[go: up one dir, main page]

HU190636B - Process for producing new alkylized benzilidne derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing new alkylized benzilidne derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU190636B
HU190636B HU834081A HU408183A HU190636B HU 190636 B HU190636 B HU 190636B HU 834081 A HU834081 A HU 834081A HU 408183 A HU408183 A HU 408183A HU 190636 B HU190636 B HU 190636B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkaline earth
chloro
alkali metal
Prior art date
Application number
HU834081A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Kaplan
Bernard Raizon
Michel Peynot
Michel Mangane
Original Assignee
Synthelabo Sa,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo Sa,Fr filed Critical Synthelabo Sa,Fr
Publication of HU190636B publication Critical patent/HU190636B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új alkilezett benzilidén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben, ahol n 1-12 közötti ogÓBZ szám,
Rí jelentése 2-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcso port,
Rí jelentése -NHí, -OH csoportot, -OM általános képletű csoport ahol M alkálivagy alkáliföldfématom,
Xi jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Xi jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, melyekben Rí, Rí, n Xi és Xí jelentése a fenti, és különösen előnyösek azok, amelyekben
Xi klóratomot vagy metilcsoportot,
Xí klóratomot vagy metilcsoportot, és ezek közül azok az (la) általános képletű vegyületek a legelőnyösebbek, melyekben π = 3 és
Rí etil-, η-propil-, n-butil- vagy n-hexilcsoportol. jelent.
Λ találmány szerint a fenti vegyületeket a következőképpen állítjuk elő:
valamely TI általános képletű benzofenon-származékol egy III általános képletű, adott esetben sóformájú vegyülettel, mint pl. hidrokloriddal reagáltatunk 20-120 ’C hőmérsékleten, oldószerben, mint metanolban, etanolban vagy metanol-toluol-elegyben, bázis, mint nátrium-etilat vagy -metilát jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése -NHí csoport, (I) általános képleLű vegyületekből - ahol Rí -OH csoportot jelent - is előállíthatók karbonil-diimidazollal és ammóniával való aminálás útján.
A kiindulási benzofenonok újak és például az 1, rcakcióvázlal szerint állíthatók elő.
Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak. Λζ elemi analízisek és az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a vegyületek megadott szerkezetét.
1. példa
4-{[ (5-klór-2-hidroxi-3 - n-propil-fenil)-(4-klór-fenil)-met.ilén]-amÍno)-butirnmid (Xi=5-CI; Xí=4-Cl; n=3; Ri=-n-C3H7; Ri=-NHí)
1. (5-klór-2-hídroxi-3-n-propil-fenil)-(4-klór-fenil )-mo tanon g (0,123 mól) (l) képletű fenolt, 1,3 liter metilén-kloridban oldunk, az oldathoz keverés közben 17,15 ml (0,123 mól) trietil-amint adunk és az elegyet visszafolyatásig melegítjük. A melegítést abbahagyjuk és az oldathoz lassan 100 ml metilén-kloridban oldott 21,54 g (0,123 mól) (2) képletű savkloridol adunk olyan módon, hogy a visszafolyatást fenntartsuk. Ezután az elegyet viszszafolyatás közben 8 óráig forraljuk. A kiindulási anyagokat éjszakán át reagálni hagyjuk, majd az oldathoz 500 ml hideg vizet öntünk. Dekantálás után a szerves fázist egyszer 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal és egyszer 250 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürleLel szárazra pároljuk. A kapott olaj 120 ml petroléterrel eldörzsölve kikristályosodik.
A kristályokat leszűrjük, leszivatjuk és 300 ml petroléterben forrásig melegítve újra feloldjuk. Az oldatot 15 percig keverés közben növényi szénnel kezeljük, melegen átszűrjük és a szűrletet körülbelül 150 ml térfogatra bepároljúk. Lehűtéskor az észter kikristályosodik. Leszűrjük, leszivatjuk és exszikkátorban megszáritjuk. Olvadáspont 49-50 ’C.
Jól szellőző elszívéfülke alatt keverés közben 29,7 g (0,096 möl) (4-klór-2-propil)-fenil-4-klór-benzoátot 100 ’C-on melegítünk és részletekben, 10 perc alatt 29,7 g (0,223 mól) aluminium-trikloridot adunk hozzá. Ezután további keverés közben, olajfürdőn 160 “C-ra melegítjük a reakcióelegyet, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ’C-ra lehűtjük. Ezután szárazjég között 1 óráig hűtjük, a kapott szilárd anyagot összetörjük és mozsárban finomra elporítjuk. Utána a poralakú komplexet lassan 1 liter viz, 500 g jég és 300 ml tömény sósavoldal keverékébe öntve hidrolizáljuk. Az elegyet összesen 3 liter metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 500 ml vízzel mossuk, dekantáljuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és a szűrletet mintegy 100 ml térfogatra bepároljuk. A nyersterméket ezután 700 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk 3 liter metilén-kloriddal eluálva. A megfelelő frakciókat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat 150 ml petroléterből kristályosítjuk. Üvegszürőn átszűrjük, leszivatjuk és exszikkátorban szárítjuk a kristályokat. Olvadáspont 55-56 ’C.
