KR950009094B1 - 과유지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 방지 및 치료용 피리독신 유도체를 함유한 제약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

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Description

과유지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증의 방지 및 치료용 피리독신 유도체를 함유한 제약학적 조성물

본 발명은 유지질혈증과 아테롬성 동맥경화증의 방지 및 치료용 피리독신 유도체중 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민 또는 피리독사민 인산염을 포함한 제약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 피리독신 유도체에는 DE 24 61 742 D2에 기술된 피리독신-5'-인산에스테르 글루타민 인산염 및 아스파라긴산염은 포함치 않는다. 아테롬성 동맥경화증은 가장 빈번한 질병중 하나이고 선진국에서 죽음(관상의 아테롬성 동맥경화증)을 유발한다. 아테롬성 동맥경화증은 통상적으로 혈관의 구조와 기능에 복잡한 변화를 일으키고 그리고 앙기나 가슴과 같은 분명히 보이는 임상적질병 및 관상 맥관의 수축과 폐쇄, 사지의 관류감소 또는 뇌의 경색을 통한 심장 경색에서의 종말을 포함하는 만성질병이다.

이 질병의 극적인 말기는 종종 장기간의 심각한 불편함과 만성병이 있는 후에 생긴다. 진전한 단계에서의 치료의 가능성은 매우 제한되고, 비용이 많이 들고 그리고 예로서 심장-개방 수술이나 사지의 절단과 같이 외과술이다.

심각한 유전성 변형장해의 비교적 희귀한 경우는 별도로 하고서, 아테롬성 동맥경화증은 상당한 문명화의 질병이 된다. 아테롬성 동맥경화증의 위험성은 흡연(니코틴)에 의해서 특별히 증가된다. 다른 위험인자는 고혈압, 불충분한 신체적활동성, 진성당뇨성 및 콩팥의 불충분성이 된다. 아테롬성 동맥경화증의 방지에 있어서의 결정적으로 중요한 단계는 높은 혈액 지질 농도와 심장 경색을 통한 죽음의 위험성 증가를 포함하는 아테롬성 동맥경화증의 위험성 증가간의 연관성의 인식이 있다(Dayton, S., Chapman J., Pearce M., Popiak G., Cholesterol, atherosclerosis, ischaemic heart disease, and stroke, Am. J. Med. 72, 97(1970)의 비교).

콜레스톨-농후한 음식물과 음식물에 든 동물성 지방(포화지방산)의 높은 함량으로 혈액중의 지방단백질의 함량을 바람직하지 않게 증가시켜서, 아테롬성 동맥경화증 병변의 발생을 가속화한다.

콜레스톨은 아테롬성 동맥경화증 혈소판에서 발견된 주요 물질이기 때문에, 콜레스테롤 레벨의 상승과 아테롬성 동맥경화증간의 연관성이 확실한 것으로 나타낸다.

물에 녹지 않는 지질은 지방단백질에 의해서 혈액속에서 운반된다. LDL(저밀도 지방단백질)과 HDL(고밀도 지방단백질)간에는 구분이 있다. LDL-콜레스테롤은 아테롬 발생에서 결정적으로 중요하다. 반대로, HDL-콜레스테롤은 말초의 등으로부터 간으로 과잉의 콜렉스테롤을 운반한다.

결과적으로, 동맥의 벽의 정중 세포속의 콜레스테롤의 축적은 혈청속의 콜레스테롤의 총 농도에 뿐만 아니라 또한 LDL 대 HDL의 비율에 따라서도 변한다.

상승된 혈중 지질농도는, 보다 특별히는 혈액중의 상승한 LDL 농도가 동맥벽속에서 지질의 석출을 증가시키고 이는 번갈아 다른 아테롬성 동맥경화변화를 개시하거나 또는 어떤 속도로 격렬하게 한다.

그러므로 아테롬성 동맥경화증을 방지하는 목적은 일반적으로는 혈중 지질농도를 감소시키는데, 그리고 특별히는 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는데 있다.

본 목적은 다음의 여러 가지 방법으로 성취할 수 있다 :

몇가지 콜레스테롤과 포화지방산(역시 바람직하지 않은)이 음식에 공급된다. 결과적으로 콜레스테롤이나 동물지방을 거의 함유치 않은 식이요법이 아테롬성 동맥경화증을 성공적으로 치료하거나 방지하는 첫 번째 조건이 된다.

