5-Cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-3 / -hidroxi-6- (5-meto xiindol-7-il) -2,2, a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 283) ; (±) -5-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- 3 ß -hidroxi-2, 2, 4 a , 8-tetrametil-6- (pirid-4-il) quinolina (Compuesto 284); (±) -5-Ciano-l, 2, 3 , 4~tetrahidro-3 ?-hidroxi-6- (indoli n-7-il) -2,2,4 , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 285); (±) -5-Cloro-l,2,3,4-tetrahidro-3 a-metoxi-2, 2,4a , 8-t etrametil-6- (naftal-l-il) quinolina (Compuesto 286); (±) -1,2, 3, 4-Tetrahidro- 3 ß-hidroxi-6- (indolin-7-il) -5- (metoxiimino) -2 , 2 , 4 a , 8-tetrametilquinolina (Compuesto 287).; (±) -1, 2, 3, 4-Tetrahidro-5- (hidroximetil) -6- (indol-7-il) -2 , 2 , 4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 288); (±) -5- (3- (2-Fluoroetoxi) benciloximetil) -1, 2, 3 , 4-tetr ahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 289) ; (±) -5- ( (6-Fluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-8-il)metoximeti 1) -1,2, 3, 4-tetrahidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilqu inolina (Compuesto 290) ; (±) -5- (2-Fluoro-3-metilbenciloximetil) -1, 2 , 3,4-tetra hidro-6- (indol-7-il) -2,2,4, 8-tetrametilquinolina (Compuesto 291) ; y una sal, éster, amida o prodroga farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores . 183. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es un modulador receptor de glucocorticoide selectivo. 184. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es un modulador receptor de mineralocorticoide selectivo. 185. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es un modulador de receptor de mineralocorticoide selectivo. 186. El compuesto de conformidad con la reivindicación 183, que es un agonista receptor de glucocorticoide. 187. El compuesto de conformidad con la reivindicación 183, que es un antagonista receptor de glucocorticoide . 188. El compuesto de conformidad con la reivindicación 183, que es un agonista receptor de glucocorticoide parcial . 189. El compuesto de conformidad con la reivindicación 184, que es un agonista receptor de mineralocorticoide . 190. El compuesto de conformidad con la reivindicación 184, que es un antagonista receptor de mineralocorticoide . 191. El compuesto de conformidad con la reivindicación 184, que es un agonista receptor de mineralocorticoide parcial. 192. Un compuesto de enlace de receptor de glucocorticoide selectivo de conformidad con la reivindicación 1. 193. Un compuesto de enlace de receptor de mineralocorticoide selectivo de conformidad con la reivindicación 1. « 194. Un compuesto de enlace de receptor de glucocorticoide/mineralocorticoide selectivo de conformidad con la reivindicación 1. 195. El compuesto de conformidad con la reivindicación 183, caracterizado porque el compuesto es un modulador específico de tejido. 196. El compuesto de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el compuesto es un modulador específico de tejido. 197. El compuesto de conformidad con la reivindicación 185, caracterizado porque el compuesto es a tissue-specific modulator. 198. El compuesto de conformidad con la reivindicación 183, caracterizado porque el compuesto es un modulador específico de genes . 199. El compuesto de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el compuesto es un modulador específico de genes . 200. El compuesto de conformidad con la reivindicación 185, caracterizado porgue el compuesto es un modulador específico de genes . 201. Un método para modular una actividad de un receptor de glucocorticoide gue comprende contactar receptor con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 202. Un método para modular una actividad de un receptor de un receptor de mineralocorticoide comprising contacting el receptor con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 203. Un método para modular una actividad de un receptor de un receptor de glucocorticoide y una actividad de un receptor de mineralocorticoide que comprende contactar a receptor de glucocorticoide y el receptor de mineralocorticoide con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 204. Un método que comprende contactar una célula que expresa un receptor de glucocorticoide con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y supervisar un efecto en la célula. 205. Un método que comprende contactar una célula gue expresa un receptor de mineralocorticoide con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y supervisar un efecto en la célula. 206. Un método que comprende contactar una célula que expresa un receptor de glucocorticoide y un receptor de mineralocorticoide con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y supervisar un efecto en la célula. 207. Método para tratar al paciente que sufre de un desorden relacionado con receptor de mineralocorticoide o desorden relacionado con receptor de glucocorticoide, que calificaron paciente que lo requiere y contactar al paciente con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 208. El método de conformidad con la reivindicación 207, caracterizado porque el paciente sufre de la condición seleccionada del grupo que consiste de: inflamación, rechazo a transplante, soriasis, dermatitis, desorden autoinmune, malignidad, insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, enfermedad granulomatosa, apoptosis/proliferación inmune, condiciones del eje HPA, hipercortisolemia, deseguilibrio de citocina, enfermedad de riñon, enfermedad de hígado, ataque o derrame cerebral, lesión de médula espinal, hipercalcemia, hiperglice ia, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, enfermedad de Addison, fibrosis cística, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, uveitis, penfigus vulgaris, esclerosis múltiple, pólipos nasales, sepsis, infecciones,- diabetes tipo II, obesidad, síndrome metabólico, depresión, esguizofrenia, desórdenes de estado anímico, síndrome de Cushing, ansiedad, desórdenes del sueño, deficiente memoria, glaucoma, desgaste, enfermedad del corazón, fibrosis, hipertensión, hiperaldosteronismo y desequilibrio de sodio y/o potasio. 209. Un agente farmacéutico que comprende un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable; y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 210. Un agente farmacéutico que comprende un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable; y un compuesto de conformidad con la reivindicación 182. 211. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 209 o la reivindicación 210 para uso en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de: inflamación, rechazo a transplante, soriasis, dermatitis, desorden autoinmune, malignidad, insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, enfermedad granulomatosa, apoptosis/proliferación inmune, condiciones del eje HPA, hipercortisolemia, desequilibrio de citocina, enfermedad de riñon, enfermedad de hígado, ataque o derrame cerebral, lesión de médula espinal, hipercalcemia, hiperglicemia, edema cerebral, trombocitopenia, síndrome de Little, enfermedad de Addison, fibrosis cística, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, uveitis, penfigus vulgaris, esclerosis múltiple, pólipos nasales, sepsis, infecciones, diabetes tipo II, obesidad, síndrome metabólico, depresión, esquizofrenia, desórdenes de estado anímico, síndrome de Cushing, ansiedad, desórdenes del sueño, deficiente memoria, glaucoma, desgaste, enfermedad del corazón, fibrosis, hipertensión, hiperaldosteronismo y deseguilibrio de sodio y/o potasio.
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