2. 4{-[(5-klór-2-hidroxi-3-n-propÍl-fenil)-(4-klór-fenU)-metilénl-amino)-butiramid
6,2 g (0,020 mól) fentebb kapott keton, 3,05 g (0,022 mól) 4-amino-butirainid-hidroklorid és 1,25 g (0,22 mól) nátrium-metilál keverékét 600 ml metanolban 100 ’C-os fürdőn szárazra pároljuk. Ezután a lombikhoz 600 ml elnnolt adunk és azonos körülmények között a keverékei szárazra pároljuk. 600 inl etanol hozzáadása után a műveletet megismételjük. A maradékot 300 ml metilén-kloridban oldjuk és 100 ml vízzel mossuk. Dekanlálás után a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk 15 ml meleg etil-acetátban. Az oldathoz körülbelül 100 ml étert adunk (enyhe zavarosság megjelenéséig). Hűtés hutására az amid kikristályosodik. Üvegszűrőn leszűrjük, leszivatjuk és 60 ’C-on exszikkátorban megszáritjuk. Olvadáspont 130-131 ’C. A kitermelés 22%.
2. példa
- {Γ (5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4-klór-fenil)-metilén]-amino)-vajsav és nátrium só ja (X,=5-C1; Xj=4-Cl; n=3; Ri=CjH5; Rj=OH és ONa)
). (5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4-klór-fenil)-metánon
Az 1. példa l. pontja szerint eljárva, de a 4-klór-2-n-propil-2-fenol helyett 4-klór-2-etil-fenolt alkalmazva 4-klór-2-etil-benzil-4-klór-benzoátol állítunk elő, melyet az 1. példában megadott körülmények között, alumínium-trikloriddal reagáltatunk. A benzofenon olvadáspontja 47-49 ’C.
2. 4-(f(5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4- k lór-f enil)-me lilén]-amino)-vajsav és nátriumsója____ literes lombikba bemérjük a fentebb kapott benzofenon 9 g-ját (0,03 inól), 350 ml metanolt, 3,23 g (0,031 mól) GABA-t (4-amino-vajsav) és 1,72 g (0,03 mól) nátrium-metilátot.
A keveréket 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd ismét hozzáadunk 1,6 g (0,015 mól) GABA-t és 0,85 g (0,015 mól) nátrium-metilátot.
Visszafolyatás közben újra 4 óráig forraljuk, szárazra pároljuk a maradékot, felvesszük 2,5 liter vízben és citromsavval pH
4-ig megsavanyítjuk. Kétszer 350-350 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.
A maradékot petroléterrel üvegszűrőre öntjük,, leszivatjuk és vákuumban exszikkátorban megszárítjuk.
A terméket diizopropil-éterból átkristályosítjuk. Olvadáspont 131-132 ’C. A kitermelés 25%.
A fentebb előállított savat (4,5 g) 100 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 15,7 ml 0,748 n nátrium-metilát-oldalot. A metanolt 80 ’C-on bepároljuk, a maradékhoz 100 ml étert adunk, majd az étert bepároljuk és a visszamaradt anyagot éterrel üvegszűrőre öntjük, leszivatjuk és a képződött nátriumsót váku4 umban exszikkátorban megszárítjuk. Olvadáspont >250 ’C.
3. példa
4-([ (5-klór-2-hidroxi-3- terc-butil-fenil)-(4-klór-fenil)-metÍlénl-amir.o)-vajsav és nátriumsója (Xi=5-Cl; Xj=4-Cl; n=3; Ri-terc-Cüb; Ri=0H és ONa)
1. (5-klór-2-hídroxi-3- te re- bulíl-f enil) -(4-klór-fenil)-metánon
1.1 57 g (0,309 mól) (4-klór-2-terc-butil)-fenol, 32,3 g (0,32 mól) trietil-amin és 3,7 g (0,03 mól) 4-dimetil-amino-piridin 800 ml éterrel készült oldatához cseppenként 200 ml éterben oldott 56 g (0,32 rnól) p-klór-benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 500 ml vizet.
A Bzerves fázist nálrium-karbonál-oldattal, majd vízzel mossuk. Magnézium-szulfát feleli szárítva és bepárolva szilárd maradékot kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk. A 3 képletű vegyület olvadáspontja 103-104 ’C.
