[go: up one dir, main page]

LT3549B - Novel pyridil- and pirimidyl-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition - Google Patents

Novel pyridil- and pirimidyl-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
LT3549B
LT3549B LTIP604A LTIP604A LT3549B LT 3549 B LT3549 B LT 3549B LT IP604 A LTIP604 A LT IP604A LT IP604 A LTIP604 A LT IP604A LT 3549 B LT3549 B LT 3549B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
hydrogen
halogen
lower alkyl
compounds
compounds according
Prior art date
Application number
LTIP604A
Other languages
English (en)
Inventor
Knut Olsson
Lisbeth Abramo
Torbjoern Lundstedt
Curt Nordvi
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of LTIP604A publication Critical patent/LTIP604A/xx
Publication of LT3549B publication Critical patent/LT3549B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

- - Išradimas skirtas naujiems piridilo ir pirimidilo dariniams, jų gavimo būdui ir panaudojimui psichikos sutrikimų gydymui.
Gydant psichikos sutrikimus, yra labai reikalingi efektyvūs vaistiniai preparatai, kurie būtų efektyvesni ir turėtų mažiau pašalinių efektų, negu šiuo metu klinikoje naudojami vaistai. Šiuo metu naudojami psichotropiniai vaistai sukelia visokius kamuojančius ekstra10 piramidinius judesių sutrikimus (pvz., aštrios distoninės reakcijos ir vėlyva diskinezė) ir nelabai pagerina negatyvius šizofrenijos simptomus (pvz., ribotas arba atbukęs emocinis jaudinimasis). Svarbiausias antidepresantų trūkumas yra tai, kad jie nepalengvina depresijos 30-40 % pacientų. Trankvilizatoriai arba anksiolitikai paprastai asocijuojasi su narkomanijos arba alkoholizmo savybėmis.
Medicininėje technikoje yra žinomi įvairūs farma20 kologiškai aktyvūs piridil- ir pirimidil- dariniai, veikiantys centrinę nervų sistemą. Charakteringas tokių darinių atstovas yra buspironas (Organisch-chemische Arzneimittel und Ihre Synonyma, Band II, Ed. Martin Negwer, Academie-Verlag, Berlin, 1978, S. 4753). Šis vaistas medicininėje praktikoje yra naudojamas baimės, vidinio nerimo, įtemptos būsenos gydymui, tačiau kaip ir kiti antidepresantai, turi eilę trūkumų (Rote Liste .1991, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder dės Bundesverbandes dės Pharmazeutischen Indus30 trie, Ed. Cantor, Aulendorf/Wurtt, S. 70 212). Buspironas yra anksiolitikas. Manoma, kad anksiolitinis efektas yra tarpinė grandis, arba pasireiškia per poveikį į 5 HT-receptorius.
Kitas šios klasės junginys - azaperonas (butirofenono klasės neuroleptinis vaistas) yra sedatyvinis preparatas kiaulėms.
F
azaperonas
O
O buspironas
Netikėtai rasta, kad piridii- ir pirimidilpiperazinai, turintys piperazino žiedo 4-je padėtyje fenilbutilo arba fenoksipropilo grupes, pasižymi geresnėmis farmakologinėmis savybėmis, negu iki šiol šioje srityje naudojami junginiai.
Pagal šį išradimą siūlomi nauji junginiai, kurių bendra formulė (I):
kur R! yra halogenas arba vandenilis, o R2 yra halo genas; X yra deguonis, siera arba metilenas; R3 ir Pyra vienodi arba skirtingi ir gali būti vandenilis am žemesnysis alkilas; n yra 2 arba 3; A pasirenkama is tokių pirimidilo arba piridilo grupių:
kuriose R5 gali būti vandenilis, žemesnysis alkilas arba halogenas; R6 ir R7 yra vienodi arba skirtingi ir gali būti vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, elektroncdonorinės grupės, tokios kaip žemesnysis alkoksilas arba hidroksilas, elektronoakceptorinės grupės, tokios kaip ciano, nitro, trifluormetilo, COOR8, CONR9R10 arba CO-B, kur Ra gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas; R9 ir R10 yra vienodi arba skirtingi ir gali būti vandenilis, žemesnysis alkilas arba cikloalkilas,· B pasirenkamas iš grupės
