LV11972B - Piridazīna atvasinājums, tā iegūšanas paņēmiens un farmaceitiskā kompozīcija - Google Patents

Description

LV 11972

Description

Depuis de nombreuses annēes, des dērivēs de pyridazine ont ētē proposēs en tant que mēdicaments, notamment actifs sur le systēme cardiovasculaire ou sur !e systēme nerveux Central.

En particulier, le brevet frangais 2 510 998 et le brevet europēen 72 726 divulguent des dērivēs de pyridazine diver-sement substituēs sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 un substituant aminē de du type /

\ H

-NH - alky lene—N ou X reprēsente l’hydrogēne ou un groupe (C-| -C4)alkyle.

Le brevet europēen 74 863 dēcrit des dērivēs de pyridazine diversement substituēs sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 dudrt cycle un susbtituant aminē du type / \

-NH-A—N O \_/ ού A reprēsente un a!kylene en C2-C5.

Tous ces composēs prēsentent une activitē sur le systēme nerveux Central en tant qu'antidēpresseurs.

Selon la prēsente invention, on a maintenant trouvē des nouveaux dērivēs de la pyridazine ayant perdu leur activitē antidēpressive et ayant acquis une activitē intēressante en tant que ligands des rēcepteurs cholinergiques, en particulier Ies rēcepteurs de type Mv

Selon un premier aspect, la prēsente invention a pour objet de nouveaux dērivēs de pyridazine, choisis parmi: * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-chlorophēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{2-mēthoxyphēnyl)-5-rnēthylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{2-hydroxyphēnyl)-5-mēthiylpyridazine; * la 3-{2-pipēridino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-pipēridino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-mēthylpyridazine ; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5,6-diphēnylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-mēthoxyphēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{4-hydroxyphēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5-cyclopropyl-6-phēnylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5-isopropyl-6-(4-fluorophēnyl)pyridazine; * la 3-{2-(morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyt)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; et leurs sels avec des acides minēraux ou organiques.

Les composēs suivants šorīt particuliērement prēfērēs : la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propyl-pyridazine et ses sels ; la 3-{2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5,6-diphēnylpyridazine et ses sels.

Les sels des composēs selon la prēsente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minēraux ou organiques qui permettent une sēparation ou une cristallisation convenable desdits composēs, tēls que l'acide picrique ou l'acide oxalique, que ceux qui formerrt des sels pharmaceutiquement acceptables tēls que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogēnosulfate, le dihydrogēnophosphate, le mēthanesulfonate, le mēthylsulfate, le malēate, le fumarate, le naphtalēne-2 sulfonate. 2

Selon un second aspect, la prēsente invention concerne un procēdē de prēparation des composēs d-dessus. Selon la prēsente invention, le procēdē de prēparation des composēs ci-dessus est caractērisē en ce que l'on fait rēagir une amine de formulē R4NH2 dans laquelle R4 reprēsente un groupe 2-diēthylamino-2-mēthylpropyle ou le cas ēchēant 2-pipēridino-2-mēthyipropyie ou 2-(morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyle, avec une chloro-6-pyridazine de formulē : *3

(Π)

N—N dans !aquelle: * R3 reprēsente un propyle et Ar reprēsente un phēnyle ou le cas ēchēant un 2-chlorophēnyle, un 4-chlorophēnyle, un 4-mēthoxyphēnyle ou un 4-hydroxyphēnyle ; ou * R3 reprēsente un mēthyle et Ar reprēsente un 2-mēthoxyphēnyle ou le cas ēchēant un 2-hydroxyphēnyle, un 4-chlorophēnyle ou un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un phēnyle et Ar reprēsente un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un cyclopropyle et Ar un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un isopropyle et Ar un 4-fluorophēnyle ; et eventuellement on salifie le composē ainsi obtenu avec un acide minēral ou organique.

La rēaction de substitution de la chloro-6 pyridazine (II) par l'amine R4NH2 est effectuēe entre 100° et 150°C, ēven-tuellement en prēsence de chiorure d'ammonium. On opēre sāns solvant, ou en prēsence d'un solvant inerte comme le n-butanol. La dērivē pyridazinique selon l'invention est isolē par extraction et purifiē, par exemple, par chromatogra-phie.

Le produit ainsi obtenu est isolē, sous formē de base libre ou de sel, selon Ies techniques conventionnelles. Lorsque ledit produit est obtenu sous formē de base libre, la salification est effectuēe par traitement avec racide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre. dissoute par exemple dans un alcool tel que l'iso-propanol, avec une solution de l'acide choisi dans le mēme solvant. on obtient le sel correspondant qui est isolē selon Ies techniques conventionnelles. Ainsi. on prēpare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l’hydrogēno-sulfate, le dihydrogēnophosphate, le mēthanesulfonate. le mēthylsulfate, l'oxalate. le malēate. le fumarate, le naphta-lēne-2 sulfonate. A la fin de la rēaction, le composē selon l'invention peut ētre isolē sous formē d'un de ses sels, par exemple le chlo-rhydrate ; dans ce cas, sll est nēcessaire, la base libre peut ētre prēparēe par neutralisation dudit sel avec une base minērale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triēthytamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.

