LU85245A1 - Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides - Google Patents
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Description
? La présente invention a pour objet de nouveaux composés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes et pour le traitement des infections fongiques chez l'homme.
5 La présente invention concerne en particulier les
composés azoliques de formule I
ru q 10 I .1 (t) iu CHo -CH-N-C-Ra
ci h L
A' 15 dans laquelle
Rl et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un - groupe aliphatique, arylique ou hêtéroarylique éventuellement substitués, Ri pouvant aussi représenter l'hydrogène, R3 et R4 représentent l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe 20 aliphatique éventuellement substitué qui est éventuellement lié par l'intermédiaire de S, 0, S0 ou SO2, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
L'invention concerne plus particulièrement les composés 25 formule I dans laquelle , Rl et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle, ou un groupe aralkyle, aralcényle, hêtéroaryle ou aryle éventuellement substitués, Ri pouvant également représenter l'hydrogène, , 2 - R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur 5 ou alcoxy inférieur portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe phényle, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués, et X représente N ou CH, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 10 Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels
Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R2 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle, un groupe aralkyle, aralcényle, hétéroaryle ou aryle 15 non substitués ou portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes cyano, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy inférieur, amino éventuellement acylé, (alkyl inférieur)-amino éventuellement acylé, di(alkyl inférieur)amino et amino cyclique portant 20 éventuellement un second hétéroatome et éventuellement acylé,ou un goupe phényle, phénoxy ou hétéroaryle, tout groupe amino cyclique, phényle, phénoxy, alcynyle inférieur ou hétéroaryle éventuellement présent comme substituant pouvant être à son tour substitué par un autre groupe tel que R2 ou R3.
25 R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre . l'hydrogène ou un halogène, et X représente N ou CH; sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Les groupes et restes alkyle présents contiennent de 30 préférence de 1 a 10 atomes de carbone, spécialement de 1 a 7 atomes de carbone. Les groupes alkyle inférieurs contiennent de préférence s de 1 a 4 atomes de carbone et les groupes alcényle et alcynyle 3 ; inférieurs contiennent de préférence de 2 a 4 atomes de carbone. Les groupes alkyle formant pont contiennent par exemple de 1 a 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes alcényle formant pont contiennent de 2 a 4 atomes de carbone, 5 spécialement 2 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 a 6 atomes de carbone. Le groupe aryle signifie de préférence un groupe phényle. Le groupe hétéroaryle est de préférence un cycle a 5 ou 6 chaînons et peut représenter par exemple un groupe pyridyle ou thiényle. Lorsque R2 10 signifie un groupe aryle non substitué, il peut s'agir par exemple . du groupe phényle ou naphtyle. Les groupes aralkyle et aralcényle non substitués signifient de préférence respectivement un groupe phénylalkyle et phénylalcényle. Le groupe hétéroaryle est de préférence un cycle a 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs 15 hêtéroatomes choisis parmi S et N, et signifie par exemple un groupe thiényle ou pyridyle. Les groupes aryle, aralkyle, aralcényle et hétéroaryle peuvent également porter un ou plusieurs substituants; comme exemples de substituants appropriés on peut citer les halogènes tels que le chlore, le brome, l'iode et le fluor, et les 20 groupes alkyle en C1-C4, spécialement méthyle, ami no éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alkyle, spécialement par un groupe méthyle, en particulier diméthylamino, ou phényle. Un groupe ami no cyclique qui peut contenir un second hétéroatome, par exemple l'azote, ou un hêtérocycle peuvent aussi chacun servir de 25 substituant. Tous ces substituants (sur R2) peuvent à leur tour être encore substitués par les substituants susmentionnés.
R3 et R4 peuvent représenter par exemple un halogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle 30 inférieur ou alcoxy inférieur portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe phényle, ou un groupe ^ phényle ou phénoxy éventuellement substitués, de préférence l'hydrogène ou un halogène.
