[go: up one dir, main page]

KR970007948B1 - 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR970007948B1
KR970007948B1 KR1019880011642A KR880011642A KR970007948B1 KR 970007948 B1 KR970007948 B1 KR 970007948B1 KR 1019880011642 A KR1019880011642 A KR 1019880011642A KR 880011642 A KR880011642 A KR 880011642A KR 970007948 B1 KR970007948 B1 KR 970007948B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
diene
methyleneandrostar
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019880011642A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890005142A (ko
Inventor
빌라 비토리아
디 살레 엔리코
롬발디 파올로
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 에스.피.에이.
페라리오 비토리노
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 에스.피.에이., 페라리오 비토리노 filed Critical 파마시아 앤드 업존 에스.피.에이.
Publication of KR890005142A publication Critical patent/KR890005142A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR970007948B1 publication Critical patent/KR970007948B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Mounting, Exchange, And Manufacturing Of Dies (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

요약없슴

Description

17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다. 임상학적 기본 데이타는 안드로겐의 방향족화 대사산물, 즉, 에스트로겐이 유방암, 자궁내막암 및 난소암과 같은 일부 호르몬-의존성 암의 성장과 연관된 병원성 세포변화와 관련이 있는 호르몬임을 제시해 주고 있다. 에스트로겐은 또한 양성 전립선 과형성의 발병과 관련이 있다.
내인성 에스트로겐은 궁극적으로 중간 전구체인 안드로스텐디온 또는 테스토스테론으로 형성된다. 가장 중요한 반응은 스테로이드 환 A의 방향족화 반응으로서 이는 효소 아로마타제에 의해 수행된다. 방향족화는 에스트로겐의 생합성시 관련된 일련의 단계들 중에서 유일한 최종반응 단계이기 때문에, 방향족화 단계와 상호 작용할 수 있는 화합물로부터 기인하는 아로마타제의 효과적인 억제는 순환하는 에스트로겐의 양, 에스트로겐-의존성 생식 과정 및 에스트로겐-의존성 종양을 조절하는데 유용하게 적용할 수 있을 것으로 고찰되어 왔다.
아로마타제-억제작용을 부여하는 것으로 보고되어온 공지된 스테로이드성 물질은, 예를 들면, △'-테스톨로락톤(미합중국 특허 제2,744,120호), 4-하이드록시 안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 이의 에스테르(예를 들면, 미합중국 특허 제4,235,893호), 10-(1,2-프로파디에닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온(미합중국 특허 제4,289,762호), 10-(2-프로피닐)-에스트르-4-엔-3,17-디온〔참조문헌 : J. Am. Chem. Soc., 103,3221(1981)〕및 미합중국 특허 제4,322,416호), 19-티오안드로스텐 유도체(유럽 특허원 제100566호), 안드로스타-4,6-디엔-3,17-디온, 안드로스타-1,4,6-트리엔-3,17-디온(영국 특허원 제2,100,601A호) 및 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온〔참조 : Cancer Res.(Suppl.)42, 3327(1982)〕이 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 안드로겐이 에스트로겐으로 방향족화하는 것을 억제하는 능력으로 인해, 에스트로겐 생합성의 효능적인 억제제이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 고나도트로핀(gonadotropin)분비의 감소를 통해 에스트로겐 합성에 억제효과를 가져올 수 있는 안드로겐 활성을 갖는다. 사실, 예를 들면, 전-폐경기 상황에서 아로마타제 합성은 고나도트로핀에 의해 조절되며 본 발명의 화합물은 두가지 측면에서, 즉, 아로마타제 활성을 억제시키고(아로마타제 억제효과) 아로마타제 합성을 억제시킴으로써(항고나도트로핀 효과) 에스트로겐을 감소시키는데 효과적일 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이며, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이며, R5는 a) 수소 또는 C1-C6알킬, b)비치환되거나, C1-C6 알킬, 할로겐 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환제에 의해 치환된 페틸, c) 아실 그룹 또는 d)하이드록시 보호그룹이다.
C1-C6알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C4알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 3급-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이들 예로부터 알킬 라디칼은 측쇄 또는 직쇄 그룹일 수 있음이 명백하다. 할로겐 원자는, 예를 들면, 염소, 불소 또는 브롬이고, 특히 염소 또는 불소, 더욱 바람직하게는 불소이다. R5가 아실 그룹인 경우, 산 잔기는 생리학적으로 허용되는 산의 잔기일 수 있다. 생리학적으로 허용되는 산의 바람직한 예로는 15개 이하의 탄소원자를 함유하는 카복실산을 들 수 있다. 카복실산은 또한 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 옥소, 하이드록실, 아미노 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 불포화, 측쇄화, 다염기화 또는 치환될 수 있다.
또한, 지환족산, 방향족산, 혼합된 방향족-지방족산 또는 헤테로사이클산도 적합하며, 이들은 또한 적합한 방법으로 치환시킬 수 있다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 운데실산, 트리메틸아세트산, 디에틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 페닐-아세트산, 사이클로펜틸프로피온산, 올레산, 락트산, 모노클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산, 아미노아세트산, 석신산, 아디프산, 벤조산 및 니코틴산을 들 수 있다. 또한, 적합한 산은 일반적인 무기산, 예를 들면, 황산, 질산 및 인산이다. 더욱 바람직하게는 R5가 아실 그룹인 경우, 산 잔기는 특히, 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 운데실산, 트리메틸 아세트산, 페닐아세트산, 사이클로펜틸프로피온산, 올레산, 모노크로로아세트산, 아미노아세트산, 석신산, 벤조산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 산의 잔기이다.
-OR5하이드록시 보호된 그룹은 온화한 반응조건(예 : 산 가수분해)하에서 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로 특히 에테르 그룹이다. 이들의 예로는 아세탈성 에테르, 에놀에테르 및 실릴에테르를 들수 있다. 특히 바람직한 하이드록시 보호그룹은 다음과 같다.
Figure kpo00002