Lorsque Ar reprēsente un hydroxyphēny!e, le composē selon (Invention est obtenu k partir du composē dans lequel Ar reprēsente un alcoxyphēnyle et tous ies autres substituants ont Ies dēfinitions d-dessus, par dēalkylation en utilisant des mēthodes connues.

Les chloro-6 pyridazines (II), utilisēes comme produits de dēpart, sont prēparēes k partir des 2H-pyridazinones-3 (III) correspondantes par action d'un excēs d'oxychlorure de phosphore ē chaud, en opērant sāns solvant ou en prēsence d'un solvant inerte tel que l'acētonitrile, selon le schēma rēactionnel suivant: 3 LV 11972

Les 2H-pyridazinones-3 (lll) sorrt connues ou prēparēes par des mēthodes connues.

Ainsi, lorsque R3 est un ph<§nyle Ar1, les 2H-pyridazinones-3 sont obtenues seion la mēthode dēcrite par P. SCH-MIDT et al. dans Helv. Chim. Ada, 1954,15, 134-140, ā partir du diēthylester de l’acide malonique et d’un dērivē d1iydrazone selon le schēma rēactionnel suivant:

Ar’-CO-C-Ar II N-NH2 + CH,-C0,C-,H | 2 2 2 C°2C2H5 Ar' COOH Ar,V_/C°2C2H5 yv _* Ar /Λ 0 - 4r0"° • 1 l H 1 H

(III)

Lorsqua R3 reprēsente un radical mēthyle, propyle, isopropyle ou cydopropyle, les composēs (lll) sont preparēs ā partir d'une cētone Ar-CO-CH2R3, (1): 4

Ar-C-CH.,-R, II 2 3 Ο Ar - CHO l R, OH 3\ / COOC2H5 CH- — Γ ^ CH^ = 0 II / 0 H5C2° R, OH 4 / 2 R-, H / CH-CH ,C = C / \ / \ C C = 0 \ / -> Ar - C C \ / N — N N-N 1 H H = 0 (III) nh2nh2 A partir de la cētone i par chauffage avec le glyoxylate d'ēthyle ā une tempērature comprise entre 80 et 140°C, on obtient l'hydroxy cētoester g. Le mēlange rēactionnel brut est alors repris darīs un solvant inerte tel que le n-butanol et additionnē d'hydrate d'hydrazine. Par chauffage au reflux pendant 24 heures, on obtient la dihydro-4,5 hydroxy-4 pyri-dazinone-3 3.qui, chauffēe en milieu acide, conduit par dēshydratation ā la 2H-pyridazinone-3 (III).

Les amines R4NH2 sont connues ou prēparēes par des mēthodes connues. Ainsi, elles peuvent ētre prēparēes ē partir d'un dērivē cyanē de formulē :

CH, OH (IV)

V

CN

Par action d'une amine HNR5R6 (diēthylamine, pipēridine ou morpholine) en chauffant ā une tempērature comprise entre 40 et 80'C, ēventuellement en presence d'un sel d'acide fort tel que le sulfate de sodium ou le sulfate de magnē-sium, on preparē d'abord un composē de formulē : (V) CH3N /NR5R6 puis ce composē est hydratē par action d'un acide fort tel que l'acide sulfurique ā chaud pour obtenir l'amide corres-pondant: 5 (VI)LV 11972 /Nr5r6 \θΝΗ2

Enfin la rēduction ā chaud par un hydrure mētallique tel qu'un hydrure da bore, ou un hydrure de lithium et cfalu-minium permet cfobtenir l’amine R4NH2.

On peut ēgalement prēparer une amine R4NH2 ā partir d'un dērivē chloronitroso (VII) selon le mode opēratoīre dēcrit dans J. Prakt Chem., 1978,3211 (3), 433-451.

Cl - CH, I y C - CH,N0 I 2 CH, R5R6NH2 r6r5n C - CH I CH,

= NOH (VII) (VIII)

LiAIH,

-» R,RCN O D CH, I _ C - CH, I 2 CH3 - NH.

