KR950008164B1 - 경피용 피임 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

경피용 피임 시스템 및 방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 아동 보건 및 인간성장 국립협회(the National Institute of Child Health & Human Development)에서 국가지원으로 인가번호 제 NO1-HD-5-2912호로 개발되었으며, 미합중국 정부가 본 발명의 인가중에 관한 권리를 갖는다.

[관련 출원에 관한 전후 참조]

본 출원은 이에 더블유. 치엔(Yie W. Chien) 및 치아 순 리(Chia Shun Lee)에 의해 1985년 2월 25일에 출원된 미합중국 특허원 제 06/705,194호 및 1985년 8월 30일에 출원된 미합중국 특허원 제 06/770,968호의 부분-계속 출원이다.

[기술적 배경]

본 발명은 신규한 경피용 피임(transdermal fertility control)시스템 및 피임방법에 관한 거싱다. 당해 시스템은 피임할 필요가 있거나 또는 원치않는 임신을 방지할 필요가 있는 여성 피검자에게 유착하도록 적용하는 경피용 흡수투여 단위를 포함한다. 또한, 본 발명은 매트릭스층내에 유효 투여량의 에스트로겐, 바람직하게는 17

에스트라디올, 및 프로게스틴, 바람직하게는 레보노르게스트렐을 미세분산시킨 일련의 경피용 중합체 매트릭스 투여 단위를 사용하는 경피용 시스템을 사용하여 피임하는 방법에 관한 것이다.

[배경기술]

임신은 다수의 경구투여형 호르몬 제품을 사용하여 조절한다. 통상적으로, 당해 제품은 에스트로겐과 프로게스틴의 혼합물이다. 천연 에스트로겐, 즉 17

에스트라디올은 경구투여하는 경우, 거의 완전히, 통상적으로는 90%이상 파괴되므로, 통상적으로 합성 에스트로겐을 에스트로겐 성분으로 사용한다. 합성 에스트로겐은 흡수되기전에 소화관에서 다소 파괴되긴 하지만, 17

에스트라디올이 파괴되는 대사는 주로 간장의 신진대사 중에서 ˝1차 통과˝중에 발생한다. 이처럼 다량이 파괴되므로, 유효한 경투 투여량을 제공하기 위해서는 효과가 불확실하고 원치않는 대량의 대사산물이 생기지만 대과량을 투여해야 한다. 따라서, 일반적으로 에티닐 에스트라디올과 같은 합성 에스트로겐은 목적하는 결과 보다 덜 투여한다.

일반적으로, 프로게스틴 성분은 의도한 바와 같이 배란을 억제한다. 또한, 프로게스틴을 투여하는 경우, 바람직하지 못한 영향을 미치는 목적하지 않은 대사산물을 생성시키면서 상당량의 대사물질 분해가 발생한다.

따라서, 통상적으로 ˝환제(pill)˝로 불리는 제품 또는 기타의 경구투여용 제품을 경구투여하는 경우, 목적하는 피임을 고도로 보장하기 위해서는 상당한 과량을 투여할 필요가 있다.

추정하건대, 다수의 주요한 부작용은 경구 피임제제의 투여와 연관있는 것이며, 예를 들면, 혈전성 정맥염, 혈전성 혈전증, 폐동맥 색전증, 관상 혈전증, 심근성 경색증, 뇌혈전증, 뇌출혈 및 뇌고혈압증이 있다. 이러한 부작용은 경구 투여용 제제중의 에스트로겐 성분에 기인한다. 프로게스틴만을 포함하는 제제(소환제)를 사용함으로써 에스트로겐의 부작용을 제거하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이의 피임 효과는 복합제제의 피임효과에 미치지 못하며, 또한 월경주기도 보다 불규칙하게 만든다. 프로게스틴을 보다 일정한 속도로 투여 또는 전달하는 경우, 불규칙한 생리(bleeding) 횟수는 다소 줄어드는 것으로 보고되어 있다. 부작용이외에도, 경구 투여용 피임제제는 또한 피검자의 순응(compliance)정도에 따라 피임 효능이 상당히 좌우 된다는 단점을 갖는다. 개개 환제의 투여를 누락하는 경우, 임신하게 될 위험도가 상승한다는 것은 공지된 사실이다 .

이상적이고 피검자-허용 가능한 피임 시스템은 최소화된 부작용, 증가된 투여용이도, 신속한 치료종결 및, 경우에 따라서는, 향상된 환자의 순응도등의 장점을 제공해야 한다. 최근 몇년동안, 피임하려는 피검자에게 스테로이드성 호르몬을 장기간 조절투여하기 위한 삽입가능한 자궁내, 경관내 또는 질내 피임 전달 시스템을 개발하려는 시도가 상당히 있어 왔지만, 지금까지 개발된 어떤 전달 시스템도 이상적이고 부작용이 없는 것으로 간주될 수 있다.

하나 이상의 프로게스틴과 천연 에스트로겐, 즉 17

에스트라디올을 포함하는 하나 이상의 에스트로겐의 혼합물을 전달하는 국부적 크림제 및 질내 징치와 같은 기타의 피임수단을 이용해 왔다.

따라서, (1) 천연 에스트로겐, 즉 17

에스트라디올의 사용, 및 (2) 매주당 3회 연속적인 단위의 사용과 같이 매 월경주기에 대한 최소 횟수의 투여량 단위의 사용을 허용하면서, (3) 피검자의 피부에 부착되어 충분히 높은 양의 에스트로겐 및 프로게스틴 호르몬을 제공하여 다량의 목적하지 않는 물질대사적 또는 화학적 분해 생성물을 생성시키지 않으면서 피임을 고도로 보장할 수 있는 경피용 시스템이 절실히 요망되고 있다. 모든 개인적 다양성 및 피부 침투의 부위적 차이를 최소화할 수 있는 경피용 피임제 전달 시스템의 개발은 약제의 예측가능한 혈중량에 도달하는데 필요하다. 경피용 피임제 투여는 계통 치료를 위한 몇가지의 잠정적 이점을 제공한다고 알져져 있다 : (1) 정맥내 치료의 위험 및 불편함, 및 경구치료와 관련된 흡수 및 물질 대사의 가변성의 회피 ; (2) 짧은 생물학적 반감기를 갖는 약리학적-활성제의 사용을 허용하는 약제 투여의 연속성 ; (3) 간에서의 제1-통과 물질대사의 감소 및 연속적 약제 유입에 기인하여, 하루당 보다 적은 총 용량의 약제로 수득할 수있는 효능 ; (4) 필요한 치료율에서의 연장 계획된 전달에 기인하는 과투여 또는 미달 투여 가능성의 감소 ; (5) 단순한 치료 섭생의 준비 ; 및 (6), 필요에 따라, 피부 표면으로부터 약제 전달 시스템을 제거함으로써 약제 주입을 신속하게 종결시킬 수 있는 능력, 따라서, 특정 기간 동안 에스트로겐 및 프로게스틴을 피임률로 이중전달할 수 있는 경피용 피임 전달 시스템은 여성의 피임을 수행하는 이상적인 시스템일 수 있다.