4 ; Un groupe particulier de composés comprend les composés de formule I dans laquelle
Rl et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle, alcényle, 5 aralcényle, hétéroaryle ou aryle, les groupes hétéroaryle et aryle pouvant éventuellement être substitués, Ri pouvant aussi représenter l'hydrogène, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle 10 inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkylthio i inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou alcoxy inférieur portant un ou plusieurs atomes d'halogène, ou un groupe phényle ou phénoxy éventuellement substitués et X représente N ou CH, 15 sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel on acyle un composé de formule II
20 Γ)
CH« - CH - NH
à 25 dans laquelle Ri, R3, R4 et X sont tels que définis plus haut.
La réaction est effectuée selon les méthodes habituelles, 30 par exemple en faisant réagir le composé de formule II avec un halogénure d'acide portant le groupe R2 approprié. On opère dans un i solvant, par exemple une base organique ou minérale qui peut en même 5 temps servir comme agent fixant les acides, tel que la pyridine, et éventuellement avec addition d'un accélérateur d'acylation tel que la 4-diméthylaminopyridine. La réaction peut également être effectuée en faisant réagir le composé de formule II avec un ester 5 activé de l'acide portant le groupe R2. La réaction peut par exemple être effectuée avec un thio-ester 2-pyridylique dans un solvant inerte tel qu'un di- (alkyl inférieur)ami de d'un acide carboxylique tel que le diméthylformamide, a la température ambiante.
Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon 10 les méthodes habituelles et être récupérés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Les produits de départ de formule II sont en partie nouveaux et peuvent être préparés comme suit: a) lorsque Ri est autre que l'hydrogène, spécialement un groupe 15 alkyle, on transforme un composé de formule III
U*
Ch2 - C = 0 (IH) ù R3 R4
en une base de Schiff correspondante de formule IV
g CH, - C * NR,' 2 λ 1 (IV) - » ή κ3 4 4 que Ton réduit ensuite, ou 6 -·- b) lorsque R\ représente l'hydrogène, on fait réagir un composé de
formule V
fi—N
O
VN
5 CH2-CH-Y (V) ù, K3 r4 avec un azidure, par exemple UN3, et on réduit le composé de 10 formule VI ainsi obtenu Ç CH, - CH - N, 2 JL 3 (VI)
A
K3 R4 X, R3 et R4 étant tels que définis plus haut dans les formules III à VI, R11 ayant la même signification que Ri excepté 20 l'hydrogène et représentant spécialement un groupe alkyle, et Y représentant un halogène, en particulier le chlore.
Ces procédés sont effectués selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit dans les exemples. Les produits peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes 25 habituelles ou peuvent être directement mis a réagir lorsque cela convient.
Les produits de départ de formule III et V et les agents d'acylation sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés analogues aux procédés connus et/ou a ceux décrits dans les exemples 30 suivants.
Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques, en particulier des propriétés antimycosiques, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour 7 , combattre les infections et les maladies provoquées par les mycètes.
Cette activité antimycosique a été mise en évidence dans des essais in vitro, par exemple dans des essais de dilution en série sur la forme mycélienne de Candida albicans selon la méthode décrite par 5 J. van Cutsem et coll., dans Mykosen, 24, 596-602 (1981), a des concentrations comprises entre environ 0,05 et 12,0 jjg/ml, et dans des essais in vivo, par exemple par action systémique, après administration par voie orale de doses comprises entre environ 1 et 25 mg/kg a des rates chez lesquelles on a provoqué une infection 10 intra-vaginale avec Candida albicans.
Grâce a ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, en particulier comme anti- -fongiques.
Pour leur utilisation en thérapeutique comme 15 antifongiques, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre 70 et 2000 mg, avantageusement en » doses fractionnées 2 â 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 17,5 a 1000 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
20 Les composés peuvent être utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides chimiothéra-peutiquement acceptables, par exemple sous forme de chlorhydrate, d'hydrogéno-fumarate ou de naphtalène-l,5-sulfonate. Ces sels ont le même ordre d'activité que les bases libres.
25 L'invention concerne donc également les composés de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable, pour l'utilisation comme , médicaments, notamment comme antifongiques. L'invention comprend également un médicament contenant, comme substance active, un 30 composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimiothérapeutiquement acceptable.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques 8 contenant la substance active en association avec des diluants ou véhicules chimiothérapeutiquement acceptables et, éventuellement, avec d'autres excipients. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, topique, intraveineuse ou parentérale 5 sous forme de comprimés, de capsules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables. De telles compositions font aussi partie de 1'invention.