kur m yra 1, 2, 3 arba 4. Ru gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas; ir jų farmakologiškai aktyvios druskos.
Aukščiau naudojamas terminas žemesnysis alkilas reiškia sočių linijinės arba šakotos grandinės angliavandenilių iš 1-5 anglies atomų liekanas; terminas cikloalkilas reiškia ciklinių angliavandenilių, turinčių 3-8 anglies atomus, liekanas; terminas žemesnysis alkoksilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės, turinčios 1-5 anglies atomus, sočių angliavandenilių liekanas; terminas halogenas reiškia fluorą, chlorą ir bromą.
Geriausia, kad Rx būtų vandenilis, o R2 - halogenas, geriausia fluoras.
Geriausia, kad R3 ir R4 būtų metilas arba vandenilis, ypač vandenilis.
Geriausia, kad R5 būtų vandenilis, alkilas arba halogenas, ypač fluoras.
Geriausia, kad Rs būtų vandenilis, alkilas, alkoksilas, amidas, nitrogrupė, karboksilas, trifluormetilas, halogenas, hidroksilas, ciano grupė arba aroido grupė.
Junginiai, kuriuose A yra 2-pakeistas piridilas, yra ypatingai įdomūs, ir ypač junginiai, kurių 3-je padėtyje yra alkoksilo, hidroksilo, alkilo, amido, ciano grupės arba vandenilis.
I formulės junginiai pasižymi bazinėmis savybėmis, ir todėl juos galima paversti į terapiškai aktyvias adityvines druskas, veikiant neorganinėmis rūgštimis arba organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip acto, propano, glikolio, pieno, obuolių, oksalo, gintaro, fumaro, vyno, citrinos arba PAM-rūgštimi.
Atvirškčiai, druskos formą galima paversti į laisvą bazę, veikiant šarmais.
I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos turi svarbias farmakologines savybes; jos yra naudingos, gydant psichikos sutrikimus, tokius kaip psichozės, depresija ir nerimo bei pavojaus jausmas. Juos galinja taikyti ir gyvuliams nuo stresų bei neramumo gydyti. Šiame išradime aprašomi junginiai pasižymi psichotropinėmis savybėmis. Pavyzdžiui, jie yra giminingi 5 HT2 ir D2 receptoriams galvos smegenyse. Elgsenos bandymuose su modeliais jie parodo poveikį į galūnes, t.y. turi stiprų efektą į tiriamąjį arba eksploratyvinį elgesį, pvz., laiptų fenomeno bandymuose .
Junginiai, kurie pasižymi jungtiniu 5 HT2/D2 giminingumu, pvz., klozapinas, turi antipsichozinį efektą su nedideliu ekstrapiramidinių pašalinių efektų laipsniu. Be to, buvo rasta, kad junginiai, kurie pasižymi giminingumu 5 HT2 receptoriams, veikia depresijas, o taip pat ir nerimo būseną.
Terapiniams tikslams gali būti naudojama bet kurio iš aprašomų I formulės junginių efektyvus kiekis įprastu būdu ir įprasta vaistine forma, tokia kaip oraliniai vaistų skyrimo būdai, panaudojant tirpalus, emulsijas, suspensijas, piliules, tabletes ir kapsules, kuriose gali būti farmaciškai tinkami nešėjai. Jie gali būti panaudojami ir parenteriniu būdu kaip sterilūs tirpalai. Taikant parenterini veikliosios medžiagos pa20 skyrimo būdą, ekscipiento nešėju gali būti sterilus parenteriniam naudojimui tinkamas skystis, pvz., vanduo, arba parenteriniam naudojimui tinkamas aliejus, pvz., arachisų aliejus.
Nors efektyvūs yra labai nedideli šiame išradime siūlomų aktyvių medžiagų kiekiai, kada turima reikalo su nežymiu arba antraeiliu gydymu arba gydant nedidelio kūno svorio subjektus, dozavimo vienetai paprastai yra nuo 2 mg ir daugiau, geriausia 10', 25 arba 50 mg, arba daugiau, priklausomai nuo ligos stovio, paciento amžiaus ir svorio, bei atsakomosios reakcijos į naudojamą vaistą.