Le composē de formulē (VII) peut ētre utilisš sous formē d'un dimēre (VII bis), qui est obtenu par action du chlorure de nitrosyle sur l'olčfine appropriēe (IX) selon le mode opēratoire dēcrit dans J. Prakt Chem., 1965,22 (4), 123 CH-B 2 C CH3 CT3 (IX)

NOCL CH, 0 0I 3 it CL - C - CH, - N = N I 2 ch3 (VII bis) CH,I 3 CH2 - <ļ - Cl CH3

Les exemples suivants illustrent Hnvention. Les composēs sont caractšrisšs par leur point de fosion (F) exprimē en degrēs Celcius. SžempleJ.

Sesquifumarate de (di6thylamino-2 mēthy(-2 propyl)amino-3 phēnyl-6 propyl-5 pyrida2ine : SR 46559 A. A) Chloro-6 phēnyl-3 propyl-4 pyridazine. 1. Hydroxy-2 oxo-4 phēnyl-4 propyl-3 butyrate d'ēthyle.

On chauffe ā 120eC, pendant 15 heures, le mēlange de 48,67 g de valērophēnone et 45,94 g de glyoxylate d'6thyle.

Le produit brut de rēaction est utilisē tel quel pour l'opēration suivante. 2. Phēnyl-6 propyl-5 2H-pyridazinone-3. 6

On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 450 ml de n-butanol, puis on ajoute 30 g d'hydrate d’hydra-zine et chauffe au reflux pendant 24 heures.

On concentre le n-butanol sous vide. On reprend le rēsidu dans un mēlange de 300 ml d'acide acētique et 30 ml d'acide chlorhydrique concentrē. On chauffe le mēlange ā 100°C pendant 3 heures. On verse la solution dans l’eau froide et laisse cristalliser.

On essore le solide et sēche.

Poids: 44 g. F:160°C.

Rendement: 69 %. 3. Chloro-6 phēnyl-3 propyf-4 pyridazine. A 44 g de pyridazinone obtenue d-dessus on ajoute 250 ml d’oxychlorure de phosphore et chauffe k 80°C pendant 4 heures.

Aprēs une nuit ā tempērature ambiante, on concentre le milieu rēactionnel aux 3/4 puis on verse lentement le mēlange sur de la glace. On extrait 2 fois par 300 ml de dichloromēthane, sēche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue ensuite une chromatographie sur silice en ēluant par un mēlange acētate d'ēthylechlorure de mēthy-lēne (50/50, v/v). Aprēs recristallisation dans l'ēther isopropylique, on obtient 43,7 g du produit attendu. F: 60*C.

Rendement: 92 %. B) Prēparation de la diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine. 1. Diēthylarrino-2 mēthyl-2 propionitriie.

On mēlange 85,1 g de cyanhydrine de l'acētone cfistillēe et 73,1 g de diēthylamine puis on ajoute 85,7 g de sulfate de magnēsium et l'on chauffe sous lēger reflux pendant 20 heures sous agitation. On filtrē le bloc de sulfate qui s'est formē puis on le lave k l'ēther. Le fiitrat est concentrē puis distillē.

On recueille 86,6 g du produit attendu.

Rendement: 62 %.

Eb: 68-70°C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). 2. Diēthylamino-2 mēthyl-2 propionamide. A 95,9 g du nrtrile prēparē k l'ētape prēcēdente, on ajoute sous agitation 450 ml d'acide sulfurique et 70 ml d'eau et on chauffe dans un bain d'huile k 100-110°C pendant 2 heures. On verse le mēlange rēactionnel lentement, en 1 heure, dans 1,41 d'une solution d'ammoniaque ā 20 % et 400 ml d'eau en refroidissant par un bain de carboglace dans l’acētone. On extrait 3 fois par 600 ml de chlorure de mēthylēne, sēche sur sulfate de sodium et concentre.

Le produit attendu est obtenu par distillation.

Poids: 102,5 g.

Rendement: 95 %.

Eb: 134-139°C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). 3. Diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine.

On chauffe ā 45-50°C un mēlange contenant 52,4 g de l'amide prēparē k l'ētape prēcēdente et 60 ml de tētra-hydrofuranne. On ajoute sous atmosphēre d'azote, en 1 heure, 86 ml du complexe borane-dimēthylsulfure et on continue k chauffer pendant 3 heures dans un bain d'huile k 80-85'C.

Aprēs une nuit ā tempērature ambiante, on refroidit dans un bain glacē puis on ajoute trēs lentement, en 3 heures, 315 ml d'acide ch!orhydrique 6N et on chauffe ā nouveau ā 135°C pendant 3 heures. Aprēs une nuit ē tempērature ambiante. on ajoute 200 ml de soude k 30 %, tout en refroidissant le mēlange rēactionnel. On extrait 3 fois par 250 ml d'ēther puis on sēche sur sulfate de sodium et concentre.

Le produit attendu est obtenu par distillation.

Poids: 23 g.

Rendement: 48 %.

