KR970011460B1

KR970011460B1 - 디-3급-부틸페놀 화합물의 사이클릭 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR970011460B1
Application number: KR1019880015404A
Authority: KR
Inventors: 리 마틴 답슨 로이; 에드워즈 루만스 모리스; 스트리커 매튜스 란달; 아더 밀러 죠셉
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니; 리챠드 찰스 위트
Priority date: 1987-11-23
Filing date: 1988-11-23
Publication date: 1997-07-11
Anticipated expiration: 2008-11-23
Also published as: AU621571B2; JP2602931B2; NZ227039A; IL88365A0; IE883491L; CA1308110C; IL88365A; JPH01250372A; PH25855A; DK653088A; ZA888727B; IE61197B1; US4849428A; EP0322004B1; AU2577188A; DK173367B1; EP0322004A1; ATE71623T1; DE3867827D1; DK653088D0

Abstract

요약 없음

Description

디-3급-부틸페놀 화합물의 사이클릭 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 투여하여 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, -A-는 -CH₂-,

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; -Y-는 -CH≡CH,

및 그들의 아세탈 형태의 알데히드와 같은 특정의 불포화 작용성 그룹으로 말단화된 특정한 저분자량 알킬쇄로부터 선택된다.

본 발명은 디-3급-부틸페놀 화합물의 특정하게 치환된 신규한 유도체에 관한 것이며, 이들은 소염제, 진통제 및/또는 해열제로서 유효하다. 본 발명은 또한 소염, 진통, 및/또는 열을 포함하는 질병을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 염증에 의해 특징지워지는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

지난 10년 내지 20여년간에 걸쳐서 신규한 비-스테로이드성 소염제("NSAI")에 대한 조사가 소염제로서의 효능성을 위해 수천가지의 화합물에 대하여 많은 연구원과 회사에 의해 시험되었다. 조사 결과 많은 의문들이 제기되었으나, 몇몇 화합물, 특히 치환된 디-3급-부틸페놀 화합물이 어떻게 그리고 왜 유효하며 다른 것은 유효하지 않은지에 대한 답도 거의 제공하지 못하였다. 이러한 조사 및 조사로 인해 제기된 결과 및 의문에 따라 밝혀진 문제점들을 본원에 참고로 인용한 문헌에 상세하게 기록되어 있다[참고 : "Antiinflammatory Activity of Anti-oxidants", by K. F. Swingle, et al., Chapter 4 of Antiinflammatory and Anti-rheumatic Drugs, Vol. Ⅲ(K. D. Rainsford, Editor ; CRC Press, Inc. ; 1985), Page 105-126].

NSAI 약제를 확인하기 위해서 지금까지 많은 노력을 쏟았음에도 불구하고, 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 염증 및 염증 질병을 치료하는데 효과적인 신규 화합물 및 조성물을 확인해야 할 필요성은 지속적으로 요구된다. 따라서, 본 발명의 목적은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 물론, 유효한 소염제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 염증으로 특정지워지는 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 하기 용도 중의 하나 이상을 갖는 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다 : 소염제, 진통제, 해열제, 관절염 치료제, 골 변성제, 면역 조절제, 지혈증 치료제, 흡수증 치료제 또는 허혈 유발 세포 손상 회복제. 본 발명의 추가의 목적은 효능이 뛰어나고, 독성이 낮으며(예를 들어, 낮은 위장 자극성), 작용 기간이 연장되고/되거나 치료학적 지수가 우수한 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 데 있다.

이들 및 다른 목적들은 하기의 상세한 설명으로부터 쉽게 명백해질 것이다.

본 발명은 하나 이상의 하기 제제로서 효과적인, 2,6-디-3급-부틸페놀 화합물의 특정하게 치환된 사이클릭 유도체에 관한 것이다 : 소염제, 진통제, 해열제, 산화 방지제, 관점염 치료제, 면역 조절제, 지혈증 치료제, 흡수증 치료제 또는 허혈 유발 세포 손상 회복제. 이들 페닐 화합물은 특정한 불포화 작용성 그룹으로 말단화된 저분자량 알킬쇄에 의해 4-위치에서 치환된다.

이들 불포화 작용기는 -C≡CH,

및 이들의 아세탈 형태인 알데히드이다.

본 발명은 추가로 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

최종적으로, 본 발명은 또한 사람 또는 하등 동물에서 염증에 의해 특징지워지는 질병(예 : 류마티스성 관절염 및 골관절염)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이러한 방법들은 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등 동물에게, 안전하며 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다.

소염제

본 발명에 유용한 화합물은 2,6-디-3급-부틸페놀 화합물의 특정하게 치환된 사이클릭 유도체인데, 이 화합물은 특정한 불포화 작용성 그룹으로 끝나는 특정한 저분자량 알킬쇄에 의해 4-위치에서 치환된다. 말단 작용기는 -C≡CH,

또는 이들의 아세탈 형태인 알데히드로부터 선택된다. -C≡CH 및 아세탈 말단 작용기가 바람직하다.

구체적으로, 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)을 갖는다 :

상기 식에서, -A-는 -CH₂-,

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 -A-는 -CH₂- 또는

이고, 가장 바람직하게는 -A-는 -CH₂-이며, -Y-는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다 :

1.

