LU85106A1 - Derives benzylideniques alkyles,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Description

* 1

La présente invention concerne des dérivés benzylidéniques alkylés, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l’invention répondent à la formule (I) f1

» ,. X OH

vO

Çï=N-{CH,) -COR, 1 z n z X7—V-. |) 2 j *3 ··: 10 dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12, : ΚΊ représente un radical alkyle ou alcënyle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical NH2, oh, OM (m = métal alcalin ou ) 15 alcalinoterreux) , : X^, X2 et X^ représentent chacun, indépendamment l’un de l'au- - tre un atome d’hydrogène, un atome d'halogène, le radical i mëthoxy ou un radical (C^_4)alkyle droit ou ramifié.

Les composés préférés de l’invention sont ceux qui répondent 20 ä la formule ! i Q-*’ 25 *2 ! 2 \ 5 dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus et plus particulièrement les composés dans lesquels X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle, X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle, est un atome d.’hydrogène , lO et parmi ceux-ci les composés de choix sont ceux dans lesquels n est égal à 3 et est un radical éthyle, n-propyle, n-bu- tyle ou n-hexyle.

4

Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'inven-j tion de la manière suivante * ! 15 on fait réagir une benzophënone de formule (II)

xrOC

I f=0 (II) I 20 \ -Îl-Xo

I J

ï avec un composé de formule (III) ! H2N-(CH2)n-COR2 (III) I _ éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate ; 1 25 à une température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que le I . mëthanol, l’éthanol ou le mélange mëthanol/toluène, en pré- [ sence d'une base telle que l'ëthylate ou le mëthylate ce l· sodium. Les composés (I, R2~KH2) peuvent être également pre- ! parés à partir des composés (I., R2 = OH) par amidification I 30 par le carbonyldiimidazole et l’ammoniac.

I A

• 3

Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées, par exemple, selon le schéma réactionnel suivant : X- f1 Γ1 F1 rlu

. Jy A

ΓΊ^) ch2ci2 ll^JJ

A- Y A1C1- ou hu

3 x2 J

RjL '' JL 0H * 10 *0^ <II> ! ^

Les exemples suivants illustrent l'invention.

15 Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.

Exemple 1 ^[(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène} amino^j -4 butanamide.

^ = 5-C1 X2 = 4-Cl X3 = H- n = 3 Rx = n-C3H? R2 = NH2J

120 1. (chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthanone.

A une solution agitée de 21 g (0,123 mole) de phénol (I)

Jr / 25 (l) / if t _ 4 * dans 1/3 1 de chlorure de méthylène, on ajoute 17,15 ml (0,123 mole) de triethylamine et on chauffe à reflux. On arrête le chauffage et introduit lentement dans la solution, de façon à maintenir le reflux 21,54 g (0,123 mole) de chlo-5 rure d’acide (II) oCr' ° (n) dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. Ensuite, on 10 chauffe à reflux pendant 8H. On laisse les produits en con tact pendant la nuit. Puis on ajoute à la solution 500 ml d’eau froide. On décante et lave la phase organique 1 fois avec 250 ml d’une solution saturée de bicarbonate de sodium et 1 fois avec 250 ml d’eau.

15 On sèche la .phase organique sur MgS04, filtre et évapore à sec le filtrat. On obtient une huile qui cristallisé par trituration dans 120 ml d’éther de pétrole.

On filtre, essore et redissout les cristaux dans 300 ml d’éther de pétrole à 1·'ébullition. On traite pendant 15 mn 20 en agitant avec 2 g de charbon végétal, on filtre à chaud j et concentre le filtrat jusqu’à'un volume d’environ 150 ml.

Par refroidissement, l’ester cristallise. On le filtre, essore et sèche au dessiccateur.

