MD3551617T2 - Compoziții și metode asociate cu agoniștii 5-HT1F de piridinoil piperidină - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie furnizează noi pseudo-polimorfe ale sării hemisuccinate de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidină-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă care sunt utile în compoziţii farmaceutice, de exemplu, pentru tratamentul şi prevenirea durerii de cap în migrenă.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la anumiţi solvaţi şi alte forme pseudo-polimorfice de sare hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă utile pentru activarea receptorilor 5-HT1F şi pentru tratamentul sau prevenirea migrenei.

BAZELE INVENŢIEI

Migrena este o tulburare comună şi foarte invalidantă a creierului, care afectează peste 10% din totalul adulţilor (Stovner LI şi colab., Cephalalgia 2007; 27:193-210). Boala este de obicei caracterizată prin atacuri de 1-3 zile de durere severă de cap, asociată cu greaţă, vomitare, foto şi fonofobie (migrenă fără aură), şi, la unul din trei pacienţi, simptome de aură neurologică (migrenă cu aură) (Goadsby PJ şi colab., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). Patogeneza migrenei este incomplet înţeleasă. Tradiţional, vasodilataţia a fost considerată pivotală în cauzarea durerii de cap în migrenă (Wolff's Headache and Other Head Pain. Ed Silberstein şi colab., Oxford University Press, 2001). Triptanii, agonişti selectivi ai receptorului 5-HT1B/1D cu eficacitate antimigrenă stabilită (Ferrari MD şi colab., Lancet 2001: 358; 1668-1675), au fost dezvoltaţi pe baza presupunerii că vasoconstricţia craniană mediată de receptorul 5-HT1B este o condiţie prealabilă pentru eficacitatea antimigrenă (Humphrey PPA şi colab., Ann NY Acad Sci 1990; 600: 587-598). Ca o consecinţă, triptanii poartă de asemenea riscul de a cauza vasoconstricţia coronariană (MaassenVanDenBrink A şi colab., Circulation 1998; 98: 25-30) şi sunt contraindicaţi la pacienţii cu boli cardio şi cerebrovasculare. În plus, mulţi pacienţi care utilizează triptani raportează simptome la piept, care pot imita angina pectorală, determinând anxietate şi confuzia diagnosticului (Welch KMA şi colab., Cephalalgia 2000; 20: 687-95; Visser WH, şi colab., Cephalalgia 1996; 16: 554-559). Astfel, sunt justificate noi tratamente anti-migrenă care sunt lipsite de activitate vasoconstrictoare.

În decadele recente, a devenit evident că vasodilataţia craniană, dacă ea nu se întâmplă deloc în timpul unui atac de migrenă (Schoonman GG şi colab., Creier 2008; 131: 192-200), poate fi doar un fenomen secundar din cauza activării sistemului trigeminovascular (Goadsby PJ şi colab., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). Vasoconstricţia poate astfel să nu fie necesară pentru a trata durerile de cap din migrenă. Mai degrabă, inhibarea neurală a căilor trigeminale ar furniza un mecanism antimigrenă non-vascular alternativ atractiv. Într-adevăr, LY334370, un agonist selectiv activ neural al receptorului 5-HT1F fără activitate vasoconstrictoare la concentraţii relevante clinic, a asigurat eficienţă în tratamentul acut al migrenei într-un studiu clinic timpuriu de dovadă a conceptului (Goldstein DJ şi colab., Lancet 2001; 358: 1230-4). Regretabil, dezvoltarea clinică a LY334370 a trebuit să fie oprită datorită preocupărilor de siguranţă specifice compusului la expunerea pe termen lung la animale.

2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (Compusul I) este un nou agonist selectiv şi foarte puternic receptor 5-HT1F, cu o Ki la receptorii 5-HT1F umani de 2,21 nM şi o afinitate care este de peste 450 de ori mai ridicată pentru receptorii 5-HT1F decât pentru alte subtipuri de receptori 5-HT1 (Nelson DL şi colab., Cephalalgia 2009: 29; 122). Brevetul S.U.A. nr. 7.423.050 şi Publicaţia S.U.A. nr. 20080300407 descriu Compusul I, şi alţi agonişti selectivi de 5-HT1F piridinoilpiperidine, care sunt activi în modelele de migrenă preclinice mediate neural, fără să cauzeze vasoconstricţie (adică, agenţi antimigrenă activi neutri (NAANA-uri)). Experimentele din publicaţiile mai sus menţionate demonstrează inhibarea potentă a inducerii c-Fos în caudalii nucleului trigeminal şi inhibarea extravazării proteinei plasmatice durale după stimularea electrică a ganglionului trigeminal. La concentraţii de până la 0,1 mM, Compusul I nu a contractat vena safenă de iepure, un test surogat pentru responsabilitatea vasoconstrictoare coronariană umană (Nelson DL şi colab., Cephalalgia 2009: 29; 122).

Cristalinitatea medicamentelor afectează, printre alte proprietăţi fizice şi mecanice, solubilitatea acestora, rata de dizolvare, duritatea, compresabilitatea şi punctul de topire. Deoarece aceste proprietăţi pot afecta în schimb fabricarea medicamentului şi utilitatea acestuia, există o necesitate existentă în domeniile chimic şi terapeutic de a identifica forme cristaline de medicamente şi metode de realizare a acestora. A fost carcaterizată o formă cristalină de sare hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă şi este cea la care se face referire ca Forma A. Vezi U.S. 8.697.876.

În plus faţă de diferite forme cristaline solide, la care se face în general referire ca polimorfe, un medicament poate exista de asemenea în diferite forme pseudo-polimorfice, cum ar fi solvaţii şi clatraţii. Termenul solvat cuprinde compusul format prin asocierea uneia sau mai multor molecule de solvent cu molecula de medicament. Termenul solvat include hidraţi, care se referă la o cantitate stoechiometrică sau non-stoechiometrică de apă legată prin forţe intermoleculare non-covalente, de exemplu, un hemi-hidrat, mono-hidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat, etc. Termenul clatrat se referă la medicamentul în forma unei structuri cristaline care conţine spaţii (de exemplu, canale) care au o moleculă oaspete (de exemplu, un solvent sau apă) prinsă în acestea.

Formele polimorfice şi pseudo-polimorfice apar unde aceeaşi compoziţie de materie cristalizează într-un aranjament structural diferit conducând la diferite proprietăţi termodinamice şi stabilităţi specifice formei polimorfice particulare. În cazurile în care pot fi produse două sau mai multe substanţe polimorfe, este de dorit să avem o metodă pentru a face ambele polimorfe în formă pură. Pentru a decide care polimorfă este preferabilă, trebuie comparate numeroase proprietăţi ale polimorfelor şi polimorfa preferată aleasă pe baza multor proprităţi fizice variabile. Este în întregime posibil ca o formă polimorfă să poate fi preferată în unele circumstanţe unde anumite aspecte cum ar fi uşurinţa preparării, stabilitatea, etc. sunt considerate a fi critice. În alte situaţii, poate fi preferată o polimorfă diferită pentru o solubilitate mai mare sau mai mică şi/sau farmacocinetici superioare. O formă cristalină particulară a unui compus poate avea proprietăţi fizice care diferă de cele ale altor forme polimorfice şi astfel de proprietăţi pot influenţa semnificativ procesarea fizico-chimică şi farmaceutică a compusului, în special când compusul este preparat sau utilizat pe o scară comercială.

Există cerinţe de reglementare stricte pentru medicamentele destinate utilizării farmaceutice care mandatează, printre alte lucruri, o cunoaştere definitivă a formei polimorfice sau pseudo-polimorfice a ingredientului activ farmaceutic („API«) din forma de dozare. Importanţa recunoaşterii şi controlării modificărilor formei solide în timpul dezvoltării de medicamente este recunoscută în domeniu. Vezi, de exemplu, revizia recentă de către Newman şi Wenslow (AAPS Open (2016)2:2). Corespunzător, există o necesitate pentru caracterizarea şi controlul formei polimorfice şi/sau pseudo-polimorfice a API din forma de dozare atȃt pentru a îndeplini cerinţele reglementatoare cȃt şi pentru a asigura calitatea şi consistenţa formei finale de dozare.

Această cerere de brevet descrie identificarea şi caracterizarea nou descoperitelor forme pseudo-polimorfice de sare hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, şi cum să se controleze prezenţa acestora în formele de dozare solide.

REZUMATUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la forme pseudo-polimorfice de sare hemi-succinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, la care în acest document, se face referire de asemenea ca Compus I, sau hemisuccinat lasmitidan. Formele pseudo-polimorfice ale Compusului I descrise aici au apărut neaşteptat în timpul procesului de fabricare pentru producţia farmaceutică pe scară largă comercială. Formele pseudo-polimorfice descrise aici sunt utile pentru activarea receptorilor 5-HT1F şi pentru tratamentul sau prevenirea durerii de cap în migrenă.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în forma unui di-hidrat caracterizat printr-un tipar de difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD) substanţial similar cu unul din cele stabilite în Figura 1.

Figura 1A prezintă un tipar XRPD de Formă D, un di-hidrat, la care se face referire de asemenea ca Hidrat 1, utilizând radiaţia Cu-Kα. În realizări, tiparul XRPD pentru Forma D include cel puţin maxime la aproximativ 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 şi 27,8 grade 2θ, +/- 0,2 grade. În realizări, tiparul XRPD de Formă D include unul sau mai multe maxime suplimentare cum s-a stabilit în Tabelul 2. În realizări, divulgarea furnizează Forma D caracterizată prin a avea parametrii celulei unitare la 100 Kelvin de aproximativ a = 25,08 Å, b = 10,08 Å, c = 20,84 Å, α =90°, β = 123,71, şi unghiul y = 90°.

Figura 1B prezintă un tipar XRPD de Formă F, un tri-hidrat. În realizări, tiparul XRPD de Formă F include maxime cum s-a stabilit în Tabelul 4.

Figura 1C prezintă un tipar XRPD de Formă E, o Formă D deshidratată. În realizări, tiparul XRPD pentru Forma E utilizând radiaţia Cu-Kα include cel puţin maxime la aproximativ 9,2 şi 10,5 grade 2θ, +/- 0,2 grade. În realizări, tiparul XRPD de Formă E include maxime cum s-a stabilit în Tabelul 3.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în forma unui di-hidrat, Forma D. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie cuprinzând un amestec de Formă A şi Formă D, sau un amestec de Formă D şi Formă E, sau un amestec de Formă A, Formă D, şi Formă E.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în formă de Formă D di-hidrat caracterizat printr-o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) având un debut al endotermei mari la 53,1°C (-158,2 J/g), un debut al exotermei mari la 92,1°C (24,9 J/g), şi un debut al endotermei bruşte la 197,9°C (-119,0 J/g). În realizări, Forma D prezintă o termogramă DSC substanţial în conformitate cu Figura 2.

