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KR960003377B1 - 개량된 인터페론 요법 - Google Patents

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KR960003377B1
KR960003377B1 KR1019880700794A KR880700794A KR960003377B1 KR 960003377 B1 KR960003377 B1 KR 960003377B1 KR 1019880700794 A KR1019880700794 A KR 1019880700794A KR 880700794 A KR880700794 A KR 880700794A KR 960003377 B1 KR960003377 B1 KR 960003377B1
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텍사스 에이엔드엠 유니버시티 씨스템
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Abstract

내용 없음.

Description

개량된 인터페론 요법
본 발명은 일반적으로 낮은경우 투여량으로 인터페론을 사용하여 온혈척추동물에 면역-병적인 병인으로 생긴 질병의 개량된 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 분명한 과활성이나 저활성의 면역시스템 기능을 특징으로 하는 면역-내성 질병으로 이환된 온혈척추동물에서의 질병-교정성 면역응답을 상승시키기 위하여 낮은경우 투여량으로 인터페론을 사용하는 것에 관한다.
“인터페론(interferon)”은 최소한 이러한 물질을 만드는 동물의 종에서 항비루스성, 항증식성 및 면역변조와 같은 여러가지 생물학적 활성도를 가지는 것으로 알려진 한그룹의 척추동물 당단백질과 단백질로 일반적으로 이해되는 용어이다.
인터페론에 대한 다음의 정의는 인터페론의 정돈된 명명법을 위한 시스템을 고안하기 위하여 소집된 국제회의에서 용인되었다 : “인터페론으로서 품질을 높이기 위한 한인자는 RNA와 단백질의 둘모두의 합성을 포함하는 세포대사 과정을 통하여 최소한 상동성 세포에서 비루스 비특이성, 항비루스 활성도를 나타내는 단백질이어야 한다.” Journal of Interferon Research, 1, pp, vi(1980). 본 발명의 기술에서 여기에 사용된 “인터페론”은 이정의를 가지는 것으로 간주한다.
Isaacs와 Lindeman에 의해서 처음으로 인터페론이 기술된 이래 [Proc. Roy. Xoc. London(Ser.B), Vol. 147, pp. 258 et seq.(1957) 및 미국특허 제3,699,222호 참조], 인터페론이 전세계적으로 집중적인 연구의 대상이 되었다. 문헌은 인터페론, 이의 제시된 분자특성, 이의 임상학적 사용 및 이의 항종양, 항비루스 및 면역시스템 활성도의 제시된 메카니즘과 관련되는 간행물로 가득차 있다.
인터페론과 이의 특성 및 용도와 관련된 연구의 강도 및 파괴적인 태생 때문에, 인터페론 형태의 분류와 같이 이러한 문제에서 균일성이 실질적으로 결여되어 있다. 또한 임상학적 효력을 얻는데 있어서도 인터페론의 작용방식과 관련되는 이론이 많이 있고 때로는 반대이론도 있다.
비록 조류 태생의 세포(병아리 요막 세포)에서 태생적으로 했다 하더라도, 인터페론 생성물이 포유동물, 양서류, 조류 및 파충류를 비롯한 모든류의 척추동물의 세포에서 관찰되었다. 척추동물 세포에 의한 인터페론 생성은 좀처럼 자발적은 아니지만 종종 비루스, 핵산(비루스 태생은 물론 합성 폴리뉴클레오티드를 포함하는), 지방다당류 및 여러가지 항원과 유사분열 물질을 포함하는 여러가지 물질로 세포(생체내 또는 생체외)를 처리하여 용이하게 “얻는다.”
인터페론은 일반적으로 물질을 생성하는 동물세포의 종(예로 인간, 쥐과동물 또는 소), 관련된 세포의 형태(예로, 백혈구, 임파아구, 섬유아세포), 때로는 인터페론 제조용으로 책임있는 유발물질의 형태(예로 비루스, 면역성)의 용어로서 일컬어진다. 인터페론은 형태 Ⅰ이나 형태 Ⅱ와 같은 유발방식에 따라서 몇몇 연구가들이 막연히 분류하였으며, 형태 Ⅰ의 류는 비루스와 핵산으로 유발된 인터페론으로 이해되고 형태 Ⅱ는 항원과 유사분열 물질에 의한 유발을 통한 임파액 운동으로서 생성된 물질을 포함한다. 더욱 최근에는 인터페론에 대해 정연한 명명법 시스템을 고안하는 국제회의에서 향원의 특성을 기준으로 한 형태로 인터페론을 분류하였다. 이러한 최근의 분류에서 부호 알파(α), 베타(β) 및 감마(γ)는 각각 백혈구, 섬유아세포 및 형태 Ⅱ(면역성)의 인터페론의 앞의 지칭에 상응하도록 사용되었다. 알파와 베타 인터페론은 통상적으로 산-안정성이고 형태Ⅰ 인터페론이라 부르는 것에 상응하고 ; 감마 인터페론은 통상적으로 산-안정성이고 형태 Ⅱ 인터페론이라 부르는 것에 상응한다. 이 국제회의의 명명법의 제안은 사람과 쥐의 인터페론에만 적용된다. Journal of Interferon Research, 1 pp, vi(1980).
이의 초기의 사용에서 인터페론은 항비루스제로서 배타적으로 사용되었고 현재까지의 대부분의 성공적인 임상적 요법 적용은 비루스 또는 비루스 관련된 질병상태의 치료에 적용되었다. 그러나 분명해진 것은 외인성의 인터페론은 때때로 여러가지 전이성 질병의 억제나 차도에 효과를 줄수 있었다는 것이다. 항비루스 및 항증식 요법제로서의 인터페론의 현재의 임상적 실험의 개략은 다음에 포함되어 있다. Interferon : In Vivo and Clinical Studies, Volume 4, Eds : N. B. Finter and R. K. Oldham, Academic Press, New York, 1985.
본 발명을 위한 임상약제의 선택은 다량의 인체 연층 백혈구의 수거와 정제, 비루스로 유발 그리고 배양 배지로부터의 단리를 포함하는 방법으로 “대량-생산된” 인체 백혈구 인터페론이다.
위에 거론한 연구에서 인터페론은 예로 근육내 및 피부내와 같은 비경구식으로 투여하였으며, 몇가지 성공적인 국소적 및 비내용로로 보고되었다. 이것은 조제품 그리고 심지어 고도로 정제된 단리물에든 “오염물”에 기인하는 실질적인 부작용 때문에 좀처럼 정맥내 투여는 되지 않았다.
