LU82583A1 - Compositions pharmaceutiques contenant des extraits de lierre grimpant - Google Patents
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Description
Il i —1
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant des extraits de lierre grimpant et 11 obtention des extraits à base d'hédérasaponine C à partir du lierre.
On a déjà préparé des extraits de lierre (Hedera) et plus particu-5 lièrement de lierre grimpant (Hedera Helix) par extraction à l’aide d'eau et/ou d'alcool.
La présente invention concerne l'obtention d'un extrait de saponines à 60% à partir de lierre grimpant et plus particulièrement l'obten-j tion d'un extrait de saponines purifiées titré à 90% en hédérasa-1C ponine C et enfin l'obtention d'0( -hédërine.
Le procédé de l'invention consiste à préparer dans un premier temps, un extrait de saponines titré à 60%. A cet effet, on effectue d'abord une lixiviation (de la poudre de lierre) à l'aide d'acétone ou, d'un solvant présentant une constante diélectrique identique à cellje 1E de l'acétone ï par exemple un mélange acétate d'ëthyle/alcanol , tel que mêthanol ou éthanol.
La poudre épuisée par le solvant est ensuite séchée. On effectue alors une seconde lixiviation avec du mêthanol pur.
Ori concentre la solution que l’on traite avec du charbon activé 2( neutre puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite.
On ajoute, alors au filtrat de l'éther éthylique ou· un mélange de solvants ayant une polarité identique à celle de l'éther, par exemple un mélange chloroforme/acétate d'éthyle afin de précipiter 2! l'extrait de saponines. Cet extrait est repris par du mêthanol pur, * filtré et séché sous pression réduite ou par atomisation.
Le produit ainsi obtenu est un complexe de saponines contenant environ 60% d'hédérasaponine C.
Ce complexe de couleur jaune est très soluble dans l'eau et le mé-3( thanol et peu soluble dans l'éthanol.
En chromatographie sur couche mince sur gel de silice, avec pour solvant un mélange benzène 65/méthanol 35/acide acétique 10 et comme révélateur une solution à 1% de vanilline dans de l'acide sulfurique, on met en évidence différentes taches colorées dont en par- . 35 ticulier celle de 1'hédérasaponine C colorée en brun noir.
· · . DT~] I 4
Selon le procédé de l'invention, dans un second temps, on prépare un extrait titré à 90% en hédérasaponine C. A cet effet on traite le précédent extrait à 60% d'hédérasaponine C sur une colonne d'aluy* mine en éluant avec du méthanol pur.
5 On recueille l'éluat qui contient au minimum 90% d'hédérasaponine C de formule ch_ \ ch,| rcoo.
d?lu 10 f I J CH3 dSLu- l.Rhamm.-l.Arabin.-O^jX^^ ljshamm. !
CH3 CH2OH
Selon le procédé de 1'invention on prépare enfin l'< -hédérine ou ! ses sels alcalins à partir de l'extrait précédent par saponification 25 à l'aide de soude ou de potasse ; de formule
H-.C , CH-à \ / J
CIÎ3 J^COO(H ou Me) ’ l.Rhamm.-l.Arabin.-0 hoch2 ch3 20 Les trois substances, obtenues a chaque stade du procédé de 1'inver-tion ont été étudiées quant à leur activité antifungique et antipa-rasi.taîre in vitro et in vivo.
L'exemple, suivant illustre le procédé de l'invention.
/ ! Γ ! i ! i
I ‘EXEMPLE
1. Ôn traite 25 kg de poudre de lierre grimpant avec 120 1 d'acétone. On concentre et sèche. On obtient une masse visqueuse vert foncé j pesant environ 1000 g. On sèche.
5 On ajoute 110 1 de méthanol pur. On concentre sous pression réduite jusqu'à 25 1. On agite avec 100 à 200 g de charbon activé neutre. On filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite à 10 1 environ, On ajoute au 10 1 de filtrat, 20 1 d'éther éthylique. On obtient un précipité P . On ajoute au filtrat, concentré à 6 1, 20 1 d’éther 10 éthylique. Il se forme un précipité P 2 que l'on réunit avec le prë-„ cipité P1· On reprend les précipités par 10 1 de méthanol pur, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 1,5 à 2 kg d'extrait contenant 60% d'hédérasaponine C.