1.2. 100 wattos higanylámpával rendelkező „Hanovia” típusú fotokémiai reaktorba bemérjük a fentebb előállított 4,5 g (0,0139 mól) észter 200 ml tiszta benzollal készült oldatát. A besugárzást mágneses keverő alkalmazásával, nitrogénatmoszféra alatt 32 órán át folytatjuk.
A benzol lepárlása után a maradékot oszlopon kromatografáljuk a termék izolálása céljából (Kieselgel 40 Merck; eluens: petroléter/metilén-klorid 9:1/. A tiszta frakciói golyós hűtő alkalmazásával desztilláljuk. (5-klór-2-hidroxi-3-terc-butil-fenil)-(4-klőr-fenil)-metanont kapunk, melynek olvadáspontja
86,5-87 ’C.
2. 4-([ (5-klór-2-hidroxi-3- tere-butil-fe-nil)-(4-klór-feniI)-metilén]-amino)-vajsav és nátriumsója
--1
1,3 millimól nátriumot tartalmazó 25 ml nátrium-elilát-oldalhoz 0,128 g (1,24 millimól) 4-amino-vajsavat és 0,4 g (1,24 millimól) (5-klór-2-hidroxi-3-terc-butil-fenil)-(4-klór-fenil)-metanont adunk.
ml alkoholt lassan lepárolunk, hozzáadunk 10 ml vízmenies etanolt, majd újra ledesztillálunk 15 ml alkoholt.
Szárazra párlás után a maradékot 20 ml vízben oldjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kivonat bepárlása után a maradékot hcptánból álkristályosiljuk, majd pentánnal mossuk. Olvadáspont 113-119 ’C és 125-126 ’C. A kitermelés 18%.
l g (2,45 millimól) fenti savat 10 ml vízmenLes etanolban oldunk és hozzáadunk 7,23 ml 0,332 mól/liter koncentrációjú etanolos náli'ium-elilál-oldutol (2,4 millimól). Szárazra párlás után a kapott olajat hidegen 10 ml 5 ciklohexánbnn oldjuk. A nátriumsó lassan kikristályosodik. Szűrés után a sót pentánnal mossuk, vákuumban 8 óráig 100 ’C-on szárítjuk. A só olvadáspontja 245 °C (bomlás).
A következő táblázatban feltüntetjük a példaképfjen előállított találmány szerinti vegyületeket.
I. táblázat (I) általános képletű vegyület
Vegyület Π Xl Xl Rí Ra Op. (’C)
l 3 5-Cl 4-Cl n-CjH? -NHa 130-131
2 3 5-Cl 4-Cl -CaHs -NHa 128-130
3 3 5-Cl 4-Cl -CaHs -ONa >250
4 3 5-Cl 4-Cl -CaHs -OCa/2 215 (b)
5 3 5-Cl 4-Cl -CaHs OMg/2 165-175
6 3 5-Cl 4-Cl -n-Cjlb -ONa 207-209
7 2 5-Cl 4-Cl -CaHs -NHa 190-192
8 3 5-Cl 4-Cl —n—CeHn -OH 61.5-62
9 2 5-Cl 4-Cl -n-CeHn -NHa 130.5-131
10 2 5-Cl 4-Cl -n-CcHn -ONa 181-182
11 1 5-Cl 4-Cl -n-CeHu -NHa 132-133
12 3 5-Cl 4-Cl -n-Cslln -NHa 92-92.5
13 2 5-CHa 4-CHj -CaHs -NHa 167-168
14 1 5-Cl 4-CHj —n—CeHn -ONa 200-201
15 3 5-Cl 4-CHj -n-CeHn -NHa 120.5-121
16 1 5-CI 4-Cl -n-CeHn -ONa 204-205
17 3 5-Cl 4-Cl -n-C^He -Nlb l16-117
18 2 5-Cl 4-Cl — Π—C3H7 -Nlb 153-155
19 3 5-Clb 4-CHj -CaHs -NHa 110-111