위에서 거론한것 같이, 자기-면역-병리학적 기준을 가지는 광범위한 질병에 대한 인터페론의 치료학적 효과의 평가를 목적으로 하는 중요한 연구노력이 있었다. 출원인은 미국특허 출원 제415,525호(현재는 미국특허 제4,462,985호)에서 인터페론의 성공적인 경구식 투여에 관한 본인의 첫번째 보고서 이전에, 인터페론의 경구식 투여로 강하게 제시되는 본 기술분야에는 인식이 없었다. 인터페론이 상부 소화관의 소화조건에서 생존불가능하다고 일반적으로 믿었다.
출원인의 비정형의 포유동물종의 인터페론의 경구식 투여를 통하여 얻을 수 있는 면역치료학적 유익성을 개시한 이래, 출원인은 경구로 투여된 인터페론의 효능조사를 계속하였다. 1985년 2월 5일 허여된 미국특허 제4,497,795에서 출원인은 소와 돼지종의 식용과 주입 효율을 자극하기 위하여 경구식이나 또는 정맥내로 통해 투여된 인터페론의 용도를 기술하고 청구범위로 정한 바 있다. 더욱 최근에는 출원인은 현재 계류중인 미국특허출원에서 온혈척추동물에서 식물 효능과 식물 이용성을 증가시키고 운반열(shipping fever)의 방지 및 치료 그리고 백신 효능의 증대를 위하여 제중 1b당 약 5IU 이하의 투여량으로 인터페론을 사용하는 용도를 기술하였다.
인체 알파-인터페론은 1985년 2월 이래 텍사스에서 가축용으로 텍사스, Stafford의 Immunomodulator Laboratories, Inc.(“IML”)에서 Agriferon
Figure kpo00001
라는 상표로 시판되고 있다. 이 제품은 생장과 식물효율을 촉진하고 비루스의 호흡성 감염의 방지 또는 치료를 위하여 소에 경구투여용으로 판매된다. IML은 1986년에는 말용으로 알파-인터페론 제품을 판매하기 시작하였다. 이 두제품은 모두 미국특허 제4,462,985호의 특허로 판매된다.
일당 체중의 1b당 5IU 이하의 양으로 경구 및/또는 인두점막에 접촉되는 인터페론은 분명한 과기능성이나 저기능성 면역시스템 기능의 특징이 있는 면역-내성 질병상태로 괴로움을 당하는 척추동물에서 질병-교정성 면역응답을 상승시키는데 일치되는 효능이 있다. 본 발명에 따른 치료로서 종양성질병, 과알레르기성, 면역-내성 또는 면역-쇠약성 비루스 감염 그리고 만성의 조직변질 염증의 특성이 있는 자기면역 질환의 차도에 효과가 있는 것으로 나타났다.
본 발명에서 사용하도록 선택되는 임상약제는 다량의 인체 연층백혈구의 수거와 정제, 비루스로 인터페론 생성물의 유도 및 배양배지의 단리를 포함하는 방법으로 “대량-생산된” 인체 백혈구 인터페론(인체알파-인터페론)이다. (다음의 “인체 알파-인터페론의 제조”를 참조). 또한 본 발명에 따라서 사용하기에 적합한 것은 재조합 DNA 기술로 제조되고 현재 사람의 모발 세포백혈병 치료용(비경구용)으로 FDA의 승인을 받고 Schering-Plough(Intron
Figure kpo00002
) Hoffmann-LaRoche(Roferon
Figure kpo00003
)가 시판하는 인체 알파-인터페론이다. 이러한 재조합 인터페론 제품은 조합으로 사용될 때 특별히 유효한 것으로 믿어진다. 또한 감마 인터페론은 재조합 기술로 제조되고 현재는 Genentech 및 기타 사에 의해서 임상 시험중에 있다. 섬유아세포 인터페론(베타-인터페론)은 1984년 7월 31일 허여된 본 출원인의 미국특허 제4,462,985호에서 실시예 1에 따라서 제조할 수 있으며 그 개시물을 여기에 참고로 삽입하여 나타낸다.
사람과 쥐에서 얻는 인터페론은 국제단위(International Unit)(“IU”)의 용어로서 본 기술분야에서 정량화되어 있다. 여기서 사용하는것 같이, 인터페론의 “단위(unit)”　(“IU”와 구별될)는 검사로서 측정될때, 도전 비루스의 혈소판수의 2분의 1을 억제하는 인터페론 함유 물질의 희석의 역을 의미하고, 도전 비루스는 낭포 구내염 비루스(“VSV”)이다. 인터페론의 이렇게 정량화한 “단위”는 “IU”로 표시된 인터페론의 양의 약 10분의 1이 되는 것으로 통상적으로 발견된다. 환언하면, 본 발명을 정의하는 목적으로 1단위 0.1IU가 된다.
본 발명은 인터페론으로 면역-내성의 질병상태를 치료하는 개량된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 온혈척추동물의 질병, 특별히는 질병격퇴의 응답의 부족에 의해서 및/또는 만성 조직변질 염증상태 또는 다른 신체적 복잡성을 일으키는 분명하게 잘못된 면역응답에 의해서 분명해지는것 같이 많은 종의 면역시스템이 취급하기에 곤란한, 어떤 질병을 치료하는 것을 목적으로 한다. 이러한 질병을 치료하기 위해 인터페론을 사용하는 것을 목적으로 하는 중요한 연구노력이 있었지만, 비록 전체적으로 적극적이라 보고된 결과는 일치성이 없었다. 본인의 가장 최근의 연구노력의 견지에서 이러한 불일치성에 대한 주요이유는 초기연구자들이 최적 투여량과 인터페론 투여경로의 결성에 실패했기 때문이다.
본 발명은 인터페론 질병의 부적합한 면역응답과 지속성을 특징으로 하고 그리고 조직 변질성 염증조건과 관련된 신체적 표현을 일으키는 분명한 과기능성 면역응답을 특징으로 하는-면역 병리학적 기준을 가지는 질병의 치료에 지속적으로 유효한 치료학적 약제로서 사용할 수 있다는 본 출원인의 발견에 근거한 것이다. 출원인은 인터페론이 일당 체중 1b당 약 0.01 내지 약 5IU의 양으로 경구식 및 인두점막과 접촉하는 인터페론이 많은 온혈 척추동물의 면역시스템이 유효하게 응답하지 않는 질병의 치료에 지속적으로 유효하다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라서 치료한 질병조건은 만성조직 변질성 염증상태를 특징으로 하는 분명한 자기면역 질환을 포함한다. 이러한 특징이 있는 질병은 다발 경화증, 유루머티스 관절염, 구내염 및 낭창 에리데마토수스를 포함한다. 본 발명에 따른 이러한 질병의 치료는 전술한 동물의 경구 및 인두의 점막에 인터페론의 전술한 투여량의 접촉을 촉진시키기에 적합한 투약형태로서 일당 약 0.01 내지 5IU로서 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 인터페론의 투약량을 일당 체중당 1b당 0.1 내지 약 4.0IU 더욱 바람직하게는 0.5 내지 약 1.5IU가 된다. 조직배양에 의하거나 또는 재조합 DNA 기술에 의해서 얻는 알파 인터페론이 본 발명에 따른 바람직한 치료약제가 된다. 알파인터페론은 단독으로 투여하거나 또는 베타인터페론이나 감마인터페론과 함께 투여할 수 있다.