2. La séparation sur colonne d'alumine afin d'obtenir l'extrait con-15 tenant 9.Q% d'hédérasaponine C est effectuée de la manière suivante :
On disperse 1 kg d'alumine neutre V^qq dans du méthanol pur·. On la place alors dans la colonne. On élue avec du méthanol pur jusqu'à a que l'éluat soit parfaitement limpide*. On introduit alors 300 g de l'extrait précédent dilués dans 2 1 de méthanol pur. On élue avec 20 du méthanol pur. On recueille 4 1 d'éluat que l'on évapore sous près s ion réduite.. On obtient 190 g d'extrait contenant au minimum 90% d'hédérasaponine C. · . . ...
3. On traite l'extrait à 90% d'hédérasaponine C, en milieu aqueux, par NaOS ou KOH2N, à. chaud pendant 1 heure.
’25 On acidifie et lave le précipité. On le reprend par du méthanol pur. On filtre et sèche.
On obtient 1 ’o£ -hédérine.
i JUHP*'·''·*'"’"· · __ f Γ~τ~1 πι-:---1 i
Les extraits de lierre grimpant obtenus selon le procédé de l'invent tion, l'extrait titré à 60% en hédérasaponine C, l'extrait titré à 90% en hédérasaponine C et l'o( -hédérine, se sont révélés être actifs en tant qu'antiparasitaires et antifungiques.
5 La toxicité des extraits a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale.
La DL 50 (24 heures) varie de 2000 mg à 3200 mg. La DL 50 (8 jours) varie de 1500 mg à 2500 mg.
Activité antiparasitaire 10 L'activité anthelminthique et l'activité protozoocide des extraits de l'invention ont été étudiées.
1. L'activité anthelminthique vis à vis des cestodes, des nématodes et des trématodes a été déterminée in vitro et in vivo.
1.1 L'activité à l'égard des cestodes a été étudiée sur le Taenia 1Ξ de· la souris ï.
Essai in vitro :
Les Hymenolepis -nana. vêr. fraterna·sont récupérés par dissection de l'intestin grêle des souris parasitëès, et sont placés dans un milieu de Sen et Hawking à l'étuve à 37°.
2Ç L' essai consiste à mettre en contact les différentes dilu tions des produits à essayer avec les vers maintenus en survie et à déterminer la dose léthale après 24 heures.
On opère par rapport à - 1 lot de vers non traités qui doivent survivre plusieurs 25 jours b - 1 lot de vers traités par des produits de référence ; hélénine et santonine.
/ /
ICO
Essai in vivo :
Il consiste à faire ingérer à la souris parasitée des doses variables de produits à tester et de contrôler dans les feces l'émission des oeufs d'Hymenolepis.
5 On évalue la guérison en effectuant une numération des oeuf > par gramme de selle. Cette numération doit être négative en fin de traitement.
Pour avoir la certitude que le déparasitage est total, on réalise après autopsie une dissection de l'intestin de la souris 10 afin de s'assurer qu'il n'y a plus de vers ou encore qu'ils sont tous morts.
’ Les. substances de référence utilisées dans le test in vivo sont la mépacrine et l'hêlënine.
Les résultats des essais in vitro sont exprimés en doses léthales 15 DL 100 après 24 heures, c'est à dire en quantités de produits sufi-santes pour tuer 100% des cestodes au bout de 24 heures.
Les résultats des essais in viyo indiquent le pourcentage de dépa- -rasitage obtenus pour les quantités indiquées.
In vitro 20 Substance · ' " DL 1Q0 (24h) Hëlénine (substance de référence) 50^ug/ml Santonine ” 100 pq/val
O^-hédérine 100 jxq/mX
' Extrait à 90% 1 mg/ml 25 Extrait à 60% 5 mg/ml Γ ' ___ ’ fn vivo
Substance Dose % de déparasitage (mg/kg) Mépacrine 220 100
BQ. Hëlénine 30 Q 6Q
-hédérine 400 20 1.2 L'activité nématicide a été étudiée sur Syphacia obvelata de la souris.