Eb = 71-73°C sous 1998 Pa (15 mm de mercure).

C)SR 46559 A

On chauffe ē 120°C pendant une nuit le mēlange de 2,5 g du dērivē chlorē obtenu ci-dessus ē l'ētape A et 4,6 g de la diamine obtenue ā l'ētape B. On ajoute 150 ml d'acētate d'ēthyle puis extrait 2 fois par 50 ml d'acide chlo-rhydrique. On alcalinise ensuite par addition de 50 ml de soude ā 30 % puis extrait par de l'acētate d'ēthyle. On lave ē l'eau salēe, sēche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue une chromatographie sur alumine en ēluant par un mēlange chlorure de mēthylēne-acētate d'ēthyle (70/30, v/v).

On obtient 3.2 g d'une huile qui cristallise. F: 75-77° C.

Rendement: 87 %. 7 LV 11972

Sesouifumarata

On reprend 3,1 g de la base obtenue prēcēdemment dans 50 ml d'acētone et on ajoute 1,6 g d'acide fumarique dans 150 ml d'acētone. On filtrs ē chaud. Le volume total recueilli (175 ml) est concentrē jusqu'ā 130 ml. On laisse cris-talliser, on filtrs Ies cristaux puis on Ies lave k l'acētone.

On obtient 4,1 g du produit attendu.

Rendement global de l'ētape E : 74 %. F = 151 *C.

Exemple2

SR 46559 A A) Chloro-6 phēnyl-3 propyl-4 pyridazine, dēcrrt ē l'exemple 1. B) Diēthylamino-2 mēthyi-2 propylamine. 1. Prēparation du composē de formulē (VII bis). 47,14 g d'isobutylēne sont dissous dans 150 ml de n-heptane, on refroidit le mēlange k une tempērature com-prise entre -10° et -20*C et Γοη ajoute 50 g de chlorure de nitrosyle. On laisse remonter la tempērature (+5“C) pen-dant 1 heure et demie puis la tempērature est portēe entre 10*C et 20°C et le mēlange est laissē sous agitation pendant 1 heure et demie. Le prēcipitē formē est filtrē, lavē ā l’heptane puis sēchē. F» 102-104*0. m: 64 g. 2. Prēparation du composē de formulē VIII: Rs = R6 = C2H5 21,7 g du composē prēparē ā l’ētape prēcēdente sont mis en suspension dans 150 ml d'alcool absolu, on ajoute 39,17 g de diēthylamine et on chauffe k 60*C pendant 6 heures. On obtient une huile qui se solid'rfie. m = 19,5 g. F > 50*C. 3. Diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine. A 50 ml d'une soiution ēthērēe du composē obtenu k l'ētape prēcēdente, on ajoute 7,01 g d1rydrurede lithium et d’aluminium en 1 heure. Aprēs 1 heure et demie d'agitation k tempērature ambiante, on porte ā reflux pendant 4 heures. Le mēlange ētant maintenu entre 0°C et -10°C, on ajoute ensuite 7,1 ml d'eau en 1 heure, 7,1 ml de soude en 30 minūtes et 21,3 ml d'eau en 30 minūtes. Aprēs 2 heures sous agitation ē tempērature ambiante, on filtrē la soiution, lave k l’ēther anhydre, sēche le filtrat sur sulfate de socfium puis concentre Ies solvants. Le produit est distillē.

Eb = 72-75“C sous 1998 Pa (15 mm de mercure). m: 4,2 g. C) On prēpare ensuite le SR 46559 A comme dēcrit ā l'exemple 1.

Erampfo 3.

Sesquifumarate de (diēthylamino-2 mēthyi-2 propyl)amino-3 (chloro-2 phēnyl)-6 propyl-5 pyridazine. SR 47863 A. 1,7 g de chloro-3 (chloro-2 phēnyl)-6 propyl-5 pyridazine et 6 ml de diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine sont chauffēs k 110*C, sous azote, pendant 20 heures.

Aprēs ēvaporation sous vide, le mēlange est repris dans le dichloromēthane et lavē avec une soiution de carbonate de sodium. La phase organique est dēcantēe, sēchēe sur sulfate de magnēsium, fiHrēe et concentrēe sous vide. Le rēsidu est chromatographiē sur gel de silice, ēluant: dichloromēthane/mēthanol 98/2.

La concentration des fractions pures foumit une huile qui est dissoute dans 10 ml de mēthanol. On ajoute de l'acide fumarique, le mēthanol est concentrē sous vide et le sesquifumarate cristallise dans l'ēther. m = 1,6 g. F = 144*C. 8

Exemole 4 (diēthylamino-2 mēthyl-2 propyl)amino-3 (mēthoxy-2 phēnyl)-6 mēthyl-5 pyridazine. 1,6 g de chloro-3 (mēthoxy-2 phēnyl)-6 mēthyl-5 pyridazine. 4 g de diēthylamino-2 mēthyl-2 propylamine et 0,36 g de chlorure d’ammonium sont cofondus k 120°C et le mēlange rēactionnei est laissē ē cette tempērature pendant 24 heures.