Les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en 10 agriculture, sont aussi appropriés pour combattre les champignons 4 phytopathogènes. Cette activité fongicide a été mise en évidence, entre autres, dans des essais in vivo contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, 15 le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium, les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oïdiums (par exemple E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne.
20 Les significations préférées des substituants Ri, R2, R3, R4 et X, sont les suivantes: R]_ = a) T hydrogène ou b) un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe méthyle R2 = a) un groupe alkyle a chaîne droite ou ramifiée, spécialement 25 ayant de 1 a 7 atomes de carbone b) un groupe aralkyle, spécialement un groupe phénylalkyle éventuellement substitué c) un groupe aralcényle, spécialement un groupe phénylalcényle d) un groupe hétéroaryle de préférence a 5 ou 6 chaînons 30 contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S et/ou
N
e) un groupe aryle non substitué, spécialement un groupe phényle ou naphtyle 9 f) un groupe aryle (spécialement un groupe phényle) portant 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur, ami no et dialkylamino g) un groupe aryle substitué par un groupe phényle qui peut 5 lui-même porter 1 ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, et les groupes alkyle inférieur, ami no et dial kylamino h) un groupe aryle substitué par un groupe amino cyclique qui peut contenir un second hétéroatome, par exemple 10 l'azote, et qui peut lui-même être substitué par un groupe carbamoyle (y compris mono- ou dialkylcarbamoyle,, aroyle, alcanoyle, aralkyle ou alkyle i) un groupe aryle substitué par un groupe hétéroaryle j) un groupe aryle substitué par un groupe alcynyle qui peut 15 lui-même être substitué par un groupe aryle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, a) 1'hydrogène ou b) un halogène
X = a) N
20 b) CH.
Les combinaisons de significations particulières des substituants susmentionnés sont tout particulièrement préférées.
Un groupe de composés particulièrement préféré est celui comprenant les composés de formule I dans laquelle 25 Ri représente l'hydrogène, R2 représente un groupe alkyle en C1-C79 un groupe phényle ou naphtyle non substitués, un groupe hétéroaryle non substitué a 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S et N, un groupe (phényl)-alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par 30 de l'halogène, un groupe styryle non substitué ou substitué par de l'halogène, un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur et dialkylamino, un groupe phényle substitué par un groupe phényle lui-même éventuellement substitué par de l'halogène, par un groupe 10 alkyle inférieur ou par un groupe dialkylamino, un groupe phényle substitué par un groupe amino cyclique qui peut contenir de l'azote comme second hétéroatome et qui peut lui-même être substitué par un groupe phénylalkyle, phénacyle, phényle, carbamoyle (y compris 5 mono- ou dialkylcarbamoyle) ou alkyle, un groupe phényle substitué par un groupe hétéroaryle ou un groupe phénylalcynyle substitué par un groupe phényle.
R3 et R4 représentent l'hydrogène ou un halogène et X représente N ou CH, 10 sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Les composés particulièrement préférés dans ce groupe sont ceux dans lesquels R2 représente un groupe phényle substitué. -Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en 15 degrés Celsius.
----7- / / / y y 11
Exemple 1 N-piva1oyl-l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl )-ëthylamine On dissout 1 g de l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)êthylamine dans de la pyridine, on ajoute 470 mg de chlorure 5 de pivaloyle et, éventuellement, un équivalent de 4-diméthylamino-pyridine et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit complète (environ 1 heure). On élimine le solvant sous vide dans un évaporateur rotatif, on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on lave la 10 phase organique, on la sèche et on l'évapore dans un évaporateur rotatif, ce qui donne le composé du titre à l'état brut. On purifie » le produit par cristallisation dans un mélange d'isobutyl-mêthyl- cëtone et d'éther di-isopropylique, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 84-88°.