Standartinė dozė gali būti nuo 0,1 iki 100 mg, ge35 riausia nuo 10 iki 50 mg. Paros dozė gali svyruoti nuo 10 iki 200 mg. Aišku, kad tikslus dozavimas bei paros dozės parenkamos, remiantis standartiniais medicinos principais, pagal gydytojo arba veterinamo nurodymus.
Gavimo būdai
Junginiai, kurių bendra formulė I, gali būti gauti įprastais būdais.
II formulės junginiai, kuriuose Rlf R2 ir X yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, o Y yra tinkama atskylanti grupė, tokia kaip halogenas ir alkil- arba arilsulfonato grupės, yra veikiami III formulės junginiais, kuriuose R3, R4, A ir n yra tokie, kaip nurodyta aukščiau. Reakciją galima atlikti, panaudojant standartines N-alkilinimo metodikas.
VI
VII
IV formulės junginiai, kuriuose Rlz R2, R3, R4, X ir n yra tokie kaip nurodyta aukščiau, veikiami V, VI arba VII formulės junginiais, kuriuose R5, R6 ir R7 yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, o Z yra atskylanti grupė, pvz., halogenas.
Pavyzdžiai
Žemiau duodami pavyzdžiai yra skirti iliustracijai, jie neriboja išradimo apimties, nors minimi junginiai yra ypatingai įdomūs aukščiau aprašytam tikslui pasiekti. Šie junginiai turi kodinius numerius, a:b, kur a reiškia pavyzdžio, kuriame aprašomas minimo junginio gavimas, numerį, o b - minimo junginio, gaunamo pagal duotą pavyzdį, eilės numerį. Pvz., junginys 1:2 reiškia antrą numerį, gaunamą pagal pirmą pavyzdį.
Junginių struktūra patvirtinta BMR ir masių spektrais, bei elementine analize. Duotos lydymosi temperatūros yra nekoreguotos.
pavyzdys
4-(4-(p-fluorfenil)butil)-1-(2-piridil)piperazino fuma2 5 ratas
6,0 g (0,0323 molio) 4-(p-fluorfenil)butilchlorido, 5,3 g '(0, 0323 molio) piridilpiperazino, 5,2 g natrio karbonato, 0,1 g jodo ir 25 ml ksilolo mišinys kaitinamas
150°C temperatūroje (alyvos vonios temperatūra) 20 valandų. Reakcijos mišinys atšaldomas iki apytikriai 100°C, pridedama 50 ml tolueno ir filtruojama. Į filtratą pridedama 25 ml eterio. Organinis tirpalas plaunamas vandeniu (3x25 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (25 ml) . Nugarinus tirpiklius, gaunama neišvalyta bazė. Ji kristalinama iš cikloheksano. Lyd. temp. 57-58°C.
Gauta laisva bazė tirpinama etanolio/eterio mišinyje, pridedamas fumaro rūgšties, ištirpintos etanolyje, perteklius ir iškrenta fumaratas. Perkristalinus jį iš etanolio, gauta 4,8 g norimo junginio (1:1). Lyd. temp. 160-161°C.
pavyzdys
4-(4-(p-fluorfenil)butil)-1-(2-(3-karbamilpiridil)piperazino dichlorhidratas
5,9 g (0, 025 molio) 1-(4-(p-fluorfenil)butil)piperazino, 3,9 g (0,025 molio) 2-chlornikotino rūgšties amido, 3,1 g natrio karbonato ir 20 ml tolueno kaitinama su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų. Atšaldoma, ir susidaręs kietas mišinys tirpinamas etilacetate ir vandenyje. Tolueno etilacetato sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu ir natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas natrio sulfatu.
Išgarinus tirpi-klius, gaunama nevalyta laisva bazė. Ji perkristalinama iš tolueno. Laisvos bazės lyd. temp. 135-136°C.
g laisvos bazės tirpinama etanolyje ir druskos rūgšties tirpalo etanolyje pertekliumi nusodinamas dichlorhidratas, kurį perkristalinus gauta 3,0 g norimo junginio (2:1). Lyd. temp. 210-213°C.
Panaudojant panašią metodiką, iš atitinkamų pradinių medžiagų gaunami šie junginiai (išskirti ir išvalyti ekspres-chromatografijos metodu švarių bazių arba atitinkamų druskų pavidalu):
2:2 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(6-chlor-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 185-186°C.
2:3 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(2-pirimidil)piperazino chlorhidrato pusiauhidratas, lyd. temp. 208-210°C.
