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LU80218A1 - Procede de preparation de nouveaux phenols a substituant hydroxyalkyle ou oxoalkyle et d'une composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Procede de preparation de nouveaux phenols a substituant hydroxyalkyle ou oxoalkyle et d'une composition pharmaceutique les contenant Download PDF

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LU80218A1
LU80218A1 LU80218A LU80218A LU80218A1 LU 80218 A1 LU80218 A1 LU 80218A1 LU 80218 A LU80218 A LU 80218A LU 80218 A LU80218 A LU 80218A LU 80218 A1 LU80218 A1 LU 80218A1
Authority
LU
Luxembourg
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group
hydrogen atom
chosen
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
LU80218A
Other languages
English (en)
Inventor
C Harbert
M Johnson
T Althuis
L Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
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Description

D. 5ο.οο7
-O Q-0—1 (ÔaND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG
Brevet N»__________________Hz...........................
12 septembre 1978 du ................._------------------------------------------ Monsieur le Ministre ,' , pSSsSh de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ________________________________________ gîj^gf Service de la Propriété Industrielle
^LUXEMBOURG
^ j ÿjj Demande de Brevet d’invention I. Requête .....ba.....s.Q.Gié.t.â....âite.^.....2.3.5. ...Ea.st.....4 2nd... Street./.......§....................................(i> .....KEMr.YOEKf.....Etat_.de. ..New-York,.....Kt.ats=ünis_dlM^ijpLex_^^i^êa~.............
......te.e....par.....MQnsie.ur....C[acques....de..Muy.ser./.......agiss.anfc.....eR....Q.u.al.itä...........................(2) .....de....mandatalr.e.....................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce.....&Quz.e.....s.ep.terabre...l9oQ.....so.ixante-dixrhu.it...............................o) à.........1.5.____________ heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : v 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .....".Procédé.....dà.....pr.épar atlon.denou veaux... phênols......à.....substituant.................(4) _________.hÿdr.oxÿalkÿle....op....oxQalkÿle.....et.....d..!..une.....comp.oai.tion....pb.a.riaag:.feU“_________________ ..........tique....les.....contenant.”.......................................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .....voir.....a.u.....vers.a.......................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ....NEKr.YO.RK................................ le .....2.6......juillet.....1.9.7..8 3. la description en langue..........f rançaise.................................. de l’invention en deux exemplaires ; 4.........//.............. ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.......12.....septembre.....1-9-7-8.....................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...................brevet.................................................déposée® q$/(7)...........aux....E.ta.ts.-.nni.s.....d..VÂnâr.i.q.ue.............
le.......13.....septembre. 197-7...........(No........832 ,86.8)...........................................................................................................................(8) au nom des.....±nv.ente.urs......................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
......35..,......bld.......Royal.............................................................................................................................................................................................................. (10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .......1.8.................................mois.
* lE^_3^ II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 12 septembre 1978
Pr. le Ministre • - à 15 heures ' ' ·"' 1 \ de l’®conomie Nationale et des "Classes Moyennes,
0.7:........................... /; ( , -1 /F
/ '·” J Y, l* \ \ 37 D. 5ο.οο7
REVENDICATION DE LA PRIORITE
* de la demande de brevet / Mfalqfàjbfa/tpfiÿty# W Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 13 SEPTEMBRE 1977 Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: PFIZER INC.
pour: "Procédé de préparation de nouveaux phénols à substituant hydroxyalkyle ou oxoalkyle et d'une, composition pharmaceutique les contenant".
v *
La présente invention concerne certains nouveaux phénols portant en position 2 un substituant acyclique et leurs dérivés portant en position 5 un groupe -Z-W dans lequel Z est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone ou un groupe 5 (alk,,) -0-(alko) - dans lequel chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 et chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne dépasse pas 13 ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupe phé-10 nyle, fluorophényle, chlorophényle ou pyridyle ; des dérivés de' ces composés, des composés intermédiaires relatifs à ces composés et des .procédés permettant de les obtenir. Les produits de l'invention sont intéressants à utiliser comme substances agissant sur le système nerveux central, notamment comme 15 analgésiques, tranquillisants, sédatifs et agents anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme, et/ou comme agents anticonvulsifs, diurétiques et agents antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme.
Malgré le nombre d'agents analgésiques habituels 20 dont on dispose, la recherche de nouveaux agents plus actifs se poursuit, montrant ainsi que l'on ne possède pas un agent qui puisse être utilisé pour la lutte contre des niveaux de douleur très différents avec un minimum d'effets sécondaires. L'agent utilisé le plus couramment, c'est-à-dire l'aspirine, 25 n'offre aucun intérêt pratique lorsqu'il s'agit de combattre une douleur aiguë, et on sait que cette substance est responsable de divers effets secondaires indésirables. D'autres agents analgésiques puissants sont le d-propoxyphène, la codéine et la morphine, mais ils présentent un risque d'accou- 30 tumance. Il s'impose donc, de toute évidence, de trouver des \ agents analgésiques puissants et produisant moins d'effets secondaires.
Plus récemment, on a attaché un grand intérêt aux agents analgésiques du type cannabinol (R. Mechoulam, Ed., 35 "Marijuana. Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects",Academie Press, New York, N.Y., 1973 ; Mechoulam et collaborateurs, "Chemical Reviews", 7f>, 75-112 £1976]).
2
On vient de découvrir que certains phénols substitués en position 5, portant en position 2 un groupe cétonique ou alcoolique acyclique, sont capables d'agir sur le système nerveux central, notamment comme analgésiques, tranquillisants, 5 sédatifs et anxiolytiques chez les mammifères, y compris l'homme, et/ou comme agents anti-convulsifs, diurétiques et antidiarrhéiques chez les mammifères, y compris l'homme (formules I et II ci-dessous). L'invention concerne aussi différents"dé-rivés de ces composés, qui sont intéressants à utiliser comme 10 formes actives des composés en question, des composés intermédiaires pour l'obtention de ces dérivés et leurs procédés de * préparation. Les composés et leurs dérivés répondent aux formules :
0 ' H OR
, A E X.
V] 0RX 4 J 0^ m i
3 v\z.w J Y-W Y
/ i et il (dont la stéréochimie n'est pas représentée), formules dans 15 lesquelles : R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoy-le ayant 1 à 5 atomes de carbone ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe 20 -P(0)(OH)2 et ses sels monométalliques et dimétalliques de sodium et potassium,un groupe et ses sels de so dium et de potassium et un groupe -CO-(CH2)p-NR5R6 dans lequel £ est un nombre entier de 0 à 4 ; chacun des symboles R^ et Rg, considérés individuellement, est choisi entre l'hydrogène et 25 un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; Rg et Rg, associés à l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre les noyaux 3 pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipéra-zino dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; chacun des symboles R2 et est choisi entre l'hydrogène et un groupe alkyle en à Cg, phényle, pyridyle 5 ou phénylalkyle dont le radical alkyle comprend 1 à 4 atomes de carbone ; est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle ; Z est choisi entre (a) un groupe alkylène ayant 10 1 à 13 atomes de carbone ; (b) un groupe -(alk^)m-0-(alk2)n-dans lequel chacun des symboles (alk^) et (alk2) est un groupe * alkylène ayant 1 à.13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne dépasse pas 13 ; chacun des indices m et n est égal à 0 ou 1 ; et 15 W est un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou un groupe de formule ; dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ou chloro.