[발명의 요약]

본 발명은 선택된 피부 부위에 쉽게 바를 수 있는 경피용 부착 투여 단위를 연속적으로 3회 사용함으로서 피임을 가능케하는 경피용 피임 흡수 시스템을 제공한다.

첫번째 팻취(patch)를 통상적으로 월경주기의 5일째 되는날에 적용한다. 7일 후, 투여 단위를 두번째 단위로 대체하고 다시 7일 후에 세번째 단위로 대체한다. 이어서, 다음 월경주기의 개시시에, 3개의 피임팻취를 상기 연속 과정에 따라 재사용하며, 이 과정을 원하는 시기동안 반복 사용한다.

본 발명의 경피용 피임 투여 단위는(a) 경피투여되는 에스트로겐 및 프로게스틴 호르몬에 거의 불침투성인 배면층(backing layer) ; (b) 배면층과 접촉하고 경피흡수 가능한 양의 에스트로겐 및 프로게스틴이 미세분산된 중합체 매트릭스 디스크층(여기서, 디스크층은 호르몬 투여량을 경과적으로 전달한다) ; 및 (c) 처리되는 피검자의 피부에 친밀하게 접촉하도록 투여 단위를 접착시켜 호르몬이 경피적으로 흡수되도록하는 부착 수단을 포함한다.

본 발명에서 미세분산된 호르몬은 피임이 가능하도록 하는 유효량의 17

에스트라디올 또는 기타의 바람직한 에스트로겐, 및 목적하는 피임 시스템에서 피임을 가능하게 하는 양의 레보노르게스트렐 또는 기타의 바람직한 프로게스틴을 포함한다. 바람직하게는, 투여단위는 수일동안, 바람직하게는 일주일 동안 에시트로겐 및 프로게스틴 성분의 경과 흡수를 목적하는 속도로 제공한다. 일주간의 지속적인 경피용 투여 단위의사용은 원하는 피임기간 동안 투여 단위의 누락 가능성을 최소화한다.

배면층은 경피용 투여 단위의 호르몬에 대하여 사실상 불침투성인물질로 제조된다. 이것은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리에스테르 (예 : 폴리(에틸렌프탈레이트), 및 중합체 필름과 알루미늄박과 같은 금속박의 적층물과 같은 중합체로 만들수 있다.

중합체 매트릭스 디스크층은 생물학적으로 허용되는 지방친화성 중합체로 제조하는 것이 적당하다. 본 발명에서 호르몬이 분포되는 중합체 매트릭스 디스크층은 폴리디메틸 실옥산 중합체와 같은 의약품용 실리콘 중합체로 적합하게 제조될 수있다. 또한 , 실리콘 중합체는, 블럭, 그라프트 또는 기타 형태의 공중합체일 수 잇다. 호르몬을 실리콘 중합체에 적당하게 분산시키고, 이 혼합물에 경화제를 가하는 것이 적합하다. 이어서, 중합체-호르몬 혼합물을 적당한 두께 및 표면적을 갖는 층으로 성형시킨 다음, 필요에 따라 경화시킨다. 매트릭스층을 배면층에 접착시킨다. 중합체 매트릭스 디스크층의 체형에 사용될 수 있는 기타의 적합한 중합체는 탄성중합체 또는 열가소성 수지이다. 선택된 중합체는 약제와 혼화성이 있으며, 경피적 흡수를 위해 방출될 수 있고, 생물학적으로 허용되지 않는 특정 성분을 함유하지 않거나 거의 함유하지 않는 것이어야 함을 주지한다.

에스트로겐 호르몬은 자연적으로 생성되는 에스트로겐(즉, 17

에스트라디올)이 바람직하다. 다른 에스트로겐성 스테로이드 호르몬을 17

에스트라디올의 부분적 또는 완전한 대체물로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 에스테르는 생물학적으로 혼화성이 있으며 효과적으로 경피 흡수될 수 있는 것이다. 또한, 이러한 에스테르는 피부 또는 다른 부위 또는 신체의 성분, 즉 가수분해적 효소(예 : 에스테라제)에 의하여 17

에스트라디올 또는 바람직한 다른 에스트로겐성 스테로이드로 상호 전환될 수 있다. 유도체가 에스테르인 경우, 유도체는 에스트로겐성 스테로이드가 2개의 에스테르화 그룹을 갖는 모노-또는 디-에스테르 일 수 있다. 에스트라디올의 경우, 에스트라디올은 3-및 17-위치에 하이드록시 그룹을 가지며, 따라서 3-모노 및 17-모노 뿐만 아니라, 3,17 디-에스테르는 일반적으로 공지된 에스테르화 방법에 따라 제조될 수 있다. 몇몇 에스테르 유도체는 염기성 화합물인 염기성 17

에스트라디올 또는 다른 에스트로겐성 스테로이드보다 쉽게 흡수될 것이다. 에스테르 유도체의 선택에 있어서, 사용된 주요 에스트로겐 호르몬은 수일, 바람직하게는 일주일에 걸쳐 프로게스틴 호르몬을 효과적인 1일 투여량으로 경피 흡수시키는 시스템내에 하루를 기준으로 에스트로겐 호르몬 성분의목적하는 양을 제공하는 양으로 흡수되는 것이 통상적으로 바람직하다.

에스트라디올의 발레레이트 모노-및 디-에스테르가 현재 바람직한 에스테르로 사료된다. 중합체 디스크층을 제형화하는데 있어서, 에스트라디올 발레레이트와 같은 에스트라디올 에스테르와 다량의 17

에스트라디올의 혼합물과 같이 2개 이상의 에스트로겐을 사용하는 것이 항상 바람직하다.

현재 바람직한 프로게스틴은 레보노르게스트렐이다. 레보노르게스트렐을 기준으로 하여 약 20mcg/일의 프로게스틴과 17

에스트라디올을 기준으로 하여 약 25mcg/일의 에스트로겐이 현재 인간에 대한 바람직한 일일 투여량으로 간주되고 있다 .

마지막으로, 투여 단위의 부착 수단은 다른 층 요소와 결합되어 투여 단위를 형성한다. 선택된 부착 수단은 가장 쉽게 이용 가능한 제조장치의 형태, 원하는 흡수속도 또는 기타 요인들과 같은 경제적 요인을 포함하는 많은 요인에 의존하여 변할 수 있다. 예를들면, 부착 수단을 중합체 매트릭스 디스크층에 직접 적용할 수 있다. 피부 침투 촉진제 화합물을 경피용 매트릭스 투여 단위가 적용되는 피부 지점에 부착하기에 적합한접착성 중합체와 완전히 혼합할 수 있다. 접착성 중합체-피부침투 촉진제 층을 분무에 의하거나, 또는 용매 캐스팅 또는 적층에 의하여 중합체 매트릭스 디스크층에 적용할 수 있다. 촉진제를 사용하는 경우에, 피부 침투 촉진제 화합물의 농도는 접착제층 부위에서, 특히 접착제층에서 목적하는 것 미만의 접착성이 나타날 경우, 접착제층의 표면 부위를 분리 적용하므로써 감소시킬 수 있고, 이때 접착성 조성물은 보다 낮은 농도의 피부 침투 촉진제 화합물을 포함한다. 접착제층은 μ-범위 두께 정도의 얇은 것이 바람직하고, 10 내지 200μ, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 180μ, 가장 바람직하게는 약 30 내지 150μ이 적당하다. 또한, 피부 침투 촉진제 화합물의 유효량을 호르몬-함유 디스크층내에 혼입시킬 수 있다. 또한, 필요에 따라, 부착 수단은 디스크층의 원주 이상까지 확장하는 배면층에 부착된 환 형태일 수 있다. 이러한 원형 환 부착 수단을 사용할 경우, 호르몬-함유 디스크층의 노출표면은 처리될 피검자의 피부와 친밀하게 접촉한다 .