, F = 49-50°C

25 Sous une hotte bien ventilée, on chauffe à 100°, en agitant, 29,7 g (0,096 mole) de chloro-4 benzoate de (chloro-4 propyl-2)-! phênyle et y ajoute par portions, en 10 mn, 29,7 g (0,223 j mole) de chlorure d’aluminium. Puis on chauffe au bain d’huile, en agitant toujours, jusqu'à 160° et reste 15 mn à cette tem-30 përature avant de laisser le milieu réactionnel se refroidir jusqu’à 50°. On refroidit alors à la carboglace pendant 1E, on brise le solide obtenu et le broie finement au mortier. Ensuite, on hydrolyse le complexe, sous forme de poudre, en le versant peu â peu dans un mélange fortement agité de 1 1 [ 35 d'eau, 500 g de glace et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré 11 5

On extrait avec en tout 3 1 de chlorure de méthylène, on lave la couche organique avec 500 ml d'eau, décante, sèche sur MgSO^, filtre et concentre le filtrat jusqu'à un volume d'environ une centaine de ml. Le produit brut est alors purifié 5 par passage sur colonne de 700 g de silice en ëluant avec 3 1 de chlorure de méthylène. Les bonnes fractions sont séchées sur MgSO^, on filtre et évapore à sec le filtrat. L'huile obtenue cristallise dans 150 ml d'éther de pétrole. On filtre i K sur fritté, essore et sèche au dessiccateur.

i 10 F = 55-56°C

2. £[(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phënyl) Xchloro-4 phényl) méthylène3 aminoJ-4 butanamide.

On évapore à- sec (bain à 100°) un mélange de 6,2 g (0,020 mole) î| de la cétone obtenue précédemment, 3,05 g (0,022 mole) de ü 15 chlorhydrate d'amino-4 butanamide et de 1,25 g (0,22 mole) ' de mëthylate de sodium dans 600 ml de mëthanol. Puis on in-> troduit dans le ballon 600 ml d'éthanol et on évapore à sec dans les mêmes conditions. On évapore à nouveau 600 ml d'éthanol, sous pression réduite à la fin de l'évaporation.

20 Le résidu dissous dans 300 ml de chlorure de méthylène est lavé avec 100 ml d'eau. On décante, sèche la phase organique sur MgSO^, filtre et évapore à sec sous pression réduite.

;! Le solide obtenu est dissous dans 15 ml d'acétate d'éthyle ï \ chaud. On xntroduit dans la solution environ 100 ml d'éther 25 (jusqu'à l'apparition d'un léger trouble). Par refroidissement, ' l'amide (IX) cristallise. On filtre sur fritté, lave avec !; . 20 ml d'éther, essore et sèche au dessiccateur chauffant à 60°.

[i

! F = 130-131°C

! ,/L. .

ij r*

S

6

Exemple 2 Acide £|]( chloro-5 hydroxy-2 ëthyl-3 phënyl)(chloro-4 phényl) méthylène^ amino J -4 butanolque et son sel ! de sodium.

jXj^S-Cl X2=4-C1 X3=H n=3 R^C^ R2=OH et 0Na] i 5 1. (chloro-5 hydroxy-2 ëthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mëthanone.

En procédant de la même manière que dans l'exemple 1.1., mais en remplaçant le chloro-4 n-propyl-2 phénol par le chloro-4 éthyl-2 phénol, on obtient le chloro-4 benzoate de chloro-4 ! 10 ëthyl-2 benzyle que l'on fait réagir avec du chlorure d\alu- | minium, dans les mêmes conditions. La benzophénone fond à ! 47-49°C.

i ! I 2. Acide (chloro-5 hydroxy-2 ëthyl-3 phényl)(chloro-4 I phényl) méthylène^] amino^j -4 butanolque et son sel de sodium.

15 Dans·, un ballon de 1 1, on introduit 9 g (3.10*”^ mole) de la benzophénone, obtenue précédemment, 350 ml de méthanol, 3,23 g ! (3,1-10 mole) de GABA et 1,72 g (3.10 mole) de méthylate ! de sodium.