În realizări, este descrisă aici o formă pseudo-polimorfică a Compusului I identificabilă pe baza unei curbe termogravimetrice caracteristice, la care se face referire de asemenea ca analiză termogravimetrică (TGA). TGA este pe baza înregistrării continue a modificărilor masei unei mostre de material ca funcţie de o combinaţie de temperatură şi timp.

Într-o realizare, divulgarea furnizează Compusul I în formă de Formă D di-hidrat caracterizat prin TGA care prezintă 7,5 g% pierdere de la 25-110°C, reflectȃnd 2,0 moli apă echivalentă, cu degradarea începând în jur de 200°C, substanţial în conformitate cu Figura 2.

Într-o realizare, divulgarea furnizează Compusul I în formă de Formă F tri-hidrat caracterizat prin TGA care prezintă 11,4 g% pierdere de la 25-150°C, reflectȃnd 3,1 moli apă echivalentă, cu degradarea începând în jur de 200°C, substanţial în conformitate cu Figura 3.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în formă de Formă D dihidrat caracterizat printr-un tipar XRPD utilizând radiaţia Cu-Kα incluzând maxime la aproximativ 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 şi 27,8 grade 2θ, +/- 0,2 grade şi o termogramă DSC având un debut al endotermei mari la 53,1°C (-158,2 J/g), un debut al exotermei mari la 92,1°C (24,9 J/g), şi un debut al endotermei bruşte la 197,9°C (-119,0 J/g).

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în formă de Formă D dihidrat caracterizat printr-un tipar de difracţie cu raze X substanţial similar cu cel stabilit în Figura 1A şi o termogramă DSC substanţial similară cu cea stabilită în Figura 2.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în forma unui dihidrat (Forma D) produs printr-o metodă cuprinzând oricare dintre următoarele (1) un proces de granulare umedă începând cu Forma A, (2) depozitarea Formei A la 25°C şi 96% umiditate relativă (RH), (3) recristalizarea din amestecuri solvent/apă cu activitate ridicată a apei, (4) depozitarea Compusului I amorf la 40°C şi 75% RH, (5) suspensia Compusului I amorf în amestecuri solvent/apă cu activitate ridicată a apei, (6) formarea unei suspensii de Compus I amorf în apă la temperatura camerei sau mai mare, (7) formarea unei suspensii de Formă F în apă la 37°C, (8) formarea unei suspensii competitive de Formă F, de exemplu etanol-apă (50/50 v/v) la 20°C. Forma A este o formă cristalină solidă anhidră a Compusului I.

În conformitate cu realizările descrise aici, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, şi sarea sa hemisuccinată, Compusul I, poate fi preparată prin metodele descrise în domeniu. De exemplu, cum s-a descris în US 8.697.876 şi US 7.423.050.

Prezenta divulgare furnizează de asemenea compoziţii farmaceutice cuprinzând Compusul I în forma unui hidrat, cum ar fi un dihidrat sau un trihidrat, sau în forma unui hidrat deshidratat, incluzând amestecuri ale acestora, şi un purtător acceptabil farmaceutic. În realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde un amestec selectat din grupul constând dintr-un amestec de Forme A şi D, un amestec de Forme D şi E, şi un amestec de Forme A, D, şi E.

În realizări, compoziţia farmaceutică este substanţial fără impurităţi. În realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde Forma D a Compusului I având o puritate chimică de aproximativ 98%, aproximativ 99%, sau aproximativ 99,9% după cum s-a determinat prin HPLC.

Prezenta divulgare furnizează de asemenea o cantitate eficientă a unei pseudo-polimorfe a Compusului I, cum s-a descris aici, sau amestecuri ale acestora pentru utilizare în tratarea migrenei la un mamifer. În realizări, pseudo-polimorfa Compusului I este Forma D a Compusului I, fie singură sau fie în combinaţie cu Forma A, cum s-a descris aici. În realizările oricărora din utilizările descrise, pseudo-polimorfa Compusului I este Forma D a Compusului I, şi amestecuri ale acesteia, incluzând amestecuri dintr-una sau mai multe din Formele D, E, şi F cu Forma A, cum s-a descris aici.

SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR

Fig. 1A-G: tipar de difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD) pentru diferite forme pseudo-polimorfice ale Compusului I (sarea hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă). A, Forma D (un di-hidrat); B, Forma F (un tri-hidrat); C, Forma E (Forma D deshidratată); D, tipare XPRD ale unui singur cristal experimentale şi calculate de Formă D; E, secţiune parţială a tiparului de difracţie XRPD (0 - 13 °2θ), Forma D (linia albastră), Forma A (verde), Forma E (roşie); F, secţiune parţială a tiparului de difracţie XRPD (13 - 19,5 °2θ), Forma D (linia albastră), Forma A (verde), Forma E (roşie); G, secţiune parţială a tiparului de difracţie XRPD (18,5 - 26 °2θ), Forma D (linia albastră), Form A (verde), Form E (roşie).

Fig. 2: Termograma DSC şi analiza TGA ale Formei D. Suprapunerile de DSC (linia albastră, fluxul termic (W/g), urma inferioară şi inserţia) şi TGA (verde, greutate (%) scară, urma superioară) rezultate pentru Forma D.

Fig. 3: Termograma DSC şi analiza TGA a Formei F. Suprapunerile de DSC (linia albastră, fluxul termic (W/g), urma superioară) şi TGA (verde, greutate (%) scară, urma inferioară) rezultate pentru Forma F.

Fig. 4A-B: A, urma HPLC a Formei D prezentând o puritate chimică de 99,93%; B, urma HPLC a Formei F prezentând o puritate chimică de 99,95%.

Fig. 5: Spectrul 1H-RMN al stării soluţiei de Formă D sau F dizolvată a Compusului I.

Fig. 6: Reprezentarea grafică a izotermei DVS pentru Forma D, prezentând 3 cicluri de absorbţie/desorbţie, din care toate sunt superpozabile.

Fig. 7: Reprezentarea grafică a izotermei DVS pentru Forma F, prezentând 3 cicluri de absorbţie/desorbţie, liniile de absorbţie şi desorbţie ale Ciclului 1 sunt cele de mai sus (roşu şi albastru) şi în mod esenţial superpozabile; linia de desorbţie a Ciclului 2 este a doua linie cea mai de sus (roz), linia de sorbţie (verde) reprezentată grafic de la 0 - ∼70%RH ; absorbţia ciclului 3 (turcoaz) reprezentată grafic de la 0 to ∼40%RH.

DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI

Compuşii piridinoilpiperidină utili pentru activarea receptorului de serotonină-IF (5-HT1F) şi pentru tratamentul sau prevenirea migrenei, au fost descrişi, de exemplu în US 7.423.050 şi US 2010/0256187. Astfel de compuşi includ sarea hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă („Compus I«), care are formula structurală prezentată mai jos şi pot fi cei la care se face referire de asemenea ca hemisuccinat lasmitidan.

Compusul I (sarea hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă)

Anumite forme polimorfice ale Compusului I au fost de asemenea descrise în US 8.697.876. Una din formele descrise este o polimorfă la care se face referire ca Forma A. Forma A este o formă cristalină solidă anhidră a Compusului I. În conformitate cu realizările descrise aici, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sarea sa hemi-succinată (Compus I), şi forma cristalină solidă anhidră a Compusului I, la care se face referire ca Forma A, pot fi preparate prin metodele descrise în domeniu, de exemplu, cum s-a descris în brevetul '876. Brevetul '876 descrie două tipare XPRD suplimentare denumite Forma B şi Forma C. Nici o caracterizare suplimentară a acelor forme nu este disponibilă. Pentru uşurinţa referirii, prezenta divulgare continuă tiparul de denumire stabilit în brevetul '876. Corespunzător, noile forme pseudo-polimorfice ale Compusului I descrise aici sunt referite ca Forma D, Forma E, şi Forma F. Forma D este referită de asemenea ca Hidrat 1 sau di-hidrat. Forma E este referită de asemenea ca hidratul deshidratat al Formei D, şi ea poate exista ca hidrat parţial sau complet deshidratat al Formei D. Forma F este referită de asemenea ca tri-hidrat. Structura Formei F a fost determinată pe baza pierderii de greutate dintr-un studiu de cristalizare.

Înainte de prezenta divulgare, nu s-a ştiut că Compusul I poate exista în diferitele forme pseudo-polimorfice descrise aici. Aceste forme pseudo-polimorfice au fost descoperite întȃmplător că apar în timpul procesului de fabricare al produsului pentru producţia farmaceutică pe scară comercială largă. Avȃnd în vedere că agenţiile reglementatoare care supraveghează aprobarea şi utilizarea unor astfel de produse farmaceutice necesită o cunoaştere definitivă, caracterizarea şi controlul formei polimorfice a componentei active în formele de dozare farmaceutice solide, există o necesitate în domeniu pentru cristalizarea şi caracterizarea acestor noi forme polimorfice ale Compusului I.

Termenii „formă polimorfică, polimorfă, formă polimorfă, formă cristalină pseudo-polimorfă, formă cristalină, formă fizică sau polimorfă cristalină« ai 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidei în prezenta invenţie se referă la o modificare cristalină a acestui compus, care poate fi caracterizată prin metode analitice cum ar fi tiparul de difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD), calorimetria cu scanare diferenţială (DSC), prin analiză termogravimetrică (TGA) şi gravimetrică sau absorbţia dinamică de vapori (GVS; DVS).

Termenul „hidrat« aşa cum s-a utilizat în acest document înseamnă un compus al invenţiei sau o sare a acestuia care include în plus o cantitate de apă stoechiometrică sau non-stoechiometrică legată de forţe intermoleculare non-covalente. Hidraţii sunt formaţi prin combinaţia uneia sau mai multor molecule de apă cu o moleculă de substanţe în care apa reţine starea sa moleculară ca H2O, o astfel de combinaţie fiind capabilă să formeze unul sau mai mulţi hidraţi. Aşa cum s-a utilizat în acest document, un hidrat al Compusului I este considerat o „pseudo-polimorfă«, incluzând hidratul deshidratat descris aici.

Pseudo-polimorfele descrise aici pot fi caracterizate prin orice metodologie în conformitate cu domeniul. De exemplu, pseudo-polimorfele pot fi caracterizate prin difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD), calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC), analiză termogravimetrică (TGA), microscopie, şi spectroscopie (de exemplu, rezonanţă magnetică nucleară (RMN).

