FI88393B - Foerfarande foer framstaellning av 17-substituerade androsta-1,4-dien-3-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 17-substituerade androsta-1,4-dien-3-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88393B FI88393B FI884088A FI884088A FI88393B FI 88393 B FI88393 B FI 88393B FI 884088 A FI884088 A FI 884088A FI 884088 A FI884088 A FI 884088A FI 88393 B FI88393 B FI 88393B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- dien
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- KPQGJISRWLEDFQ-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KPQGJISRWLEDFQ-QAGGRKNESA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- -1 alkali metal Chemical class 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 10
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-10-propa-1,2-dienyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C=C=C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KWEZVTLBLIADTO-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical class CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162501 Ovarian aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 229950007271 boldenone Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000032686 female pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 description 1
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXUCRYVFHVKRP-UHFFFAOYSA-N trimethyl-$l^{3}-iodane Chemical compound CI(C)C LCXUCRYVFHVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Mounting, Exchange, And Manufacturing Of Dies (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
1 88393
MENETELMÄ 17-SUBSTITUOITUJEN ANDROSTA-1,4-DIEN-3-0NIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 17-substituoitujen androsta-1,4-dien-3-onijohdannaisten valmistamiseksi, niitä 5 sisältäviä farmaseuttista koostumusta ja niiden käyttöä terapiassa.
Perustutkimus ja kliiniset tulokset osoittavat, että and-rogeenien aromatisoidut metaboliitit, t.s. estrogeenit, ovat sellaisia hormoneja, jotka aikaansaavat patogeenisiä 10 solumuutoksia, jotka liittyvät eräiden hormoneista riippuvien syöpäkasvaimien, kuten rinta-, kohdun limakalvon ja m u na s a rj a s yö p ä ka s v a imien kasvuun.
Estrogeenit ovat myös syynä hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun syntymiseen.
.-.-.15 Endogeeniset estrogeenit muodostuvat viime kädessä joko androsteenidionista tai testosteronista, jotka ovat välittömiä prekursoreita.
Keskeisen tärkeä reaktio on steroidisen renkaan A aromati-sointi, joka tapahtuu entsyymi-aromataasi11 a. Koska aroma-:Y;20 tisointi on ainutlaatuinen reaktio ja viimeinen estrogee-nien biosynteesien reaktiosarjoissa, on kuviteltu, että „·. ; aromataasin tehokkaalla inhibitiolla, jonka aikaansaa yh- disteet, jotka kykenevät vaikuttamaan aromatisointivaiheis-sa, voi olla hyödyllistä käyttöä kiertävien estrogeenien •...•25 määrän, estrogeenista riippuvien prosessien reproduktion :*·: ja estrogeenista riippuvien kasvaimien kontrol 1 oimi- . .·. sessa.
Tunnettuja steroidisia aineita, joilla on esitetty olevan aromataasia inhiboiva vaikutus, ovat esimerkiksi A^-testo- 2 88393 lolaktoni (US-patentti 2,744,120); 4-hydroksi-androst-4--eeni-3,17-dioni ja sen esterit (kts. esimerkiksi US-patentti 4,235,893); 10-(1,2-propadienyyli)-estr-4-eeni--3,17-dioni (US-patentti 4,289,762); 10-(2-propynyyli)-5 -estr-4-eeni-3,17-dioni (J.Am.Chem.Soc., 103, 3321 (1981) ja US-patentti 4,322,416) ; 19-tioandrosteenijohdannaiset (EPO-patenttihakemus 100566); androsta-4,6-dieeni-3,17--dioni, androsta-1,4,6-trieeni-3,17-dioni (GB-patentti-hakemus 2,100,601A) ja androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni 10 (Cancer Res. (Suppl.) 42, 3327 (1982)).
Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita estrogeenibiosynteesin inhibiittoreita, johtuen niiden kyvystä inhiboida androgeenien aromatisoitumista estrogeeniksi.
15 Edelleen uusilla yhdisteillä on androgeeninen aktiivisuus, joka voisi avustaa gonadotropiinierittymisen vähenemisen kautta niiden inhibiittorivaikutusta estrogeenisynteesissä.
Itse asiassa esim. premenopaussitilanteessa aromataasisynteesiä säätelevät gonadotropiinit ja uudet yhdisteet voivat 20 tehokkaasti vähentää estrogeeneja kahdella tasolla, inhiboimalla aromataasiakti ivisuutta (aromataas i - i nhi bi tori nen -/-.: vaikutus) ja aromataasi synteesiä (antigonadotropinen vai-kutus).
Tämä keksintö koskee yhdisteitä, joilla on seuraava yleinen 25 kaava (I) UKp JL, (tv - ^ chr2 3 88393 jossa kumpikin tähteistä R ja Rg on toisistaan riippumatta vety tai Cj-Cg-alkyyli, R1 on vety, halogeeni tai Cj-Cg--a 1 kyyli; R2 on vety tai C|-Cg-alkyyli, R^ on vety tai fluori, Rg on a) vety tai C^-Cg-alkyyli, b) fenyyli, joka on 5 substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella subs-tituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat C^-Cg-al-kyyli, halogeeni tai amino, c) asyyliryhmä tai d) hydroksi-suojaryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
10 -Cg-alkyyliryhmä on mieluimmin -C^-alkyyliryhmä, erityi sesti metyyli, etyyli, propyyli tai tert.-butyyli, vielä mieluimmin metyyli tai etyyli. Näistä esimerkeistä käy ilmi, että alkyyliryhmä voi olla haarautunut tai suoraketjuinen ryhmä.
15 Haiogeeniatomi on esim. kloori, fluori tai bromi, erityisesti kloori tai fluori, vielä mieluimmin fluori.
Kun Rg on asyyliryhmä, happotähde voi olla fysiologisesti hyväksyttävän hapon tähde. Edullisia esimerkkejä fysiologisesti hyväksyttävistä hapoista ovat korkeintaan 15 hiili- 20 atomia sisältävät karboksyylihapot.
Karboksyylihapot voivat myös olla tyydyttämättömiä, haarautuneita, moniemäksisiä tai substituoituja tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi okso-, hydroksyyli- tai aminoryhmi11ä tai halogeeniatomei1 la.
:25 Sopivia ovat myös sykloal ifaattiset, aromaattiset, seka- aromaattis-alifaattiset ja heterosykliset hapot, jotka voi-vat myös olla substi tuoi tu ja tavalliseen tapaan. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat etikkahappo, propionihappo, voi happo, valeriaanahappo, kapronihappo, heptaani happo, . 30 undekyylihappo, trimetyylietikkahappo, dietyylietikkahappo, tert.-butyylietikkahappo, fenyylietikkahappo, sykiopentyyli- 4 88393 propionihappo, öljyhappo, maitohappo, monokloorietikka-happo, dikloorietikkahappo, trikloorietikkahappo, amino-etikkahappo, meripihkahappo, adipiinihappo, bentsoehappo ja nikotiinihappo. Sopivia ovat myös tavalliset epäorgaa-5 niset hapot, esimerkiksi rikkihappo, typpihappo ja fosfori happo .