ί On porte à reflux pendant 4 heures et ajoute à nouveau 1,6 g ; 20 (1,5-10 ^ mole) de GABA et 0,85 g (1,5-10 ^ mole) de méthylate I · * j de sodium.

I On porte à nouveau 4 heures à reflux, évapore à sec, reprend t ! le résidu par 2,5 1 d'eau et acidifie à pH=4 par addition d'a- ί ! eide citrique. On extrait par 2 x 350 ml de dichlorométhane, ; ' 25 réunit les phases organiques, les lave par 400 ml d'eau, les ' sèche sur Na2 S04, filtre et évapore à sec.

| Le résidu est amené sur fritté par de l’éther de pétrole, î ! essoré et séché au dessiccateur sous vide.

Le produit est récristallisê dans de l’éther diisopropylique.

j

30 F = 131-132°C

, % A 4,5 g d'acide en solution dans 100 ml de méthanol, en ajoute ‘ 15,7 ml d'une solution 0,748 N de méthylate de sodium. On évapore le méthanol à 80°C, évapore ensuite 100 ml d'éther, ! amène sur fritté par l'éther, essore et sèche au dessiccateur / 35 sous vide le sel de sodium.

7

Exemple 3 Acide (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène]amino^-4 butanoïgue et son sel de sodium.

[χχ = 5-Cl X2 = 4-Cl X3 B H n = 3 ÎL^t-C^ R2=OH et ONa 5 1. (chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) mëthanone.

1.1. A une solution de 57 g (0,309 mol) de chloro-4 tertiobu-tyl-2 phénol, de 32,3 g (0,32 mol) de triéthvlamine et de 3,7 g (0,03 mol) de diméthylamino-4 pyridine dans 800 cm d'ë-10 ther, on ajoute goutte à goutte une solution de 56 g (0,32 mol) de chlorure de p-chloro-benzoyle dans 200 cm3 d'éther.

Après 6 h d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on ajoute 500*cm3 d'eau.

La phase organique est lavée par une solution de carbonate de 15 sodium puis à l'eau.

Après séchage sur MgSO^ et évaporation, on obtient un résidu que l'on recristallise dans de l'éther de pétrole.

Le composé de formule

Cl— COO-^) Cl 20 fond à 103 - 104°C.

1.2. Dans un réacteur photochimique "Hanovia” équipé d’une r lampe à mercure de 100 watts, on introduit une solution de 4,5 g (0,0139 mol) de l'ester précédant dans 2COcm3 de benzène : ' pur.

• 25 On irradie sous agitation magnétique et sous atmosphère d'azote durant 32 heures.

Après évaporation du benzène, le résidu est chromatographië sur colonne afin d'isoler le produit (Kieselgel 40 Kerck ; êluant : éther de pëtrole/chlorure de méthylène 9/1). y 30 La fraction pure est distillée au tube à boules.

A

On obtient la "(chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phënyl) (chloro-4 phënyl) méthanone. ,

F = 86,5 - 7°C

12. Acide ^(chloro-5 hydroxy-2 tertiobutyl-3 phënyl) 5 (chloro-4 phënyl) méthylène]] aminoj -4 butanoîque et son sel de sodium.

I! A 25 cm3 d’une solution d’ëthylate de sodium contenant 1,3 mmol I de sodium, on ajoute 0,128 g (l,24ximol) d’acide amino-4 jj butyrique et 0,4 g (1,24 mmol) de (chloro-5 hyâroxy-2 tertio- ! 10 butyl-3 phënyl)(chloro-4 phënyl)méthanone.

s On distille 15 cm^ d’alcool assez lentement, et ajoute 10 cm"* | d’éthanol absolu puis redistille 15 cm^ d’alcool.

1· 3 | Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans 20 cm d’eau et on acidifie par de l’acide citrique à pH = 4.

ä fj 15 On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l’eau et 4 I seche sur sulfate de sodium.

