CH621325A5

CH621325A5 -

Info

Publication number: CH621325A5
Application number: CH621377A
Authority: CH
Inventors: Shizumasa Kijima; Toshiji Igarashi; Isao Yamatsu; Kimio Hamamura; Yoshikage Nakajima; Norio Minami; Youji Yamagishi; Yuithi Inai
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1976-05-27
Filing date: 1977-05-20
Publication date: 1981-01-30
Also published as: DE2723213C2; NL7705896A; DE2723213A1; SE7706206L; US4107193A; FR2352783A1; SE426061B; JPS6135169B2; BE855062A; CA1093091A; FR2352783B1; JPS52144614A; GB1577890A; ES459186A1

Description

La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouveaux composés polyprényliques représentés par la formule générale,

ch3 ch3

h -f ch2 - c=ch - ch2 >„ch2 - c=ch - coor (i)

dans laquelle r représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle ou aryle, et n est un nombre entier de 6 à 11, ces composés de formule (I) étant utiles comme agents hypo-tensifs pour le traitement de l'hypertension chez les animaux à sang chaud et les êtres humains.

Le procédé pour la préparation des composés de formule (I), premier objet de cette invention, se caractérise par le fait qu'on fait réagir une acétone polyprénylique représenté par la formule,

ch3

h-fch2-c=ch-ch2>nch2-co-ch3 (h)

dans laquelle n est comme défini précédemment, avec un dérivé du phosphore d'un composé a-halogénoacétique représenté par la formule,

X-ch2coor (III)

dans laquelle X représente un atome d'halogène et R est comme défini précédemment, selon une réaction de Wittig.

Le second objet de cette invention est constitué par les nouveaux composés polyprényliques de formule (I) obtenus par le procédé ci-dessus.

L'acétone polyprénylique de formule (II) utilisée dans le procédé selon l'invention peut être, par exemple, une acétone solanésyli-que (n=9), obtenue par bromation du composé 3,7,11,15,19,23, 27,31-octaméthyldotriacontaocatane-l ,6,10,14,18,22,26,30-ol-6, lui-même obtenu par extension purement synthétique d'une chaîne d'unités isoprène (voir par exemple la publication du brevet japonais N° 17514/64) ou à partir du solanésol, puis par condensation avec un ester d'acide acétoacétique. Ce composé peut être également obtenu par bromation de solanésol naturel dérivé du tabac ou de feuilles de pomme de terre par extraction et purification (voir R.L. Rowland et al, J. Am. Chem. Soc., 78, p. 4680 (1956); J. D. Grossman, et al, Nature, 199, p. 661 (1963); et Toyoda, et al, Journal of Japanese Society of Agricultural Chemis-try, 44, p. 257 (1970), puis condensation avec un ester d'acide acétoacétique. Comme réactif de Wittig dérivé d'un composé a-halogénoacétique de formule (III), pouvant être utilisé dans le procédé selon l'invention^ on peut mentionner ceux dérivés d'acides a-halogénoacétiques, et de composés du phosphore tel que triphényl-phosphine [(CtìHs^P], phényldialkoxy-phosphine [C6H5(A/kO)2P] et trialkyl-phosphine [P(OA-£k)3] (dans les formules ci-dessus, A-îk représente un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone) ou des sels de 1-substitué-méthyltriphénylphosphonium [(CöHs^P+.ch2coor.X ~], des phosphinates de 1-substitué-méthylalkylphényle [C6H5 ■ (A-fkO) • P(O) • ch2coor] et des phosphonates de 1-substitué-méthyldialkyle [(A-£kO)2 • P(O)—ch2coor] préparés selon les méthodes de Wordworth et al, J. Am. Chem. Soc., 83, p. 1733 (1961); Horner et al, Ber., 95, p. 581 (1962), et Greenwald, et al, J. Org. Chem., 28,1128 (1963). La réaction entre l'acétone polyprénylique de formule (II) et le réactif de Wittig dérivé du composé acide a-halogénoacétique de formule (III) peut être effectuée selon une réaction de Wittig habituelle (voir les références de la littérature mentionnées précédemment).