(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다) ;

2.

(여기서, n은 0내지 약 5의 정수이다) ;

3.

(여기서, m은 1 내지 약 5의 정수이고, m+n은 1 내지 약 5의 정수인데, m=2인 경우가 바람직하다) ;

4.

(여기서, n은 0 또는 1이다) ;

5.

(여기서, n은 약 2 내지 약 6의 정수이다) ;

6.

(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다) ;

7.

(여기서, m은 1 내지 약 3의 정수이고, m+n은 1내지 약 3의 정수인데, m=2인 경우가 바람직하다) ;

8.

(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다) ;

9.

(여기서, n은 0내지 약 6의 정수이다) ;

10.

(여기서, m+n은 0 내지 약 5의 정수인데, m=0 또는 2인 경우가 바람직하다) ;

11.

(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다) ;

12.

(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다) ; 및

13.

(여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이고, m은 0 내지 약 4의 정수이며, m+n은 약 1 내지 약 5의 정수인데, m=0 또는 2인 경우가 바람직하다).

이들 치환체 -Y 그룹 중에서, 각각의 -R¹은 독립적으로 -H, -OR³,

-N(R³)C(O)R³, -O₂CR³, -CO₂R³,

탄소수가 1 내지 약 3인 직쇄 또는 측쇄의 포화된 알킬 그룹 및 탄소수가 1 내지 약 3인 직쇄 또는 측쇄의 불포화 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 동일한 탄소 원자상에서 2개의 -R¹은 =O 또는 =CR³이다. 바람직하게는, -R¹은 -H, -OH, 메틸 또는 에틸이고, 동일한 탄소 원자상의 두개의 -R¹은 =O 또는 =CH₂이며, 약 2개 미만의 -R¹그룹이 -H가 아닌 경우가 또한 바람직하다. 모든 -R¹그룹이 -H인 경우가 가장 바람직하다.

각각의 -R²는 독립적으로 -H, -OR³,

-N(R³)C(O)R³, -O₂CR³, -CO₂R³,

탄소수가 1 내지 약 3인 직쇄 또는 측쇄의 포화된 알킬 그룹 및 탄소수가 1 내지 약 2인 직쇄 또는 측쇄의 불포화 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 동일한 탄소 원자상의 2개의 -R²은 =O 또는

이다. 바람직하게는, -R²은 -H, -OH, 메틸 또는 에틸이고, 동일한 탄소 원자상에서 2개의 -R²은 =O 또는 =CH₂이며, 약 2개 미만의 -R²그룹이 -H가 아닌 경우가 또한 바람직하다. 모든 -R²그룹이 -H인 것이 가장 바람직하다.

각각의 -R³는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 -R³는 -H이다.

각각의 -R⁴는 독립적으로 -CH₃및 -CH₂CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 2개의 -R⁴는 함께 결합하여 2개의 -R⁴가 함께 -(CH₂)₂및 -(CH₂)₃- 로부터 선택된 하나의 그룹이 되도록 사이클릭 아세탈을 형성할 수 있다. 2개의 -R⁴그룹이 메틸이고, 2개의 -R⁴그룹이 함께 -CH₂CH₂- 인 것이 바람직하다. 2개의 -R⁴그룹이 메틸인 것이 가장 바람직하다.

각각의 -Z-는 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 및 -NR⁴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. -Z 가 -O- 또는 -S-인 것이 바람직하고 2개의 -Z- 그룹이 -O- 또는 -S- 로부터 선택된 동일한 원자인 것이 가장 바람직하다.

특히 바람직한 아세탈 그룹[즉, -CH(ZR⁴) 그룹]은 -CH(OMe)₂,

또는

이다.

가장 바람직한 특정한 아세탈은

이고, 특히는 -CH(OMe)₂이다.

바람직한 -Y 그룹은 말단 -C=CH 또는 아세탈 작용기를 갖는 것이다 :

1.

(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다) ;

2.

(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다) ;

3.

(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다) ;

4.

(여기서, n은 0 또는 1이다) ;

5.

(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다) ;

6.

(여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이다) ; 및

7.

(여기서, n은 1 내지 약 3의 정수이다) ;

가장 바람직한 Y 그룹은 하기와 같다 ;

1.

(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다) ;

2.

(여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이다) ; 및 특히,

3.

(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이며, n이 1 내지 약 4의 정수인 경우가 더욱 바람직하고, n=3인 경우가 가장 바람직하다.)