본 발명의 경피용 호르몬 흡수 투여 단위의 흡수 속도는1.2이상, 바람직하게는 1.3이상, 더욱 바람직하게는 약 1.5이상의 촉진 인자(Enhancing Factor)를 가짐으로써 증가시킬 수 있다. 촉진 인자는 피부 침투촉진제를 포함하는 본 발명의 투여 단위의 정상화 침투속도(mcg/㎠/hr)와 촉진제를 포함하지 않는 상응하는 투여 단위의 정상화 침투 속도의 비로서 정의한다.

또한, 본 발명은 배면층이 부착되고 호르몬 투여량이 분산되는 중합체 매트릭스 디스크층을 갖는 호르몬-함유 중합체 매트릭스 디스크 투여 단위를 제조한 다음, 처리할 피검자의 피부에 부착 수단에 의해 투여 단위를 적용하여 호르몬이 피검자에게 경피적 투여되도록 하여 피임이 수행되도록 함을 특징으로 하는 방법에 의해 호르몬을 경피 투여하는 방법에 관한 것이며, 이때 투여 단위는 부착 수단과 결합하여 투여 단위가 처리될 피검자의 피부에 친밀하게 접촉되도록 함으로써 호르몬을 경피 흡수시킨다.

[본 발명의 상세한 설명 및 바람직한 양태]

배면층은 중합체 매트릭스층의 호르몬에 대하여 불침투성인 모든 적절한 물질로 제조될 수 있다. 배면층은 매트릭스층에 대한 보호 커버로서 사용되며, 또한 지지 기능을 제공한다. 배면층은 호르몬-함유매트릭스 디스크층과 거의 동일한 크기의 층으로 제조될 수 있거나, 또는 매트릭스 디스크층의 측면 너머로 연장될 수 있거나 또는 호르몬-함유 디스크층의 측면(들)위에 깔 수 있도록 더 큰 크기로 제조한 다음, 배면층의 연장 표면이 부착 수단을 위한 기재가 될 수 있도록 하는 방법으로 외부로 연장할 수 있다. 장기간, 즉 7일 동안 적용하는 경우, 미세다공성 및/또는 통기성 배면 적층물을 사용하여 피부의 수화 또는 이해(maceration)를 최소화시키는 것이 바람직할 수 있다. 부착 수단은 투여단위를 처리할 피검자 피부에 친밀하게 접촉시킨다. 배면층을 제조하기에 적합한 물질의 예로는 고밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리(에틸렌 프탈레이트)와 같은 폴리에스테르 필름 ; 금속 박 ; 상기한 적절한 중합체 필름의 금속박 적층물 등이 있다. 바람직하게는, 배면층용으로 사용되는 물질은 알루미늄 박과 같은 금속박과 상기한 중합체 필름의 적층물이다. 이러한 적층물에서, 적층물의 중합체 필름은 통상적으로 중합체 매트릭스층과 접촉될 것이다 . 배면층은 목적하는 보호 및 지지 기능을 제공하는 특정의 적절한 두께로 존재할 수 있다. 적절한 두께는 약 10 내지 약 200μ이다. 바람직하게는, 두께는 약 20 내지 약 150μ이고, 보다 바람직하게는, 약 30 내지 약 100μ이다.

중합체 매트릭스층은 하기 일반식(Ⅰ)의 실리콘 중합체와 같은 일반적인 폴리디메틸실옥산 구조의 실리콘 탄성중합체로부터 제조할 수 있다.

[화학식 1]

상기식에서, R은 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 알콕시 ; 비닐 ; 또는 페닐이며, n은 약 100 내지 약 5,000이다.

바람직하게는 선택된 실리콘 중합체는 최종 중합체 매트릭스에서 생물학적으로 허용되며 중합체 매트릭스 투여 형태를 제조할때 사용될 수 있는 호르몬 성분과 혼화되는 가교결합 촉매를 사용하여 실온과 같은 적당한 온도에서 가교결합시킬 수 있다. 실리콘 중합체가 말단 하이드록시 그룹과 같은 유리 하이드록시 그룹을 가지는 경우, 여러가지 적당한 가교결합제를 테트라프로폭시 실란[Si(OCH₂CH₂CH₃)₄]과 같은 상기 중합체를 가교결합시키는데 사용할 수 있다. 주석 촉매는 이러한 가교결합 반응에 사용될 수 있다. 실리콘 중합체 성분이 비닐 그룹을 가지는 경우에는, 백금 촉매와 같은 촉매를 사용하여 상기 중합체를 디메틸-실리콘 중합체와 가교결합시킬 수 있다. 몇가지 적당한 실리콘 중합체는 적당한 과산화물 촉매를 사용하여 가교결합시킬 수 있는, 디메틸 및 메틸비닐실옥산 단위를 갖는 가교결합가능한 공중합체이다. 다른 가교결합 위치는 사용된 폴리실옥산 탄성중합체중에 존재할 수 있다. 적합한 의약용 실리콘 중합체는 실라스틱(Silastic)382, Q7-4635, Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 및 MDX-4-4210이란 이름하에 시판되고 있다.

선택된 실리콘 중합체는 또한 ˝블럭˝ 또는 ˝그라프트˝구조를 갖거나, 또는 양쪽구조를 모두 가질 수 있다. ˝블럭˝ 구조라 함은 중합체가 디메틸실옥산과 같은 한가지 유형의 반복 단위를 가질 수 있는 중합체의 중합체쇄 구조의 단편 또는 블럭을 가질 수 있으며, 또한 다른 유형, 예를 들어, 메틸비닐실옥산, 디페닐실옥산, 디이소프로필실옥산 단위 ; 다른 실옥산 또는 실란 단위 ; 또는 심지어는 혼화성 비-실옥산 또는 비-실란 유형의 단량체 단위로 구성된 연속 블럭을 가질 수 있음을 의미한다. 블럭의 길이는 다양할 수 있고 목적하는 바에 따라 반복될 수 있다. 예를 들어, 블럭이 ˝A˝ 및 ˝B˝로서 각기 반복되는 경우, 블럭 공중합체는 A-B, A-B-A 또는 A-B-A-B 등일 수 있다. ˝그라프트˝ 구조는 간단히 중합체 주쇄에 하나 이상의 중합체쇄가 붙은 것을 의미한다. 이러한 그라프트 쇄는 상기에 ˝블럭˝공중합체의 주쇄에 관하여 기술한 것과 동일하거나 상이할 수 있는 중합체 단위를 포함할 수 있다. 또한, 사용된 중합체는 공중합성 단량체들을 함께 중합 반응기에 넣어 주쇄가 개개의 단량체 단위를 특정한 비율로 가질 수 있도록 하는 상이한 유형의 것일 수 있다.

