KR100233232B1

KR100233232B1 - 신규 카바페넴계 항생제

Info

Publication number: KR100233232B1
Application number: KR1019940038913A
Authority: KR
Inventors: 손희성; 김미리; 남기평; 김충렬; 문광율; 오성호; 정원희; 김용주; 송혜경
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1994-12-29
Filing date: 1994-12-29
Publication date: 1999-12-01
Anticipated expiration: 2014-12-29
Also published as: KR960022521A

Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 그들의 이성질체에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 1-히드록시엘틸, 1-아미노에틸, 1-플로오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내며, R²는 수소, C_1-4알킬기, 아미노메틸 또는 2-아미노에틸을 나타내며, R³는 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, 아르알킬기 또는 -NRR'(여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기이다)를 나타내거나, R⁴및 R⁵는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 구조식(A)의 라디칼(여기서 R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 아미노 히드록시, 머캅토, 메틸디오, 염소원자 또는 불소원자를 나타내며, R⁸은 C_1-4알킬 또는 아르알킬기이다)을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 항생제로서 유용하다.

Description

신규 카바페넴계 항생제

본 발명은 항생제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체, 이들의 제조방법, 및 제조과정 중의 중간체와 그들의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 1-히드록시엘틸, 1-아미노에틸, 1-플로오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내며, R²는 수소, C_1-4알킬기, 아미노메틸 또는 2-아미노에틸을 나타내고, R³는 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기 또는 아실옥시알킬기를 나타내며, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, 아르알킬기 또는 -NRR'(여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기이다)를 나타내거나, R⁴및 R⁵는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 구조식(A)의 라디칼(여기서 R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 아미노 히드록시, 머캅토, 메틸디오, 염소원자 또는 불소원자를 나타내며, R⁸은 C_1-4알킬 또는 아르알킬기이다)을 형성할 수 있다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)에서 나타날 수 있는 에피머릭, 디아스테레오 이성질체 및 토토퍼 이성질체를 포함한다.

1976년 종래의 페니실린이나 세팔로스포린계 항생제 구조와는 전혀 다른 구조의 베타락탐 고리를 가진 티에나마이신(Thienamycin)이 Streptomyces cattl eya의 배양액으로부터 처음으로 분리되었다(J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6491).이 새로운 구조의 화합물이 광범위한 항균활성 스펙트럼을 갖는다는 것이 밝혀지면서 카바페넴계 항생제 연구가 시작되었다.

이후 티에나마이신의 구조적 특이성에 기인한 화학적 불안정을 극복한 이미페넴(Imipenem)이 머크(Merck)사에 의하여 개발되었다(J. Med. Chem. 1979, 22. 1435). 그러나, 티에나마이신과 마찬가지로 이미페넴은 신장에서 분비되는 디히드로펩티다제(DHP-Ⅰ, Dehycropeptidase-Ⅰ)에 의해 분해되는 단점이 발견되었으며, 그 결과 DHP-Ⅰ 저해제인 실라스타틴(Cilastatin)과 함께 사용되는 것이 요구된다(J. Antimicrob. Chemother. 1983. 12.(Suppl: D),1).

카바페넴계 항생제는 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 이용되며 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병치료와 페니실린 과민성 환자늘 치료하는데 유용하다. 그러나, 이미페넴의 너무 빈번한 사용으로 인한 내성균주의 발견이 최근 문제가 되고 있다.

새로운 카바페넴계 유도체에 대한 연구는 이후 끊임없이 진행되고 있으며, 이와 관련한 특허와 보고 자료들은 계속 공표되고 있다. 한편, 끊임없는 내성균의 발현으로 더욱 광범위하고 강력한 항균력을 지닌 항생제의 개발이 요구되고 있다.

그람 양성 및 음성균들에 대하여 우수한 항균력을 지니면서, 신장에서 분비되는 DHP-Ⅰ뿐만 아니라 박테리아의 β-락타마제(β-lactamase)에 대해서도 매우 안정한 카바페넬계 유도체들이 보고되고 있다. 그 대표적인 화합물이 스미모토(Sumitomo)사에서 보고한 다음 일반식(가)의 메로페넴(Meropenem)이다.

(J.Antibiot. 1990. 519).