인터페론이 인체 또는 동물이 받은 치료의 구강 및 인두점막에서 투약형태인 인터페론이 최대로 접촉할 수 있도록 저용된 투약형태로 투약되어야함은 중요하다. 상기 점막과의 인터페론의 접촉은 구강 또는 인두 공동에서의 치료제 체류시간을 최대화하므로써 증가될 수 있다. 따라서 최선의 결과는 환자가 일정시간동안 구강내에 전술한 인터페론제를 물고 있도록 요청되는때에 달성될 수 있는 것처럼 보인다. 인터페론이 구강 및 인두점막과 접촉하게되고 나중에 치료될 환자와 동물의 림프샘과 접촉하게됨은 의심한바 없이 면역 치료학적인 인터페론양을 투약하는 가장 효율적인 방법인 것이다.
본 발명에 따른 치료에 응답되는 또다른 질병상태는 종양성 질병이다. 따라서 상기 처방에 따른 인터페론의 투약은 그자체로 혹은 다른 약 또는 처방과 함께 악성, 임파종, 멜라노마(melanoma), 메소더리오마(mesothelioma), 버키트림포마(Burkitt lymphoma) 및 나소파린젤(nasopharyngeal) 암 및 다른 종양성 질병과 같은 암의 퇴치에 효과를 발휘하는데 도움이 되고 있으며 특히 비루스성 병인이 아닌가 의심이 되거나 그와 같은 병인인 것으로 밝혀진 환자 또는 표본에 효과가 있다. 이제까지 관찰된 결과를 기초하여 설명된 바의 치료방법은 Hodgkin's 질병 및 백혈병의 퇴치에 효과가 있는 것으로 확신된다.
본 발명에 따른 치료에 응답되는 다른 질병상태는 예를 들어 인체, 조류, 돼지, 개 및 고양이종에서와 같은 비루스 원인의 감염성 질병이다. 특히 치료에 대한 끊임없는 저항을 갖는 비루스감염은 감염된 환자의 구강 및 인두점막에 낮은 분량으로 접촉되는 인터페론에 극적인 반응을 나타내었다. 개의 바버비루스 및 개의 포진비루스 감염된 개를 치료하기 위해 본 발명을 사용하므로서 유익한 결과가 획득되었다. 또한 고양이 백혈병 및 고양이 감염 복막염은 본 발명에 따라 알파인터페론 및 베타인터페론으로 치료함에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 치료에 현격할만한 응답을 보인 인체비루스 감염의 예는 인체 리노비루스(통상의 감기), 허피스 심플렉스 Ⅰ 비루스(cold sore) 및 인체 파포비루스(warts)이다. 이제까지의 치료 결과를 기초하여 구강과 인두점막에 낮은 분량의 인터페론을 접촉시킴은 AIDS와 원인성 행위물질로서 허피스 심플렉스 Ⅱ 비루스를 갖는 질병상태에 효과적인 치료를 제공할 것이다.
비루스성 미오카디티스(viral myocarditis)의 상태를 겪고 있는 환자는 본 발명에 따른 치료에 호의적으로 응답하였다. Warts는 본 발명에 따른 치료를 시작한 후에 6내지 8구간내에 자주 확산시키었다.
낮은 분량의 인터페론을 접촉시킴에 반응이 있는 또다른 병인은 아쓰마(asthma)와 같은 알레르기성 상태이다.
본 발명에 따라 치료를 받은 환자에 의해 주목된 한가지 “부수적인 효과”로는 개선된 피수색이라할 것이다. 따라서 체중에 대하여 하루에 약 0.01 내지 5IU/b 분량의 인터페론을 투약시킴은 특정하여 acne를 치료하는데 효과적이며 인체의 피부색을 개선시키는데 효과적이다.
또한 낮은 분량의 인터페론으로 구강에 접촉시키므로써 면역시스템을 자극시킴은 박테리아 감염과 싸우도록 신체를 보조하는 것으로 확신된다. 본 발명 자체에 따라 항생물질과 결합하여 치료함은 항생물질저항 미생물질의 감염을 퇴치하는데 특히 효과적이다.
본 발명에 따른 인터페론 투약은 질병상태의 증상이 가라앉을 때까지 계속되는 것이 바람직하다. 이는 예를 들어 인체의 리노비투스가 병원인 물질인데 대하여 하루의 기단으로부터 종균성 질병의 치료에 대해 6달까지인 기간까지가 될 것이다.
유 루마티스 관절염 환자는 본 발명에 따른 치료를 시작하여 2 내지 10일 이내 고통이 없게된다. 그러나 이같은 질병치료는 약 3달까지 인터페론의 투약으로 처리되는 것이 바람직하다.
인터페론을 매일 투약함은 한번으로 투약되기도 하나 여러번에 걸린 투약요법으로 나누어 투약되는 것이 바람직하다. 예를 들어 주 또는 달마다 하루에서 3일까지의 엇갈리도록 하는 요법이 계속하여 매일 치료하는것 대신하여 사용될 수도 있다.
인터페론은 액체(용액) 또는 고체투약 형태로 본 발명에 따라 투약될 수 있다. 따라서 인터페론은 혈청의 안정량(무게가 1-6%)을 함유하는 완충된 용액으로 용해되어 투약될 수 있다. 본발명에 따라 투약된 인터페론 캐리어로 적합한 완충된 용액의 예는 다음과 같이 하여 준비된 인산염 완충된 염수이다.
인산염 완충의 염수(PBS)로 농축된(20X)용액은 1,000ml의 용액을 만들도록 충분한 수용액속에 다음의 반응물을 용해시키므로써 준비된다 ; 염화나트륨 160그램, 염화칼륨 4.0그램, 인산염 나트륨 4.0그램 그리고 선택적으로 페놀적색분말 0.4그램, 이와 같이 하여 만들어진 용액은 15파운드 압력에서 15분동안 소독남비에 의해 소독되며, 사용되기 이전에 농축액에 수용액을 추가시키므로써 묽게 된다.