În realizări, pseudo-polimorfele sunt caracterizate prin XRPD. Intensităţile relative ale maximelor XRPD pot varia, depinzând de tehnica preparării mostrei, procedura de montare a mostrei şi instrumentele particulare utilizate. Mai mult, variaţia instrumentului şi alţi factori pot afecta valorile 2-teta. Prin urmare, asignările maximului XRPD pot varia cu plus sau minus aproximativ 0,1, 0,2, 0,3, sau 0,4 grade. De exemplu, în unele realizări valorile 2-θ ale unei Forme descrise aici pot varia cu plus sau minus aproximativ 0,4 grade. În alte realizări, valorile 2-θ ale unei Forme descrise aici pot varia cu plus sau minus aproximativ 0,2 grade. În încă alte realizări, valorile 2-θ valori ale unei Forme descrise aici pot varia cu plus sau minus aproximativ 0,1 grade. Compoziţiile farmaceutice cuprinzând o pseudo-polimorfă descrisă aici pot fi identificate prin compararea tiparelor de difracţie cu raze X pe pulbere ale compoziţiilor cu un model de difracţie cu raze X pe pulbere de polimorfă pură. Se va aprecia că compoziţiile farmaceutice care cuprind o anumită pseudo-polimorfă descrisă aici pot prezenta tipare de difracţie cu raze X pe pulbere non-identice în comparaţie cu un model de difracţie cu raze X pe pulbere de polimorfă pură.

Pseudo-polimorfele descrise aici pot fi de asemenea identificate prin urmele caracteristice de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) aşa cum se arată în Figuri. Pentru DSC, este cunoscut că temperaturile observate vor depinde de rata de modificare a temperaturii precum şi de tehnica de prepare a mostrei şi de instrumentul particular utilizat. Astfel, valorile raportate aici în legătură cu termogramele DSC pot varia cu plus sau minus aproximativ 4, 6, 8 sau 10°C. De exemplu, valorile pot varia cu plus sau minus aproximativ 6°C.

Formele pseudo-polimorfice ale invenţiei pot de asemenea să dea naştere la un comportament termic diferit de cel al materialului amorf sau al altei forme polimorfice. Comportamentul termic poate fi măsurat în laborator prin analiză termogravimetrică (TGA) care poate fi utilizată pentru a distinge unele forme polimorfice de altele. Într-un aspect, pseudo-polimorfa poate fi caracterizată prin analiză termogravimetrică.

Pseudo-polimorfele conform invenţiei pot fi de asemenea identificate prin absorbţia gravimetrică de vapori (GVS), care măsoară rata şi cantitatea de absorbţie de solvent de către o mostră. Într-un aspect, pseudo-polimorfa poate fi caracterizată prin analiza absorbţiei gravimetrice de vapori.

Formarea polimorfei

Solventul cristalizat este un factor important în a determina care polimorfă sau pseudo-polimorfă a Compusului I este formată. De exemplu, solvenţii cu activitate scăzută a apei, de exemplu etanol, dau în primul rând Forma A. Conţinutul de apă este de asemenea important deoarece diferitele forme polimorfice au niveluri variabile de hidratare. În amestecurile de apă şi solvenţi miscibili în apă, cantitatea de apă poate varia de la aproximativ 6,1% din volum până la aproximativ 95% din volum, preferabil de la aproximativ 10% până la aproximativ 20% din volum, mai preferabil de la aproximativ 5% până la aproximativ 10% din volum şi cel mai preferabil de la aproximativ 5% până la aproximativ 1% of apă. Formele D şi F ale Compusului I sunt hidraţi, şi astfel există un prag minim de apă care trebuie să fie prezent pentru ca Compusul I să cristalizeze în oricare din aceste forme. În plus, rata de răcire şi temperatura de izolare şi cantitatea de apă pot juca un rol în determinarea cărei forme polimorfice şi/sau hidrat este formată, cum s-a descris mai detaliat mai jos.

S-a descoperit că, începând fie cu Forma A sau fie cu forma amorfă a Compusului I, adăugarea de apă singură sau de amestecuri apă/solvent conduce la conversia din Forma A sau forma amorfă la una dintre noile Forme pseudo-polimorfice D, E, sau F. Forma A este forma dominantă în absenţa apei (până la 10% din volumul de apă; o activitate a apei de aproximativ 0,6) sau la activităţi scăzute ale apei, de exemplu în etanol pur, la orice temperatură. La activităţi mai ridicate ale apei, temperatura şi conţinutul de apă sunt determinative.

Conversia Formei A la Forma D are loc pe măsură ce este introdusă apa, de exemplu, prin condiţii de umiditate ridicată sau în amestecuri de solvent-apă cu o activitate ridicată a apei. Forma D este cea mai stabilă formă la activităţi intermediare ale apei şi temperaturi mai ridicate (adică temperatura camerei până la aproximativ 40°C).

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în formă de Formă D di-hidrat. Analiza de suprafaţă a difracţiei cu raze X (SXRD) a unui singur cristal al Compusului I arată că el conţine o moleculă a Compusului I, două molecule de apă, şi o jumătate de moleculă de succinat. Un tipar simulat pe pulbere pe baza acestei structuri cristaline se potriveşte cu XRPD pentru Forma D, sau Hidrat 1, prezentată în Figura 1D, confirmȃnd astfel că Forma D este un di-hidrat al Compusului I. Tiparul experimental (RT) din mostra vrac este prezentat în roşu (urma superioară) şi tiparul calculat din structura cu raze X a unui singur cristal (100 K) în negru (urma inferioară). Uşoarele diferenţe în poziţia de maxim sunt cele care pot fi atribuite variaţiilor structurii cu temperatura şi orientarea preferată.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie cuprinzând Forma D, sau un amestec de Forme D şi A.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I ca Formă E, o Formă D deshidratată. Forma E poate fi produsă prin încălzirea Formei D a Compusului I până la aproximativ 60°C, cu conversia începând la aproximativ 40°C. Deoarece încălzirea continuă peste aproximativ 70-75°C, Forma E se transformă în Forma A, forma anhidră. Astfel, Forma E poate fi considerată o formă meta-stabilă. Dacă Forma E este răcită după formarea ei până la aproximativ 35°C sau mai rece, ea se transformă în Forma D. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie cuprinzând Forma E, sau un amestec de Forme E şi A, sau un amestec de Forme E şi D.

Forma F este în general cea mai stabilă formă la temperaturi mai scăzute (de exemplu între aproximativ 5° şi 20°C) şi activităţi foarte ridicate ale apei. Dar compoziţia amestecului iniţial are de asemenea un efect. În timp ce Forma F este forma stabilă în apă pură la 5°C indiferent dacă este prezentă în amestecul iniţial sau nu, la 20°C în apă, Forma F este forma mai stabilă când este utilizat un amestec de Forme D şi F. Totuşi, Forma D este forma mai stabilă cinetic când este utilizat un amestec de Forme A şi D.

Astfel, Forma F poate fi produsă prin suspendarea Compusului I amorf sau Formei A în apă singură la 5 °C, sau prin liofilizarea Compusului I amorf dintr-un amestec de t-butanol/apă (50/50, v/v). Forma F poate fi de asemenea produsă la 5°C într-un amestec de etanol/apă (50/50, v/v) dacă seminţele de Formă F sunt prezente în amestecul iniţial utilizând fie Forma A sau fie Forma D, dar Forma D este forma stabilă la 5°C când este utilizat un amestec de Forme A şi D.

La 20°C în apă, Forma F este forma mai stabilă când este utilizat un amestec de Forme D şi F ca materie primă. La 20°C în apă, Forma D este forma stabilă când este utilizat un amestec de Forme A şi D.

Aceste rezultate au indicat că în apă pură la 5°C, Forma F este forma cea mai stabilă, dar la 20°C seminţele de Formă F trebuie să fie prezente pentru a face conversia la o Formă F stabilă. În mod similar, la 5°C în etanol/apă 50/50 v/v Forma F este forma stabilă când seminţele de Formă F sunt prezente în amestecul iniţial, dar Forma D este stabilă cinetic la 5°C când este utilizat un amestec de Forme A şi D. Pe baza cristalizării spontane observate a Formei F la temperaturi scăzute şi activităţi ridicate ale apei, Forma F poate fi formată într-o formulare a Compusului I care este Forma D iniţială sau un amestec de Forme A şi D. Corespunzător, în realizări divulgarea furnizează o compoziţie cuprinzând Forma F, sau un amestec de Forme D şi F, sau un amestec de forme A, D, şi F.

Uscarea Formei F într-un cuptor cu vid la temperatura camerei conduce la conversia acesteia în Compusul I amorf. Forma F se transformă în Forma A (a) după încălzire, (b) prin expunere la 40°C/20% umiditate relativă, sau (c) după depozitare la umiditate foarte scăzută într-un desicator la temperatura camerei. În plus, umiditatea ciclică, cum ar fi într-un experiment de absorbţie gravimetrică a vaporilor, conduce la transformarea Formei F în Forma D.

În realizări, divulgarea furnizează Compusul I în forma Formei D dehidrate produse prin supunerea Formei A a Compusului I într-un proces de granulare umedă utilizând apă purificată ca mediu de granulare. În realizări, procesul de granulare umedă cuprinde o etapă de amestecare prin forfecare ridicată (de exemplu, un aparat cum ar fi a Diosna® P 1/6 echipat cu vase de 1L şi 4L) urmată de măcinarea uşoară (de exemplu, într-un aparat cum ar fi un Comil®, pentru a delimita granulele). În realizări, procedeul cuprinde în plus o etapă de uscare a granulelor (de exemplu, utilizând un uscător pe pat fluid Strea Pro®). În realizări, granulele sunt uscate la un conţinut de apă de nu mai mult de 4% g/g (cum s-a măsurat, de exemplu, printr-un echilibru de umezeală).

În realizări, se adaugă unul sau mai mulţi excipienţi în timpul procesului de granulare, fie înainte de granulare sau fie după ce granulele s-au uscat, în conformitate cu cunoştinţele din domeniul farmaceutic. În realizări, unul sau mai mulţi excipienţi sunt selectaţi dintre unul sau mai multe materiale de umplutură (de exemplu, lactoză, zaharoză, glucoză, manitol, sorbitol, fosfat de calciu, carbonat de calciu, şi celuloză, incluzând celuloză microcristalină), o soluţie liant (de exemplu, gelatină, polivinil pirolidonă, derivaţi de celuloză, cum ar fi hidroxipropil metil celuloză, polietilen glicol, zaharoză, şi amidon), un liant uscat (de exemplu, celuloză, metil celuloză, polivinil pirolidonă, şi polietilen glicol), un dezintegrant (de exemplu, amidon, celuloză, polivinil pirolidonă reticulată, amidon gilcolat de sodiu, şi carboximetilceluloză de sodiu, incluzând o carboximetil celuloză de sodiu reticulată cum ar fi croscarmeloza de sodiu), un agent de umezire (de exemplu, lauril sulfat de sodiu), şi un lubrifiant (de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic, polietilen glicol, şi lauril sulfat de sodiu).

