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KR950014004B1 - 신규한 알킬렌디암모늄디클라부라네이트 유도체 그들의 제조방법 및 그 용도 - Google Patents

신규한 알킬렌디암모늄디클라부라네이트 유도체 그들의 제조방법 및 그 용도 Download PDF

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KR950014004B1
KR950014004B1 KR1019920019186A KR920019186A KR950014004B1 KR 950014004 B1 KR950014004 B1 KR 950014004B1 KR 1019920019186 A KR1019920019186 A KR 1019920019186A KR 920019186 A KR920019186 A KR 920019186A KR 950014004 B1 KR950014004 B1 KR 950014004B1
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레크, 토바르나 파마세브츠키 인 케미크니 이즈델코프, 디. 디., 류블야나
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
신규한 알킬렌디암모늄디클라부라네이트 유도체 그들의 제조방법 및 그 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 제약산업분야에 있어서 신규한 알킬렌디암모늄디클라부라네이트 유도체, 그들의 제조방법 및 클라부란산 또는 클라부란산칼륨과 같은 그들의 약제학적으로 허용가능한 알칼리염의 제조를 위하여 중간체로서 이용하는 용도에 관한 것이다.
클라부란산(clavulanic acid)은, (2R, 5R, Z)-3-(2-하이드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이싸이클로-[3, 2, 0]헵탄-2-카르본산으로 명령되며, 하기와 같은 구조를 갖는 공지의 화합물이다.
이 화합물과 같이 그들의 염이나 에스테르화합물들은 베타-락타메이즈의 억제제로서 작용을 하는데, 즉 그들은 그람양성 및 그람음성 미생물에 의해 산생된 베타-락타메이즈를 억제한다.
그런 까닭에 클라부란산 및 그의 염은 베타-락탐항생제의 불활성화를 억제하기 위한 갈렌제제로 사용되고 있다. 상업적인 제제로 클라부란산의 안정한 칼륨염(클라부란산 그 자체는 아주 불안정하다)과 아목시실린 트리하이드레이트가 조합하여 포함된 것이 있다.
클라부란산은 S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 및 Streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804와 같은 스트렙토 마이세테스(streptomycetes) 스트레인에 속하는 여러 미생물로부터 발효방법에 의해 얻어진다. 클라부란산 및 그의 염은 최초로 영국특허명세서 GB1,508,977에 기재되어 있다. 그러나 여기에 기재되어 있는 클라부란산의 제조방법은 시간소비형이고 여러 클로마토그라피 방법을 채택하므로서 비교적 어려운 정제공정을 거치고 있다. 클라부란산의 염은 음이온 교환수지에 발효액의 여액중에 존재하는 클라부라네이트 음이온을 결합시키고, 다음 전해질로 클라부라네이트 음이온을 석출시킨후, 얻어진 석출물을 탈염하고, 다음 탈염된 용액을 다시 음이온 교환수지를 통과시키고, 다음 전해질을 사용하여 클로마토그라피법으로 석출시키고, 반복하여 얻어진 석출물을 탈염시키고 용매를 제거함으로써 얻어진다.
이러한 방법은 클로마토그라피법에 따른 컬럼을 준비하여 사용해야 하므로 상당한 시설 투자경비가 소요되고, 부가적으로 대량생산공정으로의 적용은 제악이 따른다.
이러한 공지방법의 큰 결점으로는 이들 대부분의 공정을 클라부란산이 불안정한 상태로 되는 수용성매질중에서 행한다는 사실이다.
GB 1,543,563에는 개량된 발효공정이 기재되어 있는바, 매질의 pH값을 6.3 내지 6.7범위내로 유지한 결과 바람직한 목적물질의 수율을 증가시킬 수 있었다는 것이며, 클라부란산 칼륨과 같은 클라부란산의 염을 이중교환(double exchange)방법에 따라 클라부란산 리튬으로부터 얻는 방법이다.
EP-0-026044에 기재된 클라부란산 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 따르면, 교환수지 방법의 채택으로 정제시 엄격한 조건을 크게 완화시킬 수 있었으며, 이 방법은 클라부란산의 3급 부틸아민염, 바람직하게는 그의 아세톤용매화합물형태의 화합물을 제조함에 기초를 두고있다. 클라부란산의 3급부틸아민염을 영국특허 1,508,977에 기재된 방법에 따라 제조된 조클라부란산을 함유한 추출액, 특히 에틸아세네이트 추출액을 아세톤과 같은 유기용매중에서 3급부틸아민으로 처리하여 제조한후, 다음 분리된 클라부란산의 3급 부틸아민염을 클라부란산 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전화시킴으로써 제조하는 것이다.