Le mēlange est refroidi k tempērature ambiante, extrait k l'acētate d'ēthyle et lavē avec une solution aqueuse satu-rēe de chlorure de sodium.

La phase organkjue est dēcantēe, sēchēe sur MgSO^ filtrēe et concentrēe sous vide.

Le rēsidu est chromatographiē sur alumine, ēluant: acētate d'ēthyle +2 % de triēthylamine.

La concentration des fractions pures fournit le produit attendu. La structure est vērrfiēe par l'anaiyse du spectre de RMN.

Exemole 5 (diēthylamino-2 mēthyl*2 propyl)amino-3 mēthyl-5 (hydroxy-2 phēnyl)-6 pyridazine. SR 96376. 1 g du produit obtenu prēcēdemment k l'exemple 4 est mis en solution dans 50 ml d'acide bromhydrique k 48 % et le mēlange est chauffē ē reflux pendant 48 heures. Aprēs ce temps, le mēlange rēactionnel est concentrē sous vide, le rēsidu est alcalinisē avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et la solution est extraite au dichloromē-thane. La phase organique est dēcantēe, sēchēe sur MgS04, filtrēe et concentrēe sous vide.

Le rēsidu est chromatographiē sur alumine. ēluant: acētate d'ēthyle/mēthanol 9/1 + 2 % de triēthylamine.

La concentration des fractions pures fournit un rēsidu qui est recristallisē dans de Hsopropanol. m = 200 mg. F »159,2“C.

Exemoles6ž 16 A) En opērartt comme indiquē dans l'exemple 1A, mais en faisant varier la cētone de dēpart, on obtient Ies chloro-6 pyridazines rēunies dans le tableau 1. 9 LV 11972

Tableau 1

R1 R2 R3 Constantes physiques H H -CHpCHpCH^ F : 52-53°C. Cl (4) H -ch3 F : 178-18Q°C Cl (4) H -CH?CHpCH^ F : 95°C 0CH3 (4) H -CHpCHpCH-^ F : 68-69°C H H " CH3 F : 123-124°C H H phenyle F : 115°C H H cyclopropyle F : 119°C F (4) H isopropyle F : 89-90°C Cl (2) H - CHpCHpCH^ huile, RMN* 0CH3 (2) H - CH3 RMN* * RMN : L'analyse du spectre de RMN permet de confirmer la structure des composes ci-dessus. B) A partir des dērivēs chlorēs du tableau 1, en faisant varier Ies amines NH2R4 utilisēes, on obtient, en suivant le mode opģratoire de l'exemple 1, Ies composēs selon l’invention rassemblēs dans le tableau 2 d-dessous. 10

Tableau 2

R 3

R R 5 6 X> 1 3 2 NH-R, *¥

N— N N° SR Sel ou base N° Ex R1 R2 R3 R4 F ^H3z—v Di chlorhy- 46729A Ct (4) H CH3 CH2-?-"0 drate 6 ČH3 240-242°C 46732A H H nC3H7 1« «I sesqui- 7 fumarate 159-161°C iH3 /C2H5 ch-c-h' 2 1 \ CH3 C2H5 Fumarate 46733A 8 CL (4) H CH3 138-140°C 47020A H H CH3 ·· · sesquifuma- 9 rāte 161°C 47047A H H phēnyle Η «1 fumarate 10 193°C 47054A Ct (4) H nC3H7 ·· · sesqui- 11 fumarate 1 152-154°C 47068 i 1 OCH3 (4) H nC3H7 •1 M 65-66°C base 12 11 LV 11972

Tableau 2 (suite)

N° SR Set ou base N° Ex R1 R2 R3 R4 F 47069A 13 OH (4) H ne,"? ch3 .c2h5 CH2l< CHj C2H5 bromhydrate 179-181°C 47097A H H cyclo- II M sesqui- 14 propyle furnarāte 158-160°C 47098A F (4) H isopropyLe ·· II sesqui- 15 fumarate hēmihydrate 143-145°C 47138A 16 H H nC3H7 CH, 1 —S. CH2ĪNw0 CH, sesqui-fumarate 149-151°C

Les praduits selon i’invent'on orrt ētē ētudiēs en ce qui concerne leurs propriētēs pharmacologiques et en particu-lier en ce qui concerne leur affinitē pour les rēcepteurs cholinergiques muscariniques de type Mļ et M2.

