KR970005302B1 - 이미다조피린딘 혈소판 활성 인자/히스타민(paf/h₁)길항제 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 이미다조피리딘류, 구체적으로는 특정의 4-치환-1-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)-벤젠 및 -알킬벤젠 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 히스타민(H1) 및 혈소판 활성 인자(PAF)모두에 대한 길항 활성을 지니고 있어서, 알레기르성 비염, 부비강염 및 천식과 같은 기도의 알레르기성 염증 질환 및 아토피성 피부염 및 담미진과 같은 피부의 알레르기성 염증 질환 모두의 치료에 임상적으로 유용하다.
알레르기성 비염의 급성 증세, 예를 들어 재채기, 콧물과 눈물 분비 및 가려움증은 일반적으로 H1-길항제에 의해 양호하게 억제된다. 그러나, 이 H1-길항제는 증가된 혈관 투과성으로 인한 부종 및 혈관 확장에 의해 일어나는 울혈에 대해서는 억제 효과를 거의 발휘하지 못하거나 전혀 발휘하지 못한다. 더우기, H1-길항제는 만성 질환의 알레르기 항원(allergen)에 대한 지연 반응 및 과민 반응을 일으키는 염증성 세포의 축적에 영향을 끼치지 못한다. 여러 유형의 염증성 세포의 활성화에 의해 PAF가 유리된다는 사실과 함께 PAF의 강력한 부종 활성으로 인하여 PAF 길항제는 알레르기성 비염의 히스타민-비의존성 부종 및 염증 증세에 유효할 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물들은 모두 PAF 및 H1-길항제이므로, 만성 알레르기 비염의 모두 주요 증상을 개선하는 잠재력을 가지고 있다.
또한, 히스타민은 천식의 경우 알레르기 항원에 대해서 급성 기관지 협착을 일으키지만, 더 낮은 부위의 기도에서의 염증성 세포의 축적과 관련된 지연 기관지 수축체 반응이나 비특이성 기관지 과민 반응에 거의 영향을 끼치지 않는다. 기관지 수축체 활성과 더불어 상기의 염증성 반응에 PAF가 관여하는 것은 천식 치료에 있어서 PAF/H1 이중 길항제에 대한 잠재적인 역할을 보조한다. 마찬가지로, 항히스타민제가 가려움증 및 발적을 경감시키지만, 염증성 세포의 유입과 관련된 팽진 반응에 대해서 덜 효과적이기 때문에, PAF/H1이중 길항제는 항히스타민제에 비하여 아토피성 피부염 및 담마진과 같은 알레르기성 피부 질환의 치료에서 더 우수할 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물들은 히스타민 및 히스타민-비의존성 염증성 증후가 개재되어 생리병리학적 변화가 야기된 다른 증상의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
본 출원인에 의한 유럽 특허 출원 제0310386호에서, 본 출원인은 특히 2-위치의 치환기가 (2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)페닐기를 포함하는 일련의 디히드로피리딘 PAF 길항제를 개시한 바 있다. 미합중국 특허 제33269424호에는 항히스타민제로서 특정의 아자-디벤조시클로헵텐류가 개시되어 있는데, 이에는 3-아자-5-(4-피페리딜리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐과 그의 4-아자 동족체(5,6-디히드로-11-(4-피페리딜리덴)-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘) 및 그의 7 및 8-클로로 그리고 7, 8 및 9-메틸 유도체들이 있다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Z는 CH=CH 또는 S이며; A는 CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2또는 COCH2이고; B는 직접결합, -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이거나, Z이 CH=CH일 때 B는 결합된 벤젠 고리에 융합된 시클로펜탄 고리를 형성할 수 있으며;
또는(여기에서, R은 H, 할로 또는 C1-C4알킬임)의 융합 고리를 형성하고; n은 0,1 또는 2이며; m은 0 또는 1이다.
상기의 기정의에서, 할로한 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미하고, 탄소수 3 이상의 알킬 및 알곡시기들은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 연결기 A는 비대칭일 때 어느 경우에나 결합될 수 있다. 화합물이 비대칭 중심을 함유하는 경우에는 에난티오머 및 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 이와 같은 이성질체들은 물리적 방법에 의하여, 예를 들어 모화합물 또는 그의 적절한 염이나 유도체를 분별 결정 또는 크로마토그래피시켜서 분리할 수 있다. 본 발명에는 분리 여부에 관계없이 모든 에난티오머들이 포함된다.