Vielä mieluimmin kun R5 on asyyliryhmä, happotähde on erityisesti jonkin seuraavista hapoista etikka-, propioni-, valeriaana-, undekyyli-, trimetyylietikka-, fenyylietikka-, 10 syklopentyylipropioni-, öljy-, monokloorietikka-, aminoetikka-, meripihka-, bentsoe-, rikki- tai fosforihapon tähde.
OR5-hydroksisuojaryhmä on ryhmä, erityisesti eetteri ryhmä, joka on muutettavissa hydroksiryhmäksi lievissä reaktio-oloissa, esim. happohydrolyysi11ä. Esimerkkejä ovat asetaa-15 lieetterit, enolieetterit ja silyy1ieetterit. Erityisen edullisia hydroksisuojaryhmiä ovat CH3 CH3-fi_ ^\^0Alk CH, — C — CH- (CH-)-Si- I_' L 3 33 CH3 O- CJ °’A,K iO s joissa M on -0- tai -Cl^- ja Alk on alempialkyyliryhmä, vielä mieluimmin suojaryhmiä ovat 21-tetrahydropyranyyli tai trimetyylisilyyli. Alempialkyyli on tyypillisesti 20 C1-Cg-alkyyli, mieluimmin C1-C^-alkyyli.
5 88393
Kuten edellä jo mainittiin keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Edullisia suoloja keksinnön mukaan ovat kaavan (I) mukais-5 ten yhdisteiden, joissa Rg on moniemäksisen, mieluimmin kaksiemäksisen hapon tähde, suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa.
Emäkset voivat olla sekä epäorgaanisia emäksiä, kuten esimerkiksi ai kaiimetal1i-, esim. natrium- tai kalium- tai 10 maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magnesiumhydroksi-deja ja orgaanisia emäksiä, kuten esimerkiksi alkyyliamii-neja, esim. metyyliamiini tai trietyyliamiini, aralkyyli-amiineja, esim. bentsyyliamiini, dibentsyyliamiini, o(-tai (b> -fenyyl ietyyl iami ini tai heterosykl i s iä amiineja, 15 kuten esim. piperidiini, 1-metyylipiperidiini, piperat-siini tai morfoliini.
Edellä esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden kaava si-sältää kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa : Rg on Cj-Cg-al kyyl i, mahdolliset isomeerit, erityisesti ;:20 Z- ja E-isomeerit sekä erikseen että seoksena.
Tämän selityksen kaavoissa katkoviivat (''') osoittavat, että substituentit ovat o(-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tason alapuolella, kun taas paksut yhtenäiset viivat osoittavat, että substituentit ovat /3-konfiguraa-25 tiossa, t.s. renkaan tason yläpuolella, aaltoviivat ( λ^λ ) .**. osoittavat, että ryhmät voivat olla sekä °^-konfiguraa-tiossa että ^-konfiguraatiossa.
: Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mu- kaiset yhdisteet, joissa R ja R3 ovat toisistaan riippu-30 matta vety tai Cj-C^-alkyyli, R^ on vety, fluori, kloori, tai Cj-C^-alkyyli, R2 on vety tai C^-C^-alkyyli, R4 on 6 88593 vety tai fluori, R& on vety, C1-C^-alkyy!i tai asyyliryh-mä, joka on johdettu haposta, joka on etikka-, propioni-, valeriaana-, undekyyli-, fenyylietikka-, sykiopentyyli-propioni-, öljy-, aminoetikka-, meripihka-, rikki- tai 5 fosfori happo, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista erityisestä yhdisteistä ovat: 6- metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni; 10 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-di en-17/3-ol-3-oni; 7- metyyli-6-metyleeniandrosta-t,4-dien-17/3-ol-3-oni; 4-kloori-6-metyleeniandrosta-1,4-di en-17/1 -ol-3-oni; 4- k 1 oori-1 -metyyl i - 6-metyl eeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni; 4-kloori-7-metyyl i-6-metyl eeniandrosta-1 ,4-dien-17/3-ol-3-oni; 15 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/*-ol-3-oni-17-propionaatti; 1-metyyli-6-metyleeniand ro sta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17--propionaatti; 7-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17--propionaatti; 20 6-metyl eeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17-sulfaatti; '·/ 1-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-oi-3-oni- 17--sulfaatti, ja 7-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17--sulfaatti, ja 25 näiden mahdolliset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
7 88393
Keksinnön mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada menetelmällä, jossa a) dehydrataan kaavan (II) mukainen yhdiste •Wn R, CHR2 jossa R, Rp R2> R3, ja Rg tarkoittavat samaa kuin . , 5 edellä, tai b) kaavan (III) mukainen yhdiste OR, i “3 I T_1 STr i •'ΧΤΤ'·.
0 CHR2 jossa R, R2, R3, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, 8 88393 saatetaan reagoimaan hydrohalogenointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on halogeeni ja R, R2> P'4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 5 c) kaavan (IV) mukainen yhdiste OR,
R
__i (IV) R1 jossa R, R^, Rj, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formaldehydi1ähteen, mieluimmin para-formaldehydin kanssa, tai kaavan R^CHO (V) mukaisen alde-hydin, jossa R'2 on C1-Cg-alkyy 1i, ja kaavan (VI) mukaisen 10 amiinin tai sen suolan kanssa
Ra · ’;': nnh (VI) /
Ra jossa kumpikin ryhmistä R , jotka voivat olla samanlaiset d 15 tai erilaiset, on aiempialkyyli, ja kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai muodostetaan haluttaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola tai vapaa kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan haluttaessa sen suolasta ja/tai 9 88393 kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen dehydraus voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla dehydrausaineel1 a, esim. dikloori-5 disyanobentsokinoni11 a (DDQ), seieenidioksidi11 a tai klora-niililla. Mieluimmin tällainen reaktio suoritetaan käsittelemällä DDQ:11 a inertissä 1iuottimessa, kuten dioksaanis-sa, bentseenissä, tolueenissa tai di kloori metaanissa lämpötilassa, joka vaihtelee noin 40°C:sta - noin 120°C:seen, 10 ja reaktioaika vaihtelee noin 12 tunnista noin 72 tuntiin.
Hydrohalogenointiaine, joka reagoi kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, on esimerkiksi ha 1ogeenivetyhappo tai trihalogeeniboraani. Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio haiogeenivetyhapon tai trihalogeeniboraanin kanssa voi-15 daan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim.
Camerino et ai., 1956, Γ1 Farmaco _Π, 586 ja vastaavasti A. Bowers et ai., 1958, Tetrahedron 3, 14. Kun halogeeni-vetyhappo on kloorivety- tai bromivetyhappo, tämä reaktio suoritetaan mieluimmin etikkahapossa tai etanolissa lämpö-;; 20 tilassa, joka vaihtelee noin 0°C:sta - noin 100°C:seen.