2:4 4- (3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(2-pirimidil)piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 240-242°C.
2:6 4-(4-(p-fluorfenil)būtii)-1-(2-pirimidil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 197-198°C.
2:7 4- (4-(p-fluorfenil)būtii)-1-(2-piridil)piperazino fumaratas, lyd. temp. 160-161°C.
2:8 4 - (3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-nitro-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 182-183°C.
2:9 4 - (4-(fluorfenil)butii)-1-(6-chlor-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 150-151°C.
2:10 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(6-metoksi-2-piridil)piperazino fumaratas, lyd. temp. 185-186°C.
2:11 4 - (3 - (p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-karbamil-2-piridil-(1, 4-diazacikloheptano) oksalatas, lyd. temp. 148-150°C (bazė, lyd. temp. 140-141° C) .
2:12 4-(4-(p-fluorfenil)butil)-1-(3-etoksi-2-piridil)piperazino dichlorhidrato pusiau-izopropanolpusiauhidratas, lyd. temp. 168-169°C.
2:13 4 - (3- (p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-karbamil-2-piridil) -2,5-transdimetilpiperazino 1,5-fumaratas, lyd. temp. 172-173o C (bazė, lyd. temp. 115-116°C) .
2:14 4 - (4-(p-fluorfenil)butil)-1-(6-metil-2-piridil)piperazino fumaratas, lyd. temp. 172-173°C.
2:15 4-(3-(3,4-difluorfenoksi)propil)-1-(6-metil-2-piridil)-piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 230°C (skyla).
2:16 4-(3-(3,4-difluorfenoksi)propil)-1-(3-(N-metilkarbamil)-2-piridil)piperazino 1,5-chlorhidratas, lyd. temp. 210-213°C.
2:17 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-hidroksi-2-piridil ) piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 240°C (bazė, lyd. temp. 105°C).
2:18 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(3-trifluormeti 1-6chlor-2-piridil)piperazino chlorhidratas, lyd. temp. 190°C.
2:19 4-(3-(p-fluortiofenoksi)propil)-1-(3-karbamil-2piridil)-piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 205°C.
2:20 4-(3-(p-fluortiofenoksi)propil)-1-(2-piridil)piperazino dichlorhidratas, lyd. temp. 150°C.
2:21 4-(3-(p-fluorfenoksi)propil)-1-(5-morfoiinokarbonil-2-piridil)piperazinas.
2:22 4-(4-(p-fluorfenil)butil)-1-(3-piperidinokarbonil2-piridil)piperazinas.
pavyzdys
Giminingumas 5-HT2 receptoriams
Surišimo analizė atlikta pagal Leysen et ai., Mat. Pharmacol. 21, 301-314 (1982) aprašytą metodiką, ligandu panaudojant 3H-ketanseriną.
1 lentelė
Junginys
2:9
2:10
2:19
K j (nM)
7.
lentelėje išvardinti junginiai duodami ne dėl šio išradimo apribojimo, bet I formulės junginių naudingo farmakologinio aktyvumo iliustracijai.
pavyzdys
Žemiau duodamos preparatų vaistinės formos yra tipiškos visiems šio išradimo farmakologiškai aktyviems jun5 giniams.
Tinkamos kapsulių vaistinės formos pavyzdys:
Kapsulei, mg
Veikliosios medžiagos druska 10
Laktozė 250
Krakmolas 120
Magnio ste a rata s 5
Viso: 385
Jeigu veikliosios medžiagos kiekis turi būti didesnis, laktozės kiekį galima sumažinti.
Tinkamos tablečių vaistinės formos pavyzdys:
Tabletei, mg
Veikliosios medžiagos druska Bulvių krakmolas
Koloidinis silicio dioksidas
Talkas
Magnio stearatas % vandeninis želatinos tirpalas
Viso:
157
Tirpalai parenteriniam gali būti gaminami medžiagos farmaciškai geriausia nuo 0,5 iki naudojimui, skirti injekcijoms, iš tirpios vandenyje aktyvios tinkamos druskos ir gali turėti 5 svorio %. Šiuose tirpaluose taip pat gali būti stabilizatoriai ir/arba buferuojantys priedai. Tirpalas gali būti išdalintas į reikiamo dozavimui tūrio ampules.