I Après évaporation de l’extrait, le résidu est recristallisé I dans de l’heptane, puis lavé au pentane.

1 F = 118 - 9°C et F = 125 - 6eC

'1; ! 20 A une solution de 1 g (2,45 mmol) de l'acide dans 10 cm3 % fi d'éthanol absolu, on ajoute 7,23 cm3 d'une solution éthanoli- f · que ‘d’ëthylate de sodium à 0,332 mol/litre (soit 2,4 mmol).

i Après évaporation à sec, l'huile est dissoute à froid dans I - 3 |; ‘ 10 cm de cyclohexane. Le sel de sodium cristallisé lentement.

f"

I 25 Après filtration et lavage par le pentane, séchage & 100°C

i sous vide pendant 8 heures, on obtient le sel.

t .

I F = 245°c (déc.) I-; Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in- ! yention préparés à titre d'exemples.

ii' t TABLEAU (I) 9 V&- 5 C = N-(CH2)n-COR2 (I) LJ—*2 . - X3

Composé η Χχ X2 x3 R r2 f(°C) 1 3 5-Cl 4-C1 H n~C3H7 NH2 130-131 10 2 3 5-Cl 4-C1 H C2H5 NH2 128-130 j ' 3 3 5-Cl 4-C1 H C2H5 ONa >250 I 4 3 5-Cl 4-C1 H C^ OCa/2 245 (dec) 1 5 3 5-Cl 4-C1 H C2H5 OMg/2 165-175 | . 6 3 5-Cl 4-C1 H n-C^ ONa 207-209 .

13 7 2 5-Cl 4-C1 ' H C„Hc NH- 190-19 2

ZD Z

8 3 5-Cl 4-C1 H n-CcE.., OH 61.5-62

b JL J

9 2 5-Cl 4-C1 H n-C6H13 KH2 130,5-131 I 10 2 5-Cl 4-C1 H n"C6H13 ONa 181-182 11 1 5-Cl 4-C1 H n-C,H10 NH_ 132-133 b xd z 20 12 . 3 5-Cl 4-C1 H n-C6H13 NH2 92-92,5 i 13 2 5-CH3 4"CH3 K c2H5 NH2 167-168 j 14 1 5-Cl 4-CH3 H n“c6K13 ONa 200-201 ; : 15 3 5-Cl 4-CH 3 H n"c6Hi3 NH2 1-20,5-121 16 1 5-Cl 4-C1 H n-C.K-, - ONa 204-205 j b JLd I 25 17 3 5-Cl 4-Cl H n-C.H. NH_ 116-117 ; 4 9 2 | 18 2 5-Cl 4-Cl H n-C„H- NH0 153-155 i / j 7 2 î / i r /< i ' 10 TABLEAU I (suite. 1) «

Composé η X·^ X2 X3 R2 F(eC) 19 3 5-CH_ 4-CH- H C0Hc NH_ 110-111 20 3 5-CH 2 4-CH3 H C2H5 ONa 215 5 21 2 5-Cl 4-Cl H n-C3H7 ONa >250 22 2 5-Cl 4-Cl H i-C.H_ ONa 244(dec) 4 9 23 3 5-Cl 4-Cl H i-^Hg NH2 105-107 24 3 5-Cl 4-CH3 H n-C3H? ONa 200-202 25 2 5-Cl 4“CH3 h n_C3H7 NH2 146-147 10 26 2 5-Cl 4-CH3 H n-C6H13 NH2 139,5-140 i 27 1 5-Cl 4-Cl H n-C.^ ONa 210-212 28 2 5-CH3 4-CH3 H C2H5 ONa 195 29 1 5-Cl 4-Cl H n-C^g NH2 142-142,5 j ; 30 2 5-Cl 4-Cl ' H n-C4Hg ONa 202-204 1- 31 1 5-Cl 4-Cl H n-C^ ONa 180-1B5 32 2 5-Cl 4-Cl H n-C^ ONa >250 (dec) I : 33 3 5-Cl 4-CH3 H n-C3H7 NH2 114-115 34 1 5-Cl 4-CH3 H n-C6H13 NH2 144,5-145 35 2 5-Cl 4-CH3 H iî-C6H13 ONa 19 6-19 7 I ' 20 36 4 5-Cl 4-Cl H n-CgHg NH2 145-146 37 3 5-Cl 4-Cl H n-C^ OH 96,5-9 7,7 38 4 5-Cl 4-Cl H n-C^ ONa 190-196 39 3 5-Cl 4-Cl H i-C^ ONa 13c