·:· Käytettäessä trihalogeeniboraania, esim. boori tri f 1 uoridia reaktio suoritetaan mieluimmin inertissä 1iuottimessa, kuten dietyylieetterissä, bentseenissä tai dikloorimetaanissa lämpötilassa, joka vaihtelee noin -30°C:sta - noin 50°C:seen.
: 25 Kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä R :n ollessa alempial- ... d kyyli, esim. -C^-alkyyli, se on mieluimmin metyyli tai · etyyli, erityisesti metyyli. Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen suola on esim. epäorgaanisen hapon, mieluimmin halogeeni-vetyhapon, erityisesti kloorivetyhapon kanssa saatu suola.
.·. : 30 Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio formaldehydilähteen tai kaavan (V) mukaisen ai dehydi n ja kaavan (VI) mukaisen yhdisteen suolan kanssa suoritetaan mieluimmin korkealla 10 68393 kiehuvassa alkoholissa, erityisesti isopentanolissa lämpötiloissa, jotka ovat noin 1300C tai korkeampia kuin 130°C, ja reaktioajat vaihtelevat noin 3 tunnista noin yhteen päivään. Edullisessa suoritusmuodossa formaldehydilähde tai 5 kaavan (V) mukainen aldehydi saatetaan ensin reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen suolan kanssa, jonka jälkeen näin saatuun Mannich-suolaan lisätään kaavan (IV) mukainen yhdiste.
Kuten edellä esitettiin kaavan (I) mukainen yhdiste voi-10 daan muuttaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi vapaa hydroksiryhmä voidaan eetteröidä reaktiolla sopivan alkyyli- tai fenyyli-halogenidin kanssa emäksen, kuten NaOH:n, K0H:n, NagCO-^n, ^COg-'n, NaH:n, NaNH^.'n, natriummetoksidin tai natriumetok-15 sidin läsnäollessa 1iuottimessa, joka on esimerkiksi meta-noli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliformamidi, hek-sametyylifosfori triamidi, tetrahydrofuraani, vesi tai näiden seokset, lämpötilassa, joka vaihtelee mieluimmin noin 0°C:sta - noin 150°C:seen.
20 Vastaavasti vapaa hydroksiryhmä voidaan muuttaa suojatuksi hydroksiryhmäksi tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, esim. silyylieetteri voidaan saada reaktiolla sopivan silyylihalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa käyttäen tavanomaisia menetelmiä. Edelleen eetteröity hydroksiryhmä 25 voidaan muuttaa vapaaksi hydroksiryhmäksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä pyridiinihydrokloridi1 - ' la tai vahvalla hapolla, kuten HBr:11ä tai H1:11ä tai Lewis- hapolla, kuten BFg:11 a tai AI Cl g:11 a tai AIBrg:11 a tiolin läsnäollessa tai trimetyy1ijodi si1aanil1 a .
30 Vapaa hydroksiryhmä voidaan esteröidä tunnettujen menetelmien mukaisesti, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on edellä määritelty asyyliryhmä.
11 88393
Esimerkiksi vapaa hydroksiryhmä voidaan muuttaa esteröi-dyksi hydroksiryhmäksi käsittelemällä sopivalla asylointi-aineella, esim. sopivan hapon reaktiokykyisellä johdannaisella, kuten anhydridillä tai halogenidilla, mieluimmin 5 hapon kloridilla ja emäksisen aineen, mieluimmin orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka vaihtelee noin huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen.
Tarvittaessa reaktiokykyiset funktionaaliset ryhmät voidaan 10 suojata sopivilla suojaavilla reagenssei1 la, jotka voidaan poistaa reaktion jälkeen kemian kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostus sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi ja kaa-15 van (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Esimerkiksi geometristen isomeerien seoksen erottaminen voidaan tehdä jakokiteyttämäl1ä tai erottamalla pyiväskromato-: :20 grafisesti.
T Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan saada sinänsä tunnetuil la menetelmillä lähtemällä kaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä, esim. menetelmällä, jonka on esittänyt K.Annen, 1982, Synthesis, 34. Mieluimmin kaavan (VII) mukainen yhdiste saa-:‘:25 tetaan reagoimaan substituoimattoman tai sopivasti Cj-Cg-a1 kyylilla substituoidun formaldehydi-dietyyliasetaalin kanssa keittäen palautusjäähdyttäen kloroformissa fosfo-ryylikloridi n ja natriumasetaatin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti sama reaktio voidaan suorittaa muissa inerteissä · 30 1 iuottimissa, esim. 1,2-dikloorietaanissa, dietyyl ieette- rissä tai dioksaanissa ja muiden sopivien kondensointiai-neiden, esim. fosforipentakloridin tai p-tolueenisulfoni-hapon läsnäollessa.
12 88393 CH- |R5
Sch fir*4
ÄvU
f T I (VII)
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi kaaviossa esitetyllä tavalla: jXr_* " X>„ m"' r t r .....
"^C·.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen epoksidointi kaavan (VIII) 5 mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla hapetusaineella, mieluimmin konsentroidulla, esim. 36 %:isella ^(^-.lla ai kohol i sessa ai kaiihydrok-sidiliuoksessa, mieluimmin metanolisessa KOH- tai NaOH-liuoksessa lämpötilassa, joka vaihtelee esim. 0°C:sta -10 25°C:seen, reaktioajan ollessa noin 2 tunnista useaan päivään. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen dehydraus kaavan 13 88393 (III) mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla dehydrausaineella, esim. dikloori-disyanobentsokinonilla keittäen palautusjäähdyttäen liuotti-messa menetel män mukaan, jonka on esittänyt H.J. Ringold 5 et ai., 1962, Chemistry and Industry 211. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan saada lähtemällä kaavan (VII) mukaisista yhdisteistä. Kaksoissidoksen liittäminen 1-asemään voidaan tehdä aikaisemmin kuvattujen menetelmien mukaan (H.J. Ringold et ai. 1962, Chem. and Ind. 211).
°r5
X^X
R1 .:.10 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat androgeenit estrogeeneiksi muuttavan biotransformaation inhibiittoreita, t.s. ne ovat steroidisia aromataasi-inhibiittoreita.
Näiden yhdisteiden aromataasi-inhibitio-aktiivisuus todettiin käyttämällä rotilla in vivo testiä, jonka on kuvannut :::15 Brodie (A.M.H. Brodie et ai., Steroids, 2§> 693, 1981), testiä hiukan muunnettiin. Täysikasvuiset naarasrotat käsiteltiin kaksi kertaa subkutaanisesti 100 I.U.:lla raskaana olevan tamman seerumi-gonadotropiinia (pregnant : mare's serum gonadotropin = PMSG) neljän päivän jaksoissa 20 munasarja-aromataasiakti ivisuuden lisäämiseksi. Kolme päivää toisen PMSG-käsittelyn jälkeen kuuden eläimen ryhmille 14 88393 annettiin jokaiselle oraalisesti ja/tai subkutaanisesti uusia aromataasi-inhibiittoreita. Eläimet tapettiin 24 tuntia myöhemmin, mikrosomit eristettiin munasarjoista ja niiden aromataasi-aktiivisuus määritettiin Thomsonin ja 5 Siiterin esittämällä testillä (J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974). Tämä menetelmä määrittää aromatisoitumisnopeuden mittaamalla jj/2, ,2^ -^H^J-androsteenidionista vapautuneen ^^Chn määrän. Inkuboinnit suoritettiin 30 minuuttia 1 mlrssa inkubointi 1iuosta, joka sisälsi 0,1 mg mikroso-10 maalisia proteiineja, 100 nM^H^-androsteenidionia ja 100 pM NADPH:ta.