En général, un agent alcalin tel que butyllithium, amide de sodium, hydrure de sodium, méthylate de sodium, t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium, trial-kylamine, ou les similaires, est ajouté lors du déroulement de la réaction. La réaction peut avoir lieu en l'absence d'un solvant, mais lorsqu'un solvant habituellement utilisé pour la réaction de Wittig, tel que benzène, toluène, xylène, hexane, éther de pétrole, ligroïne, cyclohexane, éther éthylique, éther isopropylique, dioxane, tétra-hydrofuranne, acétate d'éthyle, diméthylformamide, ou les similaires, est utilisé pour cette réaction, celle-ci peut se produire plus facilement et le traitement subséquent peut être facilité.

Dans la formule générale (I) de l'acide carboxylique polyprénylique, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle ou aryle. Comme groupes alkyle et alkényle, on préfère ceux ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et comme groupes cycloalkyle ceux ayant 6 atomes de carbone; comme groupe aiyle, le groupe phényle est préféré. L'acide a-halogéno-acétique de formulé (III) à utiliser pour la préparation des réactifs de Wittig contient de préférence du chlore, du brome ou du iode comme halogène (X).

Le composé de formule (I) obtenu par le procédé selon l'invention comprend également les isomères stériques, l'isomère eis et l'isomère trans, mais ceux-ci peuvent être facilement séparés par Chromatographie par absorption.

Par exemple, lorsque 30 g du composé 1-éthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthylnonatriacontadécaène-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

621 325

1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (n = 9, R=C2Hs, pourcentage de la forme trans = 77%) sont soumis à une Chromatographie par absorption en utilisant 3 kg de silicagel dans le benzène, la forme eis étant éluée en premier, puis la forme trans étant éluée, on obtient 17,2 g du composé 1-éthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthylnonatriacontadécanène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 avec une teneur en forme trans de 98% (le rendement de la forme trans étant de 73%).

Les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino/terreux, les sels d'ammonium, les sels de triméthylamine, les sels de dicyclo-hexylamine, les anhydrydes d'acides et les similaires des composés de formule (I), où R représente un atome d'hydrogène, sont également compris dans l'étendue de la portée de cette invention.

Différents agents hypotensifs ont jusqu'à présent été utilisés pour combattre l'hypertension. Toutefois, ces agents hypotensifs présentent divers effets secondaires, et une administration en grande quantité ou une administration continue de longue durée de ces agents hypotensifs produit des complications. Par exemple, des agents hypotensifs diurétiques représentés par des agents du type Sulfonamide et des dérivés du thiazide présentent des effets secondaires importants causant l'uratémie et l'hypokalémie, les agents sympatholytiques représentés par les dérivés de la réserpine et les agents méthyldopa produisent comme effets secondaires la soif, des troubles de connaissance et de l'asthénie hypotensive orthostatique, et des vasodilitateurs tels que des agents apréso-lines causent des céphalées, des tachycardies et des angines de poitrine comme effets secondaires. Des travaux de recherche ont par conséquent été entrepris dans le but de développer des agents hypotensifs ne causant aucun des effets secondaires ci-dessus, et, comme résultats de ces recherches, les composés de formule (I) ont été mis en évidence.

Le dessin annexé représente un graphique de l'activité antihypertensive d'un composé 1-éthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthylnonatriacontadecaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (composé A) obtenu par le procédé selon l'invention, lorsqu'il est administré à des rats spontanément hyper-tensifs; plus particulièrement ce graphique illustre la variation de la pression sanguine en fonction du temps. L'activité pharmacolo-gique et la toxicité des composés de formule (I) obtenus par le procédé selon l'invention ont été étudiées sur des animaux d'expérience.

Tests pharmacologiques

L'activité antihypertensive du composé test 1-éthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthylnonatriacontadecaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37 (ci-après désigné par «composé A») a été déterminée chez des rats spontanément hypertensifs Okamoto et Aoki (ci-après désignée par «SHR») âgés de 10 semaines. La pression sanguine systolique était d'environ 250 mmHg, et a été mesurée en continu au moyen d'un enregistreur de pression systolique continu (SCS-301, Shimadzu Seisakusho K.K.) par la méthode dite «tail euff method».

Le composé test a été préalablement suspendu dans une solution de gomme arabique. Les animaux tests ont été divisés en trois groupes, constitués chacun respectivement de six animaux.

10 ou 50 mg/kg du composé test A ont été administrés oralement respectivement à 2 des 3 groupes une fois par jour pendant 3 j consécutifs. Les animaux du 3e groupe ont été traités uniquement avec la solution de gomme arabique et ont été utilisés comme groupe de contrôle.