L'invention concerne également les sels d'addi-20 tion d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I et II qui contiennent un groupe basique. Dans les composés présentant un ou plusieurs groupes basiques, par exemple ceux dans lesquels la variable W est un groupe pyridyle, et/ou OR^ représente un ester basique, des sels de poly-25 addition avec un acide sont naturellement possibles. Des exemples de ces sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont les sels d'acides minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, nitrate ; les sels d'acides organiques tels que citrate, acétate, sulfosali-30 cylate, tartrate, glycolate, malate, malonate, maléate, pamoa-te, salicylate, stéarate, phtalate, succinate, gluconate, 2-hydroxy-3-naphtoate, lactate, mandélate et méthanesulfonate.
Les composés de formule II peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères par suite de l'existence du cen- 4 tre d’asymétrie au niveau duquel le groupe OR^ est attaché.
En outre, des composés de formules I et II peuvent présenter des centres d’asymétrie dans le substituant (Z-W) en position 4 du noyau phényle.
5 Pour des raisons de commodité, les formules ci- dessus représentent les composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme étant des formules génériques qui englobent les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréo-isomères, et les formes pures des 10 énantiomorphes et des diastéréo-isomères. L'intérêt du mélange racémique, du mélange diastéréo-isomère ainsi que des énantiomorphes et diastéréo-isomères purs, est déterminé par les méthodes d'évaluation biologique décrites dans ce qui suit.
Les composés de formule I dans laquelle est 15 un atome d'hydrogène existent, en solution, en équilibre avec leurs formes hémicétal. L'analyse spectrale montre que l'hémi-cétal constitue la forme prédominante. A l'état solide, l'analyse spectrale démontre que les composés existent à peu près totalement sous la forme hémicétal. Les formes céto et hémi-20 cétal des composés de formule I entrent dans le cadre de l'invention.
On apprécie pour leur plus grande activité biologique par rapport à celle des autres composés décrits dans le présent mémoire, les composés de formules I et II dans les-25 quelles R est un atome d'hydrogène ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ; est un atome d’hydrogène ou un groupe alcanoyle ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et Z et W ont les valeurs indiquées ci-après :
Z m n_ W
30 alkylène ayant 5 à 10 atomes de
‘ carbone - - H
* alkylène ayant 2 à 6 atomes de ,—> carbone - - ^0/1' PY^idyle (alka)m-0-(alk2)n 0 1 pyridyle 35 (alka)m-0-(alk2)n 1 0 pyridyle 5
Les composés préférés de formules I et II, notamment de formule II, sont ceux dans lesquels Z et W ont les valeurs indiquées ci-après : Z_ _W_
5 C(CH3)2(CH2)6 H
ch(ch3)ch(ch3)(ch2)5 H
OCH(CH3)(CH2)3 CgH5 CH(CH3)(CH2)3 c6h5 chacun des symboles R, R^ et R3 représente un atome d'hydro-10 gène ; et chacun des symboles R2 et R4 est un groupe alkyle.
Les composés de formule I sont préparés par l'addition conjuguée d'un 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol convenable avec une cétone à insaturation α,P, par la réaction de Grignard. Le procédé comporte, comme première étape, la protec-15 tion du groupe hydroxy phénolique.
Des groupes protecteurs convenables sont ceux qui n'interfèrent pas avec les réactions subséquentes et qui peuvent être éliminés dans des conditions qui n'entraînent pas de réactions indésirables en d'autres sites des composés en 20 question ou de produits formés avec ces composés. Des exemples représentatifs de ces groupes protecteurs sont les groupes méthyle, éthyle, benzyle ou benzyle substitué dont le substituant est par exemple un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogéno,(chloro, bromo, fluoro ou iodo) 25 et un radical alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone.
La structure chimique exacte du groupe protecteur n'est pas déterminante pour l'invention, attendu que son importance réside dans son aptitude à se comporter de la manière indiquée ci-dessus. Le choix et l'identification de 30 groupes protecteurs convenables peuvent être effectués sans difficulté par l'homme de l'art. L'aptitude et l'efficacité > d'un groupe destiné à protéger une fonction hydroxy sont déterminées en utilisant un tel groupe dans les séquences réactionnelles illustrées ci-après. Il doit naturellement s'agir 35 d'un groupe facile à éliminer pour régénérer la fonction hydroxy. Le groupe méthyle est un groupe protecteur appréciable, attendu qu'il est facile à éliminer par traitement au chlorhydrate de pyridine. Le groupe benzyle, qui est aussi un 6 groupe protecteur apprécié, est éliminé par hydrogénolyse catalytique ou par hydrolyse acide.
Le 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénol protégé est ensuite converti en le réactif de Grignard correspondant 5 d'une manière connue, par exemple en faisant refluer un mélange d’une proportion molaire du corps réactionnel brome et deux proportions molaires de magnésium dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple un éther cyclique ou-acyclique tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'éther 10 diméthylique de 1'éthylène-glycol. Le mélange résultant est ensuite refroidi à une température d’environ 0 à -20°C et il est additionné d'abord d'un sel cuivreux (CuBr, CuCl ou Cul), puis de la cétone à insaturation α,β convenable. On ajoute généralement un sel cuivreux pour favoriser l'addition conju-15 guée du réactif de Grignard à la cétone à insaturation α,β.
La quantité utilisée de sel cuivreux n'est pas déterminante mais peut varier entre de larges limites. Des proportions molaires d'environ 0,2 à environ 0,02 mole par mole de corps réactionnel brome donnent des rendements satisfaisants en pro-20 duit d'addition conjugué.
Des exemples convenables de cétones à insaturation α,β sont les composés de formule III ci-dessous :
R4-C-CH=CR2R3 III
25 dans laquelle R2, R^ et R4 ont les définitions données ci-dessus.
Beaucoup des cétones à insaturation α,β de formule III sont des composés connus. Celles que l'on ne connaît pas sont préparées sans difficulté par réaction des carbanions 30 phosphonate convenables avec des aldéhydes ou cétones corres-j pondants, conformément à la version modifiée selon Wadsworth-
Emmons de la réaction de Wittig ("J. Am. Chem. Soc.", 83, 1733-8, 1961). La réaction comporte, d'une façon générale, le traitement d'un phosphonate dialkylacylique avec un aldéhyde 35 ou une cétone dans un solvant aprotique tel que le 1,2-dimé-thoxyéthane ou le diglyme à une température qui peut aller approximativement de la température ambiante à environ 110°C.
En outre, Grieco et collaborateurs décrivent dans "J. Am. Chem.
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Soc.", 95.» 3071-2 (1973) un procédé de préparation de phosphonates de diméthyl-(2-oxoalkyle) qui constituent des composés de départ intéressants à utiliser dans la variante précitée, selon Wadsworth-Emmons, de la réaction de Wittig. Les phosphonates 5 dialkylacyliques qui doivent être utilisés dans ces procédés sont préparés par la réaction de Michaelis-Arbuzov (Kosolapoff, "Organophosphorous Compounds”, première édition, J. Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1950, Chapitre 7), réaction qui consiste à faire réagir un phosphite trialkylique avec un halo-10 génure alkylique ou aralkylique correspondant.