Compoziţii farmaceutice

Prezenta divulgare furnizează de asemenea compoziţii farmaceutice cuprinzând una sau mai multe din Formele D, E, sau F ale Compusului I, fie singur sau fie într-un amestec cu Forma A cum s-a descris mai sus, şi un purtător acceptabil farmaceutic sau excipient. Termenul „acceptabil farmaceutic« se referă la acei compuşi, materiale, compoziţii, purtători, şi/sau forme de dozare care sunt, în domeniul raţionamentului medical, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animale fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, sau altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.

„Excipient acceptabil farmaceutic« înseamnă un excipient care este util în prepararea unei compoziţii farmaceutice care este în general sigură, non-toxică şi nici biologic nici altfel nedorită, şi include excipienţi care sunt acceptabili pentru utilizare veterinară precum şi pentru utilizare farmaceutică umană. Exemple de excipienţi acceptabili farmaceutic sunt furnizate mai jos.

O compoziţie farmaceutică poate fi furnizată în vrac sau în formă unitară de dozare. Este în special avantajoasă formularea compoziţiilor farmaceutice în formă unitară de dozare pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozajului. Termenul „formă unitară de dozare« aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca dozaje unitare pentru subiectul care urmează a fi tratat; fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de compus activ este calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic necesar. Specificaţia pentru formele unitare de dozare ale invenţiei sunt dictate de şi dependente direct de caracteristicile unice ale compusului activ şi efectului terapeutic particular care urmează a fi obţinut. O formă unitară de dozare poate fi o fiolă, un flacon, un supozitor, un drajeu, a tabletă, o capsulă, o pungă IV, sau o pompă singură pe un inhalator de aerosoli.

În realizări, componentele chimice ale compoziţiei farmaceutice sunt substanţial fără impurităţi chimice. Termenul „puritate chimică« se referă la cantitatea, dată uzual ca procentaj din greutate, unui compus particular dintr-o mostră a compusului. În afară de cazul când s-a afirmat altfel, procentajele declarate prin această descriere sunt procentaje greutate/greutate (g/g). În realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde o formă pseudo-polimorfică a Compusului I care are o puritate chimică mai mare de 98,0% după cum s-a determinat prin HPLC. În realizări, pseudo-polimorfa are o puritate chimică de 99,0%. În realizări, pseudo-polimorfa are o puritate chimică de 99,5%. În realizări, pseudo-polimorfa are o puritate chimică de 99,9%.

Termenul „solvent adecvat« se referă la orice solvent, sau amestec de solvenţi, inert la reacţia de debut, care solubilizează suficient reactanţii pentru a conferi un mediu în care să se efectueze reacţia dorită.

Termenul „suspensie« se referă la un sistem bi-fazic constând dintr-un solid divizat fin în formă amorfă, cristalină, sau amestecuri ale acestora, dispersate (suspendate) într-un lichid sau mediu de dispersie, uzual solventul. Termenul „suspensie« se referă la o suspensie formată când o cantitate de pulbere este amestecată într-un lichid în care solidul este numai puţin solubil (sau insolubil). „Suspendarea« se referă la producerea unei suspensii.

Termenul „amorf« aşa cum s-a utilizat în acest document, înseamnă în mod esenţial fără un aranjament care se repetă regulat al moleculelor sau planurilor feţei exterioare.

Se intenţionează să se înţeleagă că înălţimile maxime într-un tipar de difracţie cu raze X pe pulbere pot varia şi vor fi dependente de variabile cum ar fi temperatura, dimensiunea cristalului, acoperirea cristalului, prepararea mostrei sau înălţimea mostrei în godeul de analiză.

Se intenţionează de asemenea să se înţeleagă că poziţiile maximelor pot varia când sunt măsurate cu diferite surse de radiaţie.

Tipul de formulare utilizat pentru administrarea polimorfei utilizate în metodele prezentei invenţii poate fi dictat de tipul de profil farmacocinetic dorit din calea de administrare şi starea pacientului.

Formulările potrivite pentru administrare orală, sublinguală, nazală sau injectabilă sunt preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic şi cuprind cel puţin un compus activ. Vezi, de exemplu, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (ed. a 16-a, 1980).

În general, divulgarea furnizează o formulare sau compoziţie farmaceutică care include cel puţin un ingredient activ care este o pseudo-polimorfă a Compusului I cum s-a descris aici. Formulările şi compoziţiile farmaceutice pot cuprinde suplimentar un ingredient farmaceutic activ suplimentar (API). Formulările sau compoziţiile farmaceutice care cuprind de obicei un excipient, sunt diluate cu un excipient sau incluse într-un astfel de purtător care poate fi în formă de o capsulă, pliculeţ, hârtie sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semi-solid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, formulările pot fi în formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau într-un mediu lichid), unguente conţinând de exemplu până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, geluri, supozitoare, soluţii sterile injectabile, şi pulberi ambalate sterile.

În prepararea formulării, ar putea fi necesară măcinarea ingredientului activ pentru a furniza dimensiunea adecvată a particulei înainte de combinarea cu celelalte ingrediente. Dacă ingredientul activ este substanţial insolubil, el este în mod obişnuit măcinat la o dimensiune a particulei mai mică de 200 mesh. Dacă ingredientul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulei este în mod normal ajustată prin măcinare pentru a furniza o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu, de aproximativ 40 mesh. Într-o realizare a prezentei invenţii, intervalul de dimensiuni ale particulei este între aproximativ 0,1 µm până la aproximativ 100 µm.

Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop, şi metil celuloză. Formulările pot include un material de umplutură cum ar fi lactoză, zaharoză, glucoză, manitol, sorbitol, fosfat de calciu, carbonat de calciu, şi celuloză (incluzând celuloză microcristalină); agenţi de lubrifiere cum ar fi talcul, stearatul de magneziu, şi uleiul mineral; agenţi de umectare; agenţi de emulsionare şi de punere în suspensie; lianţi de soluţie sau uscaţi cum ar fi gelatină, polivinil pirolidonă, celuloză, metil celuloză, derivaţi de celuloză (de exemplu, hidroxipropil metil celuloză), polietilen glicol, zaharoză, amidon, şi polietilen glicol; dezintegranţi cum ar fi amidon, celuloză, polivinil pirolidonă reticulată, amidon gilcolat de sodiu, şi carboximetilceluloză de sodiu (incluzând o carboximetilceluloză de sodiu reticulată cum ar fi croscarmeloza de sodiu); agenţi de conservare cum ar fi metil şi propilhidroxibenzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare.

Compuşii invenţiei pot fi formulaţi astfel încât să asigure eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrare la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.

Următoarele exemple de formulări sunt numai ilustrative şi nu intenţionează să limiteze domeniul prezentei invenţii. Termenul „ingredient activ« se referă la o pseudo-polimorfă cum s-a descris aici.

În timp ce este posibilă administrarea unui ingredient activ utilizat în metodele descrise aici direct, fără nici o formulare, ingredientul activ este administrat uzual în forma unei formulări farmaceutice care cuprinde un excipient acceptabil farmaceutic şi cel puţin un ingredient activ. Astfel de formulări pot fi administrate pe o varietate de căi incluzând orală, bucală, rectală, intranazală, dermală, transdermală, subcutanată, intravenoasă, intramusculară, şi intranazală. Formulările utilizate în metodele descrise aici sunt eficiente atȃt ca compoziţii injectabile cȃt şi orale.

Pentru administrarea transdermală, este adesea necesar un dispozitiv de livrare transdermal („plasture«). Astfel de plasturi transdermali pot fi utilizaţi pentru a furniza perfuzia continuă sau discontinuă a unei polimorfe din prezenta invenţie în cantităţi controlate. Construcţia şi utilizarea unor plasturi transdermali pentru livrarea agenţilor farmaceutici sunt bine cunoscute în domeniu. Vezi de exemplu, brevetul S.U.A. nr. 5.023.252. Astfel de plasturi pot fi construiţi pentru livrarea continuă, pulsatilă, sau la cerere a agenţilor farmaceutici.

Frecvent, va fi de dorit sau necesar să se introducă compoziţia farmaceutică în creier, fie direct sau fie indirect. Tehnicile directe implică uzual plasarea unui cateter de livrare a medicamentului într-un sistem ventricular al gazdei pentru a ocoli bariera hematoencefalică. Un astfel de sistem de livrare implantabil, utilizat pentru transportul factorilor biologici la regiuni anatomice specifice ale corpului, este descris în brevetul S.U.A. 5.011.472, care este încorporat aici prin referinţă. Livrarea de medicamente hidrofile poate fi ameliorată prin perfuzia intra-arterială de soluţii hipertonice care pot deschide tranzitoriu bariera hematoencefalică.

În realizări, este prevăzută o formulare farmaceutică cuprinzând cel puţin un ingredient activ cum s-a descris mai sus într-o formulare adaptată pentru administrarea bucală şi/sau sublinguală, sau nazală. Această realizare furnizează administrarea ingredientului activ într-o manieră care evită complicaţiile gastrice, cum ar fi metabolismul de primă trecere prin sistemul gastric şi/sau prin ficat. Această cale de administrare poate reduce de asemenea timpii de adsorbţie, asigurȃnd debutul mai rapid al beneficiului terapeutic.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ care variază până la 500 mg pe doză administrată o dată, de două ori, sau de trei ori zilnic, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică pentru administrare orală sau rectală cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici care variază până la 500 mg pe doză administrată o dată, de două ori sau de trei ori zilnic, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este de la 50 mg până la 500 mg pe doză. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este de la 50 mg până la 400 mg pe doză. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este 50 mg pe doză. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este 100 mg pe doză. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este 200 mg pe doză. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este 400 mg pe doză.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un ingredient activ cum s-a descris aici în care administrarea este orală. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care administrarea este rectală.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică pentru administrare bucală, sublinguală, nazală/intranazală, transdermală, subcutanată, injectabilă, intravenoasă, sau intramusculară cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici care variază până la 200 mg pe doză administrată o dată, de două ori sau de trei ori zilnic şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este de la 2 până la 100 mg pe doză. În realizări, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate de ingredient activ cum s-a descris aici în care cantitatea este de aproximativ 10, 15, 25, 30, 45 50, 60, 75, 90 sau 100 mg pe doză.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este bucală. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este sublinguală. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este nazală sau intranazală. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este transdermală. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este subcutanată. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este injectabilă. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este intravenoasă. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care administrarea este intramusculară.