20 3 5-Clb 4-Clb CaHs -ONa 215
21 2 5-Cl 4-Cl -n-CjHr -ONa >250
22 2 5-Cl 4-Cl -i-Cilb -ONa 244 (b)
23 3 5-Cl 4-Cl -i-C«He -NHa 105-107
24 3 5-Cl 4-Clb —n—CjH? -ONa 200-202
25 2 5-Cl 4-CHj -n-CjHr -NHa 146-147
26 2 5-Cl 4-CHj -η-CeHij -NHa 139.5-140
27 1 5-Cl 4-Cl -n-CjHa -ONa 210-212
28 2 5-Clb 4-Clb -CaHs -ONa 195
29 1 5-Cl 4-Cl -n-C<H9 -NHa 142-142.5
30 2 5-Cl 4-Cl —n-C»H? -ONa 202-204
.31 t 5-Cl 4-Cl -n-CaHs -ONa 180-185
.32 2 5-Cl 4-Cl — n-CoH7 -ONa >250 (b)
33 3 5-Cl 4-Clb -n-CjHa -NHa 114-115
34 1 5-Cl 4-Clb -n-C«Hu -NHa 144.5-145
35 2 5-Cl 4-CHj -n-CeHu -ONa 196-197
36 4 5-Cl 4-Cl -π-CsHs -NHa 145-146
.37 3 5-Ci 4-Cl -n-CiHj -OH 96.5-97.7
38 4 5-Cl 4-Cl —n-C«H9 -ONa 190-196
39 3 5-Cl 4-Cl -i-CiHj -ONa 138
40 1 5-Cl 4-Cl -n-CjHi -NHa 145-146
41 2 5-Cl 4-Cl -Í-C4H9 -NHa 147-148
42 3 5-Cl 4-CHj -i-CiHs -ONa >250
43 2 5-Cl 4-Cl -n-CiHs -NHa 136.5-137.5
44 3 5-Cl 4-Clb -1-C4H9 -ONa 140-144
45 1 5-Cl 4-CHj -Í-C4H9 -ONa >250
46 2 5-Cl 4-CHj -Í-C4H9 -NHa 130 és 138
47 3 5-Cl 4-CHj -Í-C4II9 -NHa 123-124
48 3 5-Cl 4-CHj — n-CeHu -OH 69-70
49 3 5-F 4-Cl -CHa-CH: :CHa -NHa 116.1
50 3 5-Cl 2-C1 -CHa-CH= CHa -NHa 115.7-116.8
51 3 5-Cl 4-CHj - n-C.Hs -OH 119-120
52 1 5-Cl 4-CHj —n—C4H9 -NHa 142-143
Π Xa Xa Rj R2 Op. (’C,
1 5-Cl 4-CHj -Π-CéHy -ONa 201-203
2 5-CI 4-CHa -n-C*H9 -ONa 21 1-213
3 5-Cl 4-CHj -n-CiH9 -NHa 113.5-1 14.5
1 5-CI 4-CaHs -CaHs -ONa 249-250
3 5-Cl 4-CaHs -C2H5 -ONa >225
1 5-Cl 4-CHj —i— C4II9 -NHa 135.5-136.5 és 155.5
2 5-Cl 4-CjHs -CaH5 -ONa 256-257
3 5-Cl 4-C2H5 -C2Hs -NHa 162-163
2 5-Cl 4-CHi -n-C«He -NHa 143-144
3 5-Cl 4-CHi “CaHs -NHa 113-145
2 5-Cl 4-CHa —C2H5 -NHa 171-173
2 5-CHj 4-nCiHi -CaHs -ONa 212-213
1 5-CHj 4-nCaH7 -CaHs -ONa 177-178
3 5-CH.j 4-nC3H7 -CaHs -ONa 170
1 5-Clh 4-nC3ll7 -CaHs -NHa 132-133
3 5-CHj 4-nCiH7 -C2H5 -NHa 135-136
2 5-Clb 4-nCaH7 -CaHs -NHa 163-164
1 5-Cl 4-C2H5 -C2H5 -NHa 139-140
2 5-Cl 4-C2II5 -C2H5 -NHa 146-147
3 5-Cl 4-Cl -Í-C3H7 -NHa 166-167
3 5-Cl 4-Cl -l-CiH'i -NHa 153-154
2 5-Cl 4-Cl -CaHs -ONa 265-267
3 5-Cl 4-Cl -t-CHb -ONa. 245 (b)
3 5-Cl 4-CHa -C2H5 -ONa 238-240
2 5-Cl 4-CHa -C2H5 ___CHj -ONa 258-260
3 5-CI 4-Cl -CH ^-CH=CHa -NHa 135-136
3 5-Cl l.i 4-CHa -L-C9H9 ,CHj -NHa 136-137
3 5-Cl 4-Cl -CH CH=CHa -OH 141-142
3 5-Cl 4-i-C»H7 -CiHb -NHa 156-157
3 5-CHj 4-CHj -t-C«H» -ONn 271-273
3 5-Cl 4-Cl -i-CaHa -ONa 191 (b)
3 5-CHj 4-CHa -t-C«H9 -OH 153-154
2 5-Cl 4-CHa -C2H5 -OH 145-147
3 5-Cl 4-CHa -C2H5 -OH 114-116
3 5-Cl 4-Cl -t-C»H<> -OH 118-119
2 5-Cl 4-Cl -CaHs -OH 148-150
3 5-CHj 4-nOaHa -CaHs -OH 85-86