Uusilla yhdisteillä todettiin merkityksellinen aromataasi-aktiivisuuden inhibitio.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden androgeeninen ominai-15 suus todettiin esim. niiden sitoutumisaffiniteetista androgeeni reseptori lie.
Sitoutumisaffiniteetti sytoplasmisi11 e androgeeni ( rotan eturauhanen) reseptorei 11 e määritettiin standardi dekstraani-päällystetyllä aktiivihii1iadsorptio-tekniika 11 a (Raynaud J.P.
Z0 et ai. J. Steroid. Biochem. 6, 615-622, 1975).
Eturauhaskudos, joka saatiin sekä adrenaal iektomi soi dui sta että orkidektomisoiduista Sprague-Dawley-rotista, homogenoitiin (1:10 paino:til) 10 mM:ssa tris-HCl-puskuria, pH 7,4, : joka sisälsi 1,5 nM EDTA:ta ja 1 mM di t i otre i toi i a , mootto- ·/ 2 5 ri käyttöi sessä kudosmyl 1 yssä (tissue grinders). Homogenaat-ti sentrifugoitiin 105000 x g 1 tunti 2°C:ssa. Sytosoli-eriä (0,2 ml) inkuboitiin 2 tuntia 0°C:ssa testattavien yhdisteiden erilaisten konsentraatioiden kanssa, käytettiin rinnakkaisliuoksia, ja jokaisessa oli sama määrä LM-30 -5 >^s-di hydrotestosteronia (DHT, lopullinen konsentraatio 15 88393 1 nM 0,4 ml:ssa inkubointi1iuosta ). Sen jälkeen vapaa radioaktiivisuus adsorboitiin 0,2 ml: aan dekstr a anipa ällötettyä aktiivihii1isuspensiota ja sentrifugoiti in 1500 x g 10 minuuttia, jonka jälkeen sitoutunut radioaktiivisuus liuok-5 sessa määritettiin nestetuikernittaukse11 a Rialumassa.
Jokaisen yhdisteen konsentraatio, joka vaadittiin, jotta 3 spesifinen H-DHT-sitoutuminen aleni 50 %:lla ( IC^) määri-tettiin käyrästä, jossa oli sitoutunut radioaktiivisuus vastaan log vastaava konsentraatio.
10 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-onilla, t.s. tämän keksinnön tyypillisellä yhdisteellä saadut tulokset ja rakenteellisesti vastaavan, tunnetun yhdisteen 6-metyleeni-androsta-1,4-dieeni~3,17-dionin, joka on kuvattu julkaistussa GB-patenttihakemuksessa No 2177700, tulokset on esi-15 tetty seuraavassa taulukossa.
TAULUKKO And rogeenireseptori-sitoutumisaffiniteetti • · • · • · · > — --- - - — - - - — ----·| - ---- - - ____ ____ * ψ.
Yhdiste IC5Q (nM) * 6-mety 1 een i a ndros ta- 1 ,4- - d i en -17^/3 - o 1 - 3-o n i 8 + 2 * · · ·« * ‘.20 6-metyleeniandrosta-1 ,4-• · « -dieeni-3, 17-dioni + g2 ♦ » * » · • · ·*·*.· · · ^ r " “ - — — - -- * · · «· » · · * • / ·· ‘ * 3 kokeen keskiarvo +_ S.E.
• · • · 16 88393
Taulukosta käy selville, että tämän keksinnön mukainen 6--metyleeniandrosta-1,4-dien-17/J-ol-3-oni omaa hyvin korkean affiniteetin androgeeni reseptori 11 e, ollen 76-kertaa tehokkaampi kuin vastaava aikaisemmin kuvattu 17-ketojoh-5 dannainen.
Uudet yhdisteet niiden aromataasia inhiboivan kyvyn ja sen seurauksena estrogeeni-pitoisuuksia alentavan kyvyn nojalla ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä erilaisia hormooneista riippuvia sairauksia, t.s. rinta-, 10 kohdun limakalvon, munasarja- ja haimasyöpää, naisnisäi- syyttä (gynecomastia), hyvänlaatuista rintakasvainta, endo-metriosista, polykystistä munasarjakasvainta ja ennenaikaista sukukypsyyttä.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa miesten 15 hedelmättömyyttä, johon liittyy siittiöiden harvalukuisuus (oligospermia), ja niitä voidaan käyttää naisilla hedel- · mällisyyden säätelemiseksi, koska yhdisteet pystyvät estämään ovulaation ja hedelmöittyneen munasolun uppoutumisen kohdun limakalvoon (egg nidation).
20 Johtuen yhdisteiden korkeasta terapeuttisesta indeksistä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää turvallisesti lääkeaineissa. Esimerkiksi keksinnön mukaisten yhdisteiden keskimääräinen akuutti myrkyllisyys (LD^q) havait- ·· tiin häviävän pieneksi määritettäessä hiirellä nousevien 25 annosten yksinkertaisella annostuksella ja mitattuna seit semäntenä päivänä käsittelyn jälkeen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaanannostel1 a useissa an-nosmuodoissa, esim. oraalisesti tabletteina, kapseleina, sokerilla tai kalvolla päällystettyinä tabletteina, neste-30 mäisinä liuoksina tai suspensioina; rektaalisesti supposi-torioina; parenteraalisesti esim. lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti injektiona tai infuusiona.
,7 88393
Annos riippuu potilaan iästä, painosta, olosuhteista ja annostamistavasta; esimerkiksi annos, joka annetaan oraalisesti täysikasvuisille ihmisille, voi vaihdella noin 10 mg:sta noin 200-400 mg:aan per annos, 1-5 kertaa päi-5 vässä.
Keksintö koskee farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa (joka voi olla kanto-aine tai laimennusaine).
10 Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavallisesti tavanomaisten mene-| telmien mukaisesti ja annostellaan farmaseuttisesti sopi vassa muodossa.