그러나, 식이요법을 유지하는 것은 종종 어렵고 또한 불충분한다. 이 이유는 아테롬성 발생 지질을 음식물로 섭취할 뿐만 아니라 인체속에서 형성되기 때문이다. 혈중의 내생지질의 농도를 감소시키기 위하여 또는 최소한 아테롬성 발생 영향을 감소시키기 위하여, 지난 20년간 다량의 약이 이 목적으로 개발되고 제시되었다.

혈중의 콜레스테롤 농도를 낮추는 간단하고도 비교적 무해한 방법은 이들의 제거 메카니즘을 이용하는 것이다. 간에서, 콜레스톨은 담즙산으로 전환되고 이 형태로 장으로 들어간다. 담즙산은 대량으로 재흡수되고 재-사용된다. 이 장간염의 순환은 만일 담즙산이 비-흡수성 물질에 의해서 장속에 보유되면 중단시킬 수 있다.

이러한 물질의 실시예는 고체의 이온교환물, 구아르와 같은 팽윤제, 그리고 섬유질 물질과 같은 음식물의 정상적인 성분이 된다. 이들은 간장이 더 많은 콜레스테롤을 담즙산으로 전환시켜서 더욱 빨리 제거되게 한다. 이러한 처리방법의 단점은 문제의 제품을 극히 다량으로 사용하는 점(8-24g/일)과 이들을 취하는 불편성이 된다.

또한 예로서 간속에서 콜레스테롤의 합성을 억제하는 클리피브릭산(clofibric acid)의 유도체와 같은, 다수의 전선작용 "지질-저하제"를 주입하였다. 처리중의 심각한 부작용과 소요시간 때문에 콜로피브릭산염은 지질 신진대사에서의 심각한 장해에 대해서만 사용한다(Scheffler W. and Schwartzkopff, W., Frequently used lipid-lowering drugs have no guaranteed effect. Artery 8, 120-127(1980)의 비교).

그러나, 다른 합성 또는 심지어 천연의 약제(니코틴산 유도체)도 때때로 용납이 안되는 부작용을 유발하거나 또는 그 투여량이 특별히 초로의 환자나 또는 신장이나 간에 질병이 있는 환자를 장기 치료하는 경우 매우 높여야 하기 때문에, 이들이 신진대사에 용납안되는 부담을 준다.

피리독신 인산염의 몇가지 유도체를 지질-강하제 및 항-아테롬성 동맥경화증 활성성분으로서 DE 24 61 742 C2에 기술되어 있다. 이러한 물질은 피리독신-5'-인산에스테르 글루타민산염과 아스파리긴산염이다. 이들의 효능은 피리독신산염과 글루타민산 또는 아스파라긴산의 조합에 기인된다.

이들의 확실한 효능에도 불구하고, 공지된 물질은 또한 다수의 결점을 가진다. 이들은 엄격한 의미에서 천연의약이 아니고, 이들의 화학은 잘못-정의되어 있으며, 이들의 안정도는 심지어 매우 소량의 수분이 첨가될때에도 의심스러우며, 그리고 예로서 흡수중에 생체조직속에서 비-생존성이고 그리고 투여량이 상당히 높아야 한다. 이들의 불안정성이 결과로서, DE 24 61 742 C2에 열거된 활성성분도 또한 다른 종류의 음료나 용액을 위한 냉침제와 앰플의 형태로 투여할 수 없다. 그러나, 액체형태의 섭취는 특별히 통상적으로 초로인 환자에 대해서 특별히 편리하다.

불리한 조건에서, DE 24 61 742 C2에 기술한 물질의 개별적 성분은 환자의 치료에 대해 바람직하지 못한 영향을 미친다.