본 발명의 목적은, 클라부란산 산생미생물을 발효한후 유기용매중에서 공지의 방법으로 얻은 추출농축액으로부터 분리하여 고수율 고순도로 목적물질을 얻는 것으로, 새롭고 간단한 방법으로 클라부란산 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것으로, 여기에서 클라부란산은 조(組) 형태의 것을 말한다.
이와같은 목적은 유기용매중 조클라부란산의 용액을 얻을 수 있는 용매추출이전 일본공개특허 제80-162993호중에 기재된 스트렙토마이세스 속 P6621 FERM P 2804의 클라부란산 산생 미생물을 발효한후 발효액을 통상의 방법으로 처리하여 성취될 수 있다.
추출을 위한 적당한 용매는 에틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤 또는 부탄올이며 바람직하기로는 에틸아세테이트가 좋다.
그다음 유기상을 물로 세척하고 조 클라부란산 농도가 적어도 1리터당 2g이 될때까지 증발농축하고, 잔사의 물량이 1리터당 6g이하가 되도록 한다. 에틸아세테이트 추출액과 같은 유기용매중 얻어진 추출액을 활성탄으로 처리하여 색상물질을 제거한다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 추출액을 하기 구조식(Ⅱ)의 치환된 알킬렌 디아민으로 처리하여
여기에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소원자 1-8을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹, 알킬그룹이 메틸 또는 에틸그룹이고 아릴그룹이 페닐그룹으로, 메틸, 메톡시, 니트로 또는 할로(클로로 또는 브로모) 그룹에 의해서 치환된 페닐이며, 알킬체인중에 α-위치 또는 β-위치에 아릴그룹이 있는 아릴알킬그룹, 탄소원자 2-4를 갖는 하이드록실 알킬그룹, 탄소원자 1-4를 갖는 N-알킬 또는 N, N-디알킬그룹으로 치환된 탄소원자 2-4를 갖는 아미노알킬그룹, 또는 R1과 R2또는 R3와 R4가 함께 독립적으로 3-6개의 메틸렌 그룹을 갖는 사이클릭알킬렌링이고, 이들 그룹중의 하나가 산소 또는 황 또는 아미노그룹에 의하여 치환될 수 있으며, R5는 수소원자 또는 메틸그룹이며, n은 1-3의 정수이다.
하기 구조식(Ⅰ)의 알킬렌디암모늄디클라부라네이트를 얻는다.
여기에서, 치환정의는 전기와 같다. 이들염은 신규한 것이고, 문헌상에 기재된바 없다.
이 반응은 R1과 R3가 에틸 또는 이소푸로필 그룹이고, R2와 R4가 수소원자이고 n이 1인 중간정도의 길이의 알킬 체인을 갖는 N, N'-디이소푸로필에틸렌디암모늄클라부라네이트를 얻는다.
알킬렌디아민염기는 그대로 또는 고체형태로, 아세톤 또는 에틸아세테이트와 같은 유기용매중 용해된 용액상태로 사용될 수 있다.
클라부란산의 염의 제조를 위해서는 적어도 1몰이상의 선택된 알킬렌디아민을 사용하여야 한다.
N, N'-디이소푸로필에틸렌디암모늄 디클라부라네이트와 같은 구조식(Ⅰ)의 클라부란산(1 : 2)의 바람직한 염은 클라부란산이 거의 유리상태 또는 모든 불순물이 없는 상태로 얻어질 수 있는 상태에서 분리될 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 클라부란산의 바람직한 염은 아주 고순도로 재결정에 의한 정제가 필요없을 정도로 안정한 결정성 염이다.
그들은 순수한 클라부란산 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 클라부란산 칼륨의 제조를 위한 중간체로서 유용한데, 약제학적으로 허용가능한 알카리금속의 카본네이트, 하이드로겐카본네이트 또느 하이드록사이드, 또는 포타슘 2-에틸헥사노에이트와 같은 적당한 알카노익 애시드의 염과, 이소푸로판올같은 유기용매중에서 반응시켜 이중교환(double exchange)을 수행하게 된다. 이 반응에서 알킬렌디암모늄 양이온과 알칼리금속 양이온과의 사이에 이온교환이 일어나는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 클라부란산 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 정제공정에 관한 것으로, 다음과 같이 이루어짐을 특징으로 한다.