본 발명의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어로서 "약제학적으로 허용되는 염"은 염 형태의 화합물이 유도되는 양자화된 형태로서 동일한 일반 약리학적 특성이 있으며, 독성면에서 허용되는 염 형태의 화합물임을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토 금속(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 무독성 중금속(예를 들면, 제1주석 및 인듐), 암모늄 및 저분자량 치환된 암모늄(모노-, 디- 및 트리메틸 또는 메틸 암모늄)의 염이 포함된다. 나트륨, 칼륨 및 암모늄염이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기의 용도로 사용할 수 있다 : 소염제, 진통제, 해열제, 관점염 치료제, 흡수증 치료제, 면역 조절제, 지혈증 치료제, 노화 억제제 또는 허혈-유도 세포 손상 회복제 ; 하나 이상의 다음 질병 또는 상태의 치료용으로서 잠재적으로 유용하다 : 류마티스성 관절염, 골관절염, 골 손실 질환, 치근막 질환, 치은염, 알레르기성 비염, 천식, 고초열, 폐충격 및 폐부종, 기곤지 염 및 기종, 감기 및 인플루엔자와 함께 수반되는 징후 및 증상, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장 질환, 심근 경색증(재관류로 인한 허혈성 손상), 뇌에 대한 후발작 허혈성 손상, 접촉성 피부염, 건선, 아토피성 피부염, 독성 아이비(ivy), 두드러기, 알레르기성 습진, 알레르기성 결막염, 아테롬성 동맥경화증, 과민성 쇽, 뇌발작 손상, 통풍, 기관 이식 거부증, 조직 외상 및 화상, CNS의 염증 반응(즉, 다발성, 경화증), 일광 화상 및 고혈청콜레스테롤증.

약리학적 활성을 측정하고 평가하기 위해, 본 화합물의 동물 시험을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 분석을 이용하여 수행한다. 즉, 화합물의 소염 활성은, 편의상, 염증 반응의 특성인 하는 국소 부종에 길항하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 고안된 분석을 이용하여 편리하게 입증할 수 있다. 공지된 시험의 예에는 래트 카라지난 부종 시험, 옥사졸론으로 유도시킨 염증성 마우스 귀 시험, 및 아라키톤산으로 유도시킨 염증성 마우스 귀 시험이 포함된다. 해열 활성은 당해 분야에서 공지된 래트 모델을 이용하여 시험할 수 있고, 진통 활성은 마우스에서의 아세틸콜린 모델, 래트에서의 란달-셀리토(Randall-Selitto) 모델 등과 같이, 당해 분야에서 공지된 모델 및 마우스 또는 래트에서의 열판 시험으로 시험할 수 있다. 기타 당해 분야에서 공지된 유용한 시험은 급성이기보다는 만성인 모델에 있어서, 소염 활성 또는 항 관절염 활성 및 항 흡수증 활성을 평가하는데 유용한 모델인 애쥬반트 관절염 시험이다.

약리학적 활성에 대한 이러한 및 기타의 적합한 시험은 1978년 12월 19일에 허여된 무어(Moore)의 미합중국 특허 제4,130,666호 ; 1984년 4월 3일에 허여된 가쓰미(Katsumi) 등의 미합중국 특허 제4,440,784호 ; 1985년 3월 28일에 공개된 가쓰미 등의 일본국 특허원 제85/54315호 ; 1982년 9월 1일에 공개된 야마노우치 야꾸힝고교 가부시키가이샤(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)의 유럽 공개 특허 공보 제59,090호[참조 : "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachidonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, 84, pp. 253-256(1985)] ; 1984년 2월 14일에 허여된 가쓰미 등의 미합중국 특허 제4,431,656호 ; 및 문헌[참조 : "Anti-inflammatory Activity of Anti-oxidants", by K.F. Swingle, et al., Chapter 4 of Anti-inflammatory and Anti-rheumatic Drugs, Vol. Ⅲ(K.D. Rains-ford, Editor, CRC Press, Inc., (1985) ; Adamkiewicz et al., Canad. J. Biochem. Physio., 33, 332(1955) ; Selye, Brit. Med. J., 2, 1129(1949) ; and Winter, Proc. Exper. Biol. Med., 111, 554(1962)]에 기술되어 있고 ; 상기의 특허와 문헌들은 모두 본 명세서에서 참조로 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 시판되는 물질로부터 제조한다. 본 발명의 화합물에 대한 합성 기술은 본 화합물의 제조에 숙련된 화학자에 의해 채택될 수 있으며 ; 이러한 합성 기술은, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,130,666호 및 제4,440,784호, 일본국 특허원 제85/54315호 및 1986년 6월 27일에 출원한 루만, 매튜와 밀러(Loomans, Matthews and Miller)의 계류중인 미합중국 특허원 제879,863호(1987년 11월 24일에 허여된 미합중국 특허 제4,708,966호)에 기술되어 있고, 상기한 것 모두와 기타 몇가지 다른 특허와 문헌은 본 명세서에서 참조로 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 대표적인 합성 방법은 하기의 실시예에 기재하였다.

존 발명의 화합물은 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 99.9중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 80중량%, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 80중량%를 구성한다.

하기 실시예에 나타난 동물 시험 결과로서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유효한 소염제이다. 또한 놀랍게도, 일부 화합물은 상당히 저용량으로도 소염 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 놀랍게도 독성이 적고, 심지어 소염제로서 효과적인 상기의 용량 수준에서도 위장관 자극이 거의 없다. 따라서, 본 발명의 일부 화합물은 치료 지수가 매우 우수하다. 더우기, 본 발명의 일부 화합물은 지속적 작용이 기대된다. 이에 의해, 가장 많이 시판되는 소염제가 전형적으로 매 4 내지 6시간에 방출되는 데에 비해 본 발명의 화합물은 더 느리게 방출된다.