În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care doza unui ingredient activ cum s-a descris aici este administrată o dată zilnic. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care doza unui ingredient activ cum s-a este descris aici este administrată de două ori zilnic. În realizări, divulgarea furnizează o compoziţie farmaceutică, în care doza unui ingredient activ cum s-a descris aici este administrată de trei ori zilnic.

Utilizare

Prezenta divulgare furnizează de asemenea o pseudo-polimorfă a Compusului I, şi amestecuri ale acesteia, cum s-a descris aici pentru utilizare în tratarea migrenei. În realizări, pseudo-polimorfa Compusului I este Compusul I Forma D, fie singură sau fie în combinaţie cu Forma A, cum s-a descris aici. În realizările oricărora din utilizările descrise aici, pseudo-polimorfa Compusului I este Forma D a Compusului I, şi amestecuri ale acesteia, incluzând amestecuri dintr-una sau mai multe din Formele D, E, şi F cu Forma A, cum s-a descris aici. În realizări, mamiferul este un om.

În realizări, divulgarea furnizează de asemenea utilizarea unei pseudo-polimorfe a Compusului I, şi amestecuri ale acesteia, incluzând amestecuri cu Forma A, cum s-a descris aici, în timp ce se evită activitatea vasoconstrictivă, pentru tratarea unei varietăţi de tulburări care au fost legate de neurotransmiterea scăzută a serotoninei la mamifere. Sunt incluse printre aceste tulburări migrena, durerea generală, nevralgia trigeminală, durerea dentară sau durerea de disfuncţie a articulaţiei temperomandibulare, anxietatea, tulburarea generală de anxietate, tulburarea de panică, depresia, tulburările de somn, sindromul de oboseală cronică, sindromul premenstrual sau sindromul de fază luteală întȃrziată, sindromul post-traumatic, pierderea de memorie, demenţa incluzând demenţa de îmbătrânire, fobia socială, autismul, tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenţie, tulburările de comportament disruptiv, tulburările de control ale impulsului, tulburarea de personalitate de graniţă, tulburarea obsesiv-compulsivă, ejacularea prematură, disfuncţia erectilă, bulimia, anorexia nervoasă, alcoolismul, abuzul de tutun, mutismul, şi trihotilomania. Pseudo-polimorfele descrise aici sunt de asemenea utile ca tratament profilactic pentru migrenă.

În acele cazuri unde tulburările care pot fi tratate cu agonişti de serotonină sunt cunoscute prin clasificări stabilite şi acceptate, clasificările acestora pot fi găsite în diferite surse. De exemplu, în prezent, ediţia a patra a Manualului de Diagnostic şi Statistică de Tulburări Mentale (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), furnizează o unealtă de diagnosticare pentru identificarea multora din tulburările descrise aici. De asemenea, Clasificarea Internaţională a Bolilor, a zecea revizie (ICD-10), furnizează clasificări pentru multe din tulburările descrise aici. Specialistul calificat va recunoaşte că există nomenclaturi, nosologii, şi sisteme de clasificare alternative pentru tulburările descrise aici, incluzându-le pe cele cum s-a descris în DSM-IV şi ICD-10, şi că terminologia şi sistemele de clasificare evoluează cu progresul ştiinţei medicale.

Utilizarea unei Forme D pseudo-polimorfe a Compusului I, şi amestecuri ale acesteia, incluzând amestecuri cu Forma A, cum s-a descris aici, pentru activarea receptorului 5-HT1F, pentru inhibarea extravazării peptidice neuronale, în general sau din cauza stimulării specifice a ganglionului trigeminal, şi/sau pentru tratamentul oricărora din tulburările descrise mai sus, sunt toate realizări ale prezentei invenţii.

Termenul „cantitate eficientă« înseamnă o cantitate de pseudo-polimorfă descrisă aici care este capabilă să activeze receptorii 5-HT1F şi/sau să inhibe extravazarea de proteină neuronală.

Aşa cum s-au utilizat în acest document, „tratarea« sau „tratament« includ orice efect de exemplu, de uşurare, reducere, modulare, sau eliminare, care conduce la îmbunătăţirea afecţiunii, bolii, tulburării, etc. „Tratarea« sau „tratamentul« unei stări de boală înseamnă tratamentul unei stări de boală la un mamifer, în special la un om, şi include: (a) inhibarea unei stări de boală existente, adică, oprirea dezvoltării acesteia sau a simptomelor sale clinice; şi/sau (c) uşurarea stării de boală, adică, determinarea regresiei stării de boală.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „prevenirea« înseamnă determinarea ca simptomele clinice ale stării de boală să nu se dezvolte adică, inhibarea debutului bolii, la un subiect care poate fi expus la, sau predispus la starea de boală, dar încă nu experimentează sau afişează simptomele stării de boală.

EXEMPLE

Următoarele Exemple sunt ilustrative şi nu ar trebui să fie interpretate în nici un fel ca limitative ale domeniului invenţiei.

EXEMPLUL 1: Preparare de Formă D (Hidrat 1)

Forma D poate fi preparată, de exemplu, prin oricare dintre următoarele metode cuprinzând (1) un proces de granulare umedă începând cu Forma A, (2) depozitarea Formei A la 25°C şi 96% umiditate relativă (RH), (3) recristalizarea din amestecuri de solvent/apă cu activitate ridicată a apei, (4) depozitarea Compusului I amorf la 40°C şi 75% RH, (5) suspendarea Compusului I amorf în amestecuri de solvent/apă cu activitate ridicată a apei, (6) formarea unei suspensii de Compus I amorf în apă la temperatura camerei sau mai mare, (7) formarea unei suspensii de Formă F în apă la 37°C, (8) formarea unei suspensii competitive de Formă F, de exemplu etanol-apă (50/50 v/v) la 20°C.

Într-un exemplu specific, Hidratul 1 (Forma D) a fost produs printr-un proces de granulare umedă utilizând un granulator cu forfecare ridicată Diosna P 1/6. 200 g de Formă A a Compusului I au fost amestecate cu apă, într-o cantitate de la aproximativ 40 până la 90% (m/v) într-un vas de 4 L. Amestecarea uscată iniţială a amestecului înainte de adăugarea fluidului a fost menţinută ca factor constant (2 minute, viteza rotorului în funcţie de rularea asociată, tocătorul oprit). A fost utilizată o rată de pulverizare (g∗kg/min) între 20 şi 60, cu o viteză a rotorului de 400-900 rpm care corespunde până la 4,6-10,3 m/s din viteza maximă. În fabricarea clinică pe Roto P10, punctul central al acestui interval de viteză maximă corespunde cu viteza maximă de pe Roto P10 (7,3 m/s). Când se fabrică pe PMA65, viteza maximă corespunzătoare este 9,8 m/s. Timpul de masare este între 0 şi 2 minute. Rezultatele unui experiment care variază aceşti parametri sunt prezentate mai jos; toate dintre aceste rulări au produs Hidratul 1 (Forma D) după cum s-a analizat în etapa de pre-uscare. Numai a 9-a rulare a produs hidratul deshidratat (Forma E) după uscare; cristalele produse prin toate rulările au rămas ca Hidrat 1 după uscare.

Rulare Rată pulverizare (g∗kg/min) Viteză rotor (rpm) Cantitate apă (%) Timp masare (minute) 1 20 400 87 2 2 60 400 87 0 3 40 650 66 1 4 40 650 66 1 5 60 900 45 0 6 40 650 66 1 7 20 400 45 0 8 60 400 45 2 9 20 900 45 2 10 20 900 87 0 11 60 900 87 2

Granulele au fost uscate într-un sistem cu pat fluid cu următoarele setări:

• volum de aer intrat: 60 m3/h • temperatura de intrare a aerului: 70°C • temperatura produsului de ieşire: 22 → 34°C • temperatura produsului: 23 → 50°C • timp de uscare şi pierdere la uscare (LOD): ∘ 70 min; LOD = 13,2% ∘ 160 min; LOD = 5,1% ∘ 235 min; LOD = 4,9% ∘ 290 min; LOD = 4,3%

LOD a fost măsurat într-o termobalanţă prin măsurarea pierderii în greutate după 15 minute la 70°C.

Mostrele de granule au fost luate după timpul de masare (granule umede) şi în timpul etapei de uscare (la 160 şi 235 min). Mostrele au fost testate prin XRPD şi TGA. Toate mostrelele au prezentat un tipar XRPD concordant cu cel al Hidratului 1 (Forma D) obţinut prin suspensia apei. Datele TGA arată o pierdere similară în greutate pentru mostre după 160 min şi 235 min în timp ce arată o pierdere mai mare în greutate pentru granulele umede luate la sfȃrşitul timpului de masare.

Într-un alt exemplu specific, Forma D este făcută prin suspendarea Formei A după cum urmează: o soluţie saturată de Compus I Formă A (50 mg/ml) a fost preparată cu suficient reziduu solid pentru testarea XRPD, DSC, TGA şi microscopia optică. Suspensia a fost agitată timp de 4 ore şi apoi solidul izolat şi analizat. Solidul a fost testat „umed« şi după uscare cu XRPD, şi numai după uscare cu celelalte tehnici. O nouă formă denumită „Hidrat 1« (Forma D) a fost găsită după suspensie. Forma a rămas aceeaşi după uscarea materialului.

Într-un alt exemplu specific, Forma D este făcută dintr-o producţie intensificată prin suspendarea materialului amorf în MEK (metil etil cetonă)/apă 95/5 v/v la 5°C. Suspendarea Formei A în apă produce de asemenea materialul Formei D, dar în timpul recristalizării, mostra a devenit lipicioasă, ceea ce ar putea cauza probleme la agitarea pe o scară mai largă. În plus, a fost necesară o perioadă lungă de agitare pentru a cristaliza complet materialul Formei D. Utilizarea materialului amorf ca material de intrare, cu un amestec solvent/apă cu activitate ridicată a apei, a dat materialul Formei D puternic cristaline după agitare peste noapte la 5°C. MEK/apă a fost ales ca cel mai bun solvent pentru cristalinitate şi randament.

Materialul amorf a fost transferat la o eprubetă de reacţie din sticlă şi cântărit, dând o masă iniţială de material amorf de 882 mg. Solidul a fost răcit la 5°C şi s-au adăugat 7,5 ml MEK/apă 95/5 v/v pre-răciţi, formȃnd o suspensie. După aproximativ 10 minute de agitare, mostra a fost însămânţată cu materialul Formei D preparat anterior. Mostra a fost agitată la 5°C (300 rpm) timp de 2 1⁄2 zile. O cantitate mică de suspensie a fost filtrată şi uscată în aer timp de 10 minute înainte de analiza prin XRPD. Mostra vrac a fost filtrată printr-un filtru de nailon de 0,22 µm şi uscată pe filtru sub sucţiune timp de ∼1 oră. Turta a fost ruptă cu o spatulă şi pulberea a fost lăsată să se usuce peste noapte în condiţii ambientale. Solidul uscat a fost cântărit, dând un randament de 843,3 mg.

