KR970011388B1

KR970011388B1 - 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법

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Publication number: KR970011388B1
Application number: KR1019940005525A
Authority: KR
Inventors: 남기평; 문광율; 오성호; 김충렬; 정원희; 손희성; 김미리; 김용주; 곽진환
Original assignee: 주식회사 엘지화학; 성재갑
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1994-03-18
Publication date: 1997-07-10
Anticipated expiration: 2014-03-18
Also published as: KR950026876A

Abstract

요약없음.

Description

신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법

본 발명은 항생제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체 및 이의 제조방법, 그리고 제조과정중의 중간체와 그들의 제법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 1-히드록시 에틸. 1-플루오토 에틸 또는 히드록시 메틸을 나타내며, R²는 수소, C_1-4알킬기, 또는 -CH₂NH₂, CH₂CH₂NHR₂를 나타내고, R³는 수소, C_1-4알킬기. C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며, R⁴는 C_1-4알킬기(바람직하게는 메틸 또는 에틸기), C_3-6알케닐기(바람직하게는 알릴기), C_3-7시클로알킬기 또는 아릴알킬기를 나타내고, R⁵는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)에서 나타날 수 있는 에피머릭, 디아스테레오 이성질체 및 토토머 이성질체도 포함한다.

1975년 발효중간체로 부터 티에나마이신(Thienamycin)이 처음으로 분리된 후 카바페넴 항생제는 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는다는 것이 발견되었다. 이후 새로운 카바페넴에 대한 상당한 연구가 진행되어 많은 특허문헌과 관련잡지에 수백종의 카바페넴항생제가 공표되었다. 카바페넴항생제는 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 그중감염중 치료에 이용되고 있는 Merck사의 이미페넴(Imipenem, 하기 일반식(가)화합물)과 Sumitomo사의 메로페넴(Meropenem, 하기 일반식(나)화합물)은 그람 양성 및 음성균에 대해 우수한 항균력을 나타내며 또한 박테리아의 β-락타마제에 대해서도 매우 안정하다.

이들 화합물 외에도 카바페넴고리에 황(sulfur)원자가 아닌 탄소(carbon)로 연결된 여러가지 유도체들이 합성되어 발표되었다.

예를들면, 무라타 등의 WO 9206978호는 하기 일반식(다)의 카바페넴 화합물에 대해 기술하고 있다.

상기식에서, R¹은 카르복실, COO, 혹은 보호된 카르복실기를 나타내고, R²는 히드록시(저급)알킬기 혹은 보호된 히드록시(저급)알킬기를 나타내며, R⁸은 수소 혹은 저급 알킬기를 나타내고, Z는 하기 구조식을 가진 그룹인데,

R³는 수소, 저급 알킬기, 혹은 저급알케닐기 등을 나타내고, R⁹는 수소 혹은 저급 알킬기를 나타내고, R¹⁰은 저급 알킬기 등을 나타낸다.

또한, 무라타 등의 WO 920254호는 하기 일반식(라)의 카바페넴 화합물에 대해 기술하고 있다.

상기식에서, R¹는 카르복실기 혹은 보호된 카르복실기를 나타내고, R²는 히드록시알킬기 혹은 보호된 히드록시알킬기를 나타내며, R³는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기 등을 나타내고, R¹⁰은 수소 혹은 알킬기를 나타내며, A는 알킬렌기이다.

이무타등의 문헌(Chem, Pharm, Bull. 39. 672-678(1991)은 하기 일반식(마)의 카바페넴 항생물질에 대해 기술하고 있다.

상기식에서, R은 알킬기, 알케닐기, 여러 치환된 알킬기 등이다.

머크(Merck)사의 유럽공개 특허 제 184842호는 다음 일반식(바)의 카바페넴 항생물질을 기술하고 있다.

상기식에서, R¹은 수소이고, R⁴와 R⁵는 각각 수소, 알킬기, 히드록시 알킬기, 플루오토알킬기 등이고, X는 -S-, -SO-, -SO₂-, O, 혹은 -NH-이고, L은 연결그롭으로서 C₂-C₆가지친 알킬기, C₃-C₇시클로알킬기 등이며, Y는 카르복실기를 가진 치환체이고, Het는 식또는을 가진 치환된 헤테로아릴리움이다.