상기 식에서, W는 -O- 또는 -CH2이고, Alk는 저금 알킬 그룹이며, 더욱 바람직하게는 2'-테트라하이드로피라닐 또는 트리메틸실릴이다. 저급 알킬은 전형적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 염은 R5가 약제학적으로 허용되는 염기와의 다가 염기성, 바람직하게는 이가 염기성산의 아실 잔기인 일반식(I)화합물의 염이다.
염기는, 예를 들면, 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨) 또는 알칼리 토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물과 같은 무기염기와, 예를 들면, 알킬 아민(예 : 메틸아민 또는 트리에틸아민), 아르알킬아민(예 : 벤질아민, 디벤질아민, α-또는 β-페닐-에틸아민) 또는 헤테로사이클릭 아민(예 : 피페리딘, 1-메틸-피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린)과 같은 유기염기 둘 다일 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 상기 기록된 일반식은 R2가 C1-C6알킬인 일반식(I)의 화합물의 모든 가능한 이성체, 특히 따로 분할된 형태 및 혼합된 형태로서의 Z 및 E이성체를 포함한다.
본 명세서의 일반식에서 전선(……)은 치환체가 α-배위 즉, 환의 평면 아래에 있음을 지시하는 반면, 굵은 입체선(
Figure kpo00003
)은 치환체가 β-배위 즉, 환의 평면 위에 있음을 지시하며; 파선(
Figure kpo00004
)은 그룹이 α-배위 또는 β-배위 둘다로 존재할 수 있음을 지시한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R 및 R3이 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 C1-C4알킬이며, R2가 수소 또는 C1-C4알킬이고, R4가 수소 또는 불소이며, R5가 수소, C1-C4알킬이거나 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 운데실산, 페닐아세트산, 사이클로펜틸프로피온산, 올레산, 아미노아세트산, 석신산, 황산 및 인산을 포함하는 그룹중에서 선택된 산으로부터 유도되는 아실 그룹인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특정한 화합물의 예는 다음과 같으며 경우에 따라, 이들의 약제학적으로 허용되는 염도 포함된다 ; 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ; 1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ; 7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ; 4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ; 4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ; 4-클로로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ; 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 ; 1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 ; 7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 ; 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 ; 1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 및 7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트.
본 발명의 화합물 및 이의 염은 a) 일반식(II)의 화합물을 탈수소화시키거나 b) 일반식(III)의 화합물을 하이드로할로겐화제와 반응시켜서, R1이 할로겐이고 R1, R2, R3, R4및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 생성시키거나, c) 일반식(IV)의 화합물을 포름알데히드 공급원, 바람직하게는 파라포름알데히드, 또는 일반식(V)의 알데히드, 및 일반식(VI)의 아민 또는 이의 염과 반응시키며, 필요할 경우, 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 일반식(I)의 화합물을 염화시키거나, 일반식(I) 화합물의 염으로부터 일반식(I)의 유리 화합물을 수득하고/하거나 일반식(I)화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분할시킴을 포함하는 제조 방법에 의해 수득될 수 있다.
Figure kpo00005
R'2CHO(V)
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 식에서, R 및 R3은 각각 독립적이고 수소 또는 C1-C6알킬이고, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이며, R2는 수소 또는C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이며, R5는 a) 수소 또는 C1-C6알킬, b) 비치환되거나, C1-C6알킬, 할로겐 및 아미노 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐, c) 아실 그룹 또는 d) 하이드록시 보호그룹이고, R'2는 C1-C6알킬이며, Ra 그룹은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 저급 알킬이다. 일반식(II)화합물의 탈수소화 반응은 적합한 탈수소화제〔예 : 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ), 이산화셀레늄 또는 클로라닐〕로 처리하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 불활성 용매(예 : 디옥산, 벤젠, 톨루엔 또는디클로로메탄)중, 약 40 내지 약 120℃의 온도범위 및 약 12 내지 약 72시간의 반응시간하에서 DDQ로 처리하여 수행한다.
일반식(III)의 화합물과 반응하는 하이드로할로겐화제는, 예를들면, 하이드로할산 또는 트리할로보란이다. 일반식(III)의 화합물과 하이드로할산 또는 트리할로보란과의 반응은, 예를 들면, 문헌〔참조 : Camerino etal., 1956, I1 Farmaco 11, 586 및 A. Bowers et al., 1958, Tetrahedron 3, 14〕에 각각 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다. 하이드로할산이 염산 또는 브롬화수소산인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 아세트산 또는 에탄올 중, 약 0 내지 약 100℃의 온도범위하에서 수행한다.
트리할로보란, 예를 들면, 삼불화붕소를 사용할 경우, 반응은 바람직하게는 불활성 용매(예 : 디에틸 에테르, 벤젠 또는 디클로로메탄) 중, 약 -30 내지 50℃의 온도범위 하에서 수행한다.
일반식(IV)의 화합물에서, Ra는 저급 알킬, 예를 들면, C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다. 일반식(IV) 화합물의 염은, 예를 들면, 무기산과의 염, 바람직하게는 하이드로할산염, 특히 염산염이다.
일반식(IV)의 화합물과 포름알데히드 공급원 또는 일반식(V)의 알데히드, 및 일반식(IV) 화합물의 염과의 반응은 바람직하게는 고비등 알코올, 특히 이소펜타올 중, 약 130℃ 이상의 온도하에서, 약 3시간 내지 하루의 반응시간동안 수행한다. 포름알데히드 공급원 또는 일반식(V)의 알데히드를 먼저 일반식(IV)의 화합물 염과 반응시킨 다음, 반응시켜 수득된 만니크(Mannich) 염에 일반식(IV)의 화합물을 가하는 것이 바람직한 양태이다.
상기 언급한 바와 같이 화합물(I)의 화합물을 공지된 방법에 따라 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 유리 하이드록시 그룹은 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 헥사메틸 포스포로트리아미드, 테트라하이드로푸란, 물 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 용매 중, 바람직하게는 약 0 내지 약 150℃의 온도범위에서, 적합한 알킬 또는 페닐 할라이드와 반응시켜 에테르화시킬 수 있다.