약제학적으로 허용되는 담체

본 명세서에 기술된 소염제 외에도, 본 발명의 약제학적 조성물은 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 용어인 "약제학적으로 허용되는 담체"는 사람 또는 하등 동물에 대한 투여용으로 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액상 충전 희석제 또는 봉입 물질을 의미한다. 여기서 사용된 용어 "상용성"은 약제학적 조성물의 성분이 소염제와 혼합될 수 있고, 고유의 사용 상태에서 약제학적 조성물의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호 작용이 없는 방식으로서 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 물론, 치료할 사람 또는 하등 동물의 투여용으로 적합하도록 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 적어야 한다.

약제학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 일부 예에는, 락토오즈, 글루코오즈 및 슈크로오즈와 같은 당 ; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분 ; 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 등의 셀룰로오즈 및 이의 유도체 ; 분말상 트라가칸트 ; 맥아 ; 젤라틴 ; 탈크, 스테아르산 ; 스테아르산 마그네슘 ; 황산 칼슘 ; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마 오일 등과 같은 식물유 ; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 폴리올 ; 아가 ; 알긴산 ; 발열 물질이 없는 물 ; 등장성 염수 ; 및 인산염 완충 용액외에 약제학적 제형에 사용되는 다른 무독성의 상용성 물질이 있다. 습윤제 및 나트륨 라우릴 설페이트 등과 같은 윤활제 및 착색제, 풍미제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 산화 방지제 및 방부제도 또한 존재할 수 있다. 다른 상용성의 약제학적 첨가제 및 활성 물질(즉, 기타 NSAI 약물 ; 통증 완화제 ; 근육 이완제)을 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함시킬 수 있다.

본 발명 조성물의 소염제와 함께 사용될 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물의 투여방법에 의해 결정된다. 화합물을 주사할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 담체는 혈액 상용성 현탁제가 있는, 멸균된 생리 식염수이고, 이의 pH는 약 7.4로 조절되어 있다. 국소 적용에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 크림, 겔, 테이프 등으로 사용하기 위해 적합한 담체이다.

본 발명의 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 따라서, 바람직한 단위 용량 형태는 정제, 캡슐제 등이고, 본 발명의 소염 화합물의 안전하고 유효한 양, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 3500mg, 보다 바람직하게는 약 25mg 내지 약 1000mg, 가장 바람직하게는 약 25mg 내지 약 600mg을 포함한다. 경구 투여용 단위 용량 형태의 제제를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에서 잘 공지되어 있다. 담체의 선택은 맛, 비용, 저장 안정성 등과 본 발명의 목적에 어긋나지 않고, 당해 분야의 숙련가가 어려움없이 제조할 수 있는 이차적 고려 사항에 따른다.

본 발명의 소염제와 함께 사용하는 약제학적으로 허용되는 담체는 용량과 관련하여 실제적인 크기를 제공하기에 충분한 농도에서 사용한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 전체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 99.9중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 80중량% 및 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 60중량%를 구성할 수 있다.

염증을 특징으로 하는 질환의 치료 방법

본 발명의 또 다른 면은 염증을 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법이다. 이러한 방법은 본 명세서에서 기술한 소염제의 안전하고 유효한 양을 치료가 요구되는 사람 또는 하등 동물에게 투여함을 특징으로 한다.

바람직한 투여 형태는 경구 투여이지만 기타 공지된 투여 방법, 즉, 피부 점막으로(예를 들면, 피부, 직장 등) 및 비경구(예를 들면, 피하 주사, 근육내 주사, 관절내 주사, 정맥내 주사 등)적으로의 투여도 시도된다. 안과적 투여 및 흡입도 또한 포함된다. 따라서, 투여의 특정 형태는 제한 없이, 경구, 경피, 점막, 설하, 비강내, 근육내, 정맥내, 복강내 투여와 피하 투여외에 극소 적용을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어인 "염증으로 특징지워지는 질환"에서 관절염[즉, 류마티스성 관절염 ; 골관절염 ; 건선성 관절염 ; 유년성 관절염 ; 라이터 증후군(Reiter's syndrome) ; 감염성 관절염 ; 강직성 척추염 ; 전신 홍반성 낭창 ; 및 통풍)외에 확인 가능한 질환과 연관되어 있거나 연관되어 있지 않은 염증의 존재와 같은 염증을 포함한다고 알려져 있는 상태를 의미한다. 염증으로 특징지워지는 질환은 또한, 구강(즉, 치은염 또는 치근막 질환과 관련한 염증) 및 장(즉, 염증성 장 질환과 관련한 염증)을 포함하는 위장관의 염증 ; 피부병학적 질환(즉, 건선)과 관련한 염증 ; 및 기도와 관련한 염증(즉, 폐의 염증)을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어로서 "안전하고 유효한 양"은 건전한 의학적 판단범주 내에서, 치료할 상태를 현저하게 양성적으로 완화시키기에 충분히 높은 양이지만 심각한 부작용(적당한 이익/위험의 비율에서)을 피하기에 충분히 적은 양의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 소염제의 안전하고 유효한 양은 치료할 특정 상태, 연령 및 치료할 환자의 신체적 조건, 상태의 중증도, 치료 지속 시간, 또 병행 치료법의 특성, 사용될 특정 소염제, 특히 사용할 약제학적으로 허용되는 담체 및 담당 전문의의 지식과 경험의 범위 이내의 요인 등에 따라 변한다. 그러나, 단일 용량은 체중 1kg 당 약- 10mg 내지 약 3500mg 범위이거나, 또는 약 0.2mg 내지 약 70mg의 범위내일 수 있다. 바람직한 단일 용량은 체중 1㎏당 약25㎎ 내지 약 600㎎이거나, 또는 0.5 내지 약 12㎎이다. 하루에 약 6회 이하의 단일 용량을 투여할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명의 범주 내에서의 바람직한 실시 양태를 추가로 기술하고 입증하고 있다. 실시예는 단지 예시하기 위함이며, 또한 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않고 이의 다양한 변형이 가능하기 때문에 본 발명을 제한하는 것으로 추정해서는 안된다. 모든 온도는 ℃이다.