이 화합물은 생체내에서도 안정하며 항온 동물에 있어서 대체적으로 무독성을 나타내기 때문에, 보다 향상된 광범위한 항균력을 갖는 항생제를 발견하려는 목적으로 화합물(가)와 유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이 개발되었다.

이 개발은 카바페넴 모핵의 C-1, C-6 그리고 C-2 위치의 4-피롤리디닐 그룹의 C-2′ 위치에 특정한 기를 도입시키는 등의 여러 가지 변화를 통해 이루어졌다.

예를들어 1991년 ICI에서 발표한 유럽특허(EP 92-302904호 및 92-302905호)에는 다음 일반식(나)로 표시되는 카바페넴 유도체가 기술되어 있다.

상기식에서, R¹은 1-히드록시엘틸, 1-플로오로에틸 또는 히드록시메틸을 나타내며, R²는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내고, R³는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며 R⁴는 수소 또는 카르복시 그룹이고, 벤젠고리는 할로겐, 시아노, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, C_1-4알킬카르바모일, 디-C_1-4알킬카르바모일, 아미노, C_1-4알킬 S(0)n(여기에서 n은 0∼2), N-C_1-4알칸 설폰아미도, C_1-4알카노일아미노 또는 C_1-4알카노일(N-C_1-4알킬)아미노에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.

또한, 1992년 산쿄(Sankyo)에서 유럽 특허 제518,558호에 발표한 일반식(다)의 화합물도 다음과 같은 유사구조를 갖는다.

상기식에서, R¹은 수소, C_1-6인 불포화 알킬그룹, C_2-6인 알케닐 그룹, 치환된 C_3-6알킬 그룹 또는 C_2-6알키닐 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹 등이고, R²는 R¹과 같거나 또는 -C-(=NH)R 그룹에 의해 치환된 C_1-6알킬 그룹 등이고, R³및 R⁴는 각각 수소, C_1-6인 불포화 알킬 그룹 또는 할로겐, 히드록시, 카르보닐기, 시아노기에 의해 치환된 C_1-6불포화 알킬 그룹 등이다.

그리고 다이이치(Daiichi) 회사에서 1993년에 발표한(WO 93/00344) 일반식(라)의 화합물도 다음과 같은 유사구조를 갖는다.

상기식에서, Z는 단일결합, 산소, 황, -CR¹¹R¹²-, -NR¹³CO-, -CONR¹⁴- 또는 -NR¹⁵-을 나타내고, m은 0∼6을 나타내며, R¹은 저급알킬 또는 히드록시 저급 알킬기를 나타내고, R²R¹³및 R¹⁴는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며, R³은 에스테르화된 카르복실기를 나타내며, R⁴,R⁸,R¹⁰및 R¹⁵는 아미노 보호기, 수소 또는 저급알킬기를 나타내며, R⁵,R⁶,R¹¹및 R¹²는 수소, 히드록시, 저급알킬, 히드록시 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내며(여기에서 R⁵와 R⁶, R¹¹과 R¹²는 서로 결합해 알킬렌을 형성할 수도 있다).

R⁷은 수소, 저급알킬, 카르복실, 카르바모일 또는 -CONR¹⁶R¹⁷(여기서 R¹⁶과 R¹⁷은 수소 또는 저급알킬이다)을 나타내고, R⁸은 수소, 저급알킬, 히드록시 저급알킬기를 나타내며, R⁷과 R⁸은 서로 결합해 알킬렌을 형성할 수도 있다.

이에 본 발명자들은 카바페넴의 C-2 위치에 다양한 유도체를 도입하고자 연구를 거듭한 결과, [2-(치환피롤린카보닐)피롤리딘-4-일]티오기를 도입한 카바페넴 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견함으로써 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물에 대한 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에 따른 화합물은 기하이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 용매화물(수화물 포함)도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오르 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조딘다.

또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무독성 염을 형성할 수 있다. 여기에서 사용되는 염기는 알카리 금속 히드록사이드류(예: 가성소다, 가성칼리), 알카리 토금속 히드록사이드류(예: 칼슘히드록사이드, 중조, 중탄산칼륨, 소디움 카보네이트, 포다슘 카보네이트, 칼슘카보네이트)등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적 가수분해가 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페닐실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함하다. 이러한 에스테르는 공지된 방법으로 제조한다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 여러 가지 그람 음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료목적으로 사용된다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형체를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되며 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어 있다.