제약상 허용되는 염을 일반식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염은 비독성 산부가염을 생성시키는 산으로부터 형성된 것들인데, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 락트산염, 말레산염, 숙신산염 및 타라트라산염들이 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, X는 N이고, Z는 CH=CH이며, Y는 특히 R이 H 또는 Cl인 다음식
4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]-피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)-벤조일)피페리딘이 특히 바람직하다.
m이 0인 본 발명의 화합물은 일반식 (Ⅱ)의 피페리딘 유도체와 일반식(Ⅲ)의 산(또는 그의 활성 유도체)과의 반응을 포함하는 다음의 반응 경로에 의하여 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물들의 반응은 통상의 아미드 커플링 기술을 사용하여 이루어진다. 즉, 디이미드 축합제, 예를 들어 3-(디메틸아미노프로필)-1-에 틸카르보디이미드 또는 N, N'-디시클로헥실카르 보디이미드를 사용하여, 유리하게는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기 및 1-히드록시벤조트리아졸의 존재하에 유기 용매에 용해시킨 반응물을 사용하여 1 공정으로 반응시킨다. 일반적으로 반응을 실온에서 2 내지 24 시간 경과 후에 완결시킨 다음, 통상의 방법, 예를 들어 물로 세척하거나 여과하여 우레아 부산물을 제거하는 용매를 증발시키므로써 생성물을 단리한다. 필요한 경우 결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 생성물을 더욱 정제시킬 수 있다.
다수의 후속 전환 반응을 행할 수 있다. 즉, A가 COCH2인 생성물을 예를 들어 수소화붕소 나트륨으로 환원시키면 A가 CH(OH)CH2인 대응 화합물이 생성된다. N-옥시드(여기에서 M은 1임)는 대응하는 이미다조피리딘(m=0)을 예를 들어 3-클로퍼벤조산을 사용하여 산화시켜서 제조한다.
일반식 (11)의 출발 물질들은 문헌[Engelhardtin j. Med. Chem., 1965, 20
829; Waldvogelin Helvetica Chimica Acta, 1976, 59, 866; 및 미합중국 특허 제3326924호]에 기재된 방법에 의하여 제조한다. 일반식 (Ⅲ)의 출발 물질들은 유럽 특허 제0310386호에 개시된 방법 및 이후에 기재한 방법에 따라서 제조한다.
본 발명 화합물의 H1길항제로서의 활성은 히스타민에 의해 유도된 기니아피그 기관의 수축에 대한 시험관내 수축에 대한 시험관내 억제 활성에 의해 나타낸다. 이 시험은 다음과 같은 방법으로 행한다 :
나선상으로 절단한 기니아 피그 기관 스트립을 인도메타신(2 μM)을 함유하고 연속적으로 15㎖의 기체가 공급되는(95% O2, 5% CO2) 크렙스(Krebs) 완충액(118 mM NaCl, 4.62 mM KCL, 1.16 mM MgSO4, 1.18 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 11mM 글루코오스, 2.5mM CaCl2)을 함유하는 조직조에 장력(2g)하에 현탁시킨다. 45분간의 평형 기간 경과 후에 히스타민 디히드로클로라이드를 최종농도 10-5M로 조직조에 가하고, 생성되는 수축을 규칙적으로 기록한다. 30분 동안의 수축 후, 조직을 완충액으로 세척하여 기준선까지 완전 이완시킨다. 이어서 추가로 히스타민에 의해 수축시키고(30분) 세척한다. 조직을 히스타민으로 세번째 수축시키지만 세척하지는 않는다. 30분간 지속된 수축 후에 제1투여량의 시험화합물을 조직조에 가하여 20분 동안 그 효과를 기록한다. 증가되는 누적 투여량의 화합물을 매 20분 마다 가하여 그 효과를 기록한다. 증가되는 누적 투여량의 화합물을 매 20분 마다 가하여 그 효과를 정량 분석한다. 세번째로 지속된 히스타민 수축을 50% 이완시키는 데에 필요한 화합물의 농도로서 IC50값을 계산한다.