Un procédé pratique pour la préparation de composés de l'invention, dans lesquels le groupe -Z-W est un groupe -O-ialkg^-W, consiste à utiliser le 4-bromorésorcinol comme composé de départ. Ce procédé consiste à protéger les deux 15 groupes hydroxy du résorcinol par une benzylation conformément à des opérations classiques. Le groupe benzyle est un groupe protecteur apprécié dans ce procédé, attendu qu'il peut être aisément éliminé par hydrogénation catalytique sans clivage du groupe éther.-0-(alk2)n-W. On peut naturellement utiliser aussi 20 d'autres groupes protecteurs tels que des groupes alkyle (par exemple méthyle ou éthyle). Toutefois, le groupe benzyle est un groupe protecteur apprécié parce qu'il provoque moins de réactions secondaires. Le 4-bromorésorcinol protégé est ensuite soumis à la réaction de Grignard et amené à réagir avec la 25 cétone à insaturation α,ß convenable dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, de la manière décrite ci-dessus. La (2,4-dibenzyloxyphényl)alcanone ainsi produite est ensuite soumise à une hydrogénation catalytique par passage sur du palladium fixé sur du carbone pour produire la (2,4-dihydroxyphényl)-30 alcanone correspondante qui existe principalement sous la forme de son hémicétal. L’hémicétal est ensuite converti en le cétal alkylique en à correspondant, par exemple méthylique, par réaction avec, par exemple, un orthoformiate de trialkyle tel que 1'orthoformiate triméthylique dans un solvant convena-35 ble tel qu'un alcool en à C^, par exemple le méthanol, en présence d'acide sulfurique concentré. L'alkylcétal ainsi produit est ensuite alkylé avec le méthanesulfonate ou tosylate , d'alkyle ou d'aralkyle correspondant, en présence de carbonate 8 de sodium ou de potassium anhydre dans un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le N,N-diméthyl-formamideyà une température d'environ 75 à 100°C. Ce procédé a l'avantage de permettre l’utilisation de composés plus sim-5 pies pendant toute la séquence réactionnelle. Le cétal O-alky-lé ou aralkylé est ensuite décétalisé par réaction avec, par exemple, l'acide chlorhydrique, pour produire la (2-hydroxy- 4-[0-(alk2)n]phényl)alcanone correspondante qui existe pri-nci-palement sous la forme de son hémicétal.
10 Les 2-bromo-5-(substituant Z-W)phénols réaction nels sont préparés par bromation du 3-(substituant Z-W)phénol correspondant, par des procédés classiques tels que, par exemple, un traitement au brome dans du tétrachlorure de carbone à une température d'environ 20 à 30°C. Les 3-(substituant Z-W)-15 phénols nécessaires sont préparés, s'il ne s'agit pas de composés connus, par des procédés illustrés dans le présent mémoire. Un procédé pratique pour la préparation de ces corps réactionnels, dans lesquels le groupe Z est un groupe alkylène ou (alk^)-0-(alk2)n~, implique la réaction de Wittig sur un 20 aldéhyde convenable tel que le 2-(3-hydroxyphényl)-2-méthyl-propionaldéhyde, dont le groupe hydroxy est protégé par formation d'un éther de benzyle. Cet aldéhyde est ensuite traité avec le bromure d'alkyltriphénylphosphonium correspondant, dont le groupe alkyle allonge le groupe propionaldéhyde dans 25 la proportion désirée. Dans un procédé habituel, l'aldéhyde réactionnel est ajouté à une suspension de dimsyl-sodium (dimsyle = carbanion méthylsulfinyle) et de bromure d'alkyltriphénylphosphonium dans le diméthylsulfoxyde à une température inférieure à 30°C, par exemple à une température d'envi-30 ron 10 à 30°C. Lorsque la réaction est terminée, le phénol protégé à substituant alcène est recueilli par des opérations connues. Une hydrogénation de 1'alcène par passage sur du palladium fixé sur du carbone donne ensuite le phénol désiré portant un substituant Z-W en position 3. Le choix judicieux des 35 corps réactionnels de départ, à savoir l'aldéhyde à substituant 3-hydroxyphényle et le bromure d'alkyltriphénylphosphonium, donne les phénols réactionnels désirés, portant un substituant Z-W en position 3.
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Un autre procédé de préparation de phénols portant un substituant Z-W en position 3, dont le groupe Z est un groupe alkylène ou (alk^)-0-(alk2)n“» implique la réaction de Wittig sur un aldéhyde ou une cétone phénolique convenable, 5 par exemple le 3-hydroxybenzaldéhyde ou une 3-(hydroxyphényl)-alkylcétone dont le groupe hydroxy phénolique est protégé, par exemple, par transformation en l’éther de benzyle, de méthyle ou d’éthyle. En choisissant convenablement les corps réactionnels, on peut produire des composés porteurs de groupes alky-10 lène (Z) à chaîne droite ou ramifiée. Lorsqu’on utilise comme corps réactionnel une cétone telle que la 3-hydroxyacétophé- none, on obtient des composés dans lesquels Z porte un groupe méthyle sur l'atome de carbone adjacent au groupe phényle-
La substitution d'un groupe méthyle ou éthyle 15 dans d'autres positions, par exemple sur l'atome ß de carbone du groupe alkylène, s'obtient par le choix du carbalkoxyalkyli-dènetriphénylphosphorane correspondant, par exemple (C6H5)3P=C(R’)-C00C2H5. L’ester insaturé ainsi produit est réduit en l'alcool correspondant par réaction avec l'hydrure 20 de lithium et d’aluminium, généralement en présence d'une petite quantité de chlorure d'aluminium. A titre de variante, lorsque le groupe protégeant la fonction phénolique est uh groupe autre que benzyle (par exemple méthyle), l'alcool est produit par réduction catalytique de l’ester insaturé en uti-25 lisant le palladium fixé sur du carbone, l'opération étant suivie du traitement à l'hydrure de lithium et d'aluminium de l'ester saturé ainsi produit. La transformation de l'alcool ainsi obtenu en tosylate ou mésylate correspondant suivie d'une alkylation du tosylate ou du mésylate avec un sel de métal 30 alcalin du corps réactionnel HO-Calkgi-W correspondant et l’élimination finale du groupe protecteur donnent le résor-cinol ou phénol à substituant Z-W en position 3 désiré.
Une variante du procédé ci-dessus consiste à bromer l'alcool au lieu de le transformer en un tosylate ou 35 mésylate. Le tribromure phosphoreux est un agent de bromation avantageux à utiliser. Le dérivé bromé est ensuite amené à réagir avec le composé H0-(alk2)-W correspondant en présence d'une base convenable (réaction de Williamson).
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Les composés bromes sont également des composés intermédiaires intéressants à utiliser pour allonger la chaîne du groupe alkylène dans la séquence ci-dessus de manière à former des composés dans lesquels Z est un groupe -alkylène-W.