이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탄액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.

또한, 이 조성물은 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말 형태일 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하는 좌약으로 제제할 수도 있다.

원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

조성물을 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식(Ⅰ) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람 양성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람 음성균에도 적용된다. 특히 페니실린 내성균주인 MRSA(Methicillin-resistant St aphyolcoccus aureus)에 대해서는 대조약제인 메로페넴(Meropenem)에 비해 월등히 높은 항균력을 보유하고 있다. MRSA 균은 항생제에 대한 저항력이 매우 강한 균으로서, 이 균의 감염증에 대한 치료가 용이하지 않음에 감안한다면 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 매우 높다.

본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매의 존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응 전이나 후에 히드록시 보호기 또는 산 보호기를 제거시켜 다음의 구조를 갖는 화합물(Ⅳ)를 수득하고, 수득한 화합물(Ⅳ)의 아미노 보호기나 산보호기를 제거시킴으로써 제조된다.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R⁵는 전술한 바와 같으며, R⁹은 수소 또는 포르밀, 아릴알킬(예: 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질,2,4-디메톡시벤질, 트리페닐메틸 등), 디-4-아니실메틸기, 퓨릴메틸기, 저급 알케닐옥시카르보닐기(예: 알릴옥시카르보닐 등), 저급 알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐 등), 아릴(저급) 알콕시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등), 알킬리덴기(예: 메틸리덴 등), 벤질리덴기, 치환된 벤질리덴기, 프탈이미도 등과 같은 아미노 보호기이며,

R¹⁰은 수소, C_1-4알킬기, C_3-6알케닐기, C_3-7시클로알킬기, 아실옥시알킬기 또는 카르복실 보호기로서, 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 예로는, 가지가 있거나 또는 없는 알킬(C_1-12)기(예: 이소포로필, t-부틸 등), 저급알콕시 저급알킬기(예: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸 등), 저급 지방족 알콕시 저급알킬기(예: 아세톡시 메틸, 프로피오닐 옥시메틸, 보티릴옥시메틸, 피바로일옥시메틸 등), 저급 알콕시카르보닐옥시 저급알킬기(예: 메톡시카르보닐옥시케틸, 1-에톡시카르보닐옥시메틸 등), 아릴 저급알킬기(예: p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴, 프탈리딜 등), 트리(저급알킬)실릴기(예: 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등), 디아릴(저급알킬)실릴(예: t-부틸디페닐 실릴 등), 트리(저급알킬)실릴 저급알킬기(예: 트리메틸실릴에틸 등), 알케닐(C_2-6)기(예: 알릴, 비닐에틸 등)등이며,

R¹¹은 1-플로오로 에틸 또는 -CH(R^a)-OR^b기이고, 여기에서 R^a는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며, R^b는 수소 또는 히드록시 보호기로서, 저급 알케닐기(예: 알릴 등), 저급 알카노일(예: 아세틸 등), 저급 알콕시카르보닐기(예: t-부톡시카르보닐 등), 저급 알케닐 옥시카르보닐기(예: 알킬 옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예: 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤조일옥시카르보닐 등), 트리저급알킬실릴기(예: 트레메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등), 아릴저급알킬기(예: 벤질 등)등의 히드록시 보호기가 바람직하고,

L은 이탈기로서 설포네이트(예: C_1-6알칸설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔 설포닐옥시 등), 포스포릭 에스테르(예: 디알릴포스포릭 에스테르, 디페닐포스포릭 에스테르 등)와 같은 히드록시 그룹의 활성 에스테르이거나, 할로겐(예: 염소, 불소, 요오드 등)이거나 또느 설폭사이드이며, 특히 적합한 L은 디페닐포스포릭 에스테르이다.

화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)을 반응시킬 때 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 아세트 니트릴과 같은 류의 유기용매이고, 유기아민(예: 디이소프로필에틸아민)이나 알칼리금속(예:탄산칼륨)과 같은 무기염의 존재하에서 잘 진행되며, 반응온도는 -25℃에서 0℃사이가 적합하다.

