KR930008954B1 - 약용 서방 기제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

약용 서방 기제

[발명의 상세한 설명]

인간 및 동물에 구강투입 후 상기 조성물중에 함유된 약리학적 활성물질의 서방(slow release)을 제공하는 조성물을 제공하는 것은 제약 기술상 공지되어 있다. 그와 같은 서방조성물은 소화관의 특정부위에 도달할 때까지 약물의 흡수를 지연시키는데 사용된다. 더우기 소화관에서의 그와 같은 약물의 서방은 종전의 속방제형을 투여할때 생기는 것보다 혈류속에서 소정의 농도의 약제를 장기간 유지시킨다.

기술상 공지된 서방 제제로는 활성의 약물의 서방이 조제 피복의 선택적인 파손 또는 특정의 매트릭스와 혼합하여 생기므로 약의 방출에 영향을 미치는 경우에 특히 피복펠렛, 피복정제 및 캡슐 등이 있다. 일부서방제제는 투여후 예정기간에 활성화합물을 단 한번 복용으로 관련 연속방출을 제공한다.

모든 서방 조제의 목적은 약을 투여한 후 장기간의 약리학적 응답을 제공하며 통상 속방제형을 투여한 후 경험한다.

그와 같은 장기간의 응답은 대응하는 단시간의 작용, 즉시 방출 조제에 도달하지 못하는 많은 고유치료법의 잇점을 제공한다. 따라서, 치료는 환자의 수면을 방해하지 않고 계속될 수 있으며, 이는 간질병 환자의 야간 발작을 억제하도록 처리할때 또는, 연속된 잠을 필요로 하는 쇠약한 환자에 대해서 뿐아니라 잠에서 깨어날땐 편두통이 있는 환자들에게 특히 중요하다.

약물치료를 확대하는 다른 임계역할은 약물의 광학적정점 혈액수준이 소정의 치료효과를 달성하기 위해 정상상태의 수준에 도달되야 하는 심장혈관병 치료에 있다. 종래의 속효성 약이 약의 효과적인 정상상태 혈액수준을 유지하기 위해 조심성 있게 일정간격으로 투여되지 않으면, 작용 약물의 혈액수준의 정점과 최하점이 화합물의 빠른 흡수, 체배설 때문에 그리고 신진대사 비동화를 통해서 생기므로써 환자의 치료를 유지하는데 특정의 문제점을 발생한다.

더우기 장기 작용약제의 일반적인 잇점은 환자의 망각으로 복용하지 못함을 피함으로써 얻어지는 환자의 순응을 개선하는데 있다.

담체로부터 활성화합물의 서방을 제공하는 조성물의 제조 및 용도에 대한 종전기술의 교시는 근본적으로 소화관의 생리액으로의 활성물질의 방출과 관련이 있다. 그러나, 통상적으로 위장액중의 활성물질의 존재자체만으로 생체이용성이 보증되지 않는다고 인정된다. 보다 뜻있는 의미에서 생체이용성은 약물이 단위제형을 투여한 후 표적조직(標的組織) 부위에 이용 가능하도록 흡수될 정도 또는 양이다.

흡수되도록 하기 위해, 활성약물은 용액으로 존재해야 한다. 단위 제형안에 들어 있는 소정의 비율의 활성약물을 적절한 생리액의 용액으로 넣는데 필요한 시간은 분해때와 같이 공지되어 있다.

단위 제형에서 활성물질의 분해시간은 표준 조건하에서 행해진 시험법에 따라 명시된 시간을 기준으로 단위 제형으로부터 방출된 활성약물의 양의 비율로서 결정된다. 위장의 생리액은 분해시간을 결정하는 배양지이다.

당기술의 현재상태는 대부분의 만족할만한 시험과정에 따라 제약조성물에 대하여 분해시간을 측정하도록 인정되며 이와 같은 시험과정은 공식 일람표에 기재된다.

그의 담체로부터 약물의 분해에 영향을 미치는 다양한 인자가 많지만, 특정의 조성물로부터 약리학적으로 활성물질에 대해 결정된 분해시간은 상대적으로 일정하고 재생가능하다. 분해시간에 미치는 상이한 인자들 가운데, 분해 용매매질에 나타난 약물의 표면적, 용액의 pH, 특정의 용매매질중의 물질의 용해도, 및 용해 매질중의 분해물질의 포화농도의 추진력이 있다.