5 Le procédé consiste à traiter le dérivé bromé avec la triphényl-phosphine pour produire le bromure de triphénylphosphonium correspondant. La réaction du bromure de triphénylphosphonium avec l'aldéhyde ou la cétone convenable en présence d'une base—telle que l'hydrure de sodium ou le n-butyllithium donne un dérivé 10 insaturé qui est ensuite hydrogéné par voie catalytique en le composé saturé correspondant.
Un autre procédé d'introduction d'un groupe al-kyle ou aralkyle dans le noyau aromatique» notamment un groupe dont l'atome de carbone adjacent au noyau aromatique est un 15 atome de carbone tertiaire, implique la substitution électro-phile, catalysée par un acide, du guaiacol avec un alcool tertiaire en présence d'un acide tel que l'acide méthanesulfoni-que. Le procédé général consiste à faire réagir un mélange d'acide méthanesulfonique et de quantités équimolaires de 20 guaiacol et d'alcool tertiaire à des températures d'environ 30 à environ 80°C jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. Le produit est isolé en déplaçant le mélange réactionnel sur de la glace, puis en l'extrayant à l'aide d'un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Le 2-méthoxy-4-25 alkylphénol est ensuite transformé en le 3-alkylphénol désiré par élimination du groupe hydroxyphénolique. Le procédé consiste à transformer le groupe hydroxy en un groupe dialkyl-phosphate par réaction avec un chlorophosphonate dialkylique tel que le chlorophosphonate diéthylique ou avec le phosphonate 30 diéthylique et la triéthylamine. Un traitement du phosphate dialkylique avec le lithium et l'ammoniac suivi d'une déméthylation de l'éther méthylique alkylé résultant avec le tribro-mure de bore ou le chlorhydrate de pyridine ou d'autres agents connus de déméthylation donne le 3-alkylphénol désiré.
35 Des esters de composés de formules I et II dans lesquelles R^ est un groupe alcanoyle ou -CO-ÇC^ÎpNR^^ sont facilement préparés par réaction de composés de formules I et IIy dans lesquelles R-l est un atome d'hydrogène, avec un acide 11 alcanoïque convenable ou un acide de formule HOOC-ÎCl·^ )p-NR4R5 en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo-hexylcarbodiimide. A titre de variante, on les obtient par réaction d’un composé de formule I ou II avec le chlorure ou l’anhy-5 dride d'acide alcanoïque convenable, par exemple le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine.
On prépare des esters phosphoriques en traitant le composé correspondant de formule I ou II avec l'hydrure de 10 potassium, puis avec le phosphorochlorhydrate de dibenzyle.
L'-hydrogénation catalytique de l'ester dibenzylphosphorique donne l'ester phosphorique désiré. En neutralisant le mélange avec précaution à 1'hydroxyde de sodium ou de potassium, on obtient les sels correspondants de sodium ou de potassium.
15 Les propriétés analgésiques des composés de l'invention ont été déterminées par des tests utilisant des Stimuli nociceptifs.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques a) Test d'analgésie à la plaque chauffante 20 (souris)_
La méthode utilisée est une version modifiée de la méthode de Woolfe et MacDonald décrite dans "J. Pharmacol. Exp. Ther.”, 80, 300-307 (1944). On fait agir un stimulus thermique réglé sur les pattes de souris posées sur une plaque 25 d'aluminium de 3,17 mm d'épaisseur. Un radiateur chauffant à infrarouges de 250 watts, équipé d'un réflecteur, est placé sous la face inférieure de la plaque d'aluminium. Un régulateur thermique, connecté à des thermistors placés à la surface de la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir 30 une température constante de 57°C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre (de 16,5 cm de diamètre) reposant sur la plaque chauffante, et on déclenche le chronomètre au moment où les pattes de l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe la souris une demi-heure et 2 heu-35 res après le traitement avec le composé d'essai, pour déceler les premiers mouvements de "tremblotement" de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou pour constater si un laps de temps de 10 secondes s'écoule sans que ces mouvements apparaissent.
La morphine a une valeur EMP^0 de 4 à 5,6 mg/kg (par voie sous- 12 cutanée)· b) Test analgésique par tremblement de la queue (souris)_
Le test de tremblement de la queue chez la sou-5 ris est une version modifiée d'après D'Amour et Smith» "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 72» 74-79 (1941), par application à la queue d'un stimulus thermique de grande intensité. Chaque souris est placée dans un cylindre métallique étroitement ajusté, la queue faisant saillie par une extrémité. Ce cylindre est dis-10 posé de manière que la queue soit posée à plat sur une lampe chauffante cachée. Au début du test, on retire un volet d'aluminium placé sur la lampe, en laissant ainsi passer le faisceau lumineux à travers la fente et en le focalisant sur l'extrémité de la queue. On déclenche en même temps un chronomètre. On dé-15 termine la durée d'apparition d'un tremblement brusque de la queue. Habituellement, des souris non traitées réagissent 3 à 4 secondes après l'exposition à la lampe. Pour qu'il y ait protection, la limite est de 10 secondes. On teste chaque souris une demi-heure et 2 heures après traitement avec de la morphine 20 et avec le composé d'essai. La morphine a une valeur EMP^q de . 3,2 à 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
c) Méthode par immersion de la queue
Cette méthode est une version modifiée de la méthode au réceptacle mis au point par Benbassett et collabora-25 teurs dans "Arch. int. Pharmacodyn.", 122, 434 (1959). Des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche Charles River CD-I sont pesés et marqués en vue de leur identification. On utilise normalement cinq animaux pour chaque groupe de traitement par un médicament, chaque animal constituant son propre témoin. A 30 des fins générales de sélection, les nouvelles substances d'es-* sai sont d'abord administrées à la dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée, délivrée dans un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement par le médicament, puis une demi-heure et 2 heures après ce traitement, chaque animal est placé 35 dans son cylindre. Chaque cylindre est pourvu de trous permettant une aération satisfaisante et il est fermé à l'aide d'un * bouchon circulaire en "Nylon" par lequel la queue de l'animal fait saillie. Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est entièrement plongée dans le bain-marie à tempéra 13 ture constante (56°C). Le point critique pour chaque essai consiste en une secousse ou crispation énergique de la queue, s'accompagnant d'une réponse motrice. Dans quelques cas, le réflexe peut être moins énergique après l'administration du médicament.
5 Pour empêcher une détérioration indésirable du tissu, on arrête l'essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 secondes. On note la latence de la réaction en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un témoin formé du véhicule et une substance de référence de puissance connue sont 10 testés en même temps que les candidats à la sélection. Si 1'activité d'un agent d'essai n'est pas revenue aux valeurs de base à la deuxième heure d'essai, on détermine les latences de réaction à 4 et 6 heures. Une mesure finale est effectuée au bout de 24 heures si l'on observe encore une activité à la fin de 15 la journée d'essai.
Test utilisant des stimuli nociceptifs chimiques
Suppression des crispations sous l'action irri-tante de la phénylbenzoquinone
Des groupes de 5 souris "CF-1" des élevages 20 Carworth sont préalablement traités par injection sous-cutanée ou par absorption orale d'une solution de sel, de morphine, de codéine ou du composé d’essai. Vingt minutes (en cas de traitement sous-cutané) ou 50 minutes (en cas de traitement oral) plus tard, chaque groupe est traité par injection intrapéritonéale 25 de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour déceler l’existence ou l'absence de contorsions, en commençant 5 minutes après l'injection de la substance irritante. On détermine les valeurs EMP^q des pré-30 traitements à l'aide des médicaments, pour apprécier l'inhibition des crispations.