다음은 본 발명에서 사용할 수 있는 유형의 블럭 공중합체의 예이다.

[화학식 2]

[화학식 3]

상기식에서, y 및 z는 중합체중에서 목적하는 특성을 제공하기에 충분한 반복 단위의 수를 나타내며, 예를들면, 약 10 내지 약 5,000이다.

일반적으로, 생물학적으로 허용되는 중합체 매트릭스를 형성시키는데 사용되는 중합체는 호르몬을 제어된 속도로 통과시킬 수 있는 얇은 막 또는 피복막을 형성시킬 수 있는중합체이다. 적합한 중합체는 생물학적 및 약제학적으로 혼화될 수 있고, 비-알레르기성이며, 장치가 접촉될 생체액 또는 조직에는 불용성이고 혼화성인 것이다. 가용성 중합체의 사용은 피하는 것이 좋은데, 이는 매트릭스의 용해 또는 침식이 호르몬의방출 속도 뿐만 아니라 제거 편의를 위해 적소에 잔류하는 투여 단위의 능력에 영향을 미칠 수 있기 때문이다.

생물학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 제조용 물질의 예에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 탄성 중합체(특히, 의약용 폴리디메틸실옥산), 네오프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 염소화폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리메타크릴레이트 중합체(하이드로겔), 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 부틸 고무, 에피클로로하이드린고무, 에틸렌-비닐 알코올 공중합체, 에틸렌-비닐 옥시에탄올 공중합체 ; 실리콘 공중합체, 예를 들어, 폴리실옥산 폴리카보네이트 공중합체, 폴리실옥산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리실옥산-폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리실옥산-알킬렌 공중합체(예 : 폴리실옥산-에틸렌실란 공중합체)등 ; 셀룰로오즈 중합체, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 에스테르 ; 폴리카보네이트; 폴리테트라플루오로에틸렌 등이 포함된다. 최상의결과를 위해서는, 생물학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 실온이하의 유리전이 온도를 갖는 중합체들 중에서 선택되어야 한다. 중합체는, 필수적이진 않지만, 실온에서 결정화도를 가질 수 있다. 가교결합 단량체 단위 또는 부위를 이러한 중합체에 혼입시킬 수 있다. 예를 들어, 가교결합 단량체를 호르몬을 중합체중에 미세분산시킨 후, 매트릭스를 가교결합시키기 위한 부위를 제공하는 폴리아크릴레이트 중합체에 혼입시킬 수 있다. 폴리아크릴레이트 중합체용의 공지된 가교결합 단량체에는 폴리올의 폴리메타크릴에스테르(예 : 부틸렌 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트), 트리메틸롤 프로판 트리메타크릴레이트 등이 포함된다. 이러한 부위를 제공하는 기타의 단량체에는 알릴 아크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 디알릴 말레에이트 등이 포함된다.

부착 수단은 호르몬-함유 디스크를 덮으며 하기 일반식으로 표시된 폴리디메틸실옥산 접착제와 같은 실리콘 접착제를 사용하는 층의 형태로 적절히 제조된다.

[화학식 4]

상기식에서, Me는 메틸이고, R은 Si(CH₃)₃이다.

예를들어, 다우 코닝(Dow Corning)에 의해 시판되는 접착제품 또는 내아민성 (amine-resistant) 접착제품(예 : 상품명 DC-355로 시판됨)이 접착제층을 제조하는데 적합하다. 접착성 중합체는 생물학적으로 허용가능해야하며, 사용될 경우, 호르몬 및 피부 침투 촉진제와 혼화되어야 한다. 특정 폴리아크릴성 접착성 중합체(알킬에스테르, 아미드, 유리산 등의 형태로 존재) 또는 폴리이소부틸렌 접착성 중합체를 약간의 호르몬과 함께 사용할 수도 있다. 다른 적합한 저알레르기성 압력-민감성 접촉 접착제 조성물을 사용할 수도 있다. 바람직한 접착제층은 압력-민감성이다.

그러나, 경제적 요인 및 기타 요인에 따라, 필요할 경우, 부착 수단은, 예를 들어, 배면층의 확장된 부분에 부착된 환형태로 존재하여 접착제층이 호르몬-함유 디스크층의 측벽에 인접하도록 할 수 있다. 이러한 인접한 접착제 환의 너비는 처리할 피검자에 대해 안전한 투여 단위를 수용하는데 적합해야 한다. 통상적으로, 이러한 접착제 환의 적합한 너비는 약 0.2 내지 1.2cm, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.0cm일 수 있다.

이어서, 최종적으로 부착 수단을 호르몬, 피부 침투 촉진제 및 사용할 경우, 중합체 매트릭스 투여 단위의 임의의 기타 성분을 거의 통과시키지 않는 물질로 제조된 방출성 보호막 층으로 덮는다. 층이 통상적인 실리콘화에 의해서 박리성 또는 방출성으로 될 수 있다면, 배면층으로 사용되는 중합체 물질 및 금속박 적층물을 또한 보호층 제조에 사용할 수 있다. 실리콘 중합체 접착제 DC-355와 함께 사용하기에 적합한 방출성 물질은 3M 캄파니(Company)사 제품인 스카치팍(Scotchpak) 1022 물질이다.

호르몬-함유 중합체 매트릭스 디스크층을 제조함에 있어서, 상기 일반식의 폴리메틸실록산과 같은 실리콘 탄성 중합체가 적절히 사용될 수있다. 호르몬-분산된 중합체 매트릭스 디스크 투여 단위를 제조함에 있어서, 분산제로서 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올을 사용하는 것이 적합한 것으로 밝혀졌다. 효과적이기만 하다면 다른 적절한 분산제도 또한 대신 사용될 수 있다. 수용성 폴리올이 일반적으로 적합하다. 예를들어, 분자량이 약 400인 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있으며, 분자량은 300 내지 1,500의 범위내에서 적절히 변화될 수 있다. 제형화 기술분야에 공지된 다른 적절한 분산제를 사용할 수도 있다. 호르몬 및 약제의 목적하는 증량(loading)에 따라, 분산제의 적절한 양을 중합체 매트릭스 디스크의 중량을 기준으로 하여 0 내지 약 50중량% 범위에서 변화시킬 수 있다. 통상적으로, 폴리올은 최종 수용액의 용적을 기준으로 하여 폴리올 함량이 10 내지 약 50%로 변하는 수용액으로 가한다. 목적하는 침투 속도, 사용되는 특정 호르몬 및 때때로 기타 요소들에 의해 약간의 변화될 수 있긴 하지만, 통상적으로 약 40%의 폴리올을 함유하는 수용액이 적합하다. 이어서, 호르몬을 매트릭스 디스크층을 만들기 위해 사용되는 중합체에 가한다. 호르몬의 첨가량은 개개의 투여 단위 및 최종 매트릭스 디스크에서 적절한 구조적 특성, 확산 특성 및 다른 특성들을 유지하기 위해 중합체 매트릭스 디스크중에 혼입될 수 있는 양에서의 바람직한 호르몬의 투여량 및 치료 기간에 의존한다. 예를 들어, 호르몬은 실리콘 탄성중합체와 같은 매트릭스 디스크를 제조하는데 사용되는 중합체의 70부에 만족스럽게 가해질 수 있음이 밝혀졌다. 사용되는 호르몬은 PEG 400과 같은 선택된 폴리올 수용액 일정량에 용해시키고 분산시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이어서, 중합체 및 호르몬 또는 호르몬-분산 폴리올 수용액의 혼합물을 고-토크(torque) 혼합기를 사용하여 완전히 혼합하여 호르몬을 중합체중에 균일하게 미세분산시킨다. 지속적으로 진탕시키면서, 혼화성 화학구조를 갖는 비교적 저분자량의 중합체를 일정량의 가교결합된 촉매와 함께 가하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 중합체로서 폴리디메틸실옥산계 중합체를 사용할 경우, 비교적 저분자량의 폴리디메틸실옥산 및 가교결합 촉매(예 ; 최종 폴리디메틸실옥산-호르몬 혼합물 100g당 저분자량 폴리디메틸실옥산 10중량부 및 제일주석 옥타노에이트 30방울)를 호르몬 분산액 20부와 폴리디메틸실옥산 중합체 70부의 상기 예시한 조성물에 가한다. 혼합물을 고-토크 혼합기로 재차 진탕시켜 균일한 혼합물을 생성시킨다. 각각의 혼합단계후, 조성물을 진공하에 방치하여 포획된 공기를 제거한다.