인터페론은 베이스로서 완충된 인터페론 악성용액을 사용하고 칼로리성 또는 비칼로리성 감미료, 맛오일 및 의약적 허용가능 계면활성제 또는 분산제를 추가시키므로써 맛을 갖거나 맛을 갖지 않는 시럽으로 공식화될 수 있다.
또한 본 발명에 의해 구강내에서 씹거나 씹지 않고도 타액과 접촉하므로써 용해되도록 적용되는 마름모꼴과 같은 고체 투약형태로 인터페론을 제공하는 것이 가능하다. 이같은 단일 투약형태는 구강 및 인두점막과 접촉하기 위해 구강내에서 용해되어 약 1-1500IU의 인터페론을 방출시키도록 공식화된다. 따라서 본 발명에 따른 인터페론의 단일 투약형태는 씹을 수 있는 비타민과 같이 압축된 정제를 형성시키기 위하여 종래 기술에 의해 준비될 수 있다. 마찬가지로 인터페론은 전분 베이스의 겔형성으로 일원화되어 용해되므로써 구강내에 있게되는때 구강점막과 접촉을 위해 인터페론을 방출시키는 마름모꼴을 형성시키도록 할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 인터페론의 고체의 단위 투약형태는 공지의 투약 형식화 기술을 사용하여 준비될 수 있다. 이같은 형식화의 pH는 약 4-8.5인 범위이며, 물론 이같은 단위 투약 형성화로 처리함에 있어서는 인터페론을 추가시킨 후 약 섭씨 50° 이상으로 투약형태 형성화를 가열시키는 것을 피하여야 한다.
[인체 알파-인터페론의 조제]
인체 알파-인터페론은 보통 칸텔 과정(Cantell Procedure)으로 불리는 하기의 과정을 통하여 조제될 수 있다. 과정을 인체 백혈구 팩(packs)으로 시작하며 이경우 텍사스 홉스턴의 걸프연안지방 혈액센터로부터 얻어졌다. 이를 팩내의 연층(buffy coat)는 원심분리병속에 모아져 0.83% 암모늄 클로라이드로 희석되었다. 이 혼합물이 15분간 간헐적으로 흔들어주면서 배양되고 다른 20분 동안 200rpm에서 원심분리 되었다. 부유물은 폐기되고 세포 펠릿(cell pellets)이 살균 인산염 완충된 염수(sterile phosphate buffered salin(PBS)으로 다시 현탁되었다. 이 혼합물을 암모늄 클로라이드로 희석하고 원심분리했다. 부유물은 다시 폐기되고 남은 세포 펠릿이 KC 바이오로지컬(KC Biological)로부터 얻을 수 있는 최소 필수배양기(Minimal Essential Medium : MEM)같은 조직배양기 최소량으로 재현탁되었다. 세포농축은 코울트 계수기(Coulter counter)로 판정되었다.
인터페론 유발은 유리 혹은 플라스틱병에서 발생했다. 유발배지(induction medium)을 TEM, 75mM Hepes(Calbiochem에서 구입가능함), 75mM 트리신(Sigma Chemical Co에서 구입할 수 있음), 인체 감마혈청(human agamma serum(18mg/ml), 및 젠타마이신 슐페이트(gentamycin sulfate)(M.A. Bioproducts ; 50mcg/ml)를 함유한다. 이 세포들이 밀리리터 당약인 5백만-천만개의 최종 세포농도로 유발 베셀(induction vessels)에 첨가된다. 유발베셀이 37℃의 온수탕내에서 유지되고 인터페론 알파가 격발제로 첨가되었다.
두시간 후, 센다이 비루스(sendai virus)가 유발혼합물이 첨가된다. 이는 알파인터페론이 백혈구에 의해 부유물에 발생되게 만든다. 12-18시간의 배양시간 후 유발혼합물이 원심분리되고 세포들이 폐기되고 부유물들이 정화된다.
조인터페론(crude interferon)은 아이스 박스내에서 10° 이하로 냉각된다. 5분자 포라시움 티오시아네이트(five molar potassium thiocyanate)가 첨가되어 최종농도 0.5M이 얻어졌다. 이 용액이 15분간 저어지고 이때 이의 pH는 염삼을 가함에 의해 3.3으로 낮추어졌다. 이 혼합물이 30분간 2800rpm에서 원심분리되고 부유물은 폐기되었다.
이후 펠릿들이 95% 에탄올에 다시 현탁되고 15분간 저었다. 이 현탁액이 20분간 2800rpm에서 원심분리한 후 펠릿을 폐기된다.
이때 부유물의 pH는 소디움하이드로 옥시드를 사용하여 5.8로 조절된다. 펠릿이 폐기된다. 부유물의 pH를 소디움하이드로 옥시드로 8로 조절한다. 이 용액을 10분간 젓고 20분간 2800rpm에서 원심분리한 후 부유물을 폐기한다. 필렛이 0.1M 소디움포스페이트 완충액에서 0.5M 포타시움티오시아네이트로 재현탁된다. 이 현탁액을 4℃에서 저어준다.
다음 현탁액을 20분간 2800rpm의 원심분리하고 필렛은 폐기한다. 부유물의 pH를 염산으로 5.3으로 조절한다. 10분간 젓고 원심분리한 후 부유물의 pH를 염산으로 2.8로 조절한 후 20분간 또 젓는다. 이 혼합물을 2800rpm으로 원심분리하여 나온 필렛은 정제된 인체 알파-인터페론이다.
이 필렛을 pH 8.0을 가지는 0.1M 소디움포스페이트 완충액에서 0.5M 포라시움티아시안테이트로 재현탁한다. 이를 4℃에서 PBS에다 PBS를 두번 바꾸면서 투석한다. 이후 이혼합물이 원심분리되고 침전물은 폐기한다. 나머지 정제된 알파인터페론이 0.2 미크론 필터로 여과함에 의해 무균상태로 한다. 인체 알파-인터페론을 Texas, Stafford의 Immuno Modulators Laboratories, Inc에서 이 방식으로 제조하여 가축용으로 Agriferon
Figure kpo00004
과 말에 사용하는 Equiferon
Figure kpo00005
으로 팔고 있다.
당해 분야의 전문가들에게 공지된 다른 과정도 인체 알파-인터페론과 인체 감마-인터페론 같은 인터페론을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들어 미국특허 제4,376,821호와 제4,460,685호는 인체 감마-인터페론을 제조하는 방법을 발표하고 있다. 소과동물 아섬유세포(beta)인터페론을 만드는 방법은 본 출원인의 미국특허 제4,462,985호에서 발표되었다.