Tests utilisant des stimuli nociceptifs basés sur une pression
Effet exercé dans le test du pincement de la queue selon Haffner_ 35 On utilise une version modifiée de la méthode de Haffner décrite dans "Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel", Deutch. Med. Wschr., 55, 731-732 (1929) pour déterminer les effets exercés sur le composé testé sur les réactions d'aggressiv!té provoquées par un stimulus consistant 14 en un pincement de la queue. On utilise des mâles de rats albinos (50-60 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD.
Avant le traitement par le médicament, et de nouveau une demi-heure,! heure, 2 heures et 3 heures après'ce traitement,on adapte en 5 serrant à la base de la queue du rat une pince ••bulldog" Johns Hopkins de 6,35 cm. Le point critique dans chaque essai consiste en un comportement net d'attaque et de morsure dirigé vers le stimulus déterminant, la période de latence avant l’attaque étant notée en secondes. La pince est retirée au bout de 30 10 secondes si l'attaque ne s'est pas encore manifestée, et la période de latence est alors estimée à 30 secondes. La morphine est active à la dose de 17,8 mg/kg (voie intrapéritonéale).
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs électriques Test de "crispation-saut" 15 On utilise une version modifiée de la méthode de saut après crispation selon Tenen, "Psychopharmacologia", 12, 278-285 (1968) pour déterminer les seuils de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant l'administration du médicament, 20 on plonge les pattes de chaque rat dans une solution de sel à 20 % de glycérol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on soumet les pattes à une série d'impulsions durant 1 seconde, qui sont délivrées sous intensité croissante à des intervalles de 30 secondes. Ces intensités sont égales à 0,26, 0,39, 25 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 et 3,04 mA. On observe chaque animal en notant, dans son comportement, l'existence de réactions telles Que (a) une crispation, (b) l'émission de cris et (c) l'exécution d'un saut ou d'un mouvement rapide en avant lorsque les impulsions sont déclenchées. On ex-30 pose chaque rat à une seule série croissante d'intensités d'impulsions juste avant le traitement par le médicament ainsi qu'une demi-heure, 2 heures, 4 heures et 24 heures après.
Les résultats des essais ci-dessus sont exprimés par l'effet maximal possible % (EMP %). La valeur EMP % de cha-35 que groupe est comparée par une méthode statistique aux valeurs EMP % de la substance de référence et du témoin avant l'administration du médicament. La valeur EMP % est calculée d'après la formule suivante : 15 EMP * - temps "test!' - temps témoin ino temps de blocage - temps témoin *
Les composés de la présente invention sont des analgésiques actifs par voie orale et par voie parentérale et 5 sont commodément administrés sous la forme d'une composition.
Ces compositions comprennent un support ou véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie adoptée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple* on peut les administrer sous la forme de comprimés* pilules* poudres 10 ou granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile* etc. On peut les administrer sous la forme de capsules, en mélange avec les mêmes excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme orale de suspensions, solutions, émulsions, sirops et 15 élixirs qui peuvent contenir des parfums et des colorants. Pour l'administration orale des agents thérapeutiques de l'invention, des comprimés ou capsules contenant environ 0,20 à environ 250 mg conviennent pour la plupart des applications.
Le médecin déterminera la posologie qui convient 20 le mieux à un patient individuel et qui varie avec l'âge* le poids et la réaction du patient particulier ainsi que la voie d'administration. Toutefois* en général, la posologie analgésique initiale pour des adultes peut aller d'environ 1*0 à environ 1500 mg par jour, en une seule ou en plusieurs prises. Dans 25 de nombreux cas, il n'est pas nécessaire de dépasser 250 mg par jour. La plage posologique orale appréciée va d'environ 1,0 à environ 300 mg par jour ; la plage préférée va d’environ 1,0 à environ 100 mg par jour. La dose parentérale appréciée va d'environ 1,0 à environ 100 mg par jour, la plage préférée allant 30 d’environ 1*0 à environ 50 mg par jour.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques, ainsi que des formes posologiques unitaires* qui permettent d'utiliser les composés décrits dans le présent mémoire comme agents analgésiques et pour d'autres applications 35 indiquées dans le présent mémoire. La forme posologique peut être administrée en une dose simple ou en doses multiples* comme indiqué ci-dessus, pour atteindre la posologie journalière . efficace pour un cas particulier.
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Les composés (médicaments) décrits dans le présent mémoire peuvent être formulés sous une forme solide ou liquide en vue de leur administration orale ou parentérale.
Des capsules contenant des médicaments de l'invention sont pré-5 parées en mélangeant une partie en poids de médicament avec 9 parties d'un excipient tel que l'amidon ou le lactose, puis en chargeant le mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement de manière que chaque capsule contienne 100 parties-du _ mélange. Des comprimés contenant ces composés sont préparés en 10 formulant des mélanges convenables de médicament et d'ingrédients classiques utilisés dans la confection de comprimés, par exemple l'amidon, des liants et des lubrifiants, de manière que chaque comprimé contienne 0,20 à 250 mg de médicament.
Des solutions et suspensions de ces médicaments 15 sont fréquemment préparées juste avant l'administration afin d'éviter les problèmes de stabilité du médicament (par exemple l'oxydation) ou les problèmes de mise en suspension ou de dissolution (par exemple précipitation) du médicament pendant l'entreposage. Des compositions avantageuses sont alors des 20 compositions solides généralement en poudre, qui sont reconstituées en vue de leur administration par injection.
Leur activité comme agents diurétiques se détermine par la méthode de Lipschitz et collaborateurs, "J. Pharma-col.", 197, 97 (1943), qui utilise des rats comme animaux d'es-25 sai. La plage posologique pour cette application est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus en ce qui concerne l'utilisation des composés de l'invention comme agents analgésiques.
L'activité antidiarrhéique a été déterminée par une variante de la méthode de Neimegeers et collaborateurs, 30 "Modem Pharmacol.ogy-Toxicology", édition Willem van Bever et Harbans Lal, _7, 68-73 (1976). Des rats Charles River CD-I (170-200 g) sont logés dans des cages collectives 18 heures avant l'essai. On fait jeûner les animaux pendant environ 16 heures en leur laissant de l'eau à volonté, avant de leur administrer 35 de l'huile de ricin. Le médicament d'essai est administré par voie sous-cutanée ou par voie orale sous un volume constant de 5 ml par kg de poids corporel dans un véhicule formé de 5 % d'éthanol, 5 % de "Emulphor EL-620" (émulsionnant à l'huile 17 végétale polyoxyéthylée de la firme Antara Chemicals, New York, N.Y.) et 90 % de sérum physiologique, l’administration étant suivie, 1 heure plus tard, d'une épreuve à l’huile de ricin (1 ml, voie orale). Les animaux sont placés dans de petites 5 cages individuelles (20,5 x 16 x 21 cm) à fond suspendu formé d'une toile métallique. Une plaque de carton pouvant être jetée est placée sous les fonds en toile métallique et examinée 1 heure après l'épreuve à l’huile de ricin pour déceler la présence ou l'absence de diarrhée. Un groupe traité avec le véhi-10 cule et l’huile de ricin est utilisé comme témoin.pour les tests de chaque jour. Les résultats sont exprimés par le nombre d’animaux protégés 1 heure après l’épreuve. En général, les doses d'administration de ces composés comme agents antidiarrhéiques sont parallèles aux doses d'administration comme 15 agents analgésiques.