유사하게는, 유리 하이드록시 그룹을 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 보호된 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면, 통상의 방법을 사용하여 염기의 존재하에서 적합한 실릴 할라이드와 반응시켜 실릴 에테르를 수득할 수 있다. 더욱이, 에테르화 하이드록시 그룹을 공지된 방법, 예를 들면, 피리딘 하이드로콜로라이드 또는 강산(예 : HBr 또는 HI), 또는 티올의 존재하에서 루이스산(예 : BF3, AlCl3또는 AlBr3), 또는 트리메틸 요오도실란으로 처리하는 방법에 따라 유리 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다. 유리 하이드록시 그룹을 에스테르화하여 R5가 아실 그룹인 일반식(I)의 화합물을 공지된 방법에 따라 상기 정의한 바와 같이 생성시킬 수 있다. 예를 들면, 유리 하이드록시 그룹을 적합한 아실화제, 예를 들면, 무수물 또는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드와 같은 적합한 산의 반응성 유도체로 처리하고, 염기성화제, 바람직하게는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 에스테르화 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다. 반응은 약 실온 내지 약 100℃의 온도범위에서 수행할 수 있다.
필요할 경우, 반응성 작용그룹을 반응후 공지된 방법(이 방법은 화학문헌으로부터 참조할 수 있다)에 의해 제거될 수 있는 적합한 보호 시약으로 보호할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물을 임의로 염화시키고, 염을 유리 화합물로 전환시키며 일반식(I) 화합물의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분할시키는 것은 그 자체가 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다.
예를 들면, 기하이성체 혼합물의 분할은 분별 결정화 또는 컬럼 크로마토그라피를 통한 분할로 수행할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 문헌〔참조 : K. Annen, 1982, Synthesis, 34〕의 방법에 따라, 그 자체가 공지된 일반식(VII)의 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 일반식(VII)의 화합물을 포스포릴 클로라이드 및 아세트산나트륨의 존재하에, 환류성 클로로포름 중에서 비치환되거나 적합하게 C1-C6알킬 치환된 포름알데히드-디에틸아세탈과 반응시킨다. 또다른 방법으로, 본 반응은 다른 불활성 용매, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르 또는 디옥산 중에서, 및 다른 적합한 축합제, 예를 들면, 인산 펜톡사이드 또는 p-톨루엔-설폰산의 존재하에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00008
일반식(III)의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 하기 반응도식에 나타낸 것과 같은 방법에 따라서 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
일반식(VIII)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(II) 화합물의 에폭시화반응은 알코올성 알칼리 수산화물 용액, 바람직하게는 메탄올 중의 KOH 또는 NaOH 중에서, 2시간 내지 수일 동안 0 내지 25℃의 온도범위에서 적합한 산화제, 바람직하게는 농축된, 예를 들면, 36% H2O2으로 처리하여 수행할 수 있다. 일반식(III)의 화합물을 수득하기 위한 일반식(VIII) 화합물의 탈수소화 반응은 문헌〔참조 : H.J. Ringold et al., 1962, Chemistry and Industry 211〕에 따라 환류성 용매 중에서 적합한 탈수소화제(예 : 디클로로디시아노벤조퀴논)로 처리하여 수행할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물을 일반식(VII)의 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다. 1 위치에 이중결합을 도입하는 것은 앞서 기술된 방법〔참조 : H.J. Ringold et al., 1962, Chem. and Ind. 211〕에 따라 수행될 수 있다.
Figure kpo00010
본 발명의 화합물은 안드로겐이 에스트로겐으로 생체내에서 전환되는 것을 억제하는 억제제, 즉, 스테로이드성 아로마타제 억제제이다.
이들 화합물에 의한 아로마타제 활성의 억제는 약간 변형된, 브로디(Brodie)에 의해 기술된 래트의 생체내 시험〔참조 : A.M.H. Brodie et al., Steroids, 38, 698, 1981〕을 사용하여 입증되었다.
성장한 래트 암컷을 임마의 혈청 고나도트로핀(PMSG) 1001.U로 4일 간격하에 2회 피하 처리하여, 난소의 아로마타제 활성이 증가되도록 한다. 두번째 PMSG로 처리한지 3일 후, 6마리 동물 그룹 각각에 본 발명의 아로마타제 억제제를 경구 및/또는 피하 투여한다. 24시간 후에 동물을 죽이고, 과립체(microsome)를 난소로부터 분리시킨 다음 이들의 아로마타제 활성을 톰프슨(Thompson) 및 시이테리(Siiteri)의 시험분석〔참조 : J.Bio1. Chem. 249, 5364, 1974〕으로 측정한다. 이와 같은 방법으로, 〔1β, 2β-3H〕-안드로스텐디온으로부터의3H2O 방출을 측정하여 방향족화의 속도를 측정한다. 배양을 과립체의 단백질 0.1mg, 〔3H〕-안드로스텐디온 100nM 및 NADPH 100μM을 함유하는 1ml 용적의 배양액 중에서 30분간 수행한다.
본 발명의 화합물은 아로마타제의 활성을 확실히 억제한다.
본 발명 화합물의 안드로겐 활성은, 예를 들면, 안드로겐 수용체에 대한 이들의 결합 친화도에 의해 입증 되었다.
세포질성 안드로겐(래트 전립선) 수용체에 대한 결합 친화도는 표준 덱스트란-피복된 목탄 흡착 기술방법〔참조 : Raynaud J.P et al., J.Steroid. Biochem. 6, 615-622, 1975〕으로 측정한다.
부신척제되고 고환척제된 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트로부터 수득한 전립선 세포 조직을 1.5nM EDTA 및 1mlM 디티오트레이톨을 함유하는 10mM Tris-HCl(pH 7.4) 중에서 , 모터 구동 세포조직 분쇄기내에서 균질화시킨다( 1 : 10의 중량 : 용적비). 균등질을 2℃에서 1시간 동안 105,000xg으로 원심분리 시킨다. 사이토졸의 분취량(0.2ml)에 여러가지 농도의 시험 화합물을 2회, 및 일정량의 〔3H〕-5α-디하이드로테스토스테론(DHT, 배양 용적 0.4ml 중에서 최종 농도가 1nM)을 가하여 함께, 0℃에서 2시간 동안 배양한다. 그 다음, 유리 방사능을 덱스트란-피복된 목탄 현탁액 0.2ml상에 흡착시키며 1,500xg으로 10분간 원심분리시킨 후, 상등액 중에 결합된 방사능을 리알루마(Rialuma)중에서 액체 섬광시켜 측정한다.
특정한3H-DHT 결합을 50% 감소시키기 위해 요구되는 각각의 화합물 농도(IC50)는 결합된 방사능 대경쟁제 농도의 대수값의 플롯으로부터 결정된다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물, 즉, 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 및 공개된 영국 특허원 제2177700호에 기술되어 있는 구조적으로 관련된 선행 기술의 화합물 6-메틸렌 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온으로부터 수득된 결과를 하기 표에 기술하였다 :
표. 안드로겐 수용체 결합 친화도
Figure kpo00011
* 3회 실험의 평균값±표준오차