○조(組)클라부란산을 유기용매중에서 하기 구조식(Ⅱ)의 적당히 치환된 알킬렌디아민과 반응시키고,
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 R5그리고 n의 정의는 전기한 바와 같다.
○얻어진 구조식(Ⅰ)의 알킬렌 디암모늄디클라부라네이트를
상기 식에서 R1, R2, R3, R4및 R5그리고 n의 정의는 전기한 바와 같다.
임의로 분리하고 그리고,
○계속하여 클라부란산 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것이다.
본 발명의 공정상 모든 단계는 실온의 온도에서 수행한다.
EP-O-026044에 기재된 클라부란산 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 공지의 제조방법과 비교시, 본 발명의 공정은 구조식(Ⅰ)의 염을 고수율 및 결정화로 추가의 정제공정이 필요없을 정도의 고순도로 하여 중간체를 제조함이 특징적이며, 그리고 이와같은 제조중간체는 클라부란산의 에틸아세테이트 추출액으로부터 아세톤과 같은 부가적인 유기용매의 사용없이 직접 얻을 수 있다는 장점이 있다. EP-0-026044에 기재된 방법에 따르면 클라부란산염은 3급부틸아민염으로 침전이 형성되고, 얻어진 침전물은 아세톤으로 처리한후 이소푸로판올 용액중에서 아세톤으로 재침전시켜 정제하고, 그 다음 이소푸로판올 용액중에서 클라부란산의 칼륨염으로 전환시키는 것이었다.
본 발명은 하기에서 보다 상세히 설명될 것이며, 실시예로 한정하고자 하는 것은 아니다.
[출발물질의 제조]
[실시예 1]
N, N'-디이소푸로필에틸렌디암모늄 디클라부라네이트
이미 활성탄으로 처리하여 부분적으로 탈색시킨, 공지의 방법으로 얻어진 에틸 아세테이트 추출액(1, 조클라부란산 함량 20g/, 물함량 6g/)에 N, N'-디이소푸로필에틸렌디아민(9ml)을 세차게 저어주면서 10분이내에 가한다. 용액을 침전이 분리되도록 다시 30분간 저어준다. 얻어진 침전을, 물(20ml)을 아세톤(400ml)에 희석시킨 용액에 용해시켜 N, N'-디이소푸로필에틸렌 디암모늄디클라부라네이트(13.0g)를 정제된 결정형으로 분리하였다.
융점 130~132℃
1H-NMR(D2O, DSS, 300Hz) : δ=1.33(6H, d, J=6.5Hz, CH(CH3)2), 3.12(1H, d, J=17.0Hz, 6-βCH), 3.38(2H, s, NCH2), 3.45(1H, hept, J=6.5Hz, CMe2), 3.55(1H, dd, J=17.0 and 2.8Hz, 6-αCH), 4.18(1H, d, J=7.4Hz, C,OH), 4.19(1H, d, J=7.8Hz, CH'H''OH), 4.88-4.96(2H, m, 3-CH=CH-), 5.72(1H, d, J=2.8Hz).
[실시예 2]
N, N'-디에틸에틸렌디암모늄 디클라부라네이트
이미 활성탄으로 처리하여 부분적으로 탈색시킨, 공지의 방법으로 얻어진 에틸 아세테이트 추출액(1, 조클라부란산 농도 20g/, 물농도 60g/)에 아세톤(2l)를 가한다. 세차게 저어주면서 15분이내에 N, N'-디에틸에틸렌디아민(6.4ml)을 가한다.
얻어진 혼합물을 다시 30분간 저어주고, 분리된 침전물을 여과하여 아세톤을 세척한다. 얻어진 무정형의 침전물을 아세톤(1l)중에 현탁하고, 세차게 저어줌으로서 부수고, 얻어진 현탁액을 재여과한다. 얻어진 제품을 건조하고 물(20ml)중에 용해시키고, 용해액에 아세톤(200ml)을 첨가한다. 혼합물의 투명한 분획물을 장치벽에 붙은 조그만 덩어리로부터 경사하고 여과한다. 여액에 추가하여 아세톤(400ml)를 침전이 형성되도록 첨가하고, 여과한후 아세톤으로 세척한다. 이와같이 하여 표제 목적화합물(10g)을 얻었다.