L'activité tranquillisante des composés de l'invention a été déterminée par administration orale de ces composés à des rats, à des doses d'environ 0,0l à environ 50 mg/kg de poids corporel et en observant les baisses subsé-20 quentès d'activité motrice spontanée. L'intervalle posologique quotidien chez les mammifères est d'environ 0,01 à environ 100 mg.
L'activité anti-convulsive a été déterminée par administration sous-cutanée du composé d'essai à des mâles de 25 souris Swiss (Charles River) pesant 14-23 g, dans un véhicule du type utilisé pour le test antidiarrhéique. Les souris sont utilisées par groupes de 5. La veille de leur utilisation, les souris sont privées de nourriture pendant toute la durée de la nuit, mais disposent d'eau à volonté. Les traitements sont ad-30 ministres sous des volumes de 10 .ml par kg, à l'aide d'une aiguille hypodermique N° 25. Les sujets sont traités avec le composé d'essai et une heure après le traitement, un électrochoc (50 mA, 60 Hz) est exercé par voie transcornéenne. On conduit en même temps des essais témoins dans lesquels on ne fait absorber 35 aux souris que le véhicule, à titre de traitement témoin. Le traitement par électrochoc produit des convulsions toniques des extenseurs chez toutes les souris témoins, avec une latence de 1,5 à 3 secondes. On considère qu'il y a protection lorsqu'une souris ne présente pas de convulsions toniques des extenseurs 18 pendant 10 secondes après que l'électrochoc a été appliqué.
On détermine l'activité anxiolytique de la même manière que lorsqu'on évalue l'activité anti-convulsive» à la différence que la substance responsable des convulsions est le 5 pentylènetétrazole administré par voie intrapéritonéale à la . dose de 120 mg/kg. Ce traitement produit des convulsions cloni ques en moins d'une minute chez plus de 95 % des souris témoins traitées. On considère qu'il y a protection lorsque la période de latence avant les convulsions est retardée d'un facteur égal 10 à 2 au moins par un traitement préalable à l'aide d'un médicament.
Une activité sédative /dépressive est déterminée en traitant des groupes de six souris.par voie sous-cutanée avec diverses doses d'agents d'essai. Trente et soixante minutes 15 après le traitement» les souris sont installées pendant 1 minute sur une barre tournante et leur comportement sur cette barre est observé. L'inaptitude des souris à se tenir sur la barre tournante est prise pour preuve d'une activité sédative/dé-pressive.
20 Exemple 1 4-£2-benzyloxy. -4-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-2-butanone
Une solution de 3»89 g (0»0l0 mole) de 1-bromo- 2-benzyloxy-4-(l,l-diraéthylheptyl)benzène dans 15 ml de tétra-hydrofuranne est ajoutée lentement à 0,36 g (0,015 mole) de 25 magnésium métallique en particules de 0,177 à 0,210 mm. On fait refluer le mélange résultant pendant 20 minutes, puis on le refroidit à -lOeC. On ajoute 0,115 g (0,006 mole) d'iodure cuivreux et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On ajoute lentement au mélange résultant une solution de 0,701 g (0,010 30 mole) de méthylvinylcétone dans 5 ml de tétrahydrofuranne à un débit choisi de manière que la température de réaction puisse être maintenue au-dessous de 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 30 minutes à une température inférieure à 0°C, puis il est ajouté à 100 ml d'acide chlorhydrique IN et 35 100 g de glace. Le mélange réactionnel désactivé est extrait trois fois avec des portions de 150 ml d'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave deux fois avec des portions de 100 ml d'eau, puis deux fois avec des 19 portions de 100 ml de chlorure de sodium saturé, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux. On purifie cette huile par chromatographie sur colonne de 180 g de gel de silice que l'on 5 élue avec un mélange à 20 % d'éther et de cyclohexane, ce qui . donne 1,07 g (28 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Résonance magnétique des protons O 0,80 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,22 3 10 (s, diméthyle géminé), 2,03 (s, CH^CO), 2,72 (m, deux groupes méthylène), 5,00 (s, méthylène de l'éther benzylique), 6,6-6,8 (m, ArH), 6,90 (d,.J=8Hz, ArH) et 7,22 (large s, PhH).
On répète le mode opératoire ci-dessus en utilisant l'alcénone convenable comme corps réactionnel en rempla-15 cernent de la méthylvinylcétone et le l-bromo-2-benzyloxy-4-(Z- W)benzène correspondant pour obtenir : la 4-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phénylj- 2-pentanone sous la forme d'une huile (3,99 g, 66 %) à partir de 1,26 g (0,0154 mole) de 3-pentène-2-one et de 6,0 g (0,0154 20 mole) de l-bromo-2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)benzène.
Spectre infrarouge (CHC13) 1715, 1613 et 1575 cm
Spectre de masse : m/e 394 (M+), 337, 323 et 309.
25 Exemple 2 4-[ 4- ( 1,1-diméthylhepty1)-2-hydroxyphény1]-2-butanone
On agite pendant 1 heure sous pression d'hydrogène d'un bar un mélange de 0,5 g (1,31 mmole) de 4-[2-benzyl-Oxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phény1]-2-butanone, 360 mg de bicar-30 bonate de sodium solide, 100 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone et 10 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat pour obtenir une huile. On purifie cette huile par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de 35 silice que l'on élue avec de l'éther à 50 % dans le cyclohexane pour obtenir 247 mg (93 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
» 20
Spectre infrarouge (CHCl^) 3636, 3571, 3289, 1706, 1623, 1603 et 1572 cm“1.
Spectre de masse : m/e 290 (M+), 275, 272, 257, 205 et 187.
5 En suivant le mode opératoire ci-dessus, on pré pare le composé ci-après à partir du composé correspondant de l’exemple 1 : * 4-£4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2- - pentanone (0,49 g, 35 %) à partir de 1,8 g (4,60 mmoles) de 10 4-£2-benzyloxy-4-$., 1-diméthylheptyl)phényl]— 2-pentanone fondant à 79,5-80,5°C (après recristallisation dans le pentane).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3571, 3333, 1706 (faible), 1623 et 1572 cm“1.
Spectre de masse : m/e 304 (M+), 289, 271, 247 _1 15 et 219 cm .