15 Exemple 2 N-Ç4-(4-chiorophënyl)benzoy13-1-(2,4-dichlorophënyl)-2-(1H-imidazole- 1- yl)éthylamine
On agite à la température ambiante 1,6 g de thio-ester 2- pyridyliquede l'acide 4-(4-chlorophényl)benzoique et 1,26 g de 20 l-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazole-1-yl)ëthylamine dans 50 ml de diméthylformamide, jusqu'à ce que la réaction soit complète (environ 1 heure). On élimine le solvant sous vide et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique, on la sèche et 25 on la concentre sous vide. Après cristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient te composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 246-250°.
En procédant d'une manière analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2, on peut obtenir les composés suivants : 12 »
Ex- R, R- R, R. X P°int de __1__2_ 3 4 fusion 3 H -C(CH3)3 2-Cl 4-C1 N 139-140° 4 CH3 2-Cl 4-C1 N 144-145° 5 H -C6H5 2-Cl 4-C1 N 218-220° 6 H /—\ r1 2-Cl 4-C1 CH 188-191° “W // 7 CH, " CH, ' 2-C1 ’ 4-Cl CH huile ! > > 8 H ~CH=CH-/ .\ 2-Cl 4-C1 CH 170-173° . \W/ 9 H —/. \\— CH, H H CH 195-196° \\ // 3 *· · · 10 H /—\ _ H H CH 195° -\w/-F | 11 H ___ H ί H CH 205-206°
_H II
12 H _ptr '/=\ H ! H CH 166-167°
2—\\_// I
13 H -(C^)2_.^“\ H H CH 151-152° • 1' · 14 H -CH(CH3)2 H H CH 191-194° j i 15 H h H CH 152-154° j i ï 3 -x\ //-O- j 17 H _/;-\\_ch 2-Cl 4-C1 CH 214»
\—/ 3 I
• — * i 18 H ___ 2-Cl 4-Cl CH 180° |
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Point de ^x* ______^_ * fusion 19 H if^1 2-C1 4-Cl CH 219° !
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20 H 2-C1 4-Cl CH 144° 21 | H n-C7H15 2-Cl 4-Cl CH 105° { 22 h _ /ΓΛ._//~\\ 2-Cl 4-Cl CH 151° \— / \-/ « —MM * · · 23 ’ h - // \\- F 2-Cl 4-C1 CH ; 173° v— / —· ; : !
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15 Sprectres RMN
Ex^ Spectre 1 6,8-7,5(m,6H); 6,4(d,large;NH)· 5,56 (qua, J = 6,5 Hz, 1H); 4,4 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 1,18 (s, 9H).
20 6 7,1-7,8 (m, 5H); 7,0 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 5,75 (qua, J = 6,5 Hz, 1H); 4,48 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
7 6,9-7,7 (m, 6H); 5.5 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H); 4,9 (dd, J = 9 et 14 Hz, 1H); 4,4 (dd, J = 14et 6 Hz, 1H); 2,75 (s, 3H); 2,02 (s, 3H).
25
Les produits de départ peuvent être obtenus comme suit : „ A) l-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H -imidazole-l-yl)ëthylamine (pour les exemples 1,2,6,8,17 I 24, 26 à 28, 31, 34 à 36, 40, 41 et 45). On agite pendant 2 heures à 90° 17,6 g de l-(2,4-dichloro-30 phényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)chloroéthane et 3,8 g d'azidure de lithium dans du diméthylformamide.On ajoute ensuite de l'eau, on élimine au maximum le solvant sous vide et on répartit le 16 résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène.On lave la phase organique, on la sèche et on la concentre sous vide.
Le l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)azido-éthane brut ainsi obtenu (valeur Rf en chromatographie en couche 5 mince identique au produit de départ, mais avec une forte bande IR à 2100 cm est hydrogéné sous pression normale dans un appareil à hydrogénation avec 1 g de Pd/C (10¾) et de l'acide acétique glacial comme solvant. Le solvant est éliminé au maximum sous vide et le résidu est dilué dans de l'eau. On 10 secoue la phase aqueuse acide avec du chlorure de méthylène, on l'alcali ni se avec une solution de soude caustique et on l'extrait à nouveau avec du chlorure de méthylène. Cette phase organique est lavée, séchée et évaporée.On transforme le composé „ du titre en dichlorhydrate,ce qui donne un produit cristallisé; 15 F=227-240° après cristallisation dans un mélange éthanol/éther.