이에서, 탈기된 혼합물을 장치 제조기에 넣고 가교결합을 촉진하기에 적합한 승온으로 가열한다. 사용된 중합체가 상기 일반식의 폴리디메틸실옥산이고 가교결합 촉매가 제일주석 옥타노에이트인 경우, 가교결합에 적합한 온도는 약 10℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 100℃이다. 사용된 온도에 의해 호르몬의 상당한 분해가 발생되어서는 안된다. 중합체 매트릭스 시이트의 두께는 바람직하게는 약 0.05 내지 5mm, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 3mm이다. 생성된 가교결합된 중합체 매트릭스 시이트를 장치 제조기에서 꺼내어 목적하는 모양 및 크기의 디스크형으로 절단할 수 있다. 당해 디스크를 상기 제조된 배면 시이트에 접착제를 사용하여 부착시킬 수 있다.다른 방도로서, 사용된 배면 시이트 위에서 디스크를 직접 제조할 수도 있다. 디스크의 면적은 일반적으로 약 100㎠를 초과해서는 안되며, 적합한 면적은 약 5 내지 100㎠이고, 바람직한 면적은 약 8 내지 약 80㎠이며, 더욱 바람직한 면적은 약 10 내지 60㎠이다. 디스크의 모양은 원형, 정사각형, 직사각형 또는 기타의 목적하는 모양과 같이 다양할 수 있다.

일반적으로, 호르몬-함유 중합체 매트릭스 디스크층은 처리할 피검자에 의해 경피 흡수될 양보다 약간 과량의 분산된 호르몬을 함유해야 한다. 통상적으로, 약간의 과량이라 함은, 예를 들어, 2배에 못미치는 소량을 의미한다. 일반적으로, 말해서, 충분한 호르몬의 사용량은 호르몬의 생리화학적 특징, 및 매트릭스 디스크층내의 중합체 특성 및 기타 요인에 따라, 필요한 투여량의 2배 미만 내지 약 10배에서 적절하게 경피 흡수될 필요 투여량의 약 2배 미만 내지 5배의 범위이다.

피부침투 촉진제를 함유하는 경우, 부착 수단은 피부침투 촉진제를 함유하는 접착제층을 제조하는데 사용된 접착성 중합체 용액과 혼화될 수 있는 촉진제용 용매에 촉진제 화합물을 용해시킴으로써 제조된다. 적합한 용매의 양은 사용된 접착성 중합체 용액과 혼합될 촉진제를 용해시키는데 필요한 만큼 사용할 수 있다. 예를 들어, 촉진제의 용해도에 따라 피부 침투 촉진제 1부를 용해시키기 위해 3 내지 10부의 용매를 사용할 수 있다. 폴리디메틸실옥산 접착성 용액을 사용할 경우, 20 내지 50부의 용매(예 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 트리플루오로트리클로로에탄 또는 기타 적합한 용매)에 2 내지 20부의 피부 침투 촉진제를 사용하고 100부의 접착성 용액에 용액을 가하는 것이 적합한 것으로 판명되었다. 촉진제-접착제 혼합물을 완전히 혼합하고, 당해 혼합물을 필름 피복 기기를 사용하여 중합체 매트릭스에 직접 적용하거나, 또는 상기한 바와같이 중합체 매트릭스에 적층시키기전에 박리성 방출 라이너(liner)에 적용한다. 적합한 방출 라이너는 스코치팍 1022이란 이름하에 시판되고 이는 알루미늄박 또는 테플론-피복된 폴리에스테르 필름을 적층시킨 폴리(에틸렌 프탈레이트)이다. 접착제-촉진제 피복물을 적용하는 폴리(에티렌 프탈레이트)면은 통상적인 실리콘화 또는 기타의 적합한 방법에 의해 박리성으로 된다. 접착제-촉진제 층의 두께는 통상적으로 약 10 내지 약 200μ이 적합하며, 바람직하게는 약 30 내지 약 150μ이다. 접착제층중의 촉진제의 양은 호르몬이 흡수되는 부위에서의 속도에 부분적으로 의존한다. 일반적으로, 피부 침투 촉진제는, 촉진제, 접착성 중합체, 원하는 접착도 및 기타 요인에 따라서, 접착제 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 30%가 적합하다. 바람직하게는, 상기 요인에 따라서 약 5 내지 약 20%의 피부침투 촉진제가 사용된다. 피부 침투 촉진제를 함유하는 접착제층을 상압하에 적층 기술을 적용하여 중합체 매트릭스 디스크 표면으로 옮긴다. 바람직하게는, 처리할 피검자의 피부에 대한 접착 중합체 층을 적절한 접착을 보증하기 위해, 접착성 중합체의 중량을 기준으로 하여 1 내지 2%의 비교적 낮은 농도의 촉진제를 갖는 촉진제-접착성 중합체 용액을 사용하여 방출 라이너를 피복시킨다. 피복물의 두께는 통상적으로 최종 접착제층 두께의 작은%, 예를 들어, 총 접착성 중합체층의 20 내지 40%이다. 적합한 고농도의 촉진제를 갖는 나머지 접착성 중합체 층을 사용하여 매트릭스 디스크층을 피복한다. 적합한 고 농도의 촉진제는 통상적으로 접착성 중합체 중량, 용해도 및 원하는 부피 촉진제의 최종량 및 다른 요인을 기준으로 하여 10 내지 약 30%이다. 개개 피복물의 용매를 증발시켜 제거한다.각 피복물을 합하여 상압하에서 적층 기술을 적용하여 최종접착성 중합체 촉진제 층을 제조한다.