[임상적 연구]
하기의 표 1-4는 1985년 11월의 137마리의 개와 고양이에 대해 구두로 한수의사에 의한 인터페론 관리의 임상적 결과를 요약한 것이다. 연구는 인체 알파-인터페론과 소과동물 베타-인터페론 둘다로 실시되었다. 표 1-4는 고양이과 동물의 백혈병 비루스와 관련된 질병 혹은 개와 동물의 파보바이러스는 질병(parvovirus disease)를 가진 애완동물의 생존 비율을 비교한다. 각 타입의 인터페론으로 여러수의 애완동물들이 치료되었다 ; 소과동물 베타인터페론이 78마리의 동물에 주어졌고 인체 알파-인터페론이 59마리의 동물에 주어졌다.
소과동물 베타-인터페론은 소과동물 태아의 신장(BFX)의 융합성 단일층의 플라스크에서 제조되었다. 배양 부유물은 BFK 세포의 블루우텅 바이러스 유발(bluetongue virus induction)후 24시간 수확되었다. 부유물은 pH2.0 완충액내에서 24시간 투석되고 인터페론 분석전에 또다른 24시간 동안 PBS(pH7.4)속에서 투석되었다. 소과동물 베타인터페론의 분석과 특성표시 과정은 본질적으로 Rosenquist와 Loan, American Journal of Veterinary Research, 28 ; 619-628, 1967에서 기술한 바와 같다. 인터페론 역가의 “단위”은 기준 배양액에서의 수와 비교했을 때 VSV 혈소판수의 감소를 구비하는 희석율의 역수로 표시된다. 이 방법에 의해 제조된 BFK 세포배양 인터페론을 밀리리터당 7,000 단위의 평균역가(titer)를 가졌다. 개는 CPV 질병 진단후 하루에 적어도 3번, 일회 5-10ml씩 소과동물 베타-인터페론을 투여했다. 고양이과 백혈병 바이러스에 대해 ELISA에 의해 양성이고 질병의 임상적 징후를 나타내는 고양이에게는 5일간 매일 2-3번씩 몸무게 101b당 1ml씩 투여했다. 5일이 경과한 후 이 고양이들을 적어도 다른 5일 동안 다시 치료했다.
인체 알파인터페론은 텍사스 휴스턴의 IML, Inc로부터 얻었다. 캐이스들은 6x10IU/ml에서 1ot A026으로 처리되었다. 인체 알파인터페론의 1ot A026은 독수리의 최소 필수배양기(MEM)에서 1 : 150으로 희석되고 원료 용액으로 사용되었다. 이 용액으로부터 1ml가 치료를 위해 MEM 1리터로 1 : 1000으로 더 희석된다. 보통의 일회 투약 인체 알파인터페론의 량은 CPV 질병의 진단이 확정된 후 매일 적어도 3번 몸무게 1b당 4IU으로 한다. 고양이과 동물 백혈병에 대해 고양이는 소과 동물 베타-인터페론에 대해 보고된 바와 같이 인체 알파-인터페론으로 매일 2-3회씩 치료했다.
소과동물 베타-인터페론으로 치료했을 때보다 알파-인터페론을 투여했을 때 고양이과 동물 백혈병 바이러스에 대한 진단과 처방후 훨씬 많은(p＜0.05) 고양이들이 6달과 12달 이상 살아 남았다. 개들에게 소과동물 베타-인터페론을 투여했을 때 개가 CPV 질병에서 살아남은 비율(69%)보다 알파-인터페론을 투여했을 때 훨씬 많은(p＜0.05) 개가 살아 남았다(92%).
[표 1]
FeLV에 대해서 양성인 임상학적으로 아픈 고양이로부터의 생존데이타의 요약
Figure kpo00006
분자=살아있는 수 ; 분모=치료한 수.
* 인체 알파-IFN를 맞은 고양이는 소의 IFN을 주입한 고양이 보다 치료후 6 및 12개월에서 현저하게(p＜0.5) 높은 생존율을 가졌다. 중요성은 Chi Square 시험으로 측정하였다.
[표 2]
FeLV에 대해서 양성이고 임상학적으로 아픈 고양이의 생존 %
Figure kpo00007
분자=살아있는 수 ; 분모=치료한 수.
* 인체 알파-IFN를 주입한 고양이는 소의 IFN을 주입한 고양이보다 치료후 6 및 12개월에서 현저히(p＜0.05) 높은 생존율을 가졌다. 중요성은 Chi Square 시험으로 측정하였다.
[표 3]
수의에 의해 소의 인터페론이나 인체 알파-인터페론으로 치료한 CPV 질병의 응답
Figure kpo00008
인체 알파-인터페론으로 치료한 개는 소의 IFN으로 치료한 개와 비교하여 현저히(p＜0.05) 높은 생존율을 가졌다. 그룹간의 중요성은 Chi Square 시험으로 측정하였다.
[표 4]
CPV 질병에 대한 치료일수
Figure kpo00009
* 생존한 개에 대해서만 계산함.
** 평균 치료일수의 표준편차.
[새로 태어난 개의 개포진 비루스 도전]
생후 1주일 이하의 개의 개포진 비루스 감염은 변함없이 치명적이었지만 오래된 강아지는 통상적으로 생존하였다. 인터페론은 많은 종의 비루스성 감염을 치료하는데 성공적으로 사용되었다. 이러한 연구는 개포진 비루스(CHV)로 접종한 강아지에서의 인터페론의 효능을 검사하는데 실시되었다.
다섯마리의 새끼를 밴 암컷을 USDA의 면허있는 공급자로부터 취하여 텍사스, Canyon의 USDA가 공인한 연구소에 가두었다. 강아지가 새끼를 낳은후 이들을 텍사스의 Amarillo에 있는 Texas A＆M University Veterinary Medical Diagnostic Laboratory(TVMDL)의 Dr. Richard Mock로부터 수득한 발병성 CHV의 6.3log 10단위로 접종하였다. 인체 알파-인터페론(HAI) 또는 위약을 CHV접종된 강아지의 생존율을 증가시키려는 의도의 치료로서 경구로 강아지에 주입하였다. 각 리터를 기준당 치료한 동물로 분류하였다. 각 리터에 대한 방법과 계획은 아래와 같이 토의한다. 모든 죽은 동물은 텍사스, Amarillo의 TVMDL에서 부검하였다.