이에 본 발명자들은 수많은 연구를 거듭한 결과, 미국특허 제5,202,315호에서 알려져 있는 1-치환된-4,6-디아미노피리디니움-2-일 티오메틸기를 C-2 위치에 가진 카바페넴 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 밝혀내고 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 개발하게 되었다.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁴는 각각 전술한 바와 같다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물은 기하 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한 일반식(Ⅰ)화합물의 용매화들(수화물을 포함함)도 본 발명의 범위에 포함된다. 그외에 일반식(Ⅰ)화합물은 하기 일반식(Ⅰ') 또는 (Ⅰ' ')과 같은 공명구조를 가질 수 있기 때문에 이와 같은 공명구조도 본 발명의 범위에 포함된다.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁴는 각각 전술한 바와 같다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오르 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조익산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코트빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

또는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기성 염도 형성할 수 있다. 여기에서 사용되는 ㅇ며기는 알카리 금속 히드록사이드류(예 : 가성소다, 가성칼리), 알카리 토금속 히드록사이드류(예 : 칼슘히드록사이드, 중조, 중탄산칼륨, 소디움카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 칼슘카보네이트)등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적 가수분해가 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 히드록시 보호기 또는 산보호기를 제거시킴으로써 제조된다.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 각각 전술한 바와 같으며, R⁶는 1-플루오로 에틸, 또는 -CH(R^a)-OR^b기이고, 여기서 R^a는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며, R^b는 수소 또는 히드록시보호기이며, R⁷은 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 아실옥시알킬기 또는 카르복실보호기이며, L은 이탈기이다.

상기 일반식(Ⅱ)의 치환기에서 히드록시보호기는 저급 알케닐기(예 : 알릴등), 저급 알카노일기(예 : 아세틸기 등), 저급 알콕시카르보닐기(예 : t-부톡시카르보닐기 등), 저급 알케닐 옥시카르보닐기(예 : 알릴 옥시카르보닐기 등), 아릴 저급 알콕시 카르보닐기(예 : 벤조일 옥시 카르보닐기, p-메톡시벤조일 옥시카르보닐기 등), 트리저급알킬실릴기(예 : 트리메틸실린, t-부틸디메틸실릴기 등), 아릴저급알킬기(예 : 벤질기 등)등이 바람직하다.

상기 일반식(Ⅱ)의 치환기에서 카르복실 보호기는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이 적당하다. 예를들면 가지나 있거나 혹은 없는, 알킬(C_1-12)기 (예 : 이소프로필, t-부틸기 등), 저급알콕시 저급알킬기(예 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸기 등), 저급 지방족 알콕시 저급알킬기(예 : 아세톡시 메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피바로일옥시메틸기 등), 저급 알콕시카르보닐 옥시 저급알킬기(예 : p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 프타리딜기 등), 트리(저급 알킬)실릴기(예 : 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴기 등), 다아릴(저급)알킬실릴(예 : t-부틸디페닐실릴기 등), 트리(저급알킬)실릴 저급알킬기(예 : 트리메틸실릴에틸 등), 알케닐(C_2-6)기(예 : 알릴, 비닐에틸기 등)등이 있다.

또한 이탈기로는 염소, 불소, 브롬, 요오드 등의 할로겐, 아세톡시 등의(저급)알키노일옥시기, 메탄술포닐옥시와 트리플루오로메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시카르보닐옥시, 포스포릭에스테르 등이 있다.

화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)을 반응시킬 때 적합한 용매는 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴과 같은 류의 유기 용매이고, 알칼리금속할라이드(예, 소듐브로마이드(NaBr), 소듐아이오다이드(NaI), 포타슘브로마이드(KBr), 포타슘아이오다이드(KI)등)과 같은 무기염의 존재하에서 잘 진행되며, 반응온도는 -25℃에서 35℃ 사이가 적당하다.

화합물(Ⅱ)는 카바페넴에 관한 다른 문헌들(예 : 일본국 특개평 4-164091호, 미국특허 제5,064,954호 등)에 그 제조방법이 잘 알려져 있다.

화합물(Ⅲ)은 미국특허 제5,202,315호에서 그의 제조방법이 잘 알려져 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 히드록시보호기 또는 카르복실 보호기를 제거할 수 있다. 즉, 이들의 보호기는 기본구조의 파괴되는 정도가 최소가 되게 하면서, 산, 염기, 금속 또는 효소촉매 가수분해나 환원 등의 적합하고 손쉬운 방법으로 제거할 수 있다.

상기 반응의 반응 생성물로 부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등의 여러가지 방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알카리금속염, 알카리토금속염, 유기염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염)은 다양한 그람양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며, 사람을 포함한 동물에 있어서의 박테리아성 감염의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명은 DHP(Dehydropeptidase)억제제 및 약제학적으로 허용가능한 보조제 중에서 선택된 1조 또는 2종 이상의 물질과 일반식(Ⅰ)의 카바페넴 화합물의 치료학적 유효량으로 구성된 약학적 조성물을 포함한다. DHP억제제는 예를들어 7-(L-아미노-2-카르복실에틸티오)-2-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵타노익산을 사용할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 카바페넴 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되며 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.