상기 표로부터, 본 발명의 화합물인 6-메틸렌 안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온이 앞서 기술된 상응하는 17-케토-유도체보다 안드로겐 수용체에 대한 결합친화도가 76배 더 강력함을 알 수 있다.
아로마타제를 억제하고, 이어서 에스트로겐 농도를 감소시키는 능력으로 인해, 본 발명의 화합물은 여러가지 호르몬-의존성 질병, 즉 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암, 여성형 유방증, 양성유방질병, 자궁내막증, 다방성 난소질병 및 조발청춘기를 예방 및 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 배란 및 난착상을 억제하는 능력으로 인해, 핍정액증과 연관된 남성 불임증의 치료 및 여성 불임증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
이들의 높은 치료학적 지표의 관점에서, 본 발명의 화합물은 약품에 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 용량을 증가시키면서 단일 투여하고 투여 치료한 후 7일째에 측정된, 마우스에 있어서 본 발명 화합물의 대략적 급성 독성(LD50)치는 거의 없음이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 예를 들면 정제, 캡슐제, 당의정 또는 필름 제피 정제, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구투여 : 좌제의 형태로 직장투여 : 근육내 주사, 또는 정맥내 주사 또는 주입과 같은 비경구투여가 있다.
용량은 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여경로에 따라 결정되는데, 예를 들면, 성인에게 경구투여시 허용되는 투여 범위는 1일 1회 내지 5회로 약 10에서 약 200 내지 400mg 프로 용량이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제(담체 또는 희석제일 수도 있다)와 함께, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 방법에 따라 제조되며 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다.
예를 들면, 경구용 고체 형은 활성 화합물과 함께, 희석제(예 : 락토오즈, 덱스트로오즈, 사카로오즈, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분); 윤활제(예 : 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼륨, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜) ; 결합제(예 : 전분, 아라비아고무, 젤라틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈) ; 붕해제(예 : 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) ; 포화제 ; 색소 ; 감미제 ; 습윤제(예 : 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴 설페이트) 및 일반적으로, 약제학적 제형에 사용에 사용되는 비독성 및 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제들은 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-제피화 또는 필름-제피화 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구투여용 액체 분산제는, 예를 들면, 시럽제, 유제 및 현탁제일 수 있다.
시럽제는 담체로서, 예를 들면, 사카로오즈, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨을 함유한 사카로오즈를 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는 담체로서, 예를 들면, 천연고무, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁제 또는 용제는 활성 화합물과 함게, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 살균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예 : 프로필렌글리콜), 및 필요한 경우, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용제는 담체로서, 예를 들면, 살균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 살균된 수성 등장성 염수 용액의 형태로 존재할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아-버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
6-메틸렌안드로스트-4-엔-17β-올-3-온 0.50g 및 디클로로디시아노벤조퀴논 0.57g을 무수 디옥산 20ml 중에서 약 15시간 동안 환류시킨다. DDQ를 제거하기 위해 현탁액을 알루미나에 통과시켜 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 전사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 용매를 제거한다.
조 생성물을 η-헥산/디에틸 에테르(20/80)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 융점이 135 내지 136℃인 순수한 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 0.25g을 수득한다.
λ최대 247mμ(ε13.750).
C20H24O2에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 80.49, H ; 8.78
실측치(%) : C ; 80.01, H ; 8.95
상기 기술된 방법에 따라 하기 화합물을 제조할 수 있다 :
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
1-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-에틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
6-프로필리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 및
1-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온.
실시예 2
빙초산(10ml)중의 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-17β-올-3-온(1.0g) 용액을 기체성 염화수소로 실온에서 30분 동안 처리한다. 침전물을 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시키고 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 순수한 4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-대엔-17β-올-3-온 0.8g을 수득한다.
C20H25ClO2에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 72.18, H ; 7.52, Cl ; 10.68
실측치(%) : C ; 72.35, H ; 7.35, Cl ; 10.58
MS(m/z) : 332.
상기 기술된 방법에 따라, 적합한 4,5-에폭시 유도체로부터 출발하고 적합한 기체성 하이드로할산을 사용하여, 하기 화합물을 제조할 수 있다 :
4-브로모-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-브로모-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-클로로-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-브로모-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4-플루오로-6-에틸리안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 및