Spectres RMN : 7,2-7,55 (m, 4H); 7,08 (t, J=lHz, 1H); 6,94 (t, J=THz, 1H); 4,72 (dd, J=8 + 4Hz, 1H); 4,08 (AB - partie d'un système ABX, = 14Hz, = 4Hz, JßX = 8 Hz, 2H); l,2-i;9 (large, NH,,).
20 B) l-(2,4-dichlorophënyl)-2-(1H-l,2,4-triazole-1-yl)éthylamine ( pour les exemples 3, 5, 25,29, 30, 32 et 33)
Le produit du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite sous A); F = 107-110°.
C) N-mëthyl-l-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)éthylamine 25 (pour les exemples 7 et 16).
a ) 2,4-di chl oro^g-[l H-imi dazol e^l ^yl j^méthy 1 açëtoghënonimi ne Dans un autoclave on chauffe pendant 16 heures à 90° 18 g de a-(lH-imidazole-l-yl)-2,4-dichloroacétophénone et 30 ml d'une solution à 30¾ de méthylamine dans de l'alcool.On évapore 30 le mélange réactionnel, ce qui donne la base de Schiff à l'état brut que l'on utilise'directement pour la réaction suivante.
b) N-mëthyl-1-(2,4-dichlorophënyl]-2-[lH-i>midazo^e-^yl]éthyl-amine_ 17
On dissout 18,9 g de 2,4-dichloro-a-(lH-imidazole-l-yl )-N-méthylacétophënonimine brute dans du méthariol, on ajoute une goutte d'une solution alcoolique de mëthyl-orange et une solution alcoolique d'acide chlorhydrique jusqu'à 5 changement de coloration. Après addition de 4,44 g de NaCNBHg, on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante et à pH 3-4 (après 2 autres additions d'acide chlorhydrique alcoolique). On évapore ensuite le mélange dans un ëvaporateur rotatif et on répartit le résidu entre du chlorure de më-10 thylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
On sèche la phase organique et on l'évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice (chlorure de méthylène / éthanol 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile.
15 Spectre RMN : 7,44 (m, 2H) ; 7,33 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 3,8-4,5 (système ABM, = 14 Hz, =4Hz, JßM = 8 Hz, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6-2,1 (large, NH).
D) N-mëthyl-l-(2,4-dichlorophënyl)-2-(1H-1,2,4-triazole-l-yl)éthyl-amine (pour l'exemple 4) 20 On opère de manière analogue à celle décrite sous C); F = 71-72°.
Spectre RMN : 7,96 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 4,1-4,6 (m, 3H); 2,26 (3, 3H); 2,0 (large, NH).
E) Thioester 2-pyridÿlique de l'acide 4-(4-chlorophényl)benzo?que 25 (pour 1'exemple 2)
On agite pendant 2 heures à la température ambiante un mélange de 5 g d'acide 4-(4-chlorophênyl)benzoïque, de 10,4 g de triphénylphosphine et de 8,8 g de 2,2'-dithiopyridine dans 80 ml de chlorure de méthylène. On élimine ensuite le solvant 30 sous vide, on dissout le résidu dans un peu d'éthanol et on ajoute de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Peu de temps après, le produit cristallise. Après éssorage et séchage, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 153-160°.
A, 18 F) 1-(4-carboxyphêny1)-4-diméthy1carbamoy1pi pêrazi ne (pour l'exemple 35) a) I”£4-ëthoxycarbonylghën^l}-4-dimëth^lcarbamo^lgigêrazine A une solution de 4,4 g de l-(4-éthoxycarbonylphënyl) 5 pipërazine dans du chloroforme chauffée à 50°, on ajoute goutte à goutte 2,04 g de chlorure de diméthylcarbamoyle et on chauffe le mélange résultant pendant 2 heures au reflux. On élimine le solvant sous vide, on ajoute au résidu 60 ml d'une solution aqueuse de 30¾ de NaOH et on agite le 10 mélange pendant une demi-heure à la température ambiante avec 200 ml de toluène . On sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore. On purifie le résidu par filtration sur gel de silice (chlorure de méthylène / v éthanol 9/1), ce qui donne le composé du titre sous forme 15 de cristaux incolores fondant à 79-83°.