Analyse : C % . H %
Calculé pour C2oH32°2 : 78,89 10,59
Trouvé : 79,06 10,56 20 Exemple 3 4-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-2-butanol
On ajoute 50 mg (1,31 mmole) de borohydrure de sodium à une solution à -15°C de 0,5 g (1,31 mmole) de 4-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-2-butanone (produit 25 de l'exemple 1) dans 5 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on le verse dans un mélange de 100 ml de chlorure de sodium saturé et de 150 ml d'éther. La phase d'extraction à l'éther est lavée une fois avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratée sur du 30 sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile. Cette huile est purifiée par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice élué avec un mélange à l:.l d'éther et de cyclohexane, en donnant 419 mg (84 %) du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
Ç TMS
35 Résonance magnétique des protons : Ö 0,8 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,10 ^ (d, J=7Hz, méthyle de carbinol), 1,23 (s, diméthyle géminé), 2,6-2,9 (m, deux groupes méthylène), 3,63 (sextet, méthine de 21 carbinol), 5,00 (s, méthylène d'éther benzylique), 6,8-7,3 (m, ArH) et 7,30 (large s, PhH).
La 2-pentanone de l'exemple 1 est réduite de la même manière en donnant le composé suivant : 5 4-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]- 2-pentanol [273 mg (15 %) du diastéréo-isomère A et 825 mg (45 %) du diastéréo-isomère B, tous deux sous la forme d'une huile] à partir de 1,8 g (4,60 mmoles) de 4-[2-benzyloxy-4-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-2-pentanone.
10 Diastéréo-isomère A :
rTMS
• Résonance magnétique des protons : ÔCDC·^ 0,85 * (m, groupe méthyle terminal de la chaîne latérale), ^ 1,08 (d, J=6Hz, méthyle), 1,29 (s, diméthyle géminé), 3,5 (m, méthine de carbinol et méthine benzylique), 5,09 (s, méthy-15 lène de l'éther de benzyle), 7,0 (m, ArH) et 7,40 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHCl^) 3497, 1613 et 1572 cm“1.
Spectre de masse : m/e 396 (M+), 381, 311 et 91. 20 Diastéréo-isomère B j
mMB
Résonance magnétique des protons :ÆCDC1 0,85 (m, méthyle terminal de la chaîne latérale), 1,28 (s, ^ diméthyle géminé), 3,40 (m, méthine), 3,80 (m, méthine), 5,10 (s, méthylène d'éther de benzyle), 6,90 (m, ArH), 7,17 (d, 25 J=8Hz, ArH) et 7,42 (large s, PhH).
Spectre infrarouge : (CHClg) 3546, 1616 et 1575 cm“1.
Spectre de masse : m/e 396 (M+), 381, 311 et 91.
Exemple 4 30 4-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-butanol
On agite sous pression d'hydrogène d'un bar pendant 20 minutes un mélange de 390 mg (1,02 mmole) de 4-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-2-butanol, 360 mg de bicarbonate de sodium solide, 100 mg de palladium à 10 % fixé 35 sur du carbone et 10 ml d'éthanol. On filtre le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées en utilisant de l'acétate d'éthyle et on évapore le filtrat pour obtenir une huile. On purifie cette huile par chromatographie rapide sur une colonne 22 de gel de silice que l’on élue avec de l’éther pour obtenir en un rendement quantitatif le composé indiqué dans le titre» sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHC13) 3597, 3300, 1629 5 et 1575 cm"1.
Spectre de masse : m/e 292 (M+), 274, 233, 207 et 189.
On prépare de même les composés suivants à-partir des éthers de benzyle correspondants.
10 4-[4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2- pentanol, diastéréo-isomère A (179 mg, 98 %) à partir du diasté-réo-isomère A du 4-[2-benzyloxy-4-(l,l-diméthylheptyl)phénylJ- 2-pentanol (236 mg, 0,595 mmole) sous la forme d’une huile.
Spectre infrarouge : (CHC13) 3610, 3333, 1634 15 et 1577 cm"1.
Spectre de masse : m/e 306 (M+), 291, 288, 273, 221 et 203.
Analyse : C % H % 20 Calculé pour C2oH34^2 ! 78,38 11,18
Trouvé : 78,26 11,07 4-[4-(1,1-diméthylheptyl ) ^-hydroxyphény^-^-pentanol, diastéréo-isomère B (rendement quantitatif) à partir de 804 mg (2,03 mmoles) de 4-[2-benzyloxy-4-(l,1-diméthylheptyl)-25 phényl]-2-pentanol, diastéréo-isomère B, sous la forme d'une huile.
Spectre infrarouge : (CHC13) 3610, 3378, 1629 et 1575 cm"1.
Spectre de masse : m/e 306 (M+), 291, 288, 221 30 et 203.
Exemple 5 4-£2-acétoxy-4-(l,1-diméthylheptyl>phényl]-2-butanone
On traite à 10°C avec 10 ml d’anhydride acétique une solution de 2,0 g de 4-£2-hydroxy-4-(l,1-diméthylheptyl)-35 phényl]-2-butanone dans 15 ml de pyridine et on agite le mélange pendant 18 heures sous atmosphère d'azote. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange acidifié est extrait à l'acétate 23 * d’éthyle (2 x 100 ml), les extraits sont rassemblés, lavés à la saumure, puis déshydratés (MgSQ4). Par évaporation sous pression réduite, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile.
5 Les autres composés de l’invention de formules I et II sont de même convertis en leurs mono-acétoxy-esters (du groupe hydroxyphénolique) et, par remplacement de l'anhydride acétique par les anhydrides d'acides propionique, butyrique et valérique, en les esters correspondants. lO Exemple 6
2-acétoxy-4-[2-acétoxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]pentane Diastéréo-isomère A
On ajoute 20 ml d'anhydride acétique à une solution de 2,0 g de 4-[2-hydroxy-4-(l,1-diméthylheptyl)phényl]-15 2-pentanol (diastéréo-isomère A) dans 20 ml de pyridine à 10°C et on agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. On le verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique dilué. On isole le produit par extraction à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les 20 extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en donnant le dérivé di-acétylé sous la forme d'une huile.
De même, les composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R^ est un atome d'hydrogène sont 25 convertis en leurs dérivés diacylés. En remplaçant l’anhydride acétique par les anhydrides propionique, butyrique et valérique, on obtient les dérivés diacylés correspondants.
Exemple 7 4-[2—(4—roorpholinobutyryloxy)-4-(1,1-diméthylheptyl)phény1]-30 2-pentanone_:_-
On ajoute 0,227 g (1,1 mmole) de dicyclohexyl-carbodiimide et 0,222 g (1,0 mmole) de chlorhydrate d'acide 4-N-pipéridylbutyrique à une solution de 0,303 g (1,0 mmole) de 4-£4-(l,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2“pentanone dans 35 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on le refroidit à 0°C et on le filtre. Par évaporation du filtrat, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme de son chlorhydrate.
24 «
De même, le corps réactionnel de cet exemple et les autres composés phénoliques de l'invention sont convertis en les esters basiques du groupe hydroxyphénolique par réaction avec l'acide correspondant. On prépare ainsi des es-5 ters dans lesquels le groupe a les valeurs suivantes : -coch2nh2 -co(ch2)2n(c4h9)2 -CO(CH2)2~N-(méthyl)pipérazino -COC(CH2)2(CH2)2“PiP®rî^ino io -co(ch2)3n(c2h5)2 -C0CH(CH3)(CH2)2-morpholino -CO(CH2)3-pyrrolo -CO(CH2)3-pyrrolidino -C0CH2-pyrrolo 15 -CO(CH2)3-pipéridino -co(ch2)4nh2 -co(ch2)3nh(c3h7) -C0(CH2)2-N-butylpipérazino Par une neutralisation correcte des chlorhydra-20 tes, on obtient les esters des bases libres que l'on transforme en d'autres sels d'addition d'acides en suivant le mode opératoire de l'exemple 10. On prépare ainsi les sels tels que bromhydrates, sulfates, acétates, malonates, citrates, glyco-lates, gluconates, succinates, sulfosalicylates et tartrates.