4-클로로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온.
실시예 3
이소펜탄올 200ml중의 파라포름달데히드 5.31g(0.177몰)과 디메틸아민 하이드로클로라이드 17.32g(0.212몰)의 교반된 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기가 부착된 플라스크내에서 질소 대기하에 환류시킨다(약 131℃의 온도). 이소펜탄올 및 분리된 물의 혼합물 약 60ml를 수집하여 폐기한다. 이어서, 내부 반응온도를 10 내지 15℃ 낮추고, 볼데논(즉, 안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3온) 4.55g(0.016몰)을 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 환류하에서 15시간 동안 재가열한다.
냉각시킨 후, 혼합물을 0.1N NaOH 용액 60ml로 처리하고 30분 동안 교반한다. 유기상을 분리하고, 물로 세척한 다음 진공(외부온도 80℃)하에 증발시켜 현탁액 약 80ml를 수득한다. 상등액을 분리시켜 생성된 침전물을 헥산 10ml 분획으로 2회 세척한 다음 에탄올과 물의 혼합물(70 : 30) 25ml로부터 결정화한다. 여과된 백색 침전물을 진공하, 40℃에서 건조시켜 융점이 135 내지 137℃인 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 1.55g(0.0052몰)을 수득한다.
상기 기술된 방법에 따라, 일반식(II)의 적합한 화합물로부터 출발하여 단일 에피머(epimer)로서 또는 이의 혼합물로서 하기 7-및/또는 16-치환된 유도체를 또한 제조할 수 있다 :
1,7-디메틸-16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
16-플루오로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
16-플루오로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
16-플루오로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
4,16-디플루오로-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 및
7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온.
실시예 4
아세트산 나트륨(1g), 무수 클로로포름(30ml), 포름알데히드-디에틸아세탈(30ml,0.24몰), 포스포릴 클로라이드(3.8ml,0.04몰) 및 1β-메틸-안드로스트-4-엔-17β-올-3-온-17-아세테이트(0.93g,2.7밀리몰)의 혼합물을 출발물질이 소멸할때까지 약 7시간 동안 환류하에서 교반한다. 현탁액을 냉각시키고 격렬한 교반하에서 탄산나트륨 포화 용액을 수성 층의 pH가 알카리성이 될때까지(약 1시간) 적가한다. 유기층을 분리하고, 물로 중화한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축시킨 후, 오일성 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 정제한다. 그리하여, 순수한 1β-메틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-17β-올-3-온-17-아세테이트를 수득한다(0.575g).
I.R.(KBr) : 3100(6=CH2), 1725(17-아세톡시), 1680(3-옥소), 1630, 1660cm-1(△4및 6=CH2).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다 :
1β-에틸-6-메틸렌안드로스트-4-엔-17β-올-3-온-17-아세테이트 ;
1β-메틸-6-에틸리덴안드로스트-4-엔-17β-올-3-온-17-아세테이트 및
1β-에틸-6-에틸리덴안드로스트-4-엔-17β-올-3-엔-17-아세테이트.
실시예 5
6-메틸렌안드로스트-4-엔-17β-올-3-온(5g)을 메탄올 200ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 그후, 빙냉 36% H2O2(17ml) 및 2% NaOH(9ml)를 가한다.
혼합물을 1시간 동안 교반하고, 5℃에서 20시간 동안 정치시킨 다음, 격렬하게 교반하면서 빙수 1400ml로 붓고, 생성물을 여과 제거한 다음, 물로 세척하고 건조시켜 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스타-17β-올-3-온〔α/β-에폭시드 혼합물〕4.2g(80%)을 수득한다.
무수 디옥산 60ml에 용해된 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스타-17β-올-3-온(3g) 및 디클로로디시아노 벤조퀴논(1.7g)을 약 15시간 동안 환류로 가열한다. 냉각된 용액을 알루미나에 통과시켜 여과하며 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 흡수시키고, 유기층을 물로 세척한 다음, 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 순수한 4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-17β-올-3-온 1.5g을 수득한다.
N.M.R. δp.p.m. : 0.77(3H,s) ; 1.13(3H,s) ; 3.71(1H,d) ; 3.75(1H,m) ; 5.03(2H,m) ; 5.86(1H,d) ; 6.78(1H,d).
상기 기술된 방법에 따라, 적합한 6-알킬리덴안드로스트-4-엔-3,17-디온을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
1-메틸-4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-17β-올-3-온 ;
1-에틸-4,5-에폭시-6-메틸렌안드로스트-1-엔-17β-올-3-온 ;
4,5-에폭시-6-에틸리덴안드로스트-1-엔-17β-올-3-온 ;
1-메틸-4,5-에폭시-6-에틸리덴안드로스트-1-엔-17β-올-3-온 및
1-에틸-4,5-에폭시-6-에틸리덴안드로스트-1-엔-17β-올-3-온.
실시예 6
피리딘(10ml)중의 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온(1.0g) 용액을 5℃에서 프로피오닐 클로라이드(1.08ml)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 정치시킨다. 이어서, 이를 물-얼음 혼합물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리시킨다. 유기 추출물을 2N 염산, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시킨다. 생성된 조 생성물을 η-헥산/에테르로부터 결정화하여 융점이 123 내지 125℃인 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 0.95g을 수득한다.
N.M.R. δp.p.m. : 0.88(3H,s) ; 1.17(6H,s + t) ; 2.35(2H,m) ; 4.66(1H,m) ; 5.02(2H,m) ; 6.25(2H,m) ; 7.09(1H,d).
유사한 방법으로 적합한 스테로이드로부터 출발하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-아세테이트 ;
6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-발레레이트 ;
6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-사이클로 펜틸프로피오네이트 ;
6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-올레에이트 ;
6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-헤미석시네이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-아세테이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-프로피오네이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-발레레이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-운데실레이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-사이클로 펜틸프로피오네이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-올레에이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-헤미석시네이트 ;