On chauffe pendant 3 heures au reflux 2,4 g de 1-(4-éthoxycarbonylphényl)-4-diméthylcarbamoy!pi pêrazi ne dans un mélange de 70 ml d'éthanol, de 8 ml d'eau et de 20 0,8 g de NaOH. On acidifie ensuite le mélange réactionnel, on le secoue avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut est utilisé directement pour la réaction suivante.
25 G) 4-benzyl-l-(4-carboxyphényl)pipêrazine (pour l'exemple 34) a) 4-benzyl^l;[4-éthoxycarbon^lghényl} pêrazine
Pendant une heure, on chauffe à 100° 5 g de 1-(4-éthoxycarbonyl phényl )pipërazine, 5,9 g de K2C03 et 3,6 g de bromure de benzyle dans du dimêthylformamide. On élimine le 30 solvant sous vide et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore dans un évaporateur rotatif. Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut est utilisé directement 19 i* pour la réaction suivante. Rf = 0,9 (êluant : CF^CI^A^HbOH = 9/1).
b ) ^:^0^1il:(l:£Ê^2^0!3§0yl)PiPÊüÈ?i0Ê
On procède de manière analogue à celle décrite 5 sous Fb); F = 221-229°.
H) 4-benzoyl-1-(4-carboxyphényl)pipërazine (pour l'exemple 41)
On procède de manière analogue à celle décrite sous G).
a) 4-benzoyl:l:[§-éthoxycarbonylphényl]pipërazin^ 10 F = 127-132°.
* b) 4-benzoyl:l:[4-carboxyghényl2pigérazin^
Le produit est utilisé directement pour la réaction suivante.
I) l-(2,6-dich1orophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)éthylamine 15 (pour les exemples 42 I 44).
a) 2,6-dichloro-a-bromoacêtoph^
On dissout 50 g de 2,6-dichloroacétophénone dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et on ajoute ensuite 0,5 gde chlorure d'aluminium finement pulvérisé' . Sous bonne agita-20 tion et sous bon refroidissement par de la glace, on ajoute ensuite goutte à goutte 41,6 g de brome en l’espace de 15 minutes. L'addition terminée, on élimine le solvant sous vide, ce qui donne une masse jaune semi-solide que l'on utilise directement pour la réaction suivante.
25 Spectre RMN (CDC13) = 4,44 (2H, s, CH2Br); 7,3-7,5 (3H, m, phënyle substitué).
b) a:[lH-imidazole-l-yl]-2,6-dichloroacëtophénone A 30 g de 2,6-dichloro-a-bromoacétophénone brute dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 22,9 g d'imi-30 dazole et on laisse réagir pendant 24 heures à la tempéra ture ambiante. Pour le traitement ultérieur, on verse le mélange réactionnel dans environ la quantité double d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de 20 sodium, on élimine le solvant dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sur gel de silice 60 avec un mélange 7/1/4 de dich!orométhane, de méthanol et d'éther de pétrole bouillant à 60 - 80°. On obtient ainsi 5 une huile incolore visqueuse qui est homogène selon la chromatographie en couche mince.
Spectre RMN : 5,15 (2H, s, CH^); 7,02 (1H, t); 7,14 (1H, t) + 7,58 (1H, t); noyau imidazole; 7,40 (3H,s, phényle substitué).
10 c) ^{IH-lmidazole^l^ll^l^iZje^diçhloroghënylléthangl
On dissout 20 g de a-(lH-imidazole-l-yl)-2,6-dichloro-acétophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute à la température ambiante et sous bonne agitation 2,95 g de NaBH^ et on continue d'agiter pendant encore 4 heures à la température 15 ambiante. Pour le traitement ultérieur, on décompose l'excès d'hydrure avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique dilué, on dilue avec de l'eau et on élimine la plus grande partie de l'éthanol sous vide. On secoue le résidu avec du dichloromëthane et une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 on sèche sur NagSO^ et on évapore. Après chromatographie sur gel de silice 60 (mélange 7/1/4 de di ch1orométhane, de méthanol et d'éther de pétrole bouillant à 60-80° ), on obtient des cristaux incolores fondant à 137-141°.