Esimerkiksi kiinteät, oraaliset muodot voivat sisältää yh-15 dessä aktiiviyhdisteen kanssa 1aimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosi a, selluloosaa, maissi tärkkelystä tai perunatärkkelystä; voiteluaineita, esim. pii-happoa, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsium-stearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideaineita, 20 esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, liivatetta, metyylisei 1u-loosaa, karboksimetyylisei 1 uioosaa tai polyvinyylipyrroli-donia; hajottavia aineita, esim. tärkkelystä, aigiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglykolaattia; kuohuseoksia; väriaineita, makeutusaineita; kostuttavia aineita, kuten le-..:25 sitiiniä, polysorbaatteja, 1auryylisulfaatteja ja yleensä farmaseuttisissa valmisteissa käytettäviä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita. Mainitut farmaseut-ti set valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, rakeistamis-, tabletointi-, sokeri-..-30 päällystys- tai kaivo-päällystysmenetelmi11ä.
Nestemäiset dispersiot oraaliseen annostukseen voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita.
is 88393
Siirapit voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi sakkaroosia tai sakkaroosia glyseriinin ja/tai mannitolin ja/tai sorbitolin kanssa.
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantoaineena esimer-5 kiksi 1uonnonkumia, agaria, natriuma1ginaattia, pektiiniä, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisei 1 uioosaa tai polyvi-nyy1i a 1koholi a.
Suspensiot tai liuokset lihaksensisäisiin injektioihin voivat sisältää yhdessä aktiiviaineen kanssa farmaseutti-10 sesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. steriiliä vettä» oliiviöljyä, etyy1ioieaattia, glykoleja, esim. propyleeni-glykolia ja haluttaessa sopivan määrän 1idokaiinihydro-kloridia.
Liuokset laskimonsisäisiin injektioihin tai infuusioihin 15 voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä tai mieluimmin ne voivat olla steriilien, vesipitoisten, isotonisten suolaliuosten muodossa.
Suppositoriot voivat sisältää yhdessä aktiiviaineen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. kaa-20 kaovoin, polyetyleeniglykolin, polyoksietyleenisorbitaani- ·· rasvahappoesteri-pinta-aktiivisen aineen tai lesitiinin.
19 88393
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, sitä kuitenkaan rajoittamatta.
ESIMERKKI 1 0,50 g 6-metyleeniandrost-4-en-17/3-oi-3-onia ja 0,57 g 5 diklooridisyanobentsokinonia keitetään palautusjäähdyttäen 20 mlrssa vedetöntä dioksaania noin 15 tuntia. DDQ:n poistamiseksi suspensio suodatettiin alumiinioksidin läpi.
Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, orgaaninen kerros pestään vedellä, kui-10 vataan natriumsulfaati11 a ja liuotin poistetaan tyhjössä.
Raakatuote kromatografoidaan piihappogeeli11ä käyttäen eluointiaineena n-heksaani/dietyylieetteri-seosta (20/80), saadaan 0,25 g puhdasta 6-metyleeniandrosta-1,4-dien- 1 7/3 --ol-3-onia, sul.p. 135-136°C. maks = 247 ιγι (£ 13,750).
15 Saatu: C 80,01; H 8,95, ^20^24^2 vastaa C 80,49; H 8,78.
Edellä kuvatulla menetelmällä voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni; * 1 -etyyl i-6-metyl eeniandrosta-1,4-dien-1 7fi -oi-3-oni; .-.-.20 4-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni; - 4-etyyl i-e-metyleeniandrosta-l^-dien-n/^-ol-S-oni; 6-etylideeniandrosta-1,4-dien-17/3-oi-3-oni; 6-propylideeniandrosta-1,4-dien-17/3 -ol-3-oni; 1-metyyli-6-etylideeniandrosta-1,4-dien-17/3-oi-3-oni.
25 ESIMERKKI 2
Liuos, jossa on 4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-en-17/3 -.·. -ol-3-onia (1 g) jääetikassa (10 ml), käsitellään kaasumai- ; sellä kloorivedyllä 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa.
Sakka suodatetaan, pestään dietyylieetterillä, kuivataan ja 20 88393 kromatografoidaan piihappogeel il 1 ä käyttäen eluointi ainee-na heksaani/etyyliasetaattia, saadaan 0,8 g puhdasta 4--kloori-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-oi-3-onia.
Saatu C 72,35; H 7,35; Cl 10,58. Kaava ^20^*25^^O2 vastaa 5 C 72,18; H 7,52; Cl 10,68.
MS (m/z): 332.
Edellä kuvatulla menetelmällä voidaan valmistaa lähtemällä sopivasta 4,5-epoksijohdannaisesta ja käyttämällä kaasumaista halogeenivetyä, seuraavat yhdisteet: 10 4-bromi-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni; 4-fluori-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/^-ol-3-oni; 4-kloori-1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/.l--ol-3-oni; 4-bromi-1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17 } - 15 -oi-3-oni; 4-f 1uori- 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-- o 1 - 3 - o n i; 4-kloori-6-etyl ideeniandrosta-1,4-dien-17/¾-oi-3-oni; 4-bromi-6-etylideeniandrosta-1 ,4-dien-17/3-ol-3-oni; ;; 20 4-f 1 uori-6-etyl ideeniandrosta-1,4-dien-17/.1-oi-3-oni, ja 4-kl oori-7-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-1 7y3--ol-3-oni.
ESIMERKKI 3
Seosta, jota sekoitetaan ja jossa on 5,31 g (0,177 moolia) 25 paraformaldehydiä ja 17,32 g (0,212 moolia) dimetyyliamiini-hydrokloridia 200 ml:$sa isopentanolia, keitetään palautus-jäähdyttäen (lämpötila noin 131°C) typpiatmosfäärissä astiassa, joka on varustettu Dean-Stark-erotuslaitteella.
Noin 60 ml isopentanolin ja erottuneen veden seosta kerä-.30 tään ja hylätään. Reaktioastian sisälämpötila lasketaan sen jälkeen 10-15°C:seen ja 4,55 g (0,016 moolia) bolde-nonia (t.s. androsta-1,4-dien-17/3-ol-3-onia) lisätään 21 88393 reaktioseokseen, jota taas kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tuntia.
Jäähdytetään, jonka jälkeen seos käsitellään 60 ml:lla 0,1 N NaOH-liuosta ja sekoitetaan 30 minuuttia. Orgaaninen 5 faasi erotetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä (ulkopuolinen lämpötila 80°C), saadaan noin 80 ml suspensiota. Supernatantti erotetaan, muodostunut sakka pestään kaksi kertaa 10 ml:n annoksilla heksaania ja sen jälkeen kiteytetään 25 ml:sta etanolin ja veden 70:30-seosta. Suoda-10 tettu valkoinen sakka kuivataan tyhjössä 40°C:ssa, näin saadaan 1,55 g (0,0052 moolia) 6-metyleeniandrosta-1,4-dien--17^-ol-3-onia, sul.p. 135-1 37°C.