1 5-CHi 4-nCiH7 -C2H5 -OH 152-153
2 5-CHj 4-nCiH7 -CaHs -OH 94-95
2 5-Cl 4-C2H5 -CaHs -OH 105-106
3 5-Cl 4-C2H5 -C2H5 -OH 83-84
1 5-Cl 4-C2H5 -CaHs -OH 179-180
2 5-(71 4-CHa - n-C4H9 -OH 118.5-119.5
1 5-Cl 4-CHa -n-C9H9 -OH 158 (b)
1 5-Cl 4-CHa -i-CUI9 -OH 163 (b)
3 5-Cl 4-CHa -i-C«H9 -OH 115-116
3 5-Cl 4-CHa -í-C«H9 -OH 126 és 136
3 5-Cl 4-Cl -í-C«H9 -OH 103-104
4 5-Cl 4-Cl -n-CíHs -OH 123-123.5
2 5-Cl 4-CHa --n-CeHn -OH 130-130.5
2 5-Cl 4-Cl -n-Calb -OH 130-131
1 5-Cl 4-Cl -n-C«H9 -OH 162-162.5
2 5-Cl 4-Cl -n-C«H» -OH 171-172
2 5-CHi 4-CHa -CaHs -OH 132-133
1 5-CI 4-Cl -n-CjHa -OH 175-176
3 5-Cl 4-CHi -η-CjHj -OH 107-108
2 5-Cl 4-Cl Í-C«H. -OH 160-163
-511
Vegyület n Xi Xi Rí Ra Op. CC)
110 2 5-Cl 4-Cl -n-Cifb -OH 119-121
111 3 5-CHa 4-CHa -CiHs -OH 115-116
112 1 5-Cl 4-Cl -n-CeHn -OH 156-157
113 1 5-Cl 4-CHa -n-CeHia -OH 146-146.5
114 2 5-Cl 4-Cl -n-CíHu -OH 149.5-150
115 3 5-Cl 4-Cl -n-CaH? -OH 88,5-91
116 3 5-Cl 4-Cl -CaHs -OH 131-132
117 5 5-Cl 4-Cl -n-CaH7 -OH 114-115
118 4 5-Cl 4-Cl -n-CaH7 -OH 128-129
119 4 5-Cl 4-CHa -n-CaH, -OH 130-131
120 5 5-Cl 4-CHa -n-C3H7 -OH 101-102
121 5 5-Cl 4-CaHs -CaHs -OH 114-114.5
122 4 5-Cl 4-CjHs -CaHs -OH 107-108
123 4 5-Cl 4-Cl -CaHs -OH 79
124 5 5-Cl 4-Cl -CaHs -OH 94-95
A kiindulási (II) általános képletű ben- zofenon-származékokat az alábbi II. táblázat-
bán tüntetjük fel.
II. táblázat (Ila) általános képletű vegyület
Vegyület Xi Xj Ra Jellemzők
1 5-Cl 4-Cl -n-CaH7 Olvadáspont 55-56 ’C
2 5-Cl 4-Cl -CaHs Olvadáspont 47-49 ’C
3 5-Cl 4-Cl —n-CsHn Olaj; forráspont 204 ’C (13,33 Pa)
4 5-CHa 4-CHa -CaHs Olvadáspont 38-39 ’C
5 5-Cl 4-CHa -n-CeHia Olaj; forráspont 192 ’C (13,33 Pa)
6 5-Cl 4-Cl -n-CsHa Olaj; forráspont 168-170 ’C (3,99 Pa)
7 5-Cl 4-Cl -i-CsHe Olvadáspont 65-66 ’C
8 5-Cl 4-CHa -n-Calh Olvadáspont 63-64 ’C
9 5-Cl 4-CHa -i-C»He Olvadáspont 71-72 ’C
10 5-F 4-Cl -CHj-CH=CHa Olvadáspont 44,6 ’C
11 5-Cl 2-Br -CHa-CH=CHa Olaj
12 5-Cl 4-CHa -n-C«H9 Olaj; forráspont 148-150 ’C (7,98 Pa)
13 5-Cl 4-CaHs -CaHs Olaj; n’>=1,6060
14 5-CHa d-n-Calb -CaHs Olaj; nj'=l,5861
15 5-Cl 4-Cl -Í-C3H7 Olvadáspont 54-55 ’C
16 5-Cl 4-Cl -t-C«H9 Olvadáspont 86,5-87 ’C
17 5-Cl 4-CHa -CaHs Olvadáspont 53-55 ’C
^CHj
18 5-Cl 4-Cl -CH___ Olvadáspont 45-47 ’C
CH=CHi
19 5-CHa 4-CHa -t-C«H» Olvadáspont 110-111 ’C
20 5-Cl 4-i-CaH7 -CaHs Olvadáspont 42-43 ’C
A találmány szerinti 124 vegyülettel állatok 50%-át megöli) 250 és >1000 mg közé
végzett farmakológíai próbák 8 1 központi esik.
idegrendszerre gyakorolt hatását mutatják 60 ki.