Caracterizare. Intensificarea Formei D a produs o pulbere cristalină, alb grosieră, care a fost consistentă cu difractograma de referinţă a Formei D. Analizele 1H RMN şi KF au confirmat că această formă este un dihidrat al sării hemi succinate a Compusului I. Mostra a fost pură chimic - prin HPLC, puritatea a fost de 99,9%. Microscopia a dezvăluit că mostra a fost compusă din particule foarte mici, dispuse în aglomerate, care au fost poroase din cauza golurilor dintre particulele primare minuscule. Particulele individuale au fost de formă neregulată cu suprafeţe netede.

EXEMPLUL 2: Preparare de Formă F

Forma F poate fi preparată, de exemplu, începând cu Compusul I amorf şi formȃnd o suspensie în apă la 5°C; sau se poate forma o suspensie competitivă începând cu Forma A însămânţată cu Forma F în apă la 20°C, sau în etanol/apă (50:50) la 5°C.

A. Intensificare. Mostrele amorfe ale Compusului I au fost transferate la o eprubetă de reacţie de sticlă şi cântărite, dând o masă iniţială de material amorf de 913 mg. Solidul a fost răcit la 5°C şi s-au adăugat 12,5 ml de apă pre-răcită, formȃnd o suspensie groasă. După aproximativ 10 minute de agitare, mostra a fost însămânţată cu -10 mg din materialul Formei F preparat anterior. Mostra a fost agitată la 5°C (300rpm) timp de 2 1⁄2 zile. O cantitate mică de suspensie a fost filtrată şi uscată în aer timp de 10 minute înainte de analiza prin XRPD. Mostra vrac a fost filtrată printr-un filtru de nailon de 0,22 µm şi uscată pe filtru sub sucţiune timp de ∼1 oră. Turta a fost ruptă cu o spatulă şi pulberea a fost lăsată să se usuce peste noapte în condiţii ambientale. Solidul uscat a fost cântărit, dând un randament de 874,5 mg.

B. Caracterizare. Intensificarea Formei F a produs o pulbere cristalină, albă fină, care a fost consistentă cu difractograma de referinţă a Formei F. Analizele 1H RMN şi KF au confirmat că această formă este un trihidrat non-solvatat de sare hemi succinată a Compusului I. Mostra a fost pură chimic, prin HPLC ea a fost 100% pură. Mostra a fost compusă din particule foarte mici, dispuse în aglomerate legate slab. Particulele individuale au fost de o formă neregulată cu suprafeţe netede şi unele particule au fost încrustate.

EXEMPLUL 3: analiza difracţiei cu raze X pe pulbere a Formelor D şi F

A. Bruker AXS C2 GADDS

Tiparele de difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD) au fost colectate pe un difractometru Bruker AXS C2 GADDS utilizând radiaţia Cu Kα (40kV, 40mA), etapă XYZ automată, microscop video cu laser pentru autopoziţionarea mostrei şi un detector de zonă bi-dimensional HiStar. Optica razelor X constă dintr-o singură oglindă multistrat Göbel cuplată cu un colimator cu orificiu de 0,3mm. Divergenţa fasciculului, adică dimensiunea efectivă a fascicului cu raze X pe mostră, a fost de aproximativ 4mm. A fost utilizat un mod de scanare continuu θ-θ cu o distanţă mostră - detector de 20 cm care dă un interval 2θ efectiv de 3,2° - 29,7°. De obicei mostra ar fi expusă la fasciculul de raze X timp de 120 secunde. Software-ul utilizat pentru colectarea datelor a fost GADDS pentru XP/2000 4.1.43 şi datele au fost analizate şi prezentate utilizând Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Pentru studiile făcute în condiţii ambientale, mostrele au fost preparate ca specimene de plăci plate utilizând pulberea Formei indicate. Aproximativ 1 - 2 mg de mostră au fost presate uşor pe o lamelă din sticlă pentru a obţine o suprafaţă plată. Pentru studiile făcute în condiţii neambientale, mostrele rulate în condiţii neambientale au fost montate pe o caşetă de siliciu cu compusul conductor termic. Mostra a fost apoi încălzită la temperatura adecvată la 10 °C/min şi ulterior meţinută izotermic timp de 1 minut înainte de iniţierea colectării datelor.

B. Avans Bruker AXS D8

Tiparele XRPD au fost colectate pe un difractometru Bruker D8 utilizând radiaţia Cu Kα (40kV, 40mA), un goniometru θ - 2θ, şi divergenţa de V4 şi fante de primire, un monocromator Ge şi un detector Lynxeye. Software-ul utilizat pentru colectarea datelor a fost Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 şi datele au fost analizate şi prezentate utilizând Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Mostrele au fost rulate în condiţii ambientale ca specimene de placă plată utilizând pulberea Formei indicate. Mostra a fost ambalată cu grijă într-o cavitate tăiată în caşeta de siliciu polişată, cu fundal zero (510). Mostra a fost rotită în propriul plan în timpul analizei. Detaliile datelor colectate sunt: interval unghiular: 2 până la 42° 2θ; dimensiunea etapei: 0,05° 2θ; timp de colectare: 0,5 s/etapă.

C. Empyrean PANalitic

Tiparele XRPD au fost colectate pe un difractometru Empyrean PANalitic utilizând radiaţia Cu Kα (45kV, 40mA) în geometrie de transmisie. Au fost utilizate o fantă de 0,5°, o mască de 4mm şi fante Soller de 0,04 rad cu o oglindă de focalizare pe fasciculul incident. Un detector PIXcel3D, plasat pe fasciculul difractat, a fost ajustat cu o fantă de primire şi fante Soller de 0,04 rad. Software-ul utilizat pentru colectarea datelor a fost X'Pert Data Collector v. 5.3 şi datele au fost analizate şi prezentate utilizând Diffrac Plus EVA v. 15.0.0.0 sau Highscore Plus v. 4.5.

Mostrele au fost preparate şi analizate pe plăci cu 96 de godeuri fie metalice sau fie Millipore, în mod transmisie. Placa cu godeuri metalice este făcută dintr-un film transparent la raze X, făcut sandwich între două foi metalice. Pulberile uscate (aproximativ 5mg) au fost presate uşor în godeuri pentru analiză. Placa Millipore a fost utilizată pentru a izola şi analiza solidele din suspensii prin adăugarea unei cantităţi mici de suspensie direct pe placă înainte de filtrarea sub un vid uşor.

Modul de scanare pentru placa metalică a utilizat axele de scanare gonio, în timp ce o scanare 2θ a fost utilizată pentru placa Millipore.

Detaliile colectărilor de date sunt: intervalul unghiular: 2,5 până la 32,0° 2θ; dimensiunea etapei: 0,0130° 2θ; timpul de colectare: timp total de colectare de 2,07 min. O metodă mai lungă a fost de asemenea utilizată: intervalul unghiular: 2,5 până la 42,0° 2θ; dimensiunea etapei: 0,0130° 2θ; timpul de colectare: timpul total de colectare de 8,0 min.

Experimentele XPRD cu temperatură variabilă (VT-XRPD) au fost efectuate cu mostrele montate pe un suport metalic pentru mostre (cu inserţie de siliciu) cu compus conductor termic. Mostra a fost apoi încălzită în aer la temperatura adecvată la 5°C/min. Mostra a fost analizată la temperaturile selectate utilizând metoda de 8 minute (ca mai sus). D. Rezultate pentru Forma D şi Forma F. XRPD pentru Forma D este prezentat în Fig. 1A; pentru Forma F în Fig. 1B. Pentru Forma D, VT-XRPD a prezentat o conversie graduală (40-60 C) la Forma E prin încălzire, care a fost reversibilă, deoarece Forma E s-a convertit înapoi la Forma D după răcirea la 35°C. Încălzirea suplimentară (80 - 95 C) a determinat Forma E să se transforme la Forma A. Pentru Forma F, VT-XRPD a prezentat o pierdere a cristalinităţii la 70°C, conversia la Forma A parţial cristalină cu 75°C, dar încălzirea suplimentară necesară (la 100°C) pentru a cristaliza complet la Forma A.

EXEMPLUL 4: Difracţia cu raze X a unui singur cristal (SCXRD)

Datele au fost colectate pe un difractometru Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD echipat cu un dispozitiv de răcire Oxford Criosystems Cobra. Datele au fost colectate utilizând radiaţia CuKα. Structurile au fost rezolvate utilizând programele SHELXTL (Sheldrick, 2013) şi rafinate cu programul SHELXTL ca o parte din suita Bruker AXS SHELXTL (V6.10). Dacă nu se afirmă altfel, atomii de hidrogen ataşaţi la carbon au fost plasaţi geometric şi lăsaţi să se rafineze cu un parametru de deplasare izotropică. Atomii de hidrogen ataşaţi la un heteroatom au fost situaţi într-o sinteză Fourier diferenţială şi au fost lăsaţi să se rafineze liber cu un parametru de deplasare izotropică. SCXRD pentru Forma D este prezentat în Figura 1D.

Tabelul 1: Datele unui singur cristal pentru Forma D a Compusului I.

Solvent de cristalizare Apă Metodă de cristalizare Evaporare Formulă empirică C21H25F3N3O6 Greutate formulă 472,44 Temperatură 100(2) K Lungime de undă 1,54178 Е Dimensiune cristal 0,200 x 0,150 x 0,100 mm Acoperire cristal bloc incolor Sistem cristalin monoclinic Grup spaţial C2/c Dimensiuni celulă unitară a = 25,0800(7) Е α=90° b = 10,08215(13)Е β=123,714(4)° c = 20,8357(9)Е γ=90° Volum 43 82,4(3)Е3 Z 8 Densitate (calculată) 1,432 Mg/m3 Coeficient de absorbţie 1,048 mm-1 F(000) 1976

Tabelul 2: Lista maximelor XPRD ale Formei D a Compusului I

Forma D a Compusului I 2θ° Intensitate (%) 2θ° Intensitate (%) 8,5 38,7 21,9 10,0 9,7 31,4 22,4 25,5 11,9 14,2 22,7 10,6 13,8 76,8 23,0 7,5 14,0 67,4 24,1 100,0 15,4 12,5 24,3 11,8 15,5 10,4 24,7 17,5 15,8 44,5 25,6 10,4 17,0 45,5 25,9 39,4 17,3 4,2 26,1 17,1 17,7 6,8 26,4 69,6 18,0 58,7 27,0 20,9 18,7 9,0 27,5 13,1 18,9 13,4 27,8 17,8 19,3 27,1 28,4 14,6 19,8 4,7 29,1 14,6 20,0 27,8 29,6 11,2 20,8 4,3 29,8 8,2 21,4 25,1 31,9 12,4 21,6 10,6

Maximele reprezentative ale tiparului de difracţie cu raze X pentru Forma D includ maxime la aproximativ 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 şi 27,8 grade 2θ utilizând radiaţia Cu-Kα.