6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-운데실레이트 및
7-메틸-6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온 -17-프로피오네이트.
실시예 7
포스포릴 클로라이드(0.13ml)를 2,3-디하이드로피란(10ml)중의 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온(2.5g) 용액에 가한다. 18℃에서 4시간 동안 정치시킨 후, 용액을 에테르로 희석하고, 수성 탄산나트륨 및 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 건조물로 증발시킨다.
오일성 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그라피하여 정제한다. 그리하여 순수한 17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3-온을 수득한다.(2.66g).
C25H34O3에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 78.53, H ; 8.90
실측치(%) : C ; 78.49, H ; 8.84
상기 기술된 방법에 따라, 적합한 화합물로부터 출발하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-6-에틸리덴 안드로스타-1,4-디엔-3-온 ;
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-1-메틸-6-메틸렌 안드로스타-1,4-디엔-3-온 ;
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-1-메틸-6-에틸리덴 안드로스타-1,4-디엔-3-온 ;
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-7-메틸-6-메틸렌 안드로스타-1,4-디엔-3-온 ;
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-7-메틸-6-에틸리덴 안드로스타-1,4-디엔-3-온 ;
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-1,7-디메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-3-온 및
17β-(테트라하이드로피란-2'-일옥시)-1,7-디메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-3-온.
실시예 8
피리딘(40ml)중의 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온(1.2g,4밀리몰) 용액에 촉매양의 4-디메틸아미노-피리딘을 가한다. -15℃에서 냉각시킨 교반된 혼합물을 클로로설폰산(1.33ml,20밀리몰)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 정치시킨 다음 수산화나트륨 용액으로 희석한다.
수용액을 에틸 에테르로 세척하고, 2N 염산으로 산성화한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 NaSO4으로 건조시키고 감압에서 증발시켜 거의 순수한 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 0.95g을 수득한다.
N.M.R. δp.p.m. : 0.75(3H,s) ; 1.05(3H,s) ; 4.05(1H,m) ; 4.85(2H,m) ; 5.9(1H,d) ; 5.97(1H,dd) ; 6.82(1H,d).
상기 기술된 방법에 따라, 하기 화합물을 제조할 수 있다 :
6-에틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 ;
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 ;
1-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-27β-올-3-온-17-설페이트 ;
7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 및
7-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 ;
실시예 9
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트(1.89g,0.005몰)를 0.5N 에탄올성 NaOH(10ml)에 용해시킨다. 용액을 아세톤으로 희석한다. 10분 후, 생성된 나트륨염을 여과시켜 수집하고 에틸 에테르로 세척한다.
C20H25NaO5S에 대한 원소분석
이론치(%) : C ; 60.00, H ; 6.25, Na ; 5.75, S ; 8.00
실측치(%) : C ; 59.87, H ; 6.31, Na ; 5.71, S ; 7.94
유사한 방법으로 하기 화합물의 나트륨염을 제조할 수 있다.
6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트,
1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 및
1-메틸-6-에틸리덴안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트.
실시예 10
각각 중량이 0.150g이고, 활성물질 25mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다 :
조성물(정제 10000개에 대한 것) :
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온250g
락토오즈800g
옥수수전분415g
활석 분말30g
스테아르산마그네슘5g
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온, 락토오즈 및 옥수수 전분의 절반을 혼합하고, 이어서 혼합물을 0.5mm 메쉬 크기의 체내로 통과시킨다. 옥수수 전분(10g)을 온수(90ml)에 현탁시키고 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립을 건조시키고, 1.4mm 메쉬 크기의 체상에서 분쇄시킨 다음, 잔류량의 전분, 활석 및 스테아르산마그네슘을 가하고, 조심스럽게 혼합하여 정제를 제조한다.
실시예 11
각각 용량이 0.200g이고, 활성물질 20mg을 함유하는 캡슐제를 제조할 수 있다.
캡슐제 500개에 대한 조성물 :
6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온10g
락토오즈80g
옥수수 전분5g
스테아르산마그네슘5g
이와 같은 제형은 2 조각의 경질 젤라틴 캡슐제로 캡슐화시킬 수 있으며 각각의 캡슐제에 대해 용량은 0.200g이다.
실시예 12
η-펜탄올(200ml)중의 파라포름알데히드(5.31g,0.177몰)와 디메틸아민 설페이트(19.95g,0.106몰)의 혼합물을 질소하, 약 137℃의 온도에서 딘-스타크 분리기가 정착된 반응 플라스크 속에서 환류시킨다. η-펜탄올과 물의 약 60ml의 혼합물을 수집하여 폐기한다. 이어서, 내부 온도를 10 내지 15℃로 감소시키고 안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온(4.55g,0.016몰)을 혼합물에 가한 다음 환류에서 15시간 동안 재가열한다. 냉각 후, 혼합물을 0.1N NaOH 용액(60ml)으로 처리한 다음 30분 동안 교반한다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 다음 진공하, 외부 온도 80℃에서 증발시켜 현탁액 약 80ml를 수득한다. 층을 분리하고, 생성된 침전물을 헥산 10ml로 2회 세척한 다음 70% 수성 에탄올 25ml로부터 결정화한다. 그리하여, 6-메틸렌 안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 1.52g(0.051몰)을 수득한다.
융점 135 내지 137℃