Dans le groupe de SHR traité avec le composé A pendant 3 j à une dose journalière de 10 respectivement 50 mg/kg, la pression sanguine a été réduite définitivement, alors que la pression sanguine des animaux du groupe de contrôle est restée inchangée à un niveau moyen de 253 mmHg, comme montré sur le graphique du dessin annexé.

Le niveau de la pression sanguine a été réduit jusqu'à 239 respectivement 222 mmHg 6 h après la 1" administration des 10

respectivement 50 mg/kg du composé A. La pression sanguine réduite sous l'effet de ce composé A est restée à ce bas niveau même 24 h après ladite administration. Ceci montre bien que l'effet hypo-tensif du composé A est de longue durée.

Test toxicologique

Le composé A a été administré oralement, sous la forme d'une suspension dans une solution de gomme arabique, à des rats mâles et femelles «Sprague Dawley» âgés de 7 semaines. Le poids, la consommation d'aliment et le comportement des animaux tests ont été étudiés pendant 7 j après l'administration du composé A.

Comme résultat de ces observations, il a été constaté que, ni le poids, ni la consommation alimentaire n'étaient influencés par l'administration du composé A. Aucun des 10 rats mâles et des 10 rats femelles auxquels 10 mg/kg de composé A ont été administrés n'est décédé et n'a présenté de changement de comportement toxique.

Il convient de relever que l'activité antihypertensive du composé A est relativement modérée mais de longue durée. Il semble remarquable que ce composé A présente une activité antihypertensive dans les tests qui ont été effectués sur SHR, car cet animal est considéré comme étant le modèle expérimental le mieux approprié pour l'étude de l'hypertension chez l'être humain en ce qui concerne l'étiologie de l'hypertension et les réactions de cet animal vis-à-vis des médicaments hypotensifs. Il ressort des résultats des tests de toxicité ci-dessus que le composé A semble être extrêmement peu toxique.

Compte tenu des résultats ci-dessus des tests pharmacologiques et toxicologiques, les composés de formule (I) obtenus par le procédé selon l'invention, par exemple le composé A, semblent être particulièrement utiles comme agents hypotensifs, notamment grâce à leur effet de longue durée et à leur faible toxicité. Par conséquent, les composés de formule (I) sont très efficaces pour la prévention et le traitement de l'hypertension reinale, de l'hypertension nerveuse, de l'hypertension essentielle et d'autres maladies hyper-tensives. L'administration et le dosage des composés de formule (I) peuvent être choisis de façon appropriée et ajustés notamment selon les conditions de la maladie. Dans le cas de l'administration orale à des adultes, on préfère généralement que le composé soit administré en une quantité comprise entre 10 et 200 mg, plus particulièrement entre 50 et 100 mg, par jour. Les composés de formule (I) peuvent être bien entendu mis sous la forme de préparations médicamenteuses selon les techniques habituelles.

En conséquence, des compositions médicamenteuses appropriées pour le traitement médical chez l'être humain comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparées. Ces compositions sont administrées en association avec un support ou excipient pharmaceutique selon les méthodes classiques.

Il est préférable que la composition médicamenteuse contenant au moins un composé de formule (I) soit administrée sous la forme et dans un état approprié pour l'absorption à partir de l'estomac et des intestins. Par exemple, des tablettes et capsules à dosage unitaire pour l'administration orale peuvent comprendre des liants tels que sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante et polyvinylpyrrolidone, des excipients tels que lactose, sucre, amidon de blé, phosphate de calcium, sorbitol et glycine, des lubrifiants tels que stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol et silice, des agents désintégrants tels que amidon de pomme de terre, des agents mouillants acceptables tels que sulfate de lauryl-sodium, et d'autres diluants habituels. En outre, les tablettes peuvent être revêtues selon des méthodes connues dans la pratique. Des préparations liquides pour administration orale peuvent être des suspensions, solutions, sirops, élixirs et des similaires sous forme aqueuse ou huileuse. De plus, les préparations peuvent être préparées sous la forme de produits secs à redissoudre dans l'eau ou dans d'autres vecteurs appropriés, avant l'administration. Ces préparations liquides peuvent comprendre des additifs habituels

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

621 325

4

par exemple des agents de suspension tels que sirop de sorbitol, méthylcellulose, sirop de glucose/sucre, gélatine, hydroxyéthyl-cellulose, carboxyméthylcellulose, gel de stéarate d'aluminium et matière grasse hydrogénée comestible, des émulsifiants tels léci-thine, mono-oléate de sorbitol et gomme arabique, des véhicules non aqueux tels que huile d'amande, huile de noix de coco fractionnée, esters huileux, propylèneglycol et alcool éthylique, et des antiseptiques tels que p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxy-benzoate de propyle et acide sorbique.