I: L

< TABLEAU I (suite 2) 11

Composé η X2 &2 F(°c) 40 1 5-Cl 4-Cl H n-C3H? NH2 145-146 41 2 5-Cl 4-Cl H i-C^g NH2 147-148 5 42 3 5-Cl 4-CS 3 H i-C4Hg ONa >250 43 2 5-Cl 4-Cl H n-C4Hg NH2 136,5-137,5 44 3 5-Cl 4-CH3 H i-C4Hg ONa 140-144 45 1 5-Cl 4-CH3 H i-C4Hg ONa >250 ; 46 2 5-Cl 4-CH3 H i-C4Hg NH2 130 et 138 : ' 10 47 3 5-Cl 4"CH3 h NH2 123-124 48 3 5-Cl 4-CH3 H n-C5H13 OH 69-70 49 3 5-F. 4-Cl H :H^-CH=CH2 NH2 116,1 50 3 5-Cl 2-Br H :H2-CH=CH2 NH2 115,7-116,8 : 51 3 5-Cl 4_CH3 h n"C4Hg 0H 119-120 15 52 1 5-Cl 4-CH3 H n-C4Hg NHj 142-143 53 1 5-Cl 4-CH 3 H n-C4Hg ONa 201-203 54 2 5-Cl 4"CH3 H n-C4H9 ONa 211-213 I ! 55 3 5-Cl 4-CH3 H n-C^g NH2 113,5-114,5 j ' 56 1 5-Cl 4-0^,. H C^ ONa 249-250 20 57 3 5-Cl 4“c2Hi H C2H5 ONa >225 135,5-136,5 ; 58 1 . 5-Cl 4-CH3 H i-C4Hg NH2 et'155#5' I 59 2 5-Cl 4—C2Hi , H 0Na 256-257 j · 60 3 5-Cl 4~C2H,i H C2K5 NH2 162-163 ! / il TABLEAU I (suite 3) 12

Composé η X^ X2 X3 ^2 F(°C) 61 2 5-Cl 4~CH3 h nC4H9 KH2 143-144 ' 62 3 5-Cl 4-CH3 H C2H5 NH2 143-145 5 63 2 5-Cl 4_CH3 h c2H5 ^2 171-173 64 2 5-CH 2 4-nC3H7 H C^ ONa 212-213 65 1 5-CH 2 4-nC3H? H C2H5 ONa 177T178 66 3 5-CH3 4-nC3H? H C2H5 ONa 170 67 1 5-CH3 4-nC3H? H C2H5 NH2 132-133 10 68 3 5-CH3 4-nC3H7 H C2E5 NH2 135-136 69 2 5-CH3 4-nC3H7 H NH2 163-164 70 1 5-Cl 4-c2H5 H C2H5 nh2 139-140 ; 71 2 5-Cl 4_C2H5 H C2H5 nh2 146-147 72 3 5-Cl 4-Cl . H iC^ NH2 166-167 15 73 3 5-Cl 4-Cl H t-C^ NH2 153-154 74 2 5-Cl 4-Cl H C2K5 ONa 265-267 75 3 · 5-Cl 4-Cl H t-C4Hg ONa 245(âec) ; 76 3 5-Cl 4-CH3 H C2H5 ONa 238-240 . 77 2 5-Cl 4_CH3 h c2H5 0Na 258-260 CH " 20 78 3 5-Cl 4-Cl H -CH^ 3 NH_ 135-136 nch=ch2 79 3 5-CH3 4“CH3 H t-C4Hg NH2 136-137 1 80 3 5-Cl 4-Cl H -CP<^|CH OH 141-142 2 81 3 5-Cl 4-iC3H7 H C2H5 KH2 15.6-157 / /{ t 13 TABLEAU I (suite 4) »