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00012
    상기 식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이며, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이며, R5는 a) 수소 또는 C1-C6알킬, b)비치환되거나, C1-C|6알킬, 하로겐 및 아미노중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐, c) 아실 그룹 또는 d)하이드록시 보호그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R 및 R3이 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R1이 수고, 불소, 염소 또는 C1-C4알킬이며, R2가 수소 또는 C1-C4알킬이고, R4가 수소 또는 불소이며, R5가 수소, C1-C4알킬이거나 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 운데실산, 페닐아세트산, 사이클로펜틸프로피온산, 올레산, 아미노아세트산, 석신산, 황산 및 인산을 포함하는 그룹중에서 선택된 산으로부터 유도되는 아실 그룹인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
    1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
    7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
    4-클로로-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
    4-클로로-1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
    4-클로로-7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온 ;
    6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 ;
    1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 ;
    7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-프로피오네이트 ;
    6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 ;
    1-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트 및
    7-메틸-6-메틸렌안드로스타-1,4-디엔-17β-올-3-온-17-설페이트
    로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 일반식(II)의 화합물을 탈수소화시킴을 포함하여, 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물, 이의 염, 이성체의 혼합물 또는 단일 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이며, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이며, R5는 a) 수소 또는 C1-C6알킬, b) 비치환되거나, C1-C|6알킬, 할로겐 및 아미노중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐, c) 아실 그룹 또는 d) 하이드록시 보호그룹이다.
  5. 활성성분으로서 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 적합한 담체, 희석제 또는 이들 둘다를 함께 함유하는, 호르몬-의존성 질병을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
  6. 일반식(III)의 화합물을 하이드로할로겐화제와 반응시킴을 포함하여, 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물, 이의 염, 이성체의 혼합물 또는 단일 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, R1은 할로겐이며, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이며, R5는 a) 수소 또는 C1-C6알킬, b) 비치환되거나, C1-C6알킬, 할로겐 및 아미노중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐, c) 아실 그룹 또는 d) 하이드록시 보호그룹이다
  7. 일반식(IV)의 화합물을 포름알데히드 공급원 또는 일반식(V)의 알데히드, 및 일반식(VI)의 아민 또는 이의 염과 반응시킴을 포함하여, 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물, 이의 염, 이성체의 혼합물 또는 단일이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    R'2CHO(V)
    Figure kpo00017
    상기 식에서, R 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이며, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 불소이며, R5는 a) 수소 또는 C1-C6알킬, b) 비치환되거나, C1-C|6알킬, 할로겐 및 아미노중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 페닐, c) 아실 그룹 또는 d) 하이드록시 보호그룹이고, R'2는 C1-C6알킬이며, Ra 그룹은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 저급 알킬이다.
  8. 제5항에 있어서, 호르몬-의존성 유방암, 췌장암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물.
KR1019880011642A 1987-09-11 1988-09-09 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Expired - Fee Related KR970007948B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878721384A GB8721384D0 (en) 1987-09-11 1987-09-11 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8721384 1987-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890005142A KR890005142A (ko) 1989-05-13
KR970007948B1 true KR970007948B1 (ko) 1997-05-19