본 발명 화합물의 PAF 길항제로서의 활성은 시험관 내에서 PAF의 혈소판 응집 작용을 억제하는 그의 능력으로 나타낸다. 이 시험은 다음과 같이 행한다 :
혈액 샘플을 토끼로부터 채취하여 0.1 vol(77mM)의 디소듐에틸렌디아민 테트라아세트산에 넣고 샘플을 150 xg에서 15분 동안 원심분리하여 혈소판이 풍부한 플라스마를 얻는다. 플라스마를 2000 xg에서 10분동안 더욱 원심분리하여 혈소판 펠렛을 얻고, 이를 완충액(4 mM KH2PO4, 6 mM Na2HPO4, 100 mM NaCl, 55mM 글로코오스 및 0.1% 소혈청 알부민, pH 7.25)으로 세척한 다음, 마지막으로 완충액에 2×108혈소판/㎖의 농도로 재현착시킨다. 세척된 혈소판을 ADP 제거 시스템(1 mM 크레아티닌 포스페이트, 27U/㎖ 크레아티닌 포스포키나아제 및 10 mM MgCl2), 1 mM CaCl2및 부형제(디메틸술폭시드) 단독 또는 특정의 피검 화합물을 함유하는 부형제의 존재하에, 응집계 중에서 교반하면서 37℃에서 2분 동안 예비 배양한다. C18-PAF를 충분한 농도로 가하여 시험 화합물 부재시의 최대 응집 감응도(10-8내지 10-9M)를 얻고, 용액의 투광율 증가에 따라 혈소판 응집을 측정한다. 이 실험을 시험 화합물의 농도 범위 존재하에서 반복하고, 감응도를 최대치의 50%로 감소시키는 데에 필요한 화합물 농도를 IC50값으로 기록한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 PAF 및 H1이중 길항제로서의 활성은 생쥐에 PAF 또는 히스타민을 피내 주사함으로써 유도되는 피부 혈관 투과성의 증가를 억제하는 생체내 능력으로 나타낸다. 시험 화합물을 시험동물에 경구 투여하거나 정맥내 주사한다. 경구 투여 후 45분 경과 시 또는 정맥 주사 후 10분 경과시에, 각 동물에게 그의 배면 후두부에 히스타민(13.5 nmoles) 또는 PAF(30 pmoles)를 1회 피내 주사한다. 주사 후 즉시, 에반스 블루(Evans Blue) 염료(250 μ1, 6.25mg/㎖)를 정맥내 주사한다. 30분 후 치사량의 펜토바르비톤을 주사하여 동물을 살상시켜 배면 피부를 제거하고, 피내의 청색 염색 부위를 절제한다. 70℃에서 24시간 동안 포름아미드를 사용하여 절제된 피부로부터 염료를 츠츨히야 620 nm에서의 흡광도를 분관계로 기록하여 청색 염색 정도를 측정한다. 비처리 대조군에 비하여 흡광도(청색 염색도)를 50% 감소시키는 화합물의 투여량으로서 ID50을계산한다.
일반식(I)의 화합물들은 치료에 이용하기 위하여 일반적으로 의도한 투여 경로 및 표준화된 제약상의 관습에 따라 선택된 제약상의 담체와 혼합된 형태로 투여될 것이다. 예를 들면, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태, 화합물 단독 또는 부형제와 배합된 캡슐제 또는 오뷸제 형태, 또는 착향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현택액제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 비경구적으로 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사될 수 있다. 비경구 투여에는 예를 들어 혈액에 등장성인 용액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코오스와 같은 물질들을 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다.
알레르기 및 염증의 치유적 또는 예방적 처치를 위하여 인간에게 투여하는 경우, 화합물의 경구 투열향은 일반적으로 평균적인 성인 환자(70kg)에 대해서 1일 2 내지 1000mg의 범위 내일 것이다. 즉, 통상의 성인 환자에 대해서 개별의 정제 또는 캡슐제는 적합한 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 중에 1 내지 500mg의 활성 화합물을 함유할 것이다. 정맥내 투여량은 전형적으로 필요한 1회 투여당 1 내지 10mg의 범위 내일 것이다. 알레르기성 천식 및 비염의 치료를 위해서는 분무기 또는 에어로졸에 의한 흡입 또는 비내 투여가 바람직한 약물 투여 경로일 수 있다. 이 경로에 의한 투여 농도는 요구되는 단일 투여당 0.1 내지 50mg의 범위내일 것이다. 실제로는 내과의사가 개별 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 감응도에 따라 다를 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이지만, 물론 보다 높거나 보다 낮은 투여량 범위를 채택하는 개별 경우가 있을 수 있으며, 이 경우도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 한다.
따라서, 다른 측면에 따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 특히 인간의 알레르기 및 염증 증세의 치료에 의약품으로서 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 이하의 실시예를 참고로 하여 보다 상세하게 예시한다. 화합물의 순도는 머크 키이젤겔(Merck Kieselgel) 60 F254플레이트를 사용하여 박충 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다.1H핵자기 공명스펙트럼은 니코렛(Nicolet) QE-300 또는 브루커(Bruker) AC-300 분광계로 기록하였으며, 모든 경우에 있어서 제안된 구조와 일치하였다. 화학적 이동은 주요 피이크를 나타내는 통상의 약어(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; 및 br, 넓은선)을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 하방 ppm으로 나타낸다.
급성 독성 실험
실시예 1의 화합물인 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-1H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-[(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘헤미히드레이트를 하기 표에 나타난 투여량으로 비글 도그(beagle dog), 마우스 및 랫트 수컷에게 투여하여 급성 독성 실험을 행한 결과, 어떤 실험 동물에서도 급성 독성 징후는 관찰되지 않았다.