따라서, 활성약물의 분해농도는 성분이 조직부위를 넘어 흡수되어 분해매질로부터 제거되는 것처럼 정상상태에서 동적으로 개질된다. 생리학조건하에서, 분해물질의 포화수준은 제형저장으로부터 제공급하여 정상상태의 흡수에 제공하는 용매 매질중의 상대적으로 균일하고 일정한 분해 농도를 유지시킨다.

위장의 조직 흡수부위를 가로지른 수송은 추진력의 방향이 막의 양측상에 활성물질의 농도, 즉 위장액에 분해된 양 및 혈액에 나타난 양간에 차이이므로 막의 양측상에서 돈난 삼투(Donnan osmotic) 평행력에 영향을 받는다. 혈액수준은 희석, 순환변화, 조직저장, 신진대사 전환 및 체 배설에 의해 일정하게 개선되기 때문에, 활성물질의 흐름을 위장에서 혈류로 유도한다.

약물의 분해 및 흡수에 영향을 미치는 다양한 인자들에도 불구하고 제형에 대해서 결정된 생체내 분해시 간과 생체내 생체이용성간에 강한 상관관계가 설정되었다. 이와 같은 상관관계는 기술상 확실히 설정되므로 분해시간은 통상적으로 특정의 단위제형 조성물의 활성성분에 잠재적인 생체 이용성을 서술하게 되었다.

이와 같은 관계를 고려하면, 조성물에 대해 결정된 분해 시간은 서방조성물을 평가할때 고려할 중요하고 근본적인 특성중의 하나이다. 서방 제약 조성물은 통상적으로 미국특허번호 4, 235, 870호에 기재된 히드록시알킬 셀룰로오스성분과 고급 지방족 알코올로 구성되는 지속 방출 매트릭스로 제조된다.

그와 같이 지속방출 매트릭스 조성물은 기술상 한정된 진보를 구성하는 한편, 이들 조성물의 개량을 모색했으며, 활성제약물질의 수용성이 높은 경우에 개량이 특히 필요하다.

따라서 본 발명의 주요목적은 그안에 함입된 활성액물의 방출시간을 연장하는 신규의 지속방출기제를 제공한다.

본 발명의 다른 목적은 활성약물의 연장된 방출시간을 제공하고 활성약물의 수용성이 높은 경우 특히 유용한 제약조성물용 신규의 지속방출 기제를 제공한다. 본 발명의 또다른 목적은 모든 유형의 제약용 활성성분에 유용하고 그와 같은 모든 성분의 방출시간을 연장하는 지속방출 기제조성물을 제공한다.

본 발명의 기타목적 및 잇점은 명세서 및 특허청구범위를 읽음으로써 자명하다.

상기 기타 목적을 고려하면, 본 발명은 주로 예정된 또는 명시된 시간에 대해 치료용 활성성분의 서방조성물로 구성되며, 고급 지방족 알코올 및 아크릴수지를 조합한 기제 조성물로서 구성된다.

그와 같은 고급 지방족 알코올 및 아크릴수지로 제조된 기제 조성물은 인간 또는 동물에 투여, 통상적인 구강 투여한 후 5시간으로부터 24시간동안 치료용 활성성분의 지속방출을 제공한다.

본 발명의 기제는 임의의 제약용으로 허용 가능한 고급 지방족 알코올, 가장 바람직하게는 10 내지 18탄소원자의 지방족 알코올, 특히 스테아릴알코올, 세틸알코올, 세토스테 아릴알코올, 라우릴알코올, 미리스틸알코올 및 그의 혼합물로부터 제조된다.

제약용으로 허용 가능한 어떠한 아크릴 중합체라도 본 발명의 목적에 사용할 수 있다.

아크릴중합체는 양이온, 음이온 또는 비이온중합체일 수 있으며, 메타크릴산 또는 메타크릴산 에스테르로 형성된 아크릴레이트, 메타크릴레이트일 수 있다.

상기에서 지적한 바와 같이 중합체를 양이온, 음이온 또는 비이온으로 합성할 수 있으며, 이는 pH에 의존하며 넓은 pH범위에 대하여 용액에 가용성 또는 불용성인 중합체를 제공한다.