상기 화합물(Ⅳ)의 R⁴및 R⁵가 그들이 부착된 탄소원자와 구조식(A)의 라디칼의 구조식을 가지면서 R⁸이 C_1-4알킬 또는 아르알킬기의 경우, 즉 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 R⁸X를 반응시켜 얻는다.

상기식에서, R²,R⁶,R⁷,R⁸,R¹⁰,R¹¹은 전술한 바와 같다.

화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)은 카바페넴 또는 세팔로스포린에 관한 다른 문헌들(예 : 국내 특허 제93-23508호)을 참조하여 실험실적으로 손쉽게 합성하였으며, 후술되는 제조예에서 구체적으로 설명될 것이다. 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 히드록시 보호기, 아미노 보호기 또는 카르복실 보호기를 제거할 수 있다. 즉, 이들의 보호기는 기본 구조의 파괴되는 정도가 최소가 되게 하면서 산, 염기, 금속, 또는 효소촉매 가수분해나 환원 등의 적합하고 손쉬운 방법으로 제거시킨다.

상기 반응의 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래픽 또는 이온교환수지 크로마토그래픽 등의 여러방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중 높은 항균력을 갖는 바람직한 화합물의 예는 R¹이 1-히드록시에틸이고, R²가 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-a)∼(Ⅰ-d)의 화합물 및 그의 무독성 염이다.

Ⅰ-a : (1R,5S,6S)-2-[2'S, 4'S)-[2-[(3-아미노-4-시아노-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1]-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산

Ⅰ-b : (1R,5S,6S)-2-[2'S, 4'S)-[2-[(3-아미노-4-에톡시카르보닐-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1]-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산

Ⅰ-c : (1R,5S,6S)-2-[2'S, 4'S)-[(2-[(4-아미노-1-메틸-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미디니움)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

Ⅰ-d : (1R,5S,6S)-2-[2'S, 4'S)-[2-[(4-아미노-1-메틸-2-메틸티오-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미디니움)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

본 발명에 따른 화합물(Ⅰ) 및 그의 무독성염(바람직하게는 알카리금속염, 알카리토금속염, 유기염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염)은 다양한 그람 양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 보이며, 사람을 포함한 동물에 있어서 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 그 유용성을 공지의 화합물인 메로페넴을 대조약제로 하여 표준균주에 대한 최소억제 농도(Minimun Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨후, 뮐러-힌톤 아가(Muller-Hinton Ag ar)배지에 분사시킨 다음, ml당 10⁷CFU를 갖는 시험균주를 2ml씩 접종하고, 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.

표 1에 나타나 있듯이, 일반식(Ⅰ-a) 내지 (Ⅰ-d)의 화합물은 최근 문제화되고 있는 MRSA 균주에 대해서 우수한 항균력을 나타내고 있다.

[표 1]

다음 실시예에서 본 발명의 화합물(Ⅰ)을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.

[참고예]

모노시클릭 3-피롤린 유도체들은 다음의 방법 1에 따라 할성할 수 있다.

[방법 1]

또한 티올 유도체들은 다음 방법 2에 따라 합성할 수 있다.

[방법 2]

상기 화합물 (4), (6), (7) 및 구조식(Ⅲ′) 과 (Ⅴ)는 대한민국 특허 93-23508호에 상세하게 기술되어 있는 공지의 화합물로서, 이 특허에 기술된 동일한 방법을 이용하여 합성하였다.

[실시예]

[실시예 1]

(가) 알릴(1R,5S,6S)-2-[2'S, 4'S)-[2-[1-알릴옥시카르보닐-2-[(3-아미노-4-시아노-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

알릴(1R,5R,6S)-2-디페닐포스포릴옥시-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(640kg,1.29mmole)를 무수 아세토니트릴에 용해시킨후 디이소프로필에틸아민(1.5당량)을 -30℃에서 적가하고, 곧이어 아세토니트릴(5ml)에 용해된 [1-알릴옥시카르보닐-2-[(3-아미노-4-시아노-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티올을 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 후, 통상의 방법으로 감압증류 및 컬럼크로마토그래픽법으로 정제하면 원하는 고체 화합물(500mg)을 얻는다.