그러므로 통상적으로 초로인 환자는 다수의 질병으로 고생하고 그리고 이들이 생존하는 한 지질-감소 약제를 종종 취하기 때문에, 천연의 내성이 우수한 약제를 낮은 투여량으로 취하는 것이 바람직하다. 또한 이 약제는 외적 영향에 내성이 있고, 경구 투여후에 실질적으로 변하지 않으면서 완전하게 흡수될 수 있는 잘-알려진 화학적 조성물을 가질 필요가 있다. 이 약제는 다른 조건들은 동일하게 유지하면서 신진대사 상황을 변화시키는, 가령 동맥벽에 지질의 석출을 감소시켜서 아테롬성 동맥경화증 변화를 지연시키고, 방해하고 또는 심지어 역작용을 시키는 방법으로 신진대사 상황을 변화시켜야 한다.

그러므로 본 발명의 목적은 과유질혈증과 아테롬성 동맥경화증의 예방과 치료를 하고 상기한 성질을 가지는 신규의 수단을 제공하는 것이다. 또한 이 물질을 심지어 식이요법시에도 높은 혈중 지질농도를 가지는 사람을 치료하는데 효과가 있어야 한다.

적합한 활성성분을 찾던중에, 피리독신의 특정 유도체, 특히 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민 및 피리독사민 인산염 및 선구물질 그리고 이들의 대사산물이 의외로 지질-저하, 항-아테롬성 동맥경화증 활성도를 가진다는 것을 발견하였다. 이것은 DE 24 61 742 C2(3행, 35열)에서 명백히 질문되었다. 반면에, 종종 비타민이라고 불리우는 피리독시는 이런 관점에서 어떤 강력한 작용을 가지지 않는다. 피리독신은 초기의 실험에서 지질신진대사와 관련하여 동물에 대해 별도로 사용하였다(Frolova, J.A. : Vitamin and lipid metabolism ; Vorpr. Med. Khim. 89, 18. 339-346(1972)). 그러나 이의 효과는 약하다. 본인들의 실험에서 피리독신은 비록 기준치가 같은 실험에서 기대된 효과를 나타냈지만 쥐에서 79㎎/㎏ 체중의 투여량에서 효과가 없었다.

신진대사에 어느 정도로 발생되는 각종 피리독신 유도체는 서로 전환이 가능하다. 이것은 피리독신 그자체 이외에도 이를테면 피리독사민, 피리독살, 피리독살 인산염 및 피리독신산을 포함한다. 피리독살과 그의 유도체의 혼주는 피리독신을 경구투여하면 상응하게 증가한다는 것이 일반적으로 인식되어 있다.

금번 놀랍게도 발견한 것은 특정 피리독신 유도체, 피리독살 인산염, 피리독살, 피리독사민 인산염 그리고 이들의 피리독사민이나 선구물질을 경구투여하면 아테롬 발생에 대해서 불길한 영향을 미치는 혈청지질, 특히 LDL 콜레스테롤에 현저한 저하를 가져온다는 것이다. 혈청 지질의 감소와는 분명히 무관한 또 다른 영향은 동맥 벽에서의 지질의 석출이 감소되는 것이다. 두가지 작용으로서 현재의 지식에 따라 이 원인에 대해 유효하고 이 원인을 침범하는 아테롬성 동맥경화증의 예방치료 및 치료학적 처치를 보장한다. 이 치료로 인한 인식가능한 부작용이 없다는 점에서 더더욱 가치가 있다.

상기한 비타민 B6 유도체의 독성은 극히 낮아서 인체의 치료에 사용되는 투여량에서 매우 잘 견딘다. 보다 특별히는 단지 단기간의 처리후에도 실험동물의 간중량을 현저히 증가시키는 대부분의 다른 지질-저하제와는 달리, 간에 대해 독성이 없다.

상기한 피리독신 유도체의 새로이-발견한 효능은 단순한 구조를 가지는 이러한 화합물이 낮은 활성도를 가지는 것으로 생각되고 그리고 이것이 예로서 DE 24 61 742 C2에 기술된것 같이 피리독살 인산염으로부터 유도된 매우 복잡한 분자만에 의해서 효능있는 약제를 수득하는 것으로 기대되었다는 점에서 더더욱 놀랍다.

본 발명에 따른 임상학적 용도의 주요 물질은 상기한 네가지의 피리독신 유도체(피리독살, 피리독사민, 피리독살 인산염 및 피리독사민 인산염)이다.