Composé η X2 ^3 ^ ^2 F(6C) 82 3 5-CH3 4-CH3 H t-C4H9 ONa 271-273 83 3 5-C1 4-Cl H i-C3H7 Oïîa 190 (déc.) ς 84 3 5-CH- 4-CH, H t-C.Hn OH 153-154 85 2 5-Cl 4_CH3 h C2H5 oh 145-147 86 3 5-Cl 4-CH_ H C-H_ OH 114-116 Ô Δ i> I 87 3 5-Cl 4-Cl H t-C.H_ OH 118-119 4 9 88 2 5-Cl 4-Cl H OH 148-150 10 89 3 5-CH- î-nC_H_ H C-H_ OH 85-86 3 3 7 2 5 90 1 5-CH- î-nC_H- H C0Hc OH 152-153 3 0 1 Δ Ό 91 2 5-CH- î-nC_H_ H C-Hc OH 94-95

D J / Z D

92 2 5-Cl 1-C-Hc H C-H,, OH 105-106 2 5 2 5 93 3 5-Cl Î-C-Hc H C0H_ OH 83-84 2 5 2 5 15 94 1 5-Cl 5“C2H5 h C2H5 0H 179-180 95 2 5-Cl 4-CH3 H n-C4Hg OH 118,5-119,5 96 1 5-Cl 4"CH3 H n-C4Hg OH 158(âec) 97 1 5-Cl 4-CH3 H i-C4Hg OH 163(dec) 98 3 5-Cl 4-CH_ H i-C.H- OH 115-116 ! 3 4 9 20 99 3 5-Cl 4-CH- H i-C*H. OH 126 et 136 3 4 9 100 3 5-Cl 4-Cl H i-C.H- OH 103-104 4 9 101 4 5-Cl 4-Cl H n-C4Hg OH 123-123,5 102 2 5-Cl 4-CH3 H n-CgH^ OH 130-130,5 103 2 5-Cl 4-Cl H n-C^ OH 130-131 ί 25 104 1 5-Cl 4-Cl H n-C.H- OH 162-162,5 ! / 49.

r / 1 . _________________ ______ ί ? i - 14 - TABLE I ( Suite 5 .) .

> CQnposà n Xx x2 X3 R1 *2 F (°C) ! 105 2 5-Cl 4-Cl E n-C^Hg OH 171-172 105 2 5-CH3 4-CH3 H C2H5 OH 132-133 5 107 1 5-Cl 4—Cl H n-C^ OH 175-176

108 3 5-Cl 4-CH3 E n-C3H7 OH 107-lOE

109 2 5-Cl 4-Cl H i-C^ 0H 160-163 ! 110 2 5-Cl 4-Cl E n-C_S7 OH 119-121 111 3 5-CH3 4-CH3 H C2H5 OH 115-116 I ‘ 10 112 1 5-Cl 4—Cl ’ H n-CgH^ OH 156-157 113 1 5-Cl 4-CH3 E u-C6H13 OH 14 6-14 6.5 ! j 114 2 5-Cl 4-Cl H n-CgH^ OH 145.5-150 115 3 5-Cl 4-Cl H τι-C^ OH BB.5-51 ; 116 3 5-Cl 4-Cl ' H C^ OH 131-132 ! 15 117 5 5-Cl 4-Cl H n-C^ OH 114-115 ... 118 4 5-Cl 4-Cl H n-C3H7 OH 128-129 I * 119 4 5-Cl 4-CH H n-c H- OH 130-131

! j37 J

î 120 5 5-Cl 4-CH- H n-C H OH 101-102 I 3 3/ I 121 5 5-Cl 4-C2H5 H c?H5 0H 114-114 ! 122 4 5-Cl 4-C„Hc H C-Hc OH 107-106 ·: έ 5 Z 5 ! 123 4 5-Cl 4-Cl H C_Hc OH 79 ; z b 124 5 5-Cl 4-Cl H C^ OH 94-95 ' /-- t 15

Les benzophénones de départ (II) sont représentées dans le tableau II suivant.