On effectue les tests in vitro et in vivo de la même manière que ceux qui ont été pratiqués pour la recherche de l'activité taenicide.
5 Les produits de référence sont ici la santonine et l'hélenine in vitre et la pipérazine et l'hélénine in vivo.
In vitro
Substance DL 100 (24h) Hélénine 10 ^ig/ml 10 Santonine 100 ^g/ml
-hëdérine 1 mg/ml J
Extrait à 90% 5 mg/ml
Extrait à 60% 5 mg/ml _____________________________________·
In· vivo jr Substance Dose % de déparasitage (mg/kg)
Citrate de pipérazine ' 200 9Ö Hélénine 300 80 &{. -hédërine 400 10 ] Extrait à 90% 400 30 2q Extrait à. 60% 4Q0 70 1.3 L'activité à. l'égard des trématodes a été étudiée à l’égard des douves in vitro et in vivo.
Essai in vitro :
Les douves ï Pasciola hepatica (grande douve) et Dicrocoe-25 li-uro lancéolatum (petite douve) sont récoltées aussitôt après l'abattage des ovins et des bovins parasités, par dissection des canaux biliaires et héoatioues de ces animaux.
Ces vers sont directement placés dans le milieu de survie de Benex modifié par Cavier, à l'étuve à 37°.
Les produits à tester sont mis en contact à différentes concentrations et on détermine la dose léthale (DL 100) après 24 5 heures ; les substances de référence sont l'hélënine et la santonirue.
I Essai in vivo sur des ovins parasités.
On contrôle au préalable par une numération des oeufs de douves dans les feces, le taux d'infestation des moutons à traiter.
Puis on fait ingérer aux animaux à l'aide d'un pistolet doseur pla- 1C, cê au fond de la gorge des moutons 3 doses successives des différents produits à 8 jours d'intervalle. La durée du traitement est donc dej i 3 semaines. i
Pendant tout le temps du traitement on contrôle par numëra-j i tion la diminution des oeufs dans les fèces jusqu'à disparition.
Il Enfin pour s'assurer de la guérison, on abat les moutons et on recherche la disparition des douves dans les canaux hépatiques et bi- liaires ce qui est la preuve irréfutable de l'activité douvicide I des produits essayés. ’ ' i Les résultats sont exprimés de la même manière que dans les essais 2( précédents ; j L ·' - ‘ Λ·'·· » 0 in vitro a) sur Fasciola hepatica
Substance DL 100 (24 h)
Santonine 100 jig/ml S Hélénine 10 jig/ml -hédërine 5 jig/ml
Extrait à 90% 5 mg/ml
Extrait à 60% 1 mg/ml b) sur Dicroceeliura lanceolatum K * Substance DL..100 (24 h)
Santonine 50 pg/ml Hélénine 10 jag/ml Q>(-hâdârina . 10 jig/ml
Extrait à 90% 5 mg/ml 15 Extrait à 60% 500 /ug/ml «t
In vivo 3 cures de 800 mg/kg à 8 jours d'intervalle ont été faites sur des moutons parasités par la petite douve ('Dicrocoelium lanceolatum). Avec 1' -hédërine il y "a diminution des oeufs dans les feces alors 20 qu'avec les deux extraits à 60 et 90% en hédérasaponine C il y a disparition totale des oeufs.
, Le contrôle après autopsie a montré qu'il y avait effectivement disparition des douves ou que les douves étaient mortes lorsque les animaux avaient été traités à l’aide des 2 extraits à 60 et 90%.
25 2. L'activité protozoocide a été étudiée à l'égard des protozoaires intestinaux (amibes) et à l'égard des Trichomonas intestinalis.