또한, 본 약학적 조성물은 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태가 되기도 한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하는 좌약으로 제제할 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

본 조성물은 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식(Ⅰ)화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ)화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및 질명의 특수한 성질과 심각성과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람양성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람음성균에도 적용된다. 특히 페니실린 내성균 주인 MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)에 대해서는 대조약제인 메로페넴(Meropenem)에 비해 월등히 높은 항균력을 보유하고 있다. MRSA균은 항생제에 대한 저항력이 매우 강한 균으로서, 이 균의 감염증에 대한 치료가 용이하지 않음을 감안한다면 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 매우 높다.

본 발명에 따른 화합물중 높은 항균력을 갖는 바람직한 화합물의 예로는 R¹이 1-히드록시에틸이고, R²가 메틸, R⁴가 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-a) 및 일반식(Ⅰ-b)의 화합물 및 그의 무독성 염이 있다.

즉 다음 일반식(Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 화합물 및 그의 무독성 염이 있다.

일반식(Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 갖는 항균력을 현저하게 나타내며, 특히 MRSA 균주에 대해 탁월한 항균력에 나타낸다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물의 다른 예들은 하기 표 1에 나타나 있다.

[표 1]

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

가. 알릴 2-(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르(320mg)을 무수 아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 후, 요오드화나트륨(3 당량)을 0℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 교반한 다음, 디메틸포름아미드(10ml)에 용해된 4,6-디아미노-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온(1.1당량)을 천천히 적가한다. 25℃에서 30분간 교반한 후, 감압증류하여 컬럼크로마토그라피법으로 정제하면 원하는 표제화합물 220mg(수율 91%)을 얻는다.

나. 2-(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6α-(1-히드록시에틸)-1β-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)에서 합성한 화합물(310mg)과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(Meldrum's acid, 4.4당량)을 질소하에서 디메틸포름아미드 1ml에 녹인다음, 디클로로메탄(3ml)에 용해된 테트라키츠(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 (0.2당량)천천히 적가한다. 호일로 빛을 차단하고 4시간 동안 교반시킨 후, 에틸아세테이트를 첨가해 침전물을 생성시킨다. 이 침전물을 여과하고, 디클로로메탄과 에테르로 세척한 후, 녹여 에세토니트릴 : 증류수(6 : 1)혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피법으로 정제하면 미색고체인 표제화합물 120mg(수율 47%)을 얻는다(융점 ; 165℃ 이상에서 분해).

NMR(δ,D₂O) : 1.03(d, J=7.3Hz, 3H), 1.14(d, J=6.2Hz, 3H), 3.19(m, 1H), 3.33(q, 1H), 3.42(s, 3H), 3.64(dd, J=14.6Hz, 1H), 4.00(q, 1H), 4.09(m, 1H), 4.75(dd, J=14.6Hz, 1H), 5.49(s, 1H)

MS(FAB, M+1) : 381

IR(KBr, cm^-1) : 1760

실시예 2

가. 알릴 2-(4,6-디아미노-1-에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)와 유사한 방법으로, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르와 396mg과 4,6-디아미노-1-에틸-2(1H)-피리미딘티온으로 부터 원하는 표제화합물 210mg(수율 68%)을 얻는다.

나. 2-(4,6-디아미노-1-에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6α-(1-히드록시에틸)-1β-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(나)와 유사한 방법으로, 실시예 2(가)에서 합성한 화합물로 부터 원하는 표제화합물 104mg(수율 60%)을 얻는다.

NMR(δ,D₂O) : 1.01(d, J=7.3Hz, 3H), 1.12(d, J=6.2Hz, 3H), 1.40(t, 3H), 3.19(m, 1H), 3.32(q, 1H), 3.55(s, 2H), 3.67(dd, J=14, 6Hz, 1H), 4.01(q, 1H), 4.11(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.77(dd, J=14.6Hz, 1H), 5.50(s, 1H)

MS(FAB, M+1) : 395

IR(KBr, cm^-1) : 1750

실시예 3

가. 알릴 2-(4,6-디아미노-1-프로필피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)와 유사한 방법으로, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르와 198mg과 4,6-디아미노-1-프로필-2(1H)-피리미딘티온으로 부터 원하는 표제화합물 105mg(수율 66%)을 얻는다.