본 발명의 화합물은 실시예 5 앞에서 도면으로 나타낸 반응도식 및 하기한 바에 따라 제조할 수 있다. 하기에서 화합물의 번호는 도면의 화합물 번호에 상응한다. -Y는 상기 정의한 바와 같다.

실시예 1

화합물(2)의 제조

o-(t-부틸)페놀(1) 47.5g(316mmol), 40% KOH 91ml 및 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드(nBu₄NOH)의 40% 수용액 13ml의 0℃에서의 혼합물에 CH₂Cl₂250ml중 1,1-디클로로-2,2-디플루오로에틸렌 약 100ml의 용액을 가한다. 이 플라스크를 0℃에서 잘 밀봉하고 혼합물을 실온으로 가온한 다음 48시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 석유 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 포화된 NaCl로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 농축 및 단거리 증발시켜 화합물(2) 83.4g을 수득한다 : 비점 95℃/1torr ;

IR(필름) : 2970(m), 1445(m), 1310(s), 1265(s), 1235(s), 1175(s), 1165(s), 835(s), 755(s), cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 1.40(s, 9H), 5.95(t, J=7Hz, 1H), 7.0-7.5(m, 4H).

화합물(3)의 제조

테트라하이드로푸란(THF) 876ml중의 화합물(2) 82.2g(291mmol)의 용액을 -78℃에서 2.74M의 n-부틸리튬(nBuLi) 640ml(1.75mol)로 처리하고, -60℃ 이하의 온도로 유지시킨다. 이 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 밤새 교반하면서 매우 서서히 실온으로 가온한다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각하고, 메틸 디설파이드 41.1g(436mmol)을 가한다. 용액을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반한 다음, 0.1N HCl에 붓는다. 수성 부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 포화된 NaHCO₃및 포화 NaCl 로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시킨다. 반응 혼합물을 가스 크로마토그래피 검사할 경우, 매우 깨끗한 반응을 나타나며, 화합물(3) 이외의 다른 것은 나타나지 않는다. 포트의 온도를 약 110℃로 하여 휘발성 용매를 후드내에서 증발로써 제거한다. 이 점에서 GC 분석은 화합물(3)과 삼중 결합의 수화로부터 유도된 상응하는 티오에스테르의 약 3 : 1 혼합물을 나타낸다. 쿠겔로어(Kugelrohr) 증발(오븐 온도 ; 110 내지 140℃, 0.5torr)시켜 화합물(3)과 각각의 티오 에스테르 약 3 : 1 혼합물 43.5g(약 68%)을 수득한다 :

[순수한 화합물(3)의 스펙트럼] IR(니트) : 3480(m), 2960(m), 1430(s), 1225(m), 745(s)cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 1.45(s, 9H), 2.50(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.80(m, 1H), 7.25(m, 2H)

화합물(4)의 제조

화합물(3)(약 25%의 티오에스테르 함유) 43.5g(약 193mmol)과 메탄올 및 3N H₂SO₄각각 600ml의 혼합물을 밤새 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 원래 용적에 약 1/2로 반응 용액을 농축시킨다. 그런 후, 25℃로 냉각하고 후드(hood)내에서 수 흡기기로 농축시킨다(이 과정으로 휘발성 황-함유 부산물 모두를 제거한다). 농축된 반응물을 물에 부어 에테르로 추출한다. 합친 유기상을 포화된 NaHCO₃와 포화 NaCl로 세척한 다음 건조(MgSO₄)시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 조 락톤을 헥산으로부터 재결정화하여 순수 화합물(4) 23.2g을 수득한다. 모액을 플래시 크로마토그래프(10% Et0Ac/hex)하여 화합물(4)의 추가적 양 2.01g을 수득한다. 화합물(4)의 총 수율은 69%(25.2g)이다 :

융점 : 90.5-100℃ ; IR(CDCl₃) : 2965(s), 1795(vs), 1430(s), 1085(s), 1070(s)cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 1.40(s, 9H), 3.65(s, 2H), 7.15(m, 3H) ;¹³C-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 29.50, 32.56, 34.19, 122.15, 123.54, 123.90, 125.81, 134.16, 152.65, 174.03.