In vitro, les composēs selon llnvention ont ētē essayēs suivant la tedinkļue dēcrite par Watson J.D. et ai. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en ce qui concerne leur affinitē pour les rēcepteurs de type M-, et selon la technique dēcrite par Hammer R. et al. (Nature, 1980,2g3,90-92) et Hulme E.C. etal. (Molecular Pharmacology, 1978,14,737-750), en ce qui concerne leur affinitē pour les rēcepteurs de type M2.

Les composēs selon llnvention prēsentent une bonne affinitē pour Ies rēcepteurs de type M-ļ et une spēcificitē mar-quēe pour les rēcepteurs centraux de type M1 vis-ā-vis des rēcepteurs de type M2. A titre d’exemple, le composē SR 46559 A a montrē une concentration inhibitrice 50 exprimēe en micromoles de 0,11 et 2,2 respectivement sur les rēcepteurs M1 et M2.

De mēms, le composē SR 47047 A a montrē des concentrations inhibitrices 50 de 0,04 et 0,9 respectivement sur les rēcepteurs Mi et

In vivo, les composēs selon llnvention ont ētē essayēs sur le tēst des rotations induites par la pirenzēpine intras· triatale dēcrit par Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987,93,489-493) modifiē en ce que l'administration des pro-duits par voie orale a eu lieu 4 heures avant, au lieu de 30 minūtes avant, llnjection de pirenzēpine. A la dose de 3 mg par kg de poids corporei, les produits selon llnvention inhibent fortement le nombre des rotations induites par la pirenzēpine. Ainsi ā titre d'exemple, le composē SR 46559 A inhibe de 78 % les rotations induites par la pirenzēpine. 12

De plus, Ies composēs selon l’invention se sont montrēs actifs sur Ies tests d'ēvitement passif chez le rat, dēcrit par JarvikM.E. et al. dans Psychol. Med., 1967,21,221-224 etparVVorms P. etal. darīs Psychcpharmacol., 1989.98.286-288.

Ainsi, d'aprēs Ies rēsultats de ces tests, Ies produits selon l'invention s'opposent ā l'amnēsie induite par la scopo-larnine administrēe par voie intrapēritonēale k 0,5 mg/kg et ā l'amnēsie induite par la pirenzēpine administrēe par voie intrapēritonēale ē 75 mg/kg. Par exemple, le SR 46559 A prēserrte respectivement une dose efficace 50 de 0,25 mg/kg per os et de 0,027 mg/kg per os dans chacun de ces tests.

Par aiileurs, certains composēs selon l'invention ont ētē ētudiēs dans plusieurs modeles prēdictifs d'une activitē anti-dēpressive comme le tēst de la nage forcēe dēcrit par Porsolt et al. (Arch. Intem. Pharmacodyn., 1977,229.327-336) et le tēst d'antagonisme de la ptflse k la rēserpine dēcrit par Gouret et al. (J. Pharmacol. (Paris), 1977, 2. 333-350). Le SR 46559 A notamment s'est montrē inactif dans ces tests k des doses variant de 0,1 k 10 mg/kg per os.

Enfin, Ies composēs selon l'invention n'ont mis en ēvidence aucun signe de tcocicitē aux doses oū ils sont actifs.

Par suite. Ies composēs selon l'invention peuvent ētre utilisēs en tarit que mēdicaments.

Les rēsultats indiquēs montrent que Ies composēs selon llnvention prēsentent une bonne affinitē pour Ies rēcep-teurs muscariniques et une bonne activitē dans les tests d'amnēsie induite par la scopolamine ou la pirenzēpine. Ils permettent d'envisager rutilisation des produits selon l'invention dans tous les cas ou se manifestē un dēficit choliner-gique et notamment pour le traitement des troubles mnēsiques cognitifs, des syndromes dēgēnēratifs liēs k la sēnes-cence et aux dēmences sēniles.

Selon un autre de ses aspects, la prēserrte demande concerne donc les compositions pharmaceutiques contenarrt au moins un des composēs selon llnvention ou un de leurs sels en tant qu'ingrēdient actif.

Dans les compositions pharmaceutiques de la prēsente invention pour l'administration orale, sublinguale, transder-mique ou rectale, les ingrēdients actifs ci-dessus peuvent ētre administrēs sous formē unitaire d'administration, en mēlange avec les supports pharmaceutiques dassiques, aux ēfres humains notamment pour le traitement des troubles mnēsiques cognitifs ou des syndromes dēgēnēratifs. Les formēs unitaires d'administration appropriēes comprennent les formēs par voie orale, ielies que les comprimēs, les gēluies, les poudres, les granulēs et les Solutions ou suspen-sions orales, les formē d'administration sublinguale et buccale, les formēs d'administration sous-cutanēe, intramuscu-laire ou intraveineuse et les formēs d'administration rectale.