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti ja lähtemällä sopivasta kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, voidaan valmistaa 15 myös seuraavat 7- ja/tai 16-substituoidut johdannaiset yksittäisinä epimeereinä tai niiden seoksina: 1,7-dimetyyl i-16-f 1 uori-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-1 7/¾ -! - o 1 - 3 - o n i; 16-f 1 uori-6-metyleeniandrosta- 1 ,4-dien- 1 7/3-oi-3-oni; '-•;20 16-f 1 uori -1-metyyl i-6-metyl eeniandrosta-1,4-dien-1 7/3 - ···· -oi -3-oni; 1 , 7-di metyyl i-6-metyl eeni androsta-1,4-di en- 1 7/3-oi-3-oni; 16-fl uori-7-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-l y3 --ol-3-oni; -'25 4,16-difluori-1,7-dimetyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien- . -17/3-ol-3-oni, ja 7-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17^3-ol-3-oni. ESIMERKKI 4
Seosta, jossa on natriumasetaattia (1 g), absoluuttista :.'--30 kloroformia (30 ml), forma 1 dehydi-di etyyl i asetaa 1 ia (30 ml, 0,24 moolia), fosforyyliklori di a (3,8 ml, 0,04 moolia) ja 22 88393 1β -metyyli-androst-4-en-1Ί β -ol-3-oni-17-asetaattia (0,93 g, 2,7 mmoolia), sekoitetaan keittäen samalla palautusjäähdyttäen noin 7 tuntia, t.s. kunnes lähtöaine katoaa. Suspension annetaan jäähtyä ja siihen lisätään tipoittain sa-5 maila voimakkaasti sekoittaen kyllästettyä natriumkarbonaat-tiliuosta kunnes vesi kerroksen pH tulee alkaliseksi (-x»1 tunti). Orgaaninen kerros erotetaan, neutraloidaan vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Konsentroidaan alennetussa paineessa, jonka jälkeen öljymäinen jäännös puhdistetaan 10 kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaani/etyyliasetaattia. Näin saadaan puhdas 1/3-metyyli--6-metyleeniandrost-4-en-17^-ol-3-oni-17-asetaatti (0,575 g).
IR (KBr): 3100 (6-CH2), 1725( 1 7-asetoksi) 1680 (3-okso), 1 5 1630, 1660 cm"1 (Δ4 ja 6=CH2).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 1/3-etyyli-6-metyleeniandrost-4-en-17^/3-ol-3-oni-17--asetaatti; - 1β -metyyli-6-etylideeniandrost-4-en-17/3-oi-3-oni- 17-20 -asetaatti, ja 1 /3 "etyy 1 i-6-ety 1 i deeniandrost-4-en- 1 lp-oi -3-oni -1 7- .
-asetaatti.
ESIMERKKI 5 6-metyleeniandrost-4-en-17β -oi-3-oni (5 g) liuotetaan 200 25 mlraan metanolia ja jäähdytetään 0°C:seen. Sen jälkeen lisätään jääkylmää 36 %:ista H202:ta (17 ml) ja 2 %:ista NaOH:ta (9 ml).
Seosta sekoitetaan 1 tunti, annetaan seistä 5°C:ssa 20 tuntia, jonka jälkeen kaadetaan 1400 ml:aan jäävettä samalla 30 voimakkaasti sekoittaen, tuote suodatetaan, pestään vedel lä ja kuivataan, saadaan 4,2 g (80 %) 4,5-epoksi-6-mety- 23 88393 leeniandrosta-17/4-ol-3-onia ('X /β -epoksidiseos).
4.5- epoksi-6-mety1eeniandrosta-17/3-ol-3-oni (3 g) ja di-klooridisyanobentsokinonia (1,7 g) liuotetaan 60 ml:aan vedetöntä dioksaania ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 noin 15 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatetaan alumiinioksidin läpi ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan talteen etyyliasetaatilla, orgaaninen, kerros pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan tyhjössä. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluointiainee-10 na heksaani/etyyliasetaattia, saadaan 1,5 g puhdasta 4,5--epoksi-6-metyleeniandrost-1-en-17/{)-ol-3-onia.
NMR S p.p.m.: 0,77 (3H, s); 1,13 (3H, s); 3,71 (1H, d); 3,75 (1H, m); 5,03 (2H, m); 5,86 (1H, d); 6,78 (1H, d).
Edellä kuvatulla menetelmällä ja käyttäen sopivaa 6-alky-15 1ideeniandrost-4-eeni-3,17-dionia, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 1-metyyl i-4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-en-17//3-ol-3-oni; 1-etyyli-4,5-epoksi-6-metyleeniandrost-1-en-17/3-oi-3-oni; 4.5- epoksi-6-etyl ideeniandrost-1-en-1 7/5-oi-3-oni; •&-0 1-metyyl i-4,5-epoksi-6-etyl ideeniandrost-1-en-1^/3 -ol- :V: -3-oni, ja ;Y: 1 - etyyl i-4,5-epoksi-6-etylideeniandrost-1-en-17/3-ol-3-oni .
ESIMERKKI 6
Liuos, jossa on 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-1 7/3-oi-3-onia .:.25 (1,0 g) pyridiinissä (10 ml), käsitellään 5°C:ssa propio- nyy1iklori di 11 a (1,08 ml). Reaktioseoksen annetaan seistä sitä samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa yön yli. Sen : jälkeen se kaadetaan vesi-jää-seokseen, tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään 30 2 N kloorivetyhapolla, vedellä, kuivataan (Na^SO^) ja haihdutetaan.
24 88393
Muodostunut raakatuote kiteytetään n-heksaani/eetteristä, saadaan 0,95 g 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17^4-oi-3--oni-17-propionaattia, sul.p. 123-125°C.
NMR p.p.m.: 0,88 (3H,s); 1,17 (6H, s+t); 2,35 (2H, m); 5 4,66 ( 1H, m); 5,02 (2H, m); 6,25 (2H, m); 7,09 (1H, d).
Työskentelemällä samalla tavalla ja lähtemällä sopivista steroideista, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17-asetaatti; 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3 -oi-3-oni-17-valeraatti; 10 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17y3 - ol-3-oni-17-sykiopentyyli- propionaatti; 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17-oleaatti; 6-metyleeniand rosta-1,4-dien-17^3-ol-3-oni-17-hemisukki-naatti ; 15 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17- -asetaatti; 1-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17^-ol-3-oni-17--propionaatti; 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17-20 -valeraatti; 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17--undekylaatti; 1-metyyl i-6-metyl eeni androsta-1,4-dien-17^/3-oi-3-oni -1 7-- sykiopentyylipropionaatti; 25 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-1 7/3-oi-3-oni-1 7- -oleaatti; 1-metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-oi-3-oni-17--hemisukkinaatti; 6- metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17-undekylaatti, 30 ja 7- metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-1 7/3 -ol-3-oni-17--propi onaatt i.
25 88393 ESIMERKKI 7
Fosforyyliklori di a (0,13 ml) lisätään liuokseen, jossa on 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3 -ol-3-onia (2,5 g) 2,3--dihydropyraanissa (10 ml). Annetaan seistä 4 tuntia 18° 5 C:ssa, jonka jälkeen liuos laimennetaan eetterillä, pestään vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja vedellä, kuivataan natriums ui faati11a ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
öljymäinen jäännös puhdistetaan kromatografoimal1 a piihappo-geelillä, eluointiaineena käytetään heksaani/etyyliasetaattia.