A heveny mérgezőképességet egéren határozzuk meg intraperitoneális úton. Az LDso-érték (a halálos dözie 50%-a, mely az
A vegyületek depresszióellenes hatását egéren mutatjuk az L-5-hidroxi -triptofánnal (L-5-HTF) kiváltott „fejrángás anlagonizáláfia útján.
Hím egereket (CDi törzs, Charles Biver
-613
Francé; 18-22 g testsúly) szubkután a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisaival vagy az oldószerrel kezeljük, 250 mg/kg L-5-HTP dózissal együtt. Az 5-HTP befecskendezése után 45 perc múlva 1 percen át mindegyik egérnél megállapítjuk a „fejrángások számát.
Minden kezelésnél kiszámítjuk a „fejrángások átlagát, valamint a kontrollcsoporthoz viszonyított eltérés százalékát.
A dózis/hatás görbe alapján meghatározzuk az EDso-értéket (a hatásos dózis 50%-a, vagy az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a „fejrángások átlagos számát Miller és Tainter (1944) grafikus módszerével.
A találmány szerinti vegyületek EDso-értéke 40-60 mg/kg intraperitoneális alkalmazás esetén.
A vegyületek görcsoldó hatását egéren mutatjuk ki a bikukullinnal indukált mortalitás antagonizálása alapján.
A bikukullin viszonylag szelektíven blokkolja a posztszinaptikus GABA-erg receptorokat (GABA - 4-amino-vajsav); a bikukullin görcsöt és halált okozó hatását az agy GABA-szintjét növelő, vagy GABA-izgaló hatást kifejtő vegyületek antagonizálják.
Meghatározzuk a vizsgálandó vegyületek EDso-értékét, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a bikukullin hatásától. A találmány szerinti vegyületek EDso-értéke 10-100 mg/kg között váltakozik intraperitoneális alkalmazás esetén.
A vegyületek fakélyellenes hatékonyságát stresez-fekélyekkel és fenil-butazonnal indukált fekélyekkel szemben mutatjuk ki.
A két próbát, azaz a stressz-fekély és a fenil-butazonnal kiváltott fekély próbáját 180-210 g súlyú, éjszakán át éheztetett nőstény Wistar-patkányokon hajtjuk végre. Az állatoknak a vegyületeket 1%-os vizes Tween-oldalban szuszpendálva orálisan adjuk be közvetlenül a stresszhatás előtt, vagy 30 perccel a fenil-butazon orális alkalmazása előtt. Mindkét esetben a gyomor vizsgálatát a fekélyt előidéző folyamat indukálása után 2 óra múlva végezzük el.
A vegyületek a stresszel szemben 30 mg/kg dózistól, ós a fenil-butazonnal ezemben 100 mg/kg dózistól fejtenek ki jelentős hatást.
A vegyületek gyomorazekréciót gátló hatását lekötött gyomorzáras éber patkányon mutatjuk ki.
200-220 g-os nőstény Wistar-palkányokat 48 óráig éheztelűnk. A gyomorzárat éteres anesztéziát alkalmazva lekötjük. A gyomorzár lekötése után közvetlenül alkalmazzuk a vizsgálandó vegyületek 1, 5, 25 és 50 mg/-kg dózisát intraperitoneális úton. Az állatokat a gyomorzár lekötése után 4 óra múlva megöljük. Megmérjük a gyomorszekrétum térfogatát és titrímetriás úton meghatározzuk a szabad savat és az összaciditást, kezeletlen kontrollal összehasonlítva. A találmány szerinti vegyületek a gyomorszekrétum térfogatét 45-55, 50-65 illetve 70-85%-kal; a szabad savat 60-75, 65-70 illetve 85-95%-kal; és az ősezaciditást 55—65, 60—70 illetve 86—95%—kai csökkentik.
A találmány szerinti vegyületek hatásos antidepresszánsok, görcsoldók, fekélyellenes és gyomorszekréciót gátló szerek, ezenfelül szorongásoldó, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az ember- és állatgyógyászatban a központi idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére használhatók, például depressziók, pszichózisok, bizonyos neurológiai betegségek, mint epilepszia, izommerevség, mozgási zavar, és különböző stressz-fekélyek és peptikus fekélyek kezelésére.