4-(8-클로로-5, 5-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-[(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘 헤미히드레이트
디클로로메탄(12㎖)에 용해시킨 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘(224mg, 0.75 mmol) 및 4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조산(190mg, 0.75 mmol)의 용액을 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(102mg, 0.75 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(290mg, 1.5 mmol) 및 4-메틸모르폴린(165μ1; 1.5 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄과 3-4% 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카상 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 합하고 증발시켜 반수화물인 무색 발포체 형태로 표제 화합물(113mg, 27%)을 수득하였다.
CHCINO·0.5 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;71.4, H;5.3, N;12.6%
실측치 : C;71.1, H;5.2, N;12.3%.
실시예 2-6
다음의 실시예들은 실시예 1에 기재한 방법을 사용하여 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘을 적합한 산과 반응시켜서 이하의 표에 기재된 형태로 제조하였다.
실시예 7
4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-[4-[(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘 헤미히드레이트
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘 헤미히드레이트(J. Med. Chem., 1965, 8, 829 참조)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 반수화물로서 무색 발포체 형태로 수득하였다.
CHNO·0.5 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;78.9, H;5.8, N;10.8%
실측치 : C;78.9, H;5.6, N;11.0%.
실시예 8
1-[4-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)벤조일]-4-(10-옥소-9, 10-디히드로-4H-벤조[4, 5]시클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴)피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(10-옥소-9, 10-디히드로-4H-벤조[4, 5]시클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴)피페리딘(Helv. Chim. Acta, 1976, 59 866 참조)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 일수화물로서 무색발포체 형태로 수득하였다.
CHNOS·HO의 원소 분석 :
이론치 : C;70.0, H;5.1, N;10.2%
실측치 : C;70.1, H;5.1, N;10.1%.
실시예 9
4-(8-클로로-5, 5-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일-5-옥시드)벤조일]피페리딘
디클로로메탄(3㎖)에 용해시킨 3-클로로퍼벤조산(50 %; 126mg, 0.37 mmol)의 용액을 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘 헤미히드레이트(200mg, 0.37 mmol)(실시예 1)의 빙냉 교반 용액에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 19시간 동안 교반하고, 추가량의 3-클로로퍼벤조산(25mg)으로 처리하고, 25시간 동안 빙냉하에 더욱 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 + 5% 메탄올 + 0.1-0.5% 포화 암모니아 수용액을 사용하여 잔류물을 실리카상 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 합하고 증발시켜 다음의 H-NMR 스펙트럼을 지닌 무색 유리질 형태로 표제 화합물(44mg, 21%)(융점 176-180℃)을 얻었다.
H-NMR(CDCl)δ=9.03(1H, s), 8.39(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, s), 7.64(2H, d, J=8Hz), 7.37(2H, d, J=8Hz), 6.95-7.25 (6H, m), 3.25-4.15(4H,m), 1.7-3.0(8H, m)
실시예 10
4-(10-히드록시-9, 10-디히드로-4H-벤조[4, 5]시클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일)피페리딘
메탄올(20㎖)에 용해시킨1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]-4-(10-옥소-9, 10-디히드로-4H-벤조[4, 5]시클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴)피페리딘(200mg, 0.38 mmol)(실시예 8) 및 수소화 붕소 나트륨(200mg)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배시키고 유기층을 물로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마하여 이수화물인 무색 발포체 형태의 표제 화합물(70mg, 35%)을 수득하였다.
CHNOS·2HO의 원소 분석 :
이론치 : C;67.5, H;5.6, N;9.9%
실측치 : C;67.9, H;5.4, N;9.6%.
실시예 11
4-(8-클로로-5, 6-디히드로-6-옥소-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-6-옥소-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘(J. Org. Chem., 1990, 55, 3341 참조)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 1.5 당량의 물을 함유하는 무색 검 형태로 수득하였다.
CHCINO·1.5 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;67.0, H;4.9, N;11.9%
실측치 : C;67.2, H;5.2, N;11.4%.
실시예 12
4-(10, 11-디히드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(10, 11-디히드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘(유럽 특허 공개 1989년 제0347123호 참조)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 반수 발포체 형태(248mg, 48%)로 수득하였다.
CHNO·0.5 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;78.5, H;6.0, N;10.8%
실측치 : C;78.4, H;5.9, N;10.7%.
실시예 13
4-(8-클로로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(8-클로로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘(국제 공개 1988년 WO 88/03138호 참조)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 다음의 중량 스펙트럼을 지닌 Rf 0.25(실리카, 용매 시스템 : CH2Cl2, CH3OH, NH4OH; 98: 7: 1)의 무색 검 형태로 수득하였다. M/e, M+=543(CHCINO)
실시예 14
4-(5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘(J. Med. Chem., 1972, 15, 750참조)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 0.67당량의 물을 함유하는 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 융점 243-245℃.
CHNO·0.67 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;75.7, H;5.8, N;13.4%
실측치 : C;75.7, H;5.9, N;13.4%.