물론, 인공조건에서 또는 보다 특별히는 생체 조직에서 상기한 피리독살 유도체를 배출하는 모든 다른 물질도 적합하다. 또한 피리독신 유도체를 지질의 신진대사를 안정화하기 위한(예는 식이요법) 다른 수단 또는 처치(예로 담즙산 흡수제)와 함께 사용할 수도 있다.

빈번히 아테롬성 동맥경화증을 수반하는 질병(고혈압, 당뇨병 등)를 치료하기 위한 약제와의 병용도 또한 유리할 수도 있다. 상기한 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민, 피리독사민 인산염은 매우 잘 견디기 때문에, 이들은 많은 기본적 또는 수반되는 질병이 있는 환자에게 특별히 적합하다.

반면에 비타민 B6이라 불리는 피리독신 그 자체는 적합치 않다.

실제에 있어, 장기간 활성성분을 경구투여하는 처치가 바람직하다. 2개월이나 또는 그 이상으로 처치하기 전에는 최대 효과를 기대할 수 없다. 처치는 계속되어야 하는데, 그 이유는 만일 제제가 단절되면 결과는 효과가 급히 감소하고 혈청지질이 증가하여 아테롬성 동맥경화를 악화시킨다.

예외의 경우에서 본 발명에 따라 사용한 활성성분을 또한 예로서 수용액의 정맥내 투여 또는 이들의 피하주사에 의해서 비경구식으로 투여할 수도 있다. 경구치료에서 일일양은 일회의 투여 또는 두번이나 세번의 투여로 투약한다. 일일양은 상기한 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민, 피리독사민 인산염이 200㎎ 내지 1,000㎎ 바람직하게는 상기 유도체의 50 내지 500㎎가 될 수 있다.

본 발명에 따른 물질은 아테롬성 동맥경화증의 예방과 치료에 사용되는 대부분의 다른 약제와 비교하여 중성이거나 또는 최소한 적합한 맛을 가지며 그리고 물에 쉽게 용해되어서 농도의 어떤 문제점을 야기시키지 않는 중요한 잇점을 가진다.

더욱이, 본 발명의 화합물의 우수한 맛과 우수한 용해도로 볼쪽의 흡수의 경우 생체활용성을 향상시키는 잇점을 갖게한다. 이 경우 생체활용성은 장기와 간에서의 신진대사 분해와 비교할 때 훨씬 좋다.

반면에 매우 광범위하게 사용되는 클로피브레이트는 구기가 견디기 어렵고 담즙산을 흡수하는 물질은 거친-입자나 형태로된 부피가 큰 겔이다.

본 발명은 또한 과유지질혈증과 아테롬성 동맥경화증을 예방하고 치료하기 위한 약제의 제조용으로 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민, 피리독사민 인산염의 사용에 관한다.

본 발명에 따른 물질은 물에 용해되고 화학적으로 안정하기 때문에 초로의 환자도 또한 분말이나 입자의 형태로 또는 물에 용해된 형태 또는 음료로서 용이하게 취할 수 있다. 또한 개개의 투여량을 정제, 캡슐 또는 당의정 형태로 투여할 수도 있고 이러한 형태의 각각의 용해와 활성성분의 배출을 본 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 공지된 방법으로 지연시키고 할 수 있다. 하나의 특별히 주목할만한 방법은 위액에 내성을 가지고 코팅을 하고 이 코팅은 장기에 도달할때까지 활성성분을 배출하지 않아서 이를 위산으로부터 보호한다.

흡수를 위한 분말 입자, 용액 또는 정제로서 취할 때 향미를 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 그렇지 않으면 활성성분은 예로서 피리독살 하이드로클로라이드와 같은 염으로서 통상적인 방법으로 또는 다른 생리학적으로 적합한 산이나 염기로 또는 통상적인 제약학적 보조약, 안정제, 완충제 등의 사용과 협력하여 사용할 수 있다.