10 Näin saadaan puhdas 17/3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-6--metyleeniandrosta-1,4-dien-3-oni (2,66 g).
Saatu C 78,49; H 8,83, kaava C25H34°3 vastaa C 78,53; H 8,90.
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti lähtemällä sopivasta yhdisteestä voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: . .15 17/3 -(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-6-etylideeniandrosta- . -1,4-dien-3-oni; 17/¾ - (tetrahydropyran-2 ' - yyl ioksi)-1 -metyyl i-6-metyleeni--- androsta-1,4-dien-3-oni; 17/3-(tetrahydropyran-2 1 -yyl ioksi)-1 -metyyl i-6-etyl ideeni -V.20 androsta-1,4-dien-3-oni; ' 17/j-(tetrahydropyran-21-yylioksi)-7-metyyli-6-metyleeni- androsta-1,4-dien-3-oni; 1 7/3 - (tetrahydropyran-2 1 -yyl ioksi) -7-metyyl i-6-etylideeni-androsta-1,4-dien-3-oni; .;.25 1 7/3-(tetrahydropyran-2 1-yyl ioksi)-1,7-dimetyyl i-6-mety- ··' 1 eeniandrosta-1,4-dien-3-oni, ja " 17/3-(tetrahydropyran-2'-yylioksi)-1,7-dimetyyli-6-etyli- : deeniandrosta-1,4-dien-3-oni .
26 8 8 3 93 ESIMERKKI 8
Liuokseen, jossa on 6-metyleeniandrosta-1, 4-d i en-1 7^2-oi --3-oni (1,2 g, 4 mmoolia) pyridiinissä (40 ml), lisätään katalyyttinen määrä 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta 5 sekoitetaan ja se jäähdytetään -15°C:seen ja käsitellään kloorisulfonihapolla (1,33 ml, 20 mmoolia), annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen laimennetaan natriumhydroksidi 1iuoksel1 a. Vesipitoinen liuos pestään etyyli eetterillä, hapotetaan 2 N kloori vetyhapolla ja 10 uutetaan metyleenikloridi11 a. Orgaaniset uutteet kuivataan Na2S0^:llä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 0,95 g melko puhdasta 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3 --ol-3-oni-17-sulfaattia.
NMR &p.p.m.: 0,75 (3H, s); 1,05 (3H, s); 4,05 (1H, m); 15 4,85 (2H, m); 5,9 (1H, d); 5,97 (1H, dd); 6,82 (1H, d).
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6- etyleeniandrosta-1,4-dien-17/3 -ol-3-oni-17-sulfaatti; 1 -metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17^/a -ol-3-oni-17-20 -sulfaatti; · Y· 1-metyyli-6-etylideeniandrosta-1,4-dien-17^o -ol-3-oni-- 17-sulfaatti; 7- metyyli-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17^? -ol-3-oni--17-sulfaatti, ja .2 5 7-metyyli-6-etylideeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni- ;; -17-sulfaatti.
ESIMERKKI 9 6-metyleeniandrosta-1,4-dien-17/3-ol-3-oni-17-sulfaatti (1,89 g, 0,005 moolia) liuotetaan 0,5 N etanoliseen NaOH-30 liuokseen (10 ml). Liuos laimennetaan asetonilla. 10 minuutin kuluttua muodostunut natriumsuola kerätään suodatta- 27 8 8 393 maila ja pestään etyylieetteri 11ä.
Saatu C 59,87 %\ H 6,31 X; Na 5,71 %; S 7,94 % kaava ^Q^^NaO^S vastaa C 60,00 %; H 6,25 %; Na 5,75 7»; S 8,00 %.
5 Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavien yhdisteiden natrium suolat: 6-etyl ideeniandrosta-1,4-dien-17/3 -oi - 3- oni-17-sulfaatt i ; 1-metyyl i-6-metyleeniandrosta-1,4-dien-1 7/3 - oi-3-oni -1 7 --sulfaatti, ja 10 1-me tyy I i-6-e tyl i deeni androsta-1 ,4-d i en-1 7/3 -ol-3-oni- - 1 7-sul faatt-i .
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 17-substi-tuoitujen androsta-1,4-dien-onijohdannaisten valmistami-5 seksi, joiden kaava (I) on 0Rr j^y-j I ( D R1 CHR2 15 jossa kumpikin tähteistä R ja R3 on toisistaan riippumatta vety tai C,-C6-alkyyli, R, on vety, halogeeni tai Ci~c6-alkyyli, R2 on vety tai C,-C6-alkyyli, R< on vety tai 20 fluori, Rs on a) vety tai C,-C6-alkyyli, b) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat toisistaan riippumatta C,-C6-alkyyli, halogeeni tai amino, c) asyyliryhmä tai d) hyd-roksisuojaryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävi-25 en suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) dehydrataan kaavan (II) mukainen yhdiste 0RC CS j5 1 crH31 1_1 (TY 0 · ,l'K Γ li 3 Rt CHR2 29 88393 jossa R, R,, R2, R3, R4, ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan (III) mukainen yhdiste 5 0RC CH, 10 - I (III) 0* CHR2 15 jossa R, R2, R3/ R4 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydrohalogenointiaineen kanssa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, on halogeeni ja R, R2, R3, R< ja Rs tarkoittavat samaa kuin 20 edellä, tai c) kaavan (IV) mukainen yhdiste 0RC 25 R R4 30 *IV) • : T ^ s Rl jossa R, R,, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, 35 saatetaan reagoimaan formaldehydilähteen tai kaavan (V) mukaisen aldehydin R'2CHO, jossa R'2 on Ο,-Cj-alkyyli, ja / kaavan (VI) mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa 30 88393 J^>NH (VI) 5 jossa kumpikin R,-ryhmä, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on alempialkyyli, ja kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa voidaan muodostaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola tai saada vapaa kaa-10 van (I) mukainen yhdiste sen suolasta, ja/tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos voidaan haluttaessa erottaa yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan (I) 15 mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste on 6-metyleeniandrosta-l, 4-dien-17j(?-ol-3-oni; 4-kloori-6-metyleeniandrosta-l,4-dien-l7/3-ol-3-oni, tai 6-metyleeniandrosta-l,4-dien-170-ol-3-oni-17-propionaat-20 ti. 25 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användba- ra 17-substituerade androsta-l,4-dien-onderivat med formeln (I) 7 Π °Rr
30 CH T5 R f I 35 <u CHR2 3i 88393 i vilken var och en av resterna R och Rj är oberoende av varandra väte eller C,-C6-alkyl, R, är väte, halogen eller C,-C6-alkyl, R2 är väte eller C,-C6-alkyl, R4 är väte eller fluor, Rs är a) väte eller C,-C6-alkyl, b) fenyl, som är 5 osubstituerad eller substituerad med en eller tvä substi-tuenter, vilka är oberoende av varandra C,-C6-alkyl, halogen eller amino, c) en acylgrupp eller d) en hydro-xiskyddsgrupp, och deras farmaceutiskt godtagbara salter, kannetecknat därav, att man 10 a) dehydrerar en förening med formeln (II) 0RC C<3 I 5 R 15. jH3 I _1 (ID 0 ^ \ R I ll R3 Rt CHR2 20 i vilken R, R,, R2, R}, R,, och R5 betecknar detsamma som ovan, eller b) omsätter en förening med fontein (III) 25 0RC w .5 :3 >.PPV 3; ” rfx ..... : σ chr2 '·/*: 35 i vilken R, R2, R3, R4 och Rs betecknar detsamma som ovan, .···. med ett hydrohalogeneringsmedel för att framställa en 32 88393 förening med formeln (I), i vilken R, är halogen och R, R2, R3, R4 och Rs betecknar detsamma soin ovan, eller c) omsätter en förening med formeln (IV) 5 or5 ” Ä - R1 15. vilken R, R,, R3, R4 och R5 betecknar detsamma som ovan, med en formaldehydkä11a eller med en aldehyd med formeln (V) R'2CHO, i vilken R'2 är C,-C6-alkyl, och med en amin med formeln (VI) eller ett sait därav,
20 J^>NH (VI) i vilken var och en av R,-grupperna, vilka kan vara lika eller olika, är lägalkyl, och man kan omvandla, om sä önskas, en förening med formeln (I) tili en annan fö-25 rening med formeln (I) och/eller, om sä önskas, kan man bilda ett sait av en förening med formeln (I) eller erhälla en fri förening med formeln (I) frlin dess sait, och/eller, om sä önskas, kan man separera en blandning av isomerer av föreningen med formeln (I) tili enskilda 30 isomerer.