화합물(5)의 제조

THF 100ml 중의 화합물(4) 3.80g(20.0mmol) 과 요오도메탄 5.0ml(80mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(t BuOK) 5.6g(50mmol)을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 25℃로 가온하여 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응물을 0.1N NCl에 붓고 수성층을 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 포화된 NaHCO₃와 포화된 NaCl로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시킨다. 농축된 조 반응 혼합물을 헥산으로부터 재결정화하여 순수한 화합물(5) 2.21g을 수득한다. 모액을 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류(오븐 온도가 160℃이고 압력이 0.5torr이다) 하여 화합물(5)의 추가적 양 1.19g을 수득한다. 화합물(5)의 총 수율은 3.40g(78%)이다 :

융점 : 84-85℃ ; IR(CDCl₃) : 2970(s), 1795(vs), 1430(s), 1280(s), 1055(s)cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 1.40(s, 9H), 1.50(s, 5H), 7.15(m, 3H) ;¹³C-NMR(CDCl₃, TMS) δ(공명의 다중도) : 25.38(q), 29.58(q), 34.21(s), 42.09(s), 120.32(d), 124.14(d), 125.59(d), 134.13(s, 2개의 탄소), 150.11(s), 180.82(s).

화합물(6)의 제조

에테르 50ml중의 수소화알루미늄리튬(LAH), 1.14g(30.0mmol)의 용액을 0℃에서 화합물(5) 5.45g(25.0mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하여 1시간 동안 교반한다. 과량의 수소화물을 0℃에서 에틸 아세테이트 25ml로 분해한 다음 포화된 NH₄Cl 과 물의 1 : 1 혼합물 100ml로 분해한다. 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통과시켜 여과하고, 에테르로 이것을 충분히 세척한다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로 세척하고 건조(MgSO₄) 시킨다. 농축하면 정량적 수율로서 거의 순수한 화합물(6)이 남는다.

융점 : 67-68℃ ; IR(CCl₄) : 3640(m), 3290(s, br), 2960(s), 1425(m), 1385(m), 1245(m), 1030(m)cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 1.40(s, 15H), 1.85(br s, 알콜성 OH, 1H), 3.65(br s, 2H), 6.6-7.3(m, 3H), 9.05(s, 페놀성 OH, 1H) ;¹³C-NMR(CDCl₃, TMS) δ(공명의 다중도) : 25.45(q), 29.99(q), 34.97(s), 39.75(s), 74.13(t), 118.96(d), 125.25(d), 125.58(d), 133.33(s), 138.25(s), 155.28(s).

화합물(7)의 제조

디클로로메탄 30ml 중의 화합물(6) 1.78g(8.00mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(MsCl) 0.68ml(8.8mmol) 과 트리에틸아민(Et₃N) 2.80ml(20.0mmol)를 차례로 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 포화 NaCl 에 붓는다. 수성층을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 포화된 NaCl 로 세척하여 건조(MgSO₄) 시킨다. 쿠겔로어 증류(오븐 온도가 110℃이고, 압력이 0.5torr이다)하여 화합물(7) 1.49g(91%)을 얻는다.

IR(니트) : 2960(s), 2870(m), 1425(m), 995(m), 745(m)cm^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ : 1.25(s, 6H), 1.35(s, 9H), 4.15(s, 2H), 6.7-7.2(m, 3H) ;¹³C-NMR(CDCl₃, TMS) δ(공명의 다중도) : 27.42(q), 29.36(q), 34.07(s), 41.39(s), 83.57(t), 119.84(d), 120.31(d), 124.58(d), 133.08(s), 136.85(s), 157.11(s).

화합물(9)의 제조

화합물(6) 2.81g(12.7mmol), t-부틸디메틸클로로 실란(t BuMe₂SiCl) 2.37g(15.8mmol) 및 디클로로메탄 60㎖중의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.38g(3.2mmlo)의 혼합물에 실온에서 트리에틸아민(Et₃N) 5.23㎖(38.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 다음 물에 붓는다. 수성층을 에테르로 추출하고 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하여 건조(MgSO₄)시킨다. 농축된 조 반응용액을 2% Et0Ac/hex[화합물(9)의 R_f=0.72]로 직접 환저 플라스크에서 용출시켜 실리카겔의 짧은 컬럼을 통해 플래시 증류한다. 농축시켜 화합물(9) 4.06g(95%)을 수득한다.

IR(필름) : 3225(s, br), 2950(s), 2930(s), 1385(s), 1250(s), 1050(s), 835(s), 780(s)㎝^-1;¹H-NMR(CDCl₃, TMS) δ:0.15(s, 6H), 0.95(s, 9H), 1.45(s, 15H), 3.70(s, 2H), 6.6-7.3(m, 3H), 9.50(s, 1H).

실시예 2

-Y-가

인 화합물(8)의 제조

디클로로메탄 40㎖중의 화합물(7) 1.65g(8.10mmol)의 용액을 -78℃에서 4-펜티노일 클로라이드 8.90mmol과 염화 제2주석 1.05㎖(8.90mmol)로 차례로 처리한다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 약 -50℃로 가온하고, 이 온도에서 5분 동안 교반한다. 이어서 반응물을 0.1N HCl에 붓고 층을 분리한다. 수성 부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 포함된 NaHCO₃와 포화된 NaCl로 세척한 다음 건조(MgSO₄)시킨다. 플래시 크로마토그라피(5% Et0Ac/hex)하여 화합물(8A)를 90% 수율로 수득한다.