아래의 표는 피리독사아민으로 처치할 10일후 과유지질혈증 토끼에서 발견된 어떤 화합물의 농도를 감소시키기 위한 값을 나타낸다. 이 값은 18마리의 토끼에 대한 평균치이고 처리-않은 토끼에 기준에 상대적으로 측정한 것이다. 처치중에 있는 그룹에서 각 토끼는 추가로 120㎎의 피리독사아민을 받았다. 이 시험의 끝에서, 심장으로부터 콩팥대동맥의 가지에 이르는 토끼의 동맥을 떼어서 시험하였다 :

건조중량 -8%

지질(총) -18%

콜레스테롤 -27%

틀리글리세리드 -17%

칼슘 -31%

이와 같이, 단지 10주의 처치후 피리독사민 -2HCl는 이러한 변화의 실질적인 감소를 나타내고 이것이 다음과 같은 아테롬성 동맥경화증의 특징이 된다 : 벽의 증점화(건조중량으로 측정하여), 지질포함 및 칼슘포함.

[실시예]

1. 캡슐제

a) 500㎎의 피리독살, HCl 또는 피리독사민, 2HCl을 1000g의 유당으로 균질이되게 혼합하고 이들의 일부 15㎎을 젤라틴 캡슐제속으로 넣고, 반쪽 캡슐을 서로 맞춘다. 한 캡슐제씩 식사시에 하루에 세번 취한다.

b) 300㎎ 피리독살, HCl 또는 피리독사민, 2HCl을 젤라틴 캡슐제로 밀착시키고 매일 저녁에 한번씩 취한다.

2. 구강사용용 정제

1000g 피리독살 인산 마그네슘염을 3000g의 유당과 15g의 스테아린산 마그네슘으로 균질로 혼합하고, 제립하고 그리고 각각 301.5㎎이 되는 정제로 성형한다. 한 개의 정제를 아침과 저녁으로 입속에 서서히 녹인다.

3. 위액에 저항하는 정제

1000g의 피리독살, HCl 또는 피리독사민 2HCl을 2000g의 타브렛토스(특별한 유당)과 15g의 스테아린 마그네슘으로 균질이되게 혼합하고, 제립하고 그리고 150 및 75㎎의 무게를 가지는 대약 둥근 정제로 성형한다. 분산제로서 탈크를 사용하여, 초산프로피온산 셀룰로오스(9), 프탈산디메틸(3, 4), 초산에스테르(84, 4) 그리고 아세톤(84, 4)의 20개 피복을 도포하였다. 식사전에 하루에 세 번 하나나 두 개를 취한다.

4. 기포제 정제

500g의 피리독살 인산염, 600g의 구연산 그리고 280g의 탄산나트륨을 2000g의 유당으로 성형하여 338-㎎ 단위로 건조시킨다. 식사시에 하나나 두 개의 정제를 소량의 물에 타서 취한다.

5. 제립

1000g의 피리독살, HCl을 1000g의 구연산과 8000g의 유당으로 제립하고 그후에 입자를 선별하여 약 1㎜의 균일한 입자크기를 얻는다. 이 입자를 철저히 건조하고 알루미늄 포일에 밀착시킨다. 포대당 개개의 투여량은 500㎎ 또는 1g가 된다. 이 포대의 함유물을 취할 때에는 물이나 과일 쥬스에 녹인다. 효과를 높이기 위하여 통상적으로 시판되는 구아르제품이나 다른 지질-저하 약제, 바람직하게는 활성성분이 흡수되지 않거나 또는 보충메카니즘 작용을 가지지 않은 제품을 첨가할 수 있고, 이 약제는 취할때 임의로 녹인다.

Claims (4)

1. 피리독살 유도체중 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민과 피리독사민 인산염을 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 전술한 피리독신 유도체가 생체내에서 지질농도를 저하시키고, 향-아테롬성 동맥경화 활성을 가지며 따라서 경구투여시에 간에 독성효과 없이, 혈청지질 특히 LDL 콜레스테롤 수준으로 감소시키고, 동맥벽으로부터 지질석출을 감소시켜 과유지혈증과 아테롬성 동맥경화증의 치료와 예방에 효과가 있는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 피리독살, 피리독살 인산염, 피리독사민과 피리독사민 인산염의 경구투여량은 매일 20㎎ 내지 1000㎎의 양이 되는 것을 특지으로 하는 제약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 제약학적 조성물에는 제약학적으로 사용가능한 공지의 완충액, 안정제, 보조제 등을 추가로 포함하고, 경구투여될 경우 위산에 저항성을 가지도록 캡슐, 정제, 발포정 그리고 입자와 같은 고체형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 조성물은 과유지질혈증과 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방약제의 생산에 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.