(나)(1R,5S,6S)-2-[(2'S,4'S)-[2-[(3-아미노-4-시아노-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산(Ⅰ-a)

질소 존재하에서 실시예 1(가)에서 합성한 화합물 0.5g(0.77mmole)과 2,2-디메틸-1.3-디옥산-4,6-디온(Meldrum's acid, 4당량)을 소량의 디메틸포름아미드에 녹인 다음 테트라히드로퓨란에 용해된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(Pd(PO₃)₄)를 촉매량 가하고 빛을 차단시킨 상태에서 상온에서 2시간동안 교반시킨후, 반응 혼합물에 에테르를 첨가해 침전물을 생성시킨다. 이 침전물을 통상의 방법으로 여과,세척(아세톤 및 에테르)하고 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 원하는 목적화합물(60mhg)을 미황색 고체로 얻는다.

[실시예 2]

(가) 알릴(1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[1-알릴옥시카르보닐-2-[(3-아미노-4-에톡시카르보닐-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트

실시예 1(가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

(나) (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[2-[(3-아미노-4-에톡시카르보닐-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]-티오]-6-[1′R)-히드록시에틸]-1]메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산(Ⅰ-b)

실시예 1(나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

[실시예 3]

(가) 알릴(1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[1-알릴옥시카르보닐-2-[4-아미노-1-메틸-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미디니움)-6-카르보닐)피롤리딘]-4-일]티오]-6-[1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 요오드 염.

알릴(1R,5S,6S)-2-[2'S, 4'S)-[1-알릴옥시카르보닐-2-[(4-아미노-5,7-디히드로피롤로로[3,4-d]피리미딘)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트 200mg(0.33mmole)을 디클로로메탄에 녹인후, 아이오도메탄(10당량)을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반한 후 통상의 방법에 의한 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하면 원하는 화합물(150mg)을 얻는다.

(나) (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[2-(4-아미노-1-메틸-5,7-디히드로 피롤로[3,4-d]피리미디니움-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(Ⅰ-c)

실시예 3(가)에서 합성된 화합물 150mg(0.203mmole)과 2,2,-디메틸-1.3-디옥산-4,6-디온(meldrum's acid, 4당량)을 소량의 디메틸포름아미드에 녹인다. 반응 혼합물에 테트라히드로퓨란에 용해된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh₃)₄을 촉매량 가하고 빛을 차단시킨 상태에서 상온에서 2시간동안 교반시킨후, 에테르를 첨가해 침전물을 생성시킨다. 생성된 이 침전물을 여과, 세척(아세톤 및 에테르), 통상의 방법에 의한 칼럼크로마토그래피법으로 정제하여 원하는 미황색 고체(60mg)를 얻는다.

[실시예 4]

(가) 알릴(1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[1-알릴옥시카르보닐-2-[(4-아미노-1-메틸-2-메틸티오-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미디니움)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복레이트 요오드 염

실시예 3(가)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

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(나) (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[2-[(4-아미노-1-메틸-2-메틸티오-5,7-디히드로피롤로[3.4-d]피리미디니움)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트(Ⅰ-d)

실시예 3(나)와 유사한 방법으로 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

Claims

다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 카바페넴 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염 또는 이의 이성질체.

상기식에서, R¹은 1-히드록시저급알킬기를 나타내며, R²는 수소 또는 저급알킬기을 나타내며, R³는 수소 또는 C_3-6알케닐기를 나타내며, R⁴와 R⁵는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아미노 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내거나, R⁴와 R⁵가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 구조식(A)의 라디칼(여기서 R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 머캅토, 알킬티오 또는 아미노기를 나타내며, R⁸은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타낸다)을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, R¹이 1-히드록시에틸인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 수소 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염 또는 이의 이성질체.

Ⅰ-a : (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[2-(3-아미노-4-시아노-3-피롤린)-1카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산, Ⅰ-b : (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[2-(3-아미노-4-에톡시카르보닐-3-피롤린)-1-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산, Ⅰ-c : (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-[2-(4-아미노-1-메틸-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미디니움)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트, Ⅰ-d : (1R,5S,6S)-2-[(2'S, 4'S)-2[2-(4-아미노-1-메틸-2-메틸티오-5,7-디히드로피롤로[3,4,-d]-피리미디니움)-6-카르보닐]피롤리딘-4-일]티오]-6-[(1′R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실레이트