실시예 15
4-(8-클로로-5, 6-디히드로-6-히드록시-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 실시예 10에 기재된 바와 같이 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-6-옥소-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘(실시예 11 참조)을 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜서 제조하였다. 표제 화합물은 다음의 질량 스펙트럼을 지닌 Rf 0.30 (실리카, 용매 시스템 : CHCl, CHOH, NHOH; 93: 7: 1)의 무색 검 형태로 수득하였다. M/e, M+=561(CHCINO).
실시예 16
4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[5-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)티엔-2-오일]피페리딘
이 화합물은 4-(2-메틸이미다조 [4, 5-c]피리드-1-일)벤조산 대신에 5-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)티오펜-2-카르복실산 (제조예 8 참조; 185m)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 1.5수화물인 황갈색 발포체(121mg, 38.5%) 형태로 수득하였다.
CHCINOS·1.5 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;64.3, H;5.0, N;12.1%
실측치 : C;64.3, H;4.8, N;12.0%.
실시예 17
4-(8-메틸-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로 -11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(8-메틸-5, 6-디히드로 -11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘(J. Med. Chem., 1991, 34, 457-461 참조; 300mg)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 0.25몰의 디클로로메탄을 함유하는 유리질(270mg, 49.6%) 형태로 수득하였다.
CHNO·0.25 CHCl의 원소 분석 :
이론치 : C;75.2, H;5.8, N;12.8%
실측치 : C;74.8, H;6.0, N;12.7%.
실시예 18
4-(8-클로로-5, 6-디히드로-5-옥소-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘 대신에 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-5-옥소-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)피페리딘(J. Org. Chem., 1990, 55, 3341 참조; 80mg)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물은 황갈색 발포제(60mg, 43.5%)형태로 수득하였다.
Rf 0.08(실리카, 용매 시스템 : CHCOCH, CHOH, NHOH; 80: 20: 1).
m/e, M+=559 (CHCINO).
실시예 19
4-(8-클로로-5, 6-디히드로-5-히드록시-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘
이 화합물은 실시예 10에 기재된 바와 같이 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-5-옥소-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘(실시예 18; 40mg)을 수소화 붕소 나트륨으로 환원시켜서 제조하였다. 표에 화합물을 0.33당량의 에틸 아세테이트를 함유하는 수화물인 황색 발포체(35mg, 87%) 형태로 수득하였다.
CHCINO·HO·0.33 CHO의 원소 분석 :
이론치 : C;67.7, H;5.1, N;11.5%
실측치 : C;67.7, H;5.2, N;11.4%.
제조예 1
4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조산
에탄올(55㎖) 및 물(55㎖)의 혼합물 중의 4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조니트릴(유럽 특허 제0310386호 참조)(12.0g, 51.3 mmol) 및 수산화 나트륨(22.0g, 0.55 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시켜서 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 빙수에 용해시키고 빙초산(33㎖)을 가하였다. 생성된 침전물을 수집하여 물로 세척시키고 70℃ 진공하에서 건조시켜서 다음의 H-NMR 스펙트럼을 지닌 담황색 고체 형태의 표제 화합물(9.1g, 70%)을 수득하였다.
HNMR(DMSO-d), 2.50(3H, s), 7.25(1H, d, J=5Hz), 7.72(2H, d, J=8Hz), 8.16(2H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=5Hz), 8.92(1H, s).
제조예 2
에틸 4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)페닐 아세테이트
a) 에틸 4-아미노페닐아세테이트(17.7g, 0.1 mole) 및 탄산 수소 나트륨(8.4g, 0.1 mole)을 에탄올(200㎖)중에서 교반하였다. 4-클로로-3니트로피리딘(15.9g, 0.1 mole)을 에탄올 (50㎖)중의 용액 상태로 가하고 혼합물을 실온해서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저용적으로까지 증발시킨 다음 에틸 아세테이트(500㎖)에 붓고 물(200㎖)로 용액을 세척하였다. 유기상을 0.5 M 염산으로 추출한 다음 합한 수성 추출물을 2M 수산화 나트륨으로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 수성 에탄올로 재결정시켜서 에틸 4-(3-니트로피리드-4-일아미노)페닐 아세테이트(7.32g)을 수득하였다. 융점 124-126℃. 모액으로부터 8.56g를 추가로 회수하였다.
b) 상기 생성물(15.7g)을 4 기압(60 p.s.i., 4.1 bar)에서 5% 팔라듐/목탄으로 실온에서 3시간 동안 수소화시켰다. 용매를 여과하고 증발시켜서 에틸 4-(3-아미노피리드-4-일아미노)페닐 아세테이트(14.1g)를 수득하였다.
c) 에틸 4-(3-아미노피리드-4-일아미노)페닐 아세테이트(14.1g, 52 mmol), 아세트산(100㎖) 및 아세트산 무수물(100㎖)을 혼합하여 질소 대기하에 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 용액을 증발 건조시키고 10% 탄산 나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄/에탄올로 용리하면서 실리카상 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)페닐 아세테이트(13.6g)을 수득하였다.