Tabelul 3: Lista maximelor XPRD ale Formei E a Compusului I

Forma E a Compusului I 2θ° Intensitate (%) 2θ° Intensitate (%) 8,4 100,0 19,7 14,8 9,2 9,5 20,2 19,5 9,7 28,4 20,5 27,7 9,8 69,1 20,7 8,1 10,5 15,5 21,1 15,2 11,9 12,0 21,5 20,6 12,1 37,5 22,0 13,9 12,5 8,4 22,3 11,0 13,9 48,6 22,6 25,0 14,2 89,3 22,9 8,1 15,4 17,5 23,5 11,4 15,6 8,4 24,3 43,3 15,9 33,4 24,5 52,0 16,3 26,2 24,8 11,7 16,4 23,9 25,5 13,1 16,8 19,5 26,0 23,0 16,9 20,3 26,7 64,3 17,0 19,8 27,1 14,2 17,5 6,4 27,7 11,3 17,8 7,2 28,0 11,9 18,1 33,5 28,5 23,6 18,3 57,6 29,3 10,8 18,8 6,7 29,9 16,9 19,0 10,1 30,5 8,7 19,4 15,7 32,2 12,3

Maximele reprezentative ale tiparului de difracţie cu raze X pentru Forma E includ maxime la aproximativ 9,2 şi 10,5 grade 2θ utilizând radiaţia Cu-Kα.

Tabelul 4: Lista maximelor XPRD ale Formei F a Compusului I

Forma F a Compusului I 2θ° Intensitate (%) 2θ° Intensitate (%) 8,6 25,4 22,1 23,6 10,3 12,9 23,3 10,5 12,3 100,0 23,5 5,4 12,7 6,3 24,2 29,9 14,2 6,5 25,1 9,7 14,3 4,9 25,5 9,7 15,2 2,5 25,6 10,2 16,0 4,2 26,3 6,0 17,1 42,6 26,9 26,2 19,2 15,1 27,5 7,2 19,5 4,3 28,5 5,6 20,0 15,0 29,3 8,2 20,3 5,1 30,1 17,0 20,6 34,2 31,7 7,7 21,4 6,3 32,1 7,4 21,5 10,0

Datele pentru maximele observate şi reprezentative ale Formei A a Compusului I cum au fost raportate în Carniaux US 8.697.876 sunt prezentate în Tabelele 5 şi respectiv 6, pentru referinţă.

Tabelul 5: Lista maximelor XPRD ale Formei A a Compusului I

2θ Intensitate (%) 7,67 ± 0,10 27 9,61 ± 0,10 33 11,06 ± 0,10 21 13,38 ± 0,10 23 14,07 ± 0,10 41 15,11 ± 0,10 51 15,32 ± 0,10 62 16,15 ± 0,10 44 16,39 ± 0,10 100 16,81 ± 0,10 47 18,47 ± 0,10 43 19,33 ± 0,10 61 21,51 ± 0,10 28 22,14 ± 0,10 53 23,18 ± 0,10 46 23,39 ± 0,10 46 23,56 ± 0,10 59 23,84 ± 0,10 33 24,77 ± 0,10 36 25,01 ± 0,10 24 25,91 ± 0,10 52 26,68 ± 0,10 20 28,65 ± 0,10 19 29,31 ± 0,10 12

Tabelul 6: Lista maximelor XPRD reprezentative ale Formei A a Compusului I

2θ Intensitate (%) 15,32 ± 0,10 62 16,39 ± 0,10 100 19,33 ± 0,10 61 22,14 ± 0,10 53 23,56 ± 0,10 59 25,91 ± 0,10 52

EXEMPLUL 5: Analiza comparativă a maximelor XPRD selectate pentru Formele A, D şi E

Pentru comparaţie, Figura 1E-G prezintă tiparele XPRD parţiale ale Formei D (linia albastră); Formei A (verde); Formei E (roşie). Pentru Forma A, un maxim distinctiv este remarcat la aproximativ (± 0,2° 2θ) 7,7°2θ. Pentru Forma D, maximele la aproximativ (± 0,2° 2θ) 18,7°2θ, 26,5°2θ, 27,0°2θ, 27,5°2θ şi 27,8°2θ sunt distinctive. Pentru Forma E, maximele distinctive sunt notate la aproximativ (± 0,2° 2θ) 9,2°2θ şi 10,5°2θ.

După cum s-a evidenţiat prin datele prezentate mai sus, Formele D, E, şi F ale Compusului I au fiecare un tipar XPRD unic care poate fi utilizat pentru a diferenţia fiecare din aceste forme de Forma A a Compusului I.

EXEMPLUL 6: Rezonanţă magnetică nucleară (RMN)

Spectrele RMN au fost colectate pe un instrument Bruker 400MHz echipat cu un auto-eşantiator şi controlat cu o consolă DRX400. Au fost obţinute experimente automate utilizând ICON-RMN v4.0.7 rulȃnd cu Topspin v1.3 utilizând experimente standard de încărcare Bruker. Pentru spectroscopia de non-rutină, datele au fost obţinute prin utilizarea Topspin singur. Mostrele au fost preparate în DMSO-d6, dacă nu s-a declarat altfel. Analiza off-line a fost efectuată utilizând procesorul ACD Spectrus 2014.

Aşa cum se arată în Figura 5, spectrul 1H-RMN al stării soluţiei al formelor dizolvate D sau F este consistent cu hemisuccinatul Compusului I cristalizat din metil etil cetonă (prezent la 0,03 mol echiv., 0,4 g%), prezentând 0,5 mol echivalent de acid succinic.

EXEMPLUL 7: Analize termice

(A) Calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC)

Datele DSC au fost colectate pe un instrument TA Q2000 echipat cu un auto-eşantiator cu 50 de poziţii. Calibrarea capacităţii termice a fost efectuată utilizând safir şi calibrarea pentru energie şi temperatură a fost efectuată utilizând indiu certificat. De obicei 0,5 - 3 mg din fiecare mostră, într-o tavă de aluminiu găurită cu ştift, au fost încălzite la 10°C/min de la 25°C până la 250°C. O purjare de azot uscat la 50ml/min a fost menţinută peste mostră.

DSC cu temperatură modulată a fost efectuată utilizând o rată de încălzire accentuată de 2°C/min şi parametri de modulare ai temperaturii de ± 0,64°C (amplitudine) la fiecare 60 de secunde (perioadă).

Software-ul de control al instrumentului a fost Advantage for Q Series v2.8.0.394 and Thermal Advantage v5.5.3 şi datele au fost analizate utilizând Universal Analysis v4.5A.

(B) Analiză termo-gravimetrică (TGA)

Datele TGA au fost colectate pe un instrument TA Q500 TGA, echipat cu un auto-eşantiator cu 16 poziţii. Instrumentul a fost calibrat termic utilizând Alumel şi Nichel certificate. De obicei 5 - 10 mg din fiecare mostră au fost încărcate pe o tavă DSC de aluminiu pre-tarată şi încălzite la 10°C/min faţă de temperatura ambiantă până la 350°C. O purjare de azot la 60ml/min a fost menţinută peste mostră. Software-ul de control al instrumentului a fost Advantage for Q Series v2.5.0.256 şi Thermal Advantage v5.5.3 şi datele au fost analizate utilizând Universal Analysis v4.5A.

(C) Rezultatele DSC şi TGA pentru Forma D şi Forma F.

Suprapunerile rezultatelor DSC şi TGA pentru Forma D sunt prezentate în Figura 2 şi pentru Forma F în Figura 3.

Pentru Forma D, TGA a prezentat o pierdere de 7,5 g% de la 25 -110°C, corespunzător până la 2,0 moli echivalenţi de apă, cu degradare în jur de 200°C. Analiza DSC a prezentat un debut al endotermei mari la 53,1°C (-158,2J/g), reflectȃnd pierderea de apă, un debut al exotermei mari la 92,1°C (-24,9J/g) după recristalizare, şi un debut al endotermei bruşte, reflectȃnd topirea, la 197,9°C (-119,0 J/g).

Pentru Forma F, TGA a prezentat o pierdere de 11,4 g% de la 25 -150°C, corespunzător până la 3,1 moli echivalenţi de apă, cu degradare în jur de 200°C. Analiza DSC a prezentat un debut al endotermei mari la 71,2°C (-198,4J/g), un debut al endotermei superficiale (2 maxime) la 95,7°C (-6,4J/g), un debut al exotermei superficiale (2 maxime) la 103,4°C (26,9J/g) şi un debut al endotermei bruşte la 197,8°C (-114,4 J/g), reflectȃnd topirea.

EXEMPLUL 8: Microscopie

A. Microscopie cu lumină polarizată (PLM)

A.1. Microscop cu lumină polarizată Leica LM/DM

Mostrele au fost studiate pe un microscop cu lumină polarizată Leica LM/DM cu o cameră video digitală pentru captarea imaginii. O cantitate mică din fiecare mostră a fost plasată pe o lamelă din sticlă, montată în imersie de ulei şi acoperită cu o sticlă glisantă, particulele individuale fiind separate pe cȃt posibil. Mostra a fost vizualizată cu amplificare adecvată şi lumină parţial polarizată, cuplată la un filtru de culoare falsă λ.

A.2. Microscop cu lumină polarizată Nikon LM/DM

Mostrele au fost studiate pe un microscop cu lumină polarizată Nikon SMZ1500 cu o cameră video digitală conectată la o unitate de control a camerei DS, DS-L2 pentru captarea imaginii. O cantitate mică din fiecare mostră a fost plasată pe o lamelă din sticlă, montată în imersie de ulei, particulele individuale fiind separate pe cȃt posibil. Mostra a fost vizualizată cu amplificare adecvată şi lumină parţial polarizată, cuplată la un filtru de culoare falsă λ.

B. Microscopie cu scanare electronică (SEM)

Datele au fost colectate pe un microscop Phenom Pro Scanning Electron. O cantitate mică de mostră a fost montată pe un butuc de aluminiu utilizând bandă adezivă conductoare cu două feţe. A fost aplicat un strat subţire de aur utilizând o acoperire de pulverizare (20mA, 120s).