실시예 3

-Y- 가

인 화합물(11)의 제조

무수 CH₂Cl₂(12㎖) 중의 화합물(9)(3mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 아르곤하에 교반하면서 4-펜테노일 클로라이드[3.3mmol ; n-부틸리튬(1당량, 0 내지 25℃)에 이어서 옥살릴 클로라이드(1당량, 25 내지 40℃)를 사용하여 상응하는 산으로부터 제조하여 동일 반응계 내에서 사용함]를 주사기로 적가한 후, SnCl₄(0.375㎖)을 주사기로 적가한다. 30분후 반응물을 0℃로 가온하고 이 온도에서 5분 동안 교반한다. 이어서 3N HCl 약 1㎖로 급냉시킨다. 반응물을 물 100㎖에 붓고 에테르 50㎖로 3회 추출한다. 합한 에테르층을 수성층이 중성이 될 때까지 (pH 시험으로) 물 150㎖씩으로 세척한다. 에테르층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공하에 농축하여 실릴화된 조 중간체(10B)를 수득한다. 중간체(10B)를 THF(50㎖)중에 용해하고, 25℃에서 6.25mmol 의 테트라-n-부틸암모늄 플루로라이드 트리하이드레이트(TBAF)로 처리한다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 NH₄Cl에 붓고 펜탄으로 추출한다. 합한 유기상 부분을 포화된 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하여, 여과한 후 진공중에서 농축한다. 농축물을 실리카겔(sg) 크로마토그라피로써 정제하여 순수한 화합물(11B)를 수득한다.

-Y- 가

인 화합물(12)의 제조

아세톤 15㎖중의 화합물(11B) 4.75mmol의 용액에 0℃에서 존스 시약(이크롬산나트륨 이수화물 6.65g과 진한 H₂SO₄5㎖로부터 제조하여 물로 15㎖로 희석함) 15㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 반응 용액을 물 및 에테르의 혼합물에 붓고서 층을 분리한다. 수성 부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 포화된 NaHCO₃및 포화된 NaCl로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시킨다. 10% EtAc/헥산을 사용한 플래시 크로마토그라피로 조 생성물을 정제하여 약 60% 수율이 화합물(12B)를 수득한다.

실시예 4

-Y- 가

인 화합물(13)의 제조

디클로로메탄 50㎖중의 화합물(11B) 3.30mmol의 용액에 25℃에서 피리디늄 디크로메이트(PDC) 1.36g(3.63mmol)을 가한다. 이 혼합물을 100㎖의 에테르로 희석하고 고체를 여과하기 전에 8시간 동안 실온에서 교반한다. 농축시킨 후 플래시 크로마토그라피(15% Et0Ac/헥산)하여 농축시켜 약 50%의 회수 화합물(11B)와 함께 약 30%의 화합물(13B) 및 약 10%의 화합물(12B)를 수득한다.

숙련된 화학자는 적절한 원료 Cl-Y를 사용하여 상기의 실시예 3과 4의 제조예와 같이 적당히 조절함으로써 화합물(8A), (12B) 및 (13B)와 동족체인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.

실시예 5

카라지난 래트 발 부종 시험(Carrageenan Rat Paw Edema Test)

수컷의 스프래크-돌리(Sprague-Dawley) 래트(Charles River Lavoratories)의 체중을 측정하고 밤새 절식시킨다. 그런 후, 각 그룹이 대략 유사한 평균 체중(10g 이내)을 갖도록 체중(평균 약 145g)에 따라 각각 6마리의 동물로 이루어진 4내지 6개 그룹으로 나눈다.

다음날 아침에 동물에게 시험 시험을 투여하고 개개의 우리에 넣는다. 경구 투여시는, 0.5% 메틸 셀룰로스에 약물을 2% Tween 80으로 현탁하여, 5㎖ 용적의 위장관을 통해 전달한다.

변환기와 계수기가 장치된 수은 교체 장치를 사용하여 두 뒷발상에서 발 용적(0배)를 측정한다. 시험 화합물을 투여한지 1시간 후, 동물을 플라스틱 우리에 넣고 0.9% 염수 중의 1%(w/w)카라지난 용액 50㎕를 왼쪽 뒷발의 하부 표면에 주사한다. 카라지난 용액을 주사한지 4시간 후, 발 용적을 다시 측정한다.

결과를 대조 그룹에 대한 시험 그룹의 평균 발 용적의 억제율(%)로 표시한다. 분산 분석의 한 방법으로 통계적 차이를 측정한다. ID₃₅값은 회귀 분석에 의해 측정한다.

[표1]

카라지난 래트 발 부종 시험 결과

N.D.=측정되지 않음

* 모든 수치는 P≤0.05에서 대조군으로부터 통계학적 유의성이 있다.

실시예 6

정제형의 약제학적 조성물

정제는 혼합하여 직접 압분하는 바와 같이 통상적인 방법에 의해 다음과 같이 제형화한다 :

성분정제당㎎

화합물(8C)200

미정질 셀룰로스100

나트륨 전분 글리콜레이트30

마그네슘 스테아레이트3

매일 2회씩 경구적으로 투여하는 경우, 상기 조성물은 류마티스성 관절염으로 고통받는 환자의 염증을 상당히 감소시킨다. 또한 골 관절염으로부터 고통받는 환자에서 본 발명의 조성물을 매일 2회씩 투여하면 상당한 효과를 달성한다.