Claims (14)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Nauji junginiai, kurių formulė (I) kurioje Rx yra halogenas arba vandenilis, ir
    R2 yra halogenas;
    X yra deguonis, siera arba metilenas;
    R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas; n yra 2 arba 3;
    A pasirenkamas iš šių pirimidilo arba piridilo grupių:
    kur R5 gali būti vandenilis, žemesnysis alkilas arba halogenas;
    R6 ir R7 yra vienodi arba skirtingi, ir gali būti vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, elektronodorinės grupės, tokios kaip alkoksilas, hidroksilas, elektronoakceptorinės grupės, tokios kaip ciano, nitro, trifluormetilo, COORg, CONR9R10 arba CO-B, kur Re yra
    LT 3543 B vandenilis arba žemesnysis alkilas; R9 ir Rin yra vienodi arba skirtingi ir gali būti vandenilis, žemesnysis alkilas arba cikloalkilas; B pasirenkamas is:
    kur m yra i, 2, 3 arba 4;
    Rn gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas; ir jų farmakologiškai tinkamos druskos.
  2. 2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose Rx yra vandenilis, o R2 yra halogenas, geriausia fluoras.
  3. 3. Junginiai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad juose n = 2.
  4. 4. Junginiai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad juose R3 ir R4 yra vandenilis arba metilas, geriausia vandenilis.
  5. 5. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktus, besiskiriantys tuo, kad juose A yra
  6. 6. Junginiai pagal 4 punktą, bes 3. skiriantys tuo, kad R6 yra vandenilis, alkilas, trifluormetilas,
    I alkoksilas, amidas, hidroksilas, nitro arba ciano grupės, ir R7 yra vandenilis, alkilas, alkoksilas, hidroksilas, nitrogrupė, halogenas, karboksilo, ciano arba amido grupės.
  7. 7. Junginiai pagal bet kurį iš 1-6 punkto, besiskiriantys tuo, kad juose X yra deguonis arba metilenas.
  8. 8. Junginiai pagal 5 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R6 yra vandenilis, alkilas arba trifluormetilas, ir R7 yra alkoksilas, vandenilis, karboksilas, nitrogrupė, halogenas, ciano arba amido grupės, ir R7 yra 3-je padėtyje.
  9. 9. Junginiai pagal bet kurį iš 1-8 punkto, besiskiriantys tuo, kad juose X yra deguonis.
  10. 10. Junginiai pagal 6 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R6 yra vandenilis, ir R7 yra vandenilis, ciano, nitro grupės, alkoksilas, alkilas, hidroksilas arba amido grupė.
  11. 11. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad juose R7 yra hidroksilas, vandenilis, metilas, ciano grupė arba metoksi grupė.
  12. 12. Junginių, kurių bendra formulė (I), (I) gavimo būdas, kur R: yra vandenilis arba halogenas, ir R2 yra halogenas; R3 ir R4 yra vienodi arba skirtingi ir gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas; n yra 2 arba 3; A yra pasirinktas iš tokių pirimidilo arba piridilo grupių:
    kur R5 gali būti vandenilis, žemesnysis alkilas arba halogenas;
    R6 ir R7 yra vienodi vandenilis, halogenas, donorinės grupės, arba hidroksilas; kaip ciano, nitro,
    CO-B;
    ir R10 nilis, renkamas iš:
    arba skirtingi ir žemesnysis alkilas, tokios kaip žemesnysis elektronoakceptorinės grupės, trifluormetilo, COOR8, kur R8 yra vandenilis arba žemesnysis yra vienodi arba skirtingi ir gali būti žemesnysis alkilas ir cikloalkilas; B gali būti elektronoalkoksilas tokios
    CONR9R10 arba alkilas; Rs vandepasiRn R11 /K \_7 kur m yra 1, 2, 3 arba 4,
    Rn gali būti vandenilis arba žemesnysis alkilas, ir jų farmakologiškai aktyvios druskos, besiskiri t i s tuo, kad junginius, kurių bendra formulė (II) a nLT 3549 B
    R2 kurioje Rx ir R2 yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, ir Y yra atskylanti grupė, veikia junginiais, kurių bendra formulė (III) (III), kur R3, R4, n ir A yra tokie, kaip aprašyta aukščiau;
    arba junginius, kurių bendra formulė (IV) kur Rx, R2, R3, R4 ir n yra tokie, kaip aprašyta aukščiau, veikia junginiais, kurių formulės (V), (VI) ir (VII)
    V VI VII
    10 kur R5, R6 ir R7 yra tokie, kaip aprašyta'aukščiau, o Z yra atskylanti grupė.
  13. 13. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje kaip veiklioji medžiaga yra vienas arba
  14. 15 daugiau I formulės junginių, geriausia su farmaciškai tinkamu nešikliu ir, jeigu reikia, kitais farmakologiškai aktyviais priedais.
LTIP604A 1988-09-28 1993-06-02 Novel pyridil- and pirimidyl-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition LT3549B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8803429A SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
HU895103A HU203232B (en) 1988-09-28 1989-09-28 Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP604A LTIP604A (en) 1995-01-31
LT3549B true LT3549B (en) 1995-11-27