나. 2-(4,6-디아미노-1-프로필피리미디니움-2-일)티오메틸-6α-(1-히드록시에틸)-1β-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(나)와 유사한 방법으로, 실시예 3(가)에서 합성한 화합물로 부터 원하는 표제화합물 50mg(수율 57%)을 얻는다.

NMR(δ,D₂O) : 0.93(t, 3H), 1.03(d, J=7.3Hz, 3H), 1.15(d, J=6.2Hz, 3H), 1.72(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.33(q, 1H), 3.57(dd, J=14.6Hz, 1H), 3.91(t, 2H), 4.02(q, 1H), 4.09(m, 1H), 4.76(dd, J=14.6Hz, 1H), 5.52(s, 1H)

MS(FAB, M+1) : 409

IR(KBr, cm^-1) : 1760

실시예 4

가. 알릴 2-(1-시클로프로필-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)와 유사한 방법으로, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르 220mg과 1-시클로프로필-4,6-디아미노-2(1H)-피리미딘티온으로 부터 원하는 표제화합물 114mg(수율 65%)을 얻는다.

나. 2-(1-시클로프로필-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸 -6α-(1-히드록시에틸)-1β-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(나)와 유사한 방법으로, 실시예 4(가)에서 합성한 화합물로 부터 원하는 표제화합물 52mg(수율 55%)을 얻는다.

NMR(δ,D₂O) : 1.03(d, J=7.3Hz, 3H), 1.14-1.20(m, 3H), 1.50(m, 2H), 3.00(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.33(q, 1H), 3.69(dd, J=14.6Hz, 1H), 3.99(q, 1H), 4.05(m, 1H), 4.70(dd, J=14.6Hz, 1H), 5.50(s, 1H)

MS(FAB, M+1) : 407

IR(KBr, cm^-1) : 1760

실시예 5

가. 알릴 2-(1-부틸-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)와 유사한 방법으로, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르 157mg과 1-부틸-4,6-디아미노-2(1H)-피리미딘티온으로 부터 원하는 표제화합물 87mg(수율 67%)을 얻는다.

나. 2-(1-부틸-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6α-(1-히드록시에틸)-1β-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(나)와 유사한 방법으로, 실시예 5(가)에서 합성한 화합물로 부터 원하는 표제화합물 33mg(수율 45%)을 얻는다.

NMR(δ,D₂O) : 0.92(t, 3H), 1.05(d, J=7.3Hz, 3H), 1.14(d, J=6.2Hz, 3H), 1.32(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.32(q, 1H), 3.63(dd, J=14.6Hz, 1H), 3.91(t, 2H), 4.01(q, 1H), 4.09(m, 1H), 4.75(dd, J=14.6Hz, 1H), 5.45(s, 1H)

MS(FAB, M+1) : 423

IR(KBr, cm^-1) : 1750

실시예 6

가. 알릴 2-(1-알릴-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)와 유사한 방법으로, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르297mg과 1-알릴-4,6-디아미노-2(1H)-피리미딘티온으로 부터 원하는 표제화합물 147mg(수율 62%)을 얻는다.

나. 2-(1-알릴-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6α-(1-히드록시에틸)-1β-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(나)와 유사한 방법으로, 실시예 6(가)에서 합성한 화합물로 부터 원하는 표제화합물 56mg(수율 46%)을 얻는다.

NMR(δ,D₂O) : 1.05(d, J=7.3Hz, 3H), 1.17(d, J=6.2Hz, 3H), 3.22(m, 1H), 3.30(q, 1H), 3.67(dd, J=14.6Hz, 1H), 4.05(q, 1H), 4.12(m, 1H), 4.75(dd, J=14.6Hz, 1H), 5.09-5.32(m, 4H), 5.50(s, 1H), 5.66(s, 1H)

MS(FAB, M+1) 407

IR(KBr, cm : 1760

실시예 7

가. 알릴 2-(4,6-디아미노-1,5-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-1β-메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1(가)와 유사한 방법으로, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르 387mg과 4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미디티온으로 부터 원하는 표제화합물 205mg(수율 68%)을 얻는다.

실시예 1(나)와 유사한 방법으로, 실시예 8(가)에서 합성한 화합물로 부터 원하는 표제화합물 105mg(수율 62%)을 얻는다.

NMR(δ,D₂O) : 1.01(d, J=7.3Hz, 3H), 1.15(d, J=6.2Hz, 3H), 2.20(s, 3H), 3.20(m, 1H), 3.30(q, 1H), 3.49(s, 3H), 3.60(dd, J=14.6Hz, 1H)

MS(FAB, M+1) : 385

IR(KBr, cm^-1) : 1750

실시예 1 내지 7까지의 출발물질인 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르는 아래의 방법으로 얻는다.