[리터 1 :]
아홉(9)마리의 강아지를 태어난 그날에 CHV 경구로 접종하였다. 인터페론을 6-10(1X)로 주입하고 또는 60-100단위(10X)의 투여량으로 10회 주입하였다. 세마리의 강아지에는 0.5ml의 위약을 넣고 3마리의 강아지는 0.5ml의 HAI(1X)를 넣고 그리고 3마리의 강아지는 7일간(만일 이들이 이정도로 오래 살아 있으면) 하루에 두번씩 경구로 HAI의 10X 농도로 0.5ml를 넣었다. 3마리의 기준은 CHV 접종후, 5, 6 및 8일에 죽었다. HAI(1X)를 주입한 3마리의 강아지는 CHV 접종후, 7.7 및 9일간 살았고 그리고 10X의 HAI를 주입한 3마리의 강아지는 6, 7 및 7일간 살았다.
HAI(1X)를 주입한 강아지는 기준보다 평균 1.3일 더 오래 살았지만 더오랜 생존시간은 통계적으로 중요치 않았다. 보다 높은 투여량인 HAI(10X)는 낮은 투여량보다 생존의 유익성을 제공치 않았지만 대신에 보다 높은 투여량을 주입한 강아지는 평균적으로 하루일찍 죽었다.
[리터 2 :]
여덟(8)마리의 강아지를 생후 2일에 경구로 CHV를 접종하였다. 인터페론은 6-10단위(1X), 또는 10배의 투여량(10X) 또는 10분의 1 투여량(1/10X)로 주입하였다. 모든 인터페론은 PBS에서 희석한 후, 경구로 주입하였다. 두마리(2)의 강아지를 0.5ml PBS를 주입하고 2마리는 1/10의 농도로 HAI 0.5ml로 주입하고 2마리는 HAI(1X)를 주입하고 그리고 2마리는 HAI의 10X의 농도로 주입하였다. 모든 치료는 CHV 접종전 1일에 시작하여 5일간 하루 2번씩 경구로 주입하였다. 2마리의 기준은 CHV 접종후 1 및 9일에 죽었고 그리고 HAI 치료한(1/10 투여량, 전량투여량, 10X 투여량) 강아지는 CHV 접종후 각각 8 및 9, 5 및 9, 8 및 8일에 죽었다.
어떤 투여량에서 치료로부터의 유익성은 보이지 않았다. CHV 접종후 1일내에 기준 강아지의 죽음은 아마도 CHV 접종에 관련되지 않았다.
[리터 3 :]
아홉(9)마리의 강아지를 생후 3일에 경구로 CHV를 접종하였다. 두마리의 강아지는 0.5ml PBS로 주입하고 2마리는 0.5ml HAI(1X)로 주입하고 2마리는 1/10투여량의 HAI를 주입하고 그리고 3마리는 Schering-Plough에서 취한 재조합 인체 알파-인터페론 2IU를 주입하였다. 모든 치료는 CHV 접종전에 2일에 시작하여 5일간 하루 두번씩 경구로 주입하였다. 한마리의 기준 강아지는 CHV 접종후 14일에 죽었고, 한마리는 CHV 접종후 19일에 부검할때까지 살았다. HAI의 1/10 투여량을 주입한 강아지는 CHV 접종후 8일과 13일에 죽었다. 재조합 인체 알파-인터페론을 주입한 단 한마리의 강아지만이 죽었고(CHV 후 12일에) ; 다른 2마리의 강아지는 CHV 접종후 19일에 부검할때까지 살았다.
생후 3일에 접종한 이러한 강아지는 압도적인 CHV 감염을 나타내지 않았다(2마리의 기준중 1마리만이 죽었다). HAI의 1/10은 어느 강아지는 보호받지 않았지만 HAI(1X)로 치료한 둘모두는 살아남았다.
[리터 4 :]
열네(14)마리의 강아지를 생후 2일에 CHV로 경구로 접종하였다. 일곱(7)마리의 강아지에 PBS를 주입하고 7마리는 CHV 접종후 2일에 시작하여 7일간(만일 이정도로 오래살면) 하루에 두번씩 경구로 HAI(2X)를 주입하였다. 7마리의 기준은 CHV 접종후 1, 5, 7, 8, 8, 9 및 9일에 죽었다. HAI(1X)로 치료한 강아지중 한마리는 살았고 다른 6마리는 CHV 접종후 1, 6, 8, 9, 9 및 12일에 죽었다. CHV 접종후 1일에만 2마리의 강아지가 죽은 것도 아마도 CHV 접종에 무관하였다.
한마리의 HAI(1X)로 치료한 강아지는 마지막 살아남은 기준 이상으로 3일간 살았고 한마리의 HAI(1X)로 치료한 강아지는 어떤 치료한 기준 강아지 이상으로 2주일간(부검할때까지) 살았다. 인터페론으로 치료한 강아지의 평균생존 시간은 기준의 생존시간보다 길었지만 현저하지는 않았다.
[리터 5 :]
여섯(6)마리의 강아지를 생후 2일에 CHV로 경구로 접종하였다. 세(3)마리의 강아지에 PBS를 주입하고 3마리는 CHV 접종후 5일에 시작하여 하루에 한번씩 경구로 HAI(1X)를 주입하였다. 3마리의 기준은 CHV 접종후 6, 6 및 7일에 죽었다. HAI(1X)로 치료한 강아지용 한마리는 살았고(부검할때까지) 다른것은 CHV 접종후 8일과 9일에 죽었다.
모든 인터페론 치료한 강아지는 어떤 기준 강아지보다 더 오래 살았다. HAI(1X)의 치료는 CHV 접종후 5일까지 시작하지 않았지만 아직도 생존은 현저히(p＜0.05) 연장되었다.
요약하면, 평균적으로 일체 알파인터페론으로 치료한 강아지는 더오랜 생존기간을 가졌고 개의 포진 비루스 도전후에 리터메이트(littermate)에 비교하여 생존율을 증가시켰다. 전체의 7마리 강아지(1마리는 기준이고 6마리는 인터페론 치료한)는 정상적인 치명적 CHV 접종에도 살았다. 이 데이타는 아래의 표 5에 요약한다.
[표 5]
개의 포진 비루스 데이타의 요약
Figure kpo00010
* 죽은 개들의 생존시간 ; 살아있는 강아지는 계산치 않았다.
** CHV 접종후 1일에만 살아있는 한마리의 강아지를 포함한다.
[코의 태양에 의한 피부염의 치료]
세경우의 코의 태양피부염(collie nose)은 경구 및 국소치료(20단위/ml로 2-3ml)로서 체중 1b당 1단위의 인체 알파-인터페론 치료후 깨끗해졌다.