, L'activité des substances est étudiée sur 2 tests : - inhibition au départ des cultures : on détermine la concentration minimale inhibitrice (CMI) c'est à 3Q dire la plus petite quantité de produit qui, introduite dans le milieu de culture avant ensemencement arrête complètement le dévelop- . - _ - . * mm m —m Ά t i ' Action léthale sur me culture de 48 heures. On détermine la plus petite quantité de produit à étudier qui, introduite dans une culture de 2 jours en pleine croissance, est susceptible de tuer tous les protozoaires (amibes ou Trichomonas) après une incubation de 48 heure:; ‘5 à 37°.
Ces 2 tests sont menés en parallèle avec un produit de référence connu : le mëtronidazole.
Pour ces tests on a effectué un contrôle de l'activité des produits en réalisant des rétrocultures à partir des milieux où les protozo-10 aires ont été tués. Ces rétrocultures négatives ont confirmé l'actir , vite des produits essayés.
* <
Les résultats sont les suivants*. I
!
Substance CMI
. ' Mëtronidazole - 5 ^ig/ml 15 ^ -hëdérine 50 ^ig/ml
Extrait à 90% ^10 mg/ml
Extrait à 60% ‘ . y 10 mg/ml . 4 t
Activité antifungique L'activité a été étudiée sur les levures et les dermatophytes.
2q 1. L'activité sur les levures (Candida albicans) a été étudiée in vitro et in vivo.
1 " ' ’
ni : I
!
In vitro : |
On met en culture la levure de Candida albicans, sur le milieu de 1 Sabouraud liquide à double concentration d'une suspension de 10^ . cellules.
5 On met en contact une quantité déterminée de cet inoculum avec des doses décroissantes des dilutions des produits à tester. La lecture se fait après 24 heures d'incubation à 37°.
Les tubes dans lesquels les produits ont agi restent limpides.
On contrôle cette activité antifungique, en pratiquant des rétro-1C cultures qui,72 heures après incubation à l'étuve à 37® doivent «rester négatives.
La substance de référence est l'amphotëricine B. j
In vivo ! L'étude est effectuée sur la souris, i; Après, épilation dorsale des souris et exposition aux UV pour entrai*-ner une réaction inflammatoire, on réalise un abcès candidosique sous-cutané en inoculant 0,25 ml d'une culture diluée au 1/10 de Candida albicans.
Deux jours, plus tard on commence le traitement en répartissant les 2Q souris en différents lots qui recevront des concentrations différentes de produits à tester par ingestion forcée à l'aide d'une sonde stomacale. Ce traitement est mené en-parallèle avec un produit de référence :l'amphotëricine B. Le temps de traitement est de 10 jours- 25 La guérison se manifeste par la disparition progressive des abcès , candidosiques.
Les témoins non traités conservent ces abcès pendant plus d'un mois.
Les résultats, sont exprimés en concentrations minimales d'inhibition (CMI) pour le test in vitro.
3Q Substance CMI
Amphotéricine B 2,5 ^ig/ml -hédérine 500 pg/ml
Extrait* à 90% >50 mg/ml i mzi ; i—i p : " i ' Pour le test in vivo on détermine la disparition ou non de l’abcès sous-cutané provoqué chez la souris : - L'abcès persiste.plus d'un mois chez les animaux non traités, - L'abcès persiste chez les animaux traités par 2,5 mg/kg d'ampho-têricine B, mais un nouveau traitement pendant 10 jours permet la disparition de l'abcès.
- Les trois substances de l'invention, 110< -hédérine, les extraits à 90% et 60% d'hédérasaponine C, à la dose de 50 mg/kg par jour pendant 10 jours, entraînent la disparition des abcès dans tous les cas.
j 2. L'activité sur les dermatophytes a été étudiée in vitro sur le Microsporum Canis.
i
La mise en culture du dermatophyte est effectuée de la manière j suivante : L'inoculum est une dilution au 1/10 dans de l'eau stérile d'une culture de 7 jours. Chaque tube reçoit 0,1 ml de cette dilution, 1 ml de milieu de Sabouraud double concentration et 1 ml de dilutiDi des produits.