Következésképpen a találmány körébe beletartoznak mindazon gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagokként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális alkalmazáshoz (pasztillák, drazsék, kocsonyaszerű pirulák, kapszulák, porok, iható oldatok vagy szuszpenziók), vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges kötőanyagokkal együtt.
A napi adagolás 100-3000 mg lehel.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzilldén-származékok előállítására, ahol n 1-12 közötti egész számot jelent,
    Rí 2-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkenilcsoportot jelent,
    Rj jelentése -NHj, -OH csoport, OM általános képletű csoport, melyben M alkálifémalom vagy alkáliföldfématom,
    Xi jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Xj jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű benzofenont - ahol Xi, Xj és Rí jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyűlettel, adott esetben sójával, mint hidrokloriddal - ahol n jelentése a fenti és Ra jelentése -NH2 vagy -OH csoport -, reagáltatunk 20-120 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, mint metanolban, etanolban vagy metanol/toluol elegyben, bázis, mint nátrium-etilét vagy melilát jelenlétében és kívánt esetben a kapott (I) általános képlelű vegyületet - ahol Rj jelentése hidroxilcsoport - alkálifém- vagy alkáliföldféra sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlelű vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Xi jelentése halogénatom vagy egyenes
    -715 vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X3 jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó 1-4 szónatomszamú alkilcsoport,
    Rí 2-6 szénalomszámú, egyenes vagy elágazó alkil- vagy alkenilcsoporlol jelent,
    Rí jelentése -NH2, -OH csoport, OM általános képletű csoport, melyben M alkálifématom vagy alkáliföld fématom, n 1-12 közötti egész számot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet, ahol
    Xi, Xz és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol π jelentése a tárgyi kör szerinti és Rí jelentése -OH vagy -NH2 csoport reagáltatunk óh kivánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése -OH csoport - alkálifém- vagy alkáliföldfémsójává alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (fa) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Xi klóratomot vagy metilcsoportot,
    X2 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
    Rí jelentése 2-6 szénalomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport,
    R2 jelentése -NH2 vagy -OH csoport vagy OM általános képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom és n jelentése 1-12 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (11a) általános képletű vegyületet - ahol Χι, X2 és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti - «gy (IH) általános képletű vegyülettel ahol n jelentése a tárgyi kör szerinti és R2 jelentése -OH vagy -NHi csoport reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése -OH csoport - alkálifém- vagy alkáliföld fémsójává alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) altulános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2 vagy 3,
  5. 5 Rí etil-, n-propil-, η-butil-, n-pontil- vagy n-hexilcsoportot jelent, és
    R2, Xi és Xi az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (Ila) és egy (III) általános képletű ve10 gyületet - ahol n, Rí, Xi és X2 jelentése a tárgyi kör szerinti, R2 jelentése -NH2 vagy OH csoport - reagáltatunk, és kívánt esnl'uen a kapott (la) általános képletű vegyületet ahol R2 jelentése -OH c-oport - alkáliféni15 vagy alkáliföldfémsójává alakítjuk.
    5. Az 1-4. iifényponlok bármelyike szerinti eljárás 5-íi (5-kJór-2-bidroxi-3-n-propil-fe nil)-(4-klór-fenil)-metilén]-amino) -vajsav, és alkálifém- vagy alkáiiföldfémsói valamint
    20 amidja előállítására, azzal jellemezve, hogy (5-klór-2-hidroxi-3-n-propil-fenil )-(4-klór-feriil)-nietanont 4-amino-vajsavval, illetve 4-amino-butiramid-hidrokloriddnl reagáltatunk és kívánt esetben a kapott 5-{[(5-klór-2-hid25 roxi-3-n-propil-fenil)-(4-klór-fenil)-melilén]-amino)-vajsavai alkálifém- vagy alkáliföldfémsójává alakítjuk.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 4—{[ (5-k)ór-2-hidroxi-3-etil-fe30 nil)-(4-klór-fenil)-metilén]-amino)-vajsav, és alkálifémsói vagy alkáiiföldfémsói valamint amidja előállítására, azzal jellemezve, hogy (5-klór-2-hid roxi-3-etil-fenil)-(4-klór-fenil) —metanont 4-amino-vajsavval, illetve 4-amino35 -butiramid-hidrokloriddal reagáltatunk és kivánt esetben a kapott 4-{[(5-klór-2-hidroxi-3-etil-fenil)-(4-klór-fenil (-metilén 1-amino)-vajsavat alkálifém- vagy alkúliföldfémsójává alakítjuk.