♦ d) 2-£IH-imidazoIe-l-y22zlzi.?»6-dichloropjiënylJi-l-méthanesulfo- 25 nyl_oxyéthane A une solution de 12,8 g de 2-(lH-imidazole-l-yl)-l-(2,6-dichlorophényl)éthanol dans 50 ml de dichloromëthane anhydre, on ajoute successivement, sous refroidissement avec de la glace, 5,03 g de triëthylamine et 5,7 g de chlo-30 rure de méthanesulfonyle. Après avoir agité pendant 5 heures, on secoue le mélange avec du dichloromëthane et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on l'évapore sous vide et on 21
Chromatographie le résidu sur gel de silice 60 avec le même éluant que celui utilisé sous le . On obtient ainsi une huile incolore visqueuse.
Spectre RMN : 2,70 (3H, s,CH3S02); 4,42 + 4,50 5 (2H, dq, partie AB- d'un système ABX, 0Aß = 14 Hz, CH2); 5,76 (1H, dd, partie X, = 14 Hz, -CH0-); 6,97 (1H, t, J = 1Hz); 7,10 (1H, t, J = 1Hz) + 7,51 (1H, t, J = 1 Hz); noyau imidazole; 7,20 - 7,45 (3H, m, phényle substitué).
10 e) 2-{lH-imidazole=l =yl]-l-_(Z,6-dichloroghënyl}-l-azidoéthane *
Sous bonne agitation, on chauffe pendant 4 heures à i 100° un mélange de 12,9 g de 2-(lH-imidazole-l-yl)-1-(2,6- dichlorophênyl)-l-méthanesulfonyloxyêthane, de 3,77 g d'azi-dure de sodium et de 2,45 g de chlorure de lithium dans 15 25 ml de diméthylformamide anhydre. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on l'extrait avec de l'éther , on lave la phase ëthérêe avec une solution saturée de chlorure 'de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore dans un évaporateur rotatif. Les cristaux incolores ainsi 20 obtenus ( F = 45-49°) sont utilisés directement pour la réaction suivante sans purification ultérieure, f) 2-(lH-imidazole;l;yl}-l-(2,6-dichlorophênyl}éthyla^
On dissout 7 g de 2-(IH-imidazole-1-yl)-1-(2,6-di-chlorophényl)-l-azidoéthane dans 70 ml de pyridine et on • 25 ajoute autant d'eau de telle sorte que la solution demeure encore limpide. A une température de 35-40°, on fait ensuite passer de l'acide sulfhydrique pendant 30 minutes. Après deux heures supplémentaires, on chasse l'excès d'acide sulfhydrique en faisant barboter de l'azote, on élimine 30 la pyridine sous vide et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N. On secoue le mélange avec du dichlorométhane et une solution aqueuse à 20% de NaOH, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur suTfate de sodium et 22 on T évapore. Le résidu visqueux, incolore,ainsi obtenu est utilisé directement pour la réaction suivante.
Spectre RMN : 1,96 (2H, b, -NH^); 4,42 (2H, d, J = 7 Hz, -CH2); 5,06 (1H, t, J = 7Hz, -CH); 6,97 (1H, b), 5 7,04 (1H, b) + 7,50 (1H, b) : noyau imidazole ; 7,10 - 7,40 (6H, m).
J) l-(4-chlorophényl)-2-(lH-imidazole-l-yl)-éthylamine (pour l'exemple 38)
On procède de manière analogue à celle décrite 10 sous I); le dichlorhydrate fond à 262-270°.
* K) l-(4-chlorophényl)-2-(lH-l,2,4,-triazole-l-yl)éthylamine * (pour l'exemple 39)
On procède de manière analogue à celle décrite sous I; le dichlorhydrate fond à 214-220°.
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