4-층의 경피용 호르몬 중합체 매트릭스 투여 단위를 잘라낸다. 경우에 따라, 배면층을, 보호가 바람직할 경우, 중합체 매트릭스층을 포함하는 투여 단위의 측면을 둘러싼 모양으로 성형시킬 수 있다. 이어서, 생성된 호르몬 중합체 매트릭스 투여 단위 형태를 경피적 치료에 적용할 때까지 저장하기 위해 적절히 패캐이징하여 둔다.

하나 이상의 에스트로겐 및 하나의 프로게스틴을 중합체 매트릭스 디스크층에 분산시킨다. 중합체 매트릭스 디스크층에 분산될 수있는 특정한 호르몬에는 처리할 피검자에게 경피적으로 투여될 수있는 모든 호르몬이 포함된다. 장시간, 전형적으로 수일및 바람직하게는 1주에 걸쳐 비교적 일정한 비율로 호르몬을 조절 방출시킴으로써, 피검자에게 호르몬의 피임량을 장시간에 걸쳐 일정하게 주입한다는 장점을 제공한다. 본 발명의 중합체 매트릭스 디스크층에 포함될 수 있는 호르몬의 예로서 하기의 내용을 언급할 수 있다 : 현재는 17

에스트라디올이 바람직하게 사용된다. 이는 천연 호르몬이고 본 발명의 적합한 시스템에 의해 바람직한 일상 비율로 통상적으로 경피 전달되는 반면에, 현재의 바람직한 프로게스틴, 즉 고활성의 레브노르게스트렐은 바람직한 일상 비율로 경피 흡수된다. 17

에스트라디올 및 레보노르게스트렐은 혼화될 수 있으며, 매트릭스층-형성 중합체내에서 함께 분산될 수 있다. 1주 치료를 위해 고안된 경피용 투여 단위는 약 20mcg/20㎟/일 이상의 레보노르게스트렐(또는 동유효량의 다른 프로게스틴) 및 20 내지 50 mcg/20㎠/일의 17

에스트라디올(또는 동유효량의 다른 에스트로겐)을 전달할 것이 요구된다. 상기 양의 프로게스틴이 배란을 억제시키는데 필요한 것으로 사료되며, 상기 양의 에스트로겐이 정상적인 여성의 생리기능 및 특징을 유지하는데 필요하리라 사료된다.흡수량이 에스트로겐 성분의 요구되는 1일 투여량이고 호르몬 성분들이 혼화성인 경우, 생물학적으로 혼화성이고 경피적으로 흡수될 수 있으며 바람직하게는, 17

에스트라디올로 생물학적으로 전환될 수 있는 17

에스트라디올의 유도체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 에스트라디올의 유도체로는 모노-또는 디-에스테르가 포함된다. 모노에스테르는 3-또는 17-에스테르일 수 있다. 에스트라디올 에스테르는, 예를 들어, 에스트라디옥-3,17-디아세테이트 ; 에스트라디올-3-아세테이트 ; 에스트라디올-17-아세테이트 ; 에스트라디올-3,17-디발레레이트 ; 에스트라디올-3-발레레이트 ; 에스트라디올-17-발레레이트 ; 3-모노, 17-모노 및 3,17-디피발레이트 에스테르 ; 3-모노, 17-모노 및 3,17-디프로피오네이트 에스테르 ; 상응하는 시피오네이트, 헵타노에이트, 벤조에이트 등의 에스테르 ; 에티닐 에스트라디올 ; 에스트론 ; 및 경피적으로 흡수가능한 기타의 에스트로겐성 스테로이드 및 이의 유도체가 있다.

상기 화합물 또는 다른 화합물과 에스트라디올의 혼합물, 예를 들어, 에스트라디올 및 에스트라디올-17-발레레이트의 혼합물 및 에스트라디올, 에스트라디올-17 -발레레이트 및 에스트라디올-3,17-디발레레이트의 다른 혼합물을 사용하면 유익한 결과가 제공될 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐성 스테로이드 성분의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 80%의 각각의 화합물을 사용하는 경우, 바람직한 결과를 수득할 수 있다. 처리해야할 피검자의 체내에서 17

에스트라디올의 바람직한 흡수율 및 양을 수득하기 위해 다른 혼합물을 사용할 수도 있다.

순수한 화합물의 형태뿐만 아니라, 경피적으로 적용시킬 수 있는 다른 약제 또는 피검자에게 호르몬을 경피내 투여할 목적에 부합하는 다른 성분과 함께 혼합된 형태의 상기 혼합물에 호르몬을 가할 수 있는 것으로 사료된다. 따라서, 경우에 따라, 에테르, 에스테르, 아미드, 아세탈, 염 등과 같은 호르몬의 간단한 약리학적으로 허용되는 유도체를 사용할 수 있다. 어떤 경우에는, 실제로 이러한 유도체가 바람직할 수 있다.

상기 설명한 것과 같은 프로게스틴 호르몬은 바람직하게는 레보노르게이트렐이다. 레보노르게스트렐은 중량-투여 기제상에서 효능있는 강력한 프로게스틴이고, 여기서, 프로게스틴은 종종 17

에스트라디올 및 이의 몇몇 유도체 보다 더 낮은 경피 흡수도를 나타내기 때문에 중요한 인자이다. 부분적으로 또는 전체로 사용될 수 있는 다른 프로게스틴은 노르에틴드론, 노르에티노드렐 및 그외 다른 것들이다. 프로게스틴 및 에스트로겐 호르몬은 서로 높은 혼화성을 가져야 한다.

프로게스틴 화합물 및 에스트로겐성 스테로이드는 통상적으로 본 발명의 약제학적 투여 단위층 디스크의 제조시에 함께 화합될 수 있거나 독립적으로 미세분산될 수 있다.

본 발명을 수행하는데 사용할 수 있는 피부 침투 촉진제는 매우 다양하다. 특정 호르몬을 함유하는 중합체 매트릭스 투여 단위 형태가 나타내는 바람직한 결과를 달라질 수 있다. 몇몇 경우, 중합체 매트릭스 투여 형태를 만드는데 침투 촉진제를 사용하면, 한가지 호르몬에 대해 우수한 또는 매우 월등한 흡수를 일으킬 수 있고, 다른 호르몬을 사용하는 경우 강화 정도가 비교적 낮거나 전혀 강화되지 않을 수 있다. 2개 이상의 피부 침투 촉진제 화합물의 혼합물을 사용하면, 흔히 높은 경피내 흡수와 같은 우수한 결과가 나타낸다.