    40 7. Eljárás antidepressziv, görcsoldó, fekélyellenes, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ve45 gyületeL - ahol Rí, R2, Χι, X2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU834081A 1982-11-29 1983-11-28 Process for producing new alkylized benzilidne derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU190636B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8219981A FR2536746A1 (fr) 1982-11-29 1982-11-29 Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190636B true HU190636B (en) 1986-09-29

Family

ID=9279618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834081A HU190636B (en) 1982-11-29 1983-11-28 Process for producing new alkylized benzilidne derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS59116253A (hu)
AU (1) AU2174583A (hu)
BE (1) BE898323A (hu)
CA (1) CA1204774A (hu)
CH (1) CH656876A5 (hu)
DE (1) DE3343000A1 (hu)
DK (1) DK544283D0 (hu)
ES (1) ES8406420A1 (hu)
FI (1) FI834339A (hu)
FR (1) FR2536746A1 (hu)
GB (1) GB2131024B (hu)
GR (1) GR81258B (hu)
HU (1) HU190636B (hu)
IL (1) IL70334A0 (hu)
IT (1) IT1167029B (hu)
LU (1) LU85106A1 (hu)
NL (1) NL8304070A (hu)
NO (1) NO834361L (hu)
NZ (1) NZ206409A (hu)
PT (1) PT77752B (hu)
SE (1) SE8305306L (hu)
ZA (1) ZA838862B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2577923B1 (fr) * 1985-02-26 1988-09-09 Synthelabo Diphenylazomethines carboxylees, leur preparation et leur application

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2319338A1 (fr) * 1975-08-01 1977-02-25 Synthelabo Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
FR2516509B1 (fr) * 1981-11-18 1985-07-26 Synthelabo Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique
PT69288A (fr) * 1978-02-27 1979-03-01 Synthelabo Procede de preparation de derives benzylideniques
FR2422628A1 (fr) * 1978-04-14 1979-11-09 Synthelabo Esters benzylideniques et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
GB8331714D0 (en) 1984-01-04
DE3343000A1 (de) 1984-05-30
NL8304070A (nl) 1984-06-18
LU85106A1 (fr) 1985-07-17
SE8305306D0 (sv) 1983-09-29
IL70334A0 (en) 1984-02-29
FI834339A (fi) 1984-05-30
GB2131024B (en) 1986-02-19
AU2174583A (en) 1984-06-07
ZA838862B (en) 1984-07-25
GR81258B (hu) 1984-12-11
GB2131024A (en) 1984-06-13
FR2536746B1 (hu) 1985-03-08
NZ206409A (en) 1986-07-11
DK544283D0 (da) 1983-11-28
PT77752B (fr) 1986-06-02
IT1167029B (it) 1987-05-06
FI834339A0 (fi) 1983-11-28
CA1204774A (en) 1986-05-20
FR2536746A1 (fr) 1984-06-01
BE898323A (fr) 1984-05-28
ES527584A0 (es) 1984-08-01
CH656876A5 (fr) 1986-07-31
SE8305306L (sv) 1984-05-30
ES8406420A1 (es) 1984-08-01
IT8323927A0 (it) 1983-11-28
PT77752A (fr) 1983-12-01
NO834361L (no) 1984-05-30
JPS59116253A (ja) 1984-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004274184B2 (en) Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
JP2009516746A (ja) 化合物
JP3942631B2 (ja) ５Ｈ−インデン［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬製品
JP2009263377A (ja) カリウムチャネルモジュレーター
DE3787192T2 (de) Diarylalkanoide mit Wirkung als Lipoxygenaseinhibitoren.
US4147780A (en) α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
CA1101872A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la pyrrolidine
KR100496395B1 (ko) 2-(3h)-옥사졸론유도체및그것의cox-2억제제로서의사용
IE47960B1 (en) Tetrazole derivatives
JPH0222059B2 (hu)
CA1144551A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-a-(polyfluoroalkyl)-1h- pyrrole-2-methanamines
HU190636B (en) Process for producing new alkylized benzilidne derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
CA1119613A (en) Process for preparing benzylidene derivatives
US4588748A (en) Therapeutically useful benzylidene derivatives
CA2093777A1 (en) Therapeutic amines
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4325949A (en) Combinations of agents which give enhanced anti-inflammatory activity
CZ15995A3 (en) Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon
HU188239B (en) Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
US4350689A (en) Combinations of agents which give enhanced anti-inflammatory activity
EP0020230A2 (fr) Acides p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 oiques, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
US4390545A (en) Combinations of agents which give enhanced anti-inflammatory activity
Sharma et al. Anti-inflammatory activity of some novel α-amino naphthalene derivatives
US4042584A (en) Ethynylaryl phenyl cyclopropyl thiazines and morpholines