TABLEAU II

5 X.°h ; î r--------- ----- — ------- ! Composé Χχ X2 ' Caractéristiques

I 5-Cl 4-Cl n_C3H7 F=55-56°C

; 10 2 5-Cl 4-Cl C0Hc F=47-49°C

3 5-Cl 4-Cl n-CcH huile Eb=204°C

b ±J (0,lTorr)

4 5-CH3 4“ch3 . C2H5 F=38-39 °C

5 5-Cl 4-CH- n-C-H., huile, Eb=l92°C

-3 b (O,iTorr)

6 5-Cl 4-Cl n—C.Hq huile, Eb=168-170°C

4 y (O,03Torr)

15 7 5-Cl 4-Cl i-CI F=65-66°C

4 9

8 5-Cl 4-Ch3 n_C3H7 F=63-64°C

9 5-Cl 4-CH3 i"C4Hq F=71-72CC

10 5-F 4-Cl CH2-CH=CH2 F=44,6°C

II 5-Cl 2-Br CH2-CH=CH2 huile t

20 12 5-Cl 4-CH n-C.H huile, Eb=148-150°C

-5 4 y (0,06Torr) 13 5-Cl 4-C2H5 C2H5 huile/ n2J = 1,6060 14 5-CH3 4"nC3H7 C2H5 h“ile, ^ = 1/5861 : / 116 TABLEAU II (suite I)

Composé X^ Xj R^ Caractéristiques

15 5-Cl 4-Cl i_C3H7 F=54-55eC

16 5-Cl 4-C1 t-C^Iîg F=86,5-87°C

5 17 5-Cl 4“CH3 C2H5 F=53-55°C

18 5-Cl 4-Cl CïTCH3 F=45-47°C

^ch=ch2

19 5“ch3 4~CH3 t_C4H9 F=llO-llleC

20 5-Cl 4-iC3H7 C2H5 F=42-43°C

.4 ILes composés de 3'invention ont été soumis h oes essais pharmacologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.

La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie 5 intrapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 à y 1000 mg/kg.

• · · L'activité antidepressive des composés à été montrée par l'antagonisme vis â vis des "head-twitches" (ëbrouements- de la tête) provoqués par le L-5-hyàroxy-tryptophane che2 la souris.

10 Les souris (mâles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits S étudier, à doses croissantes ou le solvant, simultanément avec le L-5—HT? à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après ; cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" 15 (enrouements de la tête) est compté, pour chague souris, pendant une minute. * . * · f ’ Pour chaque traitement, ..la moyenne des "bead-twitches", ainsi gue le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sort calculés.

20 A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose gui diminue de 50% le nombre moyen de "bead-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainte (1944).

s - w

La DA 50 des composés de l’invention varie de 40 a 60 mg/kg 25 par voie intrapéritonéale.

L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l’antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicucu-lline chez la souris.

ILa bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets con-,vulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-5 mimétique.

On a évalué la dose active 50 % (DA 50), dose protégeant 50 % des animaux contre l’effet de la bicuculline, des substances étudiées.

* 10 La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale.

L'activité antiulcéreuse des composés a été montrée par l'activité vis-à-vis des ulcères de stress et des ulcères induits par la phénylbutazone.