Des compositions pour injection peuvent être fournies sous la forme d'ampoules à dose unitaire ou de flacons de haute qualité en association avec un antiseptique. Ces compositions pour injection peuvent être des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux. Ils peuvent comprendre des adjuvants tels que des agents de suspension, des stabilisants et des dispersants. L'ingrédient actif peut être sous forme d'une poudre à redissoudre dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérilisée libre de composé exothermique, avant l'administration.

La présente invention sera maintenant décrite en référence aux exemples suivants.

Exemple 1 :

1 -Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26-heptaméthylheptacosa-heptaène- 1,5,9,13,17,21,25.

a) Synthèse.

De l'éthylate de sodium en poudre obtenu à partir de 4,5 g de sodium métallique et de 100 ml d'éthanol ont été mis en suspension dans 200 ml de n-hexane, et 45 g de phosphonoacétate de triéthyle ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension à une température inférieure à 10° C et sous agitation. L'agitation a été poursuivie pendant 20 mn, et 47 g du composé 6,10,14,18,22,26-hexaméthyl-heptacosahexaène-5,9,13,17,21,25-one-2 complètement sous la forme trans (hexaprénylacétone ou farnésylfarnésylacétone) ont été ajoutés au mélange à une température inférieure à 10° C et sous agitation. La réaction a été effectuée à la même température pendant 2 h, et de l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel, puis la phase n-hexane a été séparée. Cette phase n-hexane a été lavée ensuite avec de l'eau et séchée avec un sel de Glauber. La distillation du solvant a donné 52 g du produit désiré avec un rendement de 96,2%.

Analyse pour C37H60O2:

Calculé: C 82,75 H 11,29%

Trouvé: C 82,77 H 11,27%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Le produit (10 g) a été mis sous forme de spot sur une couche mince («Kiesel Gel 60F254» produit par Merck & Co;

20 cm x 20 cm; 0,25 mm d'épaisseur) et a été développé sur 15 cm en utilisant un mélange étherisopropylique 5%/n-hexane comme solvant de développement. La mesure a été effectuée en utilisant un densitomètre (Chromatoscanner CS-900 fabriqué par Shimazu Seisakusho K.K.) selon la méthode de réflexion UV, en adoptant comme longueur d'onde de référence X maximum 410 m|x et comme longueur d'onde d'échantillon X maximum 230 m|j.. Un balayage linéaire a été utilisé, et la fente d'observation était de 9,3 en hauteur et de 0,5 mm en largeur.

Comme résultat de la mesure, il a été trouvé que le rapport forme cis/forme trans était de 17/83.

c) Diverses observations spectrales.

Le poids moléculaire (M+536) a été confirmé par le spectre de masse. Une vibration d'extension du carbonyle a été observée à 1710 cm-4 dans le spectre infra-rouge. Dans le spectre RMN, une absorption dûe au groupe éthyle a été observée.

d) Séparation de la forme eis et de la forme trans.

Dans 150 ml de n'hexane ont été dissous 50 g du composé obtenu sous a), et une Chromatographie d'absorption a été effectuée en utilisant une colonne de verre (de 11 cm de diamètre et de

80 cm de hauteur) remplie avec 3 kg de silicagel dans du n-hexane. Des solvants de développement ont été passés à travers la colonne par SVI.

On a d'abord fait passer 11 d'hexane puis 0,51 de benzène 10%/n-hexane, 0,51 de benzène 20%/n-hexane, 0,51 de benzène 30%/n-hexane et 20 1 de benzène 50%/n-hexane, successivement. Ensuite, 3 1 de benzène 50%/n-hexane ont été passés afin d'éluer 2,8 g de la forme eis seule, 18,1 g d'un mélange des formes eis et trans étant alors éluées par 101 de benzène 50%/n-hexane, puis 29 g de la forme trans seule ont été obtenus par élution au moyen de 81 de benzène 50%/n-hexane et 121 de benzène.

Exemple 2:

1 -Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30-octaméthylhentria-contaoctaène-5,9,13,17,21,25,29.

a) Synthèse.