화합물(8C) 100㎎을 화합물(13C) 500㎎ 또는 화합물(8D) 100㎎으로 교체하는 것 외에도 상기와 같이 제형화된 정제를 사용하여 유사한 결과를 달성한다.

실시예 7

캡슐형의 약제학적 조성물

하기와 같은 성분을 포함하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조한다 :

성분캡슐당㎎

화합물(8C)200

락토스캡슐의 용적을 채우는 나머지 양

상기 캡슐을 매일 1회씩 경구적으로 투여하는 경우, 류마티스성 관절염 또는 골 관절염으로 고통받는 환자의 증상을 상당히 감소시킨다. 화합물(8C)를 화합물(8A), (12B), (13B), (12C), (13C) 또는 (8D)로 교체하는 것 외에는 상기와 같이 제형화된 캡슐을 사용하여 유사한 결과를 달성한다.

본 발명의 특정한 실시 양태를 기술하였지만, 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에서 기술한 화합물과 조성물에 대한 다양한 변화 및 변형을 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않고 행할 수 있음을 분명히 이해할 것이다. 첨부된 특허청구의 범위내에서, 본 발명의 영역 내에 있는 모든 이러한 변형을 포함시키고자 한다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이외 염.

상기 식에서, -A- 는 -CH₂-,
및
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, -Y-는
(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 내지 5의 정수이다) ;
(여기서, m은 1 내지 5의 정수이고 ; m+n은 1 내지 5의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 또는 1이다) ;
(여기서, n은 2 내지 6의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 내지 5의 정수이다) ;
(여기서, m은 1내지 3의 정수이고, m+n은 1 내지 3의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 내지 3의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 내지 6의 정수이다) ;
(여기서, m+n은 0 내지 5의 정수이다) ;
(여기서, n은 0내지 3의 정수이다) ;
(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) 및
(여기서, n은 1 내지 5의 정수이고, m은 0 내지 4의 정수이며, m+n 은 1 내지 5의 정수이다)[여기서, 각각의 -R¹은 독립적으로 -H, -OR³,
-N(R³)C(O)R³, -O₂CR³, -CO₂R³,
탄소수가 1내지 3인 직쇄 또는 측쇄의 포화된 알킬 그룹 및 탄소수가 1 내지 3인 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 동일한 탄소 원자상의 2개의 -R¹은 =O 또는
이며 ; 각각의 -R²는 독립적으로 -H, -OR³,
-N(R³)C(O)R³, -O₂CR³, -CO₂R³,
탄소수가 1 내지 3인 직쇄또는 측쇄의 포화된 알킬 그룹 및 탄소수가 1 내지 2인 알케닐 또는 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 동일한 탄소워자상의 2개의 -R²는 =O 또는
이며 ; 각각의 -R³은 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; 각각의 -R⁴는 독립적으로 -CH₃및 -CH₂CH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, -R⁴들은 결합하여 2개의 -R⁴가 함께 -(CH₂)₂- 및 -(CH₂)₃-로부터 선택된 하나의 그룹이 되도록, 사이클릭 아세탈을 형성할 수 있으며 ; 각각의 -Z- 는 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 및 -NR⁴-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, -A- 가
인 화합물.
제1항에 있어서, -A- 가 -CH₂- 인 화합물.
제1항에 있어서, 각각의 -R¹및 -R²가 독립적으로 -H, -OH, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 탄소원자상의 2개의 -R¹또는 -R²는 =O 또는 =CH₂이며, 추가로 2개 이하의 -R¹또는 -R²그룹은 -H 이외의 그룹이고, 각각의 -R³가 -H이고, 각각의 -R⁴가 메틸이거나 2개의 -R⁴그룹이 함께 사이클릭 아세탈을 형성하는 그룹 -(CH₂)₂-이며, 각각의 -Z-가 독립적으로 -O- 및 -S- 로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, -Y 그룹이
(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 내지 5의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 내지 3의 정수이다) ;
(여기서, n은 0 또는 1이다) ;
(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) ;
(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다) ; 및
(여기서, n은 1 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제5항에 있어서, -Y 그룹이
(여기서, n은 0 내지 3의 정수이다) ;
(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다) ; 및
(여기서, n은 0 내지 5의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제6항에 있어서, -A가 -CH₂- 인 화합물.
제6항에 있어서, 각각이 -R¹및 -R²가 -H이고, 각각의 -Z- 가 -O-인 화합물.
제7항에 있어서, -Y 가
임을 특징으로 하는 화합물.
제9항에 있어서, n이 3이고 각각이 -R²가 -H인 화합물.
제7항에 있어서, -Y가
임을 특징으로 하는 화합물.
체중 ㎏당 0.2 내지 70㎎의 제1항에 따른 소염제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
체중 ㎏당 0.2 내지 70㎎의 제11항에 따른 소염제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
체중 ㎏당 0.2 내지 70㎎의 제13항에 따른 소염제 화합물 및 약제학으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
체중 ㎏당 0.2 내지 70㎎의 제16항에 따른 소염제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.