Afin d'obtenir i'effet dēsirē, la dose de prindpe actif peut varier entre 0,5 et 500 mg par jour.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 ā 100 mg dlngrēdient actif en combinaison avec un support pharma-ceutique. Cette dose unitaire peut ētre administrēe 1 ā 5 fois par jour.

Lorsqu'on prēpare une composition sciide sous formē de comprimēs, on mēlange l'ingrēdient actif principa! avec un vēhicule pharmaceutique, tel que la gēlatine, l'amidon, le lactose, le stēarate de magnēsium, le talc, la gomme ara-bique ou analogues. On peut enrober les comprimēs de saccharose ou d'autres matiēres appropriēes ou encore on peut les trarter de telle sorte qu’ils aient une activitē prolongēe ou retardēe et qu1ls libērertt d'une fagon continue une quantitē prēdēterminēe de principe actif.

On obtient une prēparation en gēluies en mēlangeant l'ingrēdient actif avec un diluant et en versartt le mēlange obtenu dans les gēluies molles ou dūres.

Les poudres ou les granulēs dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrēdient actif en mēlange avec des aģents de dispersion ou des aģents mouillants, ou des aģents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de mēme qu'avec des ēdulcorants ou des correcteurs de goCrt.

Pour une administration rectale, on recourt k des suppositoires qui sont prēparēs avec des liants fondant k la tem-pērature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyēthylēneglycols.

Pour une administration parentērale, on utiiise des suspensions aqueuses, des Solutions salines isotoniques ou des Solutions stēriies et injectables qui contiennent des agerrts de dispersion et/ou des mouillants pharmacologique-ment compatibles, par exemple le propytēneglycol et le butyfēneglycol.

Le principe actif peut ētre formulē ēgalement sous formē de microcapsules, ēventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. A titre de prēparation galēnique, on peut prēparer des gēluies contenant: SR 46559 A 0,010 g

Lactose 0.050 g

Stēarate de magnēsium 0,005 g en mēlangeant intimement les ingrēdients ci-dessus et en versant le mēlange dans des gēluies de gēlatine dūre. 13 LV 11972

Revendications

Revendicatfons pour Ies Etats contractants suivants: AT, BE, CH, U, DE, DK, FR, GB, IT, LU, NL, SE 1. Dērivē de la pyridazine, choisi parmi: * la 3-(2-di6thylamino-2-m6thylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-(2-di6thylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-chlorophēnyl)-5-propyfpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-m6thoxyphēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(2-hydroxyph6nyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-pipēridino-2-mēthylprapyl)amino-6-(4-chlorophēnyl)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-pipēridino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine; * la 3-(2^iēthylamino-2-mēthylpropyl)arnino-6-(4-chlorophēnyi)-5-mēthylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-mēthylpyridazine; * la 3-{2-diēthylaminO'2-m6thylpropyl)amino-5,6-diph6nylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-{4-chlorophēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-(2<liēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-mēthoxyphēnyl)-5-propylpyridazine ; ’ la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-6-(4-hydroxyphēnyl)-5-propylpyridazine; * la 3-(2-diēthylarnino-2-m0thylpropyl)arnino-5-cyclopropyl-6-phēnylpyridazine; * la 3-(2-diēthylamino-2-mšthylpropyl)amino-5-isopropyl-6-(4-fluorophēnyl)pyridazine ; * la 3-(2-{morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyi-5-propylpyridazine; et leurs sels avec des acides minēraux ou organiques. 2. Dērivē selon la revendication 1, qui est la 3-(2<liēthylarnino-2-mēthylpropyl)amino-6-phēnyl-5-propylpyridazine ou l’un de ses sels avec des acides minēraux ou organiques. 3. Dērivē selon la revendication 1, qui est la 3-(2-diēthylamino-2-mēthylpropyl)amino-5,6-diphēnylpyridazine ou l'un de ses sels avec des acides minēraux ou organiques. 4. Procēdē de prēparation des dērivēs selon la revendication 1, caractērisē en ce que l’on fait rēagir une amine de tormule R4NH2 dans laqueile R4 reprēsente un groupe 2-diēthylamino-2-mģthylpropyle ou le cas ēchšant 2-pipēri-dino-2-mēthylpropyle ou 2-(morpholin-4-yl)-2-mēthylpropyle, avec une chloro-6-pyridazine de formulē:

Cl (Π) dans laquelle: * R3 reprēsente un propyle et Ar reprēsente un phēnyle ou le cas ēchēant un 2-chlorophēnyle, un 4-chlorophē-nyle, un 4-mēthoxyphēnyle ou un 4-hydroxyphēnyle ; ou * R3 reprēsente un mēthy!e et Ar reprēsente un 2-mēthoxyphēnyle ou le cas ēchēant un 2-hydroxyphēnyle, un 4-chlorophēnyle ou un phēnyle; ou * R3 reprēsente un phēnyle et Ar reprēsente un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un cyclopropyle et Ar un phēnyle ; ou * R3 reprēsente un isopropyle et Ar un 4-fluorophēnyle; et ēventullement on saldie le composē ainsi otrtenu avec un acide minēraJ ou organique. 5. Composition pharmaceutique, caractērisēe en ce qu'elle corrtient comme principe actif un dērivē selon l'une quel-conque des revendications 1 ā 3. 14 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5. caractžrisēe en ce qu'elle contient comme prindpe actif le dērivē selon la revendication 2. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractērisēe en ce qu'elle contient comme prindpe actif le dērivē selon la revendication 3. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 ā 7, caractērisže en ce qu’eile com-prend de 0,1 ā 100 mg de prindpe actif par unrtē de dosage. 15 LV 11972

RESUME

Noveaux dērives de la pyridazine de formulē: *3

dans laquelle: R3 represente un alkyle, cycloalkyle ou aryle;

Ar represente un aryle; A represente un substituant aminē, un procēde de prēparation des composes ci-dessus et

Ies compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composes selon l’invention.

Claims (8)

1 LV 11972 Izgudrojuma formula 1. Piridazīna atvasinājums, kas ņemts no rindas: 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-fenil-5-propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(2-hlorfenii)>5-propilpiridazTns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(2-metoksifenil)-5-metilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(2-hidroksifenil)-5-metilpiridazīns; 3-(2-piperidino-2-metilpropil)amino-6-(4-hlorfenil)-5-metilpiridazīns; 3-(2-piperidino-2-metilpropil)amino-6-fenil-5-propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metiIpropil)amino-6-(4-hlorfeniI)-5-metilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-fenil-5-metilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5,6-difenilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(4-hlorfenil)-5-propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-6-(4-metoksifenil)-5-propilpiridazTns; 3-(2-dietiiamino-2-metilpropil)amino-6-(4-hidroksifenil)-5“propilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5-ciklopropil-6-fenilpiridazīns; 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5-izopropil-6-(4-fluorfenil)piridazTns; 3-[2-(morfolin-4-il)-2-metilpropil]amino-6-fenil-5-propiipiridazTns, un šo savienojumu sālis ar neorganiskām vai organiskām skābēm.

2. Atvasinājums pēc 1. punkta, proti 3-(2-dietilamino-2-metiipropil)amino-6-fenil-5-propilpiridazīns vai tā sāls ar neorganisku vai organisku skābi.

3. Atvasinājums pēc 1. punkta, proti 3-(2-dietilamino-2-metilpropil)amino-5,6-difenilpiridazīns vai tā sāls ar neorganisku vai organisku skābi.

4. Paņēmiens atvasinājumu pēc 1. punkta iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka amīnu ar formulu R4NH2, kur R4 ir 2-dietilamino-2-metiipropilgrupa, vai, attiecīgi, 2-piperidino-2-metilpropilgrupa vai 2-(morfolin-4-il)-2-metilpropilgrupa, apstrādā ar 6-hlorpiridazīnu ar formulu: 2 kurā: R3 ir propilgrupa un Ar ir fenilgrupa, vai, attiecīgi, 2-hlorfenilgrupa, 4-hlor-fenilgrupa, 4-metoksifenilgrupa vai 4-hidroksifenilgrupa, vai arī R3 ir metilgrupa un Ar ir 2-metoksifenilgrupa, vai, attiecīgi, 2-hidroksifenil-grupa, 4-hlorfenilgrupa vai fenilgrupa, vai arī R3 ir fenilgrupa un Ar ir fenilgrupa, vai arī R3 ir izopropilgrupa un Ar ir 4-fluorfenilgrupa, iegūto savienojumu pēc tam neobligāti pārvērš sālī ar neorganisku vai organisku skābi.

5. Farmaceitiska kompozīcija, kas atšķiras ar to, ka tajā kā aktīvā viela iekļauts atvasinājums pēc jebkura no 1. - 3. punktam.

6. Farmaceitiska kompozīcija pēc 5. punkta, kas atšķiras ar to, ka tajā kā aktīvā viela iekļauts atvasinājums pēc 2. punkta.

7. Farmaceitiska kompozīcija pēc 5. punkta, kas atšķiras ar to, ka tajā kā aktīvā viela iekļauts atvasinājums pēc 3. punkta.

8. Farmaceitiskā kompozīcija pēc jebkura no 5. - 7. punktam, kas atšķiras ar to, ka tā satur 0,1 - 100 mg aktīvās vielas vienā zāļu formas vienībā.