De la même manière que décrite dans l'exemple 1, 45 g de phosphonoacétate de triéthyle et 54 g d'un composé 6,10,14,18,22,26,30-heptaméthylhentriacontaheptaène-5,9,13,17,21,25,29-one-2 (habituellement nommé farnésylgéranyl-acétone) complètement sous la forme trans ont été mis en réaction et traités afin d'obtenir 59,3 g du composé désiré, avec un rendement de 97,1%.

Analyse pour C42H68O2:

Calculé: C 83,41 H 11,27%

Trouvé: C 83,38 H 11,33%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

De la même manière que dans l'exemple 1, le rapport des formes respectivement eis et trans dans le produit a été mesuré. Comme résultat il a été trouvé que ce rapport était de 18/82.

c) Diverses observations spectrales.

Le poids moléculaire (M +604) a été confirmé par le spectre de masse. Dans le spectre infra-rouge, une vibration d'extension du carbonyle a été observée à 1710 cm-1. Dans le spectre RMN, une absorption due à un groupe éthyle a été observée.

d) Séparation des formes eis et trans.

De la même manière que dans l'exemple 1, 28 g du produit obtenu sous a) ont été traités afin d'effectuer la séparation de la forme eis et de la forme trans, de façon à fournir 1,4 g de forme eis et 18,2 g de la forme trans. L'isomère trans obtenu a été solidifié après stockage dans un réfrigérateur, et présentait un point de fusion de 15°C.

Exemple 3:

l-Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34-nonaméthylpenta-triacontanonaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1,23 g de phosphonoacétate de triéthyle et 30 g du composé 6,10,14,18,22,26,30,34-octaméthylpentatriacontaoctaène-5,9,13,17,21,25,29,33-one-2 (généralement nommé farnésyl-farnésylgéranylactone) complètement sous la forme trans ont été mis en réaction et traités afin d'obtenir 32,7 g du composé désiré, avec un rendement de 97,6%.

Analyse pour C47H76O2:

Calculé: C-83,75 H 11,43%

Trouvé: C 83,86 H 11,38%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Comme résultat de cette mesure, il a été trouvé que ce rapport était de 18/82.

c) Diverses observations spectrales.

Spectre de masse: M+672

Spectre infra-rouge: vC = 0 1710 cm-1

5

10

15

20

25

30

35

.40

45

50

55

60

65

5

621 325

Spectre RMN: apparition d'une absorption due à un groupe éthyle.

Exemple 4 :

I -Méthoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl- 5 nonatriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

a) Synthèse.

Un mélange de 20,0 g de carbométhoxyméthylènetriphényl-phosphorane et 2,0 g de solanésylacétone a été agité à une température de 160 à 170°C pendant 20 h. Après refroidissement 80 ml io de benzène ont été ajoutés au mélange réactionnel, et la solution a été lavée avec de l'eau. Le mélange a été séché sur du sulfate de sodium, et la distillation du solvant a fourni 21,3 g du composé désiré.

Analyse pour C51H82O2: 15

Calculé: C 84,23 H 11,37%

Trouvé: C 84,36 H 11,33%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans. 20

II a été trouvé que ce rapport était de 40/60.

c) Diverses observations spectrales.

Spectres de masse: M+727

Spectre infra-rouge: vC = 0 1710 cm-1

Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe 2s méthyle.

Exemple 5:

1 -Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl-nonatriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37. 30

a) Synthèse.

Dans 50 ml de benzène ont été suspendus 1,9 g d'éthylate de sodium, et 6,3 g de phosphonoacétate de triéthyle ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension à 20° C, sous agitation sur une période de 10 mn. L'agitation a été ensuite poursuivie pendant 20 mn, puis, 13,4 g de so anésylacétone ont été ajoutés au mélange à 20° C sous agitation, et l'agitation a été poursuivie à la même température pendant 5 h. De l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel, et la phase benzénique a été séparée et séchée avec du sulfate de sodium. La distillation du solvant a donné 14,5 g du produit désiré, avec un rendement de 98,0%. Dans la Chromatographie sur couche mince de l'ester d'acide carboxylique ainsi obtenu, le spot du composé de départ a disparu complètement.

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Le rapport obtenu par cette mesure était de 18/82.

c) Diverses observations spectrales.

Spectre de masse: M+740

Spectre infra-rouge : vC=O 1710 cm ~1

Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe éthyle.