제조예 3
4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)페닐아세트산
에탄올 (5㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물에 용해시킨 에틸 4-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)페닐아세데이트(750mg, 2.54 mmol) 및 수산화 나트륨(160mg, 4.0 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 2M 염산으로 산성화시켜서 pH 4-5로 만들고 1-부탄올로 추출하였다. 합한 1-부탄올 추출물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 생성된 고체를 수집하여 헥산으로 세척하고, 건조시켜서 다음의 H-NMR 스펙트럼을 지닌 담황색 고체 형태로 표제 화합물(267mg, 39%)을 수득하였다. 융점 226-230℃.
H-NMR(d-DMSO) δ=8.86(1H, s), 8.23(1H, d, J=8Hz), 7.48(4H, s), 7.15(1H, d, J=8Hz), 3.70(2H, s), 2.42(3H, s).
제조예 4
4-[(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)메틸]벤조산
에틸 4-[(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)메틸]벤조에이트(유럽 특허 공개 제0330327호)를 상기 제조예 3에 기재한 공정에 따라 가수분해하여 무색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였는데, 그대로 실시예 3에서 사용하였다.
제조예 5
5-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)인단-2-카르복실산
(a) 혼합물의 온도를 0℃로 유지하면서 발연 질산(40㎖, 1.5g/㎖)을 교반하에 아세트산 무수물(80㎖)에 적가하였다. 첨가 완료 후 2-시아노인단(11.33g, 79.5 mmol)(J. Chem. Soc.(B), (1969), 1197)을 반응 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하면서 30분에 걸쳐서 교반하에 적가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 다음 얼음 위에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄(4×150㎖)으로 추출하고 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(3×150㎖)DMFH 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜서 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 재결정시켜 황색 고체 형태로 2-시아노-5-L;E,텅;L딘(12.09g, 81%)을 수록하였다. 융점 80-82℃.
(b) 메탄올/디클로로메탄=1:1(200㎖)에 용해시킨 2-시아노-5-니트로인단(11.90g, 63.3 mmol)의 용액을 2기압(30 p.s.i) 20℃에서 10% 팔라듐/목탄(1.2g)으로 5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압하에 농축시켜 5-아미노-2-시아노인단(10.4g)을 수득하고, 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다. 에탄올로 재결정시킨 부분은 핑크색 침상물을 생성하였다. 융점 73-76℃.
(c)4-클로로-3-니트로피리딘(11.46g, 72.3 mmol)을 실온에서 에탄올(150㎖)의 중의 5-아미노-2-시아노인단(10.4g, 65.7 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 과량의 빙냉수성 암모니아에 부었다. 황색 고상물을 여과 제거하고, 고온 에탄올(150㎖)에 부분적으로 침지시키고, 냉각 시키고 다시 여과하여, 2-시아노-5-(3-니트로피리드-4-일아미노)인단(13.61g, 74%)을 수득하였다.
(d) 2-시아노-5-(3-니트로피리드-4-일아미노)인단 (12.46g, 445 mmol)을 메탄올/디클로로메탄=1:1(750㎖)에 현탁시키고, 20℃, 2기압(30p.s.i)에서 10% 팔라듐/목탄(1.25g)으로 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고 여액을 감압하에 농축시켜서 황색 고체 형태로 5-(3-아미노피리드-4-일아미노)-2-시아노인단(12.28g, 대략적인 양)을 수득하였다. 융점 98-100℃.
(e) 5-(3-아미노피리드-4-일아미노)-2-시아노인단(12.28g, 대략 44.5 mmol, 상기 (d)단계에서 제조), 아세트산(70㎖) 및 아세트산 무수물(70㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 1.75시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하여 감압하에 농축시켰다. 잔류하는 갈색 검상 물질을 2M 염산(40㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 2M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 수성층을 염기성화하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올(7:1)로 용리하는 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제시켜서 갈색 검상 물질을 얻고, 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정시켜서 회백색 분말 형태로 2-시아노-5-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)인단(9.67g, 79%)을 수득하였다. 융점 174-176℃.
CHN의 원소 분석 :
이론치 : C;74.4, H;5.1, N;20.4%
실측치 : C;74.4, H;5.2, N;20.7%.
(f) 2-시아노-5-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)인단 (739mg, 2.70 mmol), 50% 수산화 나트륨 수용액 (1㎖) 및 메탄올(6㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 9시간 동안 가열 환류시키고, 냉각하여 얼음에 붓고, 2M 염산을 첨가하여 용액의 pH를 pH 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고 진공 건조시켜서 무색 고체형태로 표제 화합물(426mg, 54%)을 수득하였다. 융점 264-267℃.