Family

ID=26317811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP604A LT3549B (en) 1988-09-28 1993-06-02 Novel pyridil- and pirimidyl-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5034390A (lt)
EP (1) EP0361271B1 (lt)
JP (1) JP2857693B2 (lt)
KR (1) KR930007413B1 (lt)
CN (1) CN1028756C (lt)
AT (1) ATE97665T1 (lt)
AU (1) AU616307B2 (lt)
CA (1) CA1337417C (lt)
DD (1) DD290884A5 (lt)
DE (1) DE68910922T2 (lt)
DK (1) DK171133B1 (lt)
ES (1) ES2060709T3 (lt)
FI (1) FI94629C (lt)
HU (1) HU203232B (lt)
IE (1) IE62790B1 (lt)
IL (1) IL91701A (lt)
LT (1) LT3549B (lt)
LV (1) LV10265B (lt)
NO (1) NO174667C (lt)
NZ (1) NZ230743A (lt)
PH (1) PH27039A (lt)
PT (1) PT91826B (lt)
RU (1) RU2021269C1 (lt)
SE (1) SE8803429D0 (lt)
ZA (1) ZA897404B (lt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
AU681310B2 (en) * 1994-09-30 1997-08-21 Pfizer Inc. 2,7-substituted octahydro-1h-pyrido{1,2-a}pyrazine derivatives
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
CZ299499B6 (cs) 1997-10-27 2008-08-13 Neurosearch A/S Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití
WO2004083235A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
WO2018148529A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Florida A&M University Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
GB966493A (en) * 1961-11-13 1964-08-12 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
US4339580A (en) * 1979-06-26 1982-07-13 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof
CH659069A5 (en) * 1983-11-02 1986-12-31 Sandoz Ag 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
US4873331A (en) * 1988-12-09 1989-10-10 American Home Products Corporation Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTIN NEGWER: "Organisch-chemische Arzneimittel und Ihre Synonyma, band II", pages: 4753

Also Published As

Publication number Publication date
KR930007413B1 (ko) 1993-08-10
ES2060709T3 (es) 1994-12-01
PH27039A (en) 1993-02-01
CA1337417C (en) 1995-10-24
RU2021269C1 (ru) 1994-10-15
LV10265B (en) 1995-08-20
DK477189A (da) 1990-03-29
DD290884A5 (de) 1991-06-13
AU616307B2 (en) 1991-10-24
US5034390A (en) 1991-07-23
IE892994L (en) 1990-03-28
PT91826A (pt) 1990-03-30
ATE97665T1 (de) 1993-12-15
NO174667C (no) 1994-06-15
PT91826B (pt) 1995-05-31
AU4173789A (en) 1990-04-05
FI94629B (fi) 1995-06-30
NO893853L (no) 1990-03-29
HU203232B (en) 1991-06-28
DK171133B1 (da) 1996-06-24
NO174667B (no) 1994-03-07
EP0361271A1 (en) 1990-04-04
CN1028756C (zh) 1995-06-07
IL91701A0 (en) 1990-06-10
DE68910922D1 (de) 1994-01-05
HUT51611A (en) 1990-05-28
NZ230743A (en) 1991-08-27
KR900004720A (ko) 1990-04-14
JP2857693B2 (ja) 1999-02-17
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28
FI894604L (fi) 1990-03-29
FI94629C (fi) 1995-10-10
LV10265A (lv) 1994-10-20
JPH02134368A (ja) 1990-05-23
LTIP604A (en) 1995-01-31
EP0361271B1 (en) 1993-11-24
IE62790B1 (en) 1995-03-08
IL91701A (en) 1993-05-13
FI894604A0 (fi) 1989-09-28
CN1041360A (zh) 1990-04-18
DE68910922T2 (de) 1994-03-17
NO893853D0 (no) 1989-09-27
ZA897404B (en) 1990-07-25
DK477189D0 (da) 1989-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PH12016500985B1 (en) Use of benzimidazole-proline derivatives
LT3549B (en) Novel pyridil- and pirimidyl-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition
KR920003062B1 (ko) 새로운 피리딜 및 피리미딜 유도체와 그의 제조방법 및 이들을 이용한 사람이외의 온혈동물의 스트레스 및 불안 치료 방법
EP0652867B1 (en) Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
JPH10152470A (ja) ピペラジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: PHARMACIA AB,SE

Effective date: 20021113

PC9A Transfer of patents

Owner name: BIOVITRUM AB,SE

Effective date: 20021113

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20060602