Exemples 6 à 10:

l-Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl-nontriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, du phosphonoacétate de triéthyle et du solanésylacétone ont été mis en réaction et traités en l'absence d'un solvant ou en utilisant un solvant indiqué ci-après, afin d'obtenir les résultats réunis dans le tableau suivant.

Tableau

Exemples N° Solvant

Température Durée de de la réaction la réaction (°C) (heures)

Teneur

Rendement % en forme trans (%)

6

diméthyl-formamide

60

7

97,2

76

7

—

50

5

95,5

77

8

dioxane

20

6

93,7

78

9

tétrahydro-furanne

20

5

96,7

78

10

acétate d'éthyle

25

5

96,8

79

La mesure des teneurs respectivement en forme trans et eis a été effectuée de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1. Différents spectres ont été également étudiés de la même manière que dans l'exemple 1.

Exemple 11 :

1 -t-Butoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl-nonatriacontadécaène-l ,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

a) Synthèse.

Dans 50 ml de n-hexane a été suspendu 1,0 g d'éthylate de sodium, et 3,8 g de diéthylphosphonoacétate de t-butyle ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension sous agitation à 15-20°C. Puis, 6,7 g de solanésylacétone ont été ajoutés au mélange, et la réaction et le post-traitement ont été effectués de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, afin d'obtenir 7,4 g du produit désiré, avec un rendement de 96,4%.

Analyse pour C54H88O2:

Calculé: C 84,31 H 11,53%

Trouvé: C 84,20 H 11,61%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Il a été trouvé par cette mesure que le rapport est égal à 19/81. c) Diverses observations spectrales.

50 Spectre de masse : M+768

Spectre infra-rouge: vC=0 1710 cm-1 Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe t-butyle.

J5 Exemple 12:

1 -Cyciohexyloxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-déca-méthylnonatriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, 4,2 g de 60 diéthylphosphonoacétate de cyclohexyle et 4,2 g de solanésylacétone ont été mis en réaction et traité afin d'obtenir 7,4 g du produit désiré, avec un rendement de 94,4%.

Analyse pour C56H90O2 :

Calculé: C 84,57 H 11,41%

65 Trouvé: C 84,64 H 11,38%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

621 325

6

Il a été trouvé que ce rapport était égal à 41/59.

c) Diverses observations spectrales:

Spectre de masse : M +784 Spectre infra-rouge: vC=0 1710 cm-1 Spectre RMN: apparition d'une absorption due à un groupe cyclohexyle.

Exemple 13:

l-n-Butoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl-nonatriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, 7,6 g de diéthylphosphonoacétate de n-butyle et 6,7 g de solanésylacétone ont été mis en réaction et traités afin d'obtenir 14,7 g du produit désiré, avec un rendement de 95,5%.

Analyse pour C54H88O2 :

Calculé: C 84,31 H 11,53%

Trouvé: C 84,07 H 11,59%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Le rapport mesuré était de 17/83.

c) Diverses observations spectrales :

Spectre de masse: M+770

Spectre infra-rouge: vC=01710cm~1 Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe n-butyle.

Exemple 14:

l-Vinyloxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl-nonatriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, 7,0 g de diéthylphosphonoacétate de vinyle et 6,7 g de solanésylacétone ont été mis en réaction et traités afin d'obtenir 14,5 g du produit désiré, avec un rendement de 98,1%.

Analyse pour C52H82O2:

Calculé: C 84,49 H 11,18%

Trouvé: C 84,31 H 11,25%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Le rapport obtenu était de 17/83.

c) Diverses observations spectrales :

Spectre de masse: M+739

Spectre infra-rouge: vC=0 1710 cm-1 Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe vinyle.

Exemple 15:

l-Phénoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-décaméthyl-nonatriacontadécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, 8,2 g de phénylphosphonoacétate de diéthyle et 6,7 g de solanésylacétone ont été mis en réaction et traités, afin d'obtenir 14,8 g du composé désiré, avec un rendement de 93,8%.

Analyse pour C56H84O2 :

Calculé: C 85,22 H 10,73%

Trouvé: C 85,18 H 10,79%

b) Mesure du rapport de la teneur en forme eis et de la teneur en forme trans.

Le rapport obtenu était de 16/84.

c) Diverses observations spectrales :

Spectre de masse: M+789

Spectre infra-rouge: vC=0 1710 cm-1

Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe phényle.