Family

ID=10623619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880011642A Expired - Fee Related KR970007948B1 (ko) 1987-09-11 1988-09-09 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4873233A (ko)
EP (1) EP0307135B1 (ko)
JP (1) JP2677626B2 (ko)
KR (1) KR970007948B1 (ko)
AT (1) ATE79629T1 (ko)
AU (1) AU602607B2 (ko)
CA (1) CA1305699C (ko)
DE (1) DE3873862T2 (ko)
ES (1) ES2043834T3 (ko)
FI (1) FI88393C (ko)
GB (1) GB8721384D0 (ko)
GR (1) GR3005961T3 (ko)
IL (1) IL87656A (ko)
SU (1) SU1750431A3 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
FR2681069B1 (fr) * 1991-09-06 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires.
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
GB9217035D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation
CA2118317A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 Pharmacia S.P.A. Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation
DE10104327A1 (de) * 2001-01-24 2002-07-25 Schering Ag 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate
JP2005508958A (ja) * 2001-10-10 2005-04-07 ファルマシア・イタリア・ソシエタ・ペル・アツィオーニ ステロイド化合物で骨損失を予防及び治療する方法
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20060211667A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of pregnane steroid derivatives for enhancing physical performance
EP1854465A1 (en) 2006-05-12 2007-11-14 Alexander Tobias Teichmann Use of 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one for treating cancers
HUE027440T2 (en) 2007-11-13 2016-10-28 Curadis Gmbh C-19 steroids for specific medical applications
ES2574933T3 (es) * 2007-11-13 2016-06-23 Athenion Ag Esteroides de C-19 para usos cosméticos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929985A (ko) *
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Also Published As

Publication number Publication date
JP2677626B2 (ja) 1997-11-17
SU1750431A3 (ru) 1992-07-23
US4873233A (en) 1989-10-10
DE3873862D1 (de) 1992-09-24
JPH01104096A (ja) 1989-04-21
IL87656A0 (en) 1989-02-28
GB8721384D0 (en) 1987-10-21
FI884088L (fi) 1989-03-12
FI88393B (fi) 1993-01-29
AU602607B2 (en) 1990-10-18
AU2197988A (en) 1989-03-16
EP0307135B1 (en) 1992-08-19
GR3005961T3 (ko) 1993-06-07
ATE79629T1 (de) 1992-09-15
EP0307135A1 (en) 1989-03-15
CA1305699C (en) 1992-07-28
FI88393C (fi) 1993-05-10
FI884088A0 (fi) 1988-09-06
KR890005142A (ko) 1989-05-13
IL87656A (en) 1993-02-21
ES2043834T3 (es) 1994-01-01
DE3873862T2 (de) 1993-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR950003614B1 (ko) 치환된 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조방법
CA1319362C (en) 4-substituted androstendione derivatives and process for their preparation
KR970007948B1 (ko) 17-치환된 안드로스타-1,4-디엔-3-온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0260975B1 (en) 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
EP0253591B1 (en) New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
CA1310957C (en) 10.beta.-ALKYNYLESTRENE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
US4840943A (en) Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
FR2656309A1 (fr) Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical ethyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US4771043A (en) Steroidic aromatase inhibitors
US4810423A (en) 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
EP0608404B1 (en) ANDROST-4-ENO[4,5-b]PYRROLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
GB2166742A (en) Novel 4-thioandrostene derivatives useful as aromatase inhibitors
HU199157B (en) Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0620823A1 (en) 6,7$g(a)-DIFLUOROMETHYLENANDROSTA-1,4-DIEN-3-ONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 19880909

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19930903

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 19880909

Comment text: Patent Application

N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 19961228

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 19970103

Patent event code: PE09021S01D

G160 Decision to publish patent application
PG1605 Publication of application before grant of patent

Comment text: Decision on Publication of Application

Patent event code: PG16051S01I

Patent event date: 19970423

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 19970807

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 19971031

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 19971031

End annual number: 3

Start annual number: 1

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20000322

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20010407

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20020419

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20031015

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20040930

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20050930

Start annual number: 9

End annual number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060929

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20060929

Start annual number: 10

End annual number: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20080910