본 발명의 중합체 매트릭스 투여 형태를 만드는데 사용할 수 있는 특정한 피부 침투 촉진제에는 포화 및 불포화 지방산 및 이의 에스테르, 알코올, 모노글리세라이드, 아세테이트, 디에탄올 아미드 및 N,N-디메틸아미드, 예를 들어, 올레산, 프로필 올레에이트, 올레일 아세테이트, 프로필 미리스테이트, 미리스틸 알코올, 미리스틸 N,N-디메틸 아미드, 스테아르산 및 스테아릴 알코올, 스테아릴 프로필 에스테르, 모노스테아린 및 상기 화합물과, 예를 들어, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온(상표명 : 아존( Azone), 시판회사 : Nelson Research and Development), 데실 메틸 설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 실리실산 및 유도체, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 크로타미톤, 1-치환된 아자사이클로알칸-2-온(미합중국 특허 제4,316,893호 참조, 0 내지 17개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 11개의 탄소원자를 갖는 1-치환체), 및 생물학적으로 혼화성을 나타내고 경피 침투 촉진 활성이 있는 여러 다른 화합물의 혼합물이 있다. 실제적으로 에틸 알코올과 동일한 특성 및 활성을 갖는 다른 단쇄 알칸올(1 내지 4개 탄소원자를 함유) 및 에틸 알코올은 본원에 사용한 것과 같이 피부 침투 촉진제 정의내에 포함되지 않는다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이로써 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

다음의 성분을 호르몬-함유 중합체 매트릭스 디스크 제조에 사용한다 : 17

에스트라디올 1부, 레보노르게스트렐 2.5부, DC-360 폴리실옥산 의약품용 유체(20cps) 12.4부, 실리콘(의약품용) 382 탄성중합체(상품명 : Silastic

382 elasto mer, 제조회사 : Dow Corning Corporation) 74.1부, 40%(V/V) PEG 400/몰(W/W) 10부, 및 촉매 M 20적/혼합물 100g.

17

에스트라디올 및 레보노르게스트렐을 PEG 400/수용액중에서 고-토크 혼합기(시판회사 : Cole-Parmer Company)를 사용하여 약 1000RPM으로 철저히 혼합시켜 페이스트-형 밀도를 갖는 혼합물을 제조한다.

호르몬 혼합물을 실리콘(의약품용) 382 탄성중합체에 가하고, 고-토크 혼합기를 사용하여 균일하게 혼합하여 균질한 호르몬(PEG) 중합체 분산액을 형성시킨다. DC-360 폴리실옥산 의약품용 유체를 고-토크 혼합기를 사용하여 호르몬-중합체 혼합물에 가한 다음, 촉매 M으로 표시한 제일주석 옥타노에이트, 즉 가교결합제 20적(혼합물 100g당)을 호르몬-미세분산된 탄성중합체 혼합물에 가한다. 각각 첨가한 후, 물질을 철저히 혼합하고, 분산된 혼합물을 20psi 진공하에 정치시켜 트래핑된 공기를 제거한다.

호르몬-폴리디메틸실옥산 분산액을 장치 제조기속에 넣고 배면 시이트위에서 확산시킨다. 방출 라이너의 시이트를 확산된 혼합물위에 놓는다. 이어서, 혼합물을 1,000psi 압력으로 승온(60℃)에서 30분간 가교결합시켜 두께 0.2 내지 3mm인 가교결합된 의약품용 중합체 시이트를 형성시킨다.

의약품용 중합체 시이트를 장치 제조기로부터 꺼내고 약 10㎠의모서리가 둥근 정사각형 디스크로 절단한다. 디스크를 알루미늄박에 적층시킨 열 밀봉성 폴리에스테르 필름[제조원 : 3M Company, 상품명 : Scotchpak 1005 또는 1006]의 배면층에 부착시킨다. 의약품용 디스크를 다우 코닝에서 DC-355로서 제조판매되는 실리콘 접착성 중합체인 접착성 중합체 용액을 사용하여 부착시킨다.

실리콘 접착제의 구조식은 다음과 같다 :

[화학식 5]

피부 침투 촉진제-접착제 필름은 다음 성분들을 사용하여 제조한다 : 피부 침투 촉진제 6.5부, 아세톤 30부, 및 접착성 중합체 용액 100부, 피부 침투 촉진제-접착제 층은 아세톤 30부 중에 피부 침투 촉진제 6.5 중량부를 용해시켜 제조한다. 이어서,아세톤 용액을 다우 코닝에서 제조되어 DC-355로 시판되는 실리콘 접착성 용액 100부에 가한다.

혼합물을 철저히 혼합하여 피부 침투 촉진제 및 접착성 중합체의 균질한 혼합물을 혼합물을 생성시키고, 당해 혼합물을 실리콘화된 방출 라이너의 스트립 또는 테플론 -피복된 폴리에스테르 필름에 적용하여 경피적으로 처리할 피검자에게 최종 중합체 매트릭스 디스크 투여 단위를 적용하기 직전에 방출 라이너를 용이하게 제거할 수 있게 한다. 접착성 혼합물은 조절된 두께로 적용시킨다. 형성된 층의 두게는 약 50 내지 200μ이다. 층을 진공중에서 완전히 건조시켜 휘발성 물질을 제거한다.

방출 라이너가 부착된 피부 침투 촉진제-접착성 중합체 층을 상압하에서 부착된 배면층을 갖는 호르몬-함유 중합체 매트릭스 디스크에 적용시켜 하기와 같은 4-층의 단단하게 접착된 스트립을 제공한다 :

1. 배면층

2. 에스트라디올 및 레베노르게스트렐-함유 중합체 매트릭스층

3. 피부 침투 촉진제-접착제 층

4. 에스트라디올 및 레보노르게스트렐을 경피적으로 받아들이는 피검자의 피부에 대한 적용을 용이하게 하기 위해 제거할 수 있는 박리 필름층

적당한 절단기를 사용하여 스트립을 면적이 약 10㎠인 정사각형(모서리가 둥근)모양의 경피용 피임 호르몬 중합체 매트릭스 투여 단위로 절단한다.

상기 중합체 매트릭스 디스크 투여 단위가 또한 중합체 매트릭스 및/또는 접착제 층중에 직쇄의 포화 지방산(탄소수 C₄내지 C₁₈의 알킬쇄 함유), 데실 메틸 설폭사이드(DeMSO) 또는 이소프로필 미리스테이트(IPM) 또는 그밖의 피부 침투 촉진제를 함유하도록 제조할 수 있다.

본 발명의 피임을 중합체 매트릭스 단위 용량으로부터 호르몬의 경피 흡수는 문헌[참조 : P. R. Keshary 및 Y. W. Chien, Drug Develop. & Ind. Pharm., 10 (6) 883-913(1984)]에 기술된 방법에 따라 ˝털이 없는˝ 마우스 또는 사람 시체의 피부 견본을 사용하여 평가한다.

경피용 중합체 매트릭스 투여 단위(MDD 패치)를 제조하고 하기 표에 나타낸 바와 같이 평가한다.

MDD 에 패치로부터 에스트라디올의 피부침투율 프로필에 대한 접착제 피복물 및 촉진제의 영향

MDD 에 패치로부터 레보노르게스트렐의 피부침투율에 대한 접착제 피복물 및 촉진제의 영향

에스트라디올 및 레보노르게스트렐²⁾을 함유하는 MDD 패치로 부터 에스트라디올의 피부침투율 및 지연시간 프로필¹⁾에 대한 접착제 층내의 이소프로필 미리스테이트의 영향

[표 1]

1) 90 시간이 시험중에 14개의 샘플을 취한다.

2) 40%(V/V) PEG 400수용액을 함유하는 독립된 미세저장소 구획(10% W/W) 중에 분산된 6%(W/W) 레보노르게스트렐 및 2.5%(W/W) 에스트라디올을 함유하는 제형으로부터 제조한다.

3) 촉진제-혼입된 접착제 피복층의 두께는 16μ이다.