EXEMPLUL 9: Determinarea apei prin titrare Karl Fischer (KF)

Conţinutul de apă al fiecărei mostre a fost măsurat pe un procesor de mostre la cuptor Metrohm 874 la 150°C cu un coulometru 851 Titrano utilizând reactivul de cuptor Hydranal Coulomat AG şi purjarea cu azot. Mostrele solide cȃntărite au fost introduse într-o fiolă etanşată pentru mostre. Aproximativ 10 mg de mostră au fost utilizate pe titrare şi s-au făcut determinări duplicate. Colectarea datelor şi analiza s-au făcut utilizând Tiamo v2.2.

Pentru Forma D, a fost detectată o pierdere de 7,6 g%, corespunzător până la 2,0 moli echivalenţi de apă confirmȃnd astfel forma dihidrată. Pentru Forma F, a fost detectată o pierdere de 11,6 g%, corespunzătoare până la 3,2 moli echivalenţi de apă, confirmȃnd astfel forma trihidrată.

EXEMPLUL 10: Determinarea purităţii chimice prin HPLC

Aşa cum se arată în Figura 4A, urma HPLC a Formei D a prezentat o puritate chimică de 99,93%; şi în Figura 4B, urma HPLC a Formei F a prezentat o puritate chimică de 99,95%.

Analiza purităţii a fost efectuată pe un sistem din seria Agilent HP1100 echipat cu un detector de matrice cu diode şi utilizând software-ul ChemStation vB.04.03 utilizând metoda detaliată mai jos:

Parametru Valoare Tip de metodă Fază inveră cu eluarea gradientului Prepararea mostrei 0,4mg/ml în 1:1 acetonitril:apă Coloană Supelco Ascentis Express C18, 100 x 4,6mm, 2,7µm Temperatura coloanei (°C) 25 Injecţie (µl) 5 Lungime de undă, lăţime de bandă (nm) 255, 90 Debit (ml/min) 2 Fază A 0,1% TFA în apă Fază B 0,085% TFA în acetonitril Tabel de timp Timp (min) % Fază A % Fază B 0 95 5 6 5 95 6,2 95 5 8 95 5

EXEMPLUL 11: Absorbţia dinamică a vaporilor (DVS)

Izotermele de absorbţie au fost obţinute utilizând un analizor de absorbţie a umezelii intrinsec SMS DVS, controlat prin software-ul de control intrinsec DVS v1.0.1.2 (sau v1.0.1.3). Mostra de temperatură a fost menţinută la 25°C prin controalele instrumentului. Umiditatea a fost controlată prin amestecarea fluxurilor de azot uscat şi umed, cu un debit total de 200ml/min. Umiditatea relativă a fost măsurată printr-o sondă Rotronic calibrată (interval dinamic de 1,0 - 100%RH), situată lângă mostră. Modificarea greutăţii, (relaxarea masei) mostrei ca funcţie de %RH a fost monitorizată constant prin microbalanţă (precizie ±0,005mg). De obicei 5 - 20 mg de mostră au fost plasate într-un coş din oţel inoxidabil cu plasă tarată, în condiţii ambientale. Mostra a fost încărcată şi descărcată la 40%RH şi 25°C (condiţii tipice de cameră). O izotermă de absorbţie a umezelii a fost efectuată cum s-a evidenţiat mai jos (2 scanări dând 1 ciclu complet). Izoterma standard a fost efectuată la 25°C la intervale de 10%RH pe un interval de 0-90%RH. Analiza datelor a fost efectuată utilizând Microsoft Excel utilizând suita de analiză DVS v6.3.

Parametru Valoare Adsorbţie - Scanare 1 40 - 90 Desorbţie/Adsorbţie - Scanare 2 90 - 0, 0 - 40 Intervale (%RH) 10 Număr de scanări 2 Debit (ml/min) 200 Temperatură (°C) 25 Stabilitate (°C/min) 0,2 Timp de absorbţie (ore) 6 ore de la oprire

Rezultate.

Forma D a prezentat o pierdere mare în greutate în timpul etapei 10%RH dar greutatea a fost cȃştigată imediat ce umiditatea a crescut până la 20%RH. Reziduul de la experimentul DVS a fost în principal Forma D dar au fost văzute şi unele maxime consistente cu Forma F, arătând că Forma D nu este complet stabilă la umidităţi relativ scăzute.

Forma F a prezentat o mică modificare a masei până la prima etapă 0%RH, când o pierdere de 9,6 g% (2,6 moli echivalenţi de apă) a fost observată înainte de oprirea experimentului (Fig. 7). Este probabil că întregii trei moli de apă să se poată pierde, dacă mostra a fost menţinută la 0%RH mai mult decât timpul etapei maxime de 6 ore. Când umiditatea a crescut, mostra a cȃştigat în greutate în mod constant până la 70%RH, când un câştig în greutate a fost urmat de o pierdere în greutate (tipic un eveniment de cristalizare). Apoi a cristalizat la etapa 70%RH, odată ce a cȃştigat destulă apă. Comportamentul din al doilea ciclu a fost similar dar cu o pierdere globală în greutate, consistentă cu materialul cristalizat care este materia primă dihidrat şi nu trihidrat. Acest lucru a fost confirmat prin analizarea reziduului din experimentul DVS (care a fost un solid crocant) şi a fost în principal Forma D dar cu o anumită Formă F. Aceste rezultate arată că Forma F nu este stabilă la umidităţi relativ scăzute.

EXEMPLUL 12: Solubilitatea apoasă termodinamică

Metodă. Solubilitatea apoasă a fost determinată prin suspendarea suficientă a compusului în apă pentru a da o concentraţie finală maximă de ≥23mg/ml de formă fără părinte a compusului. Suspensia a fost echilibrată la 37°C timp de 24 ore apoi s-a măsurat pH-ul. Suspensia a fost apoi filtrată printr-un filtru C de fibră de sticlă. Filtratul a fost apoi diluat cu un factor adecvat. Cuantificarea a fost prin HPLC cu referire la o soluţie standard de aproximativ 0,2 mg/ml în DMSO. Au fost injectate diferite volume de soluţii de mostre standard, diluate şi nediluate. Solubilitatea a fost calculată utilizând zonele maxime determinate prin integrarea maximului găsit la acelaşi timp de retenţie ca maximul principal în injecţia standard. Solubilitatea citată este pentru „forma fără« părinte a Compusului I.

Parametru Valoare Tip de metodă Fază inversă cu eluare de gradient Coloană Fenomenex Luna, C18 (2) 5µm 50 x 4,6 mm Temperatura coloanei (°C) 25 Injecţii standard (µl) 1, 2, 3 ,4, 5, 7 Injecţii de test (µl) 1, 2, 3, 10, 15, 20 Detecţie: Lungime de undă, lăţime de bandă (nm) 260, 90 Debit (ml/min) 2 Fază A 0,1% TFA în apă Fază B 0,085% TFA în acetonitril Tabel de timp Timp (min) % Fază A % Fază B 0,0 95 5 1,0 80 20 2,3 5 95 3,3 5 95 3,5 95 5 4,4 95 5

Rezultate

Suspendarea Formei D în apă la 37°C nu a cauzat o modificare în formă şi solubilitatea termodinamică a fost măsurată la 6,2 - 6,4mg/ml (formă liberă, corectată pentru apă şi conţinutul de contra-ioni al dihidratului hemi-succinat). Conversia la Forma F trihidrată nu a apărut la această temperatură. PH-ul soluţiei saturate nefiltrate a fost 7,0.

Suspendarea Formei F în apă la 37°C a cauzat o conversie la Forma D. Iniţial mostra a fost puternic solubilă (solubilitatea cineticilor Formei F ∼32mg/ml) dar în timp, solidul consistent cu Forma D a început să se precipite încet. Solubilitatea apoasă termodinamică a acestei mostre (Forma D) a fost măsurată după 24 ore la 8,6 mg/ml (formă liberă, corectată pentru apă şi conţinutul de contra-ioni al dihidratului hemi succinat). Nu este posibilă măsurarea valorii solubilităţii apoase termodinamice pentru Forma F la 37°C, deoarece Forma F nu este stabilă în aceste condiţii, deoarece ea se transformă în Forma D. PH-ul soluţiei saturate nefiltrate a fost 7,2.

În timp ce invenţia a fost descrisă în conjuncţie cu descrierea detaliată a acesteia, descrierea anterioară este destinată să ilustreze şi nu să limiteze domeniul invenţiei, care este definit prin domeniul revendicărilor anexate. Alte aspecte, avantaje, şi modificări sunt în domeniul următoarelor revendicări. Se va înţelege de către cei calificaţi în domeniu că diferite modificări în formă şi detalii pot fi făcute aici fără îndepărtarea de domeniul invenţiei cuprins în revendicările anexate.

Claims (9)

1. Un di-hidrat de sare hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă (Forma D) caracterizat printr-o difracţie cu raze X incluzând maxime la 18,7, 26,5, 27,0, 27,5 şi 27,8 grade 2θ, +/- 0,2 grade, utilizând radiaţia Cu-Kα.

2. Di-hidratul conform cu revendicarea 1, în care difracţia cu raze X include unul sau mai multe dintre următoarele maxime suplimentare la 8,5, 9,7, 11,9, 13,8, 14,0, 15,4, 15,5, 15,8, 17,0, 17,3, 17,7, 18,0, 18,9, 19,3, 19,8, 20,0, 20,8, 21,4, 21,6, 21,9, 22,4, 22,7, 23,0, 24,1, 24,3, 24,7, 25,6, 25,9, 26,1, 26,4, 28,4, 29,1, 29,6, 29,8 sau 31,9 grade 2θ utilizând radiaţia Cu- Kα.

3. Di-hidratul conform cu revendicarea 1, caracterizat în plus prin a avea parametrii celulei unitare la 100 Kelvin de aproximativ a = 25,08 Е, b = 10,08 Е, c = 20,84 Е, α =90°, β = 123,71, şi unghiul γ = 90°.

4. Di-hidratul conform cu revendicarea 1, produs printr-o metodă cuprinzând granularea umedă a hemisuccinatului de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă amorf.

5. O compoziţie farmaceutică cuprinzând di-hidratul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4 şi un purtător acceptabil farmaceutic.

6. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 5, în care respectivul di-hidrat este substanţial fără impurităţi.

7. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 6, în care respectivul di-hidrat are o puritate chimică mai mare de 98,0% după cum s-a determinat prin HPLC.

8. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 5, cuprinzând în plus o formă cristalină solidă anhidră de sare hemisuccinată de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă (Forma A).

9. Un dihidrat din oricare dintre revendicările 1 până la 4 pentru utilizare în tratamentul migrenei.