본 발명의 목적으로 가장 허용 가능한 아크릴중합체는 상품명 "EUDRAGIT" 하에서 시판되고 서독의 로옴 제약회사(Rohm Pharma. GmbH, Weiterstat)로부터 이용가능하다.

본 발명의 기초로부터 정제등을 제조하는데 있어서, 기타부형제를 사용할 수 있으며, 이들은 정제 또는 캡슐 충전기술에서 사용된 대표적인 불활성 보조물질이며, 예컨대 폴리비닐피롤리딘과 같은 접합제, 락토오스와 같은 충전제, 코온스타치와 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활유등이 있다.

본 발명의 매트릭스를 제조하는데 있어서, 두 기본물질 즉 고급 지방족 알코올 및 아크릴수지를 적어도 하나의 단계의 습식(수성 또는 유기) 과립형성 기술을 사용하고 함께 조합하여, 정제 또는 캡슐충전에 필요한 기타 부형제중 임의의 것과 함께 균일한 과립을 형성한다. 하나 또는 그 이상의 치료제를 과립제조 과정중에 조합하거나 제조한 후 과립과 혼합할 수 있다.

과립형성은 "습식" 과립형성법을 사용하여 통상적으로 사용되며, 즉 치료제 등과 함께(또는 부재) 대부분의 부형제를 습윤과립물질이 얻어질때까지 과립유체와 함께 조합한다.

미량의 유체만이 잔여 수분과 같은 과립상에 남을때까지 물질을 건조시킨다. 그후 과립을 알맞는 스크리인 장치를 사용하여 일정크기로 만들어, 이는 캡슐에 채우거나 매트릭스 정제 또는 캐프렛(caplets)으로 압축할 수 있는 유도 가능한 분말을 제공한다. 뜻밖에도 고급 지방족 알코올 및 아크릴 중합체의 조합물의 치료용 활성성분의 방출의 지연에 대한 상승작용을 갖고 있음을 발견하였다. 이와 같은 현상은 활성물질의 수용성이 높을때 특히 유리하다.

종래의 제어방출 정제 매트릭스로부터 예컨대 옥시코돈과 같은 수용성이 높고 제약용 활성성분의 방출을 제어하고자 한다면, 그와 같은 물질의 지연 또는 점진적인 방출을 도달하기 어려움을 관찰하였다. 그러나, 옥시코돈과 같은 수용성이 높고 제약용 활성물질을 본 발명의 매트릭스계에 함입시키면, 물질의 제어방출을 명확하게 관찰할 수 있다. 방출의 제어를 측정하는데 사용한 방법은 USP XXI에 기재된 바와 같은 분해법이다.

본 발명에 따라 제어방출기제의 고급지방족 알코올 및 아크릴수지의 조성물에 있어서, 아크릴수지의 양은 바람직하게는 10 내지 60%(아크릴수지와 지방족 알코올의 총계를 기준), 보다 바람직하게는 15 내지 40%, 가장 바람직하게는 20 내지 35%이다. 모든 퍼센트는 중량으로 한다.

바람직한 아크릴수지가 상품명 Eudragit, 바람직하게는 Eudragit RL, RS, S, E30D 및 L30D하에서 판매된 아크릴수지를 고급 지방족 알코올과 조합하여 사용하면, 뜻밖에도 약물의 유동 및 제어방출에 대한 약물방출성의 제어가능성이 있음을 발견하였다.

이와 같은 활성 가능성은 특히 수용성이 높은 치료제를 사용하는 경우에 뚜렷하다.

지방족 알코올과 아크릴수지의 조합물을 치료제용 기제로 사용하여, 본 발명의 매트릭스 기제를 선택된 복용 단위 총중량의 20 내지 40중량% 범위로 사용하면 최적 약물방출을 제어하게 되고, 통상적으로 5내지 12시간, 및 24시간까지 지연에 도달할 수 있다.

통상적으로 기제의 양의 범위를 보다 낮추는 부분은 5시간의 방출속돌르 나타내며, 제어방출기제의 중량퍼센트가 증가함에 따라, 약물방출의 지연도 증가한다. 바람직한 구체예를 설명하면 다음과 같다.

다음의 실시예를 통해서 본 발명을 상세히 설명하겠다. 그러나 본 발명의 범위는 실시예에 명시한 상세한 설명에 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다.