25 Exemple 8
Formation générale d'un chlorhydrate
On fait passer du gaz chlorhydrique en excès
dans une solution du composé correspondant de formule I ou II
portant un groupe pyridyle et on sépare le précipité résultant, 30 puis on le fait recristalliser dans un solvant convenable, par % exemple un mélange de méthanol et d'éther (1:10).
Les composés restants de formules I et II qui portent un groupe pyridyle sont convertis en leurs chlorhydrates de la même manière.
35 On prépare de même les bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, acétates, butyrates, citrates, malonates, maléates, fumarates, malates, glycolates, gluconates, lactates, salicylates, sulfosalicylates, succinates, pamoates, tartrates et embonates.
25
Exemple 9
Sel de sodium du 2'-O-hémisuccinate de 4-[4-(l,l-diméthyl-heptyl)-2-hydroxyphényl]-2-butanol
On ajoute 0,383 g (3,14 mmoles) de 4-N,N-di-5 méthylaminopyridine à une solution à 0°C de 1,00 g (3,14 mmoles) de 4-^4-(1,1-diméthylheptyl)-2-hydroxyphénylj-2-butanol dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute lentement à la solution résultante 0,314 g (3,14 mmoles) d’anhydride succinique dans 1 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel 10 pendant 4 heures à 0°C, puis on y ajoute lentement 3,14 ml d'acide chlorhydrique lN. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes, puis on y ajoute 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase d'extraction au dichlorométhane est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le 15 résidu est dissous dans 5 ml d'éthanol et la solution est additionnée de 3,14 ml d'hydroxyde de sodium lN dans l'éthanol. L'addition d'éther entraîne une cristallisation. Par recris-tallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le composé indiqué dans le titre.
20 En remplaçant 1'hydroxyde de sodium par 1'hydro xyde de potassium dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le sel de potassium.
En suivant ce mode opératoire, on convertit les autres composés décrits dans le présent mémoire en leurs esters 25 hémisucciniques.
Exemple 10
Sel monosodique de l'ester 2'-O-phosphorique de 4-^4-(1,1-di-méthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-butanol
On ajoute une solution de 1,00 g (3,14 mmoles) *30 de 4-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-butanol dans 3 ml de diméthylformamide à une suspension à 0°C de 0,126 g (3,14 mmoles) d'hydrure de potassium dans 3 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement de gaz a cessé (environ 10 minutes), on ajoute lentement 0,932 g (3,14 mmoles) de phosphoro-35 chloridate de dibenzyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure, puis on le verse dans un mélange de 200 ml d'éther et 100 ml d'eau. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec deux portions de 100 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de * r 26 magnésium et évaporée en laissant un résidu. Ce résidu est mélangé avec 1,0 g de platine à 5 % fixé sur du carbone et 25 ml d’éthanol et le tout est agité sous pression d'hydrogène d'un bar pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré 5 sur de la terre de diatomées et 3,14 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN dans l'éthanol sont ajoutés lentement au filtrat. L'addition d'éther entraîne la cristallisation du produit. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le composé indi- . qué dans le titre.
10 De même, les autres composés décrits dans le présent mémoire sont convertis en les sels monosodiques de leurs esters phosphoriques et, par remplacement de 1'hydroxyde de sodium par de 1'hydroxyde de potassium, en leurs sels de potassium correspondants.
15 Exemple 11
On mélange intimement 100 mg de 4-[4-(l,l-di-méthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-butanol et on broie le mélange avec 900 mg d'amidon. On charge ensuite ce mélange dans des capsules de gélatine à emboîtement, de manière que chaque cap-20 suie contienne 10 mg de médicament et 90 mg d'amidon.
Exemple 12
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients indiqués ci-dessous : saccharose 80,3 parties 25 fécule de manioc 13,2 parties stéarate de magnésium 6,5 parties
On incorpore à cette base une quantité suffisante de trans-4-[4-(l,l-diméthylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-butanone pour obtenir des comprimés contenant 0,5, 1, 5, 10 30 et 25 mg de médicament.
Exemple 13
On prépare des suspensions de 4-[4-(l,1-dimé-thylheptyl)-2-hydroxyphényl]-2-pentanone en ajoutant des quantités suffisantes de médicament à de la méthylcellulose à 0,5 % 35 pour obtenir des suspensions contenant 0,1, 0,5, 1, 5 et 10 mg de médicament par ml.

Claims (4)

1. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule H OR X, » r4 I 1 ii \/\z-w dans laquelle R est choisi parmi le groupe comprenant un atome * d'hydrogène et un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone , est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogènej un groupe benzyle, un groupe alcanoyle contenant 1 a 5 atomes de carbone, un groupe Ρ(θ) (011)2 et ses sels monosodi— ques, disodiques, monopotassiques et dipotassiques, un groupe —CO—(CH2)et ses sels de sodium et de potassium, ainsi qu'un groupe -C0-(CH2)p-NR^R^ dans lequel p est égal à 0 ou représente un nombre entier de 1 à 4j chacun des radicaux R^ et R^, considérés individuellement, est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'-hydrogène et un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R,- et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi parmi un groupe pipéridino, un groupe pyrrolo, un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino et un groupe N-alkylpipérazino . dont le groupe alkylë contient 1 à 4 atomes de carbone ; chacun des radicaux R2 et R^ est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant un à six atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle et un groupe . phénylalkyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone R^ est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un groupe méthyle 5 Z est choisi parmi le groupe comprenant (a) un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone et (b) un groupe -(alk^)^-0-(alk2)n dans lequel chaque radical (alk^ et (alk2) est un groupe alkylène contenant 1 à 13 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone de (alk^) plus (alk2) ne soit pas supérieure à 13 ; chacun des indices m et n est égal à 0 ou lj et <r * W est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe pyridyle ou run groupe de formule · —^^ dans laquelle est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un atome de fluor et un atome de chlore, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de formule : X Ί OR'l
4 I Rrtrol dans laquelle R^, R^j R^, Z et W ont les significations définies ci-dessus, tandis que R'^ est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, puis éventuellement estérifier un ou les deux groupes -OH lorsqu'au moins un des radicaux R et R^ est un atome d'hydrogène.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule I au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir un composé répondant à la formule : H OH y* R OH
4 I 11 R2 Mpl dans laquelle R'^, R2j R^, R^, z et W ont les significations définies ci-dessus.
3· Procédé suivant la revendication 1, caractérisé - en ce qu'on soumet le composé de formule I dans laquelle R1^ est un groupe benzyle, à une réduction catalytique pour obtenir un composé répondant à la formule : « ο ' Λ
4 I ΡΗ R/tïol \ Z-W dans laquelle , R^* R^, Z et W ont les significations définies ci-dessusj puis éventuellement soumettre ce composé à une réduction complémentaire avec du borohydrure de sodium, c » «
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