La lecture de l'activité antifungique sera faite au bout de 7 jours. On recherche l'inhibition de croissance dans les différents tubes. Lorsque cette inhibition est constatée, on procède à une rétrocul-ture pour contrôle et la lecture sera faite 15 jours-après ; la négativité de cette rétroculture confirme alors l'activité antifunga.-que du produit.
La substance de référence est l’amphotëricine B.
*
Les résultats sont exprimés en CMI
Substance CMI
Amphotericine B 2,5 ^ig/ml c>4 -hédérine 50 pg/ml / ^ Λ · nm —-—---, ‘Les résultats des essais précédents montrent que les substances ! de 11 invention sont des médicaments à activité antiparasitaire et antifungique.
Les substances de l'invention, 1W -hédérine, l'extrait de lierre ' t 5 à 90% d'hédérasaponine C et l'extrait de lierre à 60% d'hédérasapo-nine C, peuvent être utilisées pour le traitement des affections parasitaires et fungiques ; en thérapeutique humaine et vétérinaire.
Les substances peuvent être présentées sous toute forme appropriée pour l'administration par voie locale, orale ou parentérale en associstioi 10 avec tout excipient approprié, par exemple sous la forme de comprimés , gélules, capsules, solutions buvables et injectables, poudres lyophilisées, crèmes, lotions, etc...
A titre d'exemple, les gélules peuvent avoir la composition suivante 200 mg de l'extrait à 60% d'hédérasaponine C 15 20 mg de mannitol 35 mg de cellulose microcristalline 5 mg de stéarate de' magnésium pour une gélule n° 1.
u . ...
/. 1 «
Claims (10)
1. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu’elles contiennent à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant à 90% ou 60% d'hédêrasaponine C ou le produit de saponification de l'hédérasaponine C, 1'-hédêrine.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, à activité antiparasitaire et antifungique.
3. Compositions pharmaceutiques ayant une activité anthelmin-‘ thique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant à 90% ou 60% d’hédêrasaponine C ou le produit de saponification de l'hëdë-rasaponine C, 1’c^-hëdërine.
4. Compositions pharmaceutiques ayant une activité anthelmin-thique destinées à l'administration par voie orale, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant à 90% ou 60% d'hédêrasaponine C.
5. Compositions pharmaceutiques ayant une activité protozoocide, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant à 90% ou 60% d'hédérasa-ponine C ou le produit de.saponification de l'hédérasaponine C, l'o^ -hédérine.
6. Compositions pharmaceutiques ayant une activité antifungique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant à 90% ou 60% d'hédérasa-ponine C ou le produit de saponification de l'hédérasaponine C, l'o(-hédérine. »
7. Compositions pharmaceutiques ayant une activité antifungique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un extrait de lierre grimpant à 90% ou 60% d'hédérasapo-nine C. / „
8. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 â 7, caractérisées en ce qu’elles sont présentées en vue de l'administration orale sous la forme de gélules, en vue de l'administration parentérale sous la forme de solutions injectables éventuellement lyophylisëes ou en vue de l'administration topique sous la forme de pommades ou ' de collyres ou de solutés.
9. Procédé d'obtention d'extraits de lierre grimpant, procédé caractérisé en ce que l'on effectue une lixiviation de la poudre de lierre à l'aide d'acétone ou d'un solvant présentant , une constant diélectrique identique à celle de l'acétone, on sèche la poudre épuisée par le solvant, on effectue une seconde lixiviation avec du méthanol pur, on concentre la solution que l'on traite avec du charbon activé neutre puis on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute au filtrat de l'éther éthylique ou un mélange de solvants de polarité identique à celle de l'éther pour précipiter l’extrait de saponines, on reprend ce dernier par du méthanol pur, on le filtre et sèche, on obtient l'extrait à 60% d'hédérasa-ponine C que l'on traite sur une colonne d'alumine par élution avec du méthanol pur, on obtient alors l'extrait à 90% d'hédé-rasaponine C.
10, Extraits de lierre grimpant à 60 et 90% d'hédérasaponine C obtenus selon le procédé de la revendication 9. ' • VAKIXVa J ç
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