에스트라디올 및 레보노르게스트렐²⁾을 함유하는 MDD 패치로 부터 에스트라디올의 피부 침투율 및 지연시간 프로필¹⁾에 대한 접착제 층내의 이소프로필 미리스테이트의 영향

[표 2]

1) 90시간이 시험중에 14개의 샘플을 취한다.

2) 40%(V/V) PEG 400수용액을 함유하는 독립된 저장소 구획(10% W/W) 중에 분리되어 분산된 6%(W/W) 레보노르게스트렐 및 2.5%(W/W)에스트라디올을 함유하는 제형으로부터 제조한다.

3) 촉진제-혼입된 접착제 피복층의 두께는 16μ이다.

MDD 패치로부터 에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 피부 침투율 프로필에 대한 접착제 층내의 이소프로필 미리스테이트의 영향

에스트라디올 및 레보노르게스트렐을 함유하는 MDD 패치²⁾로 부터 에스트라디올의 피부침투율 프로필¹⁾에 대한 IPM-함유 접착제 피복물 두께의 영향

[표 3]

1) 103시간이 시험동안에 14개의 샘플을 취한다.

2) 40%(V/V) PEG 수용액을 함유하는 미세 저장기(10% W/W)중에 분산된 2.5%(W/W) 레보노르게스트렐 및 1.0%(W/W) 에스트라디올을 함유하는 제형으로부터 제조한다.

a 약제를 분리된 미세 저장기에서 분산시킴

b 약제를 동일한 미세 저장기에서 분산시킴

3) 각각의 12μ 접착제 피복물은 1몰랄농도의 IPM을 함유한다.

에스트라디올 및 레보노르게스트렐을 함유하는 MDD 패치²⁾로 부터 에스트라디올의 피부침투율 프로필¹⁾에 대한 IPM-함유 접착제 피복물 두께의 영향

[표 4]

1) 103시간이 시험동안에 14개의 샘플을 취한다.

2) 40%(V/V) PEG 수용액을 함유하는 미세 저장기(10% W/W)중에 분산된 2.5%(W/W) 레보노르게스트렐 및 1.0%(W/W) 에스트라디올을 함유하는 제형으로부터 제조한다.

a 약제를 분리된 미세 저장기에서 분산시킴

b 약제를 동일한 미세 저장기에서 분산시킴

3) 각각의 12μ 접착제 피복물은 1몰랄농도의 IPM을 함유한다.

MDD 패치로부터 에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 피부 침투율 프로필에 대한 IPM-함유 접착제 피복물 두께의 영향

Claims (17)

1. (a) 경피 전달되는 피임(fertility controlling) 에스트로겐 및 프로게스틴 호르몬에 거의 불침투성인 배면층 ; (b) 배면층에 부착되고, 유효 투여량의 피임 에스트로겐 및 프로게스틴 호르몬(여기서, 호르몬은 중합체 매트릭스내에서 안정하며, 동시에 경피흡수되어 피임을 실행하기 위한 1일 최소 유효 투여량 이상의 호르몬을 제공한다)이 미세분산된 중합체 매트릭스 디스크층(여기서, 중합체는 생물학적으로 허용되며 호르몬이 경피흡수될 수 있도록 전달시킨다) ; 및 (c) 처리되는 피검자에게 경피흡수시키기 위한 투여 단위를 고정시키는 부착 수단을 포함하는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
2. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스층에 유효량의 하나 이상의 피부침투 촉진제를 분산시킨 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
3. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스 디스크층이 메틸 실리콘 중합체 또는 공중합체, 및 메틸비닐 실리콘 중합체 또는 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 실리콘 중합체 또는 공중합체 ; 및 일반식(Ⅰ)의 가교결합된 폴리실옥산 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.

   

   상기식에서, R은 탄소수 1 내지 7의 알킬 또는 알콕시 ; 비닐 ; 페닐; 또는 이의 혼합물이고, n은 약 100 내지 약 5,000이다.
4. 제3항에 있어서, 매트릭스가 약 10 내지 약 200μ의 횡단면 크기를 갖는 미세분산된 구획으로 이루어진 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
5. 제1항에 있어서, 에스트로겐 호르몬이 17

   

   에스트라디올인 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
6. 제1항에 있어서, 에스트로겐이 17

   

   에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올로 이루이진 그룹으로 부터 선택되고, 프로게스틴이 레보노르게스트렐 및 노르에틴드론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
7. 제1항에 있어서, 약 20mcg/일 이상의 프로게스틴 유효 투여량을 수일간 경피 전달하고, 20mcg/일 이상의 에스트로겐 유효 투여량을 수일간 경피 전달하는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
8. 제4항 또는 제7항에 있어서, 프로게스틴이 레보노르게스트렐이고 에스트로겐이 17

   

   에스트라디올인 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
9. 제8항에 있어서, 실리콘 중합체가 가교결합된 실옥산 중합체이고, 레보노르게스트렐이 약 20mcg/일 이상의 투여량으로 수일간 경피 전달되며, 17

   

   에스트라디올이 약 20mcg/일 이상의 투여량으로 수일간 경피 전달되고, 미세 분산된 구획이 수성 폴리에틸렌 글리콜 분산제를 함유하며, 매트릭스층이 촉진량의 피부 침투 촉진제를 함유하는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
10. 제6항에 있어서, 실리콘 중합체가 가교결합된 실옥산 중합체이고, 노르에틴드론이 유효 투여량으로 수일간 경피 전달되며, 에티닐 에스트라디올이 유효한 1일 투여량으로 수일간 경피 전달되고, 미세분산된 구획이 수성 폴리에틸렌 글리콜 분산제를 함유하며, 매트릭스층이 촉진량의 피부 침투 촉진제를 함유하는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
11. 제6항에 있어서, 1일 투여량을 1주 이상동안 경피 전달하는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
12. 제9항에 있어서, 가교결합된 실리콘 중합체가 폴리디메틸실옥산인 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
13. 제3항에 있어서, 가교결합된 실리콘 중합체가 가교결합된 메틸비닐 실리콘 중합체인 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
14. 제3항에 있어서, 피부침투 촉진제가 매트릭스층, 접착제층 또는 두층 모두에 존재하고, 이소프로필 미리스테이트 ; 탄소수 4 내지 18의 알킬 그룹을 갖는 직쇄 지방산 ; 및 데실 메틸 설폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
15. 제11항에 있어서, 피부침투 촉진제가 매트릭스층, 접착제층 또는 두층 모두에 존재하고, 이소프로필 미리스테이트 ; 탄소수 4 내지 18의 알킬 그룹을 갖는 직쇄 지방산 ; 및 데실 메틸 설폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경피용 피임 중합체 매트릭스 투여 단위.
16. 제1항에 따른 투여 단위를 처리를 원하는 피검자의 피부에 적용하여, 연속 생리주기의 약 첫번째 3주의 생리기간동안 최소의 유효 투여량 이상의 프로게스틴 및 에스트로겐을 제공함으로써 피임하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 사용된 투여 단위가 제3항, 제6항, 제10항, 제11항, 제17항 및 제18항 중의 어느 한 항에 따른 투여 단위인 방법.