[개의 낭창 에리데마토수스의 치료]
개의 낭창 에리데마토수스로 진단된 두경우를 인체 알파-인터페론 치료로서 치료하였다. 2년생의 Lhasa apso 숫놈을 복부와 표비에 3피부과학 병변에 대한 1년간 프레드니솔론으로 치료하였다. 편평한 반짝이는 병변을 개가 계속적으로 핥게 하였다. 경구로 인체 알파-인터페론 치료한(5일간 일당 체중 1b당 1단위, 다음에 1주일후 5일간 치료를 반복하였다). 1주일내에, 2병변은 완전히 치료되었고 그리고 제3병변은 그 본래의 크기의 1/2로 감소되었다. 4주일내에 병변은 모두 완전히 치료되었고 그리고 모든 요법을 중단하였다. 1년후에 피부병변이 다시 나타났지만 인터페론치료를 반복한 후 신속히 치료되었다. 피부병변은 지난 1-개월간 다시 나타나지 않았다.
6년생의 난소절제한 암컷 친후아후아(chihuahua)잡종을 복부에 거미모양(대략 4cm×2cm)의 피부병변을 가졌다. 이 병변은 편평하고 반짝이고 가려웠다. 프레드니솔론으로 6주간 치료로서 완전히 치료되었다. 다음 여름에 병변은 다시 나타났고 경구로 인체 알파-인터페론을 체중 1b당 약 1단위로 5일간 매일 치료하였다. 5일내에 병변은 본래 크기의 1/3로 감소되었고 10일내에 완전히 사라졌다. 이 병변은 지난해에는 다시 나타나지 않았다.
[고양이 감염성 복막염의 치료]
표 6은 개업한 수의가 고양이 감염성 복막염(FIP)로 진단한 17경구를 나타낸다. 인체 알파-인터페론(IFN) 치료는 소의 베타-IFN으로 치료한것 보다 현저히 더 큰 생존율을 나타내었다.
[표 6]
FIP로 진단된 임상학적으로 아픈 고양이의 생존
Figure kpo00011
인체 알파-인터페론을 주입한 고양이는 소의 베타-IFN로 주입한 고양이보다 현저히(p=0.0574) 큰 생존율을 가졌다.
[외생적 인체 알파-인터페론을 인체 치료]
심한 유 루마티스 관절염, 다발성경화, 천식, 여드름, 악성 임파종 내피종 및 아프타성구내염 환자의 치료에 인체 알파-인터페론을 사용했다. 치료법은 매일 환자체중의 1b당 0.7IU씩 아침에 한번 저녁에 한번, 두번씩 구강을 통해 투여하는 것으로 했다. 알파 인터페론 투여와 관련된 미열 혹은 식욕감퇴를 호소하는 환자는 하나도 없었다. 인터페론이 약 1-20ml의 액체량으로 일회 투약이 실시될 수 있도록 하는 농도를 가지는 완충된 용액으로 투여되었다. 각 환자는 일반적으로 인터페론 용액을 최대 약 일분까지의 상당한 시간동안 압축에 머금었다. 이 시간후 용액을 환자의 입으로 삼키거나 뱉어내었다.
유 루마티스 관절염으로 고생하는 두 환자가 치료되었다-44세의 백인남자와 44세의 백인여자 남성환자는 7일내에 고통이 없었고 여성환자는 10일만에 고통이 없었다. 이들 둘다 총 21일간 구강을 통한 인터페론 치료를 계속했고 무증후성으로 남게되었다.
치료된 관절염 상태의 재발은 만일 본 발명에 따른 치료가 약 3개월간 이상 계속된다면 최소화될 수 있다.
다발성 경화로 시달리고 있고 로스앤젤스의 시립 호프병원에서 강한 신경학적 작업을 하는 30세의 백인 여성 간호원이 21일동안 본 발명에 따른 치료를 받았다. 이 환자는 지난 9달 동안 그녀의 신경학적 증후의 재발을 가지지 않았다.
악성임파종을 가진 것으로 진단된 42세의 백인남성이 암울한 결과로 화학요법을 끝내고 가망이 없는 것으로 생각되었다. 이 사람을 구강인터페론으로 3주간 치료하였다. 치료를 시작한 6개월후 질병이 없어져 그의 종양학자에게서 풀려난다.
82세의 백인여성은 내피종을 가진 것으로 진단되었다. 현재로는 이 질병에 대한 효과적인 치료법이 없고 오직 9달의 평균 살아있는 비율이 예견될 뿐이다. 인체 알파-인터페론으로 이 여자를 치료하는 동안 다량의 삼출 때문에 흉강천자술(thoracentesis)을 했다. 그렇지 않았으면 환자가 활동할 수 있었고 43개월간 살아 남았다.
아프타성 구내염을 가진 32세의 동양여성이 본 발명에 따른 인체 알파-인터페론으로 두주간 치료했다. 치료가 완료된 이래 지난 6달동안 궤양이 재발이 없었다.
BKC는 29세의 백인여성이고 KKJ는 20세의 백인여성이다. 그녀들의 월경주기때 여드름-형태의 피부결함으로 시달리고 있었다. 이 여자들의 월경주기전 3일동안 몸무게의 1b당 약 1단위로 구강으로 인체 알파-인터페론을 주었을 때 피부결함의 수와 강도를 감소시켰다.
[소과의 알파-인터페론으로 인체의 혹을 치료]
38살 먹은 백인 여성이 그녀의 오른손 장지에 개의 사마귀를 가졌다. 9개월 후에 치료가 시도되었고, 액체 니트로겐이 피부과 전문의사에 의해 적용되었다. 치료후에는 손가락에 있는 단하나의 사마귀만이 없어졌다. 세개의 사마귀는 큰 사마귀 영역을 발생시키도록 합체되었으며, 대략 평방 12밀리미터를 획득하였다. 구강의 소과 알파인터페론 치료가 6일간 계속하여 매일 6ml의 투과량으로 시작되었다. 알파인터페론의 집중은 30 유닛/ml이었으며 감염성 소과 리노트라취티스 비루스로 감염된 소의 코 분비물로부터 획득되었다. 모든 사마귀는 첫번째 인터페론을 투여한 6주내에 완전히 없어졌다.
[인터페론 투약 형성화]
(1) 정제
인터페론을 담고있는 전분 겔 베이스의 정제가 150 그램의 자당, 550ml 인산염 완충의 염수 그리고 250 그램의 미국특허 제4,465,702호에서 설명된 바와 같은 냉수 용융성 전분을 혼합시키고 이같은 혼합물을 약 75℃의 온도로 휘저음과 함께 가열시키며, 다음에 250IU/ml의 농도로 인체의 알파 인터페론을 담고있는 인산염 완충의 염수 PBS 물과 같은 덩어리 50ml내로 섞으므로써 준비된다.