1β-메틸-2-히드록시메틸-6α-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르(284mg)를 무수 메틸렌클로라이드 4ml에 용해시킨 후, -78℃에서 디메틸아미노피리딘(1.2 당량)을 적가하고, 곧이어 피페닐클로로포스테이트(30ml)로 묽히고 암모늄클로라이드 용액으로 두번 씻어낸다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시키고 여과하여 감압증류시키면, 1β-메틸-2-(디펜옥시포스포릴옥시메틸)-6-(1-알릴옥시카르보닐옥시-에틸)-1-카바-2-페넴-4-카르복실산 알릴 에스테르 435mg(수율 95%)을 얻는다.

NMR(δ,CDCl₂) : 1.23(d, J=7.3Hz, 3H), 1.45(d, J=6.2Hz, 3H), 3.28(m, 1H), 3.45(q, 1H), 4.13(dd, J=13.5Hz, 1H), 4.23(q, 1H), 4.62(m, 2H), 4.74(m, 2H), 4.80(dd, J=13.5Hz, 1H), 5.12(m, 1H), 5.27-5.48(m, 4H), 7.1-7.45(m, 10H)

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물의 유용성을 평가하기 위하여 메로페넴(Meropenem)을 공지 대조약제로 하여 표준금액에 대한 최소억제 농도(Minimum Inhibitfory Concentration)를 구하였다. 최소억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후, 뮐러-힌톤 아가(Muller-Hinton Agar)배지에 준산시킨 다음, ml당 10⁷CFU를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고, 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다. 본 평가시험에 사용된 본 발명의 화합물은 다음과 같다.

(I-a) : 2-(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

(I-b) : 2-(4,6-디아미노-1-에틸-피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

(I-c) : 2-(4,6-디아미노-1-프로필피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

(I-d) : 2-(1-시클로프로필-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

(I-e) : 2-(1-부틸-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

(I-f) : 2-(1-알릴-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

(I-g) : 2-(4,6-디아미노-1-디메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트

[표 2] 시험화합물 및 대조화합물의 최소억제농도

표 2에서 나타난 바와같이, 구조식(I-a)-(I-g)의 화합물은 최근 문제화 되는 있는 MRSA균주에 대해서 우수한 항균력을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.

Claims

다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 카바페넴화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이의 이성질체.

상기식에서, R¹은 1-히드록시에틸, 1-플루오르에틸 또는 히드록시메틸을 나타내며, R²는 수소, C_1-4알킬기, 또는 -CH₂NH₂-, -CH₂CH|₂NH₂를 나타내며, R³는 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며, R⁴는 C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기 C_3-7시클로알킬기 또는 아릴알킬기를 나타내며, R⁵는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹이 1-히드록시에틸인 화합물.
제1항에 있어서, 다음의 화학식(Ⅳ)의 구조를 갖는 화합물.

상기식에서, R⁴및 R⁵는 제1항에서 언급한 바와같다.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기 군중에서 선택된 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이의 이성질체 : 2-(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ; 2-(4,6-디아미노-1-에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ; 2-(4,6-디아미노-1-프로필피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ; 2-(1-시클로프로필-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ; 2-(1-부틸-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ; 2-(1-알릴-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ; 또는 2-(4,6-디아미노-1,5-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-1-카바-2-페넴-4-카르복실레이트 ;
다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에서 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 1-히드록시에틸, 1-플루오르에틸 또는 히드록시메틸을 나타내며, R²는 수소, C_1-4알킬기, 또는 -CH₂NH₂-, -CH₂CH|₂NH₂를 나타내고, R³는 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며, R⁴는 C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기 C_3-7시클로알킬기 또는 아릴알킬기를 나타내고, R⁵는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며, R^b는 1-플루오로 에틸, 또는 -CH(R^a)-OR|^b기이며, 여기서 R^a는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며, R^b는 수소 또는 히드록시 보호기이고, R⁷는 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기, 아실옥시알킬기 또는 카르복실보호기이며, L은 이탈기이다.
제5항에 있어서, 반응이 끝난 후 화합물(Ⅰ)의 히드록시보호기 및 카르복실기보호기를 제거함을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 반응을 알칼리금속 할라이드의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 알칼리금속할리이드가 NaBr, NaI, KBr 또는 KI임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 반응을 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 브로모나트륨, 브로모칼륨 및 칼륨티오티아네이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 안정화제의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.