[실시예 I]

기관지 확장기 약물인 아미노필린(이것은 테오필린의 에틸렌 디아민염이다)을 본 발명의 서방계에서 시험을 하였다.

활성성분 225㎎을 함유하는 제어방출 아미노필린 정제를 조제하는 것이 바람직하다.

다음 3개의 정제는 본 발명의 원칙, 제약용 적응성 및 잇점을 설명하고 있다.

정제를 다음의 방법에 따라 제조하였다 :

아미노필린 및 P.V.P를 적절한 혼합장치로 잘 혼합하였다. Eudragit RS(정제 B 및 C의 경우에)를 제립유체로서 사용된 아세톤/이소프로필알코올(50 : 50 비율)에 용해하였다. 분말을 혼합하면서, 습윤 과립물질을 얻을때까지 제립유체를 혼합분말에 함입시켰다. 다음에 이것을 건조한 후 12메시 스크리인을 통해 건조스크리인 하였다.

세토스테아릴 알코올의 소정의 양을(약 60 내지 70°) 용융시키고 적절한 혼합장치를 사용하여 고온의 과립물질에 함입시켰다. 냉각 후, 과립상을 다시 12메지 스크리인을 통해 스크리인하였다. 윤활유(활석, 스테아르산 마그네슘)을 과립상으로 혼합하였다.

정제를 직경이 12/32"인 둥근 양볼록압형을 사용하여 적절한 정제 기계상에서 압축하였다.

USP패들 100rpm을 사용하여 처음에는 모의 위액에서 나중에는 모의 장액에서의 분해결과는 다음과 같다 :

상기 분해결과로부터, 세토스테아릴 알코올 약 15%(10㎎/정제)를 아크릴수지로 대체하면 3시간 내지 6시간의 100%의 아미노필린 방출시간을 연장하였고, 아크릴수지로 퍼센트 대체를 15% 내지 30%(즉 정제당 20㎎)를 증가시키면 9시간에 걸쳐 방출된 100% 아미노필린을 다시 연장시켰음을 관찰할 수 있었다.

[실시예 Ⅱ]

본 발명의 유용성은 마취성 진통제의 옥시코돈의 제어방출 정제를 조제하므로써 다시 설명된다. 약 9 내지 10시간에 걸쳐 활성물질의 제어서방을 나타내는 옥시코돈 제어방출 정제를 조제하는 것이 바람직하다.

다음의 정제를 조제하였다.

이와 같은 정제를 다음의 방법에 따라 조제하였다 : 옥시코돈 및 락토오스를 적절한 혼합기로 잘 혼합하였다. 그후 과립상은 제립유체를 혼합분말에 함입시켜 조제되었다.

정제 A의 경우에, 제립유체는 물이다. 정제 B의 경우에, 제립유체는 아크릴수지 현탁액 "Eudragit E30D"이며, 이는 30% 아크릴수지 수성현탁액이며, 사용된 현탁액양은 고체수지물질 11.2㎎/정제에 행당되는 양이다. 그후 과립상을 건조시켜 12메시 스크리인을 통과시켰다.

스테아릴 알코올을 용융시켜 적절한 혼합기를 사용하여 고온의 과립에 함입시켰다. 냉각 후, 과립을 12메시 스크리인에 통과시켰다. 과립을 활석과 스테아릴 알코올에서 혼합하여 미끄럽게 하였다. 그후 정제를 직경이 10/32"인 둥근 양볼록압형을 사용하여 적절한 정제 기계상에서 압축하였다.

U.S.P.패들 100rpm을 사용하여 처음에는 모의 위액에서, 나중에는 모의 장액에서의 분해결과는 다음과 같다 :

정제 A 및 B의 분해결과를 비교하면, 세토스테아릴 알코올 약 20%(11.2㎎/정제)를 Eudragit E30D(최종 제제의 고체처럼)으로 대체하였을 때 100% 방출에 5시간 걸리던 것이 100% 방출에 9시간 걸림으로써 옥시코돈의 방출제어의 잠재성이 있음을 관찰하였다.

[실시예 Ⅲ]

베타-아드레날린 해리제 "프로프라놀올"의 서방제제를 9시간 걸쳐 활성약물의 점차적 방출 100%를 갖도록 조제하는 것이 바람직하다. 본 발명의 효과를 설명하기 위하여 다음의 정제 제제(상기 실시예 I에서 인용된 조제방법을 사용함)를 조제하였다 :

이와 같은 정제를 직경이 9/32"인 둥근 양볼록압형을 사용하여 압축하였다.