CHNO·0.2 HO의 원소 분석 :
이론치 ; C;68.8, H;5.2, N;14.1%
실측치 : C;68.9, H;5.1, N;14.1%.
제조예 6
3-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)벤조산
(a) 에탄올 (150㎖)에 용해시킨 에틸 3-아미노벤조에이트(3.3g, 20mmol) 및 4-클로로-3-니트로피리딘(3.17g, 20mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 빙욕 중에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 빙냉 에탄올로 세척하거 건조시켜서 황색 결정질 고체 형태로 에틸 3-(3-니트로-4-피리딜아미노)벤조에이트 히드로클로라이드(4.17g)을 수득하였다. 융점 210-204℃.
CHNO·HCI의 원소 분석 :
이론치 ; C;51.9, H;4.3, N;13.0%
실측치 : C;52, H;4.4, N;12.9%.
모액을 증발시키고 잔류물을 에탄올로 재결정시켜서 추가로 1.2g의 생성물을 수득하였다.
b) 상기 생성물(5.2g)을 에틸 아세테이트 및 10% 탄산 나트륨 수용액에 분배시키고, 유기층을 물로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시켜서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(300㎖)에 용해시키고 용액을 수소 대기(2.7 기압(40 p.s.i, 2.76 bar)하, 실온에서 5% 팔라듐/목탄의 존재하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켜서, 무색 고체 형태로 에틸 3-(3-아미노-4-피리딜아미노)벤조에이트(4.8g)를 수득하였다. 융점 89-91℃.
c) 아세트산(25㎖) 및 아세트산 무수물 (25㎖)에 용해시킨 상기 생성물(4.8g)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시키고 증발시켰다. 잔류하는 유상물을 물에 붓고 고체 탄산 나트륨으로 염기성화시켜서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 무색 고체 형태로 에틸 3-(2-메틸이미디조[4,5-c]피리드-1-일)벤조에이트(2.9g)를 수득하였다. 융점 120-121℃.
CHNO의 원소 분석 :
이론치 : C;68.3, H;5.3, N;14.9%
실측치 : C;69.1, H;5.4, N;14.8%.
d) 에탄올(10㎖) 중의 상기 생성물(1.0g) 및 2M 수산화 나트륨 수용액(2.2㎖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류하는 수용액을 2M 염산으로 pH 6시까지 중화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 빙냉수 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜서 무색 분말 형태로 0.75 당량의 물을 함유하는 3-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리도-1-일)벤조산(830mg)을 수득하였다. 융점 205-206℃.
CHNO·0.75 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;63.0, H;4.7, N;15.7%
실측치 : C;62.8, H;4.5, N;15.5%.
제조예 7
2-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조산
(a) 에탄올 (150㎖)에 용해시킨 에틸 2-아미노벤조에이트(3.17g, 20mmol) 및 4-클로로-3-니트로피리딘(2.8㎖)의 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하여 에탄올로 세척하고 건조시켜서 황색 결정질 고체 형태로 에틸 2-(3-니트로-4-피리딜아노)벤조에이트 히드로클로라이드(3.9g)을 수득하였다. 융잠 192-205℃.
모액을 증발시키고 잔류물을 에탄올로 재결정시켜서 추가로 1.5g의 생성물을 수득하였다.
b) 상기 생성물(5.3g)을 에틸 아세테이트 및 10% 탄산 나트륨 수용액에 분배시키고, 유기층을 물로 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시켜서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(800㎖)에 용해시키고 용액을 수소 대기(2.7 기압 (40 p.s.i., 2.76 bar))하, 실온에서 5% 팔라듐/목탄의 존재하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켜서, 무색 유상물 형태로 에틸 2-(3-아미노-4-피리딜아미노)벤조에이트(5.1g)를 수득하였다.
c) 아세트산(25㎖) 및 아세트산 무수물 (25㎖)에 용해시킨 상기 생성물(5.0g)의 용액을 4시간 동안 가열 환류시키고 증발시켰다. 잔류하는 유상물을 물에 붓고 고체 탄산 나트륨으로 염기성화시켜서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 무색 결정 형태로 에틸 2-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조에이트(3.20g)를 수득하였다. 융점 125-127℃.
d) 에탄올(10㎖)중의 상기 생성물(1.0g) 및 2M 수산화 나트륨 수용액(2.2㎖)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류하는 수용액을 2M 염산으로 pH 6까지 중화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 빙냉수 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜서 무색 분말 형태로 0.75 당량의 물을 함유하는 2-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)벤조산(760mg)을 수득하였다. 융점 181-183℃.
CHNO·0.75 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;63.0, H;4.7, N;15.7%
실측치 : C;63.4, H;4.8, N;15.8%.