Exemple 16:

1 -Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-undéca-méthyltritétracontaundécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37,41.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, 21,3 g de phosphonoacétate de triéthyle et 50 g du composé 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-décaméthyltritétracontadécaène-5,9,13,17,21,25,29,33,37,41-one-2 (généralement appelés farnésyl-farnésylgéranylgéranylacétone) ont été mis en réaction et traités afin d'obtenir le composé désiré.

Dans le produit de départ ci-dessus utilisé dans la réaction, la teneur en forme trans était de 82% par rapport à la double liaison en position 5 la plus proche du groupe carbonyle, mais toutes les autres liaisons étaient sous la forme trans.

Ce composé se présentait sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 39 à 40° C. Dans 100 ml de n-hexane ont été dissous 54,8 g du produit obtenu et la purification a été effectuée en utilisant une colonne de verre remplie avec 1 kg de silicagel dans du n-hexane, selon la méthode de Chromatographie par absorption (mélange de benzène 20%/n-hexane utilisé comme solvant d'élu-tion), afin d'obtenir 51,5 g du composé désiré sous forme pure, à savoir des cristaux blancs ayant un point de fusion de 38° C, et avec un rendement de 94,1 %.

Analyse pour c57h92o2 :

Calculé: C 84,62 H 11,39%

Trouvé: C 84,59 H 11,46%

b) Diverses observations spectrales :

Spectre de masse : M+808

Spectre infra-rouge: vC = 0 1710 cm-1 Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe éthyle.

Exemple 17:

l-Ethoxycarbonyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46-dodéca-méthylheptatétracontadodécaène-1,5,9,13,17,21,25,29,33,37,41,45.

a) Synthèse.

De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, 2,9 g de phosphonoacétate de triéthyle et 7,5 g d'un composé 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46-undécaméthylheptatétraconta-undécaène-5,9,13,17,21,25,29,33,37,41,45-one-2 (généralement appelé farnésylfaraésylfarnésylgéranylacétone) ont été mis en réaction et traités afin d'obtenir le composé désiré.

Dans le produit de départ ci-dessus utilisé dans la réaction, la teneur en forme trans était de 82% en ce qui concerne la double liaison en position 5 la plus proche du groupe carbonyle, mais toutes les autres liaisons était complètement sous la forme trans. Ce composé se présentait sous la forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 41° C.

Dans 15 ml de n-hexane ont été dissous 7,7 g du produit obtenu, et la purification a été effectuée en utilisant une colonne en verre remplie avec 300 g de silicagel dans du n-hexane selon la méthode de Chromatographie par absorption (un mélange benzène 20%/n-hexane a été utilisé comme solvant d'élution) afin d'obtenir 7,1 g du produit désiré pur, à savoir sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 39°C, et avec un rendement de 87,1%. Analyse pour C62H100O2:

Calculé: C 84,83 H 11,52%

Trouvé: C 84,86 H 11,49%

b) Diverses observations spectrales.

Spectre de masse: M+876

Spectre infra-rouge: vC=0 1710cm-1 Spectre RMN : apparition d'une absorption due à un groupe éthyle.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

1 feuille dessins

Claims

621 325

2

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'un composé polyprénylique représenté par la formule générale,

ch3 ch3

HfCH2-C=CH-CH2^nCH2-C=CH-COOR (I)

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, cycloalkyle ou aryle, et n est un nombre entier compris entre 6 et 11, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une acétone polyprénylique représentée par la formule générale,

ch3

h-fch2-c=ch-ch2^nch2-co-ch3 (II)

dans laquelle n est comme défini précédemment, avec un dérivé du phosphore d'un composé a-halogénoacétique représenté par la formule générale,

x-ch2-coor an)

dans laquelle X représente un atome d'halogène et R est comme défini précédemment, selon une réaction de Wittig.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'acétone polyprénylique de formule (II) est la sonalésyl-acétone.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée en présence d'un agent alcalin.
4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle n = 6 et R est un groupe éthyle.
5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle n=7 et R est un groupe éthyle.
6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle n = 8 et R est un groupe éthyle.
7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle n = 9 et R est un groupe méthyle, éthyle, n-butyle, t-butyle, vinyle, cyclohexyle ou phényle.
8. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle n = 10 et R est un groupe éthyle.
9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle n = 11 et R est un groupe éthyle.
10. Composé polyprénylique représenté par la formule générale (I) obtenu par le procédé selon la revendication 1.