그후 정제는 USP 바스케트 100r.p.m.을 사용하여 처음에는 모의 위액에서, 나중에는 모의 장액에서의 분해에 대해서 시험되었다.

분해의 결과는 다음과 같다 :

따라서 제제 A의 세토스테아릴알코올 33%를 아크릴 수지로 치환하므로써, 프로프라놀올의 제어방출 잠재성이 나타남을 관찰할 수 있다. 4시간까지의 분해시간을 9시간에 걸친 100% 방출까지 다시 지연시킨다.

[실시예 Ⅳ]

마취성 약물모르핀은 고통제거에 매우 효과적이고, 말기 암치료에 많은 시간동안 서서히 모르폴린을 방출하는 제어 방출정제는 특히 적절하다. 다음의 두가정제는 본 발명의 원칙과, 모르핀을 많은 시간동안 활성약물의 제어방출을 허용하는 정제로 함입시키는 적용성을 설명하고 있다.

정제를 실시예 I에서 언급한 방법에 따라 조제하였다. 정제의 분해(CPU법은 전의 실시예에서 서술되었다)

따라서 세토스테아릴 알코올 33%를 아크릴수지로 치환하면 8시간의 100%약물방출에서 18시간으로의 분해시간 연장이 있음을 볼 수 있다. 따라서 이와 같이 연장된 모르핀의 서방은 이와 같은 정제를 하루에 단 한번 투여하여도 알맞게 한다.

본 발명은 고급 지방족 알코올과 아크릴수지의 특수제제 및 특수치료제에 대하여 설명되는 한편, 그의 변화 및 개량은 본 발명의 범위에서 출발하지 않고 이루어질 수 있음이 자명하다. 그와 같은 개량은 부록한 특허청구범위의 범위 및 동등한 것안에서 알게되는 것을 의미한다.

Claims (16)

10 내지 18개의 탄소원자의 고급 지방족 알코올 및 상기 고급지방족 알코올에 아크릴수지를 합한 중량의 약 10 내지 60중량%의 양의 약학적으로 허용 가능한 아크릴수지로 되어 있는 제어방출 중심 또는 매트릭스에 분산된 제약 활성제로 구성되는 것을 특징으로 하는 구강투여용 확장작용 제어 방출 제약 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 아크릴수지가 약 15 내지 40중량%의 양인것을 특징으로 하는 제약조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 아크릴수지가 약 20 내지 35중량%의 양인것을 특징으로 하는 제약조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 중심 또는 매트릭스 또는 접합제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.

제 4 항에 있어서, 상기 중심 또는 매트릭스 또한 충전제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.

제 5 항에 있어서, 상기 중심 또는 매트릭스 또한 붕해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약조성물.

제 6 항에 있어서, 상기 중심 또는 매트릭스 또한 윤활유를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 중심 또는 매트릭스가 상기 조성물의 약 20 내지 40중량%로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 제약 활성제가 수용성이 높은 것을 특징으로 하는 제약 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 약제가 아미트리프탈린, 아트로핀, 클로르페니라민, 클로르프로미진, 코데인, 덱스브롬페니라민, 디페닐히드라민, 독실아민, 에페드린, 히오스시아민, 모르핀, 옥시코돈, 파파바린, 페닐프로판올아민, 프로프라놀올, 퀴니딘, 시코프라민, 테오필린 또는 티오리다진인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.

10 내지 18개의 탄소원자의 고급지방족 알코올 및 상기 고급 지방족 알코올과 아크릴 수지 중량의 약 10 내지 60중량%의 양으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 아크릴수지로 구성되는 것을 특징으로 하는 구강 투여용 제어방출 약학조성물 및 그의 제약 활성제 분배에 알맞는 중심 또는 매트릭스.

제 11 항에 있어서, 상기 아크릴수지의 양이 약 15 내지 40중량%인 것을 특징으로 하는 중심 또는 매트릭스.

제 11 항에 있어서, 상기 아크릴수지의 양이 약 20 내지 35중량%인 것을 특징으로 하는 중심 또는 매트릭스.

제 1 항에 있어서, 정제형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.

제 1 항에 있어서, 캐프렛형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.

제 1 항에 있어서, 캡슐형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.