제조예 8
5-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)티오펜-2-카르복실산
a) 에탄올(150㎖)에 용해시킨 2-시아노-5-니트로티오펜(Berichte, 1943, 76B419; 7.3g, 47 mmol)의 용액을 1.4 기압(20 p.s.i; 1.4 bar)하 실온에서 30% 팔라듐/목탄으로 4.5시간 동안 수소화시켰다. 여과시켜서 에탄올 중의 2-아미노-5-시아노티오펜의 용액을 수득하였는데 이를 그대로 사용하였다.
b) 에탄올에 용해시킨 상기 생성물(5.8g), 47 mmol)의 용액을 암실에서 질소 대기하에 4-클로로-3-니트로피리딘(8.89g, 56 mmol)과 함께 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100㎖) 및 트리에틸아민(13㎖, 94 mmol)을 가한 다음 실리카(50g)를 가하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 컬럼에 가하여 처음에는 디클로로메탄으로 용리시킨 다음 디클로로메탄 + 10% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 분획물을 함유하는 생성물을 증발시키고 암적색 고체를 에탄올(100㎖)에 현탁시키고 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 고상물을 여과 제거하고 진공하에 건조시켜서 4-(5-시아노티엔-2-일)아미노-3-니트로피리딘(6.1g, 52%)를 수득하였다.
CHNOS ·0.75 HO의 원소 분석 :
이론치 : C;48.77, H;2.46, N;22.75%
실측치 : C;48.77, H;2.42, N;23.37%.
c) 상기 생성물을 1.4 기압(20 p.s.l; 1.4 bar)하 실온에서 30% 팔라듐/목탄으로 4시간 동안 수소화시켰다.
여과시키고 용매를 증발시켜서 3-아미노-4-(5-시아노티엔-2-일)아미노피리딘(5.35g, 100%)을 수독하였는데, 이를 제조예 2C에 기재한 공정에 따라 폐환 단계에 그대로 사용하여 2-시아노-5-(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)티오펜(2.25g, 46%)을 수독하였다.
H NMR (CDCl), δ=9.10(1H, S), 8.53(1H, d, J=6Hz), 7.75(1H, d,
J=4Hz), 7.26(1H, d, J=6Hz), 7.20(1H, d, J=4Hz), 2.62(3H, s).
d) 에탄올 (23㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물에 용해시킨 2-시아노-5(2-메틸이미다조[4, 5-c]피리드-1-일)티오펜(2.7g, 11 mmol) 및 수산화 나트륨(1.76g, 44 mmol)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 2N염산으로 pH 6으로 조정하고 반응물을 물로 500㎖까지 희석시켰다. 용액을 동일 용적의 2개 부분으로 나누고 각 부분을 처음에는 물, 다음에는 메탄올 및 물(1:1)로 용리시키면서 XAD-2 이온 교환수지 컬럼(350g)을 통과시켰다. 분획물을 함유하는 생성물을 합하여 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 끓는 이소프로필 알콜에 용해시켜 여과하고 용매를 진공하에 증발시킨 후 톨루엔과 함께 공비시켜서 표제 화합물(1.8g, 63%)을 수득하였다.
H NMR(DMSO d), δ=8.91(1H, s), 8.36(1H, d, J=5.5Hz), 7.79 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=6Hz) 7.40 (1H, d, J=6Hz), 2.55(3H, s).
Claims (9)
- 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Z는 CH=CH 또는 S이며; A는 CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2또는 COCH2이고; B는 직접결합, -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-이거나, Z이 CH=CH일 때 B는 결합 된 벤젠 고리에 융합된 시클로펜탄 고리를 형성할 수 있으며;Y는(여기에서, R은 H, 할로 또는 C1-C4알킬임)의 융합 고리를 형성하고; n은 0, 1 또는 2이며; m은 0 또는 1이다.
- 제1항에 있어서, X는 N이고, Z는 CH=CH이며,Y는의 융합벤젠 고리를 형성하는 화합물.
- 제2항에 있어서, B는 직접결합 또는 CH2인 화합물.
- 제3항에 있어서, n은 0이고, m은 0인 화합물.
- 제4항에 있어서, R은 C1이고, B는 직접결합이며, A는 CH2CH2인 화합물.
- 4-(8-클로로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리드-11-일리덴)-1-[4-(2-메틸이미다조[4,5-c]피리드-1-일)벤조일]피페리딘인 화합물.
- 하기 일반식 (Ⅱ)의 피페리딘 유도체를 하기 일반식 (Ⅲ)의 산 또는 그의 활성 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 제1항에서 청구한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.상기 식에서, X,Y,Z,A,B 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 알레르기성 염증 치료용 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 추가로 산화시키는 공정을 포함하는 m =1인 제1항에서 청구한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19961203 Patent event code: PE09021S01D |
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| G160 | Decision to publish patent application | ||
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Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19970312 |
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Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19970624 |
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