융점 104~108℃
1H-NMR(D2O, DDS, 300Hz) : δ=1.29(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH3), 3.11(1H, d, J=17.0Hz, 6-βCH), 3.16(2H, q, J=7.3Hz, CH2CH3), 3.41(2H, s, NCH2), 3.55(1H, dd, J=17.0 and 2.7Hz, 6-αCH), 4.18(1H, d, J=8.2Hz, C',OH), 4.18(1H, d, J=8.0Hz, CH'H''OH), 5.85-5.96(2H, m, 3-CH=CH-), 5.72(1H, d, J=2.7Hz)
[본 발명에 따른 공정]
[실시예 3]
클라부란산 칼륨(potassium clavulanate)
N, N'-디이소푸로필에틸렌디암모늄 디클라부라네이트(10g, 클라부란산 농도 69%)를 희석시킨후, 이소푸로판올중 포타슘 2-에틸헥사노에이트를 녹인 용액(15ml, 2M)을 15분내에 가하고 저어준다. 얻어진 현탁액을 다시 30분간 저어줘 침전을 분리하고 여과한후, 이소푸로판올로 세척하고 건조한다. 이와같이 하여 클라부란산 칼륨(4.8g ; 70%)을 얻었다(USP Grade, HPLC방법으로 정량시 클라부란산 농도 81%).
[실시예 4]
클라부란산 칼륨(potassium clavulanate)
N, N'-디에틸에틸렌디암모늄 디클라부라네이트(10g, 클라부란산 농도 70%)를 물(10ml)에 용해시키고, 얻어진 용액에 이소푸란판올(190ml)를 가한다. 혼합물을 여과한후, 이소푸로판올중 포타슘-2-에틸헥사노에이트를 녹인 용액(15ml, 2M)을 15분내에 저어주면서 여액에 가한다. 얻어진 현탁액을 30분간 저어주고, 침전을 형성시킨다음, 여과하고 이소푸로판올로 세척하고 건조시킨다. 이렇게하여 클라부란산(4.0g ; 47%)을 얻었다(USP Grade, HPLC로 정량시 클라부란산 농도 81%).

Claims (10)

  1. 구조식(Ⅰ)의 알킬렌디암모늄 디클라부라네이트
    상기식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소원자 1-8을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹, 탄소원자 2-4를 갖는 하이드록실 알킬그룹, 또는 탄소원자 1-4를 갖는 N-알킬 또는 N, N-디알킬그룹으로 치환된 탄소원자 2-4를 갖는 아미노알킬그룹, R5는 수소원자 또는 메틸그룹이며, n은 1-3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅰ) 화합물이 N, N'-디이소푸로필에틸렌디암모늄 디클라부라네이트인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅰ) 화합물이 N, N'-디에틸에틸렌디암모늄 디클라부라네이트인 화합물.
  4. 유기용매중의 클라부란산 용액을 구조식(Ⅱ)의 치환된 알킬렌디아민과 반응시키되, 아세톤 또는 에틸아세테이트와 같은 유기용매중에서 그들 용액과 함께 반응시킴을 특징으로 하는 제 1 항의 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    여기에서 R1, R2, R3, R4및 R5그리고 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서, 유기용매로서 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 아세톤, 에틸메틸케톤 또는 메틸 이소부틸케톤의 1 : 0.5 내지 1 : 5비율의 혼합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 클라부란산 및 그의 약제학적으로 허용가능한 알카리염의 제조에 중간체 화합물로서 제 1 항 내지 제 3 항중 어느한항에 따른 구조식(Ⅰ)의 알킬렌디암모늄 디클라부라네이트의 용도.
  7. a) 조크랄부란산을 유기용매중에서 구조식(Ⅱ)의 치환된 알킬렌디아민과 반응시키고,
    여기에서, R1, R2, R3, R4및 R5그리고 n은 제 1 항에 정의한 바와 같다.
    b) 이렇게 얻어진 구조식(Ⅰ)의 알킬렌디암모늄 디클라부라네이트를 단리하고 그리고,
    여기에서, R1, R2, R3, R4및 R5그리고 n은 제 1 항에서 정의한 바와같다.
    c) 그다음 클라부란산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 알카리염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 클라부란산과 그 약제학적으로 허용가능한 알칼리염의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 안정한 포타슘염 형태의 클라부란산을 구조식(Ⅰ)의 알킬디암모늄 디클라부라네이트와 포타슘 2-에틸 헥사노에이트를 이소푸로판올중에서 반응시켜 제조함을 특징으로하는 방법.
  9. 제 7 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 유기용매는 에틸아세테이트 또는 에틸아세테이트와 아세톤, 에틸 메틸케톤, 또는 메틸이소부틸 케톤의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되었음을 특징으로 하는 방법.
  10. 제19에 있어서, 유기용매로 에틸아세테이트를 사용함을 특징으로 하는 방법.
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