15 Les deux tests, ulcères de stress et ulcères induits par la phénylbutazone, ont été réalisés sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, à jeun, les composés étant administrés sous forme de suspension dans une solution aqueuse de Tween 80 à 1 % par voie orale immédiatement avant le stress ou 30 minutes 20 avant l'administration orale de phénylbutazone. Dans les deux cas, l'examen des estomacs a été effectué 2 heures après l'induction du processus ulcérogène.

Les composés ont une action significative à partir de 30 mg/kg vis-à-vis du stress et de 100 mg/kg vis-à-vis de la phénylbu-25 tazone.

L'activité antisécrétoire gastrique des composés a été montrée chez le rat vigile à pylore ligaturé.

A

/ b t 19

Des rats Wistar femelles pesant 200 à 220 g par jour sont mis à jeun pendant 48 heures. On ligature le pylore sous - .anesthésie à l'éther. On administre alors les composés à la dose de 1, 5, 25 et 50 mg/kg par voie intrapéritonéale 5 immédiatement après la ligature du pylore. Les animaux sont sacrifiés 4 heures après la ligature du pylore. On mesure le volume de la sécrétion gastrique et dose l'acidité libre et l'acidité totale par titrimétric par rapport à un dosage témoin. Les composés de l'invention diminuent le volume de 10 la sécrétion gastr'ique de réspectivement 45 à 55 %, 50 à 65 %, 70 à 85 % ;l'acidité libre de respectivement 60 à 70 %, 65 à 75 %, 85 à 95 %, et l'acidité totale de respectivement 55 à 65 %, 60 à 70 % et 85 à 95 %.

Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs, 15 anticonvulsivants, antiulcéreux et antisecrétoires gastriques, et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgê·*· siques et antiinflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple 20 pour le traitement des dépressions, ces psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticité, la diskynésie, pour"le traitement des divers ulcères de stress et gastriques.

L'invention comprend,par conséquent, toutes compositions 25 pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions * buvables) ou parentérale.

30 La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.

A

/ /

Claims (9)

1. Dérivés benzylidëniques répondant â la formule (I) Λ-- 5 x^-Ul en p=îf-(CH2)n-COR2 xz-Çji dans laquelle ^ 10. est un nombre entier allant de 1 à 12, R^ représente un radical alkyle ou alcényle droit ou ramifié de 2 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical NHj, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalinoterreux),

15 X^, X2 et X^ représentent chacun, indépendamment l'un de l'au tre un atome d'hydrogêne, un atome d'halogène, le radical më-thoxy ou un radical (C^_4)alkyle droit ou ramifié.

2. Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule " jàc C=N-(CH2)n-COR2 y-x3 *2 ! j dans laquelle les substituants ont les significations données 25 dans la revendication 1. A I, 21 "

3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels X^ est un atome de chlore ou le radical méthyle, Xg est un atome de chlore ou le radical méthyle, " X^ est un atome d'hydrogêne. 5

4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels n est égal à 2 ou 3 et ^ est un radical éthyle, n-propyle, n-butyle-, n-pentyle ou n-hexyle.

5. L'acide £[(chloro-5 hydroxy-2 n-propyl-3 phényl)(chloro-4 phënyl) méthylène^ aminoj -4 butanoîque et ses sels alchlins 10 et alcalinoterreux et son amide.

6. L'acide [[(chloro-5 hydroxy-2 ëthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl) méthylène J aminoj-4 butanoîque et ses sels alcalins et alcalinoterreux et son amide.

7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 15 1, procédé caractérise en ce qu’on fait réagir une benzophënone de formule (II) Γ1 JL OH xi_uC

20 C=0 (II) X2 avec un composé de formule (III) H2N-(CH2)n-C0R2 (III) 25 éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate ; à une température de 20 à 120°C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence ! d'une base, telle que l'ëthylate ou le méthylate de sodium. * 4 22

8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.

9. Çompososition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé spécifié dans l'une quelconque des rev=r- 5 dications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié. 'UAYiYu '