2. Förfarande för framställning av en förening med for-raeln (I) angiven i patentkravet 1 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att föreningen 35 är 6-metylenandrosta-l,4-dien-17/3-ol-3-on; 4-klor-6-metylenandrosta-l,4-dien-l7i8-ol-3-on, eller 6-metylenandrosta-l, 4-dien-17j8-ol-3-on-17-propionat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721384A GB8721384D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| GB8721384 | 1987-09-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884088A0 FI884088A0 (fi) | 1988-09-06 |
| FI884088L FI884088L (fi) | 1989-03-12 |
| FI88393B true FI88393B (fi) | 1993-01-29 |
| FI88393C FI88393C (fi) | 1993-05-10 |
Family
ID=10623619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884088A FI88393C (fi) | 1987-09-11 | 1988-09-06 | Foerfarande foer framstaellning av 17-substituerade androsta-1,4-dien-3-onderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4873233A (fi) |
| EP (1) | EP0307135B1 (fi) |
| JP (1) | JP2677626B2 (fi) |
| KR (1) | KR970007948B1 (fi) |
| AT (1) | ATE79629T1 (fi) |
| AU (1) | AU602607B2 (fi) |
| CA (1) | CA1305699C (fi) |
| DE (1) | DE3873862T2 (fi) |
| ES (1) | ES2043834T3 (fi) |
| FI (1) | FI88393C (fi) |
| GB (1) | GB8721384D0 (fi) |
| GR (1) | GR3005961T3 (fi) |
| IL (1) | IL87656A (fi) |
| SU (1) | SU1750431A3 (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| FR2681069B1 (fr) * | 1991-09-06 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'hydrocortisone et nouveaux intermediaires. |
| GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
| GB9217035D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Androst-4-eno(4,5-b)pyrrole derivatives and process for their preparation |
| CA2118317A1 (en) * | 1993-02-18 | 1994-09-01 | Pharmacia S.P.A. | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation |
| DE10104327A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Schering Ag | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JP2005508958A (ja) * | 2001-10-10 | 2005-04-07 | ファルマシア・イタリア・ソシエタ・ペル・アツィオーニ | ステロイド化合物で骨損失を予防及び治療する方法 |
| US7435757B2 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-14 | Schering Ag | 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| US20060211667A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-21 | Eric Marchewitz | Use of pregnane steroid derivatives for enhancing physical performance |
| EP1854465A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Alexander Tobias Teichmann | Use of 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one for treating cancers |
| HUE027440T2 (en) | 2007-11-13 | 2016-10-28 | Curadis Gmbh | C-19 steroids for specific medical applications |
| ES2574933T3 (es) * | 2007-11-13 | 2016-06-23 | Athenion Ag | Esteroides de C-19 para usos cosméticos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929985A (fi) * | ||||
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721384A patent/GB8721384D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-01 ES ES88308104T patent/ES2043834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE8888308104T patent/DE3873862T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-01 AT AT88308104T patent/ATE79629T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-01 EP EP88308104A patent/EP0307135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-02 IL IL87656A patent/IL87656A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 FI FI884088A patent/FI88393C/fi active IP Right Grant
- 1988-09-07 AU AU21979/88A patent/AU602607B2/en not_active Ceased
- 1988-09-08 JP JP63225509A patent/JP2677626B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 SU SU884356448A patent/SU1750431A3/ru active
- 1988-09-09 CA CA000576898A patent/CA1305699C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 KR KR1019880011642A patent/KR970007948B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-12 US US07/242,855 patent/US4873233A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402284T patent/GR3005961T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2677626B2 (ja) | 1997-11-17 |
| SU1750431A3 (ru) | 1992-07-23 |
| US4873233A (en) | 1989-10-10 |
| DE3873862D1 (de) | 1992-09-24 |
| JPH01104096A (ja) | 1989-04-21 |
| IL87656A0 (en) | 1989-02-28 |
| GB8721384D0 (en) | 1987-10-21 |
| FI884088L (fi) | 1989-03-12 |
| AU602607B2 (en) | 1990-10-18 |
| AU2197988A (en) | 1989-03-16 |
| KR970007948B1 (ko) | 1997-05-19 |
| EP0307135B1 (en) | 1992-08-19 |
| GR3005961T3 (fi) | 1993-06-07 |
| ATE79629T1 (de) | 1992-09-15 |
| EP0307135A1 (en) | 1989-03-15 |
| CA1305699C (en) | 1992-07-28 |
| FI88393C (fi) | 1993-05-10 |
| FI884088A0 (fi) | 1988-09-06 |
| KR890005142A (ko) | 1989-05-13 |
| IL87656A (en) | 1993-02-21 |
| ES2043834T3 (es) | 1994-01-01 |
| DE3873862T2 (de) | 1993-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4808616A (en) | 6-substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones | |
| EP0263569B1 (en) | 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation and process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives. | |
| FI88393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17-substituerade androsta-1,4-dien-3-onderivat | |
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0253591B1 (en) | New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| US4840943A (en) | Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation | |
| US4810423A (en) | 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| US4771043A (en) | Steroidic aromatase inhibitors | |
| US5457097A (en) | Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives | |
| HU199157B (en) | Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A. |