상기 혼합물은 대략 5-10 그램의 여러부분으로 형성되며, 각각이 건조상태에서 전분 캔디 겔-형의 견고함을 유지하도록 된다. 이에 의해 제조된 정제는 환자에게 이것만을 또는 다른 것과 혼합하여 투약될 수 있다. 환자는 구강 점막과 접촉하기 위해 인터페론 성분을 방출하도록 완전히 용해될때까지 구강내에서 정제를 보유하도록 지시된다.
(2) 씹을 수 있는 비타민
씹을 수 있는 비타민 형성화는 미국특허 제3,857,939호의 설명에 따라 씹을 수 있는 각각의 비타민 정제내에서 약 1 내지 1500 유닛의 인터페론을 제공하기에 충분한 양으로 인터페론 용액을 갖는 정제로 만들기 이전에 하나 또는 둘이상의 성분을 코팅하므로써 준비된다.
(3) 양치질약
양치질약은 PBS 850ml, 글리세린 100ml, 포도당 50그램 그리고 약 15 내지 25까지의 HLB와 인터페론 PBS 용액 50ml(농도 120IU, ml)의 맛이 있고 의약적으로 허용가능한 계면활성제/분산제 30ml로 사전 혼합된 맛오일 0.3ml 혼합물을 혼합시키므로써 준비된다. 형성화는 20ml 1회분마다 약 120IU 농도의 인터페론을 포함한다. 환자는 약 15초 내지 1분가량동안 동 양치질 약으로 양치질하여 구강내에 20ml 체적의 양치질 약을 보유하도록 요청된다.
(4) 시럽
인터페론은 시럽 한수푼(tablespoon)마다 인체 인터페론 약 1 내지 1500IU를 갖는 시럽형성화를 담고 있는 한인터페론을 제공하기에 충분한 양으로 상업적 감기시럽 형성화에 가해진다.
(5) 거품이 이는 정제
의약적으로 허용가능한 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 구연산과 같은 유기산, 정제마다 약 1 내지 1500 유닛의 인터페론을 제공하기에 충분한 양인 인체 인터페론(이를 위해 적절한 유기 또는 각기 캐리어상에서 퍼뜨려지는 것이 바람직하다)으로 구성되며, 윤활제 및 바인더와 같은 적절한 정제 부형제를 더욱더 포함하는 인터페론 단위 투약형태로 압축된다. 압축된 정제는 물과 접촉하자마자 결과의 완충된 용액으로 인터페론을 방출시키기 위해 거품을 일며 활기를 갖게된다. 인터페론 투여는 인터페론 투여를 필요로 하는 환자의 구강의 인두점막과 접촉하기 위해 용액내에서 용이하게 이용가능하다.

Claims (13)

  1. 사람을 제외한 항온 척추동물에 있어서 면역조절, 항바이러스 또는 항-종양 효과를 얻기 위해 동물 체중의 0.01 내지 5IU/1b(약 0.022 내지 11IU/kg)의 양으로 사람을 제외한 척추동물의 구강과 인두점막에 인터페론을 접촉시키는 것으로 구성된 인터페론의 이용방법.
  2. 제1항에 있어서, 주입된 인터페론이 사람 알파인터페론 또는 사람 베타 인터페론인 것을 특징으로 하는 인터페론의 이용방법.
  3. 제2항에 있어서, 사람을 제외한 항온 척추동물에게 인터페론이 매일 0.1 내지 4.0IU/Ib(약 0.22 내지 8.8IU/kg)의 양으로 주입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 알파-인터페론이 사람을 제외한 항온 척추동물의 질병이 무증후성이 될때까지 매일 0.5 내지 1.5IU/Ib(약 1.1 내지 3.3IU/kg)의 양으로 환자에게 주입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 매일 0.5 내지 1.5IU/Ib(약 1.1 내지 3.3IU/kg)의 양으로 사람을 제외한 항온 척추동물에게 사람 인터페론 수용액을 주입시키고, 인터페론 용액은 사람을 제외한 항온 척추동물의 구강점막과 인터페론이 접할 수 있도록 충분한 시간동안 사람을 제외한 항온 척추동물의 입에 체류시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 면역치료요법적 반응을 촉진시키기 위해 사람을 제외한 항온 척추동물의 구강과 인두점막에 인터페론을 접촉시키는데 있어서, 인터페론을 동물체중의 0.01 내지 5IU/Ib(약 0.022 내지 11IU/kg)를 제공할 수 있도록 각 단위약량으로 제조되고 이때 구강내에 타액과 접촉하는 동안 용해되기에 적합한 합당정제형으로 만든 것을 특징으로 하는 개량된 면역치료 요법적 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서, 사람-알파-인터페론 또는 사람-베타-인터페론이 1 내지 1500IU을 포함하는 합당정제형으로 된 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  8. 제7항에 있어서, 고형 제제는 압착정체형으로 만든 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  9. 과기능 또는 저기능 면역시스템 기능장애가 있는 사람을 제외한 온혈 척추동물에게 인터페론을 주입하여 동물의 면역기능을 조절하는 방법에 있어서, 제약학적 수용체와 환자체중의 0.01 내지 5IU(약 0.22 내지 11IU/kg)인터페론으로 구성된 인터페론 성분물을 동물의 구강내에 삽입하고 동물의 구강과 인두점막에 제형내의 인터페론과의 접촉을 촉진시키기 위해 구강내에 제형을 체류시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 치료방법.
  10. 제9항에 있어서, 인터페론이 알파-인터페론인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 인터페론 제제형이 동물 체중 1b당 알파-인터페론 0.1 내지 4.0IU(약 0.22 내지 8.8IU/kg)으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 인터페론 제제형이 동물 체중 1b당 알파-인터페론 0.5 내지 1.5IU(약 1.1 내지 3.3IU/kg)으로 구성되고 이 제형은 사람을 제외한 온혈 척추동물에게 매일 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 사람을 제외한 온혈 척추동물의 볼에 이용될 수 있는 고형 조제제에 약물 제조용으로 인터페론을 사용하는데 있어서, 고형 조제제는 사람을 제외한 온혈 척추동물 구강의 타액과 접촉시 용해되어 사람을 제외한 온혈 척추동물의, 면역치료요법적 반응을 촉진시킬 수 있도록 사람을 제외한 온혈 척추동물의 구강과 인두점막에 쉽게 인터페론이 접할 수 있도록 하며, 고형제제는 구강과 인두점막과 접촉시 사람을 제외한 온혈 척추동물 체중 1b당 인터페론이 0.01 내지 5IU(약 0.22 내지 11IU/kg)이 되도록 인터페론과 제약학적 수용체로 구성된 것을 